JP3115128B2

JP3115128B2 - キサンチン誘導体

Info

Publication number: JP3115128B2
Application number: JP04295094A
Authority: JP
Inventors: 文夫鈴木; 純一島田; 博正加藤; 昭男石井; 静男塩崎
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1991-11-08
Filing date: 1992-11-04
Publication date: 2000-12-04
Anticipated expiration: 2015-12-04
Also published as: JPH05194516A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はキサンチン誘導体に関す
る。該キサンチン誘導体は抗痴呆薬として有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、キサンチン誘導体としては、

【０００３】

【化８】

【０００４】（式中、Ｒ^AおよびＲ^Bは低級アルキルを
表し、Ｒ^CおよびＲ^Dは置換もしくは非置換の脂環式ア
ルキルを表す）で表されるキチンサン誘導体が利尿作
用、腎保護作用、血管拡張作用等を有すること（特開平
３−１７３８８８号公報）、

【０００５】

【化９】

【０００６】〔式中、Ｒ^EおよびＲ^Fは低級アルキル基
を表し、Ｑ^Aは

【０００７】

【化１０】

【０００８】（式中、Ｌ^A−Ｍ^Aは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｙ^Aは単結合またはアル
キレンを表し、ｎ^aは０または１を意味する）を表す〕
で表されるキサンチン誘導体が利尿作用、腎保護作用、
気管支拡張作用等を有すること（特開平３−１７３８８
９号公報）、

【０００９】

【化１１】

【００１０】がアデノシンＡ₁拮抗作用を有すること
〔Mol. Pharmacol.,33, 585(1988) 〕、

【００１１】

【化１２】

【００１２】がアデノシンＡ₁拮抗作用を有すること
〔J. Med. Chem., 31 , 745(1988) 〕、

【００１３】

【化１３】

【００１４】（式中、Ｑ^Bはアルキルを表す）で表され
るキサンチン誘導体が気管支拡張作用を有すること〔Eu
r. J. Med. Chem., 25，653(1990) 〕、

【００１５】

【化１４】

【００１６】（式中、Ｒ^GおよびＲ^Hはアルキルまたは
アラルキルを表し、Ｑ^Cはシクロアルキルを表す）で表
されるキサンチン誘導体が利尿作用を有すること（カナ
ダ特許第７２４１７３号明細書）、

【００１７】

【化１５】

【００１８】〔式中、Ｒ^J、Ｒ^KおよびＱ^Dは置換もし
くは非置換の炭素数１〜８の脂肪族および環式脂肪族炭
化水素（置換基はハロゲン、アルキル、水酸基であ
る）、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素（置換基は
ハロゲン、アルキル、水酸基である）またはフェネチル
を表す〕で表されるキサンチン誘導体を含有する殺虫剤
（WO86／01724)、

【００１９】

【化１６】

【００２０】〔式中、Ｒ^LおよびＲ^Mはアルキル又はアミ
ノ置換のアラルキルを表し、Ｒ^NおよびＲ^Pの一方は水
素、他方は−Ｙ^B−Ｚ（式中、Ｙ^Bはアルケニレンを表
し、Ｚはカルボキシを表す）を表す〕で表されるキサン
チン誘導体がアデノシン拮抗作用を有すること（特開昭
６２−４２９８６公報）等が知られている。

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた抗痴呆
作用を有するキサンチン誘導体を提供することにある。

【００２２】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【００２３】

【化１７】

【００２４】｛式中、Ｒ¹およびＲ²のいずれか一方
が、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アル
キル、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしく
は非置換のベンジルを表し、他方が−（ＣＨ₂）_m−Ｘ
〔式中、ｍは２または３を表し、Ｘは

【００２５】

【化１８】

【００２６】（式中、ａはＮＨ、ＯまたはＳを表し、ｂ
およびｄは同一または異なってＣＨまたはＮを表す）ま
たは

【００２７】

【化１９】

【００２８】（式中、ｅ、ｇおよびｈは同一または異な
ってＣＨまたはＮを表す）を表す〕を表し、Ｑは

【００２９】

【化２０】

【００３０】（式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異な
って置換もしくは非置換の脂環式アルキルを表す）、

【００３１】

【化２１】

【００３２】（式中、Ｙは単結合またはアルキレンを表
し、ｎは０または１を意味する）、

【００３３】

【化２２】

【００３４】（式中、Ｌ−Ｍは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−また
は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｙは前記と同義である）また
は

【００３５】

【化２３】

【００３６】（式中、Ｙは前記と同義である）を表す｝
で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容さ
れる塩に関する。式（Ｉ）の定義において、低級アルキ
ルとしては、直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ネオペンチル、へキシル等があげられ、低級アル
キルの置換基としては、炭素数３〜８のシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロオクチル等の脂環式アルキルがあげられる。

【００３７】低級アルケニルとしては、直鎖または分岐
状の炭素数２〜４の、例えばビニル、アリル、プロペニ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等があげ
られ、低級アルキニルとしては直鎖または分岐状の炭素
数２〜４の、例えばプロパルギル、３−ブチニル等があ
げられる。

【００３８】脂環式アルキルとしては、炭素数３〜８
の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロオクチル等があげられ
る。脂環式アルキル、フェニル、ベンジルの置換基とし
ては同一または異なって置換数１〜３の、例えば低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ等があげられる。低級アルキルおよび低級ア
ルコキシのアルキル部分は、前記低級アルキルの定義と
同じであり、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素の各原子が包含される。

【００３９】Ｙの定義において、アルキレンとしては、
直鎖または分岐状の炭素数１〜４の、例えばメチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルメチ
レン、プロピレン、エチルエチレン等があげられる。化
合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩は、薬理的に許容さ
れる酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付
加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。

【００４０】薬理的に許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩；金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩；アンモニウム
塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等
の塩；有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジ
ン等の付加塩；アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシ
ン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。

【００４１】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。

【００４２】

【化２４】

【００４３】

【化２５】

【００４４】｛式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は異なって、一方
が置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アル
キル、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしく
は非置換のベンジルを表し、他方が−（ＣＨ₂）_m−Ｘ
^A〔式中、ｍは前記と同義であり、Ｘ^Aは

【００４５】

【化２６】

【００４６】（式中、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｇおよびｈは前
記と同義であり、Ｐはアミノ基の保護基を表す）を表
す〕を表し、Hal はハロゲンを表し、Ｒ¹、Ｒ²および
Ｑは前記と同義である｝アミノ基の保護基としてはtert−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル等があ
げられ、ハロゲンは前記と同義である。

【００４７】工程１化合物（IV）は公知の方法（例えば、特開昭５９−４２
３８３号公報）に準じて得られる化合物（II）と化合物
(III) あるいはその反応性誘導体とを反応させることに
より得られる。化合物(III) の反応性誘導体としては、
酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド類、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、Ｎ−オキシコハク酸イミド等の活性
エステル類、市販の酸無水物、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロ
ピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド
等のカルボジイミドを用い生成される酸無水物類、炭酸
モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステル等と
の混合酸無水物類等があげられる。

【００４８】化合物(III) は化合物（II）に対して１〜
５当量用いられる。反応は、化合物(III) を用いる場
合、無溶媒で50〜200 ℃に加熱することによって行なわ
れるが、反応性誘導体を用いる場合は、ペプチド化学で
常用される方法に準じて行う。例えば、反応溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドおよび必要により水等が適宜選択され、反応温
度は−80〜50℃で行われ、 0.5〜24時間で反応は終了す
る。また必要により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル等の添加剤あるいはピリジン、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の
塩基の共存下に行うこともできる。

【００４９】工程２化合物（Ｖ）は化合物（IV）を塩基の存在下（Ａ法）、
脱水剤での処理（Ｂ法）または加熱（Ｃ法）による閉環
反応を行うことにより得られる。Ａ法化合物（Ｖ）は化合物（IV）を塩基の存在下、溶媒中、
４〜 180℃で10分〜６時間反応することにより得られ
る。

【００５０】塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物があげられる。反応
溶媒としては、水、メタノール、エタノール等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が単独もしくは混合して用いられる。

【００５１】Ｂ法化合物（Ｖ）は化合物（IV）を脱水剤の存在下、無溶媒
または溶媒中、４〜 180℃で 0.5〜12時間反応すること
により得られる。脱水剤としては、例えば塩化チオニル
等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハ
ロゲン化リンがあげられる。溶媒としては、塩化メチレ
ン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
があげられる。

【００５２】Ｃ法化合物（Ｖ）は化合物（IV）を溶媒中、50〜 200℃で１
〜20時間加熱することにより得られる。溶媒としては、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ダウサ
ーモＡ（ダウケミカル社）等があげられる。

【００５３】工程３化合物（Ｉ）は化合物（Ｖ）の保護基Ｐを有機合成化学
における常法に従い、脱保護することにより得られる。
保護基Ｐが、例えば、ベンジルオキシカルボニル基の場
合、水素添加触媒の存在下、溶媒中、常圧で水素ガスに
より接触水素添加反応を行う。反応は４〜100℃で0.5
〜48時間行われる。

【００５４】水素添加触媒としては、酸化白金、白金付
き活性炭（Ｐｔ／Ｃ）等の白金系触媒、パラジウム付き
活性炭（Ｐｄ／Ｃ）、パラジウムブラック等のパラジウ
ム系触媒、ラネーニッケル等のニッケル系触媒、ロジウ
ム付き活性炭等があげられる。溶媒としては、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等のエス
テル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、酢酸等があげられる。

【００５５】工程４化合物（VI）は化合物（IV）を工程３の方法に準じて行
うことにより得られる。工程５化合物（Ｉ）は化合物（VI）を工程２の方法に準じて行
うことにより得られる。

【００５６】工程６化合物(VIII)は化合物（II）と化合物(VII) とを溶媒
中、−20〜100 ℃で10分〜５時間反応することにより得
られる。化合物(VII) は化合物（II）に対して１〜２当
量用いられる。溶媒としては酢酸とメタノール、エタノ
ール等の低級アルコール類との混合溶媒があげられる。

【００５７】工程７化合物（Ｖ）は化合物(VIII)を酸化剤の存在下、溶媒
中、４〜180 ℃で30分〜10時間処理することにより得ら
れる。酸化剤としては、例えば酸素、塩化第二鉄、硝酸
セリウム（IV）アンモニウム、ジエチルアゾジカルボキ
シレート等があげられる。溶媒としては、メタノール、
エタノール等の低級アルコール類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレ
ン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類等があげられ
る。

【００５８】工程８化合物（XI）は化合物（IX）と化合物（Ｘ）とを溶媒
中、50〜150 ℃で30分〜10時間反応することにより得ら
れる。化合物（Ｘ）は化合物（IX）に対して１〜２当量
用いられる。溶媒としてはメタノール、エタノール等の
低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等があげられる。

【００５９】工程９化合物（Ｖ）は化合物（XI）とニトロソ化剤とを酸類の
存在下、溶媒中、４℃から溶媒の沸点で30分〜10時間反
応することにより得られる。ニトロソ化剤は化合物（X
I）に対して１〜３当量用いられる。ニトロソ化剤とし
ては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸
誘導体があげられ、酸類としては酢酸、希塩酸類等があ
げられ、溶媒としてはメタノール、エタノール等の低級
アルコール類等があげられる。

【００６０】工程10 化合物（Ｉ）は化合物（Ｖ）を工程３の方法に準じて行
うことにより得られる。前記の各工程における目的化合
物は有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ
ー等に付して単離精製することができる。

【００６１】化合物（Ｉ）の塩を取得したい時は有機合
成化学の常法を用いればよい。例えば化合物（Ｉ）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解ま
たは懸濁した後、酸または塩基を加え塩を形成させれば
よい。また、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。

【００６２】尚、化合物（Ｉ）の中には光学異性体が存
在し得るものもあるが、本発明は光学異性体を含め、全
ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も包含す
る。化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。

【００６３】

【表１】

【００６４】次に化合物（Ｉ）の薬理活性を試験例に示
す。

【００６５】試験例１スコポラミン誘発健忘に対する
作用化合物（Ｉ）の抗痴呆効果はスコポラミン誘導痴呆モデ
ルの系で測定した〔Basic, Clinical, and Therapeutic
Aspects of Alzheimers and Perkinsons Diseases;Vol
2;T.Nagatsu et al. edt; pp449;Plenum Press New Yor
k;1990〕。実験動物には１群12〜15匹のウィスター系雄
性ラット（体重 220〜 280ｇ，チャールスリバー供給）
を用いた。試験はStep-through受動的回避装置（明暗
箱）を用いて行った。この明暗箱装置は４Ｗの白色蛍光
灯で照明された25×25×25cmの明室と25×25×25cmの暗
室から構成されている。２つの部屋の床にはステンレス
スチール製グリッド床になっており、暗室の床グリッド
にのみ弱い電流（２ｍＡ；２秒間）が通電できる、また
両部屋は、９×９cmのギロチンドアで仕切られている。

【００６６】試験化合物を０．３％カルボキシメチルセ
ルロース（ＣＭＣ）に懸濁し、以下に述べる獲得試験の
６０分前に経口投与した（正常対照群および以下の健忘
処理を行う健忘対照群には０．３％ＣＭＣのみを投与し
た）。試験化合物投与３０分後に健忘処理としてスコポ
ラミン１ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した（正常対照群は
スコポラミン無投与）。

【００６７】次に、学習を獲得するための訓練（獲得試
行）を行った。ラットを明室に入れ、５〜10秒後にギロ
チンドアを開放した。明室に入れられたラットは速やか
に暗室に移動するが、ラットの全身が完全に暗室にはい
ると同時にギロチンドアを閉めて、床のグリッドに２mA
の電流を２秒間通電した（フットショック）。フットシ
ョックを受けた後、ラットを直ちに暗室より取り出し
た。

【００６８】獲得試行の翌日、記憶の保持・想起を調べ
るための試験（想起試行）を次のように行った。獲得試
行24時間後のラットを明室にいれ、ギロチンドア開放時
からラットが暗室に完全に入るまでの所要時間（潜時）
を計測した。最大計測時間は600秒とし、600 秒以上の
潜時は 600秒として記録した。

【００６９】抗痴呆効果は試験化合物投与群の反応潜時
が健忘対照群の反応潜時に比べ有意に増加しているか否
かで判定した。有意差検定は、Mann Whitney U−testに
より判定した。結果を第２表に示した。

【００７０】

【表２】

【００７１】試験例２急性毒性試験ｄｄ系雄マウス（体重２０±１ｇ）を１群３匹用い、試
験化合物１、２、３および４を経口で投与した。投与後
７日後の死亡状況を観察して求めた各化合物の最小死亡
量（ＭＬＤ値）は、＞３００ｍｇ／ｋｇであった。

【００７２】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用すること
が出来る。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効
な量の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を
薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。
これらの製薬組成物は、経口的または注射による投与に
対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

【００７３】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤は、水、シュークロ
ース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコール等のグリコール
類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレ
ーバー、ペパーミントなどのフレーバー類等を使用して
製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラ
クトース、グルコース、シュークロース、マンニトール
等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセ
リン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプ
セル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単
位経口投与剤である。

【００７４】また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコ
ース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る
担体を用いて調製することが出来る。この際、常法に従
い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液とし
て調製される。化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容さ
れる塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤として
非経口的に投与することができ、その有効容量および投
与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により
異なるが、通常１日当たり、0.02〜50mg／kgを３〜４回
に分けて投与する。

【００７５】

【実施例】以下に実施例および参考例を示す。実施例1.３−ノルアダマンタンカルボン酸2.79ｇ（16.8
ミリモル）をテトラヒドロフラン50mlおよび塩化メチレ
ン50mlに溶解した。これに０℃で１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール2.57ｇ（16.8ミリモル）および１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド
塩酸塩3.22ｇ（16.8ミリモル）を加えた。室温で４時間
反応させた後、得られた溶液に、４−ジメチルアミノピ
リジン 170mg（1.4 ミリモル）を加え、さらに参考例１
で得られた5,6 −ジアミノ−１−（４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノフェネチル）−３−プロピルウラシル
6.12ｇ（14.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド20mlおよびテトラヒドロフラン40mlの混合溶液に溶解
したものを加えた。１時間反応後、約半分に反応液を濃
縮した。濃縮液に水100ml を加えた後、クロロホルムで
３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
・精製（溶出溶媒：２％メタノール／98％クロロホル
ム）し、６−アミノ−５−（３−ノルアダマンタン）カ
ルボニルアミノ−１−（４−ベンジルオキシカルボニル
アミノフェネチル）−３−プロピルウラシル6.95ｇ（収
率85％）を得た。

【００７６】NMR(90MHz ；CDCl₃) δ(ppm) ： 7.99(1
H, brs), 7.50-7.25(7H, m), 7.12(2H,d, J=7.8Hz), 6.
89(1H, brs), 5.20(2H, s), 4.25-3.65(6H, m), 3.05-
2.75(3H, m), 2.45-1.45(14H, m), 0.90(3H, t, J=7.0H
z)

【００７７】得られた化合物6.81ｇ（11.6ミリモル）を
エタノール200ml に溶解した後、これに10％Pd／C 600m
g を加え、15時間水素気流下で攪拌した。触媒を濾過に
より除き、エタノールで洗浄後濾液を濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製（溶
出溶媒：５％メタノール／95％クロロホルム）し、ジエ
チルエーテル／ヘキサン＝３／１(v/v) でトリチュレー
ションを行い、６−アミノ−１−（４−アミノフェネチ
ル）−５−（３−ノルアダマンタン）カルボニルアミノ
−３−プロピルウラシル3.63ｇ（収率69％）を得た。

【００７８】NMR(90MHz ；CDCl₃) δ(ppm) ： 7.32(1
H, brs), 6.97(2H, d, J=8.5Hz), 6.60(2H, d, J=8.5H
z), 5.28(2H, brs), 4.20-3.75(4H, m), 3.27(2H, br
s), 3.00-2.75(3H, m), 2.45-1.45(14H, m), 0.96(3H,
t, J=7.0Hz)

【００７９】得られた化合物3.50ｇ（7.75ミリモル）を
ジオキサン80mlに溶解した。これに、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液 240mlを加え、１時間加熱還流した。冷却
後、濃塩酸にて中和して析出する結晶を濾取し、減圧下
乾燥した後、テトラヒドロフランから再結晶し、３−
（４−アミノフェネチル）−８−（３−ノルアダマンチ
ル）−１−プロピルキサンチン（化合物１）1.33ｇ（収
率40％）を得た。

【００８０】融点： 283.7−285.2 ℃ 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂ 計算値（％）；Ｃ 69.25, Ｈ 7.20, Ｎ 16.15 実測値（％）；Ｃ 69.38, Ｈ 7.48, Ｎ 16.17 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1694, 1644, 1554, 1519, 1
494 NMR(270MHz; DMSO-d₆) δ(ppm) ：13.0(1H, brs), 6.8
3(2H, d, J=8.4Hz), 6.46(2H, d, J=8.4Hz), 4.86(2H,
brs), 4.10(2H, t, J=7.4Hz), 3.83(2H, t, J=7.4Hz),
2.78(2H, t, J=7.4Hz), 2.61(1H, t, J=6.5Hz), 2.35-
2.25(2H, m), 2.20-2.10(2H, m), 2.00-1.85(4H, m),
1.70-1.50(6H, m), 0.86(3H, t, J=8.0Hz), ＭＳ(m/e) ：４３３（Ｍ⁺)

【００８１】実施例2. 実施例１において、３−ノルアダマンタンカルボン酸2.
79ｇ（16.8ミリモル）および参考例１で得られた 5,6−
ジアミノ−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
フェネチル）−３−プロピルウラシル6.12ｇ（14.0ミリ
モル）の代わりに３−ノルアダマンタンカルボン酸0.40
ｇ（2.41ミリモル）および参考例２で得られた 5,6−ジ
アミノ−３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフ
ェネチル）−１−プロピルウラシル0.87ｇ（2.01ミリモ
ル）を用いる以外は実施例１の方法に準じて１−（４−
アミノフェネチル）−８−（３−ノルアダマンチル）−
３−プロピルキサンチン（化合物２）0.32ｇ（収率37
％）を得た。

【００８２】融点： 244.6−245.1 ℃ 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂ 計算値（％）；Ｃ 69.25, Ｈ 7.20, Ｎ 16.15 実測値（％）；Ｃ 69.06, Ｈ 7.26, Ｎ 15.95 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1694, 1657, 1645, 1547, 1
518, 1493 NMR(270MHz; DMSO-d₆) δ(ppm) ：12.92(1H, brs), 6.
87(2H, d, J=7.9Hz), 6.48(2H, d, J=7.9Hz), 4.87(2H,
brs), 3.99(2H, t, J=7.9Hz), 3.95(2H, t, J=7.4Hz),
2.65-2.55(3H, m), 2.30-2.25(2H, m), 2.20-2.10(2H,
m), 2.00-1.85(4H, m), 1.75-1.55(6H, m), 0.87(3H,
t, J=7.4Hz) ＭＳ(m/e) ：４３３（Ｍ⁺)

【００８３】実施例3.実施例１において、３−ノルアダ
マンタンカルボン酸2.79ｇ（16.8ミリモル）および参考
例１で得られた5,6 −ジアミノ−１−（４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノフェネチル）−３−プロピルウラ
シル6.12ｇ（14.0ミリモル）の代わりにジシクロプロピ
ル酢酸1.12ｇ（8.0 ミリモル）および参考例１で得られ
た5,6−ジアミノ−１−（４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノフェネチル）−３−プロピルウラシル2.93ｇ
（8.0 ミリモル）を用いる以外は実施例１の方法に準じ
て３−（４−アミノフェネチル）−８−ジシクロプロピ
ルメチル−１−プロピルキサンチン（化合物３）0.28ｇ
（収率13％）を得た。

【００８４】融点：184.7 −184.9 ℃ 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂ 計算値（％）；Ｃ 67.78, Ｈ 7.17, Ｎ 17.19 実測値（％）；Ｃ 67.95, Ｈ 7.37, Ｎ 16.97 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1693, 1646, 1552, 1517, 1
495 NMR(270MHz; DMSO-d₆) δ(ppm) ：13.06(1H, brs), 6.
83(2H, d, J=8.3Hz), 6.46(2H, d, J=8.3Hz), 4.84(2H,
brs), 4.11(2H, t, J=7.1Hz), 3.83(2H, t, J=6.9Hz),
2.79(2H, t, J=7.9Hz), 1.60-1.45(3H, m), 1.30-1.15
(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.4Hz), 0.65-0.50(2H, m),
0.40-0.25(4H, m), 0.25-0.10(2H, m) ＭＳ(m/e) ：４０７（Ｍ⁺)

【００８５】実施例4. 実施例１において3 −ノルアダマンタンカルボン酸2.79
ｇ（16.8ミリモル）および参考例１で得られた5,6 −ジ
アミノ−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフ
ェネチル）−３−プロピルウラシル6.12ｇ（14.0ミリモ
ル）の代わりにジシクロプロピル酢酸0.73ｇ（5.2 ミリ
モル）および参考例２で得られた5,6 −ジアミノ−３−
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェネチル）−
１−プロピルウラシル1.71ｇ（4.67ミリモル）を用いる
以外は実施例１の方法に準じて１−（４−アミノフェネ
チル）−８−ジシクロプロピルメチル−３−プロピルキ
サンチン（化合物４）0.25ｇ（収率20％）を得た。

【００８６】融点：190.7 −193.2 ℃ 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂ 計算値（％）；Ｃ 67.78, Ｈ 7.17, Ｎ 17.19 実測値（％）；Ｃ 67.67, Ｈ 7.35, Ｎ 16.93 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1694, 1652, 1532, 1516, 1
496 NMR(270MHz; DMSO-d₆) δ(ppm) ：13.08(1H, brs), 6.
87(2H, d, J=8.5Hz), 6.48(2H, d, J=8.5Hz), 4.86(2H,
brs), 4.10-3.90(4H, m), 2.64(2H, t, J=7.9Hz), 1.7
5-1.50(3H, m), 1.30-1.15(2H, m), 0.87(3H, t, J=7.4
Hz), 0.60-0.50(2H, m), 0.40-0.25(4H, m), 0.20-0.10
(2H, m) ＭＳ(m/e) ：４０７（Ｍ⁺)

【００８７】実施例５実施例１において3 −ノルアダマンタンカルボン酸2.79
ｇ（16.8ミリモル）および参考例１で得られた5,6 −ジ
アミノ−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフ
ェネチル）−３−プロピルウラシル6.12ｇ（14.0ミリモ
ル）の代わりに、ビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−カルボン酸１．７０ｇ（１１．０ミリモル）および参
考例１で得られた5,6 −ジアミノ−１−（４−ベンジル
オキシカルボニルアミノフェネチル）−３−プロピルウ
ラシル4.00g(9.14ミリモル）を用いる以外は実施例１の
方法に準じて、３−（４−アミノフェネチル）−８−
［（１Ｒ^*, ２Ｒ^*，５Ｒ^*）−ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−イル］─１−プロピルキサンチン
（化合物５）１．４８ｇ（収率２５％）を得た。

【００８８】融点：２３７．１−２３８．１℃ 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂ 計算値（％）；Ｃ 68.38, Ｈ 7.41, Ｎ 16.61 実測値（％）；Ｃ 68.09, Ｈ 7.67, Ｎ 16.58 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1700, 1641, 1554, 1505 NMR(270MHz; CDCl₃)δ(ppm) ：12.27(1H,brs),7.08(2H,
d,J=8.4Hz),6.61(2H,d,J=8.4Hz),4.31(2H,t,J=7.9Hz),
4.01(2H,t,J=7.8Hz),3.57(2H,brs),2.97(2H,t,J=7.9H
z),2.90-2.65(3H,m),2.20-1.25(12H,m),0.97(3H,t,J=7.
3Hz). MS(m/e):421(M ⁺)

【００８９】実施例６実施例１において、3 −ノルアダマンタンカルボン酸2.
79ｇ（16.8ミリモル）および参考例１で得られた5,6 −
ジアミノ−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
フェネチル）−３−プロピルウラシル6.12ｇ（14.0ミリ
モル）の代わりに、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
２−カルボン酸１．５４ｇ（１１．０ミリモル）および
参考例１で得られた5,6 −ジアミノ−１−（４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノフェネチル）−３−プロピル
ウラシル4.00g(9.14ミリモル）を用いる以外は実施例１
の方法に準じて、３−（４−アミノフェネチル）−８−
［（１Ｒ^*, ２Ｒ^*，５Ｒ^*）−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−イル］─１−プロピルキサンチン
（１Ｒ^*, ２Ｒ^*，５Ｓ^*との約１：１の混合物）（化
合物６）１．４７ｇ（収率４０％）を得た。

【００９０】融点：２５８．３−２６０．２℃ IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1704, 1649, 1520, 1496 NMR(270MHz; DMSO )δ(ppm) ：12.29(1H,brs),6.83(2×
1/2H,d,J=8.4Hz),6.82(2× 1/2H,d,J=8.4Hz),6.45(2H,
d,J=8.4Hz),4.86(2H,brs),4.11(2 ×1/2H,t,J=7.4Hz),
4.09(2×1/2H,t,J=7.4Hz),3.81(2H,t,J=7.0Hz)、3.25-3.
15(1/2H,m),2.80-2.70(1/2H+2H,m),2.60-2.25(2H,m),2.
10-1.10(10H,m),0.85(3H,t,J=7.4Hz) MS(m/e):407(M ⁺)

【００９１】参考例1.４−ニトロフェネチルアミン 127
ｇ（0.767 モル）〔J. Org. Chem.,43, 31(1978)〕をト
ルエン2.5 リットルに溶解した後、これにプロピルイソ
シアネート72ml(0.764モル）を室温にてゆっくり滴下し
た。２時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、減圧乾
燥し、１−（４−ニトロフェネチル）−３−プロピル尿
素（化合物ａ）171.5 ｇ（収率89.8％）を得た。 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 3322, 2870, 1620, 1578, 1
516 NMR(90MHz; CDCl₃) δ(ppm) ： 8.10(2H, d. J=8.8H
z), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 4.95-4.50(2H, m), 3.70-
3.30(2H, m), 3.25-2.75(6H, m), 1.70-1.30(2H, m),
0.90(3H, t, J=7.0Hz)

【００９２】化合物ａ 170ｇ（0.677 モル）およびシア
ノ酢酸63.3ｇ（0.744 モル）を無水酢酸 196mlに溶解し
た後、75℃で２時間反応した。反応液を減圧濃縮した
後、これに水200ml を加え再び減圧濃縮した。得られた
粗結晶を酢酸エチルで２回再結晶して、１−シアノアセ
チル−３−（４−ニトロフェニル）−１−プロピル尿素
（化合物ｂ）42.9ｇ（収率19.9％）を得た。再結晶の
際、得られた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離・精製（溶出溶媒：２％メ
タノール／98％クロロホルム）して、化合物ｂ62.2ｇ
（収率29％）および１−シアノアセチル−１−（４−ニ
トロフェニル）−３−プロピル尿素（化合物ｃ）45.0ｇ
（収率21％）を得た。

【００９３】化合物ｂ： IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 3386, 2876, 2260, 1693, 1
678, 1518, 1503 NMR(90MHz; CDCl₃) δ(ppm) ： 8.55(1H, brs), 8.16
(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 3.78(2H,
s), 3.80-3.45(4H, m), 3.01(2H, t, J=7.0Hz), 1.80-
1.40(2H, m), 0.99(3H, t, J=7.0Hz) ＭＳ(m/e) ：３１８（Ｍ⁺)

【００９４】化合物ｃ： NMR(90MHz; CDCl₃) δ(ppm) ： 8.17(2H, d, J=8.5H
z), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 3.90(2H, t, J=7.5Hz), 3.
63(2H, s), 3.40-3.00(4H, m), 1.61(2H, s), 1.80-1.4
0(2H, m), 0.96(3H, t, J=7.0Hz) 得られた化合物ｂ 57.5 ｇ（0.181 モル）に２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液680ml を加えた後、75℃で30分間攪拌
した。この液を冷却し生じた結晶を濾取・水洗した後、
減圧乾燥して６−アミノ−１−（４−ニトロフェネチ
ル）−３−プロピルウラシル（化合物ｄ）51.7ｇ（収率
89.7％）を得た。

【００９５】IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1658, 1639, 1
611, 1518, 1492 NMR(90MHz; DMSO-d ₆) δ(ppm) ： 8.10(2H, d. J=8.5
Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 6.82(2H, brs), 4.78(1H,
s), 4.08(2H, t, J=7.2Hz), 1.65-1.15(2H, m),0.77(3
H, t, J=7Hz) ＭＳ(m/e) ：３１８（Ｍ⁺)

【００９６】化合物ｄ 20 ｇ（62.8ミリモル）を100ml
の酢酸に溶解した後、これに10％Pd／C １ｇを加え、８
時間水素気流下で攪拌した。反応液を濾過し、その濾液
を減圧濃縮し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
とした。析出する結晶を濾取、水洗、ついで減圧乾燥し
て６−アミノ−１−（４−アミノフェネチル）−３−プ
ロピルウラシル（化合物ｅ） 15.6 ｇ（収率86.5％）を
得た。

【００９７】IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1658, 1613, 1
517 NMR(90MHz; CDCl₃) δ(ppm) ： 7.00(2H, d. J=8.0H
z), 6.67(2H, d, J=8.0Hz), 4.82(1H, s), 4.20-3.70(6
H, m), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.50(4H, m), 0.9
5(3H, t, J=7.2Hz) ＭＳ(m/e) ：２８８（Ｍ⁺)

【００９８】化合物ｅ 7ｇ（24.3ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン 180mlに溶解した後、これに水120ml および
炭酸水素ナトリウム4.13ｇ（49.2ミリモル）を加えた。
この溶液を５−10℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液でpHを８−９に保ちつつ、ベンジルオキシカルボニ
ルクロライド30％トルエン溶液11.9ｇ（20.8ミリモル）
を滴下した。滴下後30分間攪拌を続けた後、減圧濃縮し
た。これに水を加えて析出する不溶物を濾取した。これ
を、酢酸エチル 500mlに加熱溶解させ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過、ついで溶媒を減圧下に留去して、６
−アミノ−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
フェネチル）−３−プロピルウラシル（化合物ｆ）10ｇ
（収率98％）を得た。

【００９９】IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1706, 1660, 1
606, 1527, 1511 NMR(90MHz; DMSO-d ₆) δ(ppm) ： 8.63(1H, brs), 7.
65-7.20(7H, m), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 5.15(2H, s),
4.67(1H, s), 3.99(2H, t, J=7.0Hz), 3.62(2H,t, J=
7.5Hz), 2.73(2H, t, J=7.0Hz), 1.55-1.25(2H, m), 0.
78(3H, t, J=7.5Hz) ＭＳ(m/e) ：４２２（Ｍ⁺)

【０１００】化合物ｆ 6.3ｇ（14.0ミリモル）をエタノ
ール120ml および水40mlに溶解した。これに30℃で濃塩
酸2.87mlを加え、次いで亜硝酸ナトリウム1.82ｇ（26.4
ミリモル）を加えた。約30分間攪拌した後、析出した赤
紫の結晶を濾取、水洗、次いで減圧乾燥して６−アミノ
−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェネチ
ル）−５−ニトロソ−３−プロピルウラシル（化合物
ｇ）8.66ｇ（収率82.3％）を得た。

【０１０１】融点： 192.5− 194.5℃ IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1730, 1670, 1642, 1527, 1
515 NMR(90MHz; DMSO-d ₆) δ(ppm) ： 9.62(1H, brs), 7.
45-7.20(7H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 5.12(2H, s),
4.06(2H, t, J=7.5Hz), 3.79(2H, t, J=7.0Hz),2.75(2
H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.25(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.
0Hz) ＭＳ(m/e) ：４５１（Ｍ⁺)

【０１０２】化合物ｇ 6.3ｇ（14.0ミリモル）を50％エ
タノール水溶液 280mlに懸濁し、攪拌しながらハイドロ
サルファイトナトリウム 9.7ｇ（55.7ミリモル）を30分
かけてゆっくり加えた。濾過により不溶物を除いた後、
濾液を減圧濃縮して生じた結晶を濾取、水洗次いで減圧
乾燥し、5,6 −ジアミノ−１−（４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノフェネチル）−３−プロピルウラシル
5.23 ｇ（収率85.7％）を得た。ＭＳ(m/e) ：４３７（Ｍ⁺)

【０１０３】参考例2.化合物ｃ 25.3 ｇ（79.6ミリモ
ル）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 680mlを加えた後、
75℃で30分間攪拌した。この液を冷却し析出した結晶を
濾取・水洗した後、減圧乾燥して、６−アミノ−３−
（４−ニトロフェネチル）−１−プロピルウラシル（化
合物ｈ）20.0ｇ（収率70％）を得た。

【０１０４】IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1658, 1643, 1
608, 1585, 1516, 1344 NMR(90MHz; DMSO-d ₆) δ(ppm) ： 8.50(2H, d, J=8.5
Hz), 7.48(2H, d, J=8.5Hz), 6.81(2H, brs), 4.67(1H,
s), 4.00(2H, t, J=7.3Hz), 3.72(2H, t, J=7.5Hz),
2.93(2H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.20(2H, m), 0.81(3H,
t, J=7.0Hz) ＭＳ(m/e) ：３１８（Ｍ⁺)

【０１０５】化合物ｈ 10.8ｇ（32.9ミリモル）を用
い、以下、参考例１の化合物ｄから化合物ｅを得る方法
に準じて６−アミノ−３−（４−アミノフェネチル）−
１−プロピルウラシル（化合物ｉ）9.78ｇ（収率 100
％）を得た。 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1686, 1608, 1516, 1494 NMR(90MHz; DMSO-d ₆) δ(ppm) ： 6.78(2H, d, J=8.0
Hz), 6.78(2H, brs), 6.45(2H, d, J=8.0Hz), 4.78(2H,
brs), 3.93-3.50(4H, m), 2.65-2.40(2H, m), 1.70-1.
20(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.0Hz) ＭＳ(m/e) ：２８８（Ｍ⁺)

【０１０６】化合物ｉ 9.78ｇ（33.9ミリモル）を用
い、以下、参考例１の化合物ｅから化合物ｆを得る方法
に準じて６−アミノ−３−（４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノフェネチル）−１−プロピルウラシル（化合
物ｊ）13.25 ｇ（収率95％）を得た。 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1722, 1689, 1657, 1651, 1
614, 1525 NMR(90MHz; DMSO-d ₆) δ(ppm) ： 9.62(1H, s), 7.50
-7.15(7H, m), 7.00(2H,d, J=9Hz), 6.63(2H, brs), 5.
08(2H, s), 3.95-3.50(4H, m), 2.65(2H, t, J=7.5Hz),
1.70-1.20(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.0Hz) ＭＳ(m/e) ：４２２（Ｍ⁺)

【０１０７】化合物ｊ 13.2ｇ（31.1ミリモル）を用
い、以下、参考例１の化合物ｆから化合物ｇを得る方法
に準じて６−アミノ−３−（４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノフェネチル）−５−ニトロソ−１−プロピル
ウラシル（化合物ｋ）12.2ｇ（収率87％）を得た。 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ： 1720, 1704, 1650, 1640, 1
542, 1527 ＭＳ(m/e) ：４５１（Ｍ⁺)

【０１０８】化合物ｋ１ｇ（2.21ミリモル）を用い、
参考例１において化合物ｇから参考例１の目的化合物を
得る方法に準じて 5,6−ジアミノ−３−（４−ベンジル
オキシカルボニルアミノフェネチル）−１−プロピルウ
ラシル 0.8ｇ（収率83％）を得た。ＭＳ(m/e) ：４３７（Ｍ⁺)

【０１０９】

【発明の効果】本発明のキサンチン誘導体は優れた抗痴
呆作用を有する。

フロントページの続き (56)参考文献特開平２−247180（ＪＰ，Ａ) 特開平３−173889（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 473/04 - 473/06 A61K 31/522 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】｛式中、Ｒ¹およびＲ²のいずれか一方が、置換もしくは
非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、置換もしく
は非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のベンジ
ルを表し、他方が−（ＣＨ₂）_m−Ｘ〔式中、ｍは２または３を表
し、Ｘは【化２】（式中、ａはＮＨ、ＯまたはＳを表し、ｂおよびｄは同
一または異なってＣＨまたはＮを表す）または【化３】（式中、ｅ、ｇおよびｈは同一または異なってＣＨまた
はＮを表す）を表す〕を表し、Ｑは【化４】（式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なって置換もしく
は非置換の脂環式アルキルを表す）、【化５】（式中、Ｙは単結合またはアルキレンを表し、ｎは０ま
たは１を意味する）、【化６】（式中、Ｌ−Ｍは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ
−を表し、Ｙは前記と同義である）または【化７】（式中、Ｙは前記と同義である）を表す｝で表されるキ
サンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
【請求項２】請求項１記載のキサンチン誘導体または
その薬理的に許容される塩の少なくとも一つと薬理的に
許容される担体を含有する抗痴呆用医薬組成物。
【請求項３】請求項1記載のキサンチン誘導体を少な
くとも一つ含有する抗痴呆剤。