CH615677A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5,9-disubstituierten 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzo-morphanen der Formel I
N CH
(I)
worin
R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl; und R1 Methyl oder Phenyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Substituenten in 5- und 9-Stellung des carbo-cyclischen Ringes trans-ständig angeordnet.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R Wasserstoff bedeutet. Als besonders bevorzugt sind 2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5,9-ß-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Stereoisomere zu erwähnen.
Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrunde liegende Norben-zomorphan der Formel II
r-/
■CH
R-
besitzt drei Asymmetriezentren. Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung der Konfiguration am C-9 (Beschränkung auf die ß-Reihe) existieren die der Formel I zugrunde liegenden Norverbindungen der Formel II jedoch nur in einer einzigen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden:
Bezeichnung
Form von II
Konfiguration
(±)-n racemisch
_
(-)-ii linksdrehend
1 r, 5 r, 9 s
(+)-n rechtsdrehend
1 s, 5 s, 9 r
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Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2" im Tetra-hydrofuranring). Es ist daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (1,2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken:
Bezeichnung: Konfiguration
Benzomoiphan N-Tetrahydro-
furfuryl-Rest
1.1 1R, 5 R, 9 S -(—) D-( - ) racemisches IS, 5S, 9R-(+) L-(+) Diastereomeres
1
1.2 1R, 5 R, 9 S -(—) L-(+) racemisches IS, 5S, 9R-(+) D-(—) Diastereomeres
2
Welche der zu (1,1) bzw. zu (I, 2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter. Soweit optische Drehungen gemessen wurden, hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers II durch die Einführung des D-(-)- oder L-(+)-Tetrahy-drofurfuryl-Restes nicht verändert wird.
Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Verbindungen keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. verwendet man die Kennzeichnung 1 R, 5 R, 9 S bzw. 1 S, 5 S, 9 R, so ist damit die Konfiguration am C-9 eindeutig festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «ß» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Erfindungsbeschreibung werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Carbonamid oder Thioamid der Formel III
•CH
(III)
Ri worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, reduziert und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Die Reduktion kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Geht man von einer Verbindung der Formel III, worin Y Sauerstoff bedeutet, aus, so erfolgt die Reduktion zweckmässigerweise mit komplexen Hydriden hoher Reduktionskraft, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid. Das Hydrid kann in der berechneten Menge oder im Überschuss, vorzugsweise bis zum Doppelten der berechneten Menge, eingesetzt werden. Die Reduktion kann zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Diisopropyl-äther oder Tetrahydrofuran, wobei letzteres bevorzugt ist, vorgenommen werden. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Vorteilhafterweise arbeitet man in einem Bereich von -10°C, vorzugsweise 0°C, bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Enthalten die Carbonamide der Formel III eine O-Acyl-gruppe (R = Acetyl), so wird bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid im allgemeinen neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch die O-Acylgruppe reduktiv gespalten. Man erhält in diesem Fall Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet.
Geht man von Verbindungen der Formel III, worin Y Schwefel bedeutet, aus, so körnen diese wesentlich leichter reduziert werden. Die Reduktion kann mit komplexen Hydriden oder mit naszierendem Wasserstoff, z. B. Zn/Salzsäure, Zn/Essigsäure oder Aluminiumamalgam/Wasser, erfolgen. Ausserdem kann die Entschwefelung mit Raney-Nickel vorgenommen werden. Des weiteren kann die Reduktion auch auf elektrochemischem Wege erfolgen. Verwendet man Reduktionsmittel mit stärkerer Reduktionskraft, so kann eine vorhandene O-Acylgruppe (R = Acetyl) gleichzeitig reduktiv gespalten werden. In diesem Fall resultieren Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hüfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z. B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Former Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.
Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus racemisch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.
Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Ein Teil der Ausgangsverbindungen sind bekannt; so sind z. B. die den Ausgangsverbindungen der Formel III zugrunde liegenden Norbenzomorphane der Formel II in der Literatur mehrfach beschrieben.
Verbindungen der Formel III, worin Y Sauerstoff bedeutet, können durch Umsetzung von Normorphanen der Formel II mit Tetrahydrofuroylchlorid erhalten werden.
Durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid kann man dann die Verbindungen der Formel III, worin Y Schwefel bedeutet, erhalten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weins
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säure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxy-benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfon-säure und Äthanphosphonsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z. B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z. B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schlies-sen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vergi, hierzu I. Shemano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxicol.
Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339, Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditonssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranaulizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galeniscne Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methoden erfolgen.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.
Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z. B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.
Injektionslösungen können in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
Beispiel 1
(—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] und (-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R,5R,9S)-2' -hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] 2,17 g (0,01 Mol) (lR,5R,9S)-(-)-2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan werden unter Erwärmen in 40 ml Methanol gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur und unter kräftigem Rühren mit 2,5 g in 4 ml V/asser gelöstem Kaliumcarbonat versetzt. Dabei fällt ein feinkristallines Gemisch eines Teils der organischen Base und des Carbonats aus. Unter weiterem kräftigem Rühren tropft man zu der Suspension innerhalb von 30 Minuten 2,22 g (0,165 Mol) D,L-Tetrahydrofuran-2-carbon-säurechlorid und rührt anschliessend noch 1 Stunde weiter.
Dann wird i. V. eingedampft und der Rückstand mit 35 ml Chloroform und 15 ml Wasser geschüttelt. Die wässrige Phase wird nach der Abtrennung im Scheidetrichter noch einmal mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden nacheinander mit 10 ml In HCl und 10 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch von (-)-2-(L-Tetrahydro-2-furoyl)- und (-)-2-(D-Tetrahydro-2-furoyl)-(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomor-phan.
Dieses Amidgemisch wird in 25 ml absolutem Tetrahydrofu-ran gelöst und die Lösung innerhalb von 20 Minuten unter Rühren zu einer mit Eis gekühlten Suspension von 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend wird das Eisbad entfernt, noch 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt und schliesslich 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird abgekühlt und die Reaktionsmischung tropfenweise mit 15 ml Wasser unter Rühren versetzt. Dann gibt man 120 ml gesättigte Diammoniumtartrat-Lösung zu, schüttelt im Scheidetrichter und trennt nach Absitzen die (obere) Tetrahydrofuran-Phase von der schweren wässrigen Phase. Die Tetrahydrofuran-Lösung wird i. V. eingedampft, die wässrige Schicht mit 25 ml Chloroform extrahiert. Mit dem Chloroform-Extrakt wird der Eindampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Lösung aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Als Rückstand erhält man das rohe Gemisch der Titelverbindungen (3,3 g), das beim Erkalten kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus 25 ml 70%igem Methanol und Trocknen bei 80 °C beträgt die Ausbeute 2,4 g = 79,5 % d. Th. Schmelzpunkt 164 bis 165°C. Es handelt sich um ein Gemisch der beiden Titelverbindungen.
Beispiel 2
2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-5-phenyl-9-methyl-6,7-benzomorphan]
3,16 g (10 m Mol) [( 1 R,5R,9S)-(-)-2'-Hydroxy-5-phenyl-9-methyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid werden unter Erwärmen in 40 ml Methanol gelöst. Man versetzt mit 5 g Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser. Die entstehende Suspension wird nun unter kräftigem Rühren innerhalb von 30 Minuten mit 2,22 g (16,5 m Mol) D,L-Tetrahydrofuran-2-carbonsäurechlorid versetzt und anschliessend etwa 2 Stunden weitergerührt. Die Suspension wird dann eingeengt und der Rückstand zwischen 150 ml Methylenchlorid/30 ml n-ButanoI und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird anschliessend nacheinander mit 100 ml In Methansulfonsäure, 50 ml In Natriumhydro-gencarbonat und 100 ml Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und nach Zugabe von 50 ml Toluol i. V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und entsprechend Beispiel 1 mit 1,18 g (30 m Mol) Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man arbeitet wie dort beschrieben auf und kristallisiert aus wenig Äthanol. Es kristallisiert ein Gemisch aus (-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl) und s
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(-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-5-phe-nyl-9-methyl-6,7-benzomorphan. Durch mehrmaliges Umkristallisieren wird die D-Tetrahydrofurfuryl-Verbindung abgetrennt, und man erhält 1,2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 198°C. s
Beispiel 3
(-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)- und (-)-2-(D-Tetrahydrofur-furyl)-(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
6,5 g (0,03 Mol) (lR,5R,9S)-(-)-2'-Hydroxy-5,9-dimethyl- io 6,7-benzomorphan werden analog Beispiel 1 mit D,L-Tetrahy-dro-2-furoylchlorid umgesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Amidgemisch wird mit 150 ml absolutem Pyridin gelöst und die Lösung mit 4 g Phosphorpentasulfid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. 15
Anschliessend wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennen im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden nacheinander in Gegen- 20 wart von Eis mit 50 ml 2n HCl und 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen i. V. hinterbleibt ein Rückstand, der aus einem rohen Gemisch aus (-)-2-(D-Tetrahydro-2-thiofuroyl)- und (—)-2-(L-Tetrahy-■ dro-2-thiofuroyl)-(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7- 25 benzomorphan besteht.
Der Eindampfungsrückstand wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 2,5 LÌA1H4 reduziert. Das Reaktionsprodukt wird wie dort beschrieben aufgearbeitet und kristallisiert. Ausbeute 1,1 g, Schmelzpunkt 164 bis 165°C. Es handelt sich 30 um das Gemisch der beiden Titelverbindungen.
Beispiel 4
(-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-
5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid 35
15,3 g (-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 80 ml
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Äthanol und 40 ml 2n äthanolischer Salzsäure gelöst und die Lösung mit 200 ml absolutem Äther versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid der Substanz. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und mit Äthanol/Äther 1:1, danach mit Äther gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 80°C getrocknet. Ausbeute 15,7 g = 81,5% d. Th.; Schmelzpunkt 257°C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther.
Beispiel 5
(+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS,5S,9R)-2/-hydroxy-
5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid Ausgehend von 8,2 g (+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-(lS,5S,9R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 4 8,0 g (79,1% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 257°C der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
Beispiel 6
(-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid Ausgehend von 14,7 g (-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 4 14,8 g (79,6% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
Beispiel 7
(+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS,5S,9R)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid Ausgehend von 5,0 g (+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-(lS,5S,9R)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 4 5,4 g (79,5% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
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Claims (7)
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- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der Racemate einsetzt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5,9-disubstituierten 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Formel IN CHworinR Wasserstoff, Methyl oder Acetyl; und R1 Methyl oder Phenyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonamid oder Thioamid der Formel IIIY itCN•CHworin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, reduziert und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der optisch aktiven Verbindungen einsetzt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III mit racemi-schem Tetrahydrofurfurylrest verwendet.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III mit optisch aktivem Tetrahydrofurfurylrest verwendet.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -10°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
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