Opis patentowy opublikowano: 30.12.1978 99816 CZYTELNIA U -*du Paleptowego hl,kii) Izeurfospoiuj LurowJ Int. Cl.2 C07D 221/26 C07D 405/06 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: C.H. Bpehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 5,9/?-dwupodstawionych 2 -1etrahydrofurfurylo-6,7-benzomorfanów Przedmiotem "wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5,9/?-dwiipodstawionych 2-tetrahydrofurfu- rylo-6, 7-benzomorfanów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, a R1 oznacza rodnik metylowy lub fenylowy, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których podstawniki w pozycjach i 9 karbocyklicznego pierscienia znajduja sie w polozeniu trans. Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, a zwlaszcza 2-tetrahydrofurfurylo- -2,-hydroksy-5,9j^ -dwumetylo-6, 7-benzomorfan i jego przestrzenne izomery.W podanym wyzej okresleniu zwiazków o wzo¬ rze 1, z punktu widzenia chemii przestrzennej trzeba uwzglednic fakt, ze norbenzomorfan o wzo¬ rze 2, bedacy podstawa zwiazków o wzorze 1, ma 3 osrodki asymetrii. Poniewaz jednak osrodki asy¬ metrii C-l i C-5 sa sztywno wbudowane w uklad pierscieniowy z mostkiem i poniewaz ustalono kon¬ figuracje przy C-9 (ograniczenie do zwiazków sze¬ regu /?), przeto zwiazki o wzorze 2, bedacym pod¬ stawa zwiazków o wzorze 1, istnieja tylko w jednej odmianie racemicznej i w postaci odpowiadajacych jej optycznych antypodów, jak podano w nastepu¬ jacym zestawieniu.Oznaczenie . wzoru (±)-2 (—)-2 (+)-2 Postac zwiazków o wzorze 2 racemiczne lewoskretna prawoskretna Konfiguracja IR, 5R, 9S IS, 5S, 9R Wraz z podstawieniem N-tetrahydrofurfurylu pojawia sie w czasteczce dodatkowy osrodek asy¬ metrii przy atomie wegla C-2 w pierscieniu tetra- hydrofuranowym. Nalezy przeto oczekiwac, ze wzór 1 obejmuje dwa szeregi (l1 i 12) racemicznych dia- stereoizomerów i odpowiadajace im optyczne anty¬ pody, których istnienie wynika z mozliwych kom¬ binacji podanych w nastepujacym zestawieniu: Ozna¬ czenie wzoru 11 12 Konfiguracja Benzomorfan IR, 5R, 9S-(—) IS, 5S, 9R-(+) IR, 5R, 9S-(—) IS, 5S, 9R-(+) Grupa N- tetra- hydrofu- rylowa D-(-) L-(+) L-(+) D-(-) ) racemiczny diastereo- J izomer | racemiczny diastereo- 1 izomer Które z optycznych antypodów szeregu l1 lub l2 sa lewoskretne, a które prawoskretne, nie mozna 99 81699 816 3 4 zasadniczo ustalic na podstawie podanej konfigu¬ racji, ale trzeba prowadzic pomiar za pomoca pola¬ rymetru. Pomiary skrecalnpsci optycznej wykazaly, ze kierunek skrecania zwiazku o wzorze 2 nie ulega zmianie po wprowadzeniu grupy D-(—) lub L-(+) tetrahydrofurfurylowej.Jak wynika z podanego wyzej zestawienia, od¬ nosnie nazewnictwa zwiazków o wzorze 1 nie ma w przypadku zwiazków optycznie czynnych zadnych trudnosci. Jezeli stosuje sie oznaczanie IR, 5R, 9S lub 1S, 5S, 9S, to tym samym okresla sie jedno¬ znacznie konfiguracje przy atomie wegla C-9 i w nazwie chemicznej mozna nie stosowac sym¬ bolu /?. W przypadku zwiazków racemicznych nie mozna natomiast przewidziec, o który z obu mozli¬ wych diastereoizomerów w danym przypadku chodzi. W opisie oba racemiczne diastereoizomery oznacza sie symbolem (±) i odróznia je na wzajem dodajac okreslenie „diastereoizomer 1" lub „dia- stereoizomer 2", przy czym liczby 1 i 2 oznaczaja kolejnosc wyosobnienia.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez redukcje karbonamidu lub tio- amidu o wzorze 3, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu lub siarki.Redukcje zwiazków o wzorze 3, w którym Y oznacza atom tlenu, mozna prowadzic róznymi spo¬ sobami. Szczególnie korzystna jest redukcja kom¬ pleksowymi wodorkami o duzej sile redukowania, zwlaszcza wodorkiem litowoglinowym. Wodorek ^.. stosuje sie w ilosci obliczonej lub w nadmiarze, korzystnie w ilosci dwukrotnie wiekszej od obli¬ czonej. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku, zwlaszcza takim jak eter dwuetylowy lub dwuizopropylowy, a w szczegól¬ nosci tetrahydrofuran. Temperature reakcji mozna stosowac w szerokich granicach, korzystnie od 0°C do temperatury wrzenia uzytecznego rozpuszczal¬ nika.Przy redukowaniu zwiazków o wzorze 3, w któ¬ rym Y oznacza atom tlenu, za pomoca komplekso¬ wych wodorków metali, np. wodorku litowoglino- wego, obok redukcji grupy karbonylowej zachodzi równiez redukcyjne odszczepianie grupy 0-acylowej i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.Hedukcja tioamidów, to jest zwiazków o wzorze 3, w którym Y oznacza atom siarki, zachodzi znacz¬ nie latwiej niz redukcja karbonamidcsy i mozna ja prowadzic za pomoca kompleksowych wodorków lub wodoru in statu nascendi, np. za pomoca cynku z kwasem solnym lub kwasem octowym albo za pomoca amalgamatu glinowego z woda. Mozna tez odsiarczac za pomoca niklu Raneya lub redukowac elektrochemicznie. Jezeli stosuje sie silniej dzia¬ lajac srodki redukcyjne, to moze tez ulegac re¬ dukcyjnemu odszczepianiu grupa 0-acylowa i wów¬ czas otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.Otrzymane produkty reakcji wyosobnia sie z mie¬ szanin poreakcyjnych znanymi sposobami i otrzy¬ mane produkty surowe mozna oczyszczac specjal¬ nymi sposobami, np. metoda chromatografii ko¬ lumnowej, a nastepnie krystalizowac je w postaci zasad lub odpowiednich zwiazków addycyjnych z kwasami. W zaleznosci od warunków reakcji s i rodzaju skladników reakcji otrzymane produkty stanowia zwiazki przestrzennie jednolite lub mie¬ szaniny racemicznych albo optycznie czynnych diastereoizomerów. Diastereoizomery mozna roz¬ dzielac znanymi sposobami na podstawie ich róz¬ nych wlasciwosci chemicznych i fizycznych, np. przez frakcjonowana krystalizacje. Zwiazki race¬ miczne mozna rozdzielac na antypody optyczne sposobami znanymi, stosowanymi do rozdzielania racematów.Znaczna czesc, zwiazków wyjsciowych stosowa¬ nych w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku stanowi zwiazki znane. Tak np. nor- benzomorfany o ogólnym wzorze 2 sa wielokrotnie opisane w literaturze. Amidy kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 3 wytwarza sie przez reakcje zwiazków o wzorze z chlorkiem tetrahydro- furoilu, a z odpowiednich karbonamidów o wzorze 3 przez reakcje z pieciosiarczkiem fosforu otrzymuje sie odpowiednie amidy kwasów tiokarboksylowych.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa zasadami i moga byc w zna¬ ny sposób przeprowadzane w fizjologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami. Do wytwa¬ rzania soli odpowiednie sa np. kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodo- rowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, albo kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy,} maleinowy, fumarowy, mlekowy, pirogronowy, winowy, cytry¬ nowy, jablkowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoeso¬ wy, salicylowy, p-aminobenzoesowy, ftalowy, cyna¬ monowy, askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas me- tanosulfonowy, etanosulfonowy itp.Zwiazki o wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwa¬ sami oddzialywuja farmakologicznie uzytecznie na srodkowy uklad nerwowy. Szczególnie wyrazne jest znieczulajace dzialanie tych zwiazków, co wyka¬ zuja np. próby na myszach metoda skrecania ogona, metoda goracej plyty i metoda Hoffnera. W za¬ leznosci od sposobu badania, najskuteczniej' dziala¬ jace zwiazki o wzorze 1 wstrzykiwane podskórnie wywieraja dzialanie 10—30 razy silniejsze od dzia¬ lania morfiny, a równoczesnie nie powoduja ubocz¬ nych skutków typowych dla morfiny, np. takich jak zjawisko ogonowe Strauba i dolegliwosci zo¬ ladkowe. Fakt, ze zwiazki nie wykazuja ubocznych skutków, typowych zwlaszcza dla zwiazków prze¬ jawiajacych aktywnosc w próbie Hoffnera, wska¬ zuje na to, ze zwiazki te nie maja równiez i innych niepozadanych wlasciwosci morfiny, zwlaszcza nie powoduja sklonnosci do wpadania w nalóg. Zwiazek pomiedzy wynikami próby ogonowej metoda Strauba i sklonnoscia do popadania w nalóg udo¬ kumentowano w literaturze, patrz. up. I. Shemano i H. Wendel, A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Anlagesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334 — 339 (1964).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja równiez zakres farmakologicznego dzialania 40 45 50 55 60M i szerszy niz mórfina^Zwiazki te, podawane szczurom opanowanym nalogfem morfinowym, nie wykazuja dzialania podobnego do dzialania morfiny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami mozna stosowac dojelitowo lub pozaje- 5 litowo, w dawkach 0,5—100 mg, korzystnie 1—20 mg.Mozna je stosowac razem z innymi srodkami usmie¬ rzajacymi ból lub,z substancjami czynnymi o innym dzialaniu, np. srodkami uspokajajacymi, kojacymi i nasennymi. Zwiazki te stosuje sie w postaci pre- 10 paratów galenowych takich jak np. tabletki, ka¬ psulki, czopki, roztwory, zawiesiny, proszki lub emulsje, które wytwarza sie przy uzyciu znanych, galenowych substancji pomocniczych, nosników, substancji rozsadzajacych lub zwiekszajacych po- 15 slizg, albo substancji stosowanych w celu opóznie¬ nia dzialania. Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami.Tabletki moga zawierac kilka warstw, a drazetki moga miec powloke wykonana znanymi sposobami 20 na rdzeniu wytworzonym sposobami stosowanymi do wytwarzania tabletek. Powloke wykonuje sie np. z poliwinylopirolidonu, szelaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cukru. .W celu uzyskania opóznionego dzialania lub w 25 celu unikniecia nizgodnosci, równiez i rdzen dra¬ zetki moze skladac sie z kilku warstw. W celu uzyskania opóznionego dzialania mozna tez stQ- sowac powloke drazetek wykonana z kilku warstw, przy uzyciu substancji pomocniczych wspomnianych 30 wyzej przy omawianiu tabletek.Ciekle preparaty zawierajace substancje czynne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lub kom¬ binacje substancji czynnych moga zawierac dodat¬ kowo substancje slodzace, np. sacharyne, cykla- 35 minian, gliceryne lub cukier, jak równiez substancje polepszajace smak, np. substancje zapachowe, takie jak wanilina lub wyciag pomaranczowy. Poza tym moga one zawierac substancje ulatwiajace wytwa¬ rzanie zawiesin lub srodki zageszczajace, takie jak 40 sól sodowa karboksymetylocelulozy, substancje zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoholi tlu¬ szczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje; ochronne, np. p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwania wytwarza sie w zna- 45 ny sposób, np. z dodatkiem substancji konserwu¬ jacych, takich jak p-hydroksybenzoesany, albo sta¬ bilizatorów, takich jak kompleksony, po czym wlewa je do butelek lub ampulek stosowanych przy wstrzykiwaniu. 50 Kapsulki zawierajace substancje czynne lub ich kombinacje wytwarza sie np. w ten sposób, ze substancje czynne miesza sie z obojetnymi nosni¬ kami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i umieszcza w zelatynowych kapsulkach. 55 Czopki mozna wytwarzac np. mieszajac substan¬ cje czynna lub kombinacje substancji czynnych ze zwyklymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub glikol polietylowy.Przyklad I. (-)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)-[(lR, w 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- fan] i (-)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)-[(lR, 5R, 9S- -2,-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan]. 2,17 g (0,01 mola) (IR, 5R, 9S)-(-)-2'-hydroksy- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu rozpuszcza sie 65 6 ogrzewajac w 40 ml metanolu i do roztworu dodaje mieszajac energicznie w pokojowej temperaturze roztwór 2,5 g weglanu potasowego w 4 ml wody.Wytraca sie przy tym drobnokrystaliczna miesza¬ nina 1 czesci organicznej zasady i 1 czesci weglanu.Do otrzymanej zawiesiny silnie mieszajac, wkrapla sie w ciagu 30 minut 2,22 g (0,165 mola) chlorku kwasu D,L-tetrahydrofuranokarboksylowego-2 i miesza w ciagu l godziny. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wy¬ trzasa z 35 ml chloroformu i 15 ml wody. Po od¬ dzieleniu w rozdzielaczu warstwe wodna ekstra¬ huje sie 10 ml chloroformu, polaczone wyciagi chloroformowe plucze sie kolejno 10 ml In HC1 i 10 ml wody, suszy siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc stanowi mieszanine (-)-2-(L-tetrahydro-2-furoilo)- -[(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfanu] i (-)-2(D-tetrahydro-2-furoilo)-[(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu].Mieszanine te rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego tetrahydrofuranu i roztwór wkrapla w ciagu 20 mi¬ nut, mieszajac, dó ochlodzonej lodem zawiesiny 1,2 g wodoru litowoglinowego w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny i nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Otrzymana mieszanine chlodzi sie i mieszajac wkrapla do niej ml wody, po czym dodaje sie 120 ml nasyconego roztworu winianu dwuamonowego, wytrzasa w roz¬ dzielaczu i po odstaniu oddziela sie górria warstwe tetrahydrofuranowa od ciezszej fazy wodnej. Roz¬ twór w tetrahydrofuranie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a wodna warstwa ekstra¬ huje sie 25 ml chloroformu. Pozostalosc po odparo¬ waniu rozpuszcza sie w roztworze tetrahydrofura- nowym, roztwór plucze woda, suszy siarczanem so¬ dowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc 3,3 g surowej miesza¬ niny zwiazków podanych w tytule przykladu, kry¬ stalizujacej po ochlodzeniu. Po przekrystalizowaniu z 25 ml 70% metanolu i wysuszeniu w tempera¬ turze 80°C otrzymuje sie 2,4 g (79,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 164—165°C. Produkt stanowi mieszanine zwiazków podanych w tytule przykladu; Przyklad II. 2-(-L-tetrahydrofurfurylo) -[(IR, 5R, 9S)-2,-hydroksy-5-fenylo-9-metylo-6,7^benzo- morfan]. 3,16 g (10 milimoli) chlorowodorku (IR, 5R, 9S)- -(-)-2,-hydroksy-5-fenylo-9-metylo-6,7-benzomorla- nu rozpuszcza sie ogrzewajac w 40 kis& metanolu i traktuje^ roztworem 5 g weglanu potasowego w 8 ml;wody. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie mieszajac w ciagu 30 minut 2,22 g (16,5 milimola) chlorowodorku kwasu D,L-tetrahydrofuranokarbo- ksylowego-2 i miesza dalej w ciagu 2 godziny po, czym odparowuje sie. Pozostalosc wytrzasa sie z mieszanina 150 ml chlorku metylenu i 30 ml n-butanolu ze 100 ml w&dy i rozdziela. Faze orga¬ niczna wytrzasa sie kolejno ze 100 ml In kwasu metanosulfonowego, 50 ml In roztworu wodoro¬ weglanu sodowego i 100 ml wody, po czym suszy nad siarczanem sodowym i po dodaniu 50 ml to¬ luenu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.t MI16 8 Przyklad V. Chlorowodorek (+)-2-(D-tetra- hydrofurfurylo)-[(lS, 5S, 9R)-2'-hydroksy-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomarfanu].Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy 8,2 g (+)-2-(tetrahydrofurfurylo)- ~[(1S, 5S, 9R)-2,-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7- ben- zomorfanu]. Otrzymuje sie 8,0 g (79,1% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia io 257°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizowaniu.Przyklad VI. Chlorowodorek (-)-2-(D-tetra- hydrofurfurylo)-[(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu].Zwiazek ten wytwarza sie z 14,7 g (-)-2-(D-tetra- hydrofurfurylo)-[(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu] w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. Otrzymuje sie 14,8 g (79,6% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 290—291°C, nie zmieniajacej sie po krystalizacji.Przyklad VII. Chlorowodorek (-)-2-(L-tetra- hydrofurfurylo)-[(lS, 5S, 9R)~2'-hydroksy-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu].Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV z 5,0 g (+)-2-(L-te- tetrahydrofurfurylo)-[(lS, 5S, 9R)-2'-hydroksy-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu]. Otrzymuje sie 5,4 g (79,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem- peraturze topnienia 290—291°C, która nie ulega zmianie po przekrystalizowaniu produktu.Pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego tertrahydrofuram* i redukuje za pomoca 1,18 g (30 milimoli) wodorku litowoglinowego, jak opis&no w przykladzie X i postepuje dalej analogicznie.Produkt przekrystalizowuje sie z malej ilosci eta¬ nolu, przy czym krystalizuje mieszanina (-)-2-(L-te- trahydrofurfurylo)- i (-)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)- -[(IR, 5R,9S)-2,-hydroksy-5-fenylo-9-metylo-6,7-ben- zomorfanu]. Przez wielokrotne przekrystalizowy- wanie oddziela sie zwiazek D-tetrahydrofurfurylo- wy i otrzymuje sie 1,2 g 2-(L»-»tetrahydrofurfurylo-)- -[(1H, 5R, ^^'-hydroksy-S-fenylo-g-metylo-ej- benzomorfanu] ó temperaturze topnienia 192—198°C.Przyklad III. (-)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)- i (-)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)-[-(lR, 5R, 9S)-2'-hy- droksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan]. 6,5 g (0,03 mola) (IR, 5R, 9S)-(-)-2'-hydroksy-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu poddaje sie reakcji z chlorkiem D,L-tetrahydro-2-furoilu w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I i otrzymana mieszanine amidowa rozpuszcza w 150 ml absolut¬ nej pirydyny, dodaje 4 g pieciosiarczku fosforu, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z 150 ml chlor¬ ku metylenu i 150 ml wody, rozdziela warstwy w rozdzielaczu i warstwe wodna ponownie ekstra¬ huje 50 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory w chlorku metylenu plucze sie kolejno w obecnosci lodu 50 ml 2n HC1 i 3 porcjami po 50 ml wody, po czym suszy siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako po¬ zostalosc mieszanine surowego (-)-2-(D-tetrahydro- -2-tiofuroilo)- i (-)-2-L-tetrahydrb-2-tiofuroilo)- [(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfanu]. Pozostalosc po odparowaniu redukuje sie za pomoca 2,5 g LiAlH4 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X i przerabia dalej oraz krystalizuje równiez w ten sposób. Otrzymuje sie 1,1 g produktu o temperaturze topnienia 164—J65°C, stanowiacego mieszanine obu zwiazków podanych w tytule przykladu.Przyklad IV. Chlorowodorek (-)-2-(L-tetra- hydrofurfurylo-[(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu), ,3 g (-)^2-(ltetrahydrofurfurylo)-[(lR, 5R, 9S)- »2'-hydroksy-5,»-dwumetylo-6,7-benzomorfanu] roz¬ puszcza sie w 80 ml etanolu i 40 ml 2n roztworu chlorowodoru w etanolu i do otrzymanego roztworu dodaje 200 ml absolutnego eteru, fcrzy czym kry¬ stalizuje zlfUany chlorowodorek. Mieszanine prze¬ chowuje sie w ciagu nocy w szafie chlodniczej, po czym odsacza, osad plucze mieszanina etanolu z ete¬ rem 1:1 i nastepnie eterem, po czym suszy naj¬ pierw na powietrzu, a nastepnie w temperaturze e0°C. Otrzymuje sie 15,7 g (81,5% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 257°C, przy czym temperatura ta nie ulega zmianie po przekrystalizowaniu produktu z etanolu z eterem. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL