JP2613352B2

JP2613352B2 - パーキンソン病治療剤

Info

Publication number: JP2613352B2
Application number: JP5081953A
Authority: JP
Inventors: 文夫鈴木; 純一島田; 昭男石井; 俊司市川
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1992-04-08
Filing date: 1993-04-08
Publication date: 1997-05-28
Anticipated expiration: 2012-05-28
Also published as: CA2093403C; GR3026233T3; JPH0616559A; DE69316067T2; CA2093403A1; ATE161723T1; EP0565377B1; NO931317L; BR1100636A; NO303265B1; NO931317D0; DE69316067D1; DK0565377T3; ES2112386T3; HK1001835A1; EP0565377A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、キサンチン誘導体また
はその薬理的に許容される塩を有効成分とするパーキン
ソン病治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】

【化５】

【０００４】式（Ａ）において、Ｒ^1b及びＲ^2bがプロピ
ル、Ｒ^3bが水素、Ｒ^4bが置換もしくは非置換のフェニ
ル、芳香族複素環基、シクロアルキル、スチリルまたは
フェニルエチルである化合物がアデノシン拮抗作用を有
することが知られている［ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（J. Med. Chem. ）、３４巻、１４
３１頁、１９９１年］。また、式（Ｂ）において、Ｒ^1c
及びＲ^2cが同一または異なってメチルまたはエチルを表
し、Ｒ^3cがメチルを表し、Ｙ^1c及びＹ^2cが水素を表し、
Ｚ^cがフェニルまたは３，４，５−トリメトキシフェニ
ルである化合物が、特公昭４７−２６５１６号公報に大
脳刺激剤として、Ｒ^1c及びＲ^2cが同一または異なって水
素、プロピル、ブチルまたはアリルを表し、Ｒ^3cが水素
または低級アルキルを表し、Ｙ^1c及びＹ^2cが同一または
異なって水素またはメチルを表し、Ｚ^cが置換数１〜３
の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、アミノ、ニトロ等で置換されたもしくは非置換のフ
ェニル、ピリジル、イミダゾリル、フリルまたはチエニ
ルである化合物が、ＷＯ９２／０６９７６号にアデノシ
ンＡ₂受容体拮抗剤として開示されている。さらに、式
（Ｂ）においてＲ^1c、Ｒ^2c及びＲ^3cがメチル、Ｙ^1c及び
Ｙ^2cが水素である化合物の内、Ｚ^cがフェニルである化
合物（８−スチリルカフェイン）［ケミッシェ・ベリヒ
テ（Chem. Ber.）、１１９巻、１５２５頁、１９８６
年］及びＺ^cがピリジル、キノリルあるいはメトキシ置
換もしくは非置換のベンゾチアゾリルである化合物［ケ
ミカル・アブストラクト（Chem. Abst. ）、６０巻、17
41h 、１９６４年］が知られているが、その薬理作用に
関する記載はない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、キサ
ンチン骨格を有する優れたパーキンソン病治療剤を提供
することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００７】

【化６】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は同一または
異なって水素、低級アルキルまたはアリルを表し、Ｒ⁴
はシクロアルキル、−（ＣＨ₂)_n−Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵ は
置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置
換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、Ｙ¹ 及びＹ² は同一または異なっ
て水素またはメチルを表し、Ｚは置換もしくは非置換の
アリール、または置換もしくは非置換の複素環基を表
す）を表す〕で表されるキサンチン誘導体［以下、式
（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式
番号の化合物についても同様である］またはその薬理的
に許容される塩を有効成分とするパーキンソン病治療剤
に関する。また、本発明により、式（Ｉ−ａ）

【００１１】

【化８】

【００１２】〔式中、Ｒ^1a及びＲ^2aは同一または異なっ
て水素、プロピル、ブチルまたはアリルを表し、Ｒ^3aは
水素、低級アルキルまたはアリルを表し、Ｚ^aは置換も
しくは非置換のナフチルまたは

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、ｍは１〜３の整数を表す）を表
し、Ｙ¹ 及びＹ² は前記と同義である〕で表されるキサ
ンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供す
ることができる。

【００１５】化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ−ａ）の定義
において、低級アルキルとは、直鎖または分岐状の炭素
数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を表し、ア
リールは、炭素数６〜１０のフェニルまたはナフチルを
表し、シクロアルキルとは炭素数３〜８のシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等を表し、複素環基と
はフリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニ
ル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジ
ル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、
ベンゾチアゾリル等を表し、アリール、複素環基及びナ
フチルの置換基としては、同一または異なって置換数１
〜３の、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ等があげられる。低級
アルキル、低級アルコキシのアルキル部分は、前記低級
アルキルの定義と同じであり、ハロゲンはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素の各原子が包含される。

【００１６】化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ−ａ）の薬理
的に許容される塩は、薬理的に許容される酸付加塩、金
属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付
加塩等を包含する。

【００１７】化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ−ａ）の薬理
的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬
理的に許容される金属塩としてはナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等
があげられ、薬理的に許容されるアンモニウム塩として
はアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があ
げられ、薬理的に許容される有機アミン付加塩としては
モルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理的に許容され
るアミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニル
アラニン等の付加塩があげられる。

【００１８】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
るが、化合物（Ｉ）は以下に示す製造法以外に、前述の
特公昭４７−２６５１６号公報；J. Med. Chem. 、３４
巻、１４３１頁、１９９１年；Chem. Ber.、１１９巻、
１５２５頁、１９８６年およびChem. Abst. 、６０巻、
１７４１ｈ、１９６４年等を参考にして製造することが
できる。

【００１９】製造法１化合物（Ｉ）においてＲ³ が水素である化合物（Ｉ−
ｂ）は、次の反応工程により得られる。

【００２０】

【化１０】

【００２１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁴ は前記と同義
である）

【００２２】工程１：公知の方法（例えば、特開昭５９
−４２３８３号公報）に準じて得られるウラシル誘導体
（ＩＩ）とカルボン酸（ＩＩＩ）あるいはその反応性誘
導体とを反応させることにより化合物（ＩＶ）を得るこ
とが出来る。ここで化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体と
しては、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド類、ｐ
−ニトロフェニルエステル、Ｎ−オキシコハク酸イミド
等の活性エステル類、市販の酸無水物あるいは１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミド等のカルボジイミドを用い生成される酸
無水物類、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチ
ルエステル等との混合酸無水物類等があげられる。反応
は、化合物（ＩＩＩ）を用いる場合は、無溶媒、５０〜
２００℃で１０分〜５時間で終了する。

【００２３】また該工程に化合物（ＩＩＩ）の反応性誘
導体を用いる場合は、ペプチド化学で常用される方法に
準じて実施することが出来る。すなわち、化合物（Ｉ
Ｉ）を化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体と、好ましくは
添加剤または塩基の存在下に反応させることにより化合
物（ＩＶ）が得られる。反応溶媒としては、塩化メチレ
ン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水
素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び
必要により水等が適宜選択され、添加剤としては１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール等がまた塩基としてはピリ
ジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等があげられる。反応は、−
８０〜５０℃で、0.５〜２４時間で終了する。また反応
性誘導体は、反応系中に生成させた後単離せずに用いて
も良い。

【００２４】工程２：化合物（ＩＶ）を塩基の存在下
（Ａ法）、脱水剤での処理（Ｂ法）または加熱下（Ｃ
法）反応させて化合物（Ｉ−ｂ）を得ることが出来る。
Ａ法では、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物が用いられ、反応溶媒
は、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が単独
もしくは混合して用いられる。反応は、０〜１８０℃
で、１０分〜６時間で終了する。

【００２５】Ｂ法では、脱水剤として、例えば塩化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキ
シハロゲン化リンが用いられ、反応溶媒として、無溶媒
あるいは、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン
等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が使用され
る。反応は、０〜１８０℃で、0.５〜１２時間で終了す
る。

【００２６】Ｃ法では、反応溶媒として、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ダウサーモＡ（ダウ
ケミカル社製）等の極性溶媒が用いられる。反応は、５
０〜２００℃で、１０分〜５時間で終了する。

【００２７】工程３：化合物（ＩＩ）とアルデヒド
（Ｖ）を反応させることによりシッフ塩基（ＶＩ）を得
ることが出来る。反応溶媒は、酢酸とメタノール、エタ
ノール等の低級アルコール類との混合溶媒が用いられ
る。反応は、−２０〜１００℃で、0.５〜１２時間で終
了する。

【００２８】工程４：化合物（ＶＩ）を酸化剤の存在
下、酸化的環化反応に付す事により化合物（Ｉ−ｂ）を
得ることが出来る。酸化剤としては、例えば酸素、塩化
第二鉄、硝酸セリウムアンモニウム、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート等が例示される。反応溶媒としては、メ
タノール、エタノール等の低級アルコール類、塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエ
ン、キシレン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類等
の反応に不活性な溶媒が用いられる。反応は、０〜１８
０℃で、１０分〜１２時間で終了する。

【００２９】製造法２化合物（Ｉ）においてＲ³ が低級アルキルあるいはアリ
ルである化合物（Ｉ−ｃ）は、次の反応工程により得ら
れる。化合物（Ｉ−ｃ）は、製造法１で得られる化合物
（Ｉ−ｂ）より得ることが出来る。

【００３０】

【化１１】

【００３１】（式中、Ｒ^3dはＲ³ の定義中の低級アルキ
ルまたはアリルを表し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁴ は前記と同
義である）

【００３２】化合物（Ｉ−ｃ）は、化合物（Ｉ−ｂ）と
アルキル化剤とを、必要により塩基の存在下に反応させ
ることにより得ることが出来る。適当なアルキル化剤と
しては、ヨウ化メチル、臭化アリル等のアルキルハライ
ド類、ジメチル硫酸等のジアルキル硫酸類、ｐ−トルエ
ンスルホン酸アリル等のスルホン酸エステル類、ジアゾ
メタン等のジアゾアルカン類等が例示される。塩基とし
ては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金
属及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等
のアルカリ金属アルコキシド等があげられる。反応溶媒
としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ア
セトン、メチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。反応は、
０〜１８０℃で、0.５〜２４時間で終了する。

【００３３】製造法３化合物（Ｉ）においてＺがヒドロキシを置換基として有
するフェニルである化合物（Ｉ−ｅ）は、次の反応工程
によっても得られる。

【００３４】

【化１２】

【００３５】（式中、Ｒ⁶は低級アルキルを表し、ｐ及
びｑはｐ≧ｑでありそれぞれ１〜３の整数を表し、Ｒ
¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｙ¹ 及びＹ² は前記と同義である）Ｒ
⁶の定義における低級アルキルは、前記と同義である。

【００３６】化合物（Ｉ−ｅ）は、製造法１または製造
法２により得られる化合物（Ｉ−ｄ）［化合物（Ｉ）に
おいてＺが低級アルコキシを置換基として有するフェニ
ルである化合物］に、脱アルキル化剤を作用させること
により得ることが出来る。適当な脱アルキル化剤として
は、三臭化ほう素及びそのジメチルジスルフィド錯体、
三塩化ほう素、ヨードトリメチルシラン、ナトリウムエ
タンチオラート、ナトリウムベンゼンチオラート、臭化
水素酸等が例示される。反応溶媒としては、使用される
脱アルキル化剤により異なるが、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、二
塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルム
アミド、酢酸等があげられる。反応は、−３０〜１４０
℃で、１０分〜１２０時間で終了する。

【００３７】製造法４化合物（Ｉ）においてＺが低級アルコキシを置換基とし
て有するフェニルである化合物（Ｉ−ｆ）は、次の反応
工程によっても得られる。

【００３８】

【化１３】

【００３９】（式中、Ｒ⁷は低級アルキルを表し、ｒは
ｑ≧ｒであり１〜３の整数を表し、Ｒ ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｒ⁶、Ｙ¹ 、Ｙ² 、ｐ及びｑは前記と同義である）Ｒ⁷の定義における低級アルキルは、前記と同義であ
る。

【００４０】化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（Ｉ−ｅ）か
ら製造法２の方法に準じて得ることが出来る。

【００４１】上述した製造法における目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。

【００４２】化合物（Ｉ）の塩を取得したい時、化合物
（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成さ
せればよい。

【００４３】また、化合物（Ｉ）及びその薬理的に許容
される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明の治療剤とし
て用いることができる。

【００４４】以下に化合物（Ｉ）の具体例の名称を第１
表に構造を第２表に示す。

【００４５】

【表１】

【００４６】

【表２】

【００４７】

【表３】

【００４８】

【表４】

【００４９】

【表５】

【００５０】

【表６】

【００５１】

【表７】

【００５２】次に化合物（Ｉ）の薬理作用について試験
例で説明する。試験例１マウスパーキンソン病モデルの自発運動量に
対する作用１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン（ＭＰＴＰ）がヒトでパーキンソン病の症
状を示すことから［サイエンス（Science ）、２１９
巻、９７９頁、１９８３年］、マウスにおいてもＭＰＴ
Ｐ投与による実験的パーキンソン病モデルが作成された
［サイエンス（Science ）、２２４巻１４５１頁、１
９８４年］。従って、以下のＭＰＴＰ投与によるマウス
実験的パーキンソン病モデルに有効な化合物は、パーキ
ンソン病治療効果を持つと期待される。

【００５３】７週齢の雄性C57BL/6 マウス（体重20〜24
g,日本SLC ）を１群８匹用いて実験を行った。ＭＰＴＰ
(Aldrich社製) を生理食塩液（大塚製薬社製）に溶解
し、30mg/kg を１日１回５日間連続してマウス腹腔内に
投与した。試験化合物は、Ｔｗｅｅｎ８０［ポリオキシ
エチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］を添加し
た後、注射用蒸留水（大塚製薬社製）で懸濁液として用
いた。また、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ；協和発酵工業
社製）は 0.3％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナ
トリウム）懸濁液として用いた。ＭＰＴＰ最終投与30分
後に、試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含ま
ない懸濁液［Ｔｗｅｅｎ８０を添加した注射用蒸留水
（大塚製薬社製）；対照］をそれぞれ経口投与（マウス
体重10ｇ当り0.1ml ）し、試験化合物投与30分後から30
分間、マウスの自発運動量を１匹ずつオートメックス−
II(Columbus 社製）により測定した。効果の判定は対照
群と試験化合物投与群の値を比較した。有意差検定はス
チューデントのｔ検定（Student's t-test）により検定
した。

【００５４】結果を第３表に示した。

【００５５】

【表８】

【００５６】

【表９】

【００５７】

【表１０】

【００５８】

【表１１】

【００５９】

【表１２】

【００６０】試験例２ハロペリドール誘発カタレプシ
ーに対する作用５週齢の雄性ddY マウス（体重22〜24g,日本SLC ）を１
群５匹用いて実験を行った。ハロペリドール(Janssen社
製) を 0.3％ＣＭＣに懸濁し、1.0mg/kgをマウス腹腔内
に投与した。試験化合物は、0.3 ％ＣＭＣ懸濁液とし
て、またはＴｗｅｅｎ８０を添加した後注射用蒸留水
（大塚製薬社製）で懸濁液として用いた。また、Ｌ−ド
ーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ；協和発酵工業社製）及び塩酸ベン
セラジド（benserazide HCl;協和発酵工業社製）は 0.3
％ＣＭＣ懸濁液として用いた。ハロペリドール腹腔内投
与１時間後に試験化合物を含む懸濁液または試験化合物
を含まない懸濁液［0.3 ％ＣＭＣ懸濁液またはＴｗｅｅ
ｎ８０を添加した注射用蒸留水（大塚製薬社製）；対
照］をそれぞれ経口投与（マウス体重10ｇ当り0.1ml ）
し、試験化合物投与１時間後に、１匹ずつ、高さ4.5cm
、幅1.0cm の台にマウスの両前肢のみ、両後肢のみを
順次懸け、カタレプシーを測定した。試験化合物は全て
10mg/kg 経口投与し、また、対照薬はＬ−ドーパ100mg/
kgおよびベンセラジド25mg/kg 併用とし腹腔内投与し
た。カタレプシースコアと判定基準を下記に示す。

【００６１】スコアカタレプシーの持続時間０：前肢を懸けた場合、後肢を懸けた場合共に、台に
懸けたままその姿勢の持続時間が５秒未満１：前肢を台に懸けたままその姿勢を５秒以上、10秒
未満保ち、後肢は持続時間が５秒未満２：前肢を台に懸けたままその姿勢を10秒以上保ち、
後肢は持続時間が５秒未満３：前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時
間が５秒以上、10秒未満前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒未満か
つ後肢の持続時間が5秒以上４：前肢を台に懸けたままその姿勢を10秒以上保ち、
後肢は持続時間が５秒以上、10秒未満前肢を台に懸けたままその姿勢を５秒以上、10秒未満保
ち、後肢は持続時間が10秒以上５：前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時
間が10秒以上

【００６２】効果の判定は１群５匹のカタレプシースコ
アを合計し判定した（満点25点）。合計スコアが20点以
下になった場合を作用ありと判定した。カタレプシー緩
解反応動物数は、５例中のカタレプシースコアが４点以
下となった例数を示した。カタレプシー緩解率は、対照
群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコア
の百分率として示した。

【００６３】結果を第４表に示した。

【００６４】

【表１３】

【００６５】

【表１４】

【００６６】試験例３急性毒性試験体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、試験
化合物を経口で投与した。投与後７日目の死亡状況を観
察し最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。結果を第５表に
示した。

【００６７】

【表１５】

【００６８】第５表によれば、全てのＭＬＤ値は＞１０
０ｍｇ／ｋｇあるいは＞３００ｍｇ／ｋｇであり、毒性
が弱く幅広い投与容量範囲で安全に用いることが出来
る。

【００６９】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、抗パーキンソン病様作用を示し、パーキンソン
病治療剤として有用である。化合物（Ｉ）またはその薬
理的に許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形態
で使用することが出来る。本発明の製薬組成物は、活性
成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理的
に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合
して製造できる。これらの製薬組成物は、経口的または
注射による投与に対して適する単位服用形態にあること
が望ましい。

【００７０】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用でき
る。例えば懸濁剤及びシロップ剤の様な経口液体調製物
は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース
等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等
の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレ
ーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセ
ル剤及び錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロ
ース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソ
ーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の
表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造でき
る。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるという理由
で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル
剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。

【００７１】また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコ
ース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る
担体を用いて調製することが出来る。この際、常法に従
い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液とし
て調製される。

【００７２】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤として
非経口的に投与することができ、その有効容量及び投与
回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異
なるが、通常１日当り、0.01〜２５ｍｇ／ｋｇを３〜４
回に分けて投与する。

【００７３】以下に実施例及び参考例によって本発明の
態様を説明する。

【００７４】

【実施例】

実施例１ (E)-8-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6- イル) ビニル]-1,
3-ジプロピルキサンチン(化合物１６) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル1.35ｇ(5.96 ミ
リモル) 及び3-(1,4-ベンゾジオキサン-6- イル) アク
リル酸1.35ｇ(6.55 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ
同様の操作を行った。得られる粗結晶をエタノール／水
より再結晶することにより、化合物１６を1.54ｇ (収率
65%)白色針状晶として得た。

【００７５】融点 : >275 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₄N₄O₄として理論値(%) : C 63.62, H 6.10, N 14.13 実測値(%) : C 63.57, H 6.24, N 14.36 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1693, 1636, 1582, 1511 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 12.52(1H,brs), 7.63
(1H,d,J=16.2Hz), 7.10〜7.06(2H,m), 6.95〜6.86(2H,
m), 4.29(4H,s), 4.15〜4.10(4H,m), 1.90〜1.65(4H,
m), 1.05〜0.95(6H,m)

【００７６】実施例２ (E)-8-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6- イル) ビニル]-7-
メチル-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物１７) 化合物Ｂの代わりに実施例１で得られた化合物１６の1.
0 ｇ(2.52 ミリモル)を用い、参考例１とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をエタノールより再結晶す
ることにより、化合物１７を840mg(収率81%)薄黄色針状
晶として得た。

【００７７】融点 : 181.9〜182.3 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₆N₄O₄として理論値(%) : C 64.37, H 6.38, N 13.64 実測値(%) : C 64.56, H 6.63, N 13.92 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1693, 1651, 1510, 1288 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.67(1H,d,J=15.5Hz),
7.10(2H,m), 6.88(1H,d,J=8.3Hz), 6.74(1H,d,J=15.5H
z), 4.30(4H,m), 4.13〜3.95(4H,m), 4.03(3H,s),1.88
〜1.65(4H,m), 1.03〜0.94(6H,m)

【００７８】実施例３ (E)-8-(3,4- メチレンジオキシスチリル)-1,3-ジプロピ
ルキサンチン (化合物１８) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル4.25ｇ(18.8 ミ
リモル) 及び3,4-メチレンジオキシ桂皮酸4.33ｇ(22.6
ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行っ
た。得られる粗結晶をジオキサンより再結晶することに
より、化合物１８を4.92ｇ (収率69%)薄黄色粉末として
得た。

【００７９】融点 : >270 ℃ 元素分析値 : C₂₀H₂₂N₄O₄0.75H₂O として理論値(%) : C 60.50, H 5.72, N 14.43 実測値(%) : C 60.67, H 5.98, N 14.15 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1688, 1648, 1499 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.49(1H,brs), 7.56
(1H,d,J=16.3Hz), 7.30(1H,s), 7.07(1H,d,J=8.4Hz),
6.97〜6.89(2H,m), 6.07(2H,s), 3.98(2H,t,J=7.2Hz),
3.85(2H,t,J=7.3Hz), 1.75〜1.35(4H,m), 0.95〜0.80(6
H,m)

【００８０】実施例４ (E)-7-メチル-8-(3,4-メチレンジオキシスチリル)-1,3-
ジプロピルキサンチン (化合物１９) 化合物Ｂの代わりに実施例３で得られた化合物１８の3.
0 ｇ(7.85 ミリモル)を用い、参考例１とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をトルエン／シクロヘキサ
ンより再結晶することにより、化合物１９を2.33ｇ (収
率75%)薄緑色粉末として得た。

【００８１】融点 : 151.7〜155.4 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₄N₄O₄0.25H₂O として理論値(%) : C 62.91, H 6.16, N 13.97 実測値(%) : C 62.88, H 6.25, N 13.72 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1689, 1650, 1498, 1443 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.70(1H,d,J=15.6Hz),
7.10 〜6.95(2H,m), 6.84(1H,d,J=7.9Hz), 6.72(1H,d,J
=15.6Hz), 6.02(2H,s), 4.10(2H,t,J=7.3Hz), 4.04(3H,
s), 3.97(2H,t,J=7.3Hz), 1.90 〜1.65(4H,m), 1.05〜
0.90(6H,m)

【００８２】実施例５ (E)-8-[2-(4-メトキシナフチル) ビニル]-1,3-ジプロピ
ルキサンチン (化合物６１) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 ｇ(13.3 ミ
リモル) 及び3-(4- メトキシナフチル) アクリル酸3.33
ｇ(14.6 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作
を行った。得られる粗結晶をジオキサン／水より再結晶
することにより、化合物６１を3.12ｇ (収率56%)黄色針
状晶として得た。

【００８３】融点 : >280 ℃ 元素分析値 : C₂₄H₂₆N₄O₃として理論値(%) : C 68.88, H 6.26, N 13.39 実測値(%) : C 68.90, H 6.38, N 13.49 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1699, 1649, 1486, 1273 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.58(1H,brs), 8.43
(1H,d,J=16.5Hz), 8.36(1H,d,J=8.6Hz), 8.24(1H,d,J=
8.6Hz), 7.98(1H,d,J=7.8Hz), 7.70〜7.54(2H,m),7.12
〜7.06(2H,m), 4.03(3H,s), 4.02〜3.86(4H,m), 1.79〜
1.56(4H,m), 0.92(3H,s), 0.89(3H,s)

【００８４】実施例６ (E)-8-[2-(4-メトキシナフチル) ビニル]-7-メチル-1,3
- ジプロピルキサンチン(化合物６２) 化合物Ｂの代わりに実施例５で得られた化合物６１の1.
6 ｇ(3.82 ミリモル)を用い、参考例１とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶を酢酸エチルより再結晶す
ることにより、化合物６２を1.25ｇ (収率76%)薄黄色板
状晶として得た。

【００８５】融点 : 212.6〜213.9 ℃ 元素分析値 : C₂₅H₂₈N₄O₃として理論値(%) : C 69.43, H 6.52, N 12.95 実測値(%) : C 69.46, H 6.68, N 12.95 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1701, 1650, 1486, 1439, 1267 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 8.52(1H,d,J=15.5Hz),
8.34(1H,d,J=8.3Hz), 8.23(1H,d,J=8.6Hz), 7.77(1H,d,
J=8.3Hz), 7.66 〜7.52(2H,m), 6.89(1H,d,J=15.5Hz),
6.87(1H,d,J=8.3Hz), 4.18 〜4.11(2H,m), 4.07(3H,s),
4.06(3H,s), 4.02〜3.97(2H,m), 1.95〜1.64(4H,m),
1.03(3H,t,J=7.3Hz), 0.98(3H,t,J=7.3Hz)

【００８６】実施例７錠剤常法により次の組成からなる錠剤を作成した。化合物
１，４０ｇ、ラクトース２８6.８ｇおよび馬鈴薯でんぷ
ん６０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの１
０％水溶液１２０ｇを加えた。この混合物を常法により
練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とし
た。これにステアリン酸マグネシウム1.２ｇを加えて混
合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１
５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０
ｍｇを含有する）を得た。以下に該錠剤１錠あたりの組
成を第６表に示す。第６表錠剤１錠あたりの組成化合物１２０ｍｇラクトース１４３．４ｍｇ馬鈴薯でんぷん３０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ２００ｍｇ

【００８７】実施例８細粒剤常法により次の組成からなる細粒剤を作成した。化合物
２，２０ｇ、ラクトース６５５ｇ及びとうもろこしでん
ぷん２８５ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース
の１０％水溶液４００ｇを加えた。この混合物を常法に
より練合し、造粒した後乾燥させて、細粒剤（細粒剤1,
０００ｇあたり活性成分２０ｇを含有する）を得た。以
下に該細粒剤１包あたりの組成を第７表に示す。第７表細粒剤１包あたりの組成化合物２２０ｍｇラクトース６５５ｍｇとうもろこしでんぷん２８５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース４０ｍｇ１，０００ｍｇ

【００８８】実施例９カプセル剤常法により次の組成からなるカプセル剤を作成した。化
合物１，２００ｇ、アビセル９９５ｇ及びステアリン酸
マグネシウム５ｇを常法により混合した。この混合物を
カプセル充填機（ザナシ社製、ＬＺ−６４型）により、
ハードカプセル４号（１カプセルあたり１２０ｍｇ容
量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分
２０ｍｇを包含する）を得た。以下にカプセル剤１錠あ
たりの組成を第８表に示す。第８表カプセル剤１錠あたりの組成化合物１２０ｍｇアビセル９９．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ１２０ｍｇ

【００８９】実施例１０注射剤常法により次の組成からなる注射剤を作成した。化合物
２，１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解し、精製卵黄レ
シチン１２ｇ及び注射用グリセリン２５ｇを加えた。こ
の混合物を常法により注射用蒸留水で1,０００ｍｌとし
て練合・乳化した。得られた分散液を0.２μｍのディス
ポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過
後、ガラスバイアルに２ｍｌずつ無菌的に充填して、注
射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを包含する）を
得た。以下に注射剤１バイアルあたりの組成を第９表に
示した。第９表注射剤１バイアルあたりの組成化合物２２ｍｇ精製ダイズ油２００ｍｇ精製卵黄レシチン２４ｍｇ注射用グリセリン５０ｍｇ注射用蒸留水１．７２ｍｌ２．００ｍｌ

【００９０】参考例１： (E)-8-(3,4- ジメトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジプ
ロピルキサンチン (化合物１) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル (米国特許第2,
602,795 号公報)2.00ｇ(8.85 ミリモル) のジオキサン3
0ml−水60ml混合溶液に、3,4-ジメトキシ桂皮酸2.03ｇ
(9.74 ミリモル) 及び3-(3- ジエチルアミノプロピル)-
1-エチルカルボジイミド塩酸塩2.54ｇ(13.3 ミリモル)
を加えた。該溶液をpH5.5 に調節しながら室温で２時間
攪拌した。反応液を中和し、クロロホルム50mlで３回抽
出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；２％
メタノール／クロロホルム) で分離・精製し、(E)-6-ア
ミノ-5-(3,4-ジメトキシシンナモイルアミノ)-1,3-ジプ
ロピルウラシル (化合物Ａ) を3.47ｇ (収率94%)不定形
状晶として得た。

【００９１】NMR(CDCl₃;90MHz)δ(ppm) : 7.84(1H,br
s), 7.50(1H,d,J=15.9Hz), 7.10 〜6.65(3H,m), 6.53(1
H,d,J=15.9Hz), 5.75(2H,brs), 4.00 〜3.50(4H,m), 3.
85(6H,brs), 2.00〜1.40(4H,m), 1.10〜0.80(6H,m)

【００９２】化合物Ａの3.38ｇ(8.13 ミリモル) にジオ
キサン40ml、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液80mlを加え、
10分間加熱還流した。冷却後中和し、析出した結晶を濾
取し、これをジメチルスルホキシド／水より再結晶する
ことにより、(E)-8-(3,4- ジメトキシスチリル)-1,3-ジ
プロピルキサンチン (化合物Ｂ) を2.49ｇ (収率77%)白
色結晶として得た。

【００９３】融点 : 260.0〜263.8 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₆N₄O₄ として理論値(%) : C 63.30, H 6.57, N 14.06 実測値(%) : C 63.29, H 6.79, N 14.21 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1701, 1640 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.39(1H,brs), 7.59
(1H,d,J=16.7Hz), 7.26(1H,d,J=1.8Hz), 7.13(1H,dd,J=
1.8,8.6Hz), 6.98(1H,d,J=8.6Hz), 6.95(1H,d,J=16.7H
z), 3.99(2H,t), 4.00〜3.85(2H,t), 3.83(3H,s), 3.80
(3H,s), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.85(6H,m)

【００９４】化合物Ｂの1.20ｇ(3.02 ミリモル) をジメ
チルホルムアミド20mlに溶解した。これに炭酸カリウム
1.04ｇ(7.55 ミリモル) 次いでヨウ化メチル0.38ml(6.0
4 ミリモル) を加え、50℃で30分間攪拌した。冷却後、
不溶物を濾過により除き、濾液に水400ml を加えた。ク
ロロホルム100ml で３回抽出後、抽出液を水で２回飽和
食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶出溶媒；１％メタノール／クロロホル
ム) で分離・精製し、プロパノール／水より再結晶する
ことにより、化合物１を1.22ｇ (収率98%)白色針状晶と
して得た。

【００９５】融点 : 164.1〜166.3 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₄ として理論値(%) : C 64.06, H 6.84, N 13.58 実測値(%) : C 64.06, H 6.82, N 13.80 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1692, 1657 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.60(1H,d,J=15.8Hz),
7.40(1H,d,J=2.0Hz), 7.28(1H,dd,J=2.0,8.4Hz), 7.18
(1H,d,J=15.8Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 4.02(3H,s),
3.99(2H,t), 3.90 〜3.80(2H,m), 3.85(3H,s), 3.80(3
H,s), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.85(6H,m)

【００９６】参考例２： (E)-7-メチル-1,3- ジプロピル-8- スチリルキサンチン
(化合物３) 桂皮アルデヒド3.34ml(26.5 ミリモル) のメタノール36
0ml −酢酸15ml混合溶液に5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピ
ルウラシル6.0 ｇ(26.5 ミリモル) を氷冷下ゆっくり加
えた。混合液を室温で30分攪拌後、減圧下溶媒を留去
し、(E)-6-アミノ-5-(3-フェニル-3- プロペニリデン)-
1,3-ジプロピルウラシル (化合物Ｃ) を6.30ｇ (収率70
%)不定形状晶として得た。

【００９７】融点 : 159.5〜161.0 ℃ IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1687, 1593 NMR(CDCl₃;90MHz)δ(ppm) : 9.75〜9.60(1H,m), 7.60〜
7.25(5H,m), 7.00〜6.80(2H,m), 5.70(2H,brs), 4.00〜
3.70(4H,m), 2.00〜1.40(4H,m), 1.10〜0.75(6H,m) MS m/e (相対強度) : 340(100,M ⁺), 130(86)

【００９８】化合物Ｃの6.30ｇ(18.5 ミリモル) にエタ
ノール 240mlを加え塩化第二鉄 4.32 ｇ(26.5 ミリモ
ル) と共に２時間加熱還流した。冷却後析出した結晶を
濾取し、(E)-1,3-ジプロピル-8- スチリルキサンチン
(化合物Ｄ) を3.61ｇ (収率61%)白色結晶として得た。

【００９９】融点 : 259.3〜261.0 ℃ (エタノールより再結晶) 元素分析値 : C₁₉H₂₂N₄O₂ として理論値(%) : C 67.43, H 6.55, N 16.56 実測値(%) : C 67.40, H 6.61, N 16.71 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1700, 1650, 1505 NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 13.59(1H,brs), 7.70 〜7.55(3
H,m), 7.50〜7.30(3H,m), 7.06(1H,d,J=16.5Hz), 3.99
(2H,t), 3.86(2H,t), 2.80 〜2.50(4H,m), 0.95〜0.80
(6H,m)

【０１００】化合物Ｂの代わりに化合物Ｄを用いる以外
は参考例１と同様の方法により化合物３を1.75ｇ (収率
84%)白色針状晶として得た。

【０１０１】融点 : 162.8〜163.2 ℃ 元素分析値 : C₂₀H₂₄N₄O₂ として理論値(%) : C 68.16, H 6.86, N 15.90 実測値(%) : C 67.94, H 6.96, N 16.15 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1690, 1654, 1542, 1450, 1437 NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 7.79(1H,d,J=15.8Hz), 7.65 〜7.
55(2H,m), 7.48〜7.35(3H,m), 6.92(1H,d,J=15.8Hz),
4.11(2H,t), 4.06(3H,s), 3.98(2H,t), 2.00 〜1.60(4
H,m), 1.08〜0.95(6H,m)

【０１０２】参考例３： (E)-1,3-ジプロピル-8-(3,4,5-トリメトキシスチリル)
キサンチン (化合物９) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル5.00ｇ(22.1 ミ
リモル) のジオキサン150ml −水75ml混合溶液に、3,4,
5-トリメトキシ桂皮酸5.78ｇ(24.3 ミリモル)及び3-(3-
ジエチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩
酸塩6.36ｇ(33.2 ミリモル) を加えた。該溶液をpH5.5
に調節しながら室温で 1時間攪拌した。反応終了後溶液
のpHを７としてクロロホルムで３回抽出した。合わせた
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (溶出溶媒；３％メタノール／クロ
ロホルム) で分離・精製し、(E)-6-アミノ-1,3- ジプロ
ピル-5-(3,4,5-トリメトキシシンナモイルアミノ) ウラ
シル (化合物Ｅ) を8.06ｇ (収率82%)不定形状晶として
得た。

【０１０３】NMR(CDCl₃,90MHz)δ(ppm) : 7.85(1H,br
s), 7.48(1H,d,J=15.6Hz), 6.67(2H,s),6.56(1H,d,J=1
5.6Hz), 5.80(2H,brs), 4.00〜3.70(4H,m), 3.89(9H,
s), 1.80〜1.45(4H,m), 1.15〜0.80(6H,m)

【０１０４】化合物Ｅの10.02 ｇ (22.5ミリモル) にジ
オキサン100ml 、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 100mlを
加え、10分間加熱還流した。冷却後中和し、析出した結
晶を濾取し、これをジオキサン／水より再結晶すること
により、化合物９を6.83ｇ (収率91%)白色結晶として得
た。

【０１０５】融点 : 161.8〜162.6 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₅ として理論値(%) : C 61.66, H 6.58, N 13.07 実測値(%) : C 61.73, H 6.37, N 13.08 IR(KBr) νmax(cm^-1): 1702, 1643 NMR(CDCl₃,90MHz)δ(ppm) : 12.87(1H,brs), 7.72(1H,
d,J=16.3Hz), 6.96(1H,d,J=16.3Hz), 6.81(2H,s), 4.30
〜3.95(4H,m), 3.92(6H,s), 3.90(3H,s), 2.10〜1.50
(4H,m), 1.02(2H,t), 0.90(2H,t)

【０１０６】参考例４： (E)-7-メチル-1,3- ジプロピル-8-(3,4,5-トリメトキシ
スチリル) キサンチン (化合物５) 化合物Ｂの代わりに化合物９を用いる以外は参考例１と
同様の方法により化合物５を1.75ｇ (収率84%)白色針状
晶として得た。

【０１０７】融点：168.4 〜169.1 ℃ (エタノール／水より再結晶) 元素分析値：C₂₃H₃₀N₄O₅として理論値(%) : C 62.42, H 6.83, N 12.66 実測値(%) : C 62.48, H 6.60, N 12.70 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1698, 1659 NMR(CDCl_3,90MHz)δ(ppm) : 7.71(1H,d,J=15.8Hz), 6.8
6(2H,s), 6.78(1H,d,J=15.8Hz), 4.30〜3.95(4H,m), 4.
07(3H,s), 3.93(6H,s), 3.90(3H,s), 2.05〜1.50(4H,
m), 1.20〜0.85(6H,m)

【０１０８】参考例５： (E)-8-(4- メトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジプロピ
ルキサンチン (化合物６) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.00ｇ(8.85 ミ
リモル) 及び4-メトキシ桂皮酸1.73ｇ (9.74ミリモル)
を用い、参考例１とほぼ同様の操作により化合物６を2.
29ｇ (通算収率68%)得た。

【０１０９】融点：159.8 〜161.3 ℃ (エタノール／水より再結晶) 元素分析値：C₂₁H₂₆N₄O₃として理論値(%) : C 65.94, H 6.85, N 14.64 実測値(%) : C 65.92, H 6.90, N 14.88 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1695, 1658 NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 7.72(2H,d,J=8.8Hz), 7.61(1H,
d,J=15.8Hz), 7.16(1H,d,J=15.8Hz), 4.05〜3.95(2H,
m), 4.00(3H,s),3.83(2H,t), 3.80(3H,s), 1.85 〜1.50
(4H,m), 1.00〜0.85(6H,m)

【０１１０】参考例６： (E)-1,3-ジアリル-8-(3,4,5-トリメトキシスチリル) キ
サンチン (化合物１１) 1,3-ジアリル-5,6- ジアミノウラシル3.0 ｇ(13.5 ミリ
モル) 及び3,4,5-トリメトキシ桂皮酸3.55ｇ(14.9 ミリ
モル) を用い、参考例３とほぼ同様の操作により(E)-1,
3-ジアリル-6- アミノ-5-(3,4,5-トリメトキシシンナモ
イルアミノ) ウラシル (化合物Ｆ) を4.48ｇ (収率75%)
不定形状晶として得た。

【０１１１】NMR(CDCl₃,90MHz)δ(ppm) : 7.90(1H,br
s), 7.56(1H,d,J=16.0Hz), 6.71(2H,s),6.57(1H,d,J=1
6.0Hz), 6.15〜5.60(4H,m), 5.50〜5.05(4H,m), 4.75〜
4.45(4H,m), 3.90(9H,s)

【０１１２】化合物Ｅの代わりに化合物Ｆの4.34ｇ(9.8
2 ミリモル) を用い、参考例３とほぼ同様の操作により
化合物１１を2.81ｇ (収率68%)薄黄緑色粉末として得
た。融点 : 253.1〜255.4 ℃ (ジオキサンより再結晶) 元素分析値 : C₂₂H₂₄N₄O₅1/2H₂Oとして理論値(%) : C 60.96, H 5.81, N 12.93 実測値(%) : C 61.05, H 5.60, N 12.91 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1704, 1645, 1583, 1510 NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 12.94(1H,brs), 7.73(1H,d,J=16.
3Hz), 7.05(1H,d,J=16.3Hz), 6.81(2H,s), 6.12 〜5.92
(2H,m), 5.37〜5.22(4H,m), 4.83〜4.76(4H,m),3.91(6
H,s), 3.90(3H,s)

【０１１３】参考例７： (E)-1,3-ジアリル-7- メチル-8-(3,4,5-トリメトキシス
チリル) キサンチン (化合物７) 化合物Ｂの代わりに化合物１１の1.13ｇ(2.67 ミリモ
ル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作により化合物７
を620mg(収率53%)薄黄色針状晶として得た。

【０１１４】融点 : 189.0〜191.1 ℃ (酢酸エチルより再結晶) 元素分析値 : C₂₃H₂₆N₄O₅ として理論値(%) : C 63.00, H 5.97, N 12.77 実測値(%) : C 63.00, H 6.05, N 12.85 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1699, 1660 NMR(CDCl₃,90MHz)δ(ppm) : 7.78(1H,d,J=16.0Hz), 6.8
5(2H,s), 6.84(1H,d,J=16.0Hz), 6.30〜5.75(2H,m), 5.
45〜5.10(4H,m), 4.85〜4.55(4H,m), 4.07(3H,s), 3.92
(6H,s), 3.90(3H,s)

【０１１５】参考例８： (E)-1,3-ジブチル-7- メチル-8-(3,4,5-トリメトキシス
チリル) キサンチン (化合物８) 5,6-ジアミノ-1,3- ジブチルウラシル4.75ｇ(18.7 ミリ
モル) 及び3,4,5-トリメトキシ桂皮酸4.90ｇ(20.6 ミリ
モル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作により化合物
８を5.49ｇ (通算収率63%)薄緑色粉末として得た。

【０１１６】融点 : 136.8〜137.3 ℃ (エタノール／水より再結晶) 元素分析値 : C₂₅H₃₄N₄O₅ として理論値(%) : C 63.81, H 7.28, N 11.91 実測値(%) : C 63.63, H 6.93, N 11.99 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1692, 1659 NMR(CDCl₃,90MHz)δ(ppm) : 7.68(1H,d,J=15.8Hz), 6.8
0(2H,s), 6.79(1H,d,J=15.8Hz), 4.30〜3.90(4H,m), 4.
03(3H,s), 3.95(6H,s), 3.91(3H,s), 1.90〜1.10(8H,
m), 1.05〜0.80(6H,m)

【０１１７】参考例９： (E)-8-(4- メトキシ-2,3- ジメチルスチリル)-1,3-ジプ
ロピルキサンチン (化合物１２) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.31ｇ(10.24ミ
リモル) 及び4-メトキシ-2,3- ジメチル桂皮酸2.42ｇ(1
5.4 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行
った。得られる粗結晶をジオキサン／水より再結晶する
ことにより、化合物１２を1.96ｇ (収率48%)白色粉末と
して得た。

【０１１８】融点 : 270.7〜271.3 ℃ 元素分析値： C₂₂H₂₈N₄O₃として理論値(%) : C 66.64, H 7.11, N 14.13 実測値(%) : C 66.68, H 7.20, N 14.04 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1704, 1650, 1591, 1269 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.93(1H,d,J=16.3Hz),
7.57(1H,d,J=8.9Hz), 6.88(1H,d,J=8.9Hz), 6.82(1H,
d,J=16.3Hz), 3.98(2H,t,J=7.1Hz), 3.86(2H,t,J=7.3H
z), 3.81(3H,s), 2.32(3H,s), 2.09(3H,s), 1.80〜1.55
(4H,m), 0.95〜0.80(6H,m)

【０１１９】参考例１０： (E)-8-(4- メトキシ-2,3- ジメチルスチリル)-7-メチル
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物１３)

【０１２０】化合物Ｂの代わりに参考例９で得られた化
合物１２の4.00ｇ(5.10 ミリモル)を用い、参考例１と
ほぼ同様の操作により化合物１３を1.73ｇ (収率83%)黄
色針状晶として得た。

【０１２１】融点 : 171.0〜173.5 ℃ 元素分析値 : C₂₃H₃₀N₄O₃として理論値(%) : C 67.29, H 7.36, N 13.64 実測値(%) : C 66.87, H 7.67, N 13.51 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1697, 1659, 1593, 1493 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 8.07(1H,d,J=15.3Hz),
7.46(1H,d,J=8.4Hz), 6.77(1H,d,J=8.4Hz), 6.67(1H,d,
J=15.3Hz), 4.12(2H,t,J=7.3Hz), 4.03(3H,s), 3.98(2
H,t,J=7.3Hz), 3.86(3H,s), 2.39(3H,s), 2.26(3H,s),
1.85〜1.50(4H,m),1.05〜0.90(6H,m)

【０１２２】参考例１１： (E)-8-(2,4- ジメトキシ-3- メチルスチリル)-1,3-ジプ
ロピルキサンチン (化合物１４) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル1.25ｇ(5.52 ミ
リモル) 及び2,4-ジメトキシ-3- メチル桂皮酸1.35ｇ
(6.08 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を
行った。得られる粗結晶をジオキサン／水より再結晶す
ることにより、化合物１４を1.14ｇ (収率50%)白色針状
晶として得た。

【０１２３】融点 : 255.2〜256.0 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₄として理論値(%) : C 64.06, H 6.84, N 13.58 実測値(%) : C 63.77, H 7.01, N 13.42 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1694, 1650, 1594, 1495 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.54(1H,brs), 7.76
(1H,d,J=16.5Hz), 7.59(1H,d,J=8.9Hz), 6.99(1H,d,J=1
6.5Hz), 6.84(1H,d,J=8.9Hz), 3.99(2H,t,J=7.4Hz), 3.
85(2H,t,J=7.3Hz), 3.83(3H,s), 3.70(3H,s), 2.09(3H,
s), 1.80 〜1.55(4H,m), 0.95〜0.80(6H,m)

【０１２４】参考例１２： (E)-8-(2,4- ジメトキシ-3- メチルスチリル)-7-メチル
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物１５) 化合物Ｂの代わりに参考例１１で得られた化合物１４の
1.10ｇ(2.67 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノール／2-プロパ
ノールより再結晶することにより、化合物１５を620mg
(収率55%)薄黄色粒状晶として得た。

【０１２５】融点 : 191.4〜191.8 ℃ 元素分析値 : C₂₃H₃₀N₄O₄として理論値(%) : C 64.76, H 7.08, N 13.13 実測値(%) : C 64.84, H 7.30, N 12.89 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1695, 1654, 1274, 1107 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.91(1H,d,J=15.8Hz),
7.42(1H,d,J=8.6Hz), 6.98(1H,d,J=15.8Hz), 6.69(1H,
d,J=8.6Hz), 4.11(2H,t,J=7.4Hz), 4.03(3H,s), 4.03〜
3.95(2H,m), 3.87(3H,s), 3.77(3H,s), 2.19(3H,s), 1.
85〜1.55(4H,m), 1.03〜0.94(6H,m)

【０１２６】参考例１３： (E)-1,3-ジプロピル-8-(2,3,4-トリメトキシスチリル)
キサンチン (化合物２０) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.00ｇ(8.85 ミ
リモル) 及び2,3,4-トリメトキシ桂皮酸2.32ｇ(9.73 ミ
リモル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。
得られる粗結晶を2-プロパノール／水より再結晶するこ
とにより、化合物２０を1.84ｇ (収率49%)薄黄色針状晶
として得た。

【０１２７】融点 : 246.5〜246.8 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₅として理論値(%) : C 61.66, H 6.58, N 13.07 実測値(%) : C 61.50, H 6.89, N 13.06 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1703, 1651, 1504 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 12.72(1H,brs), 7.92(1
H,d,J=16.5Hz), 7.31(1H,d,J=8.7Hz), 7.09(1H,d,J=16.
5Hz), 6.71(1H,d,J=8.7Hz), 4.25 〜4.10(4H,m),3.95(3
H,s), 3.91(3H,s), 3.90(3H,s), 2.00〜1.65(4H,m), 1.
10〜0.85(6H,m)

【０１２８】参考例１４： (E)-7-メチル-1,3- ジプロピル-8-(2,3,4-トリメトキシ
スチリル) キサンチン (化合物２１) 化合物Ｂの代わりに参考例１３で得られた化合物２０の
2.50ｇ(5.84 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノールより再結晶
することにより、化合物２１を1.70ｇ (収率66%)黄色針
状晶として得た。

【０１２９】融点 : 153.5〜153.8 ℃ 元素分析値 : C₂₃H₃₀N₄O₅として理論値(%) : C 62.42, H 6.83, N 12.66 実測値(%) : C 62.77, H 7.25, N 12.65 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1699, 1657, 1590, 1497, 1439 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.88(1H,d,J=15.8Hz),
7.28(1H,d,J=8.9Hz), 7.02(1H,d,J=15.8Hz), 6.71(1H,
d,J=8.9Hz), 4.25〜3.95(4H,m), 4.03(3H,s), 3.97(3H,
s), 3.91(3H,s), 3.90(3H,s), 2.00〜1.65(4H,m), 1.10
〜0.85(6H,m)

【０１３０】参考例１５： (E)-1,3-ジプロピル-8-(2,4,5-トリメトキシスチリル)
キサンチン (化合物２２) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.00ｇ(8.85 ミ
リモル) 及び2,4,5-トリメトキシ桂皮酸2.32ｇ(9.73 ミ
リモル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。
得られる粗結晶を2-プロパノール／水より再結晶するこ
とにより、化合物２２を870mg(収率23%)薄黄色粉末とし
て得た。

【０１３１】融点 : 254.5〜255.7 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₅として理論値(%) : C 61.66, H 6.58, N 13.07 実測値(%) : C 61.94, H 6.97, N 13.06 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1693, 1650, 1517 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 12.53(1H,brs), 7.97(1
H,d,J=16.5Hz), 7.10(1H,s), 6.99(1H,d,J=16.5Hz), 6.
54(1H,s), 4.25 〜4.10(4H,m), 3.95(3H,s), 3.90(6H,
s), 1.90〜1.65(4H,m), 1.01(3H,t,J=7.6Hz), 0.86(3H,
t,J=7.6Hz)

【０１３２】参考例１６： (E)-7-メチル-1,3- ジプロピル-8-(2,4,5-トリメトキシ
スチリル) キサンチン (化合物２３）化合物Ｂの代わりに参考例１５で得られた化合物２２の
0.5 ｇ(1.17 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をトルエン／ヘキサンよ
り再結晶することにより、化合物２３を200mg(収率39%)
薄黄色粉末として得た。

【０１３３】融点 : 195.5〜196.2 ℃ 元素分析値 : C₂₃H₃₀N₄O₅として理論値(%) : C 62.42, H 6.83, N 12.66 実測値(%) : C 62.14, H 7.12, N 12.56 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1688, 1653, 1515, 1439, 1214 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.93(1H,d,J=15.8Hz),
7.05(1H,s), 6.94(1H,d,J=15.8Hz), 6.54(1H,s), 4.15
〜3.90(4H,m), 4.04(3H,s), 3.95(3H,s), 3.93(3H,s),
3.91(3H,s), 1.90〜1.65(4H,m), 1.03〜0.94(6H,m)

【０１３４】参考例１７： (E)-8-(2,4- ジメトキシスチリル)-1,3-ジプロピルキサ
ンチン (化合物２４) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 ｇ(13.3 ミ
リモル) 及び2,4-ジメトキシ桂皮酸3.04ｇ(14.60ミリモ
ル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をジオキサン／水より再結晶することによ
り、化合物２４を1.26ｇ (収率24%)白色結晶として得
た。

【０１３５】融点 : 273.1〜273.7 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₆N₄O₄として理論値(%) : C 63.30, H 6.57, N 14.06 実測値(%) : C 62.94, H 6.78, N 14.03 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1693, 1645, 1506 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.39(1H,brs), 7.78
(1H,d,J=16.5Hz), 7.54(1H,d,J=8.2Hz), 6.95(1H,d,J=1
6.5Hz), 6.63(1H,d,J=2.3Hz), 6.00(1H,dd,J=8.2,2.3H
z), 4.01〜3.85(4H,m), 3.89(3H,s), 3.82(3H,s), 1.79
〜1.50(4H,m), 0.93〜0.87(6H,m)

【０１３６】参考例１８： (E)-8-(2,4- ジメトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジプ
ロピルキサンチン (化合物２５）化合物Ｂの代わりに参考例１７で得られた化合物２４の
600mg(1.51ミリモル)を用い、参考例１とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をヘキサン／酢酸エチルよ
り再結晶することにより、化合物２５を556mg(収率90%)
茶色針状晶として得た。

【０１３７】融点 : 167.6〜167.9 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₄として理論値(%) : C 64.06, H 6.84, N 13.58 実測値(%) : C 63.98, H 6.94, N 13.61 IR(KBr）νmax(cm^-1) : 1691, 1653, 1603, 1437 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.92(1H,d,J=15.8Hz),
7.48(1H,d,J=8.6Hz), 6.98(1H,d,J=15.8Hz), 6.54(1H,d
d,J=8.6,2.3Hz), 6.50(1H,d,J=2.3Hz), 4.14 〜3.95(4
H,m), 4.02(3H,s), 3.93(3H,s), 3.86(3H,s), 1.91〜1.
65(4H,m), 1.03〜0.94(6H,m)

【０１３８】参考例１９： (E)-8-(4- ベンジルオキシ-3,5- ジメトキシスチリル)-
1,3-ジプロピルキサンチン (化合物２６) 4-ヒドロキシ-3,5- ジメトキシ桂皮酸5.0 ｇ(22.3 ミリ
モル) 、臭化ベンジル8.0ml(66.9ミリモル) 及び炭酸カ
リウムの混合物を、ジメチルホルムアミド50ml中、70℃
で２時間攪拌した。不溶物を濾過により除き、濾液を水
500ml にあけた。クロロホルム100ml で３回抽出し、抽
出液を水で２回次いで飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液50ml及びエタノール50mlを
加え、15分間加熱還流した。冷却後、濃塩酸で反応液の
pHを３とし、クロロホルム50mlで３回抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンより再結晶する
ことにより、(E)-4-ベンジルオキシ-3,5- ジメトキシ桂
皮酸 (化合物Ｇ) を5.4 ｇ (収率77%)薄黄色針状晶とし
て得た。

【０１３９】融点 : 101.8〜102.3 ℃ 元素分析値 : C₁₈H₁₈O₅として理論値(%) : C 68.77, H 5.77 実測値(%) : C 68.95, H 5.79 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 2900(br), 1683, 1630, 1579,
1502, 1281, 1129 NMR(CDCl₃;90MHz) δ(ppm) : 7.80(1H,d,J=16Hz), 7.5
5 〜7.20(5H,m), 6.80(2H,s), 6.30(1H,d,J=16Hz), 5.0
8(2H,s)

【０１４０】5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.
30ｇ(14.5 ミリモル) 及び化合物Ｇの5.0 ｇ(15.9 ミリ
モル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得
られる粗結晶をエタノール／2-プロパノールより再結晶
することにより、化合物２６を5.44ｇ (収率74%)白色粉
末として得た。

【０１４１】融点 : 221.1〜221.4 ℃ 元素分析値 : C₂₈H₃₂N₄O₅として理論値(%) : C 66.65, H 6.39, N 11.10 実測値(%) : C 66.65, H 6.51, N 11.01 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1704, 1637, 1582, 1505 NMR(CDCl₃;90MHz) δ(ppm) : 7.69(1H,d,J=16Hz), 7.5
5 〜7.20(5H,m), 6.96(1H,d,J=16Hz), 6.80(2H,s), 5.0
8(2H,s), 4.25 〜3.95(4H,m), 3.88(6H,s), 2.10〜1.65
(4H,m), 1.20〜0.80(6H,m)

【０１４２】参考例２０： (E)-8-(4- ベンジルオキシ-3,5- ジメトキシスチリル)-
7-メチル-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物２７) 化合物Ｂの代わりに参考例１９で得られた化合物２６の
8.20ｇ(14.5 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶を2-プロパノール／水よ
り再結晶することにより、化合物２７を4.78ｇ (収率64
%)白色粉末として得た。

【０１４３】融点 : 164.7〜165.1 ℃ 元素分析値 : C₂₉H₃₄N₄O₅として理論値(%) : C 67.16, H 6.60, N 10.80 実測値(%) : C 67.01, H 6.61, N 10.70 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1695, 1659, 1580, 1542, 150
5, 1455, 1335 NMR(CDCl₃;90MHz) δ(ppm) : 7.70(1H,d,J=16Hz), 7.5
5 〜7.20(5H,m), 6.78(2H,s), 6.72(1H,d,J=16Hz), 5.0
7(2H,s), 4.25 〜3.95(4H,m), 4.07(3H,s), 3.89(6H,
s), 2.10〜1.65(4H,m), 1.20〜0.85(6H,m)

【０１４４】参考例２１： (E)-8-(2,3- ジメトキシスチリル)-1,3-ジプロピルキサ
ンチン (化合物２８) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.0 ｇ(8.85 ミ
リモル) 及び2,3-ジメトキシ桂皮酸2.2 ｇ(10.6 ミリモ
ル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をクロロホルム／シクロヘキサンより再結晶
することにより、化合物２８を1.26ｇ (収率36%)黄色結
晶として得た。

【０１４５】融点 : 236.0〜236.5 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₆N₄O₄として理論値(%) : C 63.30, H 6.57, N 14.06 実測値(%) : C 62.99, H 6.71, N 13.83 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1701, 1652, 1271 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.63(1H,brs), 7.84
(1H,d,J=16.8Hz), 7.28(1H,d,J=6.8Hz), 7.14〜7.05(3
H,m), 4.00(2H,t,J=7.3Hz), 3.88〜3.78(2H,m), 3.83(3
H,s), 3.79(3H,s), 1.80〜1.50(4H,m), 0.93〜0.85(6H,
m)

【０１４６】参考例２２： (E)-8-(2,3- ジメトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジプ
ロピルキサンチン (化合物２９) 化合物Ｂの代わりに参考例２１で得られた化合物２８の
1.5 ｇ(3.77 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をトルエン／シクロヘキ
サンより再結晶することにより、化合物２９を1.22ｇ
(収率79%)薄茶色針状晶として得た。

【０１４７】融点 : 163.5〜163.7 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₄として理論値(%) : C 64.06, H 6.84, N 13.58 実測値(%) : C 64.03, H 7.12, N 13.42 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1695, 1657, 1272 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.88(1H,d,J=15.8Hz),
7.50(1H,dd,J=1.7,7.6Hz), 7.32(1H,d,J=15.8Hz), 7.1
7 〜7.06(2H,m), 4.02(3H,s), 4.02〜3.98(2H,m), 3.86
〜3.81(2H,m), 3.84(3H,s), 3.79(3H,s), 1.80〜1.65(2
H,m), 1.65〜1.50(2H,m), 0.93〜0.84(6H,m)

【０１４８】参考例２３： (E)-8-(3,4- ジメチルスチリル)-1,3-ジプロピルキサン
チン (化合物３０) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル5.90ｇ(26.0 ミ
リモル) 及び3,4-ジメチル桂皮酸5.5 ｇ(31.3 ミリモ
ル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をジオキサン／水より再結晶することによ
り、化合物３０を7.70ｇ (収率81%)白色粉末として得
た。

【０１４９】融点 : 252.7〜254.0 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₆N₄O₂として理論値(%) : C 68.83, H 7.15, N 15.29 実測値(%) : C 68.43, H 7.22, N 15.22 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1700, 1648, 1490 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.40(1H,d,J=16.2Hz),
7.37(1H,s), 7.29(1H,d,J=7.2Hz), 7.14(1H,d,J=7.2H
z), 6.95(1H,d,J=16.2Hz), 3.95(2H,t,J=7.2Hz),3.83(2
H,t,J=7.4Hz), 2.25(3H,s), 2.23(3H,s), 1.80〜1.55(4
H,m), 1.00〜0.90(6H,m)

【０１５０】参考例２４： (E)-8-(3,4- ジメチルスチリル)-7-メチル-1,3- ジプロ
ピルキサンチン (化合物３１) 化合物Ｂの代わりに参考例２３で得られた化合物３０の
6.50ｇ(17.8 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノール／水より再
結晶することにより、化合物３１を5.62ｇ (収率83%)白
色針状晶として得た。

【０１５１】融点 : 169.3〜170.3 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₂として理論値(%) : C 69.45, H 7.42, N 14.72 実測値(%) : C 69.33, H 7.42, N 14.86 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1693, 1656 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.59(1H,d,J=15.8Hz),
7.58(1H,s), 7.49(1H,d,J=7.6Hz), 7.26(1H,d,J=15.8H
z), 7.19(1H,d,J=7.6Hz), 4.02(3H,s), 4.05〜3.90(2H,
m), 3.84(2H,t,J=7.4Hz), 2.27(3H,s), 2.25(3H,s), 1.
85〜1.50(4H,m),1.00〜0.85(6H,m)

【０１５２】参考例２５： (E)-8-(3,5- ジメトキシスチリル)-1,3-ジプロピルキサ
ンチン (化合物３２) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.95ｇ(17.5 ミ
リモル) 及び3,5-ジメトキシ桂皮酸4.0 ｇ(19.2 ミリモ
ル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をジメチルホルムアミド／水より再結晶する
ことにより、化合物３２を3.78ｇ (収率54%)白色粉末と
して得た。

【０１５３】融点 : 248.7〜250.3 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₆N₄O₄として理論値(%) : C 63.30, H 6.58, N 14.06 実測値(%) : C 63.02, H 6.71, N 14.06 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1687, 1631, 1588, 1494 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.56(1H,d,J=16.6Hz),
7.08(1H,d,J=16.6Hz),6.78(2H,d,J=2.0Hz), 6.50(1H,
t,J=2.0Hz), 3.98(2H,t,J=7.3Hz), 3.85(2H,t,J=7.3H
z), 3.79(6H,s), 1.80〜1.50(4H,m), 0.92〜0.84(6H,m)

【０１５４】参考例２６： (E)-8-(3,5- ジメトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジプ
ロピルキサンチン (化合物３３) 化合物Ｂの代わりに参考例２５で得られた化合物３２の
3.23ｇ(8.27 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をアセトニトリルより再
結晶することにより、化合物３３を2.96ｇ (収率87%)白
色針状晶として得た。

【０１５５】融点 : 178.0〜178.2 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₄として理論値(%) : C 64.06, H 6.84, N 13.58 実測値(%) : C 63.87, H 7.11, N 13.66 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1692, 1657, 1592 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.59(1H,d,J=15.9Hz),
7.35(1H,d,J=15.9Hz),6.98(2H,d,J=2.9Hz), 6.51(1H,
t,J=2.9Hz), 4.04(3H,s), 4.10〜3.95(2H,m), 3.90〜3.
75(2H,m), 3.80(6H,s), 1.80〜1.50(4H,m), 1.00〜0.80
(6H,m)

【０１５６】参考例２７： (E)-8-(3- ニトロスチリル)-1,3-ジプロピルキサンチン
(化合物３４) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル4.0 ｇ(17.7 ミ
リモル) 及び3-ニトロ桂皮酸3.8 ｇ(19.5 ミリモル) を
用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得られる粗
結晶をトルエンより再結晶することにより、化合物３４
を3.86ｇ (収率57%)薄黄色針状晶として得た。

【０１５７】融点 : 256.5〜256.8 ℃ 元素分析値 : C₁₉H₂₁N₅O₄0.25C₆H₅CH₃として理論値(%) : C 61.32, H 5.70, N 17.23 実測値(%) : C 61.64, H 5.94, N 17.29 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1701, 1649, 1529, 1355 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 8.42(1H,s), 8.19(1H,
d,J=8.0Hz), 8.12(1H,d,J=7.6Hz), 7.80〜7.65(2H,m),
7.25(1H,d,J=16.5Hz), 4.00(2H,t,J=7.2Hz), 3.86(2H,
t,J=7.3Hz), 1.80 〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)

【０１５８】参考例２８： (E)-7-メチル-8-(3-ニトロスチリル)-1,3-ジプロピルキ
サンチン (化合物３５) 化合物Ｂの代わりに参考例２７で得られた化合物３４の
3.20ｇ(8.36 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をトルエン／シクロヘキ
サンより再結晶することにより、化合物３５を2.41ｇ
(収率73%)黄色針状晶として得た。

【０１５９】融点 : 218.2〜218.4 ℃ 元素分析値 : C₂₀H₂₃N₅O₄として理論値(%) : C 60.44, H 5.83, N 17.62 実測値(%) : C 59.94, H 5.97, N 17.43 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1699, 1662, 1521 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 8.70(1H,m), 8.24(1H,
d,J=7.9Hz), 8.19(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 7.78(1H,d,J=1
5.9Hz), 7.71(1H,t,J=7.9Hz), 7.61(1H,d,J=15.9Hz),
4.08(3H,s), 4.01(2H,t,J=7.3Hz), 3.85(2H,t,J=7.3H
z), 1.85 〜1.55(4H,m), 0.91(3H,t,J=7.5Hz), 0.87(3
H,t,J=7.4Hz)

【０１６０】参考例２９： (E)-8-(3- フルオロスチリル)-1,3-ジプロピルキサンチ
ン (化合物３６) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.95ｇ(17.5 ミ
リモル) 及び3-フルオロ桂皮酸3.19ｇ(19.2 ミリモル)
を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得られる
粗結晶をジメチルホルムアミド／水より再結晶すること
により、化合物３６を4.67ｇ (収率75%)を薄黄色粉末と
して得た。

【０１６１】融点 : 265.0〜265.9 ℃ 元素分析値 : C₁₉H₂₁N₄O₂Fとして理論値(%) : C 64.03, H 5.94, N 15.72 実測値(%) : C 64.02, H 5.96, N 15.46 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1701, 1646 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.63(1H,d,J=16.3Hz),
7.53 〜7.41(3H,m), 7.23〜7.15(1H,m), 7.12(1H,d,J=
16.3Hz), 3.99(2H,t,J=7.0Hz), 3.86(2H,t,J=7.3Hz),
1.80 〜1.50(4H,m), 0.93〜0.85(6H,m)

【０１６２】参考例３０： (E)-8-(3- フルオロスチリル)-7-メチル-1,3- ジプロピ
ルキサンチン (化合物３７) 化合物Ｂの代わりに参考例２９で得られた化合物３６の
2.92ｇ(8.19 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をトルエン／シクロヘキ
サンより再結晶することにより、化合物３７を2.67ｇ
(収率88%)薄黄色針状晶として得た。

【０１６３】融点 : 161.9〜162.0 ℃ 元素分析値 : C₂₀H₂₃N₄O₂Fとして理論値(%) : C 64.85, H 6.26, N 15.12 実測値(%) : C 64.61, H 6.40, N 14.86 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1693, 1656, 1544 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.80〜7.60(3H,m), 7.
50〜7.38(2H,m), 7.19(1H,dt,J=2.3,8.3Hz), 4.04(3H,
s), 4.00(2H,t,J=7.3Hz), 3.84(2H,t,J=7.5Hz), 1.80
〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)

【０１６４】参考例３１： (E)-8-(3- クロロスチリル)-1,3-ジプロピルキサンチン
(化合物３８) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.95ｇ(17.5 ミ
リモル) 及び3-クロロ桂皮酸3.51ｇ(19.2 ミリモル) を
用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得られる粗
結晶をジメチルホルムアミド／水より再結晶することに
より、化合物３８を4.44ｇ (収率67%)を薄黄色結晶とし
て得た。

【０１６５】融点 : 258.9〜259.4 ℃ 元素分析値 : C₁₉H₂₁N₄O₂Cl として理論値(%) : C 61.21, H 5.68, N 15.03 実測値(%) : C 61.52, H 5.73, N 14.79 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1700, 1644, 1588, 1494 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.7(1H,brs), 7.71〜
7.52(3H, m), 7.48 〜7.39(2H,m), 7.12(1H,d,J=16.3H
z), 3.99(2H,t,J=7.0Hz), 3.86(2H,t,J=7.0Hz), 1.80
〜1.50(4H,m), 0.93〜0.84(6H,m)

【０１６６】参考例３２： (E)-8-(3- クロロスチリル)-7-メチル-1,3- ジプロピル
キサンチン (化合物３９) 化合物Ｂの代わりに参考例３１で得られた化合物３８の
2.85ｇ(7.66 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノールより再結晶
することにより、化合物３９を2.69ｇ (収率91%)白色針
状晶として得た。

【０１６７】融点 : 167.7〜167.9 ℃ 元素分析値 : C₂₀H₂₃N₄O₂Cl として理論値(%) : C 62.09, H 5.99, N 14.48 実測値(%) : C 62.00, H 6.08, N 14.27 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1691, 1657, 1543 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.99(1H,s), 7.72(1H,
d,J=6.6Hz), 7.63(1H,d,J=15.8Hz), 7.50 〜7.30(3H,
m), 4.05(3H,s), 4.00(2H,t,J=7.5Hz), 3.84(2H,t,J=7.
4Hz), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H, m)

【０１６８】参考例３３： (E)-8-(2- クロロスチリル)-1,3-ジプロピルキサンチン
(化合物４０) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.00ｇ(13.3 ミ
リモル) 及び2-クロロ桂皮酸2.67ｇ(14.6 ミリモル) を
用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得られる粗
結晶をトルエンより再結晶することにより、化合物４０
を3.72ｇ (収率82%)白色針状晶として得た。

【０１６９】融点 : 269.4〜269.9 ℃ 元素分析値 : C₁₉H₂₁N₄O₂Cl として理論値(%) : C 61.21, H 5.68, N 15.03 実測値(%) : C 60.94, H 5.69, N 14.68 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1695, 1645, 1493 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 8.00〜7.80(2H,m), 7.
55〜7.50(1H,m), 7.45〜7.37(2H,m), 7.12(1H,d,J=16.5
Hz), 3.99(2H,t,J=7.3Hz), 3.86(2H,t,J=7.4Hz),1.80
〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)

【０１７０】参考例３４： (E)-8-(2- クロロスチリル)-7-メチル-1,3- ジプロピル
キサンチン (化合物４１) 化合物Ｂの代わりに参考例３３で得られた化合物４０の
2.37ｇ(6.37 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノール／水より再
結晶することにより、化合物４１を1.88ｇ (収率77%)黄
色針状晶として得た。

【０１７１】融点 : 159.0〜159.9 ℃ 元素分析値 : C₂₀H₂₃N₄O₂Cl として理論値(%) : C 62.09, H 5.99, N 14.48 実測値(%) : C 61.75, H 6.14, N 14.45 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1696, 1650, 1544 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 8.10(1H,dd,J=2.3,7.3
Hz), 7.97(1H,d,J=15.5Hz), 7.55〜7.50(1H,m), 7.46〜
7.35(3H,m), 4.05(3H,s), 4.00(2H,t,J=7.3Hz),3.84(2
H,t,J=7.3Hz), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)

【０１７２】参考例３５： (E)-8-(2- フルオロスチリル)-1,3-ジプロピルキサンチ
ン (化合物４２) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.00ｇ(13.3 ミ
リモル) 及び2-フルオロ桂皮酸2.43ｇ(14.6 ミリモル)
を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得られる
粗結晶をジオキサン／水より再結晶することにより、化
合物４２を3.23ｇ (収率68%)白色針状晶として得た。

【０１７３】融点 : 258.8〜259.2 ℃ 元素分析値 : C₁₉H₂₁N₄O₂Fとして理論値(%) : C 64.03, H 5.94, N 15.72 実測値(%) : C 64.01, H 6.11, N 15.52 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1702, 1648 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.85〜7.77(2H,m), 7.
46〜7.32(1H,m), 7.29〜7.23(2H,m), 7.16(1H,d,J=16.5
Hz), 3.99(2H,t,J=7.1Hz), 3.86(2H,t,J=7.3Hz),1.80
〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)

【０１７４】参考例３６： (E)-8-(2- フルオロスチリル)-7-メチル-1,3- ジプロピ
ルキサンチン (化合物４３) 化合物Ｂの代わりに参考例３５で得られた化合物４２の
3.50ｇ(9.83 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノール／水より再
結晶することにより、化合物４３を1.23ｇ (収率34%)白
色針状晶として得た。

【０１７５】融点 : 155.5〜155.9 ℃ 元素分析値 : C₂₀H₂₃N₄O₂Fとして理論値(%) : C 64.85, H 6.26, N 15.12 実測値(%) : C 65.00, H 6.44, N 15.34 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1694, 1660 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 8.02(1H,t,J=8.3Hz),
7.75(1H,d,J=15.5Hz), 7.47 〜7.40(2H,m), 7.40〜7.25
(2H,m), 4.03(3H,s), 4.00(2H,t,J=7.4Hz), 3.84(2H,t,
J=7.4Hz), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)

【０１７６】参考例３７： (E)-8-(4- メトキシ-2,5- ジメチルスチリル)-1,3-ジプ
ロピルキサンチン (化合物４４) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.5 ｇ(11.1 ミ
リモル) 及び4-メトキシ-2,5- ジメチル桂皮酸2.51ｇ(1
2.17ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行
った。得られる粗結晶をエタノール／水より再結晶する
ことにより、化合物４４を1.98ｇ (収率45%)白色結晶と
して得た。

【０１７７】融点 : 268.0〜269.2 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₃として理論値(%) : C 66.65, H 7.11, N 14.13 実測値(%) : C 66.82, H 7.34, N 14.14 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1694, 1644, 1506, 1261 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 12.95(1H,brs), 7.95
(1H,d,J=15.8Hz), 7.42(1H,s), 6.89(1H,d,J=15.8Hz),
6.66(1H,s), 4.19 〜4.07(4H,m), 3.86(3H,s), 2.48(3
H,s), 2.21(3H,s), 1.91〜1.74(4H,m), 1.02(3H,t,J=6.
9Hz), 0.93(3H,t,J=6.9Hz)

【０１７８】参考例３８： (E)-8-(4- メトキシ-2,5- ジメチルスチリル)-7-メチル
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物４５) 化合物Ｂの代わりに参考例３７で得られた化合物４４の
973mg(2.45ミリモル)を用い、参考例１とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶を2-プロパノール／水より
再結晶することにより、化合物４５を966mg(収率96%)薄
黄色針状晶として得た。

【０１７９】融点 : 245.3〜246.3 ℃ 元素分析値 : C₂₃H₃₀N₄O₃として理論値(%) : C 67.30, H 7.36, N 13.65 実測値(%) : C 67.37, H 7.51, N 13.69 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1690, 1655, 1508, 1261 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.96(1H,d,J=15.8Hz),
7.41(1H,s), 6.70(1H,d,J=15.8Hz), 6.66(1H,s), 4.14
〜4.09(2H,m), 4.05(3H,s), 4.01〜3.95(2H,m),2.48(3
H,s), 2.22(3H,s), 1.91〜1.77(2H,m), 1.74〜1.63(2H,
m), 1.03〜0.94(6H,m)

【０１８０】参考例３９： (Z)-8-(3,4- ジメトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジプ
ロピルキサンチン (化合物４６)(化合物１との約６：４
の混合物) 参考例１で得られた化合物１の2.00ｇ(4.85 ミリモル)
をクロロホルム180mlに溶解し、太陽光を24時間照射し
た。反応混合物を注意深く濃縮後、メタノールを加えて
析出する結晶を濾取し、次いで減圧下乾燥することによ
り、化合物４６および化合物１の混合物を1.72ｇ (収率
86%)薄黄色粉末として得た (化合物４６と化合物１の比
は、ＮＭＲ分析により約６：４であった) 。

【０１８１】融点 : 115.2〜119.4 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₄として理論値(%) : C 64.06, H 6.84, N 13.58 実測値(%) : C 64.02, H 6.82, N 13.46 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1695, 1656, 1521 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 7.60(1×4/10H,d,J=1
5.8Hz), 7.40(1 ×4/10H,d,J=2.0Hz), 7.32〜7.17(2×4
/10H ＋2 ×6/10H,m), 6.99(1×4/10H,d,J=8.4Hz), 6.9
4(1×6/10H,d,J=12.7Hz), 6.92(1 ×6/10H,d,J=8.2Hz),
6.39(1×6/10H,d,J=12.7Hz), 4.02(3 ×4/10H,s), 4.1
0〜3.80(4H,m), 3.85(3×4/10H,s), 3.80(3×4/10H,s),
3.77(6×6/10H,s), 3.64(3×6/10H,s), 1.80〜1.55(4
H,m), 1.00〜0.85(6H,m)

【０１８２】参考例４０： (E)-8-(4- エトキシスチリル)-1,3-ジプロピルキサンチ
ン (化合物４７) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 ｇ(13.3 ミ
リモル) 及び4-エトキシ桂皮酸2.80ｇ(14.6 ミリモル)
を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得られる
粗結晶をジオキサンより再結晶することにより、化合物
４７を3.57ｇ (収率70%)薄黄色針状晶として得た。

【０１８３】融点 : 261.6〜262.0 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₆N₄O₃として理論値(%) : C 65.96, H 6.85, N 14.65 実測値(%) : C 65.93, H 7.13, N 14.65 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1701, 1635, 1516, 1261 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.37(1H,brs), 7.59
(1H,d,J=16.5Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz) ,6.96(2H,d,J=
8.6Hz), 6.88(1H,d,J=16.5Hz), 4.07(2H,q,J=6.9Hz),
3.99(2H,t,J=7.3Hz), 3.86(2H,t,J=7.3Hz), 1.73(2H,
m), 1.58(2H,m), 1.34(3H,t,J=6.9Hz), 0.90(3H,t,J=7.
3Hz), 0.87(3H,t,J=7.3Hz)

【０１８４】参考例４１： (E)-8-(4- エトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジプロピ
ルキサンチン (化合物４８) 化合物Ｂの代わりに参考例４０で得られた化合物４７の
2.0 ｇ(5.23 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をヘキサン／酢酸エチル
より再結晶することにより、化合物４８を1.72ｇ (収率
83%)薄緑色針状晶として得た。

【０１８５】融点 : 174.7〜175.0 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₃として理論値(%) : C 66.65, H 7.11, N 14.13 実測値(%) : C 66.60, H 7.20, N 14.27 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1702, 1660, 1515, 1252 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.74(1H,d,J=15.8Hz),
7.52(2H,d,J=8.6Hz), 6.92(2H,d,J=8.6Hz), 6.76(1H,d,
J=15.8Hz), 4.09(2H,t,J=7.6Hz), 4.08(2H,q,J=6.9Hz),
4.04(3H,s), 3.99(2H,t,J=7.6Hz), 1.44(3H,t,J=6.9H
z), 1.00(3H,t,J=7.6Hz), 0.97(3H,t,J=7.6Hz)

【０１８６】参考例４２： (E)-8-(4- プロポキシスチリル)-1,3-ジプロピルキサン
チン (化合物４９) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 ｇ(13.3 ミ
リモル) 及び4-プロポキシ桂皮酸3.01ｇ(14.6 ミリモ
ル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をジオキサン／水より再結晶することによ
り、化合物４９を1.71ｇ (収率33%)薄茶色針状晶として
得た。

【０１８７】融点 : 248.3〜248.7 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₈N₄O₃として理論値(%) : C 66.65, H 7.11, N 14.13 実測値(%) : C 66.50, H 7.48, N 14.25 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1694, 1649, 1514, 1253 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.34(1H,brs), 7.58
(1H,d,J=16.5Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz), 6.99(2H,d,J=
8.6Hz), 6.88(1H,d,J=16.5Hz), 4.01 〜3.95(4H,m), 3.
86(2H,t,J=7.3Hz), 1.78〜1.70(4H,m), 1.62〜1.54(2H,
m), 0.98(3H,t,J=7.3Hz), 0.90(3H,t,J=7.6Hz), 0.87(3
H,t,J=7.6Hz)

【０１８８】参考例４３： (E)-7-メチル-8-(4-プロポキシスチリル)-1,3-ジプロピ
ルキサンチン (化合物５０) 化合物Ｂの代わりに参考例４２で得られた化合物４９の
1.0 ｇ(2.52 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をヘキサン／酢酸エチル
より再結晶することにより、化合物５０を863mg(収率83
%)薄黄色針状晶として得た。

【０１８９】融点 : 172.6〜173.5 ℃ 元素分析値 : C₂₃H₃₀N₄O₃として理論値(%) : C 67.30, H 7.36, N 13.65 実測値(%) : C 67.15, H 7.65, N 13.58 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1699, 1658, 1514, 1252 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.74(1H,d,J=15.8Hz),
7.52(2H,d,J=8.9Hz), 6.92(2H,d,J=8.9Hz), 6.76(1H,d,
J=15.8Hz), 4.13〜3.94(6H,m), 4.04(3H,s), 1.90〜1.6
2(6H,m), 1.08〜0.94(9H,m)

【０１９０】参考例４４： (E)-8-(4- ブトキシスチリル)-1,3-ジプロピルキサンチ
ン (化合物５１) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 ｇ(13.3 ミ
リモル) 及び4-ブトキシ桂皮酸3.21ｇ(14.6 ミリモル)
を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行った。得られる
粗結晶をジオキサン／水より再結晶することにより、化
合物５１を3.47ｇ (収率64%)白色針状晶として得た。

【０１９１】融点 : 237.3〜238.9 ℃ 元素分析値 : C₂₃H₃₀N₄O₃として理論値(%) : C 67.30, H 7.36, N 13.65 実測値(%) : C 67.39, H 7.45, N 13.59 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1697, 1644, 1514, 1257 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.37(1H,brs), 7.58
(1H,d,J=16.2Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz), 6.97(2H,d,J=
8.6Hz), 6.88(1H,d,J=16.2Hz), 4.04 〜3.96(4H,m), 3.
86(2H,t,J=7.3Hz), 1.80〜1.37(8H,m), 0.97〜0.84(9H,
m)

【０１９２】参考例４５： (E)-8-(4- ブトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジプロピ
ルキサンチン (化合物５２) 化合物Ｂの代わりに参考例４４で得られた化合物５１の
2.0 ｇ(4.87 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をヘキサン／酢酸エチル
より再結晶することにより、化合物５２を1.56ｇ (収率
75%)薄緑色針状晶として得た。

【０１９３】融点 : 134.8〜135.6 ℃ 元素分析値 : C₂₄H₃₂N₄O₃として理論値(%) : C 67.90, H 7.59, N 13.20 実測値(%) : C 68.22, H 7.88, N 13.49 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1696, 1651, 1513, 1247 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.74(1H,d,J=15.5Hz),
7.52(2H,d,J=8.6Hz), 6.92(2H,d,J=8.6Hz), 6.76(1H,d,
J=15.5Hz), 4.13〜3.95(6H,m), 4.04(3H,s), 1.88〜1.4
4(8H,m), 1.03〜0.94(9H,m)

【０１９４】参考例４６： (E)-8-(3,4- ジヒドロキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジ
プロピルキサンチン (化合物５３) 参考例１で得られた化合物１の770mg(1.87ミリモル) を
塩化メチレン15mlに溶解し、これに、氷冷、アルゴン気
流下、三臭化ホウ素(1.0Ｍ塩化メチレン溶液)5.6ml(5.6
ミリモル) を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にメタ
ノールを加え、クロロホルム−重曹水で分液した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、化合物５３を550mg(収
率77%)黄色固体として得、さらにエーテルにより微粉化
することにより黄色粉末を得た。

【０１９５】融点 : 250.1〜251.4 ℃ 元素分析値 : C₂₀H₂₄N₄O₄として理論値(%) : C 62.49, H 6.29, N 14.57 実測値(%) : C 62.27, H 6.48, N 14.74 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1680, 1640, 1543, 1306 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 9.31(1H,brs), 8.95(1
H,brs), 7.49(1H,d,J=15.8Hz), 7.15(1H,d,J=2.0Hz),
7.04(1H,dd,J=7.9,2.0Hz), 6.98(1H,d,J=15.8Hz),6.78
(1H,d,J=7.9Hz), 3.99(2H,t,J=7.6Hz), 3.98(3H,s), 3.
84(2H,t,J=7.4Hz),1.73(2H,m), 1.57(2H,m), 0.90(3H,
t,J=7.4Hz), 0.87(3H,t,J=7.4Hz)

【０１９６】参考例４７： (E)-8-(3,4- ジエトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジプ
ロピルキサンチン (化合物５４) 参考例４６で得られた化合物５３の390mg(1.01ミリモ
ル) をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、これにヨウ
化エチル0.20ml(2.50 ミリモル) 及び炭酸カリウム420m
g(3.04ミリモル) を加え、室温で一晩攪拌した。反応液
に水を加え、炭酸カリウムを溶解させ、析出した結晶を
濾取した。得られる粗結晶をヘキサン／酢酸エチルより
再結晶することにより、化合物５４を237mg(収率53%)薄
黄色針状晶として得た。

【０１９７】融点 : 173.8〜174.0 ℃ 元素分析値 : C₂₄H₃₂N₄O₄として理論値(%) : C 65.44, H 7.32, N 12.72 実測値(%) : C 65.42, H 7.48, N 12.62 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1694, 1653, 1508, 1268 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.71(1H,d,J=15.5Hz),
7.15(1H,dd,J=8.3,2.0Hz), 7.10(1H,d,J=2.0Hz), 6.89
(1H,d,J=8.3Hz), 6.74(1H,d,J=15.5Hz), 4.16(2H,q,J=
6.9Hz), 4.14(2H,q,J=6.9Hz), 4.08 〜3.95(4H,m), 4.0
5(3H,s), 1.91〜1.76(2H,m), 1.76〜1.62(2H,m), 1.49
(3H,t,J=6.9Hz), 1.48(3H,t,J=6.9Hz), 1.00(3H,t,J=7.
6Hz), 0.97(3H,t,J=7.6Hz)

【０１９８】参考例４８： (E)-8-(3- ブロモ-4- メトキシスチリル)-1,3-ジプロピ
ルキサンチン (化合物５５) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 ｇ(13.3 ミ
リモル) 及び3-ブロモ-4- メトキシ桂皮酸3.75ｇ(14.6
ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を行っ
た。得られる粗結晶をジオキサンより再結晶することに
より、化合物５５を3.43ｇ (収率58%)黄色針状晶として
得た。

【０１９９】融点 : 279.8〜280.6 ℃ 元素分析値 : C₂₀H₂₃N₄O₃Br として理論値(%) : C 53.70, H 5.18, N 12.52 実測値(%) : C 53.77, H 5.20, N 12.49 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1685, 1633, 1599, 1503, 1279 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.42(1H,brs), 7.85
(1H,d,J=2.0Hz), 7.61(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 7.55(1H,
d,J=16.3Hz), 7.15(1H,d,J=8.4Hz), 6.94(1H,d,J=16.3H
z), 3.98(2H,t,J=7.4Hz), 3.89(3H,s), 3.86(2H,t,J=7.
4Hz), 1.80〜1.52(4H,m), 0.89(6H,q,J=7.4Hz)

【０２００】参考例４９： (E)-8-(3- ブロモ-4- メトキシスチリル)-7-メチル-1,3
- ジプロピルキサンチン(化合物５６) 化合物Ｂの代わりに参考例４８で得られた化合物５５の
750mg(1.68ミリモル)を用い、参考例１とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をヘキサン／酢酸エチルよ
り再結晶することにより、化合物５６を588mg(収率76%)
薄黄色針状晶として得た。

【０２０１】融点 : 209.4〜210.8 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₅N₄O₃Br として理論値(%) : C 54.67, H 5.46, N 12.14 実測値(%) : C 54.47, H 5.51, N 11.91 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1693, 1656, 1542, 1500, 1264 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.83(1H,d,J=2.0Hz), 7.
68(1H,d,J=15.8Hz), 7.48(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 6.92(1
H,d,J=8.4Hz), 6.78(1H,d,J=15.8Hz), 4.13 〜4.07(2H,
m), 4.06(3H,s), 4.01〜3.97(2H,m), 3.95(3H,s), 1.90
〜1.65(4H,m), 1.00(3H,t,J=7.4Hz), 0.97(3H,t,J=7.4H
z)

【０２０２】参考例５０： (E)-8-(2- ブロモ-4,5- ジメトキシスチリル)-1,3-ジプ
ロピルキサンチン (化合物５７) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.0 ｇ(8.85 ミ
リモル) 及び2-ブロモ-4,5- ジメトキシ桂皮酸2.80ｇ
(9.75 ミリモル）を用い、参考例１とほぼ同様の操作を
行った。得られる粗結晶をジオキサンより再結晶するこ
とにより、化合物５７を2.38ｇ (収率56%)薄黄色針状晶
として得た。

【０２０３】融点 : 248.2〜249.5 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₅N₄O₄Br として理論値(%) : C 52.84, H 5.28, N 11.74 実測値(%) : C 52.73, H 5.31, N 11.45 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1697, 1643, 1506, 1263 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.75(1H,brs), 7.81
(1H,d,J=16.3Hz), 7.39(1H,s), 7.20(1H,s), 7.09(1H,
d,J=16.3Hz), 4.00 〜3.82(4H,m), 3.86(3H,s), 3.82(3
H,s), 1.76〜1.54(4H,m), 0.92〜0.85(6H,m)

【０２０４】参考例５１： (E)-8-(2- ブロモ-4,5- ジメトキシスチリル)-7-メチル
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物５８) 化合物Ｂの代わりに参考例５０で得られた化合物５７の
800mg(1.68ミリモル)を用い、参考例１とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をジオキサンより再結晶す
ることにより、化合物５８を766mg(収率93%)黄色針状晶
として得た。

【０２０５】融点 : 228.8〜229.4 ℃ 元素分析値 : C₂₂H₂₇N₄O₄Br として理論値(%) : C 53.78, H 5.54, N 11.40 実測値(%) : C 53.76, H 5.67, N 11.16 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1688, 1650, 1509, 1266 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 8.01(1H,d,J=15.8Hz),
7.11(1H,s), 7.09(1H,s),6.75(1H,d,J=15.8Hz), 4.15〜
3.92(4H,m), 4.08(3H,s), 3.95(3H,s), 3.92(3H,s), 1.
91〜1.77(2H,m), 1.74〜1.63(2H,m), 1.03〜0.94(6H,m)

【０２０６】参考例５２： (E)-8-(3- ブロモ-4,5- ジメトキシスチリル)-1,3-ジプ
ロピルキサンチン (化合物５９) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル1.5 ｇ(6.64 ミ
リモル) 及び3-ブロモ-4,5- ジメトキシ桂皮酸2.10ｇ
(7.31 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の操作を
行った。得られる粗結晶をジオキサン／水より再結晶す
ることにより、化合物５９を2.11ｇ (収率67%)白色針状
晶として得た。

【０２０７】融点 : 276.7〜277.5 ℃ 元素分析値 : C₂₁H₂₅N₄O₄Br として理論値(%) : C 52.84, H 5.28, N 11.74 実測値(%) : C 52.72, H 5.16, N 11.56 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1701, 1650, 1562, 1498 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 13.44(1H,brs), 7.55
(1H,d,J=16.3Hz), 7.39(1H,d,J=2.0Hz), 7.36(1H,d,J=
2.0Hz), 7.07(1H,d,J=16.3Hz), 3.99(2H,t,J=7.4Hz),
3.91(3H,s), 3.86(2H,t,J=7.4Hz), 3.78(3H,s), 1.77
〜1.52(4H,m), 0.93〜0.85(6H,m)

【０２０８】参考例５３： (E)-8-(3- ブロモ-4,5- ジメトキシスチリル)-7-メチル
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物６０) 化合物Ｂの代わりに参考例５２で得られた化合物５９の
1.0 ｇ(2.10 ミリモル) を用い、参考例１とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をヘキサン／酢酸エチル
より再結晶することにより、化合物６０を952mg(収率93
%)薄黄色針状晶として得た。

【０２０９】融点 : 180.9〜181.6 ℃ MS-EI m/e : 490, 492 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1691, 1648, 1542, 1493 NMR(CDCl₃;270MHz) δ(ppm) : 7.68(1H,d,J=15.8Hz),
7.42(1H,d,J=2.0Hz), 7.02(1H,d,J=2.0Hz), 6.80(1H,d,
J=15.8Hz), 4.13〜3.95(4H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,
s), 3.90(3H,s), 1.90〜1.65(4H,m), 1.01(3H,t,J=7.4H
z), 0.97(3H,t,J=7.4Hz)

【０２１０】参考例５４： (E)-8-(3- ヒドロキシ-4- メトキシスチリル)-7-メチル
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物６３) 参考例４６で得られた化合物５３の500mg(1.30ミリモ
ル) をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、これにヨウ
化メチル0.40ml(6.43 ミリモル) 及び炭酸リチウム400m
g(6.50ミリモル) を加え、８０℃で５時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加え、炭酸リチウムを溶解させ、析出
した結晶を濾取した。得られる粗結晶をクロロホルムに
溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精製
し、ヘキサン／酢酸エチルより再結晶することにより、
化合物６３を162mg(収率31%)黄色粒状晶として得た。

【０２１１】融点 : 200.3〜203.6 ℃ MS-EI m/e : 398 IR(KBr) νmax(cm^-1) : 1683, 1642, 1512, 1278 NMR(DMSO-d₆;270MHz) δ(ppm) : 8.98(1H,brs), 7.52(1
H,d,J=15.5Hz), 7.22(1H,d,J=2.0Hz), 7.15(1H,dd,J=8.
3,2.0Hz), 7.06(1H,d,J=15.5Hz), 6.96(1H,d,J=8.3Hz),
4.02 〜3.97(2H,m), 4.00(3H,s), 3.84〜3.82(2H,m),
3.82(3H,s), 1.80〜1.50(4H,m), 0.90(3H,t,J=7.3Hz),
0.87(3H,t,J=7.3Hz)

【０２１２】

【発明の効果】本発明により、優れたパーキンソン病治
療剤が提供される。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって水
素、低級アルキルまたはアリルを表し（ただし、Ｒ ¹ 及
びＲ ² が同一または異なってメチルまたはエチルである
場合を除く）、Ｒ ⁴ は（式中、Ｙ¹及びＹ²は同一または異なって水素または
メチルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリール、ま
たは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す〕で
表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容され
る塩を有効成分とするパーキンソン病治療剤。
【請求項２】式（Ｉ−ａ）【化３】〔式中、Ｒ^1a及びＲ^2aは同一または異なって水素、プロ
ピル、ブチルまたはアリルを表し、Ｒ^3aは水素、低級ア
ルキルまたはアリルを表し、Ｚ^aは置換もしくは非置換
のナフチルまたは【化４】（式中、ｍは１〜３の整数を表す）を表し、Ｙ¹ 及びＹ
² は前記と同義である〕で表されるキサンチン誘導体ま
たはその薬理的に許容される塩。