KR810000890B1 - 2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 - Google Patents

2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법

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KR810000890B1
KR810000890B1 KR1019810002045A KR810002045A KR810000890B1 KR 810000890 B1 KR810000890 B1 KR 810000890B1 KR 1019810002045 A KR1019810002045 A KR 1019810002045A KR 810002045 A KR810002045 A KR 810002045A KR 810000890 B1 KR810000890 B1 KR 810000890B1
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베르트 메르츠 헤르
랑바인 아돌푸
발터 게르하르트
스토크하우스 크라우스
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씨. 에취. 베링거 존
벨만
베어호프
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 구조식(Ⅰ)의 신규의 2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판류 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식중, R1은 메틸, 에틸, 프로필이며, R2는 수소, 메틸, 에틸이고, R3는 수소, 메틸이고, R4는 수소, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬 또는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 저급아실이다.
본 발명에는 R1및 R2잔기가 카보사이클 환상에서 시스위치로 배열된 구조식(Ⅰ)화합물이 포함된다.
이는 R1및 R2가 알킬그룹이며 R2가 R3와 동일하지 않을 경우에는 시스위치의 알킬그룹 R1과 R2가 α배치인 화합물만이 포함됨을 의미한다.
R4는 수소이며 나머지 그룹은 상기 정의된 바와 같은 구조식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다. 특히, R1및 R2가 메틸을 나타내고 R3및 R4가 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물(2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판)이 바람직하다.
상기의 구조식(Ⅰ)화합물의 정의에 따라 화합물은 다음과 같은 입체화학적 구조를 갖는다.
본 발명 화합물의 골격인 구조식(Ⅱ)의 노르벤조모르판은 R2와 R3가 동일하면 2개의 비대칭중심을 갖고 R2와 R3가 동일하지 않으면 3개의 비대칭중심을 갖는다.
Figure kpo00002
교상 결합된 환 시스템내의 부제탄소 C-1 및 C-5의 고정배열 및 부제탄소 C-9의 고정(α-배치로 제한)으로 인하여 구조식(Ⅰ) 화합물의 골격인 구조식(Ⅱ)의 노르화합물은 단일 라세미형 및 이에 관련한 광학적 대장체로 존재한다.
Figure kpo00003
N-테트라하이드로푸르푸릴 치환으로 분자내에 또 다른 비대칭중심이 나타난다(테트라하이드로푸란환중 C-2＂에). 그러므로 상기 정의된 구조식(I)에는 2종의 라세미 부분입체이성체(I, 1)과 (I, 2)과 이에 관련한 광학적 대장체가 있을 것으로 생각되며 따라서 다음 배합의 가능성을 예측할 수 있다 :
Figure kpo00004
(I, 1) 및 (I, 2)에 속하는 광학적 대장체 중 어느 것이 좌선성이며 어느 것이 우선성인지는 배위에 의해 밝혀질 수 없고 단지 편광기 측정에 의해서만 알 수 있게 된다.
본 발명에 따르는 2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(즉 R1=R2=CH3이며 R3=R4=H인 구조식I)을 더욱 면밀히 검사한 결과 구조식(II)의 염기성 화합물의 회전방향은 D-(-) 또는 L-(+)-테트라하이드로푸르푸릴기를 도입해도 바뀌지 않는 것으로 밝혀졌다.
확실히 예견할 수는 없지만 아마도 이는 R1내지 R4의 배합이 다른 구조식(Ⅰ)의 화합물에 대해서도 사실일 것이다.
구조식(I)화합물의 명명에 있어서는 상기표에서 보는 바와 같이 활성도의 표시에 어려움은 없다.
1R,5R,9R 및 1S,5S,9S로 표시된 경우에는 C-9의 배위는 확실히 고정되어 있으며 ＂α＂는 생략할 수 있다. 반대로 라세미화합물의 경우에는 두개의 부분입체이성체 중 어느 것이 나타날지는 예견할 수 없다.
본 발명의 설명중 두개의 라세미부분 입체이성체는 모두(±)로 표시하며 ＂부분입체이성체 1＂ 및 ＂부분입체이성체 2＂로 구분하며 이때 1과 2는 분리순서를 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물은 여러 공정에 의해 제조할 수 있으나 다음과 같은 방법이 특히 적합하다.
구조식(Ⅲ)의 카본아미드 및 티오아미드를 환원시킨다.
Figure kpo00005
상기 구조식중 R1-R4는 상술한 바와 같고 Y는 산소 또는 황원자이다.
카본아미드(Y가 산소원자인 구조식(III)의 화합물)의 환원은 여러 가지 방법으로 시행될 수 있다. 특히 적당한 것은 고환원력을 갖는 착수소화물 특히 리튬 알미늄 하이드라이드로 환원시키는 방법이다. 수소화물은 계산랑 또는 초과량 바람직하게는 계산량의 2배까지를 사용한다. 이 반응은 불활성 용매 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 특히 테트라하이드로푸란내에서 시행하는 것이 적절하다. 반응 온도는 광범위하나 0℃와 용매의 비점 사이의 온도가 좋다.
Y가 산소 원자인 구조식(III)의 0-아실유도체를 착금속수소리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원중 카보닐그룹이 환원되는 외에 또한 0-아실그룹이 환원 제기되며 이러한 경우 R4가 수소인 구조식(I)화합물이 수득된다. 티오아마이드(Y가 황원자인 구조식(III)의 화합물)의 환원은 카본아마이드의 경우보다 훨씬 용이하게 이루어진다. 착수소화물 또는 발생기 수소(즉 아연/염산, 아연/초산 또는 알루미늄-아말감/물)을 사용하여 행할 수 있다.
레니-니켈로 또는 전기화학적 환원으로 탈황시키는 것이 실용적이다. 강한 환원력을 갖는 환원제를 사용할 때는 0-아실기가 환원 제거될 수 있다.
이 경우 R4가 수소원자인 구조식(I)의 화합물이 생성된다.
수득된 반응생성물을 통상의 방법에 의해 배치에서 분리시킨다. 필요하면 수득된 조생성물을 염기 또는 산부가염의 형태로 결정화하기 전에 특정의 방법 즉 칼럼 크로마토그라피하여 정제시킬 수 있다.
선택된 반응 조건 및 반응물질에 따라 수득되는 반응생성물은 입체적 균등 화합물 또는 라세미 및 광학적 부분입체 이성체의 혼합물이다.
부분입체 이성체들은 화학적 및 물리적 성질의 차이에 따라 공지의 방법으로 예를 들면 분별 결정화법에 의해 분리시킬 수 있다.
라세미 화합물은 라세메이트 분리에 사용되는 통상의 방법으로 상응하는 광학적 대장체로 분리시킬 수 있다.
구조식(III)의 카본산 아미드는 구조식(II)의 노르화합물과 테트라하이드로푸로일 클로라이드를 반응시켜 수득된다. 구조식(III)의 상응하는 카본아미드를 포스포터스 펜타설파이드와 반응시켜 상응하는 티오카본아미드를 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 구조식(I)의 화합물은 염기이며 통상의 방법에 의해 약제학적으로 무독한 산부가염으로 변환될 수 있다. 염제조에 적합한 산으로서는 염산, 브롬산, 요오드산, 플루오로산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 피발산, 카프로산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, P-아미노-벤조산, P-하이드록시-벤조산, 프탈산, 테레프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르브산, 8-클로로 테오필린, 메탄설폰산 벤젠설폰산 에탄포스포르산 등의 유기산이 있다.
본 발명에 따르는 구조식(I)의 화합물 및 이들의 산부가염은 중추신경계 치료에 유효하다. 예를 들면 생쥐의 비틀림 테스트, 열판테스트 및 하프너 테스트에서 나타난 바와 같이 진통 효과가 특히 현저하다.
피하주사로 시험할 때 가장 효과적인 화합물은 모르핀의 10배 내지 30배의 강도를 나타낸다. 이들의 강한 작용에도 불구하고 모르핀의 부작용 즉 스트라우브테일 현상 및 운동기관에 미치는 효과등이 없다.
이러한 부작용 특히 하프너시험시 활성인 화합물에서의 부작용이 없으므로 그밖에 모르핀의 부작용 특히 탐닉작용이 없는 것으로 결론된다.
스트라우브테일과 탐닉성 강도와의 관계는 문헌에 보고되어 있다. [참조 : I. Shemano and H. Wendel A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents Toxicol Appl. Pharmacol. 6 334-339(1964)].
또한 신규화합물은 모르핀에 비해 더욱 넓은 치료 범위를 갖는다. 더욱이 본 발명에 따르는 화합물은 모르핀 탐닉성을 갖는 쥐에서도 아무런 모르핀양 작용을 나타내지 않는다.
본 발명에 따르는 구조식(I)의 화합물은 물론 이들의 산부가염은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
경구 및 비경구 투여 용량은 약 0.5 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 20mg이다. 구조식(I)화합물 및 이들의 산부가염은 다른 진통제 또는 진정제, 신경 안정제, 수면제와 같은 다른 종류의 활성 성분과 배합될 수 있다. 적당한 투여제형은 정제, 캡슐, 좌약, 용액, 현탁액 또는 산제이다. 이들 제형제조시 통상적으로 사용되는 부형제, 담체, 봉해제 또는 활탁제 또는 서방출용 물질들을 첨가할 수 있다. 투여용 제형은 통상의 공지의 제조방법에 의해 제조한다.
정제는 몇개의 층으로 구성될 수도 있다. 정제와 동일한 방법으로 제조한 핵에 폴리비닐비롤리돈 또는 세락, 아라비아고무, 활석, 이산화티탄 또는 슈가등의 제피에 통상 사용되는 제제를 코팅하여 제피정을 제조한다. 서방출시키기 위해 또는 배합금기를 피하기 위하여 핵은 몇개의 층으로 구성될 수 있다. 서방출시키기 위해서 제피를 여러층으로 제조할 수 있으며 따라서 여기에 상기 언급된 정제용 보조제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 활성성분 또는 활성성분 배합물의 쥬스에는 사카린, 싸이클라메이트, 글리세린 또는 슈가등의 감미제외에 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 함유시킬 수 있다. 이외에 현탁 보조제 또는 중량제 예를 들면 나트륨-카복시메틸셀루로즈, 습윤제 예를 들면 지방 알콜과 산화에틸렌의 축합생성물, 보존제 예를 들면 p-하이드록시 벤조에이트등을 함유할 수 있다.
주사용액은 방부제 예를 들면 p-하이드록시 벤조에이트 또는 안정제 예를 들면 콤플렉손등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 제조하고 멸균하여 앰플 또는 바이알에 충진시킨다.
활성성분 및 활성성분 배합물을 함유하는 캡슐은 활성성분을 불활성담체 즉 락토즈 또는 소르비톨과 혼합시켜 제라틴 캡슐에 충전시킨후 밀봉하여 제조할 수 있다.
적합한 좌약은 예를 들면 활성 성분 또는 활성성분의 배합물을 통상의 담체 예를 들면 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 유도체와 혼합시켜 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하며 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
(+)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,0α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체 이성체 I 및 II)
217g(0.1몰)의 (±)-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판을 가열하면서 400ml의 메탄올에 용해시키고 용액을 실온에서 심하게 교반해주면서 40ml의 물에 용해시킨 25g의 탄산칼륨과 혼합한다. 이렇게하면 염기와 카보네이트의 미세결정 혼합물이 침전된다. 계속해서 격렬히 교반하면서 22.2g(0.165몰)의 테트라하이드로푸란-2-카본산 클로라이드를 30분 이내에 현탁액에 적가하며 이때 교반은 1시간 동안 계속한다. 진공에서 증발시키고 잔류물을 150ml의 클로로포름과 100ml의 물과 함께 진탕시킨다.
분별 여과기로 클로로포름층을 분리시킨후 수용액상을 50ml의 클로로포름으로 1회 더 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 100ml의 1N 염산 및 100ml의 물로 계속 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 500ml의 톨루엔을 첨가한 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물은 2-(테트라하이드로-2-푸로일)-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판을 함유하며 이는 다음 환원반응에 이용된다. 증발 잔류물을 250ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 용액을 교반하면서 얼음으로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란 150ml중의 12g의 리튬 알루미늄 하이드라이드가 현탁액에 20분내에 적가한다.
빙옥을 제거하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 후 2시간 동안 환류시킨다. 교반 및 빙냉시켜 냉각시키고 50ml의 물을 적가 혼합시킨다. 1200ml의 포화 디암모늄타트레이트 용액을 첨가하고 분별 여과기 중에서 진탕시킨후 잘 정치시키면 (상기의) 테트라하이드로푸란상이 중액층에서 분리된다. 테트라하이드로푸란 용액을 진공중에서 증발시키고 수용액을 100ml의 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름 추출물과 테트라하이드로푸란 용액의 증발 잔류물을 용해시키고 이 용액을 물로 세척하여 황산나트륨으로 탈수시키고 잔류물로써 조 부분입체 이성체 혼합물이 수득되면 진공중에서 증발시킨다. 실시예 6에 기술된 바와 같이 8ml의 진한염산과 100ml의 에탄올을 사용하여 염산염으로 분리시킨다. 분리시키면 융점 294℃인 순수한 부분입체 이성체 I의 염산염 11.3g 및 융점 166℃인 부분입체 이성체 II(염기) 9.3g이 수득된다.
[실시예 2]
(-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판] 및 (-)-2-(L-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]
87ml의 무수 염화메틸렌과 16ml의 트리에틸아민중의 8.7g(0.04몰)의 (1R,5R,9R)-(-)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판 현탁액에 실온에서 교반하면서 환류냉각 장치하에서 40ml의 무수 염화메틸렌중 11.9g(0.88몰)의 테트라하이드로푸란-2-카본산 염화물 용액을 15분 이내에 적가한다. 다음에, 이 반응혼합물을 2시간 동안 더욱 환류시킨다. 다음에는 냉각하여 매회 물 30ml로 2회 세척한후 황산나트륨으로 탈수시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물은 2-(테트라하이드로-2-푸로일)-2'-(테트라하이드로-2-푸로일옥시)-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판의 조생성물이며 이를 다음의 환원 반응에 사용한다.
실시예 1과 유사한 방법에 의해 상기의 증발잔류물을 5.0g의 리튬알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시키고 환원생성물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 테트라하이드로푸란상 및 주석산 디암모늄 용액의 클로로포름 추출물로부터 분리시킨다. 이는 표제화합물의 조 혼합물로 구성되어 있으며 이를 서로 분리하여 순수한 형태로 수득한다. 따라서 융점 201℃의 (-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판] 4.8g과 융점 137℃의 (-)-2-(L-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판] 3.4g을 수득한다.
[실시예 3]
(-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조 모르판] 및 (-)-2-(L-테트라하이드로푸르푸릴-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시- 5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]
실시예 I과 유사한 방법에 의하여, 4.34g(0.02몰)의 (1R,5R,9R)-(-)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판을 상응하는 2-(테트라하이드로-2-푸로일)-유도체로 전환시킨다. 조생성물 8.3g이 증발 잔류물로써 수득되면 이를 다음과 같이 가유(加硫)시켜 상응하는 2-(테트라하이드로-2-티오푸로일)-유도체를 수득한다 :
잔류물을 100ml의 무수 피리딘에 용해시키고 용액을 2.6g의 5유화인과 함께 3시간 동안 환류시킨다. 계속하여 진공중에서 증발시키어 얻어진 잔류물을 100ml의 염화메틸렌과 100ml의 물과 함께 진탕시킨다. 여과기로 분리한후 수용액층을 50ml의 염화메틸렌으로 한번 더 추출한다. 염화메틸렌 추출액을 합하여 얼음 존재하에서 2N의 염산 30ml로 세척후 매회 물 30ml로 3회 세척한다. 황산 나트륨으로 탈수시키고 감압 증발시키면 조 2-(테트라하이드로-2-티오푸로일)-유도체(5.2g)이 잔류물로써 남는다. 이는 다음 단계의 공정에서 사용된다.
실시예 1과 유사한 방법으로, 염화메틸렌 용액의 증발잔류물을 1.5g의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킨다. 환원 생성물을 산화 알루미늄상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제한다. 따라서 정제는 되었으나 아직 분리되지 않은 상기의 두 표제 화합물의 혼합물이 수득된다. 이를 분리시키면 융점 201℃의 (-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴)-0.6g과 융점 137℃의 (-)-2-(L-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판] 0.5g이 수득된다.
[조제 실시예]
[실시예 A]
정제
(-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]-메탄
Figure kpo00006
활성성분을 부형제 일부와 혼합하여 물중의 용성전분 용액으로 과립화한다. 과립물을 건조시킨 후 나머지 부형제를 혼합시키고 혼합물을 압착하여 정제를 제조한다.
[실시예 B]
제피정
(-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴)-(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]-메탄
Figure kpo00007
실시예 A에서 기술된 바와 같이 활성성분과 부형제를 압착시켜 핵정을 만들고 핵을 통상의 방법으로 슈가, 활석 및 아라비아고무로 코팅한다.
[실시예 C]
좌제
Figure kpo00008
활성성분과 락토즈를 혼합시키고 혼합물을 용융된 좌약기제에 균일하게 현탁시킨다. 현탁액을 미리 냉각시킨 주형에 넣어 1.7g 중량의 좌제를 제조한다.
[실시예 D]
앰플
Figure kpo00009
활성성분과 염화나트륨을 재증류수에 용해시키고 용액을 멸균하여 앰플에 충진시킨다.
[실시예 E]
점적제
Figure kpo00010
제법
활성성분과 방부제를 탈염수에 용해시키고 이 용액을 여과하여 100ml용적의 바이알에 충진시킨다.

Claims (1)

  1. 구조식(III)의 카본아미드 또는 티오아미드를 환원시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기 구조식중 R1은 메틸, 에틸, 프로필이고 R2는 수소, 메틸, 에틸이며 R3는 수소, 메틸이고 R4는 수소, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬 또는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 저급아실이며 Y는 산소 또는 황원자이다.
KR1019810002045A 1975-03-08 1981-06-08 2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 KR810000890B1 (ko)

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