PL164811B1

PL164811B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny PL PL PL

Info

Publication number: PL164811B1
Application number: PL90284429A
Authority: PL
Inventors: Harald Maschler; Barbara A Spicer; Harry Smith
Original assignee: Beecham Group Plc; Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1990-03-23
Publication date: 1994-10-31
Also published as: NO901300L; JP2510889B2; DE69033915T2; EP1120417A3; EP0389282B1; EP0389282A3; MA21800A1; CN1047502A; ZA902170B; IL93832A; EP1120417A2; KR900013962A; DK0389282T3; DE69033915D1; HK1040392A1; US5981535A; US5734051A; ES2173074T3; HU901792D0; IL93832A0

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o wzorze 1a, lub, jezeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze 1a R 1 i R 2 kazdy niezaleznie oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH 2)m-A, w którym m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, A oznacza grupe cykloalkilowa o 3 - 8 atoniach wegla, R 3a oznacza grupe o wzorze -NR4R 5, w którym R 4 i R 5 kazdy niezaleznie oznacza wodór, grupe alkilowa lub alki- lokarbonylowa, znamienny tym, ze poddaje s i e zwiazek o wzorze 2, w którym R 1a oznacza grupe o symbolu R 1 wyzej zdefiniowanym odnosnie do zwiazku o wzorze 1a, a R 2a oznacza grupe o sym bolu R 2 wyzej zdefiniowanym odnosnie do zwiazku 1a, reakcji ze srodkiem nitrujacym, po czym otrzy many zwiazek o wzorze 2a, w którym R 3b oznacza grupe nitrowa, poddaje sie redukcji, a nastepnie alkilowaniu i/lub acylowaniu z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1a, w którym R 30 oznacza grupe - N R 3R 5 o wyzej podanym znaczeniu i ewentualnie przeksztalca zwiazek o wzorze 1a w farmaceuty cznie dopuszczalna sól. Wzór 1a PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny, a bardziej szczegółowo, 8-podstawionych ksantyny wykazujących aktywność farmakologiczną.

W Molecular Pharmacology, tom 6, nr6, 597 - 603 (1970), ujawniono 1,3-dimetylo-8nitroksantynę. Związek ten został ujawniony jako związek wykazujący aktywność lipolityczną.

W Annalen der Chemie 47, 362 - 365 (1957) ujawniono 1,3-dimetylo-8-aminoksantynę oraz sposób, którym można ją wytworzyć. Dla związku tego nie ujawniono aktywności farmakologicznej.

W Drug Res., 27(1), nr 19,str.4- 14(1977), Van K. H. Klinger ujawnia pewne 1,3-dimetylo-8podstawione ksantyny jako związki przejściowe wyłącznie w aspekcie syntezy fenyloetyloaminoetyloksantyn.

W Drug. Res., 31(11), nr 12, str. 2044 - 2048 (1981) R. G. Werner i in. ujawniają pewne

1,3-dimetylo-8-podstawione ksantyny. Nie ujawniono aktywności farmakologicznej w odniesieniu do tych związków.

Obecnie stwierdzono, że pewne 8-podstawione pochodne ksantyny wywierają wpływ ochronny przed skutkami zahamowania metabolizmu mózgowego. Wspomniane związki polepszają nabywanie lub odzyskiwanie danych po przejściowym niedokrwieniu przodomózgowia i są

164 811 dzięki temu użyteczne w leczeniu zaburzeń mózgowych, naczyniowych i neuronozwyrodnieniowych związanych z dysfunkcjami dotyczącymi uczenia się, pamięci i pojmowania, w tym starości mózgowej, wielozawałowego otępienia, starczego otępienia typu Alzheimera, osłabienia pamięci towarzyszącego starzeniu się, oraz pewnych zaburzeń związanych z chorobą Parkinsona.

Związki te są również wskazane jako wykazujące aktywność neuroochronną. Są one więc stosowane w zapobieganiu zaburzeniom związanym ze zwyrodnieniem neuronów powstającym w przypadkach niedokrwienia, w tym niedokrwienia mózgowego z powodu zatrzymania akcji serca, udaru, a także w stanach po niedokrwieniu mózgu, takich jak powstające w wyniku zabiegów chirurgicznych i/lub podczas porodu. Dodatkowo, leczenie związkiem jest wskazane jako dobroczynne w leczeniu zaburzeń czynnościowych spowodowanych przez zakłócenie czynności mózgu w wyniku niedokrwienia. Związki te wykazują też aktywność w zwiększaniu ciśnienia tlenu w niedokrwionym mięśniu szkieletowym. Ta właściwość objawia się we wzroście odżywczego przepływu krwi przez niedokrwiony mięsień szkieletowy, co z kolei wskazuje, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują potencjalną użytecznośćjako czynniki do leczenia choroby naczyń obwodowych, takich jak chromanie przestankowe.

Związki te działają także jako inhibitory fosfodiesterazy i podnoszą poziom cyklicznego AMP. Są dzięki temu potencjalnie użyteczne w leczeniu rozrostowej choroby skóry u ludzi lub innych ssaków. Związki te są również wskazane z uwagi na aktywność polegającą na rozszerzaniu oskrzeli i są przez to potencjalnie użyteczne w zaburzeniach dotyczących dróg oddechowych, takich jak odwracalna niedrożność dróg oddechowych i astma.

Obecnie niespodziewanie także stwierdzono, że związki te są dobrymi inhibitorami indukowanej eozynofilii w krwi i są dzięki temu potencjalnie użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom, którym towarzyszy zwiększona liczba eozynofilii, takich jak astma, zaburzenia alergiczne związane z atopią, takie jak pokrzywka, wyprysk i nieżyt nosa.

Pewne związki spośród tych nowych związków są również wskazane z uwagi na użyteczną aktywność antagonisty adenozynowego A1.

W końcu, związki te wykazują także dobrą stabilność metaboliczną.

Zgodnie z tym, wynalazek zapewnia sposób leczenia zaburzeń mózgowonaczyniowych i/lub zaburzeń związanych ze starością mózgową i/lub zapobiegania zaburzeniom związanym ze zwyrodnieniem neuronów powstającym w przypadkach niedokrwienia i/lub chorobie naczyń obwodowych i/lub chorobie rozrostowej skóry i/lub zaburzeniom dotyczącym dróg oddechowych i/lub leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym ze zwiększoną liczbą eozynoflli i zaburzeniom alergicznym związanym z atopią, który to sposób polega na podawaniu w skutecznej, nietoksycznej ilości związku o wzorze la albo, jeżeli jest to stosowne, jego farmaceutycznie dozwolonej soli, człowiekowi lub innemu ssakowi, jeżeli tego potrzebuje, w którym to wzorze 1aR1 i R² każdy niezależnie oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2)m-A, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, A oznacza grupę cykloalkilową o 3 - 8 atomach węgla, a R³ oznacza grupę o wzorze -NR⁴R⁵, w którym R⁴ i R⁵ każdy niezależnie oznacza wodór, grupę alkilową lub alkilokarbonylową.

W innym aspekcie, wynalazek zapewnia użycie związku o wzorze 1a albo, jeżeli jest to stosowne, jego farmaceutycznie dozwolonej soli, do wytwarzania lekarstw do leczenia zaburzeń mózgowonaczyniowych i/lub zaburzeń związanych ze starością mózgową i/lub zapobiegania zaburzeniom związanym ze zwyrodnieniem neuronów powstającym w przypadkach niedokrwienia i/lub chorobie naczyń obwodowych i/lub chorobom rozrostowym skóry i/lub zaburzeniom dotyczącym dróg oddechowych i/lub leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym ze zwiększoną liczbą eozynofili i zaburzeniom alergicznym związanym z atopią.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne ksantyny o wzorze 1a, albo, jeżeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dozwoloną sól, w którym to wzorze 1a R¹ i R2 każdy niezależnie oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH ₂)m-A, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, A oznacza grupę cykloalkilową o 3 - 8 atomach węgla, R^3a oznacza grupę -NR⁴R⁵, w którym R⁴ i R5 każdy niezależnie oznacza wodór, grupę alkilową lub alkilokarbonylową, przez poddanie związku o wzorze 2, w którym R1^a oznacza grupę o symbolu R¹ wyżej zdefiniowanym w odniesieniu do związku 1a, a R2a oznacza grupę o symbolu R2 wyżej zdefiniowanym w odniesieniu do związku 1a, reakcji ze środkiem nitrującym, po czym związek o wzorze 2a, w którym R^3b oznacza grupę nitrową poddaje się redukcji, a następnie alkilowaniu i/lub acylowaniu z otrzymaniem związku o

164 811 wzorze 1a, w którym R^3a oznacza grupę -NR⁴R⁵ o wyżej wymienionym znaczeniu i/lub ewentualnie przekształca związek o wzorze 1a w farmakologicznie dopuszczalną sól.

W szczególności, A oznacza podstawioną lub, korzystnie, nie podstawioną grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową.

Korzystnie, A oznacza grupę cyklopropylową lub grupę cyklobutylową, zwłaszcza grupę cyklopropylową.

W przypadku, gdy któryś z symboli R⁴ lub R5 oznacza grupę alkilową lub alkilokarbonylową, korzystnie drugi z symboli R4 lub R5 oznacza wodór.

Przykładową grupą alkilokarbonylową jest grupa acetylowa.

Korzystnie, m oznacza 1.

Odpowiednimi farmaceutycznie dozwolonymi solami są farmaceutycznie dozwolone sole z zasadami i farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne.

Do stosowanych farmaceutycznie dozwolonych soli z zasadami związków o wzorze 1a należą sole z zasadami, włącznie z solami metali, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodowe, albo sole z aminami organicznymi, takie jak sole otrzymane z udziałem etylenodiaminy.

Pewne związki o wzorze 1a, w którym R3 oznacza grupę aminową, tworzą kwaśne sole addycyjne. Stosownymi kwaśnymi solami addycyjnymi związków o wzorze la są kwaśne sole addycyjne obejmujące farmaceutycznie dozwolone sole nieorganiczne, takie jak siarczan, azotan, fosforan, boran, chlorowodorek lub bromowodorek oraz farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne z kwasami organicznymi, takie jak octan, winian, maleinian, cytrynian, bursztynian, benzoesan, askorbinian, metanosiarczan, α-ketoglutaren, α-glicerofosforan i glukozo-1-fosforan. Korzystną kwaśną solą addycyjną jest chlorowodorek.

Farmaceutycznie dozwolone sole związków o wzorze la wytwarza się z wykorzystaniem zwykłych sposobów postępowania.

Stosowany w niniejszym opisie termin „rozrostowe choroby skóry“ oznacza łagodne i złośliwe rozrostowe choroby skóry charakteryzujące się przyspieszonym podziałem komórek w naskórku, skórze właściwej i jej przydatkach, któremu towarzyszy niecałkowite zróżnicowanie tkankowe. Do tych chorób należy łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, nieswoiste zapalenie skóry, pierwotne podrażnieniowe zapalenie skóry kontaktowe, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, raki podstawnokomórkowe i płaskokomórkowe skóry, rybia łuska blaszkowata, hiperkeratoza z oddzielaniem się naskórka, przedzłośliwe rogowacenie wywołane światłem słonecznym, niezłośliwe rogowacenie, trądzik oraz łojotokowe zapalenie skóry u ludzi i atopowe zapalenie skóry i zapalenie skóry wywołane roztoczem u zwierząt domowych.

Korzystnie, związki o wzorze 1a występują w farmaceutycznie dozwolonej postaci. Przez określenie „postać farmaceutycznie dozwolona“ rozumie się, między innymi, farmaceutycznie dozwolony stopień czystości, z wyłączeniem, normalnych dodatków farmaceutycznych, takich jak rozcieńczalniki i nośniki, przy nieobecności materiału uważanego za toksyczny przy normalnym poziomie dawkowania. Farmaceutycznie dozwolony poziom czystości będzie wynosić na ogół co najmniej 50%, z wyłączeniem normalnych dodatków farmaceutycznych, korzystnie 70%, korzystniej 90% i ciągle jeszcze korzystniej 95%.

Związek o wzorze 2 wytwarza się na drodze cyklizacji z dehydratacją związku o wzorze 3, w którym R^1a oznacza R¹ jak zdefiniowano odnośnie do związku o wzorze 1a, albo grupę dającą się przeprowadzić w grupę o symbolu R1, a R^2a oznacza grupę o symbolu R² jak zdefiniowano odnośnie do związku o wzorze la, albo grupę dającą się w nią przeprowadzić, A1 oznacza -NO lub -NH.CHO, a A2 oznacza -NH.CH3 lub -NH2, z tym, że w przypadku, gdy A1 oznacza -NO, wtedy A2 oznacza -NH.CH3, a w przypadku gdy A1 oznacza -NH.CHO, wtedy A2 oznacza NH2, a następnie, jeżeli jest to wymagane, przekształca się jakąkolwiek grupę o symbolu R1a w grupę o symbolu R1 i/lub grupę o symbolu R2a w grupę o symbolu R2. Cyklizację z dehydratacją związku o wzorze 3 można przeprowadzić w jakichkolwiek stosownych warunkach. Korzystnie dobrane warunki zapewniają usuwanie utworzonej wody z mieszaniny reakcyjnej, to też reakcję na ogół prowadzi się w temperaturze podwyższonej, w zakresie od 100 do 200°C, takiej jak temperatura w zakresie od 180 do 190°C.

W jednym z aspektów wynalazku, zwłaszcza wtedy, gdy A1 oznacza -NO, a A2 oznacza -NH.CH3, reakcję przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą,

164 811 5 takiego jak toluen, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, przy czym wodę usuwa się przy użyciu oddzielacza wody.

Do odpowiednich grup o symbolach R^1a i R^2a należą grupy o symbolach, odpowiednio, R¹ i R², albo grupy zabezpieczające azot, takie jak grupy benzylowe.

W przypadku gdy R1a lub R2a oznaczają grupy inne aniżeli grupy o symbolach, odpowiednio, R1 lub R2, wyżej wspomnianych przekształceń grupy o symbolu R¹a w grupę o symbolu R1 i grupy o symbolu R2a w grupę o symbolu R2 dokonać można z zastosowaniem odpowiedniego typowego sposobu postępowania. I tak np., w przypadku gdy R1a (względnie R2a) oznacza grupę zabezpieczającą azot, taką jak grupa benzylowa, grupę zabezpieczającą można usunąć z wykorzystaniem odpowiedniego typowego sposobu postępowania, takiego jak hydrogenacja katalityczna, a wytworzony produkt poddać reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym A i m mają znaczenie podane odnośnie do związku o wzorze 1a, a X oznacza grupę opuszczającą, taką jak halogenek, np. bromek lub jodek.

Zabezpieczenia jakiejkolwiek grupy chemicznie czynnej lub atomu, takiego jak atom azotu ksantyny, dokonuje się na jakimkolwiek odpowiednim etapie wyżej wspomnianego procesu.

Do odpowiednich grup zabezpieczających należą takie grupy, które stosowane są powszechnie w tej dziedzinie techniki odnośnie do konkretnych grup lub atomów, które mają być zabezpieczone, np. odpowiednimi grupami zabezpieczającymi atomy azotu ksantyny są grupy benzylowe.

Grupy zabezpieczające można utworzyć i usunąć z zastosowaniem odpowiedniego typowego sposobu postępowania. I tak np., N-benzylowe grupy zabezpieczające można utworzyć za pomocą podziałania na odpowiedni związek o wzorze 2 chlorkiem benzylu w obecności zasady takiej jak trietyloamina. N-benzylowe grupy zabezpieczające usunąć można na drodze hydrogenacji katalitycznej z użyciem właściwego katalizatora, takiego jak pallad na węglu aktywnym, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, dogodnie w temperaturze podwyższonej, albo za pomocą podziałania bezwodnym chlorkiem glinowym w środowisku suchego benzenu w temperaturze otoczenia.

Związek o wzorze 3, w którym A1 oznacza -NH.CHO, a R2 oznacza -NH 2, dogodnie wytwarza się z 6-aminouracylu o wzorze A zgodnie ze schematem 1, w którym R¹a i R2a mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do związku o wzorze 2.

Stosownie, warunkami reakcji przyjętymi w powyżej wspomnianym schemacie reakcji są odpowiednie warunki typowe. W korzystnym aspekcie procesu, przekształcenia 6-aminouracylu (A) poprzez (B) i (C) w odpowiedni związek o wzorze 3, oraz cyklizacji związku o wzorze 3 z wytworzeniem związku o wzorze 2, dokonuje się, tego wszystkiego, in situ, stosownie z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego przez H. Brederecka . i A. Edenhofera w Chem. Berichte, 88 1306 - 1312 (1955).

Z kolei 6-aminouracyle o wzorze (A) można wytworzyć z zastosowaniem metody, którą podali V. Papesch i E. F. Schroder w J. Org. Chem., 16, 1879 - 1890 (1951) lub Yozo Ohtsuka w Buli. Chem. Soc. Jap., 46 (2), 506 - 509 (1973).

Związek o wzorze 3, w którym A1 oznacza -NO, a A2 oznacza -NH.CH3, dogodnie wytwarza się z 6-chlorouracylu o wzorze (D) zgodnie ze schematem 2, w którym R¹a i R2a mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do związku o wzorze 2.

Stosownie, warunkami reakcji przyjętymi w tym ostatnim wyżej wspomnianym schemacie są odpowiednie warunki typowe, np. warunki zastosowane w metodzie H. Goldnera, G. Dietza i E. Carstensa, w Liebigs Annalen der Chemie, 691, 142 - 158 (1965). 6-Chlorouracyl o wzorze (D) można wytworzyć również zgodnie ze sposobem postępowania podanym przez Dietza i in.

Grupę nitrową można dogodnie przekształcić w grupę aminową z wykorzystaniem typowych metod redukcji, np. z użyciem cyny w proszku i stężonego kwasu solnego, w temperaturze otoczenia względnie z użyciem podsiarczynu sodowego w środowisku wodnego metanolu, w temperaturze otoczenia.

Do stosownych metod alkilowania nadających się do wykorzystania w wyżej wspomnianych przekształceniach należą metody stosowane zwykle w tej dziedzinie techniki, takie jak metody z użyciem halogenków, korzystnie jodków, w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, w środowisku jakiegokolwiek stosownego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl lub toluen.

164 811

Do stosownych metod acylowania nadających się do wykorzystania w wyżej wspomnianych przekształceniach należą metody stosowane zwykle w tej dziedzinie techniki. I tak, grupę aminową można przekształcić w grupę alkilokarbonyloaminową za pomocą użycia właściwego środka acylującego, np. grupę aminową można przekształcić w grupę acetyloaminową dzięki użyciu bezwodnika octowego w temperaturze podwyższonej.

Związek czynny można formułować do podawania każdą dogodną drogą. To, która drogajest korzystna zależy od zaburzenia, którego leczenie jest wymagane i korzystnie stosuje się postać dawki jednostkowej względnie postać, którą pacjent-człowiek sam może przyjmować jako pojedynczą dawkę. Korzystnie, środek nadaje się do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, pozajelitowego, dożylnego lub domięśniowego, albo przez drogi oddechowe. Preparaty mogą być przeznaczone do powolnego uwalniania składnika czynnego.

Środki według wynalazku mogą występować w postaci tabletek, kapsułek, poduszeczek, fiolek, proszków, granulek, tabletek do ssania, czopków, proszków do rekonsytuowania, albo preparatów płynnych, takich jak doustne lub jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego. Preparaty do podawania miejscowego także są do zaakceptowania, gdy jest to odpowiednie.

W celu uzyskania stałości podawania jest rzeczą korzystną, aby środek według wynalazku występował w postaci dawki jednostkowej.

Dawkami jednostkowymi zaproponowanymi do podawania doustnego mogą być tabletki lub kapsułki. Mogą one zawierać zwykłe zaróbki, takie jak środki wiążące, np. syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbit, gumę tragakantową lub poliwinylopirolidon, wypełniacze, np. laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapniowy, sorbit lub glicyny, środki poślizgowe przy tabletkowaniu, np. stearynian magnezowy, środki rozsadzające, np. skrobię, poliwinylopirolidon, glikolan skrobiowo-sodowy lub celulozę mikrokrystaliczną, albo farmaceutycznie dozwolone środki zwilżające, takie jak siarczan laurylo-sodowy.

Stałe środki doustne można wytwarzać zwykłymi metodami mieszania, wypełniania, tabletkowania itp. Powtarzane operacje mieszania można wykorzystać do rozprowadzenia składnika czynnego w masie tych środków, w przypadku których stosuje się duże ilości wypełniaczy. Tego rodzaju operacje są oczywiście operacjami zwyczajnymi w tej dziedzinie techniki. Tabletki można powlekać stosując metody dobrze znane w normalnej praktyce farmaceutycznej, w szczególności stosując powlekanie tabletek dojelitowych.

Doustne preparaty płynne mogą występować w postaci np. emulsji, syropów lub eliksirów, albo też mogą stanowić produkt suchy do rekonstytuowania np. wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Tego rodzaju preparaty płynne mogą zawierać zwykłe dodatki, takie jak środki utrzymujące w zawiesinie, np. sorbit, syrop, metylocelulozę, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, żel stearynianu glinowego, utwardzone tłuszcze roślinne, emulgatory, np. lecytynę, monooleinian sorbitanu, lub gumą arabską, nośniki niewodne, do których mogą należeć oleje jadalne, np. olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, oleiste estry, takie jak estry gliceryny, glikol propylenowy lub alkohol etylowy, środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub p-hydroksybenzoesan propylu, albo kwas sorbinowy oraz, jeżeli jest to pożądane, zwykłe środki smakowo-zapachowe lub barwiące.

Można również zaproponować środki do podawania, dogodnie, do dróg oddechowych, w postaci takiej jak tabaczka lub aerozol, albo roztwór do rozpylacza, względnie mikroziarnisty proszek do wdmuchiwania, sam, albo w połączeniu z obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza. W tym przypadku cząstki związku czynnego mają średnicę poniżej 50 pm, takąjak średnica od 0,1 do 50pm, korzystnie poniżej 10μιη, np. od 1 do 10pm, 1 do 5 pm lub od 2 do 5pm. Tam gdzie jest to stosowne, można włączyć niewielkie ilości innych substancji przeciwastmatycznych lub rozszerzających oskrzela, np. amin sympatykomimetycznych, takich jak izoprenalina, izoetaryna, salbutamol, fenyloefedryna i efedryna, pochodnych ksantyny, takich jak teofilina i aminifilina i kortykosteroidów, takich jak prednizolon, oraz środków pobudzających wydzielanie adrenaliny jak ACTH.

Do podawania pozajelitowego wytwarza się środki w postaci płynnej dawki jednostkowej, stosując związek i jałowy nośnik. W zależności od użytego stężenia związek można albo zawiesić, albo rozpuścić w nośniku. Przy sporządzaniu roztworów, związek można rozpuścić w wodzie do

164 811 7 iniekcji i wyjałowić za pomocą sączenia, po czym następuje napełnienie odpowiednich fiolek lub ampułek i ich zamknięcie.

Korzystnie, w nośniku można rozpuścić adiuwanty, takie jak środki miejscowo znieczulające, konserwujące i buforujące. W celu wzmożenia stabilności, środek po napełnieniu fiolki można zamrozić i usunąć wodę pod zmniejszonym ciśnieniem. Zawiesiny pozajelitowe sporządza się zasadniczo w taki sam sposób, z tym wyjątkiem, że związek zawiesza się w nośniku zamiast rozpuszczenia, a wyjaławiania nie można dokonać za pomocą sączenia. Związek można wyjałowić za pomocą ekspozycji na tlenek etylenu, po czym następuje zawieszenie go w jałowym nośniku. Pożytecznie, w skład środka włącza się środek powierzchniowo czynny lub zwilżający w celu ułatwienia jednolitego rozprowadzenia związku.

Środek może zawierać od 0,1 do 99% wag, korzystnie od 10 do 60% wag materiału czynnego, zależnie od sposobu podawania.

Związki o wzorze 1a, albo, jeżeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dozwolone sole, można również podawać w postaci preparatu miejscowego w połączeniu ze zwykłymi zaróbkami do podawania miejscowego.

Preparaty miejscowe można zaproponować jako np. maści, kremy lub płyny do zmywania, opatrunki impregnowane, żele, pałeczki żelowe, opryski i aerozole i mogą one zawierać odpowiednie zwykłe dodatki, takie jak środki konserwujące, rozpuszczalniki w celu wspomagania penetracji oraz środki zmiękczające skórę w maściach i kremach. Preparaty mogą zawierać zgodne zwykłe nośniki, takie jak podłoża kremu lub maści oraz etanol lub alkohol oleinowy w przypadku płynów do zmywania.

Odpowiednie preparaty w postaci kremów, płynów do zmywania, żeli, pałeczek żelowych, maści, oprysków lub aerozoli, których można użyć do wprowadzania związków o wzorze 1a albo, jeżeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dozwolonej soli, są zwykłymi preparatami, dobrze znanymi w tej dziedzinie techniki, na przykład tak, jak to opisano w standardowych podręcznikach farmacji i kosmetyki, takich jak Harry's Cosmeticology opublikowana przez Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences i British Pharmacopoeia oraz US Pharmacopoeia.

Stosownie, związek o wzorze la albo, jeżeli jest to odpowiednie, jego farmaceutycznie dozwolona sól, będzie stanowić od około 0,5 do 20% wag środka, korzystnie od około 1 do 10%, np. 2 do 5%.

Dawka związku stosowana w sposobie leczenia według wynalazku, będzie zmieniać się w przyjęty sposób wraz z ciężkością zaburzenia, ciężarem cierpiącego i względną skutecznością środka. Jednakże, w charakterze ogólnej wskazówki, odpowiednie dawki jednostkowe mogą wynosić 0,5 do 1000 mg, np. 0,5 do 200 mg i te dawki jednostkowe można podawać częściej niż raz dziennie, np. 2, 3, 4, 5 lub 6 razy dziennie, lecz korzystnie 1 lub 2 razy dziennie tak, że całkowite dzienne dawkowanie dla 70 kg dorosłego znajduje się w zakresie od około 1 do 1000 mg, to jest w zakresie od około 0,02 do 20 mg(kg) dzień i to leczenie może trwać w ciągu pewnej ilości tygodni lub miesięcy.

Stosowany w niniejszym opisie termin „farmaceutycznie dozwolony obejmuje materiały odpowiednie do użycia tak w medycynie, jak i w medycynie weterynaryjnej.

W powyższych zakresach dawkowania nie stwierdzono efektów toksycznych w przypadku związków o wzorze la.

Następujące dane farmakologiczne i przykłady objaśniają wynalazek, w tym sposoby wytwarzania związków przejściowych dla nowych związków o wzorze 1a.

Poniżej opisano działanie farmakologiczne.

a) Hamowanie aktywności fosfodiesterazy cyklicznego ANP.

Sposób postępowania. Zastosowany tu sposób postępowania jest to sposób opisany przez J. R. S. Archa i E. A. Newsholma w Biochem. J., 158, 603 (1976).

Erytrocyty otrzymuje się z krwi zabezpieczonej przed krzepnięciem 0,16 mM cytrynianem sodowym w ilości 0,1 ml/ml krwi, za pomocą powtarzanego wirowania z usuwaniem kożuszka i przemywaniem izotonicznym buforem o składzie (w mM): NaCl 13,7, KCl 4, CaCl2.2 H 2O, 1,8, Na2HPO4.12 H2O 0,8, NaH2PO4 0,2, MgSO4.7 H2O 0,7, Hepes 3,4: pH 7,4.

Fosfodiesterazę ekstrahuje się za pomocą zmieszania erytrocytów z 4 objętościami 7 mM buforu fosforanowego, pH 7,4, z następującymi potem nadźwiękawianiem (3.10 sekund, 100 W), a następnie odwirowanie w ciągu 30 minut przy 4200 X g.

164 811

Wszystkie supernatanty rozcieńcza się podłożem ekstrakcyjnym i bada pod względem aktywności fosfodiesterazy w ciągu 6 godzin przygotowywania, stosując radiochemiczny sposób postępowania opisany w wyżej wspomnianym odnośniku.

Wyniki

Przykład nr	Ki fosfadiesterazy cAMP z erytrocytów (pM)
I	17
II	15,9
III	6,1
IV	4,8
V	5,4
VII	1,3
IX	1,6
X	0,53
XI	0,57
XIII	14
XV	<100
XVI	11,5
XVIII	29,7
XIX	55,9
XXI	7,9

b) Indukcja eozynofilii w krwi i wpływ leków

Zwierzęta. Używa się szczurów samców Male Charles River Sprague Dawley ważących 250 do 300 g.

Stosuje się metodę będącą modyfikacją metody opisanej przez Laycocka i in., [Int. Arch. Appl. Immunol., 81, 363 (1986)].

Sephadex G200 o wielkości cząstek 40 do 120 μιη zawiesza się w izotonicznym roztworze soli w stężeniu 0,5 mg/ml i prztrzymuje w ciągu 48 godzin w temperaturze 4°C. 1 ml zawiesiny podaje się dożylnie szczurom w dniach 0, 2 i 5. Grupa kontrolna otrzymuje roztwór soli. Związek badany podaje się przed Sephadexem w każdym przypadku z czasem kontaktu, dla którego oczekuje się, że da on maksymalną aktywność w momencie podania Sephadexu. Krew pobiera się z żyły ogonowej szczurów 7-ego dnia w celu oznaczenia całkowitej liczby i wzoru odsetkowego leukocytów.

W każdym czasie przy ocenianiu związku włącza się grupę kontrolną złożoną z co najmniej 6 zwierząt. Grupa kontrolna otrzymuje Sephadex i nośnik, z pominięciem związku badanego. Wyniki dotyczące zwierząt poddanych działaniu leku porównuje się z grupą kontrolną. Alternatywnie, jeżeli średnia dla grupy kontrolnej w każdym eksperymencie nie jest statystycznie różna od średniej z sumy wszystkich grup kontrolnych, wyniki dotyczące zwierząt badanych w danym eksperymencie porównuje się ze średnią z sumy wszystkich grup kontrolnych.

Całkowita liczba leukocytów i wzór użytkowy. 20pl próbki krwi pobrane z żyły ogonowej szczurów dodaje się do 10 ml Isoton II i w ciągu 30 minut dodaje się 3 krople Zaponin w celu doprowadzenia do lizy erytrocytów. Po upływie 5 minut oznacza się całkowitą liczbę leukocytów stosując Coulter Counter Model DN. Wzór odsetkowy leukocytów oznacza się za pomocą utrwalenia i zabarwienia rozmazu krwi na szkiełku mikroskopowym, z użyciem barwników MayGrunwald i Ciemsy. Na każdym szkiełku liczy się co najmniej 400 komórek.

Statystyka. Wartości prawdopodobieństwa oblicza się stosując test t Studenta.

Wyniki. Wpływ związku badanego na eozynofilię indukowaną Sephadexem przedstawiono w tabeli 3. Związek badany podaje się doustnie na 30 minut przed każdorazowym wstrzyknięciem Sepahdexu. Wyniki wskazują, że związek badany hamuje indukowaną eozynofilię w sposób zależny od dawki.

164 811

Tabela 1

Związek badany	Dawka (doustnie 30 minut) mg/kg	% średniej z kontroli ± SEM (n = 12 łub wlębj)
Kontrola	—	100 ±7
otrzymująca nośnik + Sephadex
dożylnie
Kontrola ujemna	—	10 ± 0,9***
otrzymująca dożylnie roztwór soli
Przykład I	25.0	109 ±6
Przykład VII	25,0	91 ±6
Przykład IX	2,0	48 ± 7***
	0,2	61 ± 8**
Przykład X	5,0	47 ± 4***

W tabeli 1 użyto następujących oznaczeń:

**p< 0,01; ***p< 0,001.

Przykład I. 1,3<ii-n-butylo-8-nitroksantyna.

g (0,28 mola) 1,3-di-n-butylo-ksantyny rozpuszcza się w 120 ml kwasu octowego, a następnie zadaje się w temperaturze 87°C 49 g stężonego kwasu azotowego. Po upływie godziny otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 5°C i utworzony osad o barwie żółtej odsącza się i przemywa 50 ml wody. Kryształy o barwie żółtej rozpuszcza się w dichlorometanie i po dwukrotnym przemyciu wodą oddzieloną warstwę organiczną osusza się następnie bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 73 g (86%) tytułowego związku w postaci krystalicznej. Temperatura topnienia 168°C. ’HNMR (CDCb) (DMSO): ppm: 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H), 1,1 - 2,0 (m, 8H), 3,8 - 4,25 (m, 4H).

Przykład II. 1,3-dicyklopropylometylo-8-nitroksantyna.

g (0,076 mola) 1,3-dicyklopropylometyloksantyny rozpuszcza się w 33 ml kwasu octowego, a następnie zadaje w temperaturze 87°C 13,2 g stężonego kwasu azotowego. Po upływie godziny otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 5°C i utworzony osad o barwie żółtej odsącza się. Otrzymane kryształy o barwie żółtej rozpuszcza się w dichlorometanie i po przemyciu wodą oddzieloną warstwę organiczną osusza się następnie bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizuje z uzyskanego koncentratu, w wyniku czego otrzymuje się 12,2 g (56,5%) związku tytułowego w postaci krystalicznej, o barwie żółtej. Temperatura topnienia 207°C (z rozkładem).

¹H NMR (CDCla): ppm: 0,35 - 0,7 (m, 8H), 1,1 - 1,7 (m, 2H), 3,95 - 4,2 (m, 4H), 9,0 - 11,0 (szer. wymienia się z D20, 1H)'..

Następujące związki wytwarza się stosując sposób postępowania analogiczny do sposobu opisanego w powyższym przykładzie I. Odpowiednie związki wyjściowe typu 1,3-dicykłoalkilometyloksantyny wytwarza się zgodnie ze sposobami postępowania opisanymi w niniejszym opisie oraz w opisie zgłoszenia patentowego Zjednoczonego Królestwa nr 8 826 595.4.

Tabela 2

Przykład nr	R¹	R2	R³	Temperatura topnienia (°C)	Widmo ¹H NMR (CDCla lub CDCla (DMSO) ppm)
1	2	3	4	5	6
m	wzór 5	wzór 5	NO2	220	1,7 - 2,2 (m, 12H)
2,5 - 3,1 (m, 2H) 4,1 - 4,3 (m, 4H)
IV	wzór 6	wzór 6	NO2	148 - 150	1,1 -2,0 (m, 16H) 2.15 - 2,7 (m, 2H) 4.15 (d, J = 7,7H 4H)
V	wzór 7	wzór 7	NO2	140	0,75 - 2,2 (m, 22H) 3,7 - 4,1 (m, 4H)
VI	wzór 8	wzór 8	NO2	>250	0,7- 1,4 (m, 8H)

2,5 - 3,4 (m, 2H)

164 811

Przykład VII. Chlorowodorek 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantyny.

8,5g 1,3-di-n-butylo-8-nitroksantyny z przykładu I zawiesza się w 85ml stężonego kwasu solnego, a następnie dodaje się małymi porcjami, w temperaturze pokojowej, 14,5 g cyny w proszku. Po mieszaniu w ciągu 10 minut zanika żółte zabarwienie zawiesiny. Następnie odsącza się osad i dwukrotnie poddaje się go rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 5,5 g (63%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia > 250°C.

¹H NMR (DMSO): ppm: 0,90 (t, J = 6,1 Hz, 6H), 1,05 - 1,9 (m, 8H), 3,65 - 4,15 (m, 4H), 6,9 (szer. wymienia się z D 2O, 4H).

Przykład VlII. 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantyna.

W rezultacie zobojętnienia chlorowodorku z przykładu VI 1N roztworem wodorotlenku sodowego otrzymuje się z wydajnością 92% 1,3-^^^^^^i^t^^^l^^^^^^i^^oksantynę w postaci związku krystalicznego. Temperatura topnienia 89°C.

Przykład IX. 1,3-dicyklopropylometylo-8-aminoksantyna.

Do zawiesiny 4g (0,014 mola) 1,3-dicyklopropylometylo-8-niiroksantyny w 50ml stężonego kwasu solnego dodaje się małymi porcjami 8g cyny, w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Otrzymany osad odsącza się i poddaje krystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,9 g (23%) związku tytułowego w postaci kryształów o barwie białej. Temperatura topnienia 281°C.

W alternatywnym sposobie postępowania używa się jako środka redukującego podsiarczynu sodowego w mieszaninie metanolu i wody. Wydajność wynosi 36% (porównaj przykład XIII).

¹H NMR (CDCI3): ppm: 0,3 - 0,6 (m, 8H), 1,0 -1,6 (m, 2H), 3,7 - 4,0 (m, 4H), 5,75 (szer., 2H), 10,84 (szer. wymienia się z D2O, 1H).

PrzykładyX - XII. Następujące związki wytwarza się stosując sposób postępowania analogiczny do sposobu opisanego powyżej odnośnie do wytwarzania związku z przykładu VII.

Tabela 3

Przykład nr	R1	R2	R³	Temperatura topnienia (°C)	Widmo ¹H NMR (CDCI3 lub CDCI3 (DMSO) ppm)
1	2	3	4	5	6
X	wzór 5	wzór 5	NH	124 (rozkład)	1,65 - 2,2 (m, 12H)
2,2 - 3,1 (m, 2H) 3,85 - 4,2 (m, 4H) 6,5 - 8,5 (szer. 4H)
X!	wzór 6	wzór 6	NH2	300	I, 1,9 (m, 16H) 2,15 - 2,7 (m, 2H) 3,65 - 4,0 (m, 4H) 6,45 (szer., 2H) II, 20 (szer., 1H)
XII	wzór 7	wzór 7	NH2	300	0,7 - 2,2 (m, 22H) 3,65 - 3,95 (m, 4H) 6,51 (s, 2H) 10-13 (szer., 1H)

Przykład XII. 1,3-dicyklopropylo-8-aminoksantyna.

W 20 ml metanolu rozpuszcza się 0,4 g (0,0014 mola) 1,3-dicyklopropylo-8-nitroksantyny, po czym dodaje się, w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu, roztwór 0,5 g podsiarczynu sodowego w 5 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, po czym poddaje ekstrakcji 40 ml wody.

Po osuszeniu warstwy organicznej bezwodnym siarczanem sodowym, rozpuszczalnik usuwa się i pozostałość poddaje się krystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,06 g (17% związku tytułowego). Temperatura topnienia > 250°C.

¹H NMR (CDCl3): ppm: 0,6 - 1,4(m,8H),2,6-3,25(m,2H),7,8(s, 1H), 12 (szer. wymienia się z D2O, 1H).

Przykład XIV. 1,3-di-n-butylo-8-acetamidoksantyna.

164 811

0,5g chlorowodorku 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantyny w 30ml toluenu miesza się z 0,16g trietyloaminy w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się 0,32 g bezwodnika octowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji 4 razy po 30 ml wody, po czym warstwę organiczną oddziela się i osusza bezwodnym siarczanem sodowym. Potem odparowuje się rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 0,1 g (20%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 18 0°C.

¹ HNMR(CDCb): ppm: 0,93 (t,J = 6,4Hz,6H), 11-1,9 (m,8H), 2,27 (s,3H), 4,01 (t, J = 6,7 Hz), 8,9 (szer. wymienia się z D2O, 1H).

Przykład XV. 1,3-di-n-butylo-8-piperydynoksantyna.

2,0 g (0,0029 mola) 1,3-di-n-butylo-8-ksantyny rozpuszcza się w 50 ml toluenu. Po dodaniu 5 g (0,0058 mola) piperydyny otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 9 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji 4 razy po 30 ml wody i warstwę organiczną osusza się bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,4g (20%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 221°C.

1H NMR (CDCla): ppm: 0,85 - 1,15 (m, 6H), 1,15 - 2,1 (m, 14H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 11 (szer. wymienia się z D 2O, 1H).

Przykład XVI. 1,3-dicyklopropylometylo-8-morfolinoksantyna.

1l^l<^ j^j^i^j^^^ll^i^i^l^^^ll^-^i^^i^i^i^olinoksantynę wytwarza się z 0,3 g (0,001 mola) 1,3-dicyklopropylometylo-8-chIoroksantyny i 0,2 g (0,0022 mola) morfoliny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV, w wyniku czego otrzymuje się 0,09 g (26%) związku tytułowego w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia > 250°C.

¹H NMR (CDCI3): ppm: 0,3 - 0,65 (m, 8H), 1,0 - 1,7 (m, 2H), 3,5 - 4,2 (m, 12H), 11,4 (szer. wymienia się z D2O, 1H).

Przykład XVII. 1,3-di-n-butylo-8-pirolidynyloksantyna.

Związek tytułowy wytwarza się z 1g (0,0029ml) 1,3-di-n-butylo-8-bromoksantyny i 0,041 g (0,0057 mola) pirolidyny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy wytwarza się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia ća1Ą 250°C.

1H NMR (CDCI3): ppm: 0,097 (t, J = 6,3 Hz, 6H), 1,1 - 2,25 (m, 12H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 3,8 -4,2 (m, 4H), 10,9 (szer. wymienia się z D2O, 1H).

Przykład XVIII. 1,3-dicyklopropylometylo-8-pirolidynyloksantyna.

Związek tytułowy wytwarza się z 0,3g (0,0011 mola) 1,3-dicyklopropylometylo-8-chloroksantyny i 0,2 g (0,0028 mola) pirolidyny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia >2502.

¹H NMR (CDCla): ppm: 0,3 - 0,65 (m, 8H), 1,1 - 1,8 (m, 2H), 1,9 - 2,2 (m, 4H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 3,8 - 4,1 (m, 4H), 10,6 (szer. wymienia się z D2O, 1H).

Przykład XIX. 1,3-dicyklopropylometylo-8-piperydynyloksantyna.

Związek tytułowy wytwarza się z 1,2g (0,0037 mola) 1,3-dicyklopropylometylo-8-bromoksantyny i 0,79 g (0,009 mola) piperydyny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia >250°C.

1H NMR (CDCI3): ppm: 0,75 - 2,2 (m, 22H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 13,45 (szer. wymienia się z D2O, 1H).

Przykład XX. 1,3-dicykloheksylometylo-8-piperydynyloksantyna.

Związek tytułowy wytwarza się z 0,7 g (0,0017 mola) 1,3-dicykloheksylometylo-8-bromoksantyny i 0,28 g (0,003 mola) piperydyny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia 266°C.

1H NMR (CDCl3): ppm: 0,75 - 2,2 (m, 28H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 4,5 (m, 4H), 10,72 (szer. wymienia się z D2O, 1H).

164 811

Przykład XXI. 1,3-dicykloheksylometylo-8-bromoksantyna.

Związek tytułowy wytwarza-się z 1 g (0,0026 mola) 1,3-dicykloheksylometylo-8-mtroksantyny i-40 ml (48%) stężonego kwasu bromowodorowego w ciągu 32 godzin z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia 247°C.

¹H NMR (CDCle): ppm: 0,75 - 2,2 (m, 22H), 3,89 (d, J=7,2Hz, 4H), 13,45 (szer. wymienia się z D₂O, 1H).

Przykład XXII. 1,3-dicykloheksylo-8-nitroksantyna.

Związek tytułowy wytwarza się z 1,5 g (0,0044 mola) 1,3-dicykloheksyloksantyny, 0,56 g stężonego kwasu azotowego i 1,9 ml kwasu octowego z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie I. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia > 250°C.

1H NMR (CDCl3): ppm: 0,8 - 2,7 (m, 20H), 4 - 5 (m, 2H).

Przykład XXIII. 1,3-dicyklopropylometyloksantyna (związek przejściowy).

1.3- dicyklopropylometyloksantynę wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w Chem. Berichte, 88,1306 -1312 (1955). 20,2g (0,0855 mola)

1,3-dicyklopropylometylo-6-aminouracylu rozpuszcza się w 100 ml formamidu, po czym dodaje się 5,9g ći^oty^r^u sodowego, a następnie, w 60°C, przy mieszaniu, dodaje się powoli

13,4 ml kwasu mrówkowego. Otrzymana mieszanina zmienia zabarwienie z żółtego na fioletowy, po czym ogrzewa się ją do temperatury 100°C, a następnie dodaje się małymi porcjami 3,1 g podsiarczynu sodowego (NasSiO^.

Następnie otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 180 - 190°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 30 minut. Po ochłodzeniu, utworzony osad odsysa się, przemywa 50 ml wody i poddaje rekrystalizacji z toluenu, w wyniku czego otrzymuje się 22,5 g tytułowego związku. Temperatura topnienia 203°C.

1H NMR (CDCls): ppm: 0,44 - 0,54 (8H, kw), 1,18 -1,57 (2H, m), 3,98 - 4,12 (4H, 2d), 7,81 (1H, s), 12,8 - 13,2 (1H, s, wymienia się z D2O).

Przykład XXIV. 1,3-dicyklobutylcmetyIcksantyna (związek przejściowy).

1, 3-dicyklobutylometyloksantynę wytwarza się z 1,3-dicyklobutylometylo-6-aminouracylu z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXIII. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 191°C.

1H NMR (CDCls): ppm: 1,6 - 2,3 (12H, m), 2,4 - 3,2 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H,d,J = 7,3 Hz), 7,76(1H,d, J = 1,3 Hz, wymienia się z D2O z utworzeniems), 12,7(1 H, szer. s wymienia się z D2O).

Przykład XXV. 1,3-dicyklopentylometyloksantyna (związek przejściowy).

1.3- dicyldopentylometyloksantynę wytwarza się z 1,3-dicyklopentylometylo-6-aminouracylu z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXIII. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 208°C.

1H NMR (CDCls): ppm: 1,0 - 2,0 (16H, m), 2,2 - 2,9 (2H, m), 4,0 - 4,3 (4H, m), 7,78 (1H, d, J =

1,2 Hz, wymienia się z D2O z utworzeniem, s), 12,9 (1H, szer. s wymienia się z D2O).

Przykład XXVI 1,3-dicykloheksylometyloksantyna (związek przejściowy).

1.3- dicykloheksylometyloksantynę wytwarza się z 1,3-dicykloheksylometylo-6-aminouracylu z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXIII. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 237°C.

RNMR (CDCls): ppm: 0,8 - 2,2 (22H, m), 3,85 - 4,15 (4H, m(dd)), 7,73 (1H, s), 13,1 (1H, szer. s wymienia się z D 2O).

Przykład XXVII. 1,3-dicyklopropylometylo-6-aminouracyl (związek przejściowy).

1.3- dicyklopropylometylo-6-aminouracyl wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w J. Org. Chem., 16, 1879 - 1890 (1951).

22,6 g (0,138 mola) N,N'-dicyklopropylometylomocznika (z przykładu XXIII) zadaje się 44 ml (0,43 mola) bezwodnika octowego i 14 g (0,165 mola) kwasu cyjanooctowego w temperaturze 70°C

164 811 w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu i dodaniu 15 ml wody, do otrzymanej mieszaniny wkrapla się powoli, w temperaturze 45°C, przy mieszaniu, 40 ml 50% wodnego roztworu NaOH. Po mieszaniu w ciągu godziny w temperaturze pokojowej oddziela się silnie zasadowy roztwór, a oleistą pozostałość ostrożnie przemywa się 60 ml wody. Otrzymaną tak półstałą pozostałość rozpuszcza się w 220 ml metanolu i otrzymany roztwór wkrapla się, przy mieszaniu, do 1 litra wody, przy czym produkt krystalizuje, w wyniku czego otrzymuje się 25,5 g (w przybliżeniu 78,5%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 85 - 95°C (produkt podobny do wosku).

Przykład XXVIII. 1,3-dicyklopentylometylo-6-aminouracyl (związek przejściowy).

1.3- dicyklopentylometylo-6-aminouracyl wytwarza się z N,N'-dicyklopentylometylomocznika z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXVII. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 108°C.

1H NMR (CDCl3): ppm: 1,0 - 2,6 (18H, m), 3,86 (4H, d, J = 7,4 Hz), 4,98 (3H, m, 2H wymienia się z D2O).

Przykład XXIX. 1,3-dicykloheksylometylo-6-aminouracyl (związek przejściowy).

1.3- dicyldoheksylometylo-(6aminouracyl wytwarza się z N,N'-dicykloheksylomocznika z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXVII.

Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 185°C.

Przykład XXX. N,N'-dicyklopropylometylomocznik (związek przejściowy).

N,N'-dicyklopropylometylomocznik o temperaturze topnienia 124°C wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w J. Org. Chem., 16,1879 1890(1951).

68,2 g (0,634 mola) chlorowodorku cyklopropylometyloaminy w 800 ml wody zadaje się 25 g wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 100 ml wody, po czym otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -15°C.

Następnie wprowadza się powoli, kapilarą, przy mieszaniu, 33 g fosgenu, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu godziny i, jeżeli jest to konieczne po zakwaszeniu z użyciem 0,1 NHCl, dokonuje się ekstrakcji produktu dichlorometanem. Po przemyciu wodą i osuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym, a następnie odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 21 g (w przybliżeniu 40%) związku tytułowego. Z fazy wodnej można uzyskać 20 g nie przereagowanego adduksylometyloaminy z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXX. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 159°C.

_r2o

Wzór 2

Schemat 1

HNR^4bR^5bWzór 3a

X-|CH₂)_m-A Wzór 4

O O

Schemat 2

Wzór 5

Wzór 7

Wzór 6

Wzór 8* _r2^q

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o wzorze 1a, lub, jeżeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze 1a R¹ i R² każdy niezależnie oznacza ugrupowanie o wzorze -(CHzjmA, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, A oznacza grupę cykloalkilową o 3 - 8 atomach węgla, R^3a oznacza grupę o wzorze -NR⁴R⁵, w którym R⁴ i R⁵ każdy niezależnie oznacza wodór, grupę alkilową lub alkilokarbonylową, znamienny tym, że poddaje się związek o wzorze 2, w którym R1a oznacza grupę o symbolu R1 wyżej zdefiniowanym odnośnie do związku o wzorze 1a, a R2a oznacza grupę o symbolu R2 wyżej zdefiniowanym odnośnie do związku 1a, reakcji ze środkiem nitrującym, po czym otrzymany związek o wzorze 2a, w którym R3^b oznacza grupę nitrową, poddaje się redukcji, a następnie alkilowaniu i/lub acylowaniu z wytworzeniem związku o wzorze 1a, w którym R3a oznacza grupę -NR3r5 o wyżej podanym znaczeniu i ewentualnie przekształca związek o wzorze 1a w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którego wzorze A oznacza ewentualnie podstawioną grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-n-butylo-8-nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantynę.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-cyklo-propylometylo-8nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cyklopropylometylo-8-aminoksantynę.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-cyldobutylometylo-8nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cyklobutylometylo-8-aminoksantynę.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-cyklopentylometylo-8nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cykłopentylometylo-8-aminoksantynę.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-cykloheksylometylo-8nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cykloheksylometylo-8-aminoksantynę.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-dicyklopropylo-8-nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cyldopropylo-8-aminoksantynę.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantynę wytwarza się 1,3-di-n-butylo-8-acetamidoksantynę.