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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer N- (Heteroarylmethyl) -ss7-desoxy- normorphine und-norcodeine bzw. entsprechender Dihydroverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, R'Wasserstoff oder Methyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (t), worin R Wasserstoff darstellt.
Die Verbindungen können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R'und X die oben genannten Bedeutungen besitzen und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
Die Reduktion der Carbonamide kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Besonders geeignet ist die Reduktion mit entsprechenden komplexen Hydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid. Man setzt das Hydrid in der berechneten Menge oder einem Überschuss, vorzugsweise bis zum doppelten der berechneten Menge, ein. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, Diisopropyläther und insbesondere Tetrahydrofuran, vorgenommen. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel und liegt vorteilhaft zwischen OOC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.
Bei der Reduktion von 0-Acyl-Derivaten (Formel (I), R : Acylrest) mit komplexen Metallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der O-Acylrest abgespalten und man erhält in diesem Falle Verbindungen der Formel (I), worin Rein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Reduktionsmethoden für Thioamide sind bekannt. Man kann mit komplexen Hydriden, naszierendem Wasserstoff (z. B. Zn/Essigsäure oder Aluminiumamalgam/Wasser) mit Raney-Nickel oder elektrochemisch reduzieren.
Verbindungen der Formel (H) erhält man durch Acylierung entsprechender Norverbindungen mit Car- bonsäure- bzw. Thiocarbonsäure-Derivaten. Thioamide der Formel (JI) sind ferner durch Thionierung, z. B. mit Phosphorpentasulfid, entsprechender Carbonamidabkömmlinge zugänglich.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bern-. steinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, S-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Äthanphosphonsäure u. dgl.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Desoxynormorphine und-norcodeine der allgemeinen Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie zeigen einen ausgeprägten Morphinantagonismus an der Maus und können daher als Antidot bei Opiatvergiftungen und zur Bekämpfung der Opiatsucht angewendet werden. Darüber hinaus zeigen Verbin-
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dungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze auch analgetisch und antitussive Wirkun- gen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sowie deren Säure- additionssalze können enteral oder auch parenteral angewendet werden. Die Dosierung für die oraleAnwen- 5 dung liegt bei 10 bis 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre Säureadditionssalze können auch als Zusatz zu Opiaten verwendet oder auch mit andern schmerz- stillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika, kombi- niert werden.
Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen,
Lösungen, Suspensionen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten ) galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwir- kung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche
Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken : Beispiel l : N- [Furylmethyl- (3)]-nordesomorphin-hydrochlorid Eine Suspension von 7, 2 g (0, 03 Mol) Nordesomorphin (Dihydrodesoxy-normorphin) in 210 ml Methanol wird unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 7,5 g Kaliumcarbonat in 12 ml Wasser versetzt. Hiezu gibt man innerhalb von 15 min 4, 31 g (0, 033 Mol) Furan- (3) -carbonsäurechlorid. Die Reaktionsmischung wird noch 4 h gerührt, anschliessend das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2 n Salzsäure ausgeschüttelt und danach zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, der aus N- [Furoyl- (3)]-nordesomorphin besteht und geringe Anteile von N, O-Di-[furoyl- - (3)]-nordesomorphin enthält, kann ohne weitere Reinigung reduziert werden. Hiezu löst man ihn in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran und tropft diese Lösung unter Rühren und Kühlen bei 5 bis 10 C in eine Suspen- sion von 2, 3 g (0,06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 1 h unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man kühlt im Eisbad, gibt unter kräftigem
Rühren vorsichtig 4,5 ml Wasser zu und versetzt anschliessend mit 250 ml gesättigter Diammoniumtartrat-
Lösung. Nach einstündigem Rühren wird die Tetrahydrofuran-Schicht (ober Phase) abgetrennt und im
Vakuum eingedampft.
Die wässerige Schicht wird dreimal mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Mit den vereinigten Chloroformextrakten löst man den Rückstand der Tetrahydrofuranlösung und wäscht die Chloro- formlösung mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft.
Ausbeute : 6, 8 g (67, 3% d. Th.) ; Fp. 165 bis 1690C
Das reine N-[Furylmethyl- (3) ] - nordesomorphin hat nach Umkristallisation aus Essigester einen
Schmelzpunkt von 169 bis 171 C. Das in üblicher Weise dargestellte Hydrochlorid kristallisiert aus Wasser als Monohydrat. Fp. 190 bis 193 C.
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:Bei s piel 21 : N-Furfuryl-dihydrodesoxy-norcodein-hydrochlorid (durch Reduktion des Thioamids) a) N- (2-Furoyl)-dihydrodesoxy-norcodein
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und anschliessend die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 150 ml Chloroform und 100 ml Wasser geschüttelt.
Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml 2 n Salzsäure und zweimal mit je 70 ml Wasser ausgeschüttelt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt.
Man erhält dabei das Reaktionsprodukt (8, 2 g), das in der folgenden Reaktionsstufe weiterverarbeitet wird. b) N - (2-T hiofuroyl) -dihydrodesoxy -codein
Das Produkt der vorausgehendenReaktionsstufe wird in 100 ml absolutem Pyridin gelöst und die Lösung nach Zugabe von 5 g Phosphorpentasulfid 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Chloroform und 100 ml 1-1 20 aufgenommen. Die wässerige Phase wird noch zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-LösungenwerdeninGe- genwart von Eis mit 100 ml 2 n Salzsäure ausgeschüttelt und anschliessend mehrmals mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt.
Ausbeute : 8, 95 g.
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Eine Lösung von 2, 5 g des nach 21 b) erhaltenen Reaktionsproduktes in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren in eine mit Eis gekühlte Suspension von 0, 5 g LiA1H4 in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 1 hunter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man wieder mit Eis, versetzt unter Rühren tropfenweise mit 4 ml Wasser und fügt zuletzt 140 ml gesättigte Diammoniumtartrat-Lösung zu. Nach gutem Schütteln im Scheidetrichter trennt man die (obere) Tetrahydrofuranphase ab und dampft sie im Vakuum ein. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 80 ml Chloroform ausgeschüttelt. Mit den vereinigten Chloroformextrakten löst man den Eindampfrückstand der Tetrahydrofuranlösung und wäscht die Chloroformlösung mit 100 ml Wasser.
Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand (1, 6 g) wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Hiezu werden eine möglichst konzentrierte Lösung des rohenN-Furfuryl-dihydrodesoxy-norcodeins in Chloroform auf eine Säule mit 40 g Aluminiumoxyd (Aktivität III, neutral) aufgebracht und die Säule mit Chloroform eluiert. Nach dünnschichtchromatographischer Prüfung werden die Fraktionen mit reiner Substanz vereinigt und im Vakuum eingeengt. Die Base wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid überführt.
Ausbeute : 1, 35 g ; Fp. 233 bis 2350C (aus Methanol/Äther).
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