SE450704B - 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav - Google Patents
3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning deravInfo
- Publication number
- SE450704B SE450704B SE8204393A SE8204393A SE450704B SE 450704 B SE450704 B SE 450704B SE 8204393 A SE8204393 A SE 8204393A SE 8204393 A SE8204393 A SE 8204393A SE 450704 B SE450704 B SE 450704B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- diazabicyclo
- general formula
- dimethyl
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 xanthene-9-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KTSZYXNHBVWNNV-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CNN2CCCC1C2 KTSZYXNHBVWNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 43
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 5
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNXXRCPFQRALD-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.CCCCCCCCC Chemical compound O.Cl.Cl.CCCCCCCCC DLNXXRCPFQRALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABOWRJQOEJPPFS-UHFFFAOYSA-N nonane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCCC ABOWRJQOEJPPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- ZFOVCSTVYYYRSU-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 ZFOVCSTVYYYRSU-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- CGOJOQBYEAVATL-QPJJXVBHSA-N (e)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 CGOJOQBYEAVATL-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- KSAZTFOYZXHOOR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3,7-dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC1=CC=CC=C1 KSAZTFOYZXHOOR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZLZISLYKANBVNC-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;nonane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCCCCCC ZLZISLYKANBVNC-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-4-one Chemical compound CCN1CCC(=O)CC1 BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical class O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFPFTGFVSWSTH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C=CC(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC NFFPFTGFVSWSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-9-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001471112 Artocarpus tamaran Species 0.000 description 1
- 241000233684 Bremia Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RRIFVBLGSXFWSL-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical compound C.C.OS(O)(=O)=O RRIFVBLGSXFWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
15 20 25 35 40 450 704 15519d7, med det förekommer ingen uppgift om de framställda föreningarnas biologiska effekter. ' * 3-metyl-7-alkyl-3,7-diazabicyklo[3.3.I7 nonanernas och de respektive 9-onderivatens konformationer har analy- serats på basis av NMR-spektra och dipolmoment av J.E.
Douglass o.a. ÅU. Org. Chem. gå, 355 (1968[7 och på basis av masspektra av P.C. Ruenitz o.a. ÅÜ. Heterocyclic Chem. lg, 423 (1977L7. Kolatomens i ställningen 9 relative kon- figuration har undersökts av P. Scheiber o.a. [Äcta Chim.
Acad. Sci. Hung. lQå(3), 297 (1979L7 på 9-keto- och 9-hyd- roxiföreningar asymmetriskt substituerade i 3- och 7-stä1l- ningarna. I dessa publikationer anges endast resultaten av strukturundersökningar. 1 Bispidinföreingar osubstituerade i 9-ställningen rapporteras i DE-OS 27 49,584 som CNS-stimulerande och anti- parkinsonmedel och i DE-OS 27 26,571 som antiarrytmisub- stanser. Beredningar med antiarrytmieffekt innehållande 9-osubstituerade bispidinföreningar tillsammans med kalcium- entegenieerenae medel beekrivee i DE-os 27 44,248. 9-keto- och 9-osubstituerade bispidinföreningar har också rapporterats i den Belgiska patentskriften 830,153 (se även DE-OS 24 28,792). Av dessa föreningar har de 9- osubstituerade derivaten visat sig ha antiarrytmieffekt med en terapeutiskt vídd dubbel så bred som lidocaines. 9-subetituerede sfl-aiazebieykle [3.3.1_7 nonenaeri- vat eller föreningar innehållande sådana delar har be- skrivits i följande publikationer: smiesmen o.a. Lä. Med. chem. lgn), 186 (1976), jämför Chem. Abstr. §§ 43995e7 beskriver metyleter och etylester av 9-olföreningen som substanser med analgetisk effekt.
Derivat med en cykloalkylengrupp eller en metyl- och en fenylgrupp i 9-ställningen beskrives i DE-OS 26 58,558 som CNS-stimulerande och analgetiska medel.
I den Belgiska patentskriften 867,08§ (se även DE-OS 28 21,058) beskrives 6-aminopenicilansyraderivat med antiviral och antibakteriell effekt, vilka derivat bl.a. kan innehålla N-formylbispidin som substituent i 6-ställningen. I de faktiskt framställda bispidinskeletten ingår ingen substituent i 9-ställningen. 10 15 20 25 35 40 450 704- Det har nu visat sig, att de nya föreningarna med den ovan angivna allmänna formeln I kan framställas ur respektive föreningar med den allmänna formeln / H \ R1-N c 1 N-RZ ~\ \oH där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, genom företring eller förestring på i och för sig känön sätt. Dessa fören- ingar är speciellt kraftiga antiarrytmimedel. Denna upp- täckt är mycket överraskande, enär sådan effekt aldrig tidigare iakttagits hos de kända 9-substituerade bispidin- föreningarna.
Den biologiska effekten hos de nya föreningarna har 7 undersökts på följande sätt: _ Vid undersökning av antiarrytmieffekten förbehand- lades råttor intravenöst med 1 mg/kg akonitin för att framkalla rubbningar i hjärtrytmen Åfied. Exp. (Basel) lg, 93 (1964[7, varpå testföreningen administrerades intraven- öst och den erforderliga dosen för återställande av rytmen hos 50% (ED50 mg/kg) bestämdes.
Föreningarnas akuta toxicitet bestämdes på möss vid intravenös administration och de doser som orsakar _50% mortalitet (LD50 mg/kg) bestämdes. Lidocain användes i båda testen som referens.
Resultaten av de fiarmakologiska testen är samman- ställda i tabell 1. De terapeutiska indices (ED50/LD50) (dennya föreningens terapeutiska index: lidocains tera- peutiska index) angives också i tabellen). 450 704: Tabell_l _ - Terap. Index- F Ö R E N I 0 G ED50 LD50 index förh. 3,7-dimetyl-9-bensoyloxi-3,7-diazabicyklo I [3.3.[]nonan. 0,08 9,0 0,009 39 3-metyl-7-etyl-9üF(4'-klorobensoyloxi)- 3,7-diazabicyklozä.3.17nonan dihydroklorid 0,6 26,0 0,023 15 3,7-dietyl-9-(4'-klorobensQyloxi)-3,7- ' diazabicyk1o[3.3.L7 nonan dihydroklorid hydrat 0,4 11,0 0,036 10 3,7-Di-n-butyl-9-(4'-kloro-bensoyloxi)- 3,7-diazabicyklo[3.3.17nonan fumarat 0,25 5,0 0,050 7 3,7-dimetyl-9-fenoxi-3,7-diazabicyklo [3.3.l7nonan fumarat 1,15 39,0 0,029 12 3,7-dimetyl-Q-(4'-klorofenoxi)-3,7- diazabicyklq[É.3.1;]nonan fumarat 0,9 52,0 0,017 21 3 , 7-aimetyles-benshyaryloxi-3 , 7- » ' diazabicyk1o[É.3"1afnonan fumarat 1,2 21,0 0,057 6 3-metyl-7-etyl-9«r(4'-klorofenoxi)- 3,7-diazabicyklo[B.3.1Lfnonan di- hydroklorid 4 1,25 41,0 0,030 12 3-metyl-7-etyl-90%(2'-klorofenoxi)- 3,7-diazabicyklo¿3.3.1,]nonan di- ' hydroklorid 1,15 28,0 0,041 8 3-metyl-7-etyl-90F(2',4'-diklorobensoy- loxi)-3,7-diazabicyklo[3.3.1,]nonan dihydroklorid _ ' 1,1 20,0 g0,055 6 3-metyl-7-etyl-9U}(4'-fenyl-bensoyloxi) -3,7-diazabicykl0[3.3.1,7nonan 1,2 19,5 10,061 6 3,7-dimetyl-9-(xanten -9'-karbonyloxi)- ' . 3,7-diazabicyklo[É.3.1,]nonan 0,27 14,0 0,019 16 3,7-dimetyl-9-(2'-naftoyloxi)-3,7- diazabicyklo[3.3.1Lfnonan bis (metan- 1 salfonat) 0,11 17,0 0,006 58 3,7-dimetyl-9-(3'-metoxi-4'-etoxi- bensoyloxi)-3,7-diazabicyklo[É.3.1L7- nonan 1,0 13,5 0,074 5 lidocain 10,0 28,5 0,351 1 De i tabellen sammanställda data visar att de nya föreningarna har 5-58 gånger gynnsammare terapeutiska effekt 35 än lidocain.
Liknande goda resultat har observerats vid undersök- ning av de nya föreningarnas störningssuspenderande effekt på marsvin, som förbehandlats intravenöst med 1 mg/kg oua- bain för framkallande av störningar i hjärtrytmen. 40 (fl 10 15 29 25 30 35 40 450 704 De nya föreningarna enligt uppfinningen har ingen ß-receptorblockerande effekt, då däremot deras lokalaneste- tiska effekt närmar sig lidocainets. Med avseende på verk- ningsmekanismen är det speciellt fördelaktigt att de nya föreningarna också har kalciumantagoniserande effekt. Den kalciumantagonisernade effekten (pA2) för 3-metyl-7-etyl- 9G-(4'-kynbensqykmi)~3,7-diazabicyklo[B.3.1;7nonan-dihydro- klorid är ungefär densamma som för Verapramil, en förening som med framgång användes inom terapin (4,33-4,6 för först- nämnda substans och 4,58-4,7 för sistnämnda).
Man har också undersökt hur de nya föreningarna på- verkar hjärtats elektrofysiologiska parametrar. Det visade sig, att de nya föreningarna har abirritativ verkan och höjer stimulanströskeln, impulsledningstiden och refrak- tionsperioden och påverkar därigenom hjärtats stimulusut- veckling och impulsledningssystem i en riktning, som är speciellt gynnsam med avseende på eliminering av störningar i rytmen.
Man räknar med att vid klinisk behandling de nya föreningarna administreras intravenöst med cirka 0,5-1 mg/kg och oralt med 10 mg/kg i en enda dos eller i flera deldoser per dag, allt efter den störning som behandlas. 3-metyl~7-etyl-9G-(4'-klorobensoyloxi)-3,7-diazabi- cykloŧ.3.1;7nonan dihydroklorid, en substans som har ett förhålianae mellan Enso p.0. och Enso 1.e. av 16,7 tycks vara speciellt lämplig för oral administration.
De nya föreningarna som faller under den ovan an- givna allmänna formeln I kan enligt förevarande uppfinning framställas på det sättet, att hydroxylgruppen i 9-ställ- ningen i en förening med den ovan definierade allmänna formeln II förestras eller företras närmare bestämt förfar man på följande sätt: a) när man skall framställa en förening med den all- 3 är en företrad hydroxylgrupp männa formeln I, i vilken R med formeln -OR4, omsättes en förening med den ovan an- givna allmänna formeln II eller det motsvarande 9-alkali- metallalkaholatet med en förening med den allmänna formeln 124 - x III 10 15 20 u; CI? 35 40 _6._ 1;- 5 Ü, 7 0.4- där R4 har ovan angiven betydelse och X representerar halogen; eller I b) när man skall framställa en förening med den all- männa formeln I, där R3 är en förestrad hydroxylgrupp med formeln -O-CO-RS, omsättes en förening med den allmänna formeln II med en karboxylsyra med den allmänna formeln RS - cooH . Iv där gruppen -O-CO-R5 har ovan angiven betydelse, eller med ett reaktivt derivat därav, eventuellt i närvaro av ett syrabindande medel, en alkalimetall eller annan substans som katalyserar omestring, _ och, om så önskas, separeras de enskilda isomererna från en substans erhållen som en isomerblandning, och/eller en förening med den allmänna formeln I erhållen som en fri bas omvandlas till ett pharmaoeutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt, eller en bas med den allmänna formeln I frigöres ur sitt salt. “ Bland utgångssubstanserna med den allmänna formeln 1 och R2 båda representerar II är de derivat nya, i vilka R atyl eller båda representerar n-butyl. Dessa nya föreningar kan framställas genom katalytisk hydrering av respektive 9-on-derivat. I Beträffande utgångssubstanserna med den allmänna formeln II är framställningen av 3-metyl-7-metyl-3,7-diaza- bicyklo[3.3.1¿7nonan~9-ol liksom även separationen av 9Wf ol- och 9ß-ol-isomererna nya förfaranden.
Enligt det här ovan under (a) angivna förfarandet enligt förevarande uppfinning företras en förening med den allmänna formeln II med en förening med den allmänna for- meln III vid hydroxylgruppen i 9-ställningen, så att man erhåller respektive eter med den allmänna formeln I. Det föredrages att omvandla 9-hydroxigruppen i utgångssubstan- sen till respektive alkalimetallalkoholat före eterbild- ningen, detta i ändamål att undvika samtidig kvaternisering av kväveatomerna i ställningarna 3 och 7. V Alkalimetaller eller hydrider eller amider därav, såsom kalium, natrium eller respektive hydrider eller amider kan användas som reaktionskomponenter för alkoholat- bildningen. Natriumhydrid föredrages. Denna reaktion kan -n 10 15 20 25 35 40 4 5 Û 7 0 4 genomföras i ett non-protiskt, polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid. Reaktionen sker lätt och kan slutföras genom mild uppvärmning av reaktionsblandningen.
^ De så erhållna alkoholaten omsättes företrädesvis utan isolering direkt i det reaktionsmedium, i vilket de bildats, med halogeniderna med den allmänna formeln III.
Dessa sistnämnda reaktionskomponenter satsas i allmänhet i ett ringa överskott. Det föredrages att som företrings- medel använda ett fluorderivat, enär det är svårare att genomföra reaktionen med andra halogenföreningar III.
Alkoholaten reagerar lätt med fluorföreningarna III. Reaktionen sker i allmänhet inom loppet av 1-6 timmar, vid 6o»-11o°c.
Reaktionsblandningen bearbetas så, att efter ned~ brytningen av alkoholaten med en alkohol, blandningen be- handlas med en vattenhaltig syra för överföring av de basiska substanserna till vattenfasen, ur vilken de icke- basiska substanserna, exempelvis överskottet på företrings- medlet III, kan avlägsnas genom extraktion med ett vatten icke blandbart lösningsmedel. Därefter behandlas vattenfasen med en bas för frigöring av diazabicykloföreningen I ur sitt salt, och denna fria bas extraheras in i ett lämpligt lösningsmedel. Extraktet förångas och den erhållna produkt- ten renas genom vacuumdestillation (om den är en vätska) eller genom mnkristallisation (om den är en fast substans)- Basen erhålles i allmänhet i hög renhet, så att den kan omvandlas till sitt syraadditionssalt utan särskild rening.
Baserna kan på i och för sig känt sätt omvandlas till mot~ svarande syraaddtionssalter, företrädesvis dihydroklorider, dihydrobromider eller fumarat. g Vid det här ovan under (b) angivna förfarandet enligt uppfinningen acyleras en förening med den allmänna formeln II på hydroxylgruppen i 9-ställningen, så att man erhåller en ester med den allmänna formeln I; När en fri karboxylsyra IV användes som acylerings- medel genomföres reaktionen lämpligen i närvaro av ett dehydratiseringsmedel och/eller ett medel för aktivering *av karboxylgruppen. _ Ännu hellre användes emellertid ett funktionellt derivat, exempelvis en anhydrid, en halogenyd eller en _C1_5-alifatisk ester, av en förening med den allmänna formeln *IV som acyleringsmedel. 10 15 20 25 30 35 40 450 704. ' 8 ' __ När en halogenyd, företrädesvis kloriden, av en syra IV användes som acyleringsmedel genomföres reaktionen före- trädesvis i närvaro av ett syrabindande medel. Om lösnings- medlet för reaktionsblandningen är en basisk substans, exem- pelvis en pyridinbas, kan ett överskott av lösningïsmedlet även fungera som syrabindande medel. Ett inert organiskt lösningsmedel, som lämpligt löser både utgångssubstansen och produkten, kan också användas som reaktionsmedium i Å kombination med vilket som helst känt syrabindande medel, exempelvis trietylamin. Om inget syrabindandeimedel användes vid reaktionen, föredrages att använda ett nonprotiskt organiskt lösningsmedel som reaktionsmedium,'i vilket både utgångssubstansen och produkten är lättlösliga. Bland sådana lösningsmedel kan nämnas klorerade kolväten, framförallt kloroform. Reaktionen genomföres lämpligen vid rumstempera- turen eller mild kylning vid 3-10OC. _ När en C1_5-alifatisk ester av en syra IV användes såsom acyleringsmedel, föredrages att använda acylerings- medlet i överskott och genomföra reaktionen i närvaro av en alkalimetall eller en annan omestringskatalysator.' Som katalysatorer kan man exempelvis använda alkali- metaller eller deras alkoholat, hydrider eller amider. Metal- liskt natrium har visat sig vara en speciellt lämplig kata- lysator. I allmänhet användes vid reaktionen 0,01-0,1 mol katalysator (beräknat för 1 mol av diazabicykloföreningen).
Reaktionen genomföres i vacuum vid cirka 80-100°C under sådana betingelser att reaktionen sker inom loppet av 1-24 timmar.
Reaktionsblandningen upparbetas företrädesvis på föl- jande sätt: lösningsmedelsöverskottet indunstas i.vaknum och, om reaktionen genomföres i närvaro av en katalysator, be- handlas återstoden så, att spårmängder av katalysatorn ned- brytes. Därefter upptages återstoden i en vattenhaltig syra, de ickebasiska substanserna avlägsnas från blandningen genom extraktion, den vattenhaltiga sura fasen göres alkalisk, den _fria basen I avskiljes från den vattenhaltiga blandningen ,genom extraktion, och extraktet bearbetas på i och för sig m känt sätt. Den fria basen I erhålles i allmänhet i hög renhet och behöver icke underkastas rening före saltbildningen.
.Baserna är i allmänhet kristalliniska, fasta substanser, som, * ¿om så önskas kan renas genom omkristallisation. Om så önskas .kan de fria baserna på i och för sig känt sätt omvandlas till 15 20 25 30' 35 k) sina syraadditionssalter, företrädesvis dihydroklorider, dihydrobromider, dimetansulfat etc.
De nya föreningarna enligt uppfinningen kan omvandlas till farmaceutiska beredningar på inom här ifrågavarande om- råde välkänt sätt med användning av konventionella farma- ceutiska bärare, utspädningsmedel eller andra tillsatser.
Uppfinningen belyses i detalj med hjälp av följande icke begränsande exempel. šaenreLl 1,08 gram natriumhydrid sattes till en lösning av 5,0 gram 3,7-dimetyl-3,7-diazabicykloßš.3.l?nonan~9-ol i 50 ml torr dimetylformamid under kväveatmosfär, När den spontana väte- utvecklingen avklingade, omrördes blandningen vid 60äC i 30 minuter, varpå 4,8 gram fluorbensen tillsattes i en portion.
Blandningen hölls vid 60-100°C i några timmar. När reaktionen avklingat utspäddes blandningen med 10 ml metanol i och för nedbrytning av natriumhydrfiüwerskottet, varpå blandningen surgjordes med 7 ml saltsyra och indunstades i vacuum. Åter- stoden löstes i 50 ml vatten och lösningen extraherades med eter (2 gånger 50 ml) i och för avlägsnande av ickebasiska substanser. Kaliumkarbonat sattes till den vattenhaltiga fasen, till dess att en oljeartad substans avskiljde sig. Denna extraherades med dietyleter (3 gånger 50 ml)s Eterextrakten kombinerades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades, Den fria basen erhållen som en åter- stod omvandlades till sitt fumarat. Saltet erhölls i ett utbyte av 71,9 % räknat på basen. 7 Det så erhållna 3,7~dimetyl-9-fenoxi-3,7~diazabicyklo~ ÄÉ.3.17nonan-fumaratet hade en smältpunkt av 196-197°C efter omkristallisation i en blandning av etanol och diisopropyl- eter. Basen är en färglös, oljeartad substans med kokpunkt 1z1-122°c/1o Pa, nåo = 1,5472.
Denaminoalkohol som användes som utgângssubstans fram- ställdes ur 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklo[É,3.]7nonan-9-on, en känd substans, genom katalytisk hydrering. 9-ol-föreningen hade en smältpunkt av 130~131oC efter omkristallisation i hexan. 10 15 20 25 30 35 40 10 4-50 704 .
; Exempel 2 _ « En molekvivalent 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklolfi.3.1]nonan~ 9-ol omsattes på sätt som angives i exempel 1 med 1,5 mol ek- vivalenter av för erhållande av följande föreningar lämplig arylflourid: a) 3,7-dimetyl-9-(4“-klorofenoxi)-3,7-diazabicyklo¿§.3.17- nonanfumarat. Utbye 51%. Smältpunkt 211°C (efter omkristallisa- tion i metanol och diisopropyleter), b) 3,7-dimetyl-9-(3“-triflourmetyl-fenoxi)-3,7-diazabicyklo [äsÜnonareaihyarorioria. Utbyte 7s,5%. smältpunlrt 19e°c (efter omkritallisation i n-butanol).
Exemgel 3 10 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklolí.3.fly nonan-9-ol om- sattes med 24,7 g benshydrylbromid på sätt som angives i exem- pel 1. Produkten omvandlades till sitt fumarat. Saltet löstes i metanol och utfälldes med metyletylketon. Man erhöll 3,7-dimetyl- 9-benshydryloxi-3,7-diazabicyklo¿§.3.Inonan fnmarat i ett utbyte av 50%. smältpunlrt zoo-2o1°c.
Exemgel 4 18,3 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyk1o[É.3.ïznonan-9-ol om- sattes med 13,5 g bensylklorid i 4 timmar vid rumstemperaturen på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll 9'g (32,3 %) 3,7- dimetyl-9-bensyloxi-3,7-diazabicykloŧ.3.fljnonan. Kokpunkt 137- 148°C/10 Pa. Den fria basen ställdesundan och kristalliserade därvid snabbt. smäitpunkt 7o-7s°c.
W Basen omvandlades till sitt fumarat på i och för sig känt sätt. Saltet hade en smältpunkt av 145-146°C efter omkristallisa- tion i etanol.
Eåemßel 5 170 q s-metyl-v-etyl-s , 7«a1azabicy1<1oß.3 . Ümcnan-Qfit-øi löst i150 ml torr dimetylformamid omsattes med 8,93 g fluor- bensen på sätt som angives i exempel 1. Produkten renades genom vakuumdestillation. Man erhöll 3-metyl-7-etyl-Qü-fenoxi-3,7- diazabicyklo[É.3.17nonan i ett utbyte av 69,3%. Kokpunkt 132- 134°c/1s Pa, nâo = 1,s412.
Dihydrokloriden av ovannämnda bas hade en smältpunkt av 230-231°C efter omkristillation i en blandning av isopropanol och metyletylketon.
Utgângsmaterialet vid ovan nämnda reaktion, nämligen 3- metyl-7-etyl-3,7-diazabicyklo[3.3,lynonan-9-ol, framställdes på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 40 11 ” 4-50 701% 3-metyl-7-etyl-3,7-diazabicyklQ[3.3.lynonan-9-bn fram- ställdes först ur 1-metyl-4-piperidon, paraformaldehyd och etylamin enligt det förfarande som beskrives J.E. Douglass o.a. [fi. Org. Chem. 33, 355 (1968f7. Föreningen erhölls i ett utbyte av 92,3%. Kokpunkt 76-97°C/3 Pa, nâ0= 1.4971. 18,2 g 3-metyl-7-etyl-3,7-diazabicyklo[É.3.I7-nonan-9- on löstes i 150 ml etanol, och lösningen hydrerades i ünge- fär 4 timmar vid utgångstrycket 4MPa i närvaro av 1'g platina (IV) oxid som katalysator. Reaktionsblandningen innehöll de tvâ möjliga isomererna i ett mängdförhållande av 50:50. Den isomer, i vilken hydroxylgruppen i 9-ställningen befinner sig på samma sida som N-etylgruppen, betecknas som M-isomeren, då däremot den, i vilken hydroxylgruppen i 9-ställningen befinner sig på samma sida som N-metylgruppen, betecknas sonlß-isomeren.
Isomerblandningen behandlades med en alkohollösning av HCl i isopropanolmedium. Den som dihydroklorid utfällda1I-iso- meren avskiljdes och omkristalliserades två gånger i isopropa- m1. men erhöll 7,7 g (Goa utbyte) salt med smältpunkt 25o°c (sönderdelning). - Den ur detta salt frigjorda basen är en färglös, kristal- linisk substans med smältpunkt 88-89oC. 1H NMR-spektraldata som bevisar isomerens struktur rapporteras av P. Scheiber och K: Nâdor ÅÃcta Chim. Acad. Sci. Hung. 102, 297 (1979[7. Vid tunnskiktskromatografering på "Kieselgel" 60 som adsorbtions- medel och med användning av blandningar 9:1 till 7:3 av etanol 25% vattenhaltig ammoniak som lösningsmedel visade sig före- ningen vara likformig.
De vid kritallisationen avci-isomeren erhållna moder- lutarna kombinerades och indunstades och det så erhållna sal- tet (18 g) löstes i 50 ml vatten. Lösningen mättades med kalium- karbonat och den frigjorda basen extraherades med kloroform (5 x 60 ml). Kloroformlösningarna kombinerades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades. Åter- stoden'kristalliserades i petroliumeter (kokpunkt 120°C),vari- genom man erhöll stereokemiskt ren 3-metyl-7-etyl-3,7-diaza- biocyklo[§.3.17-nonan-9ß-ol i form av en färglös, kristallinisk substans med smältpunkten 98-99°C. Utbyte 30% (2,7 g) efter 4 omkristallisationssteg. ' Û-isomerens enhetlighet bevisades genom tunnskiktkromato- grafering. Den steriska positionen för 90-hydroxylgruppen 20 x v (Il CU d bekräftades genom 1H UML-spektroskopiering på sätt som ovan beskrives beträffande Q-isomeren. I 3-metyl-7-etyl-3,7-diazabicyklo[É.3.17nonan-9G-ol (fram- ställd på sätt som angives i exempel 5) omvandlades till följ- ande 9ß-aryloxiderivat på sätt som angives i exempel 1: ah 3-metyl-7-etyl-9ï-(3"-trifluormetyl-fenoxi)-3,7-diazabicyklo lä,3.:Ynonan-dihjdroklorid, Smältpunkt 160-161°C (efter omkris- tellísation i etanol, aceton och eter). Utbyte 62,5.%. bi 3-metyl-7-etyl-9ï-(4“-klorofenoxi)-3,7-diazabicyklo-[É.3°1Y honan-dihydroklorid. Smältpunkt 139-141oC (efter omkristallisa- tion i isopropanol och eter), Utbyte 51,5 %, cl 3-metyl-7-etvl-9ü-(3"-kloroíenoxi;-3,7-diazabicyklo-ÄÉ.3.I7 nonan-dihydrokloridç Smältpunkt 209~2ï0OC (efter omkristallisa- v tion i etanol, ace on och eterš, Utbyte 76,9 %. di 3-metyl-7-etyl-äüš-(2°-klorofenoxi)-3,7-diazabicyklo-[É.3.17 2n-l42°c (efter omkristallisa- 40 %. e) 3-metyl-7-etyl-9GF(4“~šenj nonanfl Smältpunkt 91-92OC (efter omkri- Utbyte 35 %d Exempel 7 3-metyl-7-etyleš,7-diazabicyklo¿É.3.Ifnonan-9ß-ol (fram- ställd på sätt som angives i exempel 5) omsattes med 3-trifluor- å u som angives i exempel 1 och man er- 3*-trifluormetyl-fenoxíä~3,7~diazabi- ett il-l-zby-ce av 34,5 mkpunkt 121-122°c/ C ' en färglös, kristallinisk i "oš-15% C (efter omaristallisation i 'iBEE-Då 3.0.5. g 1 Éëempel a 10 g 3,7~dimetyl-3,7-diazabicyklolfi.3.ljnonan-9-ol löstes i 50 ml torr pyridin, och en lösning av 11,24 g bensoylklorid i 50 ml torr pyridin sattes droppvis och inom loppet av 30 mi- nuter till lösningen, som omrördes vid 5-TOOC. Därefter omrör- des reaktionsblandningen vid rumstemperaturen i 3 timmar, och huvudmängden pyridin avdestillerades i vakuumet. Äterstoden upp- togs i 50 ml vatten, blandningen surgjordes med 20 ml koncent- rerad vattenhaltig saltsyra och extraherades därefter med eter (3 gånger 50 ml) i och för avlägsnande av icke basiska- <1 10 15 20 25. 30 35 40 ' - 13 i i ' 450 704 substanser. Den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk med kalium- karbonät och extraherades med kloroform (3 gånger 50 ml). Kloro- formlösningarna kombinerades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades. Indunstningsåterstoden kristalliserades i n-hexan och man erhöll 3,7-dimetyl-9-bensoyl- oxi-3,7-diazabicyklo-Åš.3.1]nonan i ett utbyte av 42,5 %.
Smältpunkt 100-10200. Basen omvandlades på i och för sig känt sätt till sin dihydroklorid. Det kristalliniska saltet smälte vid ZGOOC (efter omkristallisation i isopropanol).~ 3 Eáemgel 9 I 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklo[§.3.Iynonan-9-ol omsattes på sätt som angives i exempel 8 med för erhållande av följande föreningar lämpliga acylhalogenider: ' a) När 4-nitrobensoylklorid användes som reaktionskomponent, er- hölls 3,7-dimetyl-9-(4'-nitrobensoyloxi)-3,7-diazabicyklozš.3.17- nonan i ett utbyte av 80,6 %. Produkten smälte vid 150°C (efter omkristallisation i qlykol-aimetylecer) . i i Dihydrokloriden av ovannämnda förening avskiljde sig som ett hemihydrat efter omkristallisation i metanol. Smältpunkt 272°cu Ä bi När 4-klorcinnamoylklorid användes som reaktionskomponent, erhölls 3,7-dimetyl-9-(4'-klorocinnamoyloxi)-3,7-diazabicyk1o- ¿É.3.17nonan i ett utbyte av 75,3 %. Produkten smälte vid 111-11å°C (efter omkristallisation i diisopropyleter). c) När 4-metoxicinnamoylklorid användes som reaktionskomponent, erhölls 3,7-dimetyl-9-(4'-metoxi-cinnamoyloxil-3,7-diazabi- cyklo-¿§.3.17nonan är ett utbyte av 87,2 %. Den resulterande tjocka, gula oljan omvandlades direkt till dihydrokloriden.
Efter omkristallisation i alkohol smälte saltet vid 230°C (sönderdelning). d) När 3,4,5-trimetyloxi-cinnamoylklorid användes som reak- tionskomponent, erhölls 3,7-dimetyl-9-(3', 4', 5'-trimetyl- oxi-cinnamoyloxi)-3,7-diazabicykloħ.3.i7nonan är ett utbyte av 61,5 %. Produktens smälte vid 130°C (efter omkristallisa- tion iïdiisopropyleter). Dihydrokloriden smälte (efter omkris- tallisation i vattenhaltig alkohol) via 24s°c (under sönder- delning). : inf-innan e: g s-metyl-v-etyl-s , Laiazabicykioß . 3 . fl-nonansarr-oi omsattes med 9,16 g bensoylklorid på sätt som angives i exempel 14 450 704 10 15 20 25 35 40 8 och man erhöll 3-metyl-7-etyl-9K-bensoyloxi-3,7-diazabi- cyklQ[§í3.I7nonan i ett utbyte av 60,7 %. Den oljeartade pro- dukten kokade vid 175-17s°c/1.2 kps. nšo = 1,s275. nihyaro- klorid-monohydratet av den fria basen hade en smältpunkt av 236-237°C (efter omkristallisation i isopropanol).
Ekemgel 11 Följande 3~metyl-7-ety1-¶K-aroyloxi-3,7-diazabicyklo [3.3.17nonan derivat framställdes på sätt som angives i de föregående exemplen och med användning av lämpliga utgångs- material: a) 3¿metyl-7-etyl-QM-(2', 4'-dikloro~bensoyloxi)-3,7-diaza- bicyk1o¿š;3.í7nonan dihyarokloria. smältpunkt 105-1o7°c (efter omkristallisation i en blandning av etanol och eter).
Utbyte 4&,1 %. e b)3-metyl-7-etyl-9flF(4'-kloro-bensoyloxi)-3,7-diazabicyklo- f§.3.I7nonan dihydroklorid. Smältpunkt 140~142oC (efter Om- kristallisation i en blandning av etanol och eterL Utbyte 48,2 %. c)53-metyl-7-etyl-9ü%4'-fenyl-bensyloxi)-3,7-diazabicyklo- [ï;3.17nonan; Smältpunkt 91-920C (efter omkristallisation i n-hexan). Utbyte 50 %.
Dihydrokloriden smälte vid 183-185°C efter omkristallisa- tion i en blandning av etanol och eter. Éšemgel 12 Båmetyl-7-etyl-3,7-diazabicyklo[§.3.I7nonan-9fi~ol om- sattes med 4-klor-bensoylklorid på sätt som angives i exem- pel 8, och man erhöll 3-metyl-7-etyl-9ß-(4'-kloro-bensoyloxi)- -3,7-diazabicyklo[§.3.I7nonan i ett utbyte av 70 %. smälte vid 66-67°C efter omkristallisation i petroliumeter (kokpunkt 120oC).
^ Dihydrokloriden av ovannämnda bas framställd på i och Basen för sig känt sätt är en färglös, kristallinisk substans med smältpunkt 175°C efter omkristallisation i isopropanol.
Ekemgel 13 9:9 g 3,7-etyl-3,7-diazabicyklolš.3.í7nonan-9-ol omsattes med 4-klorklorid på sätt som angives i exempel 8 och man erhöll 3,7-dietyl-9-(4'~kloro-bensoyloxy)-3,7-diaza- bicyklolš.3.17nonan-dihydroklorid-monohydrat i ett utbyte av 53,8 %. smältpunkt 116-12o°c.
Utgångssubstansen kan framställas på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 40 '5 450 704' 1-etyl-4-piperidon omsättes med paraformaldehyd i etyl- amin till 3,7-dietyl-3,7-diazabicyklolš.3.17nonan-94one i ett utbyte av es %. Kokpunkt s7°c/1.3 Pa, nšo = 1,4935. 16 % av den så erhållna substansen löses i 300 ml torr alkohol.0,6 g platinaKIV)oxid (Adams katalysator) tillsättes och blandningen hy-dreras under ett utgångstryck av 7 MPa i ungefär 7 timmar.
Katalysatorn avfilteras. Filtratet indunstas och den så er- hållna återstoden omkristalliseras i heptan. Utbyte 54 g (71 %) av 3,7-dietyl-3,7-diazabicykloÅÉ.3.Ijnonan-9~ol. Smält- pankt 61,5°c. ¿ 2 Exempel 14 j l 10,18 g 3,7-di-n-butyl-3,7-diazabicyklo[§.3.1Yhonan-9-ol omlsattes med 7,7 g 4-klor-bensoylklorid på sätt som angives i exempel 8 till 3,7-di-n-butyl-9-(4'-klor-bensoyloxi)-3,7-diaza- bicyklo[É.3.17nonan. Denna omvandlades till sitt fumarat§ Saltet som hade en smältpunkt av 180-18100 erhölls i ett utbyte av 57,5 %¿ ~ Utgångssubstansen framställdes ur 3,7-di-n-butyl-3,7-di- azabicykiolš.3.1"nonan-9-on (kokpunkt 123°c/7 Pa, nâo = 1,4s63) genom katalytisk reduktion på sätt som angives i exempel 13. så erhållen 3,7-ai-n-butyl-3,7-diazabicyk1Q[â.3.17nonan-9-01 omkristalliserades i petroliumetern (kokpunkt 120°C) och under- kastades därefter sublimation i vakuum. Den färglösa, kristal- liniska substansen hade en smältpunkt av 31-32°C. 0 Exempel 15 0 10 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklozš.3.l7nonan-9-ol om- satted med 19,57 g xanten-9-karbonylklorid pâ~sätt som an- gives i exempel 8 till3,7-dimetyl-9-(xanten-9'~karbonyloxi)-2 -3,7-diazabicykloŧ.3.[7nonan i ett utbyte av 58,3%. Den fria basen hade en smältpunkt av 108°C efter omkristallisation i nèhexan. Respektive fumarat hade en smältpunkt av 191~193°C efter pmkristallisation i en blandning av etanol och eter.
' Exempel 16 13,3 g 2-naftoylkloria sattes till en löšning av 8,5 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklolï.3.f7nonan-9-ol i 100 ml k10rC_ form vid en temperatur under 20oC. Reaktionsblandningen fick därefter stå vid rumstemperaturen i en timme.\Kloroformlös- ningen indunstades i vakuum och återstoden upptogs i 100 ml vatten) Vattenlösningen surgjordes med 10 ml saltsyra och extraherades därefter med eter (2 gånger 50 ml). Den vatten- haltiga fasen gjordes alkalisk med kaliumkarbonat och den 10 15 20 25 30 35 40 ; t , 16 450 7-01; _ frigjorda basen.@u:aherades med kloroform (3 gånger 50 ml).
Kloroformextrakten kombinerades och torkades över magnesium- sulfat,ffiltrerades och filtratet indunstades. Den kristallini- ska återstoden hade en smältpunkt av 76-78°C efter omkristal- lisation i 2-butanon. Utbyte 99 %. Resulterande 3,7-dimetyl-9- (2'Ånaftbyl0xi)-3,7-diazabicyklo[§.3.17nonan omyandlades till sitt di(metansulfonat) på i och för sig känt sätt. Saltet smälte 212°C efter omkristallisation i etanol. ' ° š Exemgel 17 I 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklojš.3.17nonan-9-ol omsattes på sätt som angives i exempel 16 med för erhållande av följ- ande föreningar lämpliga acyleringsmedel: ' . a)ï3,7-dimetyl-9-(4'-metyl-bensoyloxy)-3,7-diazabicyklo-13.3.17 nonan. Utbyte 83 %. Smältpunkt 59-600C (efter sublimation i vakuum); Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade Smältpunkt 231-23300 efter omkristallisation i metanol. bï 3,7-dimetyl-9-(4'-etyl-bensoyloxi)-3,7-diazabicyklo-[§.3.17 nonan. Utbyte 90 %. Smältpunkt 62-63°C (efter sublimation i väkuumï. Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i etanol smältpunkt 233-234°C (sönderdelning). _ cr 3 , v-aimetyi-e- (4 ' -kioro-bensoyloxi) -3 , v-aialzabicyklo-ß. 3 . 17 nonan. Utbyte 93 %. Smältpunkt 87-98°C (efter sublimation i väkuum). Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt háde efter omkristallisation i vattenhaltig aceton smältpunkt 260OC (sönderdelning). ' dl 3,7-dimetyl-9-(2'-kloro-4'-nitro-bensoyloxi)-3,7-diazabi- cyklq[ï.3.17nonan. Utbyte 73 %. Smältpunkt 116-117qC (efter omkristallisation i aceton). Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i vatten- haltig'aceton smältpunkt 237-238°C (sönderdelning). e) 3,7-dimetyl-9-(3'-metoxi-4'-etoxi-bensoyloši)-3,7-diazabi- cyklo[É.3.17nonan. Utbyte 93 %. Smältpunkt 72-73°C (efter sub- limation i vakuum). Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i etanol smältpunkt 17e-1sia°c (sönderaeining). ' g få 3,7-dimetyl-9-(2'-furoyloxi)-3,7-diazabicyklo[§.3.17nonan.
Utbyte“71,9 %. Smältpunkt 131-132°C (efter omkristallisation i aceton). Dihydrobromiden framställd på 1 och för sig känt m» sätt hade efter omkristallisation i metanol smältpunkt 239- 10 15 20 25 30 35 40 17 450 704 241°c (eönaerdelning). i g)-3,7-dimetyl-9-(2'-kloro-nikotinoyloxi)-3,7-diazafiicyklo- [ša3.1_7fionen. Utbyte ss smältpunkt 123-125°c (efter em- kristallisation i metyl-etyl-keton). Dihydrobromiden fram- ställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i vattehhaltig metanol smältpunkt 260°C (sönderdelning). h)ï3,7-dimetyl-9-(2'-tenoyloxi)-3,7-diazabicyklo[§.3.¶7-nonan.
Utbyte 83 %. Smältpunkt 96-97°C. Dihydrobromiden framställd påri och för sig känd sätt hade efter omkristallisation i meta- nol smältpunkt 260-262°C (sönderdelning). 0 Exemgel 18 0,3 g metalliskt natrium sattes i form av små špånor till en blandning av 8 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklo¿§.3,l]-nonan- -9-ol och 22 g (185 % överskott) fenylättikssyra-etylester.
Reaktionsblandningen hölls i 6 timmar under vakuum 2 kPa i ett vattenbad med 90°C. Trycket injusterades därefter till atmos- färstrycket. Reaktionsblandningen utspäddes med 50 ml eter. De basiaï substanserna extraherades med en 10 % vattenlösning av HCl (2 gånger 75 ml). De vattenhaltiga faserna kombinerades, gjordes alkaliska med kaliumkarbonat och produkten,som avskilj- des sig i form av en olja extraherades med kloroform (3 gånger 50 ml). Kloroformextrakten kombinerades, torkades över magnesium- sülfat} filtrerades och lösningsmedlet indunstades i vakuum. Återstoden destillerades i vakuum. 3)7-dimetyl-9-fenylacetoxi-3,7-diazabicykloŧ.3.17-nonan ethöll; i ett utbyte av 88,5 %. Kokpunkt 1as°c;/2o Pa, n? = 1,5310. Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i metanol smältpunkt 230°C . _ Exemgel 19 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklolä.3.17nonan-9-ol omsattes på sätt som angives i exempel 18 med för erhållande av följ- ande föreningar lämplig karboxylsyra i 100 % överskott: a) 3,l-dimetyl-9-benzoyloxi-3,7-diazabicyklo[É.3.17nonan. Ut- byte 57,8 %. Smältpunkt 119°C ( efter omkristallisation i di- isoprdpyleter). Fumaratet hade efter omkristallisation i en hlandning av metanol och metanol smältpunkt 20500. b) 3,7-dimetyl-9-nikotinoyloxi-3,7-diazabicyklozä.3.Lfnonan. xekpunkt 1s3°c/14o Pa. smältpunkt 7o-7s°c. Trihyarebremiaen frem- ställd på i och för sig hade efter omkristallisation i metanol šmältpunkt 262%. i
Claims (4)
1. Sätt att framställa en ny, bicyklísk törening med den allmänna formeln år: ma: b) \\\\? :v där var och en av R* och H2 reresenterar en C,_6 alkyl- grupp och Rs representerar en företrad hydronylgrupp med +orme1n ~DR“, där R* är bensyl, benshydryl eller fenyl, som eventuellt uppbär en fenyl~ eller en trihalogenmetyl- substítuent eller en eller flera halogensubstituenter, eller R3 representerar en Förestrad hydrouylgrupp med ¥ormeln -ÜCÜ-R” vilken representerar - en fenyl-(Cl-a~a1Hyler)~harbonyloxigrupp, ~ en cinnamoyluxígrupp eventuellt uppbärande en halogen eller en eller flera C**“*alkouisubstituenter, - en bensoylexigrupp eventuellt uppbärande en C;-4-a1- kyl-, fenyl eller trihalogenmetylsubstituent eller en eller flera C,_4-alhexísubstituenter, en eller flera halogensubstituenter och/eller nitrosubstituent, - en bena/loyloaigrupp, - en xanten~9-harbonylonigrupp, '~ en naftoylexigrupp eller en tenoyloxi~, niketinoyloxi- »eu- 10 15 20 25 30 35 wa.. 19 450 704 eller furoyloxigrupp, som var och en kan uppbära.en' halogeneubetituent pa ringen, och stereoisomerer och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav, k ä n n e t e c h n a t V av att a) när man framställer en förening med den allmänna formeln I, där RE är en företrad hydroxylgrupp med formeln -0R“, omsättes en förening med den allmänna formeln II H .
2. R1 1 N-R II f \2 där Rf och R: har ovan angivna betydelser, eller det motsvarande 9-alkalimetallalkoholat, med en förening med den allmänna formeln R4 - X III där R* har ovan angiven betydelse och X representerar halogen, företrädesvis fluor, eller b) när man framställer en förening med den allmänna formeln I, där R* är en föreetrad hydrerylgrupp med for- meln ~Ü~CG-RU, omeättee en förening med den allmänna formeln II. där R* och R” har ovan angivna betydelser, med en larbouvleyra med den allmänna fe:me1n R” - CÜQH V IV 10 15 20 25 30 4šo 704 20 där ~9-CU-R” har ovan angi"en betydelse, eller med ett reaktivt, deri at därav, företrädesvis en =:ylhalogenid, eller en Cl =-alhanester, eventuellt i närvaro av ett syrabindande medel eller en alkalimetall eller annan sub- stans som katalyserar omestringen, och, om så önskas de enskilda ie .ererna separeras ur en som isomerblandning erhallen substans, ochieller en förening med der allmänna formeln I erhallen i form av en fri bas omvandlas till sitt rarmaceutiskt godtagbara s;ra- additíonssalt, eller en bas med den allmänna ¥orme1fi I frigöres ur sitt salt. "rening med den allmäon: formeln TJ m H 0 *u N H m F + o \ \ 3 “ wí I Z --n \\ W \'f' / W där var och en av R* och R” representerar C,_¿-alkyl- Lpo, föreïrïdeevis R* och R” bada representerar eiyl ~ller bada representerar n-butyl; R3 representerar en l företrad hydroxylgrupp med ëormeln -OR“, där H4 är bens*l, benehydryl eller fenyl vilken sistnämnda even- tuellt uppbär en fenyl eller en trihalogenmetylsubstz- tuent eller en eller flera halogensubstltuenter, eller RS representerar en +örestrad hydrowylgrupp med_§ormeln *ÜÜÜ- Rfl, vilken representerar H1 _ Efi ïeflyl-íC1-=~alkyler)~Larbonyloxí~grupp, I: ~ en cinnamo-1s.i'ru 1 eventuellt u “barande en halooen r h s 10 15 20 25 30 35 j s 450 7h4 21 EIIEF En Eller flera C1~4-alkoxisubstituenter, -Ven beneoyloxigrupp eventuellt uppbärande en C;-4-a1- .kyl-, fenyl- eller tríhalogenmetyleubstituent eller en eller flera C,_4-alkouísubstituenter, en eller flera -halogensubetituenter och/eller nitrosubstituent, -.en bensoyloxigrupp, - en nanten-9-karbonyloxigrupp, - en na¥toyloxigrupp eller en tenoyloní-, nihotinoyloxi- .eller furoylonigrupp, som var och en kan uppbära en halogensubetituent pa ringen, och etereoisomerer och farmaceutískt godtagbara syraaddí~ tioneealter därav. "I .,7-
3. Förening enligt krav 2, n ä m l i g e n dimetyl-9-fenoxi-3,7~diazabicykloÄ3.3.Lïnonan och syraaddítionesalter därav, 3,7-dimetyl-9-(4”-kloro¥enoxi}- ~3,7-diazabicyh1oLo.3.ffinonan och eyraadditionssalter däravl 3-metyl-7~etyl-9a~<4”-klorofenoxi)-3,7-diazabicyk- lo/3.3.1/nonan och syraadditionesalter därav, 3,7-dímetyl- 9~beneoy1oxi-3,?-diazabicyHloZ3.E.1]nonan och syraaddi- tionssalter därav, 3-mety1-7-ety1-9a-(4”-klorbensoy1oxi)- 3,7-diazabicyk1o[3.3.ijnonan och eyradditionssalter därav, 3,7-dimetyl-9-(xanten-9*-Harbomyloxí)-3,7-1 diazabicykloÅ3.3.L?nonan och eyraadditionesalter därav, och 3,7~dimetyl~9-<2"-naftoyloxí)~3,7~diazabícykloE3.3.LI- nonan och eyraaddítíoneealter därav.
4. Farmaceutisk beredning med antiarrytmisk aktivitet och yilken eem aktíf beståndsdel innehåller en förening med den i kraw 2 definierade allmänna formeln I eller en stereoieomer eller ett +armaceutiekt godtagbart syraaddi- tionsealt därav eller nagon av de i krav 3 angivna %öreningarna, varvid i formel I var och en av R* och R* representerar C1_fi-alhylgrupp, löreträdesvie R* och R” 450 704 4 ,. 10 15 20 22 bada representerar etyl eller bada representerar n~butyl; R? representerar en företrad hydroxylgrupp med formeln ~ÜR“, där R“ är bensyl, benehydryl eller fenyl vilken ezetnämnda eventuellt uppbär en ¥enyl eller en trihalo- genmetyleubetituent eller en eller flera halogensubeti- tuenter, eller RE representerar en föreetrad hydroeylgrupp med formeln -UC0-RE, vilken representerar - en tenyl(C**5-alkyler)-karbonyloxi-grupp, - en einnamoyloxigrupp eventuellt uppbärande en halogen eller en eller +lera C*““-alkonieubstituenter, - en beneoyloxigrupp eventuellt uppbärande en C*_“-al~ kyl-, fenyl- eller trihalogenmetyleubetituent eller en eller $lera C1**~a1honieubetituenter, en eller ¥lera halogeneubetituenter och/eller nitroeubetituent, - en beneoylexigrupp, ~ en ganten-9-karbonyloxigrupp, - en naåtoyloxigrupp eller en tenoyloxi-, nihotineyloxi- eller turoylonigrupp, som var och en kan uppbära en halogeneubetituent pà ringen. u)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU812112A HU184960B (en) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8204393D0 SE8204393D0 (sv) | 1982-07-19 |
| SE8204393L SE8204393L (sv) | 1983-01-21 |
| SE450704B true SE450704B (sv) | 1987-07-20 |
Family
ID=10957812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8204393A SE450704B (sv) | 1981-07-20 | 1982-07-19 | 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4451473A (sv) |
| JP (1) | JPS5849383A (sv) |
| AR (1) | AR230447A1 (sv) |
| AT (1) | AT379809B (sv) |
| AU (1) | AU552770B2 (sv) |
| BE (1) | BE893891A (sv) |
| CA (1) | CA1254208A (sv) |
| CH (1) | CH653032A5 (sv) |
| CS (1) | CS235302B2 (sv) |
| DD (1) | DD202575A5 (sv) |
| DE (1) | DE3226921C2 (sv) |
| DK (1) | DK160875C (sv) |
| ES (2) | ES8401972A1 (sv) |
| FI (1) | FI71320C (sv) |
| FR (1) | FR2510575B1 (sv) |
| GB (1) | GB2102801B (sv) |
| GR (1) | GR76874B (sv) |
| HU (1) | HU184960B (sv) |
| IL (1) | IL66277A (sv) |
| IN (1) | IN155994B (sv) |
| IT (1) | IT1190920B (sv) |
| MX (1) | MX159288A (sv) |
| NL (1) | NL8202908A (sv) |
| NO (1) | NO157421C (sv) |
| PH (1) | PH18502A (sv) |
| PL (2) | PL135814B1 (sv) |
| PT (1) | PT75265B (sv) |
| SE (1) | SE450704B (sv) |
| SU (2) | SU1222197A3 (sv) |
| YU (1) | YU45867B (sv) |
| ZA (1) | ZA824809B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036153A (en) * | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| ATE177099T1 (de) * | 1993-12-29 | 1999-03-15 | Pfizer | Diazabicyclische neurokinin antagonisten |
| GB9726630D0 (en) | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Kv2.1 Antagonists |
| JP2003516988A (ja) * | 1999-12-14 | 2003-05-20 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類 |
| PT1731518E (pt) | 2004-03-31 | 2014-09-18 | Nippon Soda Co | Composto amina cíclico e agente de controlo de pragas |
| BRPI0616667B1 (pt) | 2005-10-06 | 2017-07-18 | Nippon Soda Co. , Ltd. | Compounds of cyclical amine or salts thereof or non-oxides thereof, and agents for control of fever |
| UA86328C2 (uk) * | 2005-10-06 | 2009-04-10 | Ниппон Сода Ко., Лтд. | Циклічні амінові сполуки, засіб для боротьби зі шкідниками |
| AR066148A1 (es) * | 2007-04-27 | 2009-07-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados puenteados de ciclohexeno bloqueadores del canal de calcio |
| US12479816B2 (en) | 2019-02-08 | 2025-11-25 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | 20-HETE formation inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3078272A (en) * | 1963-02-19 | N-aza-bicyclo-alkylene-imino | ||
| DE2428792A1 (de) * | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| DE2726571A1 (de) * | 1977-06-13 | 1978-12-21 | Basf Ag | Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
-
1981
- 1981-07-20 HU HU812112A patent/HU184960B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-06 ZA ZA824809A patent/ZA824809B/xx unknown
- 1982-07-08 IL IL66277A patent/IL66277A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 AT AT0272382A patent/AT379809B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 CA CA000407149A patent/CA1254208A/en not_active Expired
- 1982-07-15 FI FI822526A patent/FI71320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 GR GR68779A patent/GR76874B/el unknown
- 1982-07-15 CH CH4315/82A patent/CH653032A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 PT PT75265A patent/PT75265B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 DD DD82241725A patent/DD202575A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 US US06/398,801 patent/US4451473A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-16 DK DK319982A patent/DK160875C/da active
- 1982-07-19 NL NL8202908A patent/NL8202908A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-19 IT IT22448/82A patent/IT1190920B/it active
- 1982-07-19 NO NO822485A patent/NO157421C/no unknown
- 1982-07-19 SU SU823465423A patent/SU1222197A3/ru active
- 1982-07-19 AU AU86176/82A patent/AU552770B2/en not_active Ceased
- 1982-07-19 FR FR8212572A patent/FR2510575B1/fr not_active Expired
- 1982-07-19 YU YU157182A patent/YU45867B/sh unknown
- 1982-07-19 MX MX193658A patent/MX159288A/es unknown
- 1982-07-19 GB GB08220818A patent/GB2102801B/en not_active Expired
- 1982-07-19 AR AR290016A patent/AR230447A1/es active
- 1982-07-19 SE SE8204393A patent/SE450704B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 DE DE3226921A patent/DE3226921C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-19 ES ES514126A patent/ES8401972A1/es not_active Expired
- 1982-07-19 JP JP57125600A patent/JPS5849383A/ja active Granted
- 1982-07-19 PH PH27586A patent/PH18502A/en unknown
- 1982-07-19 CS CS825520A patent/CS235302B2/cs unknown
- 1982-07-20 IN IN832/CAL/82A patent/IN155994B/en unknown
- 1982-07-20 PL PL1982244329A patent/PL135814B1/pl unknown
- 1982-07-20 PL PL1982237566A patent/PL135878B1/pl unknown
- 1982-07-20 BE BE0/208636A patent/BE893891A/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-14 ES ES520567A patent/ES8404354A1/es not_active Expired
- 1983-09-22 SU SU833646755A patent/SU1272990A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2073677C1 (ru) | Сложные эфиры тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антихолинергической активностью | |
| US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
| SE450704B (sv) | 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| JPS6225149B2 (sv) | ||
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| DE3520104C2 (de) | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| US4814330A (en) | 3-phenyl-1-propanones, process of preparing thereof and method of treating arrhythmias | |
| GB1565022A (en) | Methylamine derivatives and provesses for preparing the same | |
| US4026899A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US3322778A (en) | Novel ether derivatives of benzmorphans | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| US3951984A (en) | 3-Benzazocine compounds | |
| US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4522946A (en) | Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents | |
| JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| NO133067B (sv) | ||
| HU187733B (en) | Process for preparing apovincaminic acid derivatives | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| US3873616A (en) | (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof | |
| US3410902A (en) | 3-oxo or oxy-1-phenyl-1-indanethylamines | |
| KR810000801B1 (ko) | 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8204393-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8204393-6 Format of ref document f/p: F |