JP2843671B2 - キサンチン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、アデノシンA₂受容体拮抗作用（以下、抗A₂
作用という）を有する新規８位−置換キサンチン誘導体
に関する。新規８位−置換キサンチン誘導体は、抗A₂作
用を有する、喘息、骨粗鬆症の治療効果を持つ。

背景技術 アデノシンはA₂受容体を介して、気管支痙攣作用およ
び骨吸収促進作用を示すことが知られている。したがっ
てアデノシンA₂受容体拮抗剤（以下A₂拮抗剤という）は
抗喘息薬、骨粗鬆症治療薬として期待されている。

以下に示す式（Ａ）において R⁴およびR⁵は同一または異なってメチルまたはエチルを
表わし、R⁶はメチルを表わし、Y³、Y⁴は水素を表わし、
Z¹はフェニルまたは3,4,5−トリメトキシフェニルで表
わされる化合物が、特公昭47−26516号公報に大脳刺激
剤として開示されている。

また、式（Ａ）においてR⁴、R⁵およびR⁶がメチルを表
わし、Y³およびY⁴が水素である化合物のうち、Z¹がフェ
ニルである化合物（８−スチリルカフェイン）〔ケミッ
シェ・ベリヒデ（Chem.Ber.）,119巻,1525頁,1986年〕
およびZ¹がピリジル、キノリルあるいはメトキシ置換も
しくは非置換のベンゾチアゾリルである化合物〔ケミカ
ル・アブストラクト（Chem.Abst.）,60巻,1741h,（1964
年）〕が知られているが、その薬理作用に関する記載は
ない。

発明の開示 本発明は式（Ｉ） 〔式中R¹およびR²は同一または異なって水素、プロピル
基、ブチル基またはアリル基を表わし、R³は水素または
低級アルキル基を表わし、Y¹およびY²は同一または異な
って水素またはメチル基を表わし、Ｚは置換もしくは非
置換のフェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、フリ
ル基またはチエニル基を表わす〕で表わされるキサンチ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。

式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキル基とし
ては直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル等があげられ、フェニル基の置換基と
しては同一または異なって置換数１〜３の、例えば低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ア
ミノ、ニトロ等があげられ、低級アルキルおよび低級ア
ルコキシのアルキル部分は、前記低級アルキルの定義と
同じであり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の
各原子が包含される。

化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は薬理学的に
許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機ア
ミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。

化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩として
は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の
有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩とし
てはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩の
ほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウ
ム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム
等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付
加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理
学的に許容されるアミノ酸付加塩としてはリジン、グリ
シン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。

次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

製造法１ 化合物（Ｉ）において、R³が水素である化合物（Ia）
は、次の反応工程により得ることができる。

（式中、R¹、R²、Y¹、Y²およびＺは前記と同義である） 工程1: ウラシル誘導体（III）とカルボン酸（IV）あるいは
その反応性誘導体とを反応させることにより化合物
（Ｖ）を得ることができる。

化合物（III）は公知の方法（例えば、特開昭59−423
83号公報）に準じて得ることができる。化合物（IV）の
反応性誘導体としては、酸クロリド、酸ブロミド等の酸
ハライド類、ｐ−ニトロフェルニエステル、Ｎ−オキシ
コハク酸イミドエステル等の活性エステル類、市販の酸
無水物あるいは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイ
ミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイ
ミドを用い生成される酸無水物類，炭酸モノエチルエス
テル、炭酸モノイソブチルエステル等との混合酸無水物
類などがあげられる。

反応は化合物（IV）を用いる場合は、無溶媒、50〜20
0℃で10分〜５時間で終了する。

また該工程に化合物（IV）の反応性誘導体を用いる場
合は、ペプチド化学で常用される方法に準じて以下のよ
うに実施することができる。例えば化合物（III）を化
合物（IV）の反応性誘導体と、好ましくは添加剤または
塩基の存在下、反応させて化合物（Ｖ）を得ることがで
きる。

反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、二
塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドおよび必要により水等が適宜
選択され、添加剤としては１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール等がまた塩基としてはピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等
があげられる。

反応は−80〜50℃で0.5〜24時間で終了する。また反
応性誘導体は反応系中に生成させた後単離せずに用いて
もよい。

工程２ 化合物（Ｖ）を塩基（Ａ法）もしくは脱水剤（Ｂ法）
の存在下または加熱下（Ｃ法）反応させて化合物（Ia）
を得ることができる。

Ａ法では、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物が用いられ、反応溶媒
は、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が単独
もしくは混合して用いられる。反応は０〜180℃で、10
分〜16時間で終了する。

Ｂ法では脱水剤として、例えば塩化チオニル等のハロ
ゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲン化
リンを用い、反応溶媒としては、無溶媒あるいは、塩化
メチレン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の反応に不活性な溶媒が用いられる。反応は０〜
180℃で、0.5〜12時間で終了する。

Ｃ法では、反応溶媒としてジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ダウサーモＡ〔ダウケミカル社
製〕等の極性溶媒が用いられる。反応は50〜200℃で10
分〜５時間で終了する。

工程３ 化合物（III）とアルデヒド（VI）を反応させること
によりシッフ塩基（VII）を得ることができる。

反応溶媒は、酢酸とメタノール、エタノール等の低級
アルコールとの混合溶媒が用いられる。反応は−20〜10
0℃で0.5〜12時間で終了する。

工程４ 化合物（VII）を酸化剤の存在下、酸化的環化反応に
付することにより化合物（Ia）を得ることができる。

酸化剤としては、例えば酸素、塩化第二鉄、硝酸第二
セリウムアンモニウム、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト等が例示される。

反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等
の低級アルコール類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、あるいはトルエン、キシレン、
ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類等反応に不活性な
溶媒が用いられる。反応は０〜180℃で、10分〜12時間
で終了する。

製造法２ 化合物（Ｉ）においてR³が低級アルキルである化合物
（Ib）は、製造法１で得られる化合物（Ia）より得るこ
とができる。

（式中、R¹、R²、Y¹、Y²、Ｚは前記と同義で、R^3bはR³
の定義中の低級アルキルを表わす。） 化合物（Ia）とアルキル化剤とを、必要により塩基の
存在下に反応させて得ることができる。適当なアルキル
化剤としては、ヨウ化メチル等のアルキルハライド類、
ジメチル硫酸などのジアルキル硫酸類およびジアゾメタ
ンなどのジアゾアルカン類等が例示される。

塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属およびナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなどがあげら
れる。反応は０〜180℃で、0.5〜24時間で終了する。

なお、化合物（Ib）においてＺがイミダゾリルである
化合物は化合物（Ia）のＺが保護基で保護されたイミダ
ゾリル基である化合物を原料として、上記の方法と同様
にしてアルキル化を行った後、脱保護により得ることも
できる。

イミダゾリルの保護基としてはトリチル基、トシル
基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等があげ
られる。

上述した製造法における中間体および目的化合物は、
有機合成化学で常用される精製法、例えば過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また中間体は、精
製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）が遊離の形で得られる場合には、化
合物（Ｉ）を適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、
酸または塩基を加える方法等により塩を形成させればよ
い。

また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。

なお、化合物（Ｉ）の中には光学異性体が存在し得る
ものもあるが、本発明は該光学異性体を含めすべての可
能な立体異性体およびそれらの混合物も包含される。

化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。

次に化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で説明す
る。

試験例１ アデノシン受容体拮抗作用 １）アデノシンA₁受容体結合試験 本試験は、Bruns（ブランス）らの方法〔プロシーデ
ィングオブザ ナショナル アカデミー オブ サイエ
ンス ユー・エス・エー（Proc.Natl.Acad.Sci.）,77
巻,5547頁,1980年〕に若干の改良を加えて行った。

モルモット大脳を、氷冷した50mMトリスヒドロキシメ
チルアミノメタン塩酸（以下、Tris−HClと言う）緩衝
液（pH7.7）中で、ポリトロンホモジナイザー（Kinemat
ica社製）でホモジナイズした。懸濁液を遠心分離（50,
000×g 10分間）し、得られた沈澱に再び同量の50mM Tr
is−HCl緩衝液を加えて再懸濁した後、同様の遠心分離
を行った。得られた沈澱物に、100mg（湿重量）/mlの組
織濃度になる様に、50mM Tris−HCl緩衝液を加え、懸濁
した。この組織懸濁液をアデノシンデアミナーゼ0.02ユ
ニット/mg組織（Sigma社製）の存在下、37℃で30分間保
温した。次いで、この組織懸濁液を遠心分離（50,000×
ｇ、10分間）し、得られた沈澱に、10mg（湿重量）/ml
の濃度になるように、50mM Tris−HCl緩衝液を加え、懸
濁した。

上記調製した組織懸濁液1mlにトリチウムで標識した
シクロヘキシルアデノシン（³H−CHA:27キュリー/mmol;
New England Nuclear社製）50μｌ（最終濃度1.1nM）と
試験化合物50μｌを加えた。混合液を25℃で90分間静置
後、ガラス繊維紙（GF/C;Whatman社製）上で急速吸引
過し、ただちに氷冷した5mlの50mM Tris−HCl緩衝液
で３回洗浄した。ガラス繊維紙をバイアルびんに移
し、シンチレーター（EX−H;和光純薬工業社製）を加
え、紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンタ
ー（4530型:Packard社製）で測定した。

試験化合物のA₁の受容体結合（³H−CHA結合）に対す
る試験化合物の阻害率の算出は、次式により求めた。

（注）全結合量とは、試験化合物非存在下での³H−CHA
結合放射能量である。

非特異的結合量とは、10μM N⁶−（Ｌ−２−フェニル
イソプロピル）アデノシン（Sigma社製）存在下での³H
−CHA結合放射能量である。

薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存
在下での³H−CHA結合放射能量である。

その結果を第２表に示す。なお、表中の阻害定数（Ki
値）は、Cheng−Prusoffの式より求めた。

２）アデノシンA₂受容体結合試験 本試験は、ブランス（Bruns）らの方法〔モレキュラ
ー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）,29巻,331頁,
1986年〕に若干の改良を加えて行った。

ラット線条体から前述したA₁受容体結合試験と同様の
方法により線条体組織の最終沈澱物を得た。この最終沈
澱物に、5mg（湿重量/ml）の濃度になる様に50mM Tris
−HCl緩衝液〔10mM塩化マグネシウム、アデノシンデア
ミナーゼ0.02ユニット/mg組織（Sigma社製）を含む〕を
加え懸濁した。

上記調整した組織懸濁液1mlにトリチウムで標識した
Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（³H−NECA:26キ
ュリー/mmol;Amersham社製）（最終濃度3.8nM）とシク
ロペンチルアデノシン（CPA;Sigma社製）（最終濃度50n
M）の混合物50μｌと試験化合物50μｌを加えた。25℃
で120分間静置後、A₁受容体結合試験と同様の操作によ
り、A₂受容体に結合している放射能量を測定した。

試験化合物のA₂受容体結合（³H−NECA結合）に対する
阻害率の算出は次式により求めた。

（注）全結合量とは、試験化合物非存在下での³H−NECA
結合放射能量である。

非特異的結合量とは、100μM CPA存在下での³H−NECA
結合放射能量である。

薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存
在下での³H−NECA結合放射能量である。

その結果を第２表に示す。なお、表中のKi値は、次式
より求めた。

（注）式中、IC₅₀は50％阻害濃度、Ｌは³H−NECAの濃
度、Kdは³H−NECAの解離定数、ＣはCPAの濃度、KcはCPA
の阻害定数をそれぞれ示す。

試験例２ 骨吸収抑制作用 生後５〜６日のdd系マウス新生児から頭蓋冠（vault
of skull）を無菌切除した。カルシウムとマグネシウム
を含まないダルベッコ修正リン酸緩衝生理食塩液（ギブ
コオリエンタル社製）で洗浄し、中央縫合線に沿って分
割した。頭蓋冠の半分を熱で不活性化（56℃、20分間）
した馬血清15％および子牛胎児血清2.5％を含むダルベ
ッコ修正イーグル培養液（ギブコオリエンタル社製）1.
5mlを加えた。

下記構造を持つ化合物14および特公昭47−26516号公
報に開示された1,3,7−トリメチル−８−〔（Ｅ）−3,
4,5−トリメトキシスチリル〕キサンチン（以下比較化
合物Ｘという）をジメチルスルホキシド（以下DMSOとい
う）に溶解させた。

培養液中に上述の試験化合物（対照はDMSOのみ）10μ
ｌ（反応中濃度10^-4Ｍ）および0.15M食塩水（pH3）に溶
解させた副甲状腺ホルモン〔PTH（シグマ社製）〕３μ
ｌ（反応中濃度10^-8Ｍ）を加えた。

培養は、空気95％、二酸化炭素５％および温度37℃の
条件下、48時間目に培養液を交換して、96時間行った。
PTHによる骨からのカルシウム溶出（骨吸収）は、96時
間目に採取した培養液中のカルシウム量を測定した。培
養液中のカルシウム濃度は、カルシウムＣ−テストワコ
ー（和光純薬社製）で測定した。骨吸収率は次式により
算出し、抑制効果の判定は対照に対するDuncanの多重比
較検定により行った。

C_D：試験化合物とPTHとの両方で処理した培養液中の総
カルシウム濃度 C_P:PTHのみで処理した培養液（対照）中の総カルシウム
濃度 C_O：試験化合物およびPTHのいずれも含まない培養液中
の総カルシウム濃度 結果を第３表に示した。

第３表によれば、化合物14および比較化合物Ｘは共に
PTHによる骨吸収を有意に抑制した。また化合物14の骨
吸収抑制率は比較化合物Ｘより有意に増加していた。

試験例３ マウス自発運動量 試験化合物およびテオフィリン〔The MERCK INDEX 11
th 9212（1989）〕のマウス自発運動量を以下のように
測定した。

体重19〜21gのddy系雄性マウスを１群５匹用いた。試
験化合物およびテオフィリンをマウスに経口投与した
後、測定用アクリル製ゲージ（縦26×横45×高さ25cm）
に入れた。投与後３時間のマウスの自発運動量をオート
メックスII（コロンバス社製）により測定した。薬物非
投与の対照と試験化合物または薬物投与群の間でStuden
tのｔ検定を行い、自発運動量の増加を判定し、さらに
有意差のでる最小有効量を求めた。

結果を第４表に示す。

第４表によれば抗A₂作用を持つ試験化合物はテオフィ
リンより約２分の１以下の投与量で自発運動の亢進を示
した。

試験例４ 急性毒性試験 体重20±1gのdd系雄性マウスを１群３匹用い、試験化
合物を経口投与した。

投与後７日後の死亡状況を観察し最小死亡量（MLD）
値を求めた。

その結果を第５表に示す。

化合物（Ｉ）は、強い抗A₂活性を示す。従って化合物
（Ｉ）を有効成分とする薬剤は、アデノシンA₂受容体の
機能亢進に由来する各種疾患に有効である。

化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はそ
のままあるいは各種の製薬形態で使用することができ
る。本発明の製薬組成物は、活性成分としての有効な量
の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を、
薬理上許容される担体と混合して製造できる。これらの
製薬組成物は、経口投与または注射による投与に対して
適した単位服用形態であることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、有用な
薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば懸濁剤お
よびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュー
クロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグ
リコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、スト
ロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類
などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤お
よび錠剤は、ラクトース、グリコース、シュークロー
ス、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソ
ーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
などの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステ
ルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用
いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投与が容易で
あるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。
錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製薬担体が用
いられる。

また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶
液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を
用いて調製することができる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される塩の有
効容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体
重、症状等により異なるが、通常１日当り、0.01〜50mg
/kgを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。

その他、化合物（Ｉ）はエアロゾル、微粉化した粉末
もしくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与すること
ができる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当
な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコール
または混和製溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に
許容し得る噴射基剤と混合して用いることできる。

以下に、本発明の実施例および製剤例を示す。

実施例１ 1,3−ジプロピル−８−（Ｅ）−スチリルキサンチン
（化合物１） 桂皮アルデヒド（3.34ml 26.5ミリモル）のメタノー
ル（360ml）及び酢酸（15ml）の溶液に5,6−ジアミノ−
1,3−ジプリピルウラシル（米国特許第2,602,795号公
報）6.0g（26.5ミリモル）を氷冷下ゆっくり加えた。混
合液を室温で30分攪拌後、減圧下溶媒を留去したとこ
ろ、６−アミノ−1,3−ジプロピル−５−〔３−フェニ
ル−３−（Ｅ）−プロペニリデン〕ウラシル（化合物
ａ）6.30g（収率70％）を不定形状晶として得た。

化合物ａの理化学的性質を以下に示す。

融点:159.5〜161.0℃ IR（KBr）νmax（cm^-1）:1687,1593 NMR（CDCl₃;90MHz）δ（ppm）:9.75〜9.60（1H,m）,7.6
0〜7.25（5H,m）,7.00〜6.80（2H,m）,5.70（brs,2H）,
4.00〜3.70（4H,m）,2.00〜1.40（4H,m）,1.10〜0.75
（6H,m） MSm/e（相対強度）:340（100,M⁺）,130（86） 化合物ａ 6.30g（18.5ミリモル）にエタノール240ml
を加え塩化第２鉄4.32g（26.5ミリモル）と共に２時間
加熱還流した。冷却後析出した結晶を取し、化合物１
を3.61g（収率61％）白色結晶として得た。

融点:259.3〜261.0℃（エタノールより再結晶） 元素分析値：C₁₉H₂₂N₄O₂として 理論値（％）:C67.43,H6.55,N16.56 実測値（％）:C67.40,H6.61,N16.71 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1700,1650,1505 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:13.59（1H,brs）,7.70〜7.5
5（3H,m）,7.50〜7.30（3H,m）,7.06（1H,d,J＝16.5H
z）,3.99（2H,t）,3.86（2H,t）,2.80〜2.50（4H,m）,
0.95〜0.80（6H,m） 実施例２ 1,3−ジプロピル−７−メチル−８−（Ｅ）−スチリル
キサンチン（化合物２） 実施例１で得られた化合物１ 2.00g（5.90ミリモ
ル）をN,N−ジメチルホルムアミド65mlに溶解させた。
これに炭酸カリウム2.04g（14.8ミリモル）次いでヨウ
化メチル0.74ml（11.8ミリモル）を加え、50℃にて30分
間撹拌した。混合物を冷却後、不溶物を過により除
き、液に水500mlを加えた。クロロホルムで３回抽出
を行い得られた有機層を合わせた。該有機層を水で２
回、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒;20％酢酸エチル／ヘ
キサン）で分離精製後、エタノール−水で再結晶を行
い、化合物２を1.75g（収率84％）白色針状晶として得
た。

融点:162.8〜163.2℃ 元素分析値：C₂₀H₂₄N₄O₂として 理論値（％）:C68.16,H6.86,N15.90 実測値（％）:C67.94,H6.96,N16.15 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1690,1654,1542,1450,1437 NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.79（1H,d,J＝15.8Hz）,7.65
〜7.55（2H,m）,7.48〜7.35（3H,m）,6.92（1H,d,J＝1
5.8Hz）,4.11（2H,t）,4.06（3H,s）,3.98（2H,t）,2.0
0〜1.60（4H,m）,1.08〜0.95（6H,m） 実施例３ 1,3−ジプロピル−８−〔（Ｅ）−α−メチルスチリ
ル〕キサンチン（化合物３） 5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピルウラシル5.00g（22.
1ミリモル）とα−メチル桂皮アルデヒド3.08ml（22.1
ミリモル）を用い、実施例１とほぼ同様の操作により、
６−アミノ−1,3−ジプロピル−５−（２−メチル−３
−フェニル−３−（Ｅ）−プロペニリデン）ウラシル
（化合物ｂ）6.73g（収率86％）を不定形状晶として得
た。

NMR（CDCl₃;90MHz）δ（ppm）:9.58（1H,s）,7.50〜7.1
5（5H,h）,6.93（1H,brs）,5.64（2H,brs）,4.8〜3.80
（4H,m）,2.09（3H,s）,2.00〜1.50（4H,m）,1.20〜0.8
5（6H,m） 化合物ｂを、実施例１とほぼ同様の操作を施し、化合
物３を白色結晶して得た。

融点:194.5〜196.2℃（エタノール−水より再結晶） 元素分析値：C₂₀H₂₄N₄O₂として 理論値（％）:C68.16,H6.86,N15.89 実測値（％）:C67.97,H6.64,N15.88 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1694,1657,1651 NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:12.30（1H,brs）,7.76
（1H,d,J＝1.1Hz）,7.50〜7.15（5H,m）,4.15（2H,t）,
3.93（2H,t）,2.44（3H,d,J＝1.1Hz）,2.05〜1.40（4H,
m）,0.99（3H,t）,0.79（3H,t） 実施例４ 1,3−ジプロピル−７−メチル−８−〔（Ｅ）−α−メ
チルスチリル〕キサンチン（化合物４） 実施例３で得られた化合物３ 2.28g（6.79ミリモ
ル）を用い、実施例２とほぼ同様の操作により、化合物
４を1.37g（収率57％）白色結晶として得た。

融点:106.8〜109.2℃（エタノール−水より再結晶） 元素分析値：C₂₁H₂₆N₄O₂として 理論値（％）:C68.82,H7.15,N15.28 実測値（％）:C68.82,H7.09,N15.20 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1696,1657,1651 NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:7.50〜7.20（5H,m）,6.8
3（1H,d,J＝1.3Hz）,4.20〜3.80（4H,m）,4.05（3H,
s）,2.35（3H,d,J＝1.3Hz）,2.00〜1.50（4H,m）,1.15
〜0.85（6H,m） 実施例５ ８−〔（Ｅ）−４−クロロスチリル〕−1,3−ジプロピ
ルキサンチン（化合物５） 5,5−ジアミノ−1,3−ジプロピルウラシル5.00g（22.
1ミリモル）を含むジオキサン（150ml）−水（75mlの混
合溶液に、４−クロロ桂皮酸4.40g（24.3ミリモル）お
よび１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩6.36g（33.2ミリモル）を加え
た。該溶液をpH5.5に調節しながら室温で１時間撹拌し
た。反応終了後溶液のpHを７としてクロロホルムで３回
抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;3％
メタノール／クロロホルム）で分離・精製し、６−アミ
ノ−５−〔（Ｅ）−４−クロロシンナモイル〕アミノ−
1,3−ジプロピルウラシル（化合物ｃ）7.84g（収率91
％）を不定形状晶として得た。

NMR（CDCl₃;90MHz）δ（ppm）:7.78（1H,brs）,7.55（1
H,d,J＝15.5Hz）,7.43（2H,d,J＝9.0Hz）,7.28（2H,d,J
＝9.0Hz）,6.60（1H,d,J＝15.5Hz）,5.68（2H,brs）,4.
05〜3.70（4H,m）,2.00〜1.50（4H,m）,1.15〜0.80（6
H,m） 化合物ｃ 7.84g（20.1ミリモル）にジオキサン100m
l、2N水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、10分間加熱
還流した。冷却後中和し、析出した結晶を取し、これ
をジオキサン−水より再結晶することにより、化合物５
を6.83g（収率91％）白色結晶として得た。

融点：＞290℃ 元素分析値：C₁₉H₂₁ClN₄O₂として 理論値（％）:C61.20,H5.67,N15.02 実測値（％）:C61.27,H5.51,N14.91 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1700,1658,1500 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:13.58（1H,brs）,7.65（2H,
d,J＝8.5Hz）,7.62（1H,d,J＝16.5Hz）,7.47（2H,d,J＝
8.5Hz）,7.05（1H,d,J＝16.5Hz）,3.99（2H,t）,3.85
（2H,t）,1.85〜1.55（4H,m）,1.00〜0.88（6H,m） 実施例６ ８−〔（Ｅ）−４−クロロスチリル〕−７−メチル−1,
3−ジプロピルキサンチン（化合物６） 実施例５で得られた化合物５ 4.17g（11.2ミリモ
ル）を用い実施例２とほぼ同様の操作により、化合物６
を3.60g（収率83％）白色針状晶として得た。

融点:175.0〜187.2℃（エタノールより再結晶） 元素分析値：C₂₀H₂₃ClN₄O₂として 理論値（％）:C62.09,H5.99,N14.48 実測値（％）:C62.06,H5.68,N14.36 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1697,1662 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:7.81（2H,d,J＝8.4Hz）,7.6
3（1H,d,J＝15.8Hz）,7.47（2H,d,J＝8.4Hz）,7.36（1
H,d,J＝15.8Hz）,4.03（3H,s）,3.99（2H,t）,3.84（2
H,t）,1.85〜1.50（4H,m）,1.00〜0.85（6H,m） 実施例７ ８−〔（Ｅ）−3,4−ジクロロスチリル〕−1,3−ジプロ
ピルキサンチン（化合物７） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル5.0g（22.1
ミリモル）及び3,4−ジクロロ桂皮酸5.27g（24.3ミリモ
ル）を用い、実施例５とほぼ同様の操作により、６−ア
ミノ−５−（Ｅ）−3,4−ジクロロシンナモイル〕ア
ミノ−1,3−ジプロピルウラシル（化合物ｄ）9.43g（収
率100％）を不定形状晶として得た。

NMR（CDCl₃;90MHz）δ（ppm）:8.23（1H,brs）,7.60〜
7.20（4H,m）,6.63（1H,d,J＝15.6Hz）,5.63（2H,br
s）,4.00〜3.70（4H,m）,1.95〜1.40（4H,m）,1.10〜0.
80（6H,m） 化合物ｄ 9.24g（21.7ミリモル）を用い、実施例５
とほぼ同様の操作により化合物７を6.03g（収率68％）
白色結晶として得た。

融点:195.3〜201.6℃（ジメチルスルホキシド−水より
再結晶） 元素分析値：C₁₉H₂₀Cl₂N₄O₂として 理論値（％）:C56.02,H4.94,N13.75 実測値（％）:C55.88,H4.83,N13.54 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1702,1644 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:13.64（1H,brs）,7.92（1H,
d,J＝1.5Hz）,7.70〜7.55（3H,m）,7.14（1H,d,J＝16.1
Hz）,3.99（2H,t）,3.86（2H,t）,1.80〜1.55（4H,m）,
1.00〜0.85（6H,m） 実施例８ ８−〔（Ｅ）−3,4−ジクロロスチリル〕−1,3−ジプロ
ピル−７−メチルキサンチン（化合物８） 実施例７で得られた化合物７ 3.20g（7.86ミリモ
ル）を用い、実施例２とほぼ同様の操作により、化合物
８を2.74g（収率83％）淡黄色結晶として得た。

融点:125.1〜135.8℃（エタノール−水より再結晶） 元素分析値：C₂₀H₂₂Cl₂N₄O₂として 理論値（％）:C57.01,H5.26,N13.29 実測値（％）:C57.04,H5.02,N13.21 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1698,1651 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.16（1H,s）,7.77（1H,d,J
＝8.0Hz）,7.66（1H,d,J＝8.0Hz）,7.61（1H,d,J＝15.6
Hz）,7.47（1H,d,J＝15.6Hz）,4.04（3H,s）,3.99（2H,
t）,3.84（2H,t）,1.80〜1.50（4H,m）,0.95〜0.80（6
H,m） 実施例９ 1,3−ジプロピル−８−〔（Ｅ）−４−メトキシスチリ
ル〕キサンチン（化合物９） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル2.00g（8.8
5ミリモル）及び４−メトキシ桂皮酸1.73g（9.74ミリモ
ル）を用い、実施例５とほぼ同様の操作により、６−ア
ミノ−1,3−ジプロピル−５−〔（Ｅ）−４−メトキシ
シンナモイル〕アミノウラシル（化合物ｅ）3.17g（収
率93％）を不定形状晶として得た。

NMR（CDCl₃;90MHz）δ（ppm）:7.78（1H,brs）,7.52（1
H,d,J＝15.6Hz）,7.36（2H,d,J＝7.8Hz）,6.79（2H,d,J
＝7.8Hz）,6.52（1H,d,J＝15.6Hz）,4.00〜3.60（4H,
m）,3.79（3H,s）,1.90〜1.40（4H,m）,1.10〜0.75（6
H,m） 化合物ｅ 3.11g（8.06ミリモル）を用い、実施例５
とほぼ同様の操作により化合物９を2.24g（収率76％）
白色針状晶として得た。

融点:281.1〜283.8℃（２−プロパノールより再結晶） 元素分析値：C₂₀H₂₄N₄O₃として 理論値（％）:C65.20,H6.56,N15.20 実測値（％）:C65.12,H6.79,N15.48 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1694,1650,1515 NMR（CDCl₃）δ（ppm）:13.03（1H,brs）,7.74（1H,d,J
＝16.2Hz）,7.52（2H,d,J＝8.9Hz）,6.97（1H,d,J＝16.
2Hz）,6.92（2H,d,J＝8.9Hz）,4.25〜4.10（4H,m）,3.8
6（3H,s）,2.00〜1.70（4H,m）,1.05〜0.95（6H,m） 実施例10 1,3−ジプロピル−８−〔（Ｅ）−４−メトキシスチリ
ル〕−７−メチルキサンチン（化合物10） 実施例９で得られた化合物９ 1.20g（3.26ミリモ
ル）を用い、実施例２とほぼ同様の操作により化合物10
を1.19g（収率96％）得た。

融点:159.8〜161.3℃（エタノール−水より再結晶） 元素分析値：C₂₁H₂₆N₄O₃として 理論値（％）:C65.94,H6.85,N14.64 実測値（％）:C65.92,H6.90,N14.88 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1695,1658 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:7.72（2H,d,J＝8.8Hz）,7.6
1（1H,d,J＝15.8Hz）,7.16（1H,d,J＝15.8Hz）,4.05〜
3.95（2H,m）,4.00（3H,s）,3.83（2H,t）,3.80（3H,
s）,1.85〜1.50（4H,m）,1.00〜0.85（6H,m） 実施例11 ８−〔（Ｅ）−3,4−ジメトキシスチリル〕−1,3−ジプ
ロピルキサンチン（化合物11） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル2.00g（8.8
5ミリモル）及び3,4−ジメトキシ桂皮酸2.03g（9.73ミ
リモル）を用い、実施例５とほぼ同様の操作により、６
−アミノ−５−〔（Ｅ）−3,4−ジメトキシシンナモイ
ル〕アミノ−1,3−ジプロピルウラシル（化合物ｆ）3.4
7g（収率94％）を不定形状晶として得た。

NMR（CDCl₃;90MHz）δ（ppm）:7.84（1H,brs）,7.50（1
H,d,J＝15.9Hz）,7.10〜6.65（3H,m）,6.53（1H,d,J＝1
5.9Hz）,5.75（2H,brs）,4.00〜3.50（4H,m）,3.85（6
H,brs）,2.00〜1.40（4H,m）,1.10〜0.80（6H,m） 化合物ｆ 3.38g（8.13ミリモル）を用い、実施例５
とほぼ同様の操作により化合物11 2.49g（収率77％）
を白色結晶として得た。

融点:260.0〜263.8℃（ジメチルスルホキシド−水より
再結晶） 元素分析値：C₂₁H₂₆N₄O₄として 理論値（％）:C63.30,H6.57,N14.06 実測値（％）:C63.29,H6.79,N14.21 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1701,1640 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:13.39（1H,brs）,7.59（1H,
d,J＝16.7Hz）,7.26（1H,d,J＝1.8Hz）,7.13（1H,dd,J
＝1.8,8.6Hz）,6.98（1H,d,J＝8.6Hz）,6.95（1H,d,J＝
16.7Hz）,3.99（2H,t）,4.00〜3.85（2H,t）,3.83（3H,
s）,3.80（3H,s）,1.80〜1.55（4H,m）,1.00〜0.85（6
H,m） 実施例12 ８−〔（Ｅ）−3,4−ジメトキシスチリル−1,3−ジプ
ロピル−７−メチルキサンチン（化合物12） 実施例11で得られた化合物11 1.20g（3.02ミリモ
ル）を用い、実施例２とほぼ同様の操作により、化合物
12を1.22g（収率98％）白色針状晶として得た。

融点:164.8〜166.2℃（２−プロパノール−水より再結
晶） 元素分析値：C₂₂H₂₈N₄O₄として 理論値（％）:C64.06,H6.84,N13.58 実測値（％）:C64.06,H6.82,N13.80 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1692,1657 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:7.60（1H,d,J＝15.8Hz）,7.
40（1H,d,J＝2.0Hz）,7.28（1H,dd,J＝2.0,8.4Hz）,7.1
8（1H,d,J＝15.8Hz）,6.99（1H,d,J＝8.4Hz）,4.02（3
H,s）,3.99（2H,t）,3.90〜3.80（2H,m）,3.85（3H,
s）,3.80（3H,s）,1.85〜1.50（4H,m）,1.00〜0.85（6
H,m） 実施例13 1,3−ジプロピル−８−〔（Ｅ）−3,4,5−トリメトキシ
スチリル〕キサンチン（化合物13） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル5.0g（22.1
ミリモル）及び3,4,5−トリメトキシ桂皮酸5.78g（24.3
ミリモル）を用い、実施例５とほぼ同様の操作により６
−アミノ−1,3−ジプロピル−５−〔（Ｅ）−3,4,5−ト
リメトキシシンナモイル〕アミノウラシル（化合物ｈ）
8.06g（収率82％）を不定形状晶として得た。

NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:7.85（1H,brs）,7.48（1
H,d,J＝15.6Hz）,6.67（2H,s）,6.56（1H,d,J＝15.6H
z）,5.80（2H,brs）,4.00〜3.70（4H,m）,3.89（9H,
s）,1.80〜1.45（4H,m）,1.15〜0.80（6H,m） 化合物ｈ 10.02g（22.5ミリモル）を用い、実施例５
とほぼ同様の操作により化合物13を7.90g（収率82％）
白色針状晶として得た。

融点:161.8〜162.6℃（ジオキサン−水より再結晶） 元素分析値：C₂₂H₂₈N₄O₅として 理論値（％）:C61.66,H6.58,N13.07 実測値（％）:C61.73,H6.37,N13.08 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1702,1643 NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:12.87（1H,brs）,7.72
（1H,d,J＝16.3Hz）,6.96（1H,d,J＝16.3Hz）,6.81（2
H,s）,4.30〜3.95（4H,m）,3.92（6H,s）,3.90（3H,
s）,2.10〜1.50（4H,m）,1.02（2H,t）,0.90（2H,t） 実施例14 1,3−ジプロピル−７−メチル−８−〔（Ｅ）−3,4,5−
トリメトキシスチリル〕キサンチン（化合物14） 実施例13で得られた化合物13 3.50g（8.18ミリモ
ル）を用い、実施例２とほぼ同様の操作により化合物14
を3.44g（収率95％）白色結晶として得た。

融点:168.4〜169.1℃（エタノール−水より再結晶） 元素分析値：C₂₃H₃₀N₄O₅として 理論値（％）:C62.42,H6.83,N12.66 実測値（％）:C62.48,H6.60,N12.70 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1698,1659 NMR（CDCl₃;90MHz）δ（ppm）:7.71（1H,d,J＝15.8H
z）,6.86（2H,s）,6.78（1H,d,J＝15.8Hz）,4.30〜3.95
（4H,m）,4.07（3H,s）,3.93（6H,s）,3.90（3H,s）,2.
05〜1.50（4H,m）,1.20〜0.85（6H,m） 実施例15 1,3−ジプロピル−８−〔２−（Ｅ）−（２−フリル）
ビニル〕キサンチン（化合物15） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル5.00g（22.
1ミリモル）及び３−（２−フリル）アクリル酸3.35g
（24.3ミリモル）を用い、実施例５とほぼ同様の操作に
より、６−アミノ−1,3−ジプロピル−５−〔３−
（Ｅ）−（２−フリル）アクリロイル〕アミノウラシル
（化合物ｉ）の粗生成物8.02gを不定形状晶として得
た。

NMR（DMSO−d₆−D₂O,90MHz）δ（ppm）:7.77（1H,d,J＝
1.5Hz）,7.21（1H,d,j＝15.9Hz）,6.73（1H,d,J＝4H
z）,6.55（1H,d,J＝15.9Hz）,6.53（1H,dd,J＝1.5,4H
z）,3.90〜3.50（4H,m）,1.70〜1.35（4H,m）,1.00〜0.
60（6H,m） 化合物ｉ 8.02g（22.1ミリモル）を用い、実施例５
とほぼ同様の操作により化合物15を4.81g（通算収率66
％）白色粉末として得た。

融点:258.5〜259.0℃（エタノールより再結晶） 元素分析値：C₁₇H₂₀N₄O₃として 理論値（％）:C62.18,H6.13,N17.06 実測値（％）:C62.36,H6.14,N17.29 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1698,1648 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:13.48（1H,brs）,7.78（1H,
d,J＝1.7Hz）,7.45（1H,d,J＝16.2Hz）,6.80（1H,d,J＝
3.4Hz）,6.75（1H,d,J＝16.2Hz）,6.61（1H,dd,J＝1.7,
3.4Hz）,3.98（2H,t）,3.85（2H,t）,1.79〜1.51（4H,
m）,0.95〜0.82（6H,m） 実施例16 1,3−ジプロピル−８−〔２−（Ｅ）−（２−フリル）
ビニル〕−７−メチルキサンチン（化合物16） 実施例15で得られた化合物15 3.02g（9.21ミリモ
ル）を用い、実施例２とほぼ同様の操作により、化合物
16を2.60g（収率82％）白色針状晶として得た。

融点:161.0〜161.7℃（エタノール／水より再結晶） 元素分析値：C₁₈H₂₂N₄O₃として 理論値（％）:C63.14,H6.47,N16.36 実測値（％）:C63.37,H6.53,N16.35 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1699,1651,1562,1459 NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.54（1H,d,J＝5.5Hz）,7.48
（1H,d,J＝1.7Hz）,6.70（1H,d,J＝15.5Hz）,6.75（1H,
d,J＝3.4Hz）,6.49（1H,dd,J＝1.7,3.4Hz）,4.10（2H,
t）,4.00（3H,s）,3.95（2H,t）,1.80〜1.65（4H,m）,
1.05〜0.95（6H,m） 実施例17 1,3−ジプロピル−８−〔２−（Ｅ）−（２−チエニ
ル）ビニル〕キサンチン（化合物17） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル5.0g（22.1
ミリモル）及び３−（２−チエニル）アクリル酸3.75g
（24.3ミリモル）を用い実施例５とほぼ同様の操作によ
り、６−アミノ−1,3−ジプロピル−５−〔３−（Ｅ）
−（２−チエニル）アクロリル〕アミノウラシル（化合
物ｊ）7.33g（収率92％）を不定形状晶として得た。

NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:7.76（1H,brs）,7.72（1
H,d,J＝15.4Hz）,7.32（1H,d,J＝5.1Hz）,7.19（1H,d,J
＝3.8Hz）,7.00（1H,dd,J＝3.8,5.1Hz）,6.46（1H,d,J
＝15.4Hz）,5.72（2H,brs）,4.00〜3.70（4H,m）,2.00
〜1.45（4H,m）,1.10〜0.80（6H,m） 化合物ｊ 7.29g（20.1ミリモル）を用い、実施例５
とほぼ同様の操作により化合物17を5.54g（収率80％）
淡黄色結晶として得た。

融点:269.6〜270.5℃（ジオキサン／水より再結晶） 元素分析値：C₁₇H₂₀N₄O₄Sとして 理論値（％）:C59.28,H5.85,N16.26 実測値（％）:C59.31,H5.77,N16.37 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1704,1651,1592 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:13.44（1H,brs）,7.78（1H,
d,J＝16.0Hz）,7.60（1H,d,J＝5.0Hz）,7.40（1H,d,J＝
3.5Hz）,7.12（1H,dd,J＝3.5,5.0Hz）,6.62（1H,d,J＝1
6.0Hz）,4.00（2H,t）,3.85（2H,t）,1.8〜1.5（4H,
m）,0.95〜0.80（6H,m） 実施例18 1,3−ジプロピル−７−メチル−８−〔２−（Ｅ）−
（２−チエニル）ビニル〕キサンチン（化合物18） 実施例17で得られた化合物17 3.90g（11.3ミリモ
ル）を用い、実施例２とほぼ同様の操作により、化合物
18を3.84g（収率95％）を淡黄色粉末として得た。

融点:184.8〜185.5℃（エタノールより再結晶） 元素分析値：C₁₈H₂₂N₄O₂Sとして 理論値（％）:C60.31,H6.18,N15.62 実測値（％）:C60.23,H6.09,N15.53 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1688,1660,1439,1417 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:7.79（1H,d,J＝15.6Hz）,7.
63（1H,d,J＝5.0Hz）,7.52（1H,d,J＝3.3Hz）,7.13（1
H,dd,J＝3.5〜5.0Hz）,6.96（1H,d,J＝15.6Hz）,4.00
（3H,s）,4.00〜3.95（2H,m）,3.90〜3.80（2H,t）,1.8
0〜1.50（4H,m）,0.95〜0.85（6H,m） 実施例19 ３−プロピル−８−（Ｅ）−スチリルキサンチン（化合
物19） 5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピルウラシルの代わりに
5,6−ジアミノ−３−プロピルウラシル（特開昭55−575
17号公報）10.1g（54.4ミリモル）を用いる以外は、実
施例１とほぼ同様の操作により、化合物19 5.74g（収
率35％）を白色粉末として得た。

融点：＞295℃（N,N′−ジメイルホルムアミド−水より
再結晶） 元素分析値：C₁₆H₁₆N₄O₂として 理論値（％）:C64.85,H5.44,N18.90 実測値（％）:C65.02,H5.37,N19.16 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1689,1655 NMR（DMSO−d₆,90MHz）δ（ppm）:13.45（1H,brs）,11.
03（1H,brs）,7.80〜7.20（6H,m）,7.02（1H,d,J＝15.9
Hz）,3.92（2H,t）,2.00〜1.50（2H,m）,0.93（3H,t） 実施例20 1,3−ジプロピル−８−〔２−（Ｅ）−（３−ピリジ
ル）ビニル〕キサンチン（化合物20） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル5.00g（22.
1ミリモル）および（Ｅ）−３−（３−ピリジル）アク
リル酸3.63g（24.3ミリモル）を用い、実施例５とほぼ
同様の操作により、６−アミノ−1,3−ジプロピル−５
−〔３−（Ｅ）−（３−ピリジル）アクリロイル〕アミ
ノウラシル（化合物ｋ）の粗生成物6.56g（収率83％）
を黄色粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆,90MHz）δ（ppm）:8.95〜8.50（3H,m）,
8.05（1H,d,J＝7.5Hz）,7.70〜7.50（1H,m）,7.57（1H,
d,J＝17Hz）,6.95（1H,d,J＝17Hz）,6.70（2H,brs）,3.
95〜3.65（4H,m）,1.80〜1.30（4H,m）,1.00〜0.70（6
H,m） 化合物ｋ 7.65g（21.4ミリモル）を用い、実施例５
とほぼ同様の操作により化合物20を5.31g（通算収率73
％）淡黄色針状晶として得た。

融点:264.8〜266.7℃（エタノールより再結晶） 元素分析値：C₁₈H₂₁N₅O₂として 理論値（％）:C63.70,H6.23,N20.63 実測値（％）:C63.80,H6.35,N20.58 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1708,1656,1591,1575 NMR（DMSO−d₆,90MHz）δ（ppm）:8.80（1H,brs）,8.56
（1H,d,J＝6.5Hz）,8.05（1H,d,J＝7.5Hz）,7.63（1H,
d,J＝16.5Hz）,7.40（1H,dd,J＝6.5,7.5Hz）,7.12（1H,
d,J＝16.5Hz）,4.15〜3.70（4H,m）,2.00〜1.40（4H,
m）,1.10〜0.80（6H,m） 実施例21 1,3−ジプロピル−８−〔２−（Ｅ）−（４−イミダゾ
リル）ビニル〕−７−メチルキサンチン（化合物21） ４−イミダゾールアクリル酸10g（72ミリモルい）を
N,N′−ジメチルホルムアミド100mlに懸濁させた。これ
に氷冷下攪拌しながらトリエチルアミン30ml（216ミリ
モル）、次いで塩下トリチル40g（145ミリモル）をゆっ
くりと加えた。室温で２時間攪拌し、反応液を減圧下濃
縮した後、水300mlを加えた。該水溶液からクロロホル
ムで３回抽出を行い、有機層を混合した後、これを水で
２回および飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:5％メタノール／ク
ロロホルム）で分離、精製して（１−トリチル−４−イ
ミダゾール）アクリル酸および（３−トリチル−４−イ
ミダゾール）アクリル酸の混合物27.5gを白色粉末とし
て得た。該カルボン酸の混合物3.70g（9.73ミリモル）
および1,3−ジピロピル−5,6−ジアミノウラシル2.00g
（8.85ミリモル）を用い実施例５とほぼ同様の操作によ
り、1,3−ジプロピル−８−〔２−（Ｅ）−（１−トリ
チル−４−イミダゾリル）ビニル〕キサンチン（化合物
ｌ）および1,3−ジプロピル−８−〔２−（Ｅ）−（３
−トリチル−４−イミダゾリル）ビニル〕キサンチン
（化合物ｍ）の混合物2.62g（通算収率52％）を白色粉
末として得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:12.40（1H,brs）,7.64（0.4H,
s）,7.62（1H,s）,7.58（0.6H,s）,7.40〜6.99（17H,
m）,4.10〜3.90（4H,m）,1.85〜1.60（4H,m）,1.05〜0.
85（6H,m） 化合物ｌと化合物ｍの混合物1.96g（3.44ミリモル）
を用い、実施例２と同様の方法により粗生成物を得た。
該粗生成物をメタノール50mlに溶解させ、1N塩酸1.5ml
を加え50℃で２時間攪拌した。溶液を約半分まで濃縮
し、反応液のpHを４とした後、クロロホルムで６回抽出
した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒:10％メタノール／クロロホ
ルム）で分離、精製し化合物21を640mg（通算収率55
％）不定形状晶として得た。化合物21 2.00gを塩化水
素−メタノール溶液に作用させた後、イソプロパノール
により再結晶し化合物21の塩酸塩1.04gを得た。

融点:236.8〜243℃ 元素分析値：C₁₇H₂₂N₆O₂・HClとして 理論値（％）:C53.89,H6.11,N22.18 実測値（％）:C53.89,H6.05,N22.16 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1699,1661 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:9.17（1H,s）,7.99（1H,
s）,7.75（1H,d,J＝16.1Hz）,7.51（1H,d,J＝16.1Hz）,
4.01（3H,s）,3.97（2H,t）,3.83（2H,t）,1.80〜1.50
（4H,m）,0.95〜0.80（6H,m） 実施例22 ３−プロピル−８−〔（Ｅ）−3,4,5−トリメトキシス
チリル〕キサンチン（化合物22） 5,6−ジアミノ−１−プロピルウラシル2.00g（11ミリ
モル）をN,N−ジメチルホルムアミド40mlに懸濁させ
た。N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド3.37g（16
ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.
00g（13ミリモル）を加えた。次いで3,4,5−トリメトキ
シ桂皮酸2.59g（11ミリモル）を数回に分けゆっくり加
えた。一晩室温で攪拌後、不溶物を過により除き、減
圧下濃縮した。残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液40mlを
加え、30分間加熱還流した。溶液を中和して析出する結
晶を取し、イソプロパノール−水より再結晶して、化
合物22を2.51g（通算収率60％）を黄色粉末として得
た。

融点:286.0〜290.6℃ 元素分析値：C₁₉H₂₂N₄O₅・H₂Oとして 理論値（％）:C56.43,H5.98,N13.85 実測値（％）:C56.41,H6.04,N13.59 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1685,1659,1585,1508 NMR（DMSO−d₆,90MHz）δ（ppm）:7.60（1H,d,J＝16.5H
z）,7.05（1H,d,J＝16.5Hz）,6.98（2H,s）,4.10〜3.85
（2H,m）,3.85（6H,s）,3.70（3H,s）,1.90〜1.45（2H,
m）,0.91（3H,t） 実施例23 1,3−ジアリル−８−〔（Ｅ）−3,4,5−トリメトキシス
チリル〕キサンチン（化合物23） 1,3−ジアリル−5,6−ジアミノウラシル3.0g（13.5ミ
リモル）および3,4,5−トリメトキシ桂皮酸3.55g（14.9
ミリモル）を用い、実施例５とほぼ同様の操作により６
−アミノ−1,3−ジアリル−５−〔（Ｅ）−3,4,5−トリ
メトキシシンナモイル〕アミノウラシル（化合物ｎ）4.
48g（収率75％）を不定形状晶として得た。

NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:7.90（1H,brs）,7.56（1
H,d,J＝16.0Hz）,6.71（2H,s）,6.57（1H,d,J＝16.0H
z）,6.15〜5.60（4H,m）,5.50〜5.05（4H,m）,4.75〜4.
45（4H,m）,3.90（9H,s） 化合物ｎ 4.34g（9.82ミリモル）を用い、実施例５
とほぼ同様の操作により、化合物23を2.81g（収率68
％）薄黄緑色粉末として得た。

融点:253.1〜255.4℃（ジオキサンより再結晶） 元素分析値：C₂₂H₂₄N₄O₅・1/2H₂Oとして 理論値（％）:C60.96,H5.81,N12.93 実測値（％）:C61.05,H5.60,N12.91 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1704,1645,1583,1510 NMR（CDCl₃）δ（ppm）:12.94（1H,brs）,7.73（1H,d,J
＝16.3Hz）,7.05（1H,d,J＝16.3Hz）,6.81（2H,s）,6.1
2〜5.92（2H,m）,5.37〜5.22（4H,m）,4.83〜4.76（4H,
m）,3.91（6H,s）,3.90（3H,s） 実施例24 1,3−ジアリル−７−メチル−８−〔（Ｅ）−3,4,5−ト
リメトキシスチリル〕キサンチン（化合物24） 実施例23で得られた化合物23 1.13g（2.67ミリモ
ル）を用い、実施例２とほぼ同様の操作により化合物24
を620mg（収率53％）薄黄色針状晶として得た。

融点:189.0〜191.1℃（酢酸エチルより再結晶） 元素分析値：C₂₃H₂₆N₄O₅として 理論値（％）:C63.00,H5.97,N12.77 実測値（％）:C63.00,H6.05,N12.85 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1699,1660 NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:7.78（1H,d,J＝16.0H
z）,6.85（2H,s）,6.84（1H,d,J＝16.0Hz）,6.30〜5.75
（2H,m）,5.45〜5.10（4H,m）,4.85〜4.55（4H,m）,4.0
7（3H,s）,3.92（6H,s）,3.90（3H,s） 実施例25 1,3−ジブチル−８−〔（Ｅ）−3,4,5−トリメトキシス
チリル〕キサンチン（化合物25） 1,3−ジブチル−5,6−ジアミノウラシル4.75g（18.7
ミリモル）および3,4,5−トリメトキシ桂皮酸4.90g（2
0.6ミリモル）を用い、実施例５とほぼ同様の操作によ
り６−アミノ−1,3−ジブチル−５−〔（Ｅ）−3,4,5−
トリメトキシシンナモイル〕アミノウラシル（化合物
ｏ）の粗生成物10.6gを不定形状晶として得た。

NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:7.85（1H,brs）,7.53（1
H,d,J＝16.0Hz）,6.72（2H,s）,6.57（1H,d,J＝16.0H
z）,5.74（2H,brs）,4.05〜3.70（4H,m）,3.89（9H,
s）,1.80〜1.15（8H,m）,1.15〜0.80（6H,m） 化合物ｏを10.6gを用い、実施例５とほぼ同様の操作
により、化合物25を5.80g（通算収率68％）白色粉末と
して得た。

融点:205.8〜207.2℃（酢酸エチルより再結晶） IR（KBr）νmax（cm^-1）:1698,1643,1584,1570,1504 元素分析値：C₂₄H₃₂N₄O₅として 理論値（％）:C63.14,H7.06,N12.27 実測値（％）:C63.48,H6.71,N12.43 NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:7.75（1H,d,J＝15.8H
z）,6.98（1H,d,J＝15.8Hz）,6.82（2H,s）,4.30〜4.12
（4H,m）,3.98（6H,s）,3.93（3H,s）,2.00〜0.80（14
H,m） 実施例26 1,3−ジブチル−７−メチル−８−〔（Ｅ）−3,4,5−ト
リメトキシスチリル〕キサンチン（化合物26） 実施例25で得られた化合物25を2.50g（5.48ミリモ
ル）用い、実施例２とほぼ同様の操作により化合物26を
2.36g（収率92％）薄緑色粉末として得た。

融点:136.8〜137.3℃（エタノール−水より再結晶） 元素分析値：C₂₅H₃₄N₄O₅として 理論値（％）:C63.81,H7.28,N11.91 実測値（％）:C63.63,H6.93,N11.99 IR（KBr）νmax（cm^-1）:1692,1659 NMR（CDCl₃,90MHz）δ（ppm）:7.68（1H,d,J＝15.8H
z）,6.80（2H,s）,6.79（1H,d,J＝15.8Hz）,4.30〜3.90
（4H,m）,4.03（3H,s）,3.95（6H,s）,3.91（3H,s）,1.
90〜1.10（8H,m）,1.05〜0.80（6H,m） 製剤例１ 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物２ 20mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 3mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 製剤例２ 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。

化合物10 20mg 乳糖 300mg 製剤例３ シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成す
る。

化合物11 20mg 精製白糖 30mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル 40mg ｐ−ヒドロキシン安息香酸プロピルエステル 10mg ストロベリーフレーバー 0.1cc これに水を加えて全量100ccとする。

製剤例４ カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成す
る。

化合物２ 20mg 乳糖 200mg ステアリン酸マグネシウム 5mg これを混合し、ゼラチンカプセルに充填する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＥＤ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 473/06 - 473/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、R¹およびR²は同一または異なって水素、プロピ
   ル基、ブチル基またはアリル基を表わし、R³は水素また
   は低級アルキル基を表わし、Y¹およびY²は同一または異
   なって水素またはメチル基を表わし、Ｚは置換もしくは
   非置換のフェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、フ
   リル基またはチエニル基を表わす〕で表わされるキサン
   チン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。