PL135814B1 - Process for preparing novel bocyclic compounds - Google Patents
Process for preparing novel bocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- PL135814B1 PL135814B1 PL1982244329A PL24432982A PL135814B1 PL 135814 B1 PL135814 B1 PL 135814B1 PL 1982244329 A PL1982244329 A PL 1982244329A PL 24432982 A PL24432982 A PL 24432982A PL 135814 B1 PL135814 B1 PL 135814B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- group
- general formula
- dimethyl
- nonane
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- -1 cinnamoyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- YHBFIXQEFVCHEJ-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) benzoate Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 YHBFIXQEFVCHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-9-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims 1
- KVGLBTYUCJYMND-UHFFFAOYSA-N fonofos Chemical compound CCOP(=S)(CC)SC1=CC=CC=C1 KVGLBTYUCJYMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- PLASUPSQGJEBNB-UHFFFAOYSA-N (3,7-diethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 4-chlorobenzoate;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1N(CC)CC2CN(CC)CC1C2OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLASUPSQGJEBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQCAVAIYCYAJW-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 HGQCAVAIYCYAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRWNZNDJLMGFKH-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CC(=O)OC1C2CN(C)CC1CN(C)C2 RRWNZNDJLMGFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFPFTGFVSWSTH-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC NFFPFTGFVSWSTH-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ZFOVCSTVYYYRSU-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 ZFOVCSTVYYYRSU-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- CGOJOQBYEAVATL-QPJJXVBHSA-N (e)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 CGOJOQBYEAVATL-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNHPBEUPUGMRRE-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-9-phenylmethoxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OCC1=CC=CC=C1 QNHPBEUPUGMRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- XIFNFIYMMOYWAQ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1CNN2CCCC1C2 Chemical compound Cl.Cl.C1CNN2CCCC1C2 XIFNFIYMMOYWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001601804 Margites Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 1987 03 10 1135 814 CZYTELNIA l-' *du Patentowego r . | .; Int. Cl.3 C07D 471/08 Twórcy wynalazku: Karoly Nador, Gabor Kraiss, Katalin Sinko, Margit Paróczai, Egon Karpati, Laszló Szporny Uprawniony z patentu: Richter Gedeon Vegycszeti Gyar R.T., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych zwiazków dwupierscieniowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków dwupierscieniowych o wzorze ogólnym 1, w którym kazdy sposród R1 i R2 oznacza grupe Ci-g alkilowa, a R9 oznacza estryfikowana grupe hydroksylowa o wzorze -COO-R5, który oznacza grupe fenylo- cynamoiloksylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca albo jednym lub kilkoma podstawnika¬ mi Ci_4 alkoksylowymi, grupe benzoiloksylowa za¬ wierajaca ewentualnie podstawnik Ci_4 alkoksylo¬ wymi, grupe benzoiloksylowa zawierajaca ewentual¬ nie podstawnik Ci_4 alkilowy, podstawnik fenylo- wy lub podstawnik trójchlorowcometyIowy, albo tez jeden lub kilka podstawników Ci_4 alkoksylowych, jeden lub kilka podstawników w formie atomów chlorowca i/lub podstawnik nitrowy, grupe benzy- loiloksylowa, grupe ksanteno-9-karbonyloksylowa, ewentualnie podstawiona grupe naftoiloksylowa lub grupe acyloksylowa pochodzace od piecioczlonowe- go lub szescioczlonowego, beterocyklicznego kwasu karboksylowego, posiadajaca ewentualnie podstaw¬ nik chlorowcowy przy pierscieniu, a takze ich ste- reoizomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa biologicz¬ nie aktywne i wykazuja szczególnie silne dzialanie przeciwarytmiczne. Nowe zwiazki sa pochodnymi 3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu (bispidyny) podsta¬ wionego w pozycji 9.Synteze prostych zwiazków ze szkieletem bispi- 10 15 25 30 dyny nie zawierajacych podstawników lub posia¬ dajacych grupe ketonowa w pozycji 9 opisali L.J.Anet i inni [Austral J. Sci. Res. 34, 330 (1950)] oraz S. Chiaverelli i inni [Gazz. Chim. Ital. 87, 109 (1957) patrz Chem. Abstr. 52, 15519d], nie podajac infor¬ macji o dzialaniu bilogicznym otrzymanych zwiaz¬ ków.Konformacje 3-metylo-7-alkilo-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1]nonanów i ich odpowiednich pochodnych 9-ke- tonowych zostaly zanalizowane na podstawie ich widm NMR i momentów dipolowych przez J.E. Dou- glassa i innych [J. Org. Chem. 33, 355 (1968)] i na podstawie widm masowych przez P.C. Ruenitza i in¬ nych [J. Heterocyclic Chem. 14, 423 (1977)]. Wzgled¬ na konfiguracja atomu wegla w pozycji zostala zba¬ dana przez F. Scheibera i innych [Acta Chim. Acad.Cci. Hung. 102/3, 297 (1979)] w przypadku zwiazków 9-ketonowych i 9-hydroksylowych, niesymetrycznie podstawionych w pozycjach 3 i 7. Publikacje te po¬ daja jednak jedynie wyniki badan strukturalnych.Wiadomo, ze zwiazki bispidynowe niepodstawio- ne w pozycji 9 sa srodkami stymulujacymi CNS i lekami przeciw chorobie Parkinsona, a takze, ze sa one substancjami przeciwarytmicznymi. Znane sa równiez kompozycje o dzialaniu przeciwarytmicz- nym zawierajace 9-niepodstawionie zwiazki bispidy¬ nowe w polaczeniu ze srodkami antagonizujacymi wapn. 9-Ketonowe i 9-niepodstawione zwiazki bispidyno¬ we opisane sa równiez w belgijskim opisie patento- 135 8143 135 814 4 wym nr 830 153. Stwierdzono, ze sposród tych zwiaz¬ ków pochodne 9-niepodstawione wykazuja dzialanie przeciwarytmiczne o! dzialaniu leczniczym dwukrot¬ nie szerszym, niz w przypadku lidocainy. l 9-Podstawione pochodne 3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]- -nonanu lub zwiazki zawierajace takie ugrupowanie zostaly opisane w nastepujacych publikacjach: Smissman i inni [J. Med. Chem. 19 (1), 186 (1976), patrz Chem. Abstr. 84, 43995e] opisali eter metylo¬ wy i ester etylowy zwiazku 9-hydroksylowego jako substancje o wlasciwosciach przeciwbólowych. Po¬ chodna zawierajaca grupe cykloalkilenowa lub gru¬ pe metylowa i grupe fenylowa w pozycji 9 zostaly opisane jako srodki stymulujace CNS i srodki prze¬ ciwbólowe.W belgijskim opisie patentowym nr 867 086 opi¬ sano pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego o dzialaniu przeciwwirusowym i przeciwbakteryj- nym, które miedzy innymi moga zawierac N-formy- lobispidyne jako podstawnik w pozycji 6. W zwiaz¬ kach wytwarzanych obecnie szkielet bispidyny nie posiada podstawnika w pozycji 9.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, wytwarza sie z odpowiednich zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, znanymi metodami estryfi- kacji, przy czym otrzymane zwiazki sa szczególnie silnymi srodkami przeciwarytmicznymi. Odkrycie to jest bardzo zaskakujace, gdyz dzialania takiego nie stwierdzono w przypadku dotychczas znanych 9-pod- stawionych zwiazków bispidynowych.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku przez estryfikacje gru¬ py hydroksylowej w pozycji 9 zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym R5-COCH, w którym grupa -O-CO-R5 ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub z jego reaktywna pochodna, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, metalu alkalicznego lub innej substancji katalizu¬ jacej trans-estryfikacje, oraz, w razie potrzeby, po¬ szczególne izomery wydziela sie z substancji otrzy¬ manej w formie mieszaniny izomerów i/lub zwiazek o wzorze ogólnym 1 otrzymany w formie wolnej za¬ sady przeksztalca sie w jego farmaceutycznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasada o wzorze ogólnym 1 uwalnia sie z jej soli.Sposród substancji wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 2, pochodna, w których R1 i R2 sa takie same i oznaczaja grupy metylowe lub grupy n-butylowe, sa zwiazkami nowymi. Te nowe zwiazki wytwarzac mozna przez katalityczne uwodornienia odpowied¬ nich pochodnych 9-ketonowych.W odniesieniu do substancji wyjsciowych o wzo¬ rze ogólnym 2, otrzymywanie 3-metylo-7-etylo-3,7- -dwuazabicyklo(-[3.3.1]nonanolu-9, a takze wydziela¬ nie izomerów 9 a-hydroksylowego i 9 p-hydroksylo- wego jest równiez nowoscia.Jesli jako srodek acylujacy w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie wolny kwas karboksylowy o wzorze ogólnym R5-COOH, to reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka odwadniajacego i/lub srodka aktywujacego grupe karboksylowa.Korzystniej jest jednak zastosowac jako srodek acylujacy pochodna funkcyjna, taka jak bezwodnik, halogenek lub ester Ci_5 alifatyczny zwiazku o wzo¬ rze ogólnym R5-COOH.Jesli jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek, korzystnie chlorek kwasu o .wzorze ogólnym R5-COOH, to reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jesli rozpuszczal¬ nikiem w reakcji jest substancja zasadowa, taka jak zasada pirydynowa, nadmiar rozpuszczalnika moze równiez odgrywac role srodka wiazacego kwas. Jako srodowisko reakcji zastosowac mozna równiez obojetny rozpuszczalnik organiczny, odpo¬ wiednio rozpuszczajacy zarówno substancje wyjscio¬ wa jak i produkt, w polaczeniu z dowolnym zna¬ nym srodkiem wiazacym kwas, takim jak trójetylo- amina. Jesli w reakcji nie stosuje sie srodka wia- zecego kwas, zaleca sie stosowanie jako srodowiska reakcji aprotonowego rozpuszczalnika organicznego, w którym dobrze rozpuszczalne sa zarówno substan¬ cje wyjsciowe jak i produkt. Do rozpuszczalników takich naleza chlorowane weglowodory, a zwlasz¬ cza chloroform. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub przy umiarkowanym chlodzeniu, np. w temperaturze 3—10°C.Jesli jako srodek acylujacy stosuje sie estry Ci_5 alifatyczne kwasu o wzorze ogólnym R5-COOH, to korzystne jest stosowanie srodka acylujacego w nad¬ miarze i prowadzenie reakcji w obecnosci metalu alkalicznego lub innego katalizatora transestryfika- cji.Jako katalizatory stosowac mozna np. metale al¬ kaliczne lub ich alkoholany, wodorki albo amidki.Stwierdzono, ze szczególnie odpowiednim kataliza¬ torem jest sód metaliczny. Zazwyczaj stosuje sie w reakcji 0,01—0,1 mola katalizatora w przeliczeniu na 1 mol zwiazku dwuazabicyklicznego. Reakcje prowadzi sie pod obnizonym cisnieniem, w tempe¬ raturze okolo 80—100°C. W takich warunkach reak¬ cja trwa 1—24 godziny.Mieszanine reakcyjna poddaje sie przeróbce ko¬ rzystnie w nastepujacy sposób. Nadmiar rozpusz¬ czalnika odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc, w przypadku, gdy reakcja prowadzona jest w obecnosci katalizatora, poddaje sie obróbce w celu rozlozenia sladów katalizatora. Z kolei po¬ zostalosc dysperguje sie w uwodnionym kwasie, substancje zasadowe usuwa sie z mieszaniny przez ekstrakcje, faze wodna alkalizuje sie, wolna zasa¬ de o wzorze ogólnym 1 oddziela sie z mieszaniny wodnej przez ekstrakcje, a uzyskany ekstrakt pod¬ daje sie przeróbce znanym sposobem. Uzyskuje sie zazwyczaj wolna zasade o wzorze ogólnym 1, o wy¬ sokiej czystosci, tak ze nie jest wymagane jej oczyszczenie przez przeksztalcenie w sól. Zasady te sa zazwyczaj krystalicznymi cialami stalymi, które mozna oczyszczac w razie potrzeby przez rekrysta¬ lizacje. W razie potrzeby wolne zasady przeksztal¬ cac mozna w ich sole addycyjne z kwasami, korzyst¬ nie w dwuchlorki, dwubromowodorki, dwumetano- sulfoniany itp., znanymi sposobami.Dzialanie biologiczne nowych zwiazków badano w sposób nastepujacy. Przy badaniu dzialania prze- ciwarytmicznego szczurom na wstepie podawano do¬ zylnie 1 mg/kg akonityny w celu wywolania zakló¬ cen w biciu serca [Med. Bxp. (Bazylea) 10, 93 (1984)], 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 135 814 6 po czym równiez dozylnie podawano badany zwia¬ zek oznaczajac dawke niezbedna do przywrócenia rytmu w, 50% (LD50 w mg/kg).Ostra toksycznosc zwiazków badano na myszach po podaniu dozylnym, oznaczajac dawki powoduja¬ ce smiertelnosc w 50% (LD50 w mg/kg). W obydwu próbach jako zwiazek wzorcowy stosowano lido- caine.Wyniki prób farmakologicznych zestawiono w ta¬ blicy. W tablicy podano równiez wskazniki tera¬ peutyczne (ED50/LD50), a takze stosunek wskazników (wskaznik terapeutyczny nowego zwiazku: wskaznik terapeutyczny lidocainy). 10 Z punktu widzenia mechanizmu dzialania szcze¬ gólnie korzystne jest, ze nowe zwiazki wykazuja równiez dzialanie antagonizujace wapn. Dzialanie antagonizujace wapn (pA2) dwuchlorowodorku 3- -metylo-7-etylo-9 a-(4'-chlorobenzoiloksy)-3,7-dwu- azabicyklo[3.3.1]nonanu jest zblizone do dzialania verapramilu, zwiazku z powodzeniem stosowanego w lecznictwie 4,53—4,6 w przypadku pierwszej sub¬ stancji i 4,58—4,7 w przypadku drugiej.Zbadano równiez, w jaki sposób nowe zwiazki wplywaja na elektrofizjologiczne parametry serca.Stwierdzono, ze nowe zwiazki wykazuja dzialanie przeciwdrazniace i zwiekszaja próg bodzca, czas Tablica Zwiazek 3,7-Dwumetylo-9-benzoiloksy- -3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan Dwuchlorowodorek 3-metylo-7- -etylo-9 a-(4'-chlorobenzoiloksy)- 3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]-nonanu Hydrat dwuchlorowodorku 3,7-dwuetylo-9-(4'-chlorobenzo- iloksy)-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1] nonanu % Fumaran 3,7-dwu-n-butylo-9- (4'-chlorobenzoiloksy)-3,7-dwu- azabicyklo[3.3.1]nonanu Dwuchlorowodorek 3-metylo-7- -etylo-9* a-(2',4'-dwuchlorobenzo- iloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1]- nonanu 3-Metylo-7-etylo-9 a-(4'-fenylo- benzoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1]nonan 3,7-Dwumetylo-9-(ksanteno-9'- -karbonyloksy)-3,7-dwuazabicy- klo[3.3.1]nonan Dwu(metanosulfonian) 3,7-dwu- metylo-9-(2'-naftoiloksy)-3,7- -dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu 3,7-Dwumetylo-9-(3'-metoksy- -4'-etoksybenzoiloksy)-3,7-dwu- czabicyklo[3.3.1]nonan Lidocaina ED60 0,08 0,6 0,4 0,25 1,1 i,a 0,27 0,11 1,0 10,0 LD50 9,0 26,0 11,0 5,0 20,0 19,5 14,0 17,0 13,5 28,5 Wskaznik terapeu¬ tyczny 0,009 0,023 0,036 0,050 0,035 0,061 0,019 0,006 0,074 0,351 Stosunek wskazni¬ ków 39 15 10 7 6 6 16 | 58 5 1 | Wyniki podane w tablicy wskazuja, ze nowe zwiazki wykazuja 5—58 razy korzystniejsze dziala¬ nie lecznicze, niz lidocaina.Równie dobre wyniki uzyskano przy badaniu dzia¬ lania nowych zwiazków w powstrzymywaniu za¬ klócen u swinek morskich, którym wstepnie podano dozylnie 1 mg/kg Quabainy w celu wywolania za¬ klócen bicia serca.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku blokuja dzialania |3-receptorów, podczas gdy lokalnie znieczulajaco dziala na nie lidocaina. 55 60 65 przewodzenia impulsu i okres niewrazliwosci, wply¬ wajac w ten sposób na uklad wywolujacy bodziec i przewodzacy impuls w sercu w kierunku szczegól¬ nie korzystnym z punktu widzenia eliminowania zaklócen rytmu serca.Przewidywane dawki terapeutyczne nowych zwiazków przy leczeniu klinicznym wynosza okolo 0,3—1 mg/kg w przypadku podawania dozylnego i okolo 10 mg/kg w przypadku podawania doustne¬ go. Taka ilosc skladnika aktywnego podawac mozna7 135 814 8 w jednej lub w kilku dawkach dziennie, w zalez¬ nosci od leczonej choroby.Wydaje sie, ze szczególnie uzytecznym zwiazkiem do podawania doustnego jest dwuchlorowodorek 3-metylo-7-etylo-9 a-(4'-chlorobenzoiloksy)-3,7-dwu- azabicyklo [3.3.1 Jnonanu, substancja, w przypadku której stosunek ED50 przy podawaniu doustnym /EDM przy podawaniu dozylnym = 16,7.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku przerabiac mozna na kompozycje farmaceu¬ tyczne powszechnie znanymi sposobami, stosujac konwencjonalne farmaceutyczne nosniki, rozcien¬ czalniki i/lub inne dodatki. t Sposób wedlug wynalazku szczególowo ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 10g 3,7-Dwumetylo-3,7-dwuazabi- cyklol3.3.1]nonanolu-9 rozpuszcza sie w 50 ml suchej pirydyny, po czym dodaje sie po kropli roztwór 11,24 g chlorku benzoilu w 50 ml suchej pirydyny, w ciagu 30 minut, do roztworu mieszanego w tem¬ peraturze 5—60°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie w temperaturze pokojowej przez 3 go¬ dziny i wiekszosc pirydyn oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc dysperguje sie w 50 ml wody, mieszanine zakwasza sie 20 ml stezone¬ go roztworu wodnego kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru w celu usunie¬ cia substancji niezasadowych. Faze wodna alkali- zuje sie weglanem potasowym i ekstrahuje trzy¬ krotnie porcjami po 50 ml chloroformu. Roztwory chloroformowe laczy sie, suszy nad siarczanem mag¬ nezowym, filtruje, a przesacz odparowuje. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z n-heksanu otrzymujac 3,7- -dwumetylo-9-benzoiloksy-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1] nonan z wydajnoscia 42,5%, temperatura topnienia 100—102°C.Zasade przeksztalca sie w jej dwuchlorowodorek w znany sposób. Krystaliczna sól ma temperature topnienia 260°C po rekrystalizacji z izopropanolu.Przyklad II. 3,7-Dwumetylo-3,7-dwuazabicy- klo[3.3.1]nonanol-9 poddaje sie reakcji z odpowied¬ nimi halogenkami acylowymi sposobem opisanym w przykladzie I otrzymujac nastepujace zwiazki a) stosujac jako reagent chlorek 4-nitrobenzoilu uzyskuje sie 3,7-dwumetylo-9-(4'-nitrobenzoiloksy)- -3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan z wydajnoscia 80,0%.Produkt ma temperature topnienia 150°C po rekry¬ stalizacji z eteru dwumetylowego glikolu etyleno¬ wego.Dwuchlorowodorek powyzszego zwiazku wydzielony w formie hemihydratu ma temperature topnienia 272°C po rekrystalizacji z metanolu. b) stosujac jako reagent chlorek 4-chlorocynamo- ilu uzyskuje sie 3,7-dwumetylo-9-(4'-chlorocynamo- iloksy)-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan z wydajnoscia 75,3%. Produkt ma temperature topnienia 111—112°C po rekrystalizacji z eteru izopropylowego. c) stosujac chlorek 4-metoksycynamoilu jako re¬ agent otrzymuje sie 3,7-dwumetylo-9-(4'-metoksycy- namoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan z wydaj¬ noscia 87,2%. Uzyskany gesty olej o zóltym zabar¬ wieniu przeksztalca sie od razu w dwuchlorowodo¬ rek. Sól ma temperature topnienia 230°C, z rozkla¬ dem, po rekrystalizacji z alkoholu. d) stosujac chlorek 3,4,5-trójmetoksycynamoilu jako reagent otrzymuje sie 3,7-dwumetylo-9-(3',4',5'- -trójmetoksycynamoiloksy)-357-dwuazabicyklo[3.3.1] nonan z wydajnoscia 61,5%. Produkt ma tempera¬ ture topnienia 130°C po krystalizacji z eteru izopro- 5 pylowego. Chlorowodorek zasady ma temperature topnienia 248°C po reakrystalizacji z uwodnionego alkoholu.Przyklad III. 6 g 3-Metylo-7-etylo-3,7-dwuaza- bicyklo[3.3.1]nonanolu-9a, poddaje sie reakcji 10 z 9,16 g chlorku benzoilu sposobem opisanym w przykladzie I otrzymujac 3-metylo-7-etylo-9 a-benzo- iloksy-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan z wydajnoscia 60,7%. Oleisty produkt ma temperature wrzenia 175—178°C/1,2 kPa; n2^ = 1,5275. Monohydrat dwu- chlorowodorku wolnej zasady ma temperature top¬ nienia 236—237°C po rekrystalizacji z izopropanolu.Przyklad IV. Nastepujace pochodne 3-metylo- -7-etylo-9a-aroiloksy-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] no- nanu otrzymuje sie z odpowiednich substancji wyj¬ sciowych metoda wedlug poprzednich przykladów: a) dwuchlorowodorek 3-metylo-7-etylo-9a-(2'4'- -dwuchloi:obenzoiloksy)-3,7-dwuazabicjdcIo [3.3.1] no¬ nami o temperaturze topnienia 105—fi07oC (po re- kry stalizacji z mieszaniny etanolu i:'*eteru); wydaj- nosc 48,1%;^' "VL ¦¦'¦:-:"'"i-i- | b) dwuchlorowodorek 3-metylo^7-etylo-9a-(4'-chlo- robenzoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonanu o temperaturze topnienia 140—142°C (po rekrystaliza¬ cji z mieszaniny etanolu i eteru), wydajnosc 48,2%. c) 3-metylo-7-etylo-9a-(4'-fenylobenzoiloksy)-3,7- -dwuazabicyklo [3.3.1] nonan o temperaturze top¬ nienia 91—92°C (po rekrystalizacji z n-heksanu), wydajnosc 50%. Dwuchlorowodorek ma temperature topnienia 183—185°C po rekrystalizacji z mieszani¬ ny etanolu i eteru.Przyklad V. 3-Metylo-7-etylo-3,7-dwuazabicy- klo- [3.3.1] nonanol-9(3 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem 4-chlorobenzoilu sposobem opisanym w przy- kladzie I otrzymujac 3-metylo-7-etylo-9|3-[4'-chloro- benzoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonan z wy- dajnosca 70%. Zasada ma temperature topnienia 66—67°C po krystalizacji z eterii naftowego o tem¬ peraturze wrzenia 120°C. 45 Dwuchlorowodorek powyzszej zasady otrzymany znanym sposobem jest bezbarwna substancja kry¬ staliczna o temperaturze topnienia 175°C po rekrys¬ talizacji z izopropanolu.Przyklad VI. 9,9 g 7-Dwuetylo-3,7-dwuazabi- 50 cyklo- [3.3.1] nonanolu-9 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem 4-chlorobenzoilu sposobem opisanym w przy¬ kladzie I otrzymujaca monohydrat deuchlorowodor- ku 3,7-dwuetylo-9 (4'-chlorobenzoiloksy)-3,7-dwuaza- bicyklo [3.3.1] nonanu z wydajnoscia 53,8%. Tempe- 55 ratura topnienia 116—120°C.Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w naste¬ pujacy sposób:, l-Etylopiperydon-4 poddaje sie reakcji z parafor- maldehydem i etyloamina otrzymujac 3,7-dwuetylo- 60 -3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonanon-9 z wydajnoscia 69%, temperatura wrzenia 87°C/1,3 Pa, n^° =, 1,4935* 76 g otrzymanej substancji rozpuszcza sie w 300 ml suchego alkoholu, dodaje 0,6 g tlenku platyny (katalizator Adamsa) i mieszanine uwodornia sie 65 pod Wyjsciowym cisnieniem 7 MPa przez okolo 7135 814 11 12 88,5%, temperatura wrzenia 168°C/20 Pa, ng = = 1,5310. Dwubromowodorek otrzymany znanym sposobem ma temperature topnienia 230°C po re¬ krystalizacji z metanolu.Przyklad XII. 3,7-Dwumetylo-3,7-dwuazabicy- klo [3.3.1]- nonanol-9 poddaje sie reakcji ze 100% nadmiarem odpowiedniego estru kwasu karboksylo¬ wego- sposobem opisanym w przykladzie XI, otrzy¬ mujac nastepujace zwiazki: a) 3,7-dwumetylo-9-benzyloiloksy-3,7-dwuazabicy- klo [3.3.1] nonan z wydajnoscia 57,8%, temperatura topnienia 119°C (po krystalizacji z eteru dwuizopro- pylowego). Fumaran ma temperature topnienia 205°C po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i etanolu. b) 3,7-dwumetylo-9-nikotynoiloksy-3,7-dwuazabi- cyklo [3.3.1]- nonan o temperaturze wrzenia 183°C/ /140 Pa, temperatura topnienia 70—75°C. Trójbromo- wodorek otrzymany znanym sposobem ma tempera¬ ture topnienia 262°C po rekrystalizacji z metanolu. PL PL PL
Claims (3)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków dwu- pierscieniowych o wzorze ogólnym 1, w którym kazdy sposród R1 i R2 oznacza grupe Ci_6 alkilowa, a R* oznacza estryfikowana grupe hydroksylowa o wzorze —OCO—R5, który oznacza grupe fenylo- (Ci_5 alkilo)karbonyloksylowa, grupe cynamoiloksy- lowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca albo jednym lub kilkoma podstawnikami Ci—4 alko- ksylowymi, grupe benzoiloksylowa zawierajaca ewentualnie podstawnik Ci_4 alkilowy, podstawnik fenylowy lub podstawnik trójchlorowcometyIowy albo tez jeden lub kilka podstawników Ci_4 alkoksy- lowych, jeden lub kilka podstawników w formie atomów chlorowca i/lub podstawnik nitrowy, grupe benzyloiloksylowa, grupe ksanteno-9-karbonyloksy- lowa, ewentualnie podstawiona grupe naftoiloksylo- wa lub grupe acyloksylowa pochodzacaod piecioczlo- nowego lub szescioczlonowego, heterocyklicznego kwasu karboksylowego posiadajacego ewentualnie podstawnik chlorowcowy przy pierscieniu, ich stereo- izomerów lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwa¬ sem karboksylowym o wzorze ogólnym R5—COOH, w którym grupa —O—CO—R5 ma znaczenie poda¬ ne wyzej, albo z jego reaktywna pochodna, ewen¬ tualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas lub me- rLV_£!Ln-r* Wzórf talu alkalicznego albo innej substancji katalizujacej reakcje transestryfikacji, po czym w razie potrze¬ by poszczególne izomery wydziela sie z substancji otrzymanej w formie mieszaniny izomerów i/lub 5 zwiazek o wzorze ogólnym 1 otrzymany w formie wolnej zasady przeksztalca sie w jego farmaceu¬ tycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasada o wzorze ogólnym 1 uwalnia sie z jej soli.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 jako reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym R5—COOH stosuje sie halogenek acylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego 15 kwas. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym R5—COOH stosuje sie estry Ci_5 alkanu. 20 5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci substancji beda¬ cej katalizatorem reakcji transestryfikacji. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3,7-dwumetylo-9-benzo- 25 iloksy-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonanu 3,7-dwume- tylo-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonanol-9 poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny , tym, ze w przypadku wytwarzania 3-metylo-7-etylo-9a-(4'- 30 -chlorobenzoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonanu i jego dwuchlorowodorku 3-metylo-7-etylo-3,7-dwu- azabicyklo [3.3.1] nonanol-9a poddaje sie reakcji z chlorkiem 4-chlorobenzoilu, po czym w razie po¬ trzeby, uzyskana zasade przeksztalca sie w jej dwu- 35 chlorowodorek. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3,7-dwumetylo-9-(ksan- teno-9'-karbonyloksy-/-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] no¬ nanu i jego fumaranu 3,7-dwumetylo-3,7-dwuazabi- 40 cyklo [3.3.1] nonanol-9 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem ksanteno-9-karbonylu, po czym w razie po¬ trzeby, uzyskana zasade przeksztalca sie w jej fu¬ maran. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 w przypadku wytwarzania 3,7-dwumetylo-9* (2'-na- ftoiloksy)-3,7-dwuazabicyklo [3.3.1] nonanu i jego dwu/metanosulfonianu 3,7-dwumetylo-3,7-dwuazabi- cyklo [3.
3.1] nonanol-9 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem 2-naftoilu, po czym w razie potrzeby, uzyska- 50 na zasade przeksztalca sie w jej dwu(metanosulfo- nian). rLm7 A/H N-R2 Wzór 2 ZGK 0338/1331/6 85 egz. Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU812112A HU184960B (en) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL244329A1 PL244329A1 (en) | 1984-05-07 |
| PL135814B1 true PL135814B1 (en) | 1985-12-31 |
Family
ID=10957812
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982237566A PL135878B1 (en) | 1981-07-20 | 1982-07-20 | Process for preparing novel bicyclic compounds |
| PL1982244329A PL135814B1 (en) | 1981-07-20 | 1982-07-20 | Process for preparing novel bocyclic compounds |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982237566A PL135878B1 (en) | 1981-07-20 | 1982-07-20 | Process for preparing novel bicyclic compounds |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4451473A (pl) |
| JP (1) | JPS5849383A (pl) |
| AR (1) | AR230447A1 (pl) |
| AT (1) | AT379809B (pl) |
| AU (1) | AU552770B2 (pl) |
| BE (1) | BE893891A (pl) |
| CA (1) | CA1254208A (pl) |
| CH (1) | CH653032A5 (pl) |
| CS (1) | CS235302B2 (pl) |
| DD (1) | DD202575A5 (pl) |
| DE (1) | DE3226921C2 (pl) |
| DK (1) | DK160875C (pl) |
| ES (2) | ES514126A0 (pl) |
| FI (1) | FI71320C (pl) |
| FR (1) | FR2510575B1 (pl) |
| GB (1) | GB2102801B (pl) |
| GR (1) | GR76874B (pl) |
| HU (1) | HU184960B (pl) |
| IL (1) | IL66277A (pl) |
| IN (1) | IN155994B (pl) |
| IT (1) | IT1190920B (pl) |
| MX (1) | MX159288A (pl) |
| NL (1) | NL8202908A (pl) |
| NO (1) | NO157421C (pl) |
| PH (1) | PH18502A (pl) |
| PL (2) | PL135878B1 (pl) |
| PT (1) | PT75265B (pl) |
| SE (1) | SE450704B (pl) |
| SU (2) | SU1222197A3 (pl) |
| YU (1) | YU45867B (pl) |
| ZA (1) | ZA824809B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036153A (en) * | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| GB9726630D0 (en) | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Kv2.1 Antagonists |
| AU1996301A (en) * | 1999-12-14 | 2001-06-25 | Neurosearch A/S | Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes |
| PL1731518T3 (pl) | 2004-03-31 | 2014-11-28 | Nippon Soda Co | Cykliczny związek aminowy oraz środek zwalczający szkodniki |
| JP4871289B2 (ja) * | 2005-10-06 | 2012-02-08 | 日本曹達株式会社 | 環状アミン化合物および有害生物防除剤 |
| UA86328C2 (uk) * | 2005-10-06 | 2009-04-10 | Ниппон Сода Ко., Лтд. | Циклічні амінові сполуки, засіб для боротьби зі шкідниками |
| PL2152670T3 (pl) * | 2007-04-27 | 2014-05-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Mostkowane sześcioczłonowe związki pierścieniowe |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3078272A (en) * | 1963-02-19 | N-aza-bicyclo-alkylene-imino | ||
| DE2428792A1 (de) * | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| DE2726571A1 (de) * | 1977-06-13 | 1978-12-21 | Basf Ag | Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
-
1981
- 1981-07-20 HU HU812112A patent/HU184960B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-06 ZA ZA824809A patent/ZA824809B/xx unknown
- 1982-07-08 IL IL66277A patent/IL66277A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 AT AT0272382A patent/AT379809B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 CA CA000407149A patent/CA1254208A/en not_active Expired
- 1982-07-15 GR GR68779A patent/GR76874B/el unknown
- 1982-07-15 FI FI822526A patent/FI71320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 CH CH4315/82A patent/CH653032A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 US US06/398,801 patent/US4451473A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-16 PT PT75265A patent/PT75265B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 DD DD82241725A patent/DD202575A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 DK DK319982A patent/DK160875C/da active
- 1982-07-19 YU YU157182A patent/YU45867B/sh unknown
- 1982-07-19 MX MX193658A patent/MX159288A/es unknown
- 1982-07-19 NL NL8202908A patent/NL8202908A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-19 IT IT22448/82A patent/IT1190920B/it active
- 1982-07-19 FR FR8212572A patent/FR2510575B1/fr not_active Expired
- 1982-07-19 ES ES514126A patent/ES514126A0/es active Granted
- 1982-07-19 CS CS825520A patent/CS235302B2/cs unknown
- 1982-07-19 DE DE3226921A patent/DE3226921C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-19 SE SE8204393A patent/SE450704B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 GB GB08220818A patent/GB2102801B/en not_active Expired
- 1982-07-19 PH PH27586A patent/PH18502A/en unknown
- 1982-07-19 AU AU86176/82A patent/AU552770B2/en not_active Ceased
- 1982-07-19 SU SU823465423A patent/SU1222197A3/ru active
- 1982-07-19 JP JP57125600A patent/JPS5849383A/ja active Granted
- 1982-07-19 NO NO822485A patent/NO157421C/no unknown
- 1982-07-19 AR AR290016A patent/AR230447A1/es active
- 1982-07-20 BE BE0/208636A patent/BE893891A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 PL PL1982237566A patent/PL135878B1/pl unknown
- 1982-07-20 IN IN832/CAL/82A patent/IN155994B/en unknown
- 1982-07-20 PL PL1982244329A patent/PL135814B1/pl unknown
-
1983
- 1983-03-14 ES ES520567A patent/ES8404354A1/es not_active Expired
- 1983-09-22 SU SU833646755A patent/SU1272990A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5525607A (en) | Xanthine compounds | |
| US5017582A (en) | Method of inducing a serotonin M receptor antagonist effect with N-quinuclidinyl-benzamides | |
| US5663335A (en) | Immunosuppressive compounds and methods | |
| US5395836A (en) | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives | |
| US4755517A (en) | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor | |
| PL164811B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny PL PL PL | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| PL93699B1 (pl) | ||
| AU655634B2 (en) | New active compounds | |
| CA3182595A1 (en) | Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof | |
| EP0369744A2 (en) | Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| PL135814B1 (en) | Process for preparing novel bocyclic compounds | |
| JPH02504394A (ja) | フロ〔３，４‐ｃ〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化合物及びこれの製薬組成物 | |
| SU1644717A3 (ru) | Способ получени производных N-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот или их стереоизомеров | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| EP0657455A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them | |
| HU197746B (en) | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE4123587A1 (de) | 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
| US3351626A (en) | Nu-cyclopropylmethyl benzmorphan derivatives | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| CA1066706A (en) | 14,15-dihydro-eburnamenine compounds | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
| JPS637549B2 (pl) | ||
| US3322778A (en) | Novel ether derivatives of benzmorphans |