KR810000889B1 - 2-테트라하이드로푸르푸릴-7,6-벤조모르판류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

2-테트라하이드로푸르푸릴-7,6-벤조모르판류의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 구조식(Ⅰ)의 신규의 2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판류 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식중 R₁은 메틸, 에틸, 프로필이며 R₂는 수소, 메틸, 에틸이고 R₃는 수소, 메틸이고 R₄는 수소, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬 또는 2 내지 5개의 탄수원자를 갖는 저급 아실이다.

본 발명에는 R₁및 R₂잔기가 카보사이클 환상에서 시스위치로 배열된 구조식(Ⅰ)화합물이 포함된다. 이는 R₁및 R₂가 알킬그룹이며 R₂가 R₃와 동일하지 않을 경우에는 시스위치의 알킬그룹 R₁과 R₂가 α배치인 화합물만이 포함됨을 의미한다.

R₄는 수소이며 나머지 그룹은 상기 정의된 바와 같은 구조식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다. 특히, R₁및 R₂가 메틸을 나타내고 R₃및 R₄가 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물(2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판)이 바람직하다.

상기의 구조식(Ⅰ)화합물의 정의에 따라 화합물은 다음과 같은 입체화학적 구조를 갖는다 : 본 발명 화합물의 골격인 구조식(Ⅱ)의 노르벤조모르판은 R₂와 R₃가 동일하면 2개의 비대칭중심을 갖고 R₂와 R₃가 동일하지 않으면 3개의 비대칭중심을 갖는다.

교상 결합된 환시스템내의 부제탄소 C-1 및 C-5의 고정배열 및 부제탄소 C-9의 고정(α-배치로 제한)으로 인하여 구조식(Ⅰ)화합물의 골격인 구조식(Ⅱ)의 노르화합물은 단일 라세미형 및 이에 관련한 광학적 대장체로 존재한다.

N-테트라하이드로푸르푸릴 치환으로 분자내에 또 다른 비대칭중심이 나타난다(테트라하이드로푸란환중 C-2″에). 그러므로 상기 정의된 구조식(Ⅰ)에는 2종의 라세미 부분입체이성체(Ⅰ, 1)과 (Ⅰ, 2)과 이에 관련한 광학적 대장체가 있을 것으로 생각되며 따라서 다음 배합의 가능성을 예측할 수 있다 :

(Ⅰ, 1) 및 (Ⅰ, 2)에 속하는 광학적 대장체 중 어느 것이 좌선성이며 어느 것이 우선성인지는 배위에 의해 밝혀질 수 없고 단지 편광기 측정에 의해서만 알 수 있게 된다.

본 발명에 따르는 2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(즉 R₁=R₂=CH₃이며 R₃=R₄=H인 구조식 Ⅰ)을 더욱 면밀히 검사한 결과 구조식(Ⅱ)의 염기성 화합물의 회전방향은 D-(-) 또는 L-(+)-테트라하이드로푸르푸닐기를 도입해도 바뀌지 않는 것으로 밝혀졌다.

확실히 예견할 수는 없지만 아마도 이는 R₁내지 R4의 배합이 다른 구조식(Ⅰ)의 화합물에 대해서도 사실일 것이다.

구조식(Ⅰ)화합물의 명명에 있어서는 상기 표에서 보는 바와 같이 광학적 활성도의 표시에 어려움은 없다. 1R,5R,9R 및 1S,5S,9S로 표시된 경우에는 C-9의 배위는 확실히 고정되어 있으며 ＂α＂는 생략할 수 있다. 반대로 라세미화합물의 경우에는 두 개의 부분입체이성체 중 어느 것이 나타날지는 예견할 수 없다. 본 발명의 설명-두개의 라세미부분입체 이성체는 모두(±)로 표시하며 ＂부분입체이성체 1＂ 및 ＂부분입체이성체 2＂로 구분하며 이때 1과 2는 분리순서를 의미한다.

본 발명에 따르는 화합물은 여러 공정에 의해 제조할 수 있으나 다음과 같은 방법이 특히 적합하다.

구조식(Ⅲ)의 화합물을 환원시킨다 :

상기 구조식중 R₁-R₄는 상술한 바와 같고 Y는 산소 또는 황원자이다.

R₅는 탄수원자를 4개까지 갖는 알킬그룹, 바람직하게는 메틸그룹이고 A^(-)는 유기 또는 무기산의 음이온이다.

환원반응은 여러 가지 방법 예를 들면 티오카본아미드의 환원에 사용되는 모든 방법중의 하나로 수행될 수 있으나 구조식(Ⅲ)의 화합물이 분해 또는 부반응(가수분해, 가아민분해)의 경향이 있기 때문에 제한할 필요가 있다. 분리시키지 않고 직접 구조식(Ⅲ)의 화합물을 계속 직접 반응시킬 수 있는 장점이 있는 것으로 판명되었다.

낮은 환원력을 갖는 착금속수소화물 예를 들면 나트륨보로하이드라이드를 사용하면 유리하다. 또한 수소화촉매 즉 레니니켈 존재하에 수소로 또는 발생기수소로 환원시킬 수 있다. 반응조건에 따라 O-아실기가 환원도중 제거될 수 있다.

수득된 반응생성물을 통상의 방법에 의해 배치에서 분리시킨다. 필요하면 수득된 조생성물을 염기 또는 산부가염의 형태로 결정화하기전에 특정의 방법, 즉 칼럼 크로마토그라피하여 정제시킬 수 있다.

선택된 반응조건 및 반응물질에 따라 수득되는 반응 생성물은 입체적 균등화합물 또는 라세미 및 광학적 부분입체 이성체의 혼합물이다.럼

부분입체 이성체들은 화학적 및 물리적 성질의 차이에 따라 공지의 방법으로 예를 들면 분별결정화법에 의해 분리시킬 수 있다. 라세미 화합물은 라세메이트분리에 사용되는 통상의 방법으로 상용하는 광학적 대장체로 분리시킬 수 있다.

구조식(Ⅲ)의 화합물은 구조식(Ⅳ)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 제조한다.

상기 구조식중 R₁-R₄및 Y는 전술된 바와 같다.

본 발명에 따르는 구조식(Ⅰ)의 화합물은 염기이며 통상의 방법에 의해 약제학적으로 무독한 산부가염으로 변환될 수 있다. 염제조에 적합한 산으로서는 염산, 브롬산, 요오드산, 플루오르산, 황산, 인산, 질산등의 무기산 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 피발산, 카프로산, 옥살산, 말톤산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, P-아미노-벤조산, P-하이드록시-벤조산, 푸마르산, 테레프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르브산, 8-클로로테오필린, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 에탄포스포르산등의 유기산이 있다.

본 발명에 따르는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 산부가염은 중추신경계 치료에 유효하다. 예를 들면 생쥐의 비틀림 테스트, 열판테스트 및 하프너테스트에 나타난 바와 같이 진통효과가 특히 현저하다. 피하주사로 시험할 때 가장 효과적인 화합물은 모르핀의 10배 내지 30배의 강도를 나타낸다. 이들의 강한 작용에도 불구하고 모르핀의 부작용 즉 스트라우브테일 현상 및 운동기관에 미치는 효과등이 없다. 이러한 부작용 특히 하트너시험시 활성인 화합물에서의 부작용이 없으므로 그밖의 모르핀의 부작용 특히 탐닉작용이 없는 것으로 결론된다. 스트라우브테일과 탐닉성 강도와의 관계는 문헌에 보고되어 있다 : (참조 : I.Shemano and H. Wendel A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appl. Phavnacol 6, 334 339(1964).) 또한 신규화합물은 모르핀에 비해 더욱 넓은 치료범위를 갖는다.

더욱이 본 발명에 따르는 화합물은 모르핀-탐닉성을 갖는 쥐에서도 아무런 모르핀양 작용을 나타 내지 않는다.

본 발명에 따르는 구조식(Ⅰ)의 화합물은 물론 이들의 산부가염은 경구 또는 비경구투여할 수 있다. 경구 및 비경구투여용량은 약 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 1 내지 20㎎이다. 구조식(Ⅰ)화합물 및 이들의 산부가염은 다른 진통제 또는 진정제, 신경안정제, 수면제와 같은 다른 종류의 활성성분과 배합될 수 있다. 적당한 투여제형은 정제, 캡슐, 좌약, 용액, 현탁액 또는 산제이다. 이들 제형제조시 통상적으로 사용되는 부형제, 담체, 붕해제 또는 활탁제 또는 서방출용 물질들을 첨가할 수 있다. 투여용 제형은 통상의 공지의 제조방법에 의해 제조한다.

정제는 몇 개의 층으로 구성될 수도 있다. 정제와 동일한 방법으로 제조한 핵에 폴리비닐피롤리돈 또는 세락, 아라비아고무, 활석, 이산화티탄 또는 슈가등의 제피에 통상 사용되는 제제를 코팅하여 제피정을 제조한다. 서방출시키기 위해 또는 배합금기를 피하기 위하여 핵은 몇 개의 층으로 구성될 수 있다. 서방출시키기 위해서 제피를 여러층으로 제조할 수 있으며 따라서 여기에 상기 언급된 정제용 보조제를 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 활성성분 또는 활성성분 배합물의 쥬스에는 사카린, 싸이클라메이트, 글리세린 또는 슈가등의 감미제외에 바닐린 또는 오렌지추출물과 같은 향미제를 함유시킬 수 있다. 이외에 현탁 보조제 또는 증량제 예를 들면 나트륨-카복시메틸셀루로즈, 습윤제 예를 들면 지방알콜과 산화에틸렌의 축합생성물, 보존제 예를 들면 P-하이드록시벤조 에이트 등을 함유할 수 있다.

주사용액은 방부제 예를 들면 P-하이드록 벤조에이트 또는 안정제 예를 들면 콤플렉손등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 제조하고 멸균하여 앰플 또는 바이알에 충진시킨다.

활성성분 및 활성성분 배합물을 함유하는 캡슐은 활성성분을 불활성담체 즉 락토즈 또는 소르비톨과 혼합시켜 제라틴 캡슐에 충진시킨 후 밀봉하여 제조할 수 있다.

적합한 좌약은 예를 들면 활성성분 또는 활성성분의 배합물을 통상의 담체 예를 들면 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 유도체와 혼합시켜 제조할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하며 본 발명을 제한하지는 않는다.

[실시예 1]

(-)-2-D-테트라하이드로푸르푸릴-[(1R, 5R, 9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]및 (-)-2-(L-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R, 5R, 9R,)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]

4.34g(0.02몰)의 (1R, 5R, 9R)-(-)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조 모르판을 상응하는 2-(테트라하이드로-2-푸로일)-유도체로 전환시킨다. 조생성물 8.3g이 증발 잔류물로써 수득되면 이를 다음과 같이 가유(加硫)시켜 상응하는 2-(테트라하이드로-2-티오푸로일)-유도체를 수득한다. 잔류물을 100㎖의 무수 피리딘에 용해시키고 용액을 2.6g의 5유 화인과 함께 3시간 동안 환류시킨다. 계속하여 진공중에서 증발시켜 얻어진 잔류물을 100㎖의 염화메틸렌과 100㎖의 물과 함께 진탕시킨다. 여과기로 분리한후 수용액층을 50㎖ 염화메틸렌으로 한번 더 추출한다. 염화메틸렌 추출액을 합하여 얼음 존재하에서 2N의 염산 30㎖로 세척후 매회 물 30㎖로 3회 세척한다. 황산나트륨으로 탈수시키고 감압 증발시키면 조 2-(테트라 하이드로-2-티오푸로일)-유도체(5.2g)이 잔류물로서 남는다. 이는 다음 단계의 공정에서 사용된다-이를 120㎖의 무수 아세톤중에서 6.3g의 메틸이오다이드와 함께 무수조건하에서 2시간동안 환류시킨다. 600㎖의 무수 에테르를 가하여 반응생성물을 침전시킨 후 용액이 맑게되면 상등액을 경사시킨다. 이와 같은 방법에 의해 2-(테트라하이드로-2-티오푸로일) 화합물의 메토이오다이드가 수득되면 이를 나트륨 보로하이드라이드로 환원시킨다.

이러한 목적으로 상기의 침전생성물에 40㎖의 무수에탄올을 가하고 이를 교반해주면서 미세분말상의 나트륨 보로하이드라이드 2.3g을 5분내에 5회로 나누어 가한다. 온도는 처음 15분 이내에 23 내지 53℃로 상승된다. 총 1시간 동안 반응시킨후에 냉각시키고 2N의 염산 100㎖를 적가하여 혼합한다. 다음에 30분간 환류시킨다. 그리고나서, 냉각시키고 농암모니아를 사용하여 암모니아성으로 한후 100㎖의 클로로포름으로 추출한다. 여과기를 통해 분리한후 50㎖의 클로로포름과 함께 진탕시킨 후에 합한 클로로포름 추출물을 물로 2회 세척하여 황산나트륨으로 탈수, 감압 증발한다. 증발 잔류물을 산화 알루미륨상에서 정제함으로써 상기 두 표제화합물(정제는 되었으나 분리되지 않은)의 혼합물을 수득한다. 이를 분리시키면 융점 201℃인 0.4g의 (-)-(D-테트라하이드로푸르푸릴) 및 융점 137℃인 0.25g의 (-)-(L-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,6-디메틸-6,7-벤조모르판]이 수득된다.

[조제 실시예]

[실시예 A]

정제

활성성분을 부형제 일부와 혼합하여 물중의 용성전분 용액으로 과립화한다. 과립물을 건조시킨 후 나머지 부형제를 혼합시키고 혼합물을 압착하여 정제를 제조한다.

[실시예 B]

제피정

실시예 A에서 기술된 바와같이 활성성분과 부형제를 압착시켜 핵정을 만들고 핵을 통상의 방법으로 슈가, 활석 및 아라비아고무로 코팅한다.

[실시예 C]

좌제

활성성분과 락토즈를 혼합시키고 혼합물을 용융된 좌약기제에 균일하게 현탁시킨다. 현탁액을 미리 냉각시킨 주형에 넣어 1.7g 중량의 좌제를 제조한다.

[실시예 D]

앰플

활성성분과 염화나트륨을 재증류수에 용해시키고 용액을 멸균하여 앰플에 충진시킨다.

[실시예 E]

점적제

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-

활성성분과 방부제를 탈염수에 용해시키고 이 용액을 여과하여 100㎖ 용적의 바이알에 충진시킨다.

Claims (1)

1. 구조식(Ⅲ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식중 R₁은 메틸, 에틸, 프로필이며 R₂는 수소, 메틸, 에틸이며 R₃는 수소, 메틸이고 R₄는 수소, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬 또는 2 내지 5개의 탄수원자를 갖는 저급아실이며 R₅는 탄소원자를 4개까지 갖는 알킬그룹 바람직하게는 메틸그룹이고 A^-는 유기 또는 무기산의 음이온이다.