Opis patentowy opublikowano: 1987 03 10 1135 814 CZYTELNIA l-' *du Patentowego r . | .; Int. Cl.3 C07D 471/08 Twórcy wynalazku: Karoly Nador, Gabor Kraiss, Katalin Sinko, Margit Paróczai, Egon Karpati, Laszló Szporny Uprawniony z patentu: Richter Gedeon Vegycszeti Gyar R.T., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych zwiazków dwupierscieniowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków dwupierscieniowych o wzorze ogólnym 1, w którym kazdy sposród R1 i R2 oznacza grupe Ci-g alkilowa, a R9 oznacza estryfikowana grupe hydroksylowa o wzorze -COO-R5, który oznacza grupe fenylo- cynamoiloksylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca albo jednym lub kilkoma podstawnika¬ mi Ci_4 alkoksylowymi, grupe benzoiloksylowa za¬ wierajaca ewentualnie podstawnik Ci_4 alkoksylo¬ wymi, grupe benzoiloksylowa zawierajaca ewentual¬ nie podstawnik Ci_4 alkilowy, podstawnik fenylo- wy lub podstawnik trójchlorowcometyIowy, albo tez jeden lub kilka podstawników Ci_4 alkoksylowych, jeden lub kilka podstawników w formie atomów chlorowca i/lub podstawnik nitrowy, grupe benzy- loiloksylowa, grupe ksanteno-9-karbonyloksylowa, ewentualnie podstawiona grupe naftoiloksylowa lub grupe acyloksylowa pochodzace od piecioczlonowe- go lub szescioczlonowego, beterocyklicznego kwasu karboksylowego, posiadajaca ewentualnie podstaw¬ nik chlorowcowy przy pierscieniu, a takze ich ste- reoizomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa biologicz¬ nie aktywne i wykazuja szczególnie silne dzialanie przeciwarytmiczne. Nowe zwiazki sa pochodnymi 3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu (bispidyny) podsta¬ wionego w pozycji 9.Synteze prostych zwiazków ze szkieletem bispi- 10 15 25 30 dyny nie zawierajacych podstawników lub posia¬ dajacych grupe ketonowa w pozycji 9 opisali L.J.Anet i inni [Austral J. Sci. Res. 34, 330 (1950)] oraz S. Chiaverelli i inni [Gazz. Chim. Ital. 87, 109 (1957) patrz Chem. Abstr. 52, 15519d], nie podajac infor¬ macji o dzialaniu bilogicznym otrzymanych zwiaz¬ ków.Konformacje 3-metylo-7-alkilo-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1]nonanów i ich odpowiednich pochodnych 9-ke- tonowych zostaly zanalizowane na podstawie ich widm NMR i momentów dipolowych przez J.E. Dou- glassa i innych [J. Org. Chem. 33, 355 (1968)] i na podstawie widm masowych przez P.C. Ruenitza i in¬ nych [J. Heterocyclic Chem. 14, 423 (1977)]. Wzgled¬ na konfiguracja atomu wegla w pozycji zostala zba¬ dana przez F. Scheibera i innych [Acta Chim. Acad.Cci. Hung. 102/3, 297 (1979)] w przypadku zwiazków 9-ketonowych i 9-hydroksylowych, niesymetrycznie podstawionych w pozycjach 3 i 7. Publikacje te po¬ daja jednak jedynie wyniki badan strukturalnych.Wiadomo, ze zwiazki bispidynowe niepodstawio- ne w pozycji 9 sa srodkami stymulujacymi CNS i lekami przeciw chorobie Parkinsona, a takze, ze sa one substancjami przeciwarytmicznymi. Znane sa równiez kompozycje o dzialaniu przeciwarytmicz- nym zawierajace 9-niepodstawionie zwiazki bispidy¬ nowe w polaczeniu ze srodkami antagonizujacymi wapn. 9-Ketonowe i 9-niepodstawione zwiazki bispidyno¬ we opisane sa równiez w belgijskim opisie patento- 135 8143 135 814 4 wym nr 830 153. Stwierdzono, ze sposród tych zwiaz¬ ków pochodne 9-niepodstawione wykazuja dzialanie przeciwarytmiczne o! dzialaniu leczniczym dwukrot¬ nie szerszym, niz w przypadku lidocainy. l 9-Podstawione pochodne 3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]- -nonanu lub zwiazki zawierajace takie ugrupowanie zostaly opisane w nastepujacych publikacjach: Smissman i inni [J. Med. Chem. 19 (1), 186 (1976), patrz Chem. Abstr. 84, 43995e] opisali eter metylo¬ wy i ester etylowy zwiazku 9-hydroksylowego jako substancje o wlasciwosciach przeciwbólowych. Po¬ chodna zawierajaca grupe cykloalkilenowa lub gru¬ pe metylowa i grupe fenylowa w pozycji 9 zostaly opisane jako srodki stymulujace CNS i srodki prze¬ ciwbólowe.W belgijskim opisie patentowym nr 867 086 opi¬ sano pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego o dzialaniu przeciwwirusowym i przeciwbakteryj- nym, które miedzy innymi moga zawierac N-formy- lobispidyne jako podstawnik w pozycji 6. W zwiaz¬ kach wytwarzanych obecnie szkielet bispidyny nie posiada podstawnika w pozycji 9.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, wytwarza sie z odpowiednich zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, znanymi metodami estryfi- kacji, przy czym otrzymane zwiazki sa szczególnie silnymi srodkami przeciwarytmicznymi. Odkrycie to jest bardzo zaskakujace, gdyz dzialania takiego nie stwierdzono w przypadku dotychczas znanych 9-pod- stawionych zwiazków bispidynowych.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku przez estryfikacje gru¬ py hydroksylowej w pozycji 9 zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym R5-COCH, w którym grupa -O-CO-R5 ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub z jego reaktywna pochodna, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, metalu alkalicznego lub innej substancji katalizu¬ jacej trans-estryfikacje, oraz, w razie potrzeby, po¬ szczególne izomery wydziela sie z substancji otrzy¬ manej w formie mieszaniny izomerów i/lub zwiazek o wzorze ogólnym 1 otrzymany w formie wolnej za¬ sady przeksztalca sie w jego farmaceutycznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasada o wzorze ogólnym 1 uwalnia sie z jej soli.Sposród substancji wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 2, pochodna, w których R1 i R2 sa takie same i oznaczaja grupy metylowe lub grupy n-butylowe, sa zwiazkami nowymi. Te nowe zwiazki wytwarzac mozna przez katalityczne uwodornienia odpowied¬ nich pochodnych 9-ketonowych.W odniesieniu do substancji wyjsciowych o wzo¬ rze ogólnym 2, otrzymywanie 3-metylo-7-etylo-3,7- -dwuazabicyklo(-[3.3.1]nonanolu-9, a takze wydziela¬ nie izomerów 9 a-hydroksylowego i 9 p-hydroksylo- wego jest równiez nowoscia.Jesli jako srodek acylujacy w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie wolny kwas karboksylowy o wzorze ogólnym R5-COOH, to reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka odwadniajacego i/lub srodka aktywujacego grupe karboksylowa.Korzystniej jest jednak zastosowac jako srodek acylujacy pochodna funkcyjna, taka jak bezwodnik, halogenek lub ester Ci_5 alifatyczny zwiazku o wzo¬ rze ogólnym R5-COOH.Jesli jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek, korzystnie chlorek kwasu o .wzorze ogólnym R5-COOH, to reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jesli rozpuszczal¬ nikiem w reakcji jest substancja zasadowa, taka jak zasada pirydynowa, nadmiar rozpuszczalnika moze równiez odgrywac role srodka wiazacego kwas. Jako srodowisko reakcji zastosowac mozna równiez obojetny rozpuszczalnik organiczny, odpo¬ wiednio rozpuszczajacy zarówno substancje wyjscio¬ wa jak i produkt, w polaczeniu z dowolnym zna¬ nym srodkiem wiazacym kwas, takim jak trójetylo- amina. Jesli w reakcji nie stosuje sie srodka wia- zecego kwas, zaleca sie stosowanie jako srodowiska reakcji aprotonowego rozpuszczalnika organicznego, w którym dobrze rozpuszczalne sa zarówno substan¬ cje wyjsciowe jak i produkt. Do rozpuszczalników takich naleza chlorowane weglowodory, a zwlasz¬ cza chloroform. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub przy umiarkowanym chlodzeniu, np. w temperaturze 3—10°C.Jesli jako srodek acylujacy stosuje sie estry Ci_5 alifatyczne kwasu o wzorze ogólnym R5-COOH, to korzystne jest stosowanie srodka acylujacego w nad¬ miarze i prowadzenie reakcji w obecnosci metalu alkalicznego lub innego katalizatora transestryfika- cji.Jako katalizatory stosowac mozna np. metale al¬ kaliczne lub ich alkoholany, wodorki albo amidki.Stwierdzono, ze szczególnie odpowiednim kataliza¬ torem jest sód metaliczny. Zazwyczaj stosuje sie w reakcji 0,01—0,1 mola katalizatora w przeliczeniu na 1 mol zwiazku dwuazabicyklicznego. Reakcje prowadzi sie pod obnizonym cisnieniem, w tempe¬ raturze okolo 80—100°C. W takich warunkach reak¬ cja trwa 1—24 godziny.Mieszanine reakcyjna poddaje sie przeróbce ko¬ rzystnie w nastepujacy sposób. Nadmiar rozpusz¬ czalnika odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc, w przypadku, gdy reakcja prowadzona jest w obecnosci katalizatora, poddaje sie obróbce w celu rozlozenia sladów katalizatora. Z kolei po¬ zostalosc dysperguje sie w uwodnionym kwasie, substancje zasadowe usuwa sie z mieszaniny przez ekstrakcje, faze wodna alkalizuje sie, wolna zasa¬ de o wzorze ogólnym 1 oddziela sie z mieszaniny wodnej przez ekstrakcje, a uzyskany ekstrakt pod¬ daje sie przeróbce znanym sposobem. Uzyskuje sie zazwyczaj wolna zasade o wzorze ogólnym 1, o wy¬ sokiej czystosci, tak ze nie jest wymagane jej oczyszczenie przez przeksztalcenie w sól. Zasady te sa zazwyczaj krystalicznymi cialami stalymi, które mozna oczyszczac w razie potrzeby przez rekrysta¬ lizacje. W razie potrzeby wolne zasady przeksztal¬ cac mozna w ich sole addycyjne z kwasami, korzyst¬ nie w dwuchlorki, dwubromowodorki, dwumetano- sulfoniany itp., znanymi sposobami.Dzialanie biologiczne nowych zwiazków badano w sposób nastepujacy. Przy badaniu dzialania prze- ciwarytmicznego szczurom na wstepie podawano do¬ zylnie 1 mg/kg akonityny w celu wywolania zakló¬ cen w biciu serca [Med. Bxp. (Bazylea) 10, 93 (1984)], 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 135 814 6 po czym równiez dozylnie podawano badany zwia¬ zek oznaczajac dawke niezbedna do przywrócenia rytmu w, 50% (LD50 w mg/kg).Ostra toksycznosc zwiazków badano na myszach po podaniu dozylnym, oznaczajac dawki powoduja¬ ce smiertelnosc w 50% (LD50 w mg/kg). W obydwu próbach jako zwiazek wzorcowy stosowano lido- caine.Wyniki prób farmakologicznych zestawiono w ta¬ blicy. W tablicy podano równiez wskazniki tera¬ peutyczne (ED50/LD50), a takze stosunek wskazników (wskaznik terapeutyczny nowego zwiazku: wskaznik terapeutyczny lidocainy). 10 Z punktu widzenia mechanizmu dzialania szcze¬ gólnie korzystne jest, ze nowe zwiazki wykazuja równiez dzialanie antagonizujace wapn. Dzialanie antagonizujace wapn (pA2) dwuchlorowodorku 3- -metylo-7-etylo-9 a-(4'-chlorobenzoiloksy)-3,7-dwu- azabicyklo[3.3.1]nonanu jest zblizone do dzialania verapramilu, zwiazku z powodzeniem stosowanego w lecznictwie 4,53—4,6 w przypadku pierwszej sub¬ stancji i 4,58—4,7 w przypadku drugiej.Zbadano równiez, w jaki sposób nowe zwiazki wplywaja na elektrofizjologiczne parametry serca.Stwierdzono, ze nowe zwiazki wykazuja dzialanie przeciwdrazniace i zwiekszaja próg bodzca, czas Tablica Zwiazek 3,7-Dwumetylo-9-benzoiloksy- -3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan Dwuchlorowodorek 3-metylo-7- -etylo-9 a-(4'-chlorobenzoiloksy)- 3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]-nonanu Hydrat dwuchlorowodorku 3,7-dwuetylo-9-(4'-chlorobenzo- iloksy)-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1] nonanu % Fumaran 3,7-dwu-n-butylo-9- (4'-chlorobenzoiloksy)-3,7-dwu- azabicyklo[3.3.1]nonanu Dwuchlorowodorek 3-metylo-7- -etylo-9* a-(2',4'-dwuchlorobenzo- iloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1]- nonanu 3-Metylo-7-etylo-9 a-(4'-fenylo- benzoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1]nonan 3,7-Dwumetylo-9-(ksanteno-9'- -karbonyloksy)-3,7-dwuazabicy- klo[3.3.1]nonan Dwu(metanosulfonian) 3,7-dwu- metylo-9-(2'-naftoiloksy)-3,7- -dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu 3,7-Dwumetylo-9-(3'-metoksy- -4'-etoksybenzoiloksy)-3,7-dwu- czabicyklo[3.3.1]nonan Lidocaina ED60 0,08 0,6 0,4 0,25 1,1 i,a 0,27 0,11 1,0 10,0 LD50 9,0 26,0 11,0 5,0 20,0 19,5 14,0 17,0 13,5 28,5 Wskaznik terapeu¬ tyczny 0,009 0,023 0,036 0,050 0,035 0,061 0,019 0,006 0,074 0,351 Stosunek wskazni¬ ków 39 15 10 7 6 6 16 | 58 5 1 | Wyniki podane w tablicy wskazuja, ze nowe zwiazki wykazuja 5—58 razy korzystniejsze dziala¬ nie lecznicze, niz lidocaina.Równie dobre wyniki uzyskano przy badaniu dzia¬ lania nowych zwiazków w powstrzymywaniu za¬ klócen u swinek morskich, którym wstepnie podano dozylnie 1 mg/kg Quabainy w celu wywolania za¬ klócen bicia serca.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku blokuja dzialania |3-receptorów, podczas gdy lokalnie znieczulajaco dziala na nie lidocaina. 55 60 65 przewodzenia impulsu i okres niewrazliwosci, wply¬ wajac w ten sposób na uklad wywolujacy bodziec i przewodzacy impuls w sercu w kierunku szczegól¬ nie korzystnym z punktu widzenia eliminowania zaklócen rytmu serca.Przewidywane dawki terapeutyczne nowych zwiazków przy leczeniu klinicznym wynosza okolo 0,3—1 mg/kg w przypadku podawania dozylnego i okolo 10 mg/kg w przypadku podawania doustne¬ go. Taka ilosc skladnika aktywnego podawac mozna7 135 814 8 w jednej lub w kilku dawkach dziennie, w zalez¬ nosci od leczonej choroby.Wydaje sie, ze szczególnie uzytecznym zwiazkiem do podawania doustnego jest dwuchlorowodorek 3-metylo-7-etylo-9 a-(4'-chlorobenzoiloksy)-3,7-dwu- azabicyklo [3.3.1 Jnonanu, substancja, w przypadku której stosunek ED50 przy podawaniu doustnym /EDM przy podawaniu dozylnym = 16,7.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku przerabiac mozna na kompozycje farmaceu¬ tyczne powszechnie znanymi sposobami, stosujac konwencjonalne farmaceutyczne nosniki, rozcien¬ czalniki i/lub inne dodatki. t Sposób wedlug wynalazku szczególowo ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 10g 3,7-Dwumetylo-3,7-dwuazabi- cyklol3.3.1]nonanolu-9 rozpuszcza sie w 50 ml suchej pirydyny, po czym dodaje sie po kropli roztwór 11,24 g chlorku benzoilu w 50 ml suchej pirydyny, w ciagu 30 minut, do roztworu mieszanego w tem¬ peraturze 5—60°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie w temperaturze pokojowej przez 3 go¬ dziny i wiekszosc pirydyn oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc dysperguje sie w 50 ml wody, mieszanine zakwasza sie 20 ml stezone¬ go roztworu wodnego kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru w celu usunie¬ cia substancji niezasadowych. Faze wodna alkali- zuje sie weglanem potasowym i ekstrahuje trzy¬ krotnie porcjami po 50 ml chloroformu. Roztwory chloroformowe laczy sie, suszy nad siarczanem mag¬ nezowym, filtruje, a przesacz odparowuje. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z n-heksanu otrzymujac 3,7- -dwumetylo-9-benzoiloksy-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1] nonan z wydajnoscia 42,5%, temperatura topnienia 100—102°C.Zasade przeksztalca sie w jej dwuchlorowodorek w znany sposób. Krystaliczna sól ma temperature topnienia 260°C po rekrystalizacji z izopropanolu.Przyklad II. 3,7-Dwumetylo-3,7-dwuazabicy- klo[3.3.1]nonanol-9 poddaje sie reakcji z odpowied¬ nimi halogenkami acylowymi sposobem opisanym w przykladzie I otrzymujac nastepujace zwiazki a) stosujac jako reagent chlorek 4-nitrobenzoilu uzyskuje sie 3,7-dwumetylo-9-(4'-nitrobenzoiloksy)- -3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan z wydajnoscia 80,0%.Produkt ma temperature topnienia 150°C po rekry¬ stalizacji z eteru dwumetylowego glikolu etyleno¬ wego.Dwuchlorowodorek powyzszego zwiazku wydzielony w formie hemihydratu ma temperature topnienia 272°C po rekrystalizacji z metanolu. b) stosujac jako reagent chlorek 4-chlorocynamo- ilu uzyskuje sie 3,7-dwumetylo-9-(4'-chlorocynamo- iloksy)-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan z wydajnoscia 75,3%. Produkt ma temperature topnienia 111—112°C po rekrystalizacji z eteru izopropylowego. c) stosujac chlorek 4-metoksycynamoilu jako re¬ agent otrzymuje sie 3,7-dwumetylo-9-(4'-metoksycy- namoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan z wydaj¬ noscia 87,2%. Uzyskany gesty olej o zóltym zabar¬ wieniu przeksztalca sie od razu w dwuchlorowodo¬ rek. Sól ma temperature topnienia 230°C, z rozkla¬ dem, po rekrystalizacji z alkoholu. d) stosujac chlorek 3,4,5-trójmetoksycynamoilu jako reagent otrzymuje sie 3,7-dwumetylo-9-(3',4',5'- -trójmetoksycynamoiloksy)-357-dwuazabicyklo[3.3.1] nonan z wydajnoscia 61,5%. Produkt ma tempera¬ ture topnienia 130°C po krystalizacji z eteru izopro- 5 pylowego. Chlorowodorek zasady ma temperature topnienia 248°C po reakrystalizacji z uwodnionego alkoholu.Przyklad III. 6 g 3-Metylo-7-etylo-3,7-dwuaza- bicyklo[3.3.1]nonanolu-9a, poddaje sie reakcji 10 z 9,16 g chlorku benzoilu sposobem opisanym w przykladzie I otrzymujac 3-metylo-7-etylo-9 a-benzo- iloksy-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan z wydajnoscia 60,7%. Oleisty produkt ma temperature wrzenia 175—178°C/1,2 kPa; n2^ = 1,5275. Monohydrat dwu- chlorowodorku wolnej zasady ma temperature top¬ nienia 236—237°C po rekrystalizacji z izopropanolu.Przyklad IV. Nastepujace pochodne 3-metylo- -7-etylo-9a-aroiloksy-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] no- nanu otrzymuje sie z odpowiednich substancji wyj¬ sciowych metoda wedlug poprzednich przykladów: a) dwuchlorowodorek 3-metylo-7-etylo-9a-(2'4'- -dwuchloi:obenzoiloksy)-3,7-dwuazabicjdcIo [3.3.1] no¬ nami o temperaturze topnienia 105—fi07oC (po re- kry stalizacji z mieszaniny etanolu i:'*eteru); wydaj- nosc 48,1%;^' "VL ¦¦'¦:-:"'"i-i- | b) dwuchlorowodorek 3-metylo^7-etylo-9a-(4'-chlo- robenzoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonanu o temperaturze topnienia 140—142°C (po rekrystaliza¬ cji z mieszaniny etanolu i eteru), wydajnosc 48,2%. c) 3-metylo-7-etylo-9a-(4'-fenylobenzoiloksy)-3,7- -dwuazabicyklo [3.3.1] nonan o temperaturze top¬ nienia 91—92°C (po rekrystalizacji z n-heksanu), wydajnosc 50%. Dwuchlorowodorek ma temperature topnienia 183—185°C po rekrystalizacji z mieszani¬ ny etanolu i eteru.Przyklad V. 3-Metylo-7-etylo-3,7-dwuazabicy- klo- [3.3.1] nonanol-9(3 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem 4-chlorobenzoilu sposobem opisanym w przy- kladzie I otrzymujac 3-metylo-7-etylo-9|3-[4'-chloro- benzoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonan z wy- dajnosca 70%. Zasada ma temperature topnienia 66—67°C po krystalizacji z eterii naftowego o tem¬ peraturze wrzenia 120°C. 45 Dwuchlorowodorek powyzszej zasady otrzymany znanym sposobem jest bezbarwna substancja kry¬ staliczna o temperaturze topnienia 175°C po rekrys¬ talizacji z izopropanolu.Przyklad VI. 9,9 g 7-Dwuetylo-3,7-dwuazabi- 50 cyklo- [3.3.1] nonanolu-9 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem 4-chlorobenzoilu sposobem opisanym w przy¬ kladzie I otrzymujaca monohydrat deuchlorowodor- ku 3,7-dwuetylo-9 (4'-chlorobenzoiloksy)-3,7-dwuaza- bicyklo [3.3.1] nonanu z wydajnoscia 53,8%. Tempe- 55 ratura topnienia 116—120°C.Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w naste¬ pujacy sposób:, l-Etylopiperydon-4 poddaje sie reakcji z parafor- maldehydem i etyloamina otrzymujac 3,7-dwuetylo- 60 -3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonanon-9 z wydajnoscia 69%, temperatura wrzenia 87°C/1,3 Pa, n^° =, 1,4935* 76 g otrzymanej substancji rozpuszcza sie w 300 ml suchego alkoholu, dodaje 0,6 g tlenku platyny (katalizator Adamsa) i mieszanine uwodornia sie 65 pod Wyjsciowym cisnieniem 7 MPa przez okolo 7135 814 11 12 88,5%, temperatura wrzenia 168°C/20 Pa, ng = = 1,5310. Dwubromowodorek otrzymany znanym sposobem ma temperature topnienia 230°C po re¬ krystalizacji z metanolu.Przyklad XII. 3,7-Dwumetylo-3,7-dwuazabicy- klo [3.3.1]- nonanol-9 poddaje sie reakcji ze 100% nadmiarem odpowiedniego estru kwasu karboksylo¬ wego- sposobem opisanym w przykladzie XI, otrzy¬ mujac nastepujace zwiazki: a) 3,7-dwumetylo-9-benzyloiloksy-3,7-dwuazabicy- klo [3.3.1] nonan z wydajnoscia 57,8%, temperatura topnienia 119°C (po krystalizacji z eteru dwuizopro- pylowego). Fumaran ma temperature topnienia 205°C po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i etanolu. b) 3,7-dwumetylo-9-nikotynoiloksy-3,7-dwuazabi- cyklo [3.3.1]- nonan o temperaturze wrzenia 183°C/ /140 Pa, temperatura topnienia 70—75°C. Trójbromo- wodorek otrzymany znanym sposobem ma tempera¬ ture topnienia 262°C po rekrystalizacji z metanolu. PL PL PL