DE1518973A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen

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DE1518973A1 DE19651518973 DE1518973A DE1518973A1 DE 1518973 A1 DE1518973 A1 DE 1518973A1 DE 19651518973 DE19651518973 DE 19651518973 DE 1518973 A DE1518973 A DE 1518973A DE 1518973 A1 DE1518973 A1 DE 1518973A1
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Description

RAN 4081/54
P. Hoff«ami-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen der Formel
H-A-B
. worin A einen Alkylenrest alt 1-4 Kohlenetoffatomen, B Halogen, Alkoxy oder Alkylthio, R Wasserstoff, Halogen« Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylneroapto, Aoyl oder Alkylsulfonyl, X Sauerstoff« Schwefel oder die Inidogruppe und Y eine substituierte oder unsubstituierte Amlnogruppe darstellten.
, , , . M9834/U6!
HM/Og/Br/Sm
Coil./Cou/15.1.65
Das Symbol A kann einen geradkettlgen oder verzweigten Alkylenrest darstellen, mit Vorteil einen Rest alt einea oder insbesondere zwei Kohlenstoffatomen. Das Syabol B bezeichnet bevorzugt Chlor oder Brom; eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy oder Aethoxy; oder eine niedere Alkyleercaptogruppe, wie Methylmercapto oder Aethylmercapto. Das Syabol T kann eine freie Aminogruppe oder eine mono- oder disubstitulerte Aninogruppe bedeuten. Beispielsweise stellt es eine niedere Alkylaminogruppe dar, insbesondere die Methyl-, Aethy1-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylaminogruppe, oder eine Aralkylaeinogruppe, insbesondere Benzylamlno. Ferner kann das Syabol ¥ eine Dialkylaminogruppe bedeuten, deren Alkylreste alt Vorteil je 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise die Dlaethylaainogruppe, die Diäthylamlnogruppe oder die Metbyläthjrlaalnogruppe; eine Alkyl-aralkylaminogruppe, beispielsweise die Methyl-benzylaminogruppe; oder eine Diaralkylaminogruppe, beispielsweise die Dibenzylaminogruppe. Das Symbol Y kann auch ein substituierter oder unsubstituierter, über ein Stickstoffatom verknüpfter Heterocyclui sein. Beispiele hierfür sind Piperidino« Piperazino, Pyrrolidino und Morpholino, sowie entsprecnende alkylsubstltuierte Oruppen, wie Methylpiperidin. Die aromatischen Ringe der Verbindungen der Formel I können z.B. durch ein oder Mehrere HaIogenatome, insbesondere Chlor oder Bron; niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Aethy 1; niedere Alkrpen, insbesondere Methoxy oder Aethoxy; niedere Alkylasrcaptogruppen, insbesondere Meihylmercaptoi niedere Alkanoylgruppen, Insbesondere
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Acetyl; oder Alkylsulfonylgruppen, insbesondere Methylsulfonyl, substituiert sein.
Das erfindungsgemäese Verfahren ist dadurch gekennzeichnet* dass Man eine Säure der allgemeinen Formel
0OH
II
H-A-B
worin A einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, B Halogen, Alkoxy oder Alkylthio und R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Tri fluorine thy I, Alkoxy, Alky !mercapto, Acyl oder Alkylsulfonyl bedeuten, '
oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit Ammoniak oder eines substituierten Amin umsetzt, oder eine Verbindung der Forael
ΌΒΤ ^CH2A-B 90983A/U61
III
worin A, B und R dieselbe Bedeutung besitzen, X Sauerstoff, Schwefel oder die Iraidogruppe und Y eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellen,
dehydratisiert, erwünschtenfalls erhaltene Halogenide innerhalb der für B gegebenen Definition weiter umwandelt und erwünschtenfalls erhaltene Säureamide in entsprechende Thiosäureamide umwandelt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, ausgehend von Ketonen der Formel IV
Hai
IV
über Aetherderivate der Formel V
Hai
Ή-Α-0-Alkyl
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auf verschiedene Weise hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel V nach den nachstehend angeführten Verfahrensvarianten gewonnen werden.
a) Ein Keton der Formel IV wird mittels einer metallorganischen Reaktion mit einem Propenylhalogenid umgesetzt. Diese Umsetzung kann z.B. über eine Lithium-, Zink- oder bevorzugt Magnesium-organische Metallverbindung vorgenommen werden. Die Reaktionsprodukte werden der Hydrolyse unterworfen, bevorzugt unter praktisch neutralen Bedingungen, z.B. durch Behandlung mit Ammoniumchlorid. Nun wird an den endständig ungesättigten Propenylrest Halogenwasserstoff angelagert. Diese Reaktion wird mit Vorteil durch Behandlung mit Bromwasserstoff zweckmässig mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig oder Chloroform bei Raumtemperatur durchgeführt. Die entstehenden 5-u>-Halogenpropylidenderivate sind meist viskose, zum Teil kristallisierbare Substanzen, welche im Hochvakuum unzersetzt destilliert werden können. Der Austausch des ω-Halogenatoms durch eine Alkoxygruppe kann z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoholat erfolgen. Mit Vorteil verwendet man eine Alkallmetallverbindung eines niederen Alkohols, z.B. Natriummethylat oder Natriumäthylat. Zweckmässig nimmt man die Umsetzung bei Siedehitze in Gegenwart von dem verwendeten Alkoholat entsprechenden überschüssigen Alkohol vor.
b) Durch Umsetzung eines Ketons der Formel IV mit einem Cyclopropylhalogenid mittels einer metallorganischen Reaktion
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1 51 8 \
und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem Halogen!erungsmittel gelangt man nach den bei der Variante a) angeführten Bedingungen zu tu-Halogenpropyliden-substituierten Verbindungen, welche wie unter a) angegeben weiter umgesetzt werden können.
c) Ketone der Formel IV können auch direkt mit einem eine Aetherfunktlon aufweisenden Propylhalogenid umgesetzt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung über eine Magnesiumverbindung nach den unter a) angegebenen Bedingungen durchgeführt. Beispiele für verätherte Propylhalogenide sind z.B. l-Chlor-2-methyl-3-methoxypropan, l-Chlor-3-methoxypropan, usw. Die Alkoxygruppe ist zweckmässlgerweise eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy, welche sich in Endstellung des Alkylhalogenids befindet. ω-Methoxypropy!-magnesiumverbindungen sind bevorzugte Ausgangsmaterialien. Die Aetherfunktion kann neben Alkoxy z.B. auch Aralkoxy bedeuten, wie Benzyloxy oder Phen- äthyloxy, oder auch Tetrahydropyranyloxy. Die Reaktionsprodukte werden wie unter a) beschrieben hydrolysiert und anschliessend dehydratisiert.
Nach einer Variante dieser Ausführungsform verv^ndet man als Ausgangsmaterial ein Keton der Formel IV, das in 10-Steilung keinen Halogensubstituenten aufweist. Nach er'\>lgter Einführung des Alkoxypropylidenrestes in 5-Stellung J c i-ch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel und Abspav .. . Halogenwasserstoff in 10-Stellung ein Halogensubstit ' .ge-
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BAD ORIGINAL
führt. Zur Einführung dieses Halogensubstituenten wird das 5-Alkoxypropyliden-derivat zweckmässig in einem indifferenten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, mit einem Halogen, z.B. Chlor oder Brom, behandelt. Mit· Vorteil führt man diese Behandlung in Gegenwart eine eines Katalysators durch. Aus den gebildeten lOjll-Dihalogenverbindungen kann man durch Abspaltung von Halogenwasserstoff, z.B. mittels einem Alkalicarbonat oder Alkalihydroxyd, die Aetherderivate der Formel V herstellen.
d) Durch Umsetzung eines Ketons der Formel IV mit einer Alkalimetallverbindung der Formel
Me-C=C-CH,.-O-Alkyl VI
worin Me ein Alkalimetall bedeutet, und anschliessender Hydrolyse gelangt man zu Verbindungen der Formel VII
.Hai
VII
L. 5se Umsetzung wird mit Vorteil über eine Natrium-, Kalium- und Lithiumverbindung durchgeführt. Zweckmässig gibt man die tricyclischen Ketone entweder in fester oder fein gepulverter Form oder in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. abs.
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Aether, Benzol oder Tetrahydrofuran, zu der in flüssigem Ammoniak suspendierten alkalimetallorganischen Verbindung der Formel VI. Die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindung erfolgt mit Vorteil unter praktisch neutralen Bedingungen, z.B. durch Hydrolyse mit festem Ammoniumchlorid oder in wässriger Ammoniumchloridlösung. Anschliessend werden die erhaltenen Produkte an der dreifach ungesättigten Bindung in der Seitenkette abgesättigt und anschliessend dehydratisiert. Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. von Platinoxyd, unter Normalbedingungen vorgenommen· Nach Aufnahme der zur Hydrierung der dreifachen Bindung theoretisch benötigten Wasserstoffmenge wird die Hydrierung zweckmässig sofort abgebrochen,
e) Nach einer weiteren Ausführungsvariante werden die oben beschriebenen tricyclischen Ketone der Formel IV mit einem Aethylmagnesiumhalogenid umgesetzt. Das nach hydrolytischer Behandlung gebildete Carbinol wird duroh Wasserabspaltung in eine Aethylidenverbindung mit einer semicyclischen Doppelbindung Übergeführt. Durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels gelangt man zu Verbindungen, die einen 2-Halogen-äthylldensubstituenten aufweisen. Der 2-Halogenäthylidenrest kann nach den unter a) gegebenen Bedingungen in einen 2-Alkoxy-äthylidensubstituenten übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel V könen durch Austausch des Halogenatoms in 10-Stellung gegen eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carbonylgruppe in Verbindungen der Formel II übergeführt werden. 909834/14β1
Man kann z.B. eine Halogenverbindung der Formel V in einem indifferenten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, mit Magnesium behandeln und die erhaltene magnesiumorganische Verbindung mit Kohlensäure umsetzen. Durch Hydrolyse gelangt man zu Carbonsäuren der Formel II, wleche erwünsentenfalls in an sich bekannter Weise in ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Halogenide oder Anhydride übergeführt werden können.
Durch Behandlung einer Verbindung der Formel V mit einem " Metallcyanid, z.B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid oder Kupfercyanid in einem indifferenten Lösungmittel erhält man Verbindungen der Formel II, welche in 10-Stellung die Cyanogruppe tragen.
Ausgangsverbindungen der Formel II, bei welchen B Halogen darstellt,kann man z.B.aus den entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindungen durch Behandlung mit Halogenwasserstoff oder insbesondere mit einem Bortrihalogenid herstellen. Man behandelt zweckmässig mit der zwei molaren Menge Bortrihalogenid in Gegenwart eines indif- ^ ferenten Lösungemittels, z.B. Methylenchlorid bei niedern Temperaturen.
Die für eine andere Aueführungsform dee Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen der Formel III können z.B. aus Ketonen der Formel IV hergestellt werden. Durqh Behandlung mit einem Metall-•cyanid, insbesondere mit Kupfercyanid, wird der Halogensubstituent in 10-Stellung durch die Cyanogruppe ersetzt. Nach Verseifung der Cyanogruppe und Umsetzung der gebildeten freien Carbonsäure oder
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eines ihrer funktioneilen Derivate mit einem Amin gelangt man zu 10-Carbamoyl-dibenzo[ a, d ]cyclohepta[1,4,6]trienon-(5)-Verbindungen, welche durch Umsetzung mit einer Alkalimetallverbindung der Formel VI, anschliessende Hydrolyse und Hydrierung nach den unter d) angeführten Bedingungen in Verbindungen der Formel III übergeführt werden können.
Die im Vorstehenden diskutierten Möglichkeiten der Gewinnung der Ausgangsmaterialien geben kein umfassendes Bild der zur Verfügung stehenden Herstellungsverfahren. Bs ist vielmehr möglich, diese Verbindungen auch auf weiteren, an sich bekannten Wegen zu gewinnen.
Die Verbindungen der Formel II können direkt in Form der freien Säure oder als funktionelle Derivate mit dem Ammoniak oder den substituierten Aminen umgesetzt werden. Bei Verwendung der freien Säure führt man die Umsetzung zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eine Ν,Ν'-disubstituierten Carbodiimides durch. Als reaktionsfähige Säurederivate setzt man z.B. niedere Alkylester, Halogenide, Nitrile oder Anhydride dieser Säuren ein. Bei Verwendung von Nitrilen gelangt man zu Amidinderivaten, z.B. durch Behandlung des Nitrils mit einem Amin-magnesiumhalogenid in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Aether oder Tetrahydrofuran. Als basische Komponente verwendet man mit Vorteil Ammoniak; ein niederes Alkylamin, z.B. Methylamin; insbesondere ein niederes Dialkylamin, z.B. Dimethylamin; oder ein heterocyclisches Amin, wie Piperidin, Morpholin, ein substituiertes Piperazin, usw.
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Bei Verwendung der aus den freien Säuren z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid unter Erwärmen zu gänglichen SäureChloriden erfolgt die Amidierung zweckmässig bei niederen Temperaturen. In an sich bekannter Weise erhältliche Ester setzt man mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck mit dem gewünschten Amin um.
Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel III wird besonders vorteilhaft unter Erwärmung mit alkoholischer. Salzsäure durchgeführt. Sie gelingt Indessen auch mit üblichen anderen Agentien, wie z.B. mit Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfochlorid, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Kaliumbisulfat, usw. in inerten organischen lösungsmitteln, wie z.B. Chloroform und Methylenchlorid.
Die Substituenten B können in den durch Amidierung bzw. Wasserabspaltung erhaltenen Produkten z.B. wie folgt weiter abgewandelt werden: Verbindungen der Formel I- in welcher B ein : Halogenatom darstellt, kann man mit einem Metallalkoholat oder Metall-mercaptan umsetzen, zweckmäseig in Gegenwart eines Ueberschusses des dem verwendeten Alkoholates entsprechenden. Alkohols. Man kann die Metallverbindung auch suspendiert in einem indifferenten Lösungsmittel zufügen.
Durch Behandlung von Carbonsäureamiden der Formel I mit einer Phosphcr-Schwefel-Verbindung, z.B. Phosphorpentasulfid, vorzugsweise in einem neutralen, trockenen Lösungs- bzw.
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Verdünnungsmittel in der Wärme, gelangt man zu den entsprechenden Thio säure amiden.
Die erhältliche Verbindungen der Formel I kommen in verschiedenen Isomeren vor. Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z.B. aufgrund der verschiedenen Löslichkeit der einzelnen Isomeren oder von Derivaten derselben durch fraktionierte Kristallisation in die cis-trans-Antipoden aufgetrennt werden. Die Auftrennung in die geometrischen Antipoden kann auch schon auf der Stufe der Ausgangsmaterialien erfolgen, wonach bei der erfindungsgemässen Umsetzung direkt die reinen Isomeren erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus, wobei ein nur sehr geringer anticholinergischer Effekt auftritt. Besonders zu erwähnen ist die ausgezeichnete antidepressive Wirksamkeit.
Die Verfahrensprodukte könen als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten,
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Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
Zu einer lösung von 10 g Dimethylamin in 100 ml trockenem Benzol wird eine Lösung von 16,2 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclo-hepty]l,4,6]trien-10-carbonsäurechlbrid in 50 ml trockenem Benzol unter Rühren zugetropft. Mit einem kalten Wasserbad hält man die Temperatur 20 und 25- · Es wird noch 30 Minuten bei 20° gerührt, 30 Minuten unter Rückflussbedingungen gekocht und das Benzol und das überschüssige Amin unt.er vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonätlösung und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus hochsiedenden Fetroläther schmilzt das 5-(3'~ Methoxy-propylidenJ-dibenzofafd ]cyclohepta[1,4,6 ]trien-10-earboneäuredimethylamid bei111-112°.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-acrbonsäure Chlorid wird wie folgt hergestellt:
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In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen '2-Liter-Rundkolben werden 15 g Magnesiumspäne mit 20 ml trockenem Aether überdeck't und mit 0,5 ml Methyliodid versetzt. Sobald die'Reaktion eingesetzt hat, wird eine Lösung von 54,6 g l-Methoxy-3-chlor-propan in 300 ml Aether derart zugetropft, dass das Reaktiobsgemisch am Sieden gehalten wird. Es wird noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 69,2 g lO-Brom-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien-5~on in 500 ml Aether im Verläufe von 40 Minuten zugetropft und das Ganze 16 Stunden bei 45° unter Rückfluss gerührt.
Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase mit 200 ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 82-84° schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)-10-brom-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4»6]trien.
50 g 5-Hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)-10-brom-dibenzo[ a, d] trien und 500 ml 3#ige alkoholische Salzsäurelösung werden 3 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflussbedingungen erwärmt, und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft.
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Der Rückstand wird in 300 ml Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit wässrigem Natriumbicarbonat, nachher mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Destillieren des Rückstandes unter 0,05 mm Hg bei 155° und mehrmaligem ümlösen aus Petroläther, werden farblose, bei 113-115° schmelzende Kristalle von 5-(3'-Methoxy-propyliden)-10-brom-dibenzo [a,d]cyclohepta[l,4,6]trien erhalten.
In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen 1-Liter-Dreihalskolben werden 6 g Magnesiumspäne mit einigen Tropfen Methyljodid versetzt und, sobald die Reaktion eingesetzt hat, eine Lösung von 68 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-10-brom-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien in 300 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran derart zugetropft, dass die innere Temperatur zwischen 50 und 55° gehalten wird. Anschliessend wird noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei das Magnesium fast völlig verschwindet.
Die hellbraune Lösung wird bei -20° gekühlt und mit einem trockenem Strom von Kohlensäure behandelt. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet und man kann das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegen. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Beim Ansäuern der alkalischen Lösung mit Salzsäure fällt das Reaktionsprodukt aus. Bs wird mit Aether
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extrahiert, die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Essigeeter-Petroläther erhält man 5-(3'-Methoxy-propylidin)-dibenzo[afd]cyclohepta[l,4,6]-10-0arbonsäure in Form von farblosen, bei 177-180° schmelzenden Kristallen.
15,3 g 5-(3'~Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta [l,4,6]trien-10-0arbonsäure und 50 ml Thionylchlorid werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen gekocht» Man destilliert unter vermeindertem Druck das überschüssige Thionylchlorid und kristallisiert den Rückstand aus Fetroläther. Das erhaltene 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-cairbonsäurechlorid schmilzt bei 106-108°
Beispiel 2
16,2 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta [l,4»6]trien-10-carbonsäurechlorid werden in 70 ml trockenem Benzol gelöst und tropfenweise zu einer Mischung von 12,2 g Methyl-(ß-picolyl)-amin und 100 ml trockenem Benzol bei 20-25° zugegeben« Man rührt noch eine zusätzliche Stunde bei 20°, verdünnt mit Aether und schüttelt mit verdünnter Salzsäure. Durch Behandeln der sauren Lösung mit überschüssigem Kaliumcarbonat, Extraktion des ausfallenden OeIs mit Aether, Trocknen des Aethers und Eindampfen erhält man das 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepty[1,4,6]trien-lO-carbonsäure-N-methyl-N-(ß-picolyl)-amid. Das Hydrochlorid wird aus Aethanol-Aether
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umkristallisiert und schmilzt bei 103-105°.
Beispiel 3
Ersetzt man im Beispiel 2 das Methyl-(ß-picolyl)-amin durch 26 g 4-Hydroxyäthyl-piperazin, so erhält man das 5—(3f— Methoxy-propyliden)-10-[4'-(2"-hydroxy-äthyl)-piperazinocarbonyl]-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien, dessen Hydrochlorid, aus Aethanol-Aether umgelöst, bei 210-213° schmilzt.
Beispiel 4
Ersetzt man im Beispiel 2 das Methyl-(ß-picolyl)-amin durch 10 g Dimethylamino-äthylamin, so erholt man farblose, bei 118-119° schmelzende Kristalle von 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo)[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-carbonsäure-(2'-dimethy1-amino-äthylamid).
Beispiel 5
Zu einer aus 1,9 g Magnesiumspänen, 8,2 g Aethylbromid und 100 ml Aether bereiteten Lösung von Aethylmagnesiumbromid wird tropfenweise bei Zimmertemperatur eine Lösung von 4,0 g Dimethylamin in 100 ml Aether zugetropft. Es wird noch 20 Minuten unter Bückflusskühlung erwärmt, auf 20° gekühlt und mit einer Lösung von 14»35 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d] cycloheptafl^föJtrien-lO^-carbonsäurenitril in 100 ml Aether versetzt. Man kocht das Ganze 3 Stunden unter Bückfiussbedingungen,
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kühlt mit Eiswasser und zerlegt mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung. Ein Gemisch von Hydrobromid und Hydrochlorid fällt aus, das abgenutscht wird, und mit 10 g frisch gefälltem'Silberchlorid in 800 ml Wasser 15 Stunden unter LichtausSchluss geschüttelt wird. Durch Filtrieren, Eindampfen und Umlösen des Rückstandes aus Methanol/Aether wird das 5-(3'"· Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-k carbonsäure-NfN-dimethylamidin-hydrochlorid in Form von farblosen, bei 290-291° schmelzenden Kristallen erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-(3'-Methoxy-propyl;.-den)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-carbonsäurenitril kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden;
17,05 g 5-(3l-Methoxy-propyliden)-10-brom~dibenzo[a,d] eyclohepta[l,4f6jtrien» 9>0 Cuprocyanid und 50 ral Dimethy'.f■-:''· c:.id werden unter Rühren 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt. . Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand mit siedendem Benzol extrahiert. Nach Eindampfen des Benzols hinterbleibt ein OeI, das unter 0,005 mm Hg bei 170° siedet und aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert wird. Das 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]triencarbonsäurenitril schmilzt bei 92-94°.
Beispiel 6
16,2 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta [l,4,6]trien«10-carbonsäurechlorid werden in 50 ml trockenem
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Benzol gelöst und unter Rühren tropfenweise bei 20° zu einer Lösung von 12,1 g Methyl-benzyl-amin in 100 ml trockenem Benzol gegeben. Man rührt noch 30 Minuten bei 20°, 30 Minuten bei 50°, verdünnt mit Aether, wäscht, trocknet und dampft ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol/Wasser erhält man das 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trienlO-carbonsäure-N-methyl-N-benzyl-amid, vom Schmlezpunkt 124-126°.
Beispiel 7
Durch Umsetzung von 5~(3!-Methoxy-propyliden)-dibenzo [a,d]cyclohepta[l,4,6]trein-10-carbonsäurechlorid mit Diäthylamin in Benzol erhält man das 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo [a,d]cyclohepta[l,4,6]trien-10-Carbonsäurediäthylamid, das aus Benzol/Petroläther umrkistallisiert wird und bei 118-120° schmilzt.
Beispiel 8
10 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta [l,4,6]trien-10-0arbonsäuredimethylamid, 6,66 g Phosphorpentasulfid und 100 ml trockenes Benzol werden 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt und noch warm filtriert. Der feste Rückstand wird zweimal mit je 150 ml siedendem Benzol extrahiert und die vereinigten Benzol-Auszüge zur Trockne eingedampft. Bs hinterbleiben 10 g 5-(3'-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta [1,4|6] trien-10-carbonsäurethiodimethylamid, das nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther, bei 184-185° schmilzt.
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Air1 Λ,'ΐί
Beispiel 9
20 g 5-(3'~Methoxy-propyliden)-dibenzo[a>d]cyclohepta [1,4,6]trien-10-carbonsäure werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und bei -3.0° tropfenweise mit einer Lösung von 16 g Bortrichlorid in 40 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird noch 15 Stunden bei 20° gerührt. Man dampft die erhaltene Losung unter vermindertem Druck vollständig ein, löst den Rückstand in trockenem Benzol, dampft nochmals ein, löst in 100 ml trockenem Benzol und fügt diese Lösung langsam zu einer Mischung von 30 g Dimethylamin und 300 ml trockenem Benzol. Nun wird während 30 Minuten bei 20° weitergerührt, dann das Reaktionsgemisch mit Waaser, verdünnter Salzsäure, Wasser t Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus hochsiedendem Petroläther erhält man das 5-(3'-Chlor-propyliden)-dibenzo-[a,d] cycloheptatl^^Jtrien-lO-carbonsäuredimethylamid vom Schmelz punkt 141-143°.
Beispiel 10
6 g 5-(3'-Aethoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cylohepta [l,4,6]trien-10-carbonsäure und 25 ml Thionylchlorid werden unter Rückflussbedingungen 3 Stunden erwärmt. Man destilliert unter vermindertem Druck das überschüssige Thionylchlorid ab, löst den Rückstand in 50 ml trockenem Benzol und fügt diese
Lösung tropfenweise 909834/1461 BAD ORIGINAL
bei 20-30° zu einer Miechung von 10 g Dimethylarain und 100 ml trockenem Benzol. Das Ganze wird noch 30 Minuten unter Rückflussbedlngungen erwärmt, gekühlt» mit verdünnter Salzsäure, Wasser,
Natriumcarbonatlösung und V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 123-124° schmelzende Kristalle ▼on 5- ( 3'-Aethozy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-oarboneäuredimethylamid *
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-03'-Aethoxy-propyliden) -dibenzo[a,d ]oyclohepta[1,4,6 ]trien-10-*jarboneäure kann sub Beispiel wie folgt hergestellt werden:
In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler ▼ersehenen Rundkolben werden 30 g Magnesiumspäne mit einer Lösung von 123 »5 g l-CMor-3-äthoxy-propan in 600 ml trockenem Aether so ▼ersetzt, dass der Aether Im leichten Sieden gehalten wird. Nachträglich wird noch 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt und gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisoh mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 136,4 g 10-Brom-dlbenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien-5-on In 800 ml trockenem Aether im Laufe von 60 Hinuten zugetropft und das Ganz· 15 Stunden bei 45° gerührt.
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Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und »It einer kalt gesättigten Ammoniumehloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aether-Portionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft· Der Rückstand liefert, naoh dem Umkristallisieren aus Petroläther 5-HydrO3ty-5-(3 * -äthox^-propyliden)-10-brom-dibenzo[af d ]cyclohepta[l,4» 6]trien von Schmelzpunkt 68-72°«
50 g 5-Bydroay-5-(3l-äthoiy-propyliden)-10~brom-dibenzo [^9d]oyclohepta[l{!4»6]trien und 500 ml einer 30£lgen alkoholischen SslsBeäurelüeung werden 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und die IM&vc&g unter vermindertem Druck eingedampfte Eer Rückstand wird ml Aetaeif- aufgenommen s di@ ätherische Lösung mit wässriges
yousuetoiac l&®r Matriumsulfat getrocknet und eingedampfte DuröL· '0ii:;?ist£llisiereE. dee Rückstandes aus hochsiedendem Petnläther erhSlt man S-CS^Aethoxy-propylideiil-lO-brom-dibenao [a9d]eyolohepta[l04f6]trien vom Schmelzpunkt 92-95°ο
mit Rührer» Tropftrichter und Rückflusskühler Rxmäkoiben werden.1,8 g Hagnesiumspäne mit einigen T?r®p£en Hethyliodld versetzt und» sobald die Reaktion eingesetzt hat» eine Lösung von 20 g 5-C3e-Aethoxy-propyliden)-10-brom-diben*o [afd]oyolohepta[ly4»6]trien vom Sohmelspunkt 92-95° in 100 al trockenem, pciäfaxyifreiem Tetrahydrofuran derart zugetropft, dass
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die innere Temperatur zwischen 50 und 60° gehalten wird«, Anschliesaend wird noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei dae Magnesium fast vollständig verschwindet»
In die auf -20° gekühlte, braune Lösung wird während 2 Stunden trockene Kohlensäure durchgeleitet„ Dann wird das Reaktion* Reaktionsgemisch mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck wegdestilliert, der Rückstand mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Beim Ansäuern dieser alkalischen Lösung mit Salzsäure fällt das Reaktionsprodukt aus» Es wird in Aether aufgenommen; die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft· Nach dem
Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bildet die 5-(3*- Aethoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]oy0loh0pta[l,4,6]trlen-lO-oarboneäure farblose bei 110-115° schmelzende Kristalle,
Beispiel H
5 g 5-(3'-Metho3:y-propyliden)-dibeneo[a,d]oyolohepta[lf4, ßltrien-lO-earbonsäuremethylester und 20 ml einer methanolischen Ammoniaklösung werden 3 Stunden im Einschlussrohr bei 100° erwärmt· Nach Wegdampfen dee Methanols hinterbleibt des 5-(3 thoay-propyliden) -dibenzo [a, d ]oyclohspta [1,4»6 ]trien-10-c«.rboneäureamidy das aus Bensol-Petroläthor umkristallisiert wird und bei 164-166° schmilzt„ 909834/1481
Der ale Ausgangsmaterial benutzte 5-(3'-Methoxy-propyliden) -dibenso[a,d]cyclohepta[l,4f6]trien-10~oarbon8äuremethyleater kann sun Beispiel wie folgt hergestellt werden:
16 g 3-(3l-Methoay~propyliden)-dibenzo[a>d]cyclohepta[l,4e 6]trien~10-carbonaäureehXorid werden in 30 ml trockenem Aceton* gelöst, unter Rühren zu 200 ml Methanol getropft und das Ganze kurz bis zur Siedehitze gebracht» Man dampft den Alkohol ein, nimmt den Rückstand in Aether auf, wäscht die ätherische Lösung mit Natriumcarbonat, trooknet und dampft ein. Der 5-(3'-l*ethoxy-propyliden)-dibenzo[atd]cyclohepta[l,4,6]trien-10^arbonsäuremethylester wird aus Petroläther umgelöst und schmilzt bei 87-88°.
Beispiel 12
Ersetzt man im Beispiel 11 Ammoniak durch Monomethylamin eo erhält man 5-(3l-Methoxy-propyliden)-dibeniio[a,d]cyclohepta[lf4t 6]trien-10-carbonsäuremethyiamid vom Schmelzpunkt 178-180° (aue Benzol/Petroläther umkristallisiert)»
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Beispiel 13
In einem geeigneten Gefäss (z.B. Weithalsf.lasche) werden 25 g Polyvinylpyrrolidin K 30 in 120 g Isopropylalkohol gelöst. In diese lösung wird unter Rühren ein Gemisch, bestehend aus 100 g 5-(3-Methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4 p 6 jtriencarbonsäuredimethylamid, 500 g Milchzucker und 300 g Maisstärke portionsweise zugefügt. Die entstandene feuchte Masse wird durch ein hiezu geeignetes Sieb oder Lochscheibe granuliert und anschliessend in einem ventilierten Trockensehrank bei ca. 6O0G getrocknet. Dem trockenen Granulat werden noch 25 g Maisstärke 40 g Talk und "10 g Magnesiumstearat beigefügt,dann wird gründlich gemischt und zu Drage*ekernen mit einem der gewünschten Dosierung entsprechenden Gewicht gepresst. (112 mg für Dragees mit 10mg Wirkstoff gehalt, 280 mg für Drage*es mit 25 mg). Nach der Trocknung werden die Kernen mit einem je 5$ Stärke und Talk enthaltenden konzentrierten Zuckersirup auf ca. 60?£ des Kerngewichtes aufdragiert und anschliessend während mehreren Stunden bei ca. 35°C getrocknet.
Danach wird mit einem konzentrierten Zuckersirup weiterdragiert, bis die Dragierschicht 100# des Kerngewichtes beträgt. Nach anschliessender Polierung mit einem oder mehreren geeigneten Wachsen werden die fertigen Dragees während mehreren Stunden getrocknet. ·
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Claims (1)

  1. -.26 -
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
    GOOH
    W I H I i ~» — —
    GH-A-B
    h einem Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, B Halogen* Alkesj «&.& Äl&ylthio 12nd R Wasserstoff, Hal®g&i, iJUeylff SrIfluonaethyl, Alkoxy, Alkylthlo, koji oiar Alkyleultonyl bedeuten,
    oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben Bit Ammoniak oder einem substituierten Amin umsetst, oder eine Verbindung der Formel
    co
    g I I- I -4—R III
    00
    worin A, B und K dieselbe Bedeutung wie oben besiteen, X Sauerstoff- Schwefel oder die laidogruppe und Y ein«
    substituierte oder unaubstituierte Aminogruppe darstellen,
    dehydratisiert. erwünschtenfalls erhaltene Halogenide Innerhalb der für B gegebenen Definition weiter umwandelt und erwünschtenfalls erhaltene Säureamide in entsprechende Thiosäureamide umwandelt*
    2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure oder eines ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Derivate mit Dimethylamin umsetzt.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt der Formel II eine Verbindung verwendet, die in 5-Stellung einen Alkoxypropylidenrest, insbesondere den Methoxypropylidenrest, tragt.
    46 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, die in 10-Steliung den Ν,Ν-Dimethylcarbamoylrest aufweist, der Dehydratisierung unterwirft.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III in 5-Stellung den Methoxypropylsubetituenten aufweist.
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    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Produkte, vor oder nach ihrer Umsetzung, in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    909834/Ußl
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