SE450704B - 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav - Google Patents

Description

15 20 25 35 40 450 704 15519d7, med det förekommer ingen uppgift om de framställda föreningarnas biologiska effekter. ' * 3-metyl-7-alkyl-3,7-diazabicyklo[3.3.I7 nonanernas och de respektive 9-onderivatens konformationer har analy- serats på basis av NMR-spektra och dipolmoment av J.E.

Douglass o.a. ÅU. Org. Chem. gå, 355 (1968[7 och på basis av masspektra av P.C. Ruenitz o.a. ÅÜ. Heterocyclic Chem. lg, 423 (1977L7. Kolatomens i ställningen 9 relative kon- figuration har undersökts av P. Scheiber o.a. [Äcta Chim.

Acad. Sci. Hung. lQå(3), 297 (1979L7 på 9-keto- och 9-hyd- roxiföreningar asymmetriskt substituerade i 3- och 7-stä1l- ningarna. I dessa publikationer anges endast resultaten av strukturundersökningar. 1 Bispidinföreingar osubstituerade i 9-ställningen rapporteras i DE-OS 27 49,584 som CNS-stimulerande och anti- parkinsonmedel och i DE-OS 27 26,571 som antiarrytmisub- stanser. Beredningar med antiarrytmieffekt innehållande 9-osubstituerade bispidinföreningar tillsammans med kalcium- entegenieerenae medel beekrivee i DE-os 27 44,248. 9-keto- och 9-osubstituerade bispidinföreningar har också rapporterats i den Belgiska patentskriften 830,153 (se även DE-OS 24 28,792). Av dessa föreningar har de 9- osubstituerade derivaten visat sig ha antiarrytmieffekt med en terapeutiskt vídd dubbel så bred som lidocaines. 9-subetituerede sfl-aiazebieykle [3.3.1_7 nonenaeri- vat eller föreningar innehållande sådana delar har be- skrivits i följande publikationer: smiesmen o.a. Lä. Med. chem. lgn), 186 (1976), jämför Chem. Abstr. §§ 43995e7 beskriver metyleter och etylester av 9-olföreningen som substanser med analgetisk effekt.

Derivat med en cykloalkylengrupp eller en metyl- och en fenylgrupp i 9-ställningen beskrives i DE-OS 26 58,558 som CNS-stimulerande och analgetiska medel.

I den Belgiska patentskriften 867,08§ (se även DE-OS 28 21,058) beskrives 6-aminopenicilansyraderivat med antiviral och antibakteriell effekt, vilka derivat bl.a. kan innehålla N-formylbispidin som substituent i 6-ställningen. I de faktiskt framställda bispidinskeletten ingår ingen substituent i 9-ställningen. 10 15 20 25 35 40 450 704- Det har nu visat sig, att de nya föreningarna med den ovan angivna allmänna formeln I kan framställas ur respektive föreningar med den allmänna formeln / H \ R1-N c 1 N-RZ ~\ \oH där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, genom företring eller förestring på i och för sig känön sätt. Dessa fören- ingar är speciellt kraftiga antiarrytmimedel. Denna upp- täckt är mycket överraskande, enär sådan effekt aldrig tidigare iakttagits hos de kända 9-substituerade bispidin- föreningarna.

Den biologiska effekten hos de nya föreningarna har 7 undersökts på följande sätt: _ Vid undersökning av antiarrytmieffekten förbehand- lades råttor intravenöst med 1 mg/kg akonitin för att framkalla rubbningar i hjärtrytmen Åfied. Exp. (Basel) lg, 93 (1964[7, varpå testföreningen administrerades intraven- öst och den erforderliga dosen för återställande av rytmen hos 50% (ED50 mg/kg) bestämdes.

Föreningarnas akuta toxicitet bestämdes på möss vid intravenös administration och de doser som orsakar _50% mortalitet (LD50 mg/kg) bestämdes. Lidocain användes i båda testen som referens.

Resultaten av de fiarmakologiska testen är samman- ställda i tabell 1. De terapeutiska indices (ED50/LD50) (dennya föreningens terapeutiska index: lidocains tera- peutiska index) angives också i tabellen). 450 704: Tabell_l _ - Terap. Index- F Ö R E N I 0 G ED50 LD50 index förh. 3,7-dimetyl-9-bensoyloxi-3,7-diazabicyklo I [3.3.[]nonan. 0,08 9,0 0,009 39 3-metyl-7-etyl-9üF(4'-klorobensoyloxi)- 3,7-diazabicyklozä.3.17nonan dihydroklorid 0,6 26,0 0,023 15 3,7-dietyl-9-(4'-klorobensQyloxi)-3,7- ' diazabicyk1o[3.3.L7 nonan dihydroklorid hydrat 0,4 11,0 0,036 10 3,7-Di-n-butyl-9-(4'-kloro-bensoyloxi)- 3,7-diazabicyklo[3.3.17nonan fumarat 0,25 5,0 0,050 7 3,7-dimetyl-9-fenoxi-3,7-diazabicyklo [3.3.l7nonan fumarat 1,15 39,0 0,029 12 3,7-dimetyl-Q-(4'-klorofenoxi)-3,7- diazabicyklq[É.3.1;]nonan fumarat 0,9 52,0 0,017 21 3 , 7-aimetyles-benshyaryloxi-3 , 7- » ' diazabicyk1o[É.3"1afnonan fumarat 1,2 21,0 0,057 6 3-metyl-7-etyl-9«r(4'-klorofenoxi)- 3,7-diazabicyklo[B.3.1Lfnonan di- hydroklorid 4 1,25 41,0 0,030 12 3-metyl-7-etyl-90%(2'-klorofenoxi)- 3,7-diazabicyklo¿3.3.1,]nonan di- ' hydroklorid 1,15 28,0 0,041 8 3-metyl-7-etyl-90F(2',4'-diklorobensoy- loxi)-3,7-diazabicyklo[3.3.1,]nonan dihydroklorid _ ' 1,1 20,0 g0,055 6 3-metyl-7-etyl-9U}(4'-fenyl-bensoyloxi) -3,7-diazabicykl0[3.3.1,7nonan 1,2 19,5 10,061 6 3,7-dimetyl-9-(xanten -9'-karbonyloxi)- ' . 3,7-diazabicyklo[É.3.1,]nonan 0,27 14,0 0,019 16 3,7-dimetyl-9-(2'-naftoyloxi)-3,7- diazabicyklo[3.3.1Lfnonan bis (metan- 1 salfonat) 0,11 17,0 0,006 58 3,7-dimetyl-9-(3'-metoxi-4'-etoxi- bensoyloxi)-3,7-diazabicyklo[É.3.1L7- nonan 1,0 13,5 0,074 5 lidocain 10,0 28,5 0,351 1 De i tabellen sammanställda data visar att de nya föreningarna har 5-58 gånger gynnsammare terapeutiska effekt 35 än lidocain.

Liknande goda resultat har observerats vid undersök- ning av de nya föreningarnas störningssuspenderande effekt på marsvin, som förbehandlats intravenöst med 1 mg/kg oua- bain för framkallande av störningar i hjärtrytmen. 40 (fl 10 15 29 25 30 35 40 450 704 De nya föreningarna enligt uppfinningen har ingen ß-receptorblockerande effekt, då däremot deras lokalaneste- tiska effekt närmar sig lidocainets. Med avseende på verk- ningsmekanismen är det speciellt fördelaktigt att de nya föreningarna också har kalciumantagoniserande effekt. Den kalciumantagonisernade effekten (pA2) för 3-metyl-7-etyl- 9G-(4'-kynbensqykmi)~3,7-diazabicyklo[B.3.1;7nonan-dihydro- klorid är ungefär densamma som för Verapramil, en förening som med framgång användes inom terapin (4,33-4,6 för först- nämnda substans och 4,58-4,7 för sistnämnda).

Man har också undersökt hur de nya föreningarna på- verkar hjärtats elektrofysiologiska parametrar. Det visade sig, att de nya föreningarna har abirritativ verkan och höjer stimulanströskeln, impulsledningstiden och refrak- tionsperioden och påverkar därigenom hjärtats stimulusut- veckling och impulsledningssystem i en riktning, som är speciellt gynnsam med avseende på eliminering av störningar i rytmen.

Man räknar med att vid klinisk behandling de nya föreningarna administreras intravenöst med cirka 0,5-1 mg/kg och oralt med 10 mg/kg i en enda dos eller i flera deldoser per dag, allt efter den störning som behandlas. 3-metyl~7-etyl-9G-(4'-klorobensoyloxi)-3,7-diazabi- cykloŧ.3.1;7nonan dihydroklorid, en substans som har ett förhålianae mellan Enso p.0. och Enso 1.e. av 16,7 tycks vara speciellt lämplig för oral administration.

De nya föreningarna som faller under den ovan an- givna allmänna formeln I kan enligt förevarande uppfinning framställas på det sättet, att hydroxylgruppen i 9-ställ- ningen i en förening med den ovan definierade allmänna formeln II förestras eller företras närmare bestämt förfar man på följande sätt: a) när man skall framställa en förening med den all- 3 är en företrad hydroxylgrupp männa formeln I, i vilken R med formeln -OR4, omsättes en förening med den ovan an- givna allmänna formeln II eller det motsvarande 9-alkali- metallalkaholatet med en förening med den allmänna formeln 124 - x III 10 15 20 u; CI? 35 40 _6._ 1;- 5 Ü, 7 0.4- där R4 har ovan angiven betydelse och X representerar halogen; eller I b) när man skall framställa en förening med den all- männa formeln I, där R3 är en förestrad hydroxylgrupp med formeln -O-CO-RS, omsättes en förening med den allmänna formeln II med en karboxylsyra med den allmänna formeln RS - cooH . Iv där gruppen -O-CO-R5 har ovan angiven betydelse, eller med ett reaktivt derivat därav, eventuellt i närvaro av ett syrabindande medel, en alkalimetall eller annan substans som katalyserar omestring, _ och, om så önskas, separeras de enskilda isomererna från en substans erhållen som en isomerblandning, och/eller en förening med den allmänna formeln I erhållen som en fri bas omvandlas till ett pharmaoeutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt, eller en bas med den allmänna formeln I frigöres ur sitt salt. “ Bland utgångssubstanserna med den allmänna formeln 1 och R2 båda representerar II är de derivat nya, i vilka R atyl eller båda representerar n-butyl. Dessa nya föreningar kan framställas genom katalytisk hydrering av respektive 9-on-derivat. I Beträffande utgångssubstanserna med den allmänna formeln II är framställningen av 3-metyl-7-metyl-3,7-diaza- bicyklo[3.3.1¿7nonan~9-ol liksom även separationen av 9Wf ol- och 9ß-ol-isomererna nya förfaranden.

Enligt det här ovan under (a) angivna förfarandet enligt förevarande uppfinning företras en förening med den allmänna formeln II med en förening med den allmänna for- meln III vid hydroxylgruppen i 9-ställningen, så att man erhåller respektive eter med den allmänna formeln I. Det föredrages att omvandla 9-hydroxigruppen i utgångssubstan- sen till respektive alkalimetallalkoholat före eterbild- ningen, detta i ändamål att undvika samtidig kvaternisering av kväveatomerna i ställningarna 3 och 7. V Alkalimetaller eller hydrider eller amider därav, såsom kalium, natrium eller respektive hydrider eller amider kan användas som reaktionskomponenter för alkoholat- bildningen. Natriumhydrid föredrages. Denna reaktion kan -n 10 15 20 25 35 40 4 5 Û 7 0 4 genomföras i ett non-protiskt, polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid. Reaktionen sker lätt och kan slutföras genom mild uppvärmning av reaktionsblandningen.

^ De så erhållna alkoholaten omsättes företrädesvis utan isolering direkt i det reaktionsmedium, i vilket de bildats, med halogeniderna med den allmänna formeln III.

Dessa sistnämnda reaktionskomponenter satsas i allmänhet i ett ringa överskott. Det föredrages att som företrings- medel använda ett fluorderivat, enär det är svårare att genomföra reaktionen med andra halogenföreningar III.

Alkoholaten reagerar lätt med fluorföreningarna III. Reaktionen sker i allmänhet inom loppet av 1-6 timmar, vid 6o»-11o°c.

Reaktionsblandningen bearbetas så, att efter ned~ brytningen av alkoholaten med en alkohol, blandningen be- handlas med en vattenhaltig syra för överföring av de basiska substanserna till vattenfasen, ur vilken de icke- basiska substanserna, exempelvis överskottet på företrings- medlet III, kan avlägsnas genom extraktion med ett vatten icke blandbart lösningsmedel. Därefter behandlas vattenfasen med en bas för frigöring av diazabicykloföreningen I ur sitt salt, och denna fria bas extraheras in i ett lämpligt lösningsmedel. Extraktet förångas och den erhållna produkt- ten renas genom vacuumdestillation (om den är en vätska) eller genom mnkristallisation (om den är en fast substans)- Basen erhålles i allmänhet i hög renhet, så att den kan omvandlas till sitt syraadditionssalt utan särskild rening.

Baserna kan på i och för sig känt sätt omvandlas till mot~ svarande syraaddtionssalter, företrädesvis dihydroklorider, dihydrobromider eller fumarat. g Vid det här ovan under (b) angivna förfarandet enligt uppfinningen acyleras en förening med den allmänna formeln II på hydroxylgruppen i 9-ställningen, så att man erhåller en ester med den allmänna formeln I; När en fri karboxylsyra IV användes som acylerings- medel genomföres reaktionen lämpligen i närvaro av ett dehydratiseringsmedel och/eller ett medel för aktivering *av karboxylgruppen. _ Ännu hellre användes emellertid ett funktionellt derivat, exempelvis en anhydrid, en halogenyd eller en _C1_5-alifatisk ester, av en förening med den allmänna formeln *IV som acyleringsmedel. 10 15 20 25 30 35 40 450 704. ' 8 ' __ När en halogenyd, företrädesvis kloriden, av en syra IV användes som acyleringsmedel genomföres reaktionen före- trädesvis i närvaro av ett syrabindande medel. Om lösnings- medlet för reaktionsblandningen är en basisk substans, exem- pelvis en pyridinbas, kan ett överskott av lösningïsmedlet även fungera som syrabindande medel. Ett inert organiskt lösningsmedel, som lämpligt löser både utgångssubstansen och produkten, kan också användas som reaktionsmedium i Å kombination med vilket som helst känt syrabindande medel, exempelvis trietylamin. Om inget syrabindandeimedel användes vid reaktionen, föredrages att använda ett nonprotiskt organiskt lösningsmedel som reaktionsmedium,'i vilket både utgångssubstansen och produkten är lättlösliga. Bland sådana lösningsmedel kan nämnas klorerade kolväten, framförallt kloroform. Reaktionen genomföres lämpligen vid rumstempera- turen eller mild kylning vid 3-10OC. _ När en C1_5-alifatisk ester av en syra IV användes såsom acyleringsmedel, föredrages att använda acylerings- medlet i överskott och genomföra reaktionen i närvaro av en alkalimetall eller en annan omestringskatalysator.' Som katalysatorer kan man exempelvis använda alkali- metaller eller deras alkoholat, hydrider eller amider. Metal- liskt natrium har visat sig vara en speciellt lämplig kata- lysator. I allmänhet användes vid reaktionen 0,01-0,1 mol katalysator (beräknat för 1 mol av diazabicykloföreningen).

Reaktionen genomföres i vacuum vid cirka 80-100°C under sådana betingelser att reaktionen sker inom loppet av 1-24 timmar.

Reaktionsblandningen upparbetas företrädesvis på föl- jande sätt: lösningsmedelsöverskottet indunstas i.vaknum och, om reaktionen genomföres i närvaro av en katalysator, be- handlas återstoden så, att spårmängder av katalysatorn ned- brytes. Därefter upptages återstoden i en vattenhaltig syra, de ickebasiska substanserna avlägsnas från blandningen genom extraktion, den vattenhaltiga sura fasen göres alkalisk, den _fria basen I avskiljes från den vattenhaltiga blandningen ,genom extraktion, och extraktet bearbetas på i och för sig m känt sätt. Den fria basen I erhålles i allmänhet i hög renhet och behöver icke underkastas rening före saltbildningen.

.Baserna är i allmänhet kristalliniska, fasta substanser, som, * ¿om så önskas kan renas genom omkristallisation. Om så önskas .kan de fria baserna på i och för sig känt sätt omvandlas till 15 20 25 30' 35 k) sina syraadditionssalter, företrädesvis dihydroklorider, dihydrobromider, dimetansulfat etc.

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan omvandlas till farmaceutiska beredningar på inom här ifrågavarande om- råde välkänt sätt med användning av konventionella farma- ceutiska bärare, utspädningsmedel eller andra tillsatser.

Uppfinningen belyses i detalj med hjälp av följande icke begränsande exempel. šaenreLl 1,08 gram natriumhydrid sattes till en lösning av 5,0 gram 3,7-dimetyl-3,7-diazabicykloßš.3.l?nonan~9-ol i 50 ml torr dimetylformamid under kväveatmosfär, När den spontana väte- utvecklingen avklingade, omrördes blandningen vid 60äC i 30 minuter, varpå 4,8 gram fluorbensen tillsattes i en portion.

Blandningen hölls vid 60-100°C i några timmar. När reaktionen avklingat utspäddes blandningen med 10 ml metanol i och för nedbrytning av natriumhydrfiüwerskottet, varpå blandningen surgjordes med 7 ml saltsyra och indunstades i vacuum. Åter- stoden löstes i 50 ml vatten och lösningen extraherades med eter (2 gånger 50 ml) i och för avlägsnande av ickebasiska substanser. Kaliumkarbonat sattes till den vattenhaltiga fasen, till dess att en oljeartad substans avskiljde sig. Denna extraherades med dietyleter (3 gånger 50 ml)s Eterextrakten kombinerades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades, Den fria basen erhållen som en åter- stod omvandlades till sitt fumarat. Saltet erhölls i ett utbyte av 71,9 % räknat på basen. 7 Det så erhållna 3,7~dimetyl-9-fenoxi-3,7~diazabicyklo~ ÄÉ.3.17nonan-fumaratet hade en smältpunkt av 196-197°C efter omkristallisation i en blandning av etanol och diisopropyl- eter. Basen är en färglös, oljeartad substans med kokpunkt 1z1-122°c/1o Pa, nåo = 1,5472.

Denaminoalkohol som användes som utgângssubstans fram- ställdes ur 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklo[É,3.]7nonan-9-on, en känd substans, genom katalytisk hydrering. 9-ol-föreningen hade en smältpunkt av 130~131oC efter omkristallisation i hexan. 10 15 20 25 30 35 40 10 4-50 704 .

; Exempel 2 _ « En molekvivalent 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklolfi.3.1]nonan~ 9-ol omsattes på sätt som angives i exempel 1 med 1,5 mol ek- vivalenter av för erhållande av följande föreningar lämplig arylflourid: a) 3,7-dimetyl-9-(4“-klorofenoxi)-3,7-diazabicyklo¿§.3.17- nonanfumarat. Utbye 51%. Smältpunkt 211°C (efter omkristallisa- tion i metanol och diisopropyleter), b) 3,7-dimetyl-9-(3“-triflourmetyl-fenoxi)-3,7-diazabicyklo [äsÜnonareaihyarorioria. Utbyte 7s,5%. smältpunlrt 19e°c (efter omkritallisation i n-butanol).

Exemgel 3 10 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklolí.3.fly nonan-9-ol om- sattes med 24,7 g benshydrylbromid på sätt som angives i exem- pel 1. Produkten omvandlades till sitt fumarat. Saltet löstes i metanol och utfälldes med metyletylketon. Man erhöll 3,7-dimetyl- 9-benshydryloxi-3,7-diazabicyklo¿§.3.Inonan fnmarat i ett utbyte av 50%. smältpunlrt zoo-2o1°c.

Exemgel 4 18,3 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyk1o[É.3.ïznonan-9-ol om- sattes med 13,5 g bensylklorid i 4 timmar vid rumstemperaturen på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll 9'g (32,3 %) 3,7- dimetyl-9-bensyloxi-3,7-diazabicykloŧ.3.fljnonan. Kokpunkt 137- 148°C/10 Pa. Den fria basen ställdesundan och kristalliserade därvid snabbt. smäitpunkt 7o-7s°c.

W Basen omvandlades till sitt fumarat på i och för sig känt sätt. Saltet hade en smältpunkt av 145-146°C efter omkristallisa- tion i etanol.

Eåemßel 5 170 q s-metyl-v-etyl-s , 7«a1azabicy1<1oß.3 . Ümcnan-Qfit-øi löst i150 ml torr dimetylformamid omsattes med 8,93 g fluor- bensen på sätt som angives i exempel 1. Produkten renades genom vakuumdestillation. Man erhöll 3-metyl-7-etyl-Qü-fenoxi-3,7- diazabicyklo[É.3.17nonan i ett utbyte av 69,3%. Kokpunkt 132- 134°c/1s Pa, nâo = 1,s412.

Dihydrokloriden av ovannämnda bas hade en smältpunkt av 230-231°C efter omkristillation i en blandning av isopropanol och metyletylketon.

Utgângsmaterialet vid ovan nämnda reaktion, nämligen 3- metyl-7-etyl-3,7-diazabicyklo[3.3,lynonan-9-ol, framställdes på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 40 11 ” 4-50 701% 3-metyl-7-etyl-3,7-diazabicyklQ[3.3.lynonan-9-bn fram- ställdes först ur 1-metyl-4-piperidon, paraformaldehyd och etylamin enligt det förfarande som beskrives J.E. Douglass o.a. [fi. Org. Chem. 33, 355 (1968f7. Föreningen erhölls i ett utbyte av 92,3%. Kokpunkt 76-97°C/3 Pa, nâ0= 1.4971. 18,2 g 3-metyl-7-etyl-3,7-diazabicyklo[É.3.I7-nonan-9- on löstes i 150 ml etanol, och lösningen hydrerades i ünge- fär 4 timmar vid utgångstrycket 4MPa i närvaro av 1'g platina (IV) oxid som katalysator. Reaktionsblandningen innehöll de tvâ möjliga isomererna i ett mängdförhållande av 50:50. Den isomer, i vilken hydroxylgruppen i 9-ställningen befinner sig på samma sida som N-etylgruppen, betecknas som M-isomeren, då däremot den, i vilken hydroxylgruppen i 9-ställningen befinner sig på samma sida som N-metylgruppen, betecknas sonlß-isomeren.

Isomerblandningen behandlades med en alkohollösning av HCl i isopropanolmedium. Den som dihydroklorid utfällda1I-iso- meren avskiljdes och omkristalliserades två gånger i isopropa- m1. men erhöll 7,7 g (Goa utbyte) salt med smältpunkt 25o°c (sönderdelning). - Den ur detta salt frigjorda basen är en färglös, kristal- linisk substans med smältpunkt 88-89oC. 1H NMR-spektraldata som bevisar isomerens struktur rapporteras av P. Scheiber och K: Nâdor ÅÃcta Chim. Acad. Sci. Hung. 102, 297 (1979[7. Vid tunnskiktskromatografering på "Kieselgel" 60 som adsorbtions- medel och med användning av blandningar 9:1 till 7:3 av etanol 25% vattenhaltig ammoniak som lösningsmedel visade sig före- ningen vara likformig.

De vid kritallisationen avci-isomeren erhållna moder- lutarna kombinerades och indunstades och det så erhållna sal- tet (18 g) löstes i 50 ml vatten. Lösningen mättades med kalium- karbonat och den frigjorda basen extraherades med kloroform (5 x 60 ml). Kloroformlösningarna kombinerades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades. Åter- stoden'kristalliserades i petroliumeter (kokpunkt 120°C),vari- genom man erhöll stereokemiskt ren 3-metyl-7-etyl-3,7-diaza- biocyklo[§.3.17-nonan-9ß-ol i form av en färglös, kristallinisk substans med smältpunkten 98-99°C. Utbyte 30% (2,7 g) efter 4 omkristallisationssteg. ' Û-isomerens enhetlighet bevisades genom tunnskiktkromato- grafering. Den steriska positionen för 90-hydroxylgruppen 20 x v (Il CU d bekräftades genom 1H UML-spektroskopiering på sätt som ovan beskrives beträffande Q-isomeren. I 3-metyl-7-etyl-3,7-diazabicyklo[É.3.17nonan-9G-ol (fram- ställd på sätt som angives i exempel 5) omvandlades till följ- ande 9ß-aryloxiderivat på sätt som angives i exempel 1: ah 3-metyl-7-etyl-9ï-(3"-trifluormetyl-fenoxi)-3,7-diazabicyklo lä,3.:Ynonan-dihjdroklorid, Smältpunkt 160-161°C (efter omkris- tellísation i etanol, aceton och eter). Utbyte 62,5.%. bi 3-metyl-7-etyl-9ï-(4“-klorofenoxi)-3,7-diazabicyklo-[É.3°1Y honan-dihydroklorid. Smältpunkt 139-141oC (efter omkristallisa- tion i isopropanol och eter), Utbyte 51,5 %, cl 3-metyl-7-etvl-9ü-(3"-kloroíenoxi;-3,7-diazabicyklo-ÄÉ.3.I7 nonan-dihydrokloridç Smältpunkt 209~2ï0OC (efter omkristallisa- v tion i etanol, ace on och eterš, Utbyte 76,9 %. di 3-metyl-7-etyl-äüš-(2°-klorofenoxi)-3,7-diazabicyklo-[É.3.17 2n-l42°c (efter omkristallisa- 40 %. e) 3-metyl-7-etyl-9GF(4“~šenj nonanfl Smältpunkt 91-92OC (efter omkri- Utbyte 35 %d Exempel 7 3-metyl-7-etyleš,7-diazabicyklo¿É.3.Ifnonan-9ß-ol (fram- ställd på sätt som angives i exempel 5) omsattes med 3-trifluor- å u som angives i exempel 1 och man er- 3*-trifluormetyl-fenoxíä~3,7~diazabi- ett il-l-zby-ce av 34,5 mkpunkt 121-122°c/ C ' en färglös, kristallinisk i "oš-15% C (efter omaristallisation i 'iBEE-Då 3.0.5. g 1 Éëempel a 10 g 3,7~dimetyl-3,7-diazabicyklolfi.3.ljnonan-9-ol löstes i 50 ml torr pyridin, och en lösning av 11,24 g bensoylklorid i 50 ml torr pyridin sattes droppvis och inom loppet av 30 mi- nuter till lösningen, som omrördes vid 5-TOOC. Därefter omrör- des reaktionsblandningen vid rumstemperaturen i 3 timmar, och huvudmängden pyridin avdestillerades i vakuumet. Äterstoden upp- togs i 50 ml vatten, blandningen surgjordes med 20 ml koncent- rerad vattenhaltig saltsyra och extraherades därefter med eter (3 gånger 50 ml) i och för avlägsnande av icke basiska- <1 10 15 20 25. 30 35 40 ' - 13 i i ' 450 704 substanser. Den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk med kalium- karbonät och extraherades med kloroform (3 gånger 50 ml). Kloro- formlösningarna kombinerades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades. Indunstningsåterstoden kristalliserades i n-hexan och man erhöll 3,7-dimetyl-9-bensoyl- oxi-3,7-diazabicyklo-Åš.3.1]nonan i ett utbyte av 42,5 %.

Smältpunkt 100-10200. Basen omvandlades på i och för sig känt sätt till sin dihydroklorid. Det kristalliniska saltet smälte vid ZGOOC (efter omkristallisation i isopropanol).~ 3 Eáemgel 9 I 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklo[§.3.Iynonan-9-ol omsattes på sätt som angives i exempel 8 med för erhållande av följande föreningar lämpliga acylhalogenider: ' a) När 4-nitrobensoylklorid användes som reaktionskomponent, er- hölls 3,7-dimetyl-9-(4'-nitrobensoyloxi)-3,7-diazabicyklozš.3.17- nonan i ett utbyte av 80,6 %. Produkten smälte vid 150°C (efter omkristallisation i qlykol-aimetylecer) . i i Dihydrokloriden av ovannämnda förening avskiljde sig som ett hemihydrat efter omkristallisation i metanol. Smältpunkt 272°cu Ä bi När 4-klorcinnamoylklorid användes som reaktionskomponent, erhölls 3,7-dimetyl-9-(4'-klorocinnamoyloxi)-3,7-diazabicyk1o- ¿É.3.17nonan i ett utbyte av 75,3 %. Produkten smälte vid 111-11å°C (efter omkristallisation i diisopropyleter). c) När 4-metoxicinnamoylklorid användes som reaktionskomponent, erhölls 3,7-dimetyl-9-(4'-metoxi-cinnamoyloxil-3,7-diazabi- cyklo-¿§.3.17nonan är ett utbyte av 87,2 %. Den resulterande tjocka, gula oljan omvandlades direkt till dihydrokloriden.

Efter omkristallisation i alkohol smälte saltet vid 230°C (sönderdelning). d) När 3,4,5-trimetyloxi-cinnamoylklorid användes som reak- tionskomponent, erhölls 3,7-dimetyl-9-(3', 4', 5'-trimetyl- oxi-cinnamoyloxi)-3,7-diazabicykloħ.3.i7nonan är ett utbyte av 61,5 %. Produktens smälte vid 130°C (efter omkristallisa- tion iïdiisopropyleter). Dihydrokloriden smälte (efter omkris- tallisation i vattenhaltig alkohol) via 24s°c (under sönder- delning). : inf-innan e: g s-metyl-v-etyl-s , Laiazabicykioß . 3 . fl-nonansarr-oi omsattes med 9,16 g bensoylklorid på sätt som angives i exempel 14 450 704 10 15 20 25 35 40 8 och man erhöll 3-metyl-7-etyl-9K-bensoyloxi-3,7-diazabi- cyklQ[§í3.I7nonan i ett utbyte av 60,7 %. Den oljeartade pro- dukten kokade vid 175-17s°c/1.2 kps. nšo = 1,s275. nihyaro- klorid-monohydratet av den fria basen hade en smältpunkt av 236-237°C (efter omkristallisation i isopropanol).

Ekemgel 11 Följande 3~metyl-7-ety1-¶K-aroyloxi-3,7-diazabicyklo [3.3.17nonan derivat framställdes på sätt som angives i de föregående exemplen och med användning av lämpliga utgångs- material: a) 3¿metyl-7-etyl-QM-(2', 4'-dikloro~bensoyloxi)-3,7-diaza- bicyk1o¿š;3.í7nonan dihyarokloria. smältpunkt 105-1o7°c (efter omkristallisation i en blandning av etanol och eter).

Utbyte 4&,1 %. e b)3-metyl-7-etyl-9flF(4'-kloro-bensoyloxi)-3,7-diazabicyklo- f§.3.I7nonan dihydroklorid. Smältpunkt 140~142oC (efter Om- kristallisation i en blandning av etanol och eterL Utbyte 48,2 %. c)53-metyl-7-etyl-9ü%4'-fenyl-bensyloxi)-3,7-diazabicyklo- [ï;3.17nonan; Smältpunkt 91-920C (efter omkristallisation i n-hexan). Utbyte 50 %.

Dihydrokloriden smälte vid 183-185°C efter omkristallisa- tion i en blandning av etanol och eter. Éšemgel 12 Båmetyl-7-etyl-3,7-diazabicyklo[§.3.I7nonan-9fi~ol om- sattes med 4-klor-bensoylklorid på sätt som angives i exem- pel 8, och man erhöll 3-metyl-7-etyl-9ß-(4'-kloro-bensoyloxi)- -3,7-diazabicyklo[§.3.I7nonan i ett utbyte av 70 %. smälte vid 66-67°C efter omkristallisation i petroliumeter (kokpunkt 120oC).

^ Dihydrokloriden av ovannämnda bas framställd på i och Basen för sig känt sätt är en färglös, kristallinisk substans med smältpunkt 175°C efter omkristallisation i isopropanol.

Ekemgel 13 9:9 g 3,7-etyl-3,7-diazabicyklolš.3.í7nonan-9-ol omsattes med 4-klorklorid på sätt som angives i exempel 8 och man erhöll 3,7-dietyl-9-(4'~kloro-bensoyloxy)-3,7-diaza- bicyklolš.3.17nonan-dihydroklorid-monohydrat i ett utbyte av 53,8 %. smältpunkt 116-12o°c.

Utgångssubstansen kan framställas på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 40 '5 450 704' 1-etyl-4-piperidon omsättes med paraformaldehyd i etyl- amin till 3,7-dietyl-3,7-diazabicyklolš.3.17nonan-94one i ett utbyte av es %. Kokpunkt s7°c/1.3 Pa, nšo = 1,4935. 16 % av den så erhållna substansen löses i 300 ml torr alkohol.0,6 g platinaKIV)oxid (Adams katalysator) tillsättes och blandningen hy-dreras under ett utgångstryck av 7 MPa i ungefär 7 timmar.

Katalysatorn avfilteras. Filtratet indunstas och den så er- hållna återstoden omkristalliseras i heptan. Utbyte 54 g (71 %) av 3,7-dietyl-3,7-diazabicykloÅÉ.3.Ijnonan-9~ol. Smält- pankt 61,5°c. ¿ 2 Exempel 14 j l 10,18 g 3,7-di-n-butyl-3,7-diazabicyklo[§.3.1Yhonan-9-ol omlsattes med 7,7 g 4-klor-bensoylklorid på sätt som angives i exempel 8 till 3,7-di-n-butyl-9-(4'-klor-bensoyloxi)-3,7-diaza- bicyklo[É.3.17nonan. Denna omvandlades till sitt fumarat§ Saltet som hade en smältpunkt av 180-18100 erhölls i ett utbyte av 57,5 %¿ ~ Utgångssubstansen framställdes ur 3,7-di-n-butyl-3,7-di- azabicykiolš.3.1"nonan-9-on (kokpunkt 123°c/7 Pa, nâo = 1,4s63) genom katalytisk reduktion på sätt som angives i exempel 13. så erhållen 3,7-ai-n-butyl-3,7-diazabicyk1Q[â.3.17nonan-9-01 omkristalliserades i petroliumetern (kokpunkt 120°C) och under- kastades därefter sublimation i vakuum. Den färglösa, kristal- liniska substansen hade en smältpunkt av 31-32°C. 0 Exempel 15 0 10 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklozš.3.l7nonan-9-ol om- satted med 19,57 g xanten-9-karbonylklorid pâ~sätt som an- gives i exempel 8 till3,7-dimetyl-9-(xanten-9'~karbonyloxi)-2 -3,7-diazabicykloŧ.3.[7nonan i ett utbyte av 58,3%. Den fria basen hade en smältpunkt av 108°C efter omkristallisation i nèhexan. Respektive fumarat hade en smältpunkt av 191~193°C efter pmkristallisation i en blandning av etanol och eter.

' Exempel 16 13,3 g 2-naftoylkloria sattes till en löšning av 8,5 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklolï.3.f7nonan-9-ol i 100 ml k10rC_ form vid en temperatur under 20oC. Reaktionsblandningen fick därefter stå vid rumstemperaturen i en timme.\Kloroformlös- ningen indunstades i vakuum och återstoden upptogs i 100 ml vatten) Vattenlösningen surgjordes med 10 ml saltsyra och extraherades därefter med eter (2 gånger 50 ml). Den vatten- haltiga fasen gjordes alkalisk med kaliumkarbonat och den 10 15 20 25 30 35 40 ; t , 16 450 7-01; _ frigjorda basen.@u:aherades med kloroform (3 gånger 50 ml).

Kloroformextrakten kombinerades och torkades över magnesium- sulfat,ffiltrerades och filtratet indunstades. Den kristallini- ska återstoden hade en smältpunkt av 76-78°C efter omkristal- lisation i 2-butanon. Utbyte 99 %. Resulterande 3,7-dimetyl-9- (2'Ånaftbyl0xi)-3,7-diazabicyklo[§.3.17nonan omyandlades till sitt di(metansulfonat) på i och för sig känt sätt. Saltet smälte 212°C efter omkristallisation i etanol. ' ° š Exemgel 17 I 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklojš.3.17nonan-9-ol omsattes på sätt som angives i exempel 16 med för erhållande av följ- ande föreningar lämpliga acyleringsmedel: ' . a)ï3,7-dimetyl-9-(4'-metyl-bensoyloxy)-3,7-diazabicyklo-13.3.17 nonan. Utbyte 83 %. Smältpunkt 59-600C (efter sublimation i vakuum); Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade Smältpunkt 231-23300 efter omkristallisation i metanol. bï 3,7-dimetyl-9-(4'-etyl-bensoyloxi)-3,7-diazabicyklo-[§.3.17 nonan. Utbyte 90 %. Smältpunkt 62-63°C (efter sublimation i väkuumï. Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i etanol smältpunkt 233-234°C (sönderdelning). _ cr 3 , v-aimetyi-e- (4 ' -kioro-bensoyloxi) -3 , v-aialzabicyklo-ß. 3 . 17 nonan. Utbyte 93 %. Smältpunkt 87-98°C (efter sublimation i väkuum). Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt háde efter omkristallisation i vattenhaltig aceton smältpunkt 260OC (sönderdelning). ' dl 3,7-dimetyl-9-(2'-kloro-4'-nitro-bensoyloxi)-3,7-diazabi- cyklq[ï.3.17nonan. Utbyte 73 %. Smältpunkt 116-117qC (efter omkristallisation i aceton). Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i vatten- haltig'aceton smältpunkt 237-238°C (sönderdelning). e) 3,7-dimetyl-9-(3'-metoxi-4'-etoxi-bensoyloši)-3,7-diazabi- cyklo[É.3.17nonan. Utbyte 93 %. Smältpunkt 72-73°C (efter sub- limation i vakuum). Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i etanol smältpunkt 17e-1sia°c (sönderaeining). ' g få 3,7-dimetyl-9-(2'-furoyloxi)-3,7-diazabicyklo[§.3.17nonan.

Utbyte“71,9 %. Smältpunkt 131-132°C (efter omkristallisation i aceton). Dihydrobromiden framställd på 1 och för sig känt m» sätt hade efter omkristallisation i metanol smältpunkt 239- 10 15 20 25 30 35 40 17 450 704 241°c (eönaerdelning). i g)-3,7-dimetyl-9-(2'-kloro-nikotinoyloxi)-3,7-diazafiicyklo- [ša3.1_7fionen. Utbyte ss smältpunkt 123-125°c (efter em- kristallisation i metyl-etyl-keton). Dihydrobromiden fram- ställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i vattehhaltig metanol smältpunkt 260°C (sönderdelning). h)ï3,7-dimetyl-9-(2'-tenoyloxi)-3,7-diazabicyklo[§.3.¶7-nonan.

Utbyte 83 %. Smältpunkt 96-97°C. Dihydrobromiden framställd påri och för sig känd sätt hade efter omkristallisation i meta- nol smältpunkt 260-262°C (sönderdelning). 0 Exemgel 18 0,3 g metalliskt natrium sattes i form av små špånor till en blandning av 8 g 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklo¿§.3,l]-nonan- -9-ol och 22 g (185 % överskott) fenylättikssyra-etylester.

Reaktionsblandningen hölls i 6 timmar under vakuum 2 kPa i ett vattenbad med 90°C. Trycket injusterades därefter till atmos- färstrycket. Reaktionsblandningen utspäddes med 50 ml eter. De basiaï substanserna extraherades med en 10 % vattenlösning av HCl (2 gånger 75 ml). De vattenhaltiga faserna kombinerades, gjordes alkaliska med kaliumkarbonat och produkten,som avskilj- des sig i form av en olja extraherades med kloroform (3 gånger 50 ml). Kloroformextrakten kombinerades, torkades över magnesium- sülfat} filtrerades och lösningsmedlet indunstades i vakuum. Återstoden destillerades i vakuum. 3)7-dimetyl-9-fenylacetoxi-3,7-diazabicykloŧ.3.17-nonan ethöll; i ett utbyte av 88,5 %. Kokpunkt 1as°c;/2o Pa, n? = 1,5310. Dihydrobromiden framställd på i och för sig känt sätt hade efter omkristallisation i metanol smältpunkt 230°C . _ Exemgel 19 3,7-dimetyl-3,7-diazabicyklolä.3.17nonan-9-ol omsattes på sätt som angives i exempel 18 med för erhållande av följ- ande föreningar lämplig karboxylsyra i 100 % överskott: a) 3,l-dimetyl-9-benzoyloxi-3,7-diazabicyklo[É.3.17nonan. Ut- byte 57,8 %. Smältpunkt 119°C ( efter omkristallisation i di- isoprdpyleter). Fumaratet hade efter omkristallisation i en hlandning av metanol och metanol smältpunkt 20500. b) 3,7-dimetyl-9-nikotinoyloxi-3,7-diazabicyklozä.3.Lfnonan. xekpunkt 1s3°c/14o Pa. smältpunkt 7o-7s°c. Trihyarebremiaen frem- ställd på i och för sig hade efter omkristallisation i metanol šmältpunkt 262%. i

Claims (4)

10 15 20 25 _.. .. ma, .._ . 18 450 704 PATENTKRAV

1. Sätt att framställa en ny, bicyklísk törening med den allmänna formeln år: ma: b) \\\\? :v där var och en av R* och H2 reresenterar en C,_6 alkyl- grupp och Rs representerar en företrad hydronylgrupp med +orme1n ~DR“, där R* är bensyl, benshydryl eller fenyl, som eventuellt uppbär en fenyl~ eller en trihalogenmetyl- substítuent eller en eller flera halogensubstituenter, eller R3 representerar en Förestrad hydrouylgrupp med ¥ormeln -ÜCÜ-R” vilken representerar - en fenyl-(Cl-a~a1Hyler)~harbonyloxigrupp, ~ en cinnamoyluxígrupp eventuellt uppbärande en halogen eller en eller flera C**“*alkouisubstituenter, - en bensoylexigrupp eventuellt uppbärande en C;-4-a1- kyl-, fenyl eller trihalogenmetylsubstituent eller en eller flera C,_4-alhexísubstituenter, en eller flera halogensubstituenter och/eller nitrosubstituent, - en bena/loyloaigrupp, - en xanten~9-harbonylonigrupp, '~ en naftoylexigrupp eller en tenoyloxi~, niketinoyloxi- »eu- 10 15 20 25 30 35 wa.. 19 450 704 eller furoyloxigrupp, som var och en kan uppbära.en' halogeneubetituent pa ringen, och stereoisomerer och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav, k ä n n e t e c h n a t V av att a) när man framställer en förening med den allmänna formeln I, där RE är en företrad hydroxylgrupp med formeln -0R“, omsättes en förening med den allmänna formeln II H .

2. R1 1 N-R II f \2 där Rf och R: har ovan angivna betydelser, eller det motsvarande 9-alkalimetallalkoholat, med en förening med den allmänna formeln R4 - X III där R* har ovan angiven betydelse och X representerar halogen, företrädesvis fluor, eller b) när man framställer en förening med den allmänna formeln I, där R* är en föreetrad hydrerylgrupp med for- meln ~Ü~CG-RU, omeättee en förening med den allmänna formeln II. där R* och R” har ovan angivna betydelser, med en larbouvleyra med den allmänna fe:me1n R” - CÜQH V IV 10 15 20 25 30 4šo 704 20 där ~9-CU-R” har ovan angi"en betydelse, eller med ett reaktivt, deri at därav, företrädesvis en =:ylhalogenid, eller en Cl =-alhanester, eventuellt i närvaro av ett syrabindande medel eller en alkalimetall eller annan sub- stans som katalyserar omestringen, och, om så önskas de enskilda ie .ererna separeras ur en som isomerblandning erhallen substans, ochieller en förening med der allmänna formeln I erhallen i form av en fri bas omvandlas till sitt rarmaceutiskt godtagbara s;ra- additíonssalt, eller en bas med den allmänna ¥orme1fi I frigöres ur sitt salt. "rening med den allmäon: formeln TJ m H 0 *u N H m F + o \ \ 3 “ wí I Z --n \\ W \'f' / W där var och en av R* och R” representerar C,_¿-alkyl- Lpo, föreïrïdeevis R* och R” bada representerar eiyl ~ller bada representerar n-butyl; R3 representerar en l företrad hydroxylgrupp med ëormeln -OR“, där H4 är bens*l, benehydryl eller fenyl vilken sistnämnda even- tuellt uppbär en fenyl eller en trihalogenmetylsubstz- tuent eller en eller flera halogensubstltuenter, eller RS representerar en +örestrad hydrowylgrupp med_§ormeln *ÜÜÜ- Rfl, vilken representerar H1 _ Efi ïeflyl-íC1-=~alkyler)~Larbonyloxí~grupp, I: ~ en cinnamo-1s.i'ru 1 eventuellt u “barande en halooen r h s 10 15 20 25 30 35 j s 450 7h4 21 EIIEF En Eller flera C1~4-alkoxisubstituenter, -Ven beneoyloxigrupp eventuellt uppbärande en C;-4-a1- .kyl-, fenyl- eller tríhalogenmetyleubstituent eller en eller flera C,_4-alkouísubstituenter, en eller flera -halogensubetituenter och/eller nitrosubstituent, -.en bensoyloxigrupp, - en nanten-9-karbonyloxigrupp, - en na¥toyloxigrupp eller en tenoyloní-, nihotinoyloxi- .eller furoylonigrupp, som var och en kan uppbära en halogensubetituent pa ringen, och etereoisomerer och farmaceutískt godtagbara syraaddí~ tioneealter därav. "I .,7-

3. Förening enligt krav 2, n ä m l i g e n dimetyl-9-fenoxi-3,7~diazabicykloÄ3.3.Lïnonan och syraaddítionesalter därav, 3,7-dimetyl-9-(4”-kloro¥enoxi}- ~3,7-diazabicyh1oLo.3.ffinonan och eyraadditionssalter däravl 3-metyl-7~etyl-9a~<4”-klorofenoxi)-3,7-diazabicyk- lo/3.3.1/nonan och syraadditionesalter därav, 3,7-dímetyl- 9~beneoy1oxi-3,?-diazabicyHloZ3.E.1]nonan och syraaddi- tionssalter därav, 3-mety1-7-ety1-9a-(4”-klorbensoy1oxi)- 3,7-diazabicyk1o[3.3.ijnonan och eyradditionssalter därav, 3,7-dimetyl-9-(xanten-9*-Harbomyloxí)-3,7-1 diazabicykloÅ3.3.L?nonan och eyraadditionesalter därav, och 3,7~dimetyl~9-<2"-naftoyloxí)~3,7~diazabícykloE3.3.LI- nonan och eyraaddítíoneealter därav.

4. Farmaceutisk beredning med antiarrytmisk aktivitet och yilken eem aktíf beståndsdel innehåller en förening med den i kraw 2 definierade allmänna formeln I eller en stereoieomer eller ett +armaceutiekt godtagbart syraaddi- tionsealt därav eller nagon av de i krav 3 angivna %öreningarna, varvid i formel I var och en av R* och R* representerar C1_fi-alhylgrupp, löreträdesvie R* och R” 450 704 4 ,. 10 15 20 22 bada representerar etyl eller bada representerar n~butyl; R? representerar en företrad hydroxylgrupp med formeln ~ÜR“, där R“ är bensyl, benehydryl eller fenyl vilken ezetnämnda eventuellt uppbär en ¥enyl eller en trihalo- genmetyleubetituent eller en eller flera halogensubeti- tuenter, eller RE representerar en föreetrad hydroeylgrupp med formeln -UC0-RE, vilken representerar - en tenyl(C**5-alkyler)-karbonyloxi-grupp, - en einnamoyloxigrupp eventuellt uppbärande en halogen eller en eller +lera C*““-alkonieubstituenter, - en beneoyloxigrupp eventuellt uppbärande en C*_“-al~ kyl-, fenyl- eller trihalogenmetyleubetituent eller en eller $lera C1**~a1honieubetituenter, en eller ¥lera halogeneubetituenter och/eller nitroeubetituent, - en beneoylexigrupp, ~ en ganten-9-karbonyloxigrupp, - en naåtoyloxigrupp eller en tenoyloxi-, nihotineyloxi- eller turoylonigrupp, som var och en kan uppbära en halogeneubetituent pà ringen. u)