KR20060055453A

KR20060055453A - Ａ2ｂ 아데노신 수용체 길항제로서의 크산틴 유도체

Info

Publication number: KR20060055453A
Application number: KR1020057020956A
Authority: KR
Inventors: 라오 칼라; 타오 페리; 엘파티 엘제인; 바이브하브 바르케드카르; 샤오펀 리; 프라바 이브라힘; 벤카타 팔레; 덩밍 샤오; 제프 자블록키
Original assignee: 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2003-05-06
Publication date: 2006-05-23

Abstract

개시된 것은 천식 및 설사를 포함한 각종 질환 상태의 치료에 유용한, A_2B 아데노신 수용체 길항제인 화합물이다.

아데노신 수용체 길항제, 천식, 설사

Description

Ａ2Ｂ 아데노신 수용체 길항제로서의 크산틴 유도체{XANTHINE DERIVATIVES AS A2B ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 A_2B 아데노신 수용체 길항제, 및 세포 과잉증식 및 세포사멸 둘 다에 기인한 위장 장애, 면역학적 장애, 신경학적 장애, 및 심혈관 질환 등과 같은 각종 질환 상태에 대한 포유류 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 및 이들을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.

아데노신은 A₁, A_2A, A_2B, 및 A₃ (이들 모두는 중요한 생리학적 과정을 조절한다) 로서 알려져 있는 아데노신 수용체 패밀리와 상호작용함으로써 그 생물학적 효과를 발휘하는 자연 발생적 뉴클레오시드이다. 예를 들면, A_2A 아데노신 수용체는 관상동맥 확장을 조절하고, A_2B 수용체는 비만 세포 활성화, 천식, 혈관 확장, 세포 성장의 조절, 장 기능, 및 신경분비의 조절에 관련되어 있으며 (Adenosine A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45: 198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19: 148-153 참조), A₃ 아데노신 수용체는 세포 증식 과정을 조절한다.

아데노신 A_2B 수용체는 어느 곳에나 존재하면서 다양한 생물학적 활성을 조절한다. 예를 들면, 아데노신은 내피 세포 상의 A_2B 수용체에 결합함으로써, 혈관신생을 자극한다. 아데노신은 또한 혈관 내에서 평활근 세포 집단의 성장을 조절한다. 아데노신은 비만 세포 상의 A_2B 수용체를 자극함으로써, 타입 I 과민성 반응을 조절한다. 아데노신은 또한 장 내에서 A_2B와 결합함으로써, 위분비 활성을 자극한다.

아데노신의 이들 다수의 생물학적 효과는 정상 조직의 항상성을 유지하는 데 필수적이지만, 특정한 생리학적 변화하에서는 그 효과를 조절하는 것이 바람직하다. 예를 들면, A_2B 수용체의 결합은 내피 세포의 성장을 촉진함으로써 혈관신생을 자극한다. 이러한 활성은 상처 치료에 필수적이지만, 내피 세포의 과잉증식은 당뇨병성 망막증을 촉진한다. 또한, 혈관의 바람직하지 못한 증가는 종양을 형성시킨다. 따라서, 내피조직 내에서 A_2B 수용체에 대한 아데노신의 결합을 저해하면 과잉혈관신생을 완화하거나 방지함으로써, 망막증을 예방하고 종양 형성을 저해하게 될 것이다.

A_2B 수용체는 결장 내 장 내피 세포의 기저외측 도메인에서 발견되며, 적절한 리간드에 의해 작용할 때 클로라이드 분비를 증가시킴으로써, 설사를 야기시키는데, 이는 콜레라 및 발진티푸스와 같은 감염성 질환의 일반적이고 잠재적으로는 치명적인 합병증이다. 그러므로, A_2B 길항제는 또한 장 내 클로라이드 분비를 차단하는 데 사용될 수 있으며, 따라서 설사를 포함하는 염증성 위장관 장애의 치료에 유용하다.

인슐린에 대한 무감각성은 당뇨병 및 비만을 악화시킨다. 인슐린 감각성은 아데노신과 A_2B 수용체의 상호작용에 의해서 감소된다. 즉, 당뇨병 또는 비만 환자의 아데노신 A_2B 수용체를 차단하게 되면 이들 질환자에게 이로울 것이다. 또한, A_2B 길항제는 혈액 내 글루코오스 수준을 감소시킴으로써, 타입 II 당뇨병의 치료에 특히 유용한 것으로 증명되어 있다.

A_2B 수용체에서 작용하는 아데노신의 또 다른 생물학적 역효과는 치매 및 알츠하이머병 관련 시토킨인 대뇌 IL-6의 과-자극이다. 그러므로, A_2B 수용체에 대한 아데노신의 결합을 저해하게 되면 IL-6에 의해 발생하는 이들 신경학적 장애가 완화될 것이다.

타입 I 과민성 장애, 예컨대 설사, 건초열, 및 아토피성 습진은 비만 세포의 A_2B 수용체에 대한 결합에 의해서 자극된다. 그러므로, 이들 아데노신 수용체를 차단하게 되면 이러한 장애에 대한 치료적 이익이 제공될 것이다.

현재 천식의 치료에 사용되는 몇몇 화합물이 존재한다. 예를 들면, 테오필린은 불량한 아데노신 수용체 길항제임에도 불구하고, 효과적인 항천식제이다. 그러나, 이것이 효과적이기 위해서는 상당한 혈장 내 수준을 필요로 한다. 부 가적으로, 테오필린은 실질적인 부작용을 갖는데, 이들의 대부분은 천식에 이로운 효과를 제공하지 못하는 이것의 CNS 작용, 및 이것이 모든 아데노신 수용체 서브타입을 비특이적으로 차단한다는 사실에 기인한다.

부가적으로, 흡입시키는 아데노신 (또는 아데노신 모노포스페이트) 과 같은 아데노신 치료는 천식환자에게서 기관지수축을 유발하지만, 정상 집단에서는 그렇지 않다. 이 과정은 히스타민, PGD2-β-헥소사미니다아제 및 트립타아제를 포함하는 비만 세포 매개체를 방출한다는 점에서, 그리고 특이성 히스타민 H₁ 차단제 및 크로몰린 소듐에 의해서 차단될 수 있기 때문에, 비만 세포 활성화를 수반하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 아데노신이 천식환자의 비만 세포와 상호작용하는 방식에 본질적인 차이가 존재하기 때문에, A_2B 길항제는 비만 세포 기능의 조절 및 인간 폐 세포의 활성화에 특히 유용하다.

따라서, A_2B 수용체에 대해 완전하게 또는 부분적으로 선택성이고, A_2B 수용체의 조절과 관련된 각종 질환 상태, 예를 들면 암, 천식 및 설사의 치료에 유용한, 효능적 A_2B 길항제 (즉, A_2B 아데노신 수용체를 저해하는 화합물) 인 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 A_2B 수용체 길항제를 제공하는 것이다. 따라서, 제 1 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:

[식 중, R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 또는 -D-E 기 (여기서, D가 공유 결합일 때 E는 알콕시일 수 없다는 조건하에서, D는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E는 임의 치환 알콕시, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 알케닐 또는 임의 치환 알키닐이다) 중에서 선택되고;

R³는 수소, 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 시클로알킬이며;

X는 임의 치환 아릴렌 또는 임의 치환 헤테로아릴렌이고;

Y는 임의 치환기가 히드록시 또는 아미노일 때 그것은 헤테로원자에 인접할 수 없다는 조건하에서, 공유 결합 또는 알킬렌 (여기서, 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NH-에 의해서 임의 대체될 수 있다) 이고, 히드록시, 알콕시, 임의 치환 아미노, 또는 -COR (여기서, R은 히드록시, 알콕시 또는 아미노이다) 에 의해서 임의 치환되며;

X가 임의 치환 아릴렌일 때 Z는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴이라는 조건하에서,

Z는 임의 치환 모노시클릭 아릴 또는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴이거나; Z는 X가 임의 치환 헤테로아릴렌이고 Y가 공유 결합일 때 수소이다].

본 발명의 제 2 측면은, 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 혼합물, 및 하나 이상의 약학적 허용성 부형제를 포함한 약학적 제형에 관한 것이다.

본 발명의 제 3 측면은, 치료가 필요한 포유류에 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, A_2B 수용체 길항제 (즉, A_2B로 문자화된 아데노신 수용체를 저해하는 것) 로 치료할 수 있는 포유류에서의 질환 또는 증상을 치료하는 데 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환에는 천식, 염증성 위장관 장애, 예컨대 설사, 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 신경학적 장애, 예컨대 노인성 치매, 알츠하이머병, 및 파킨슨병, 및 혈관신생 관련 질환, 예컨대 당뇨병성 망막증 및 암 중 하나 이상이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제 4 측면은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I 및 II의 화합물의 바람직한 일 군은 R¹ 및 R²가 독립적으로 수소, 임의 치환 저급 알킬, 또는 -D-E 기 (여기서, D는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E는 임의 치환 페닐, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 알케닐, 또는 임의 치환 알키닐이다) 인 것이고, 특히 R³가 수소인 것이다.

상기 군 내에서, 바람직한 제 1 클래스 화합물에는, R¹ 및 R²는 독립적으로 시클로알킬에 의해 임의 치환된 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필이고, X는 임의 치환 페닐렌인 것이 포함된다. 이 클래스 내에서, 바람직한 서브클래스 화합물은 Y가 알킬렌, 예컨대 탄소 원자가 산소로 대체된 알킬렌, 바람직하게는 -O-CH₂- (보다 구체적으로는 여기서 산소는 페닐렌에 대한 부착점이다) 인 것이다. 이 서브클래스 내에서, Z는 임의 치환 옥사디아졸, 특히 임의 치환 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 구체적으로는 임의 치환 페닐 또는 임의 치환 피리딜에 의해서 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일인 것이 바람직하다.

바람직한 제 2 클래스 화합물에는 X가 임의 치환 1,4-피라졸렌인 것이 포함된다. 이 클래스 내에서, 바람직한 서브클래스 화합물은 Y는 공유 결합 또는 알킬렌, 특히 저급 알킬렌이고, Z는 수소, 임의 치환 페닐, 임의 치환 피리딜, 또는 임의 치환 옥사디아졸인 것이다. 이 서브클래스 내에서, 바람직한 일 구현예에는 R¹은 시클로알킬에 의해서 임의 치환된 저급 알킬이고, R²는 수소인 화합물이 포함된다. 보다 바람직한 구현예에는 Y는 -(CH₂)- 또는 -CH(CH₃)-이고 Z는 임의 치환 페닐이거나, Y는 -(CH₂)- 또는 -CH(CH₃)-이고 Z는 임의 치환 옥사디아졸, 특히 3,5-[1,2,4]-옥사디아졸이거나, Y는 -(CH₂)- 또는 -CH(CH₃)-이고 Z는 임의 치환 피리딜인 화합물이 포함된다. 이 서브클래스 내에서, 또한 바람직한 것은 R¹ 및 R²가 독립적으로 시클로알킬에 의해 임의 치환된 저급 알킬, 구체적으로는 n-프 로필인 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y는 공유 결합, -(CH₂)- 또는 -CH(CH₃)-이고 Z는 수소, 임의 치환 페닐, 또는 임의 치환 피리딜인 화합물, 특히 Y는 공유 결합이고 Z는 수소인 화합물이다.

현재, 바람직한 화합물은 하기와 같다:

1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-부틸-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-프로필-8-[1-(페닐에틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-메틸-3-sec-부틸-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린 -2,6-디온;

3-메틸-1-프로필-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-1-프로필-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-{1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-{1-[(4-카르복시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필(1,3,7-트리히드로푸린-8-일))피라졸릴]-2-페닐아세트산;

8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필- 1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(3-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(시클로프로필메틸)-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-n-부틸-8-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸} 벤조산;

1,3-디프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)메틸]피라졸-4- 일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

6-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸}피리딘-2-카르복실산;

3-에틸-1-프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-1-프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(시클로프로필메틸)-3-에틸-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

3-에틸-1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

정의 및 일반적 요소

본 명세서에서 사용되는 하기 단어 및 구는 이들이 사용된 문맥 상에서 달리 지시하는 경우를 제외하고는, 일반적으로 이하에 설명된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 한다.

"알킬"이라는 용어는 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20인 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 가리킨다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.

"치환 알킬"이라는 용어는 하기와 같은 것을 가리킨다:

1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -S0₂-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기 [강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다]; 또는

2) 독립적으로 산소, 황 및 NR_a- (여기서, R_a는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택된다) 중에서 선택된 1 내지 10 개의 원자가 삽입된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기 [모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다]; 또는

3) 앞서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기도 갖고, 앞서 정의된 바와 같은 1 내지 10 개의 원자 또한 삽입된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기.

"저급 알킬"이라는 용어는 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 가리킨다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.

"치환 저급 알킬"이라는 용어는 치환 알킬에 대해서 앞서 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환 알킬에 대해서 앞서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 원자가 삽입된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 앞서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기도 갖고, 앞서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 원자 또한 삽입된 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 가리킨다.

"알킬렌"이라는 용어는 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 가리킨다. 이 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예를 들면, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기로 예시된다.

"저급 알킬렌"이라는 용어는 바람직하게는 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 가리킨다.

"치환 알킬렌"이라는 용어는 하기와 같은 것을 가리킨다:

1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -S0₂-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌기 [강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다]; 또는

2) 독립적으로 산소, 황 및 NR_a- (여기서, R_a는 수소, 임의 치환 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐 중에서 선택된 기 중에서 선택된다) 중에서 선택된 1 내지 20 개의 원자가 삽입된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌기; 또는

3) 앞서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기도 갖고, 앞서 정의된 바와 같은 1 내지 20 개의 원자 또한 삽입된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌기. 치환 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH₂)CH₂-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH₂-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), 에톡시에틸(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH₂CH₂0-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) 등이다.

"아랄킬"이라는 용어는 알킬렌기에 공유 결합된 아릴기를 가리키는데, 여기서 아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된다. "임의 치환 아랄킬"이라는 용어는 임의 치환 알킬렌기에 공유 결합된 임의 치환 아릴기를 가리킨다. 이러한 아랄킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.

"알콕시"라는 용어는 R-O- 기를 가리키는데, 여기서 R은 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 시클로알킬이거나, 또는 R은 -Y-Z 기인데, 여기서 Y는 임의 치환 알킬렌이고 Z는 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 또는 임의 치환 시클로알케닐이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기는 임의 치환 알킬-O-이고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.

"알킬티오"라는 용어는 R-S- 기를 가리키는데, 여기서 R은 알콕시에 대해 정의된 바와 같다.

"알케닐"이라는 용어는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 개의 이중 결합 (비닐) 을 갖는, 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 및 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알케닐기에는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH₂), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH₂CH=CH₂), 이소프로필렌 (-C(CH₃)=CH₂), 비시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 부착되는 경우에, 이중 결합은 질소에 대해서 알파 위치일 수 없다.

"저급 알케닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 6의 앞서 정의된 바와 같은 알케닐을 가리킨다.

"치환 알케닐"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -S0₂-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알케닐기를 가리킨다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"알키닐"이라는 용어는 1 개 이상, 및 바람직하게는 1 내지 6 개의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화 부위를 갖는, 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 및 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알키닐기에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH₂C≡CH) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 부착되는 경우에, 삼중 결합은 질소에 대해서 알파 위치일 수 없다.

"치환 알키닐"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -S0₂-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알키닐기를 가리킨다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아미노카르보닐"이라는 용어는 -C(O)NRR 기를 가리키는데, 여기서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 두 R 기가 결합하여 헤테로시클릭기 (예를 들면, 모르폴리노) 를 형성한다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아실아미노"라는 용어는 -NRC(O)R 기를 가리키는데, 여기서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아실옥시"라는 용어는 -O(O)C-알킬, -0(O)C-시클로알킬, -0(O)C-아릴, -0(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴기를 가리킨다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아릴"이라는 용어는 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들면, 비페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴) 를 갖는, 탄소수 6 내지 20의 방향족 카르보시클릭기를 가리킨다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.

"아릴렌"이라는 용어는 앞서 정의된 바와 같은 아릴기의 디라디칼을 가리킨다. 이 용어는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-비페닐렌 등과 같은 기로 예시된다.

아릴 또는 아릴렌 치환기에 대해서 강제로 달리 정의하지 않는 한, 이러한 아릴 또는 아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -S0₂-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아릴옥시"라는 용어는 아릴-O- 기를 가리키는데, 여기서 아릴기는 앞서 정의된 바와 같고, 역시 앞서 정의된 바와 같은 임의 치환 아릴을 포함한다. "아릴티오"라는 용어는 R-S- 기를 가리키는데, 여기서 R은 아릴에 대해 정의된 바와 같다.

"아미노"라는 용어는 -NH₂ 기를 가리킨다.

"치환 아미노"라는 용어는 -NRR 기를 가리키는데, 여기서 각 R은 두 R 기가 모두 수소가 아닌 조건하에서, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 -Y-Z 기인데, 여기서 Y는 임의 치환 알킬렌이고 Z는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐이다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"카르복시알킬"이라는 용어는 -C(O)0-알킬 또는 - C(0)0-시클로알킬기를 가리키는데, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 앞서 정의된 바와 같고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"시클로알킬"이라는 용어는 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 20의 카르보시클릭기를 가리킨다. 이러한 시클로알킬기에는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일), 또는 아릴기가 융합된 카르보시클릭기, 예를 들면 인단 등과 같은 다중 고리 구조가 포함된다.

"치환 시클로알킬"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -S0₂-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 가리킨다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 플루오로, 브로모, 클로로, 및 아이오도를 가리킨다.

"아실"이라는 용어는 -C(O)R 기를 지칭하는데, 여기서 R은 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 아릴, 및 임의 치환 헤테로아릴이다.

"헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 하나 이상의 고리 내에 포함한, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15의 방향족 시클릭기 (즉, 완전 불포화) 로부터 유도된 라디칼을 가리킨다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예에는 [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등, 뿐만 아니라 질소 함유 헤테로아릴 화합물의 N-옥시드 및 N-알콕시 유도체, 예를 들면 피리딘-N-옥시드 유도체가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

"헤테로아릴렌"이라는 용어는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기의 디라디칼을 가리킨다. 이 용어는 2,5-이미다졸렌, 3,5-[1,2,4]옥사디아졸렌, 2,4-옥사졸렌, 1,4-피라졸렌 등과 같은 기로 예시된다. 예를 들어, 1,4-피라졸렌은 하기와 같다:

[식 중, A는 부착점을 나타낸다].

헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대해서 강제로 달리 정의하지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -S0₂-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"헤테로아랄킬"이라는 용어는 알킬렌기에 공유 결합된 헤테로아릴기를 가리키는데, 여기서 헤테로아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된다. "임의 치환 헤테로아랄킬"은 임의 치환 알킬렌기에 공유 결합된 임의 치환 헤테로아릴기를 가리킨다. 이러한 헤테로아랄킬기는 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2-일프로필 등으로 예시된다.

"헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-O- 기를 가리킨다.

"헤테로시클릴"이라는 용어는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖고, 질소, 황, 인, 및/또는 산소 중에서 선택된 1 내지 10 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 내에 포함한, 탄소수 1 내지 40의 모노라디칼 포화 또는 부분적 불포화 기를 가리킨다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있으며, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지노, 디히드로피리디노 등을 포함한다.

헤테로시클릭 치환기에 대해서 강제로 달리 정의하지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -S0₂-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 강제로 달리 정의하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2이다) 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해서 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"티올"이라는 용어는 -SH 기를 가리킨다.

"치환 알킬티오"라는 용어는 -S-치환 알킬기를 가리킨다.

"헤테로아릴티올"이라는 용어는 -S-헤테로아릴기를 가리키는데, 여기서 헤테로아릴기는 앞서 정의된 바와 같고, 역시 앞서 정의된 바와 같은 임의 치환 헤테로아릴기를 포함한다.

"술폭시드"라는 용어는 -S(O)R 기를 가리키는데, 여기서 R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. "치환 술폭시드"는 -S(O)R 기를 가리키는데, 여기서 R은 앞서 정의된 바와 같은 치환 알킬, 치환 아릴, 또는 치환 헤테로아릴이다.

"술폰"이라는 용어는 -S(O)₂R 기를 가리키는데, 여기서 R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. "치환 술폰"은 -S(O)₂R 기를 가리키는데, 여기서 R은 앞서 정의된 바와 같은 치환 알킬, 치환 아릴, 또는 치환 헤테로아릴이다.

"케토"라는 용어는 -C(O)- 기를 가리킨다. "티오카르보닐"이라는 용어는 -C(S)- 기를 가리킨다. "카르복시"라는 용어는 -C(O)-OH 기를 가리킨다.

"임의의" 또는 "임의적으로"는 후술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 그렇지 않을 수도 있음을 의미하며, 이러한 기재에는 상기 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우가 포함된다.

"화학식 I 및 화학식 II의 화합물"이라는 용어에는 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적 허용성 염, 약학적 허용성 에스테르, 프로드럭, 히드레이트 및 다형체를 포함시키고자 한다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 라세미 혼합물로서 또는 개별적 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 화학식 I의 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 좌우된다 (n이 비대칭 중심의 수일 때 2ⁿ 개의 입체이성질체가 존재할 수 있다). 개별적 입체이성질체는 일부 적절한 합성 단계에서 중간체의 라세미 또는 비라세미 혼합물을 용해시키거나, 통상의 수단으로 화학식 I의 화합물을 용해시킴으로써 수득할 수 있다. 개별적 입체이성질체 (개별적 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐만 아니라 입체이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물도 본 발명의 범위에 포함되며, 달리 특정하게 지시하지 않는 한, 이들 모두를 본 명세서의 구조에 의해서 도시하고자 한다.

"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.

"입체이성질체"는 공간 상 원자 배열 방식만이 상이한 이성질체이다.

"거울상이성질체"는 서로의 포개어지지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. "(±)"라는 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 명시하는 데 사용된다.

"부분입체이성질체"는 둘 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울상은 아닌 입체이성질체이다.

절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 나타낸다. 화합물이 순수 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해서 나타낸다. 절대 구조가 알려져 있지 않은 용해된 화합물은 소듐 D 라인의 파장에서 편광판을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성) 에 따라 (+) 또는 (-)로 명시된다.

"치료적 유효량"이라는 용어는, 이하에 정의되는 바와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하였을 때, 치료에 영향을 주기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 가리킨다. 치료적 유효량은 치료할 대상 및 질환 상태, 대상의 체중 및 나이, 질환 상태의 심각성, 투여 방식 등에 따라 달라질 것인데, 이러한 것들은 당업자라면 용이하게 측정할 수 있는 것들이다.

"치료" 또는 "치료함"이라는 용어는 하기와 같은 것들을 포함하는, 포유류에서의 질환의 임의 치료를 의미한다:

(i) 질환을 예방하는 것, 즉 질환의 임상학적 증상이 발달하지 않도록 하는 것;

(ii) 질환을 억제하는 것, 즉 임상학적 증상의 발달을 저지하는 것; 및/또는

(iii) 질환을 완화시키는 것, 즉 임상학적 증상을 후퇴시키는 것.

다수의 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기가 존재하는 이점에 의해서 산 및/또는 염기 염을 형성시킬 수 있다. "약학적 허용성 염"이라는 용어는 생물학적으로 바람직하지 못하거나 달리 바람직하지 못한 것이 아닌, 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 유지하고 있는 염을 가리킨다. 약학적 허용성 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환 알킬 아민, 디(치환 알킬)아민, 트리(치환 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환 알케닐 아민, 디(치환 알케닐)아민, 트리(치환 알케닐)아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬)아민, 트리(시클로알킬)아민, 치환 시클로알킬 아민, 이중치환 시클로알킬 아민, 삼중치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐)아민, 트리(시클로알케닐)아민, 치환 시클로알케닐 아민, 이중치환 시클로알케닐 아민, 삼중치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합 디- 및 트리-아민 (여기서, 아민 상 둘 이상의 치환기는 상이하며, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군에서 선택된다) 의 염이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 포함되는 것은 2 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이다.

적절한 아민의 특정한 예에는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필)아민, 트리(n-프로필)아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.

약학적 허용성 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로 제조할 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "약학적 허용성 담체"에는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅물, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 등이 포함된다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 익히 알려져 있는 것이다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료적 조성물에서의 그 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분 또한 조성물에 혼입시킬 수 있다.

명명법

본 발명의 화합물의 명명법 및 번호 매기는 방법을, R¹은 n-프로필이고, R²는 n-프로필이며, R³는 수소이고, X는 페닐렌이며, Y는 -0-(CH₂)이고, Z는 5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일인, 하기 화학식 I의 대표적인 화합물로 예시하였는데,

상기 화합물의 명칭은 8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온이다.

합성 반응 요소

"용매", "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"라는 용어는, 기재된 반응 조건하에서 이와 관련하여 비활성인 용매를 의미한다 [예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 염화 메틸렌 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함]. 반대로 명시하지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 비활성 유기 용매이고, 반응은 비활성 기체, 바람직하게는 질소하에서 수행된다.

"q.s."라는 용어는 언급된 기능을 획득하기에 충분한, 예를 들면 목적한 부피 (즉, 100 %) 의 용액을 제조하기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.

화학식 I의 화합물의 합성

R¹ 및 R²는 동일하고, R³은 수소이며, Y에는 산소, 황 또는 질소 원자가 포함되는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:

[식 중, Bz는 벤질이고, Boc는 t-부틸옥시카르보닐이며, L은 -O-, -S-, 또는 -NH-이다].

R³가 수소일 때, 화학식 I 및 II는 호변이성의 결과로 동일한 화합물이 됨에 주의한다.

단계 1 - 화학식 (2) 의 제조

N-7 위치가 보호된 화학식 (1) 의 화합물은 시판용을 구입하거나, 또는 당업계에 익히 알려져 있는 수단에 의해서 제조할 수 있다 [예를 들면, Synthetic Communications, 20 (16), 2459-2467 (1990) 참조]. 화학식 (1) 의 화합물을 강염기, 예를 들면 수화 나트륨의 존재하에서, 화학식 R¹LG (식 중, LG는 이탈기, 바람직하게는 염소, 브롬, 또는 요오드이다) 의 화합물 2 당량 이상과 반응시켰다. 반응은 극성 용매, 예를 들면 DMF 중에서 수행하였는데, 처음에는 대략 실온에서, 다음에는 약 30 내지 100 ℃, 예를 들면 약 70 ℃의 온도에서, 약 6 내지 24 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단에 의해서, 예를 들면 감압하에서 용매를 제거한 다음 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피함으로써, 화학식 (2) 의 산물을 분리하였다.

이 반응으로 단지 R¹ 및 R²가 동일한 화학식 (2) 의 화합물이 제공되었음에 주의해야 한다. R¹ 및 R²가 상이한 화학식 (2) 의 화합물 제조 절차는 하기 반응식 III에 제시하였다.

상이한 합성은 R¹ 및/또는 R²가 아릴 또는 헤테로아릴기인 화학식 (2) 의 화합물을 제조하는 데 필요하며, 하기 반응식 III에 제시하였다.

단계 2 - 화학식 (3) 의 제조

이어서 화학식 (2) 의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면 N-클로로숙신이미드와 반응시킴으로써 8-위치에서 할로겐화시켜 화학식 (3) 의 8-클로로 화합물을 수득함으로써, 화학식 (3) 의 화합물을 수득하였다. 일반적으로는, 화학식 (2) 의 화합물을 비활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (또는 N-클로로숙신이미드) 를 첨가하였다. 반응은 약 0 내지 30 ℃의 온도, 예를 들면 대략 실온에서, 약 1 내지 10 시간, 예를 들면 약 4 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단에 의해서 화학식 (3) 의 산물을 분리하여 재결정시켰다.

단계 3 - 화학식 (4) 의 제조

이어서 화학식 (3) 의 화합물을 팔라듐 (0) 착물 존재하에서, 적절하게 치환된 보론산 유도체와 반응시킴으로써, 화학식 (4) 의 화합물로 전환시켰다. 예를 들어, X가 임의 치환 페닐인 경우에는, 화학식 (3) 의 화합물을 임의 치환 페닐보론산과 반응시켰다. 반응은 탄산 나트륨 수용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) 존재하에, 대략 환류 온도에서 약 24 시간 동안, 비활성 용매, 예를 들면 톨루엔/에탄올 중에서 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단에 의해서, 예를 들면 감압하에서 용매를 제거한 다음 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피함으로써, 화학식 (4) 의 산물을 분리하였다.

단계 4 - 화학식 (5) 의 제조

a) 이어서 화학식 (4) 의 화합물의 벤질 보호기를 Boc로 대체시킴으로써 화학식 (5) 의 화합물을 수득하였다. 일반적으로는, 화학식 (4) 의 화합물을 비활성 용매, 예를 들면 메탄올에 용해시키고, 수소화 촉매를 첨가하였다. 반응을 수소 대기하에, 약 0 내지 30 ℃, 예를 들면 대략 실온에서, 약 8 내지 24 시간, 예를 들면 약 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 여과에 의해서 촉매를 제거하고, 통상의 수단에 의해서 산물을 분리하였다.

b) 이어서 산물을 비활성 용매, 예를 들면 메탄올에 용해시키고, 여기에 과량의 디 t-부틸디카르보네이트 및 힌더드 염기, 예를 들면 에틸디이소프로필아민을 첨가하였다. 혼합물을 약 8 내지 24 시간, 예를 들면 약 18 시간 동안 환류시켰다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 여과에 의해서 촉매를 제거하고, 통상의 수단에 의해서, 예를 들면 감압하에서 용매를 제거한 다음 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피함으로써, 화학식 (5) 의 산물을 분리하였다.

단계 5 - R ³ 이 수소인 화학식 I의 제조

이어서 화학식 (5) 의 화합물을 화학식 Z-Y-LG (식 중, Z 및 Y는 앞서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 클로로이다) 의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환시켰다 (Boc 보호기는 동시에 제거되었다). 반응은 강염기, 예를 들면 수화 나트륨의 존재하에, 비활성 극성 용매, 바람직하게는 DMF 중에서, 약 0 내지 30 ℃의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서, 약 8 내지 24 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행하였다. BOC 보호기는 또한 이 반응 순서에서도 제거되었다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단에 의해서, 예를 들면 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써, R³이 수소인 화학식 I의 산물을 분리하였다.

단계 5 - R ³ 이 수소 이외의 것인 화학식 I의 제조

R³이 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R3-LG (식 중, LG는 이탈기, 바람직하게는 아이오도 또는 브로모이다) 의 화합물과 반응시킴으로써, R³이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 순한 염기, 예를 들면 탄산 칼륨의 존재하에, 비활성 극성 용매, 바람직하게는 DMF 중에서, 약 30 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 70 ℃의 온도에서, 약 8 내지 24 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단에 의해서, 예를 들면 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써, R³이 수소 이외의 것인 화학식 I의 산물을 분리하였다.

대안적으로는, 화학식 (4) 의 벤질 보호기를 트리메틸실릴-에톡시메틸 보호기 (BOC 기 대신) 로 대체시킬 수 있는데, 이것의 추후 제거는 보다 관대한 반응 조건하에서 완수할 수 있다. 일반적으로는, 단계 4a의 산물을 비활성 용매, 바람직하게는 무수 DMF (1OO mL) 에 용해시키고, 염기, 바람직하게는 탄산 칼륨 존재하에서 트리메틸실릴-에톡시메틸 클로라이드와 반응시켰다. 반응은 약 50 내지 90 ℃, 바람직하게는 약 70 ℃에서, 약 1 내지 6 일, 바람직하게는 약 72 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 여과에 의해서 촉매를 제거하고, 통상의 수단, 바람직하게는 플래시 크로마토그래피에 의해서 산물을 분리하였다.

이어서 산물을 앞서 단계 5에 나타낸 바와 같이, Z-Y-LG (식 중, Z 및 Y는 앞서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기이다) 와 반응시켰다. 양성자성 용매 중 산, 바람직하게는 에탄올 중 염산으로 처리하여, 트리메틸실릴-에톡시메틸 보호기를 생성된 중간체 화합물로부터 제거함으로써, 화학식 I의 화합물을 수득하였다.

대안적으로는, 화학식 (1) 의 시작 물질의 벤질기를 단계 2의 할로겐화 전에 BOC로 대체시킬 수 있다. 이 방식에서는, 앞서 단계 4에 개요된 바와 같이 보호기를 벤질에서 BOC로 교환할 필요가 없다.

R³은 수소이고, Z는 임의 치환 1,2,4-옥사디아졸이며, 바람직하게는 Y는 산소인 화학식 I의 화합물의 대안적인 제조 방법을 하기 반응식 II에 제시하였다.

단계 1 - 화학식 (7) 의 제조

화학식 (6) 의 화합물은 앞서 화합물 (4) 에 대해 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 이것을 촉매, 바람직하게는 탄소 상 Pd 존재하에 수소로 처리함으로써 탈보호화시켰다. 이로써 생성된 히드록시 화합물을 이미다졸 존재하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시킴으로써, tert-부틸디메틸실릴옥시 유도체를 수득하였다. 이 화합물을 수화 나트륨과 반응시키고, 이로써 생성된 음이온을 벤질옥시메틸 클로라이드와 반응시킴으로써, N-7 위치가 벤질옥시메틸로 보호된 화합물을 수득하였다. 그 다음, 일반적인 수단에 의해서, 예를 들면 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써, tert-부틸디메틸실릴 보호기를 제거하고, 생성된 히드록시 화합물을 강염기, 예를 들면 포타슘 t-부톡시드 존재하에 아이오도아세토니트릴 또는 클로로아세토니트릴과 반응시켰다. 반응은 비활성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서, 대략 실온으로, 약 6 내지 24 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단에 의해서, 예를 들면 감압하에서 용매를 제거한 다음 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피함으로써, 화학식 (7) 의 산물을 분리하였다.

단계 2 - 화학식 (8) 의 제조

이어서 화학식 (7) 의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켰다. 일반적으로는, 화학식 (7) 의 화합물을 비활성 용매, 예를 들면 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 강염기, 예를 들면 소듐 에톡시드와 함께 히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응은 약 0 내지 30 ℃의 온도, 예를 들면 대략 실온에서, 약 6 내지 24 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단에 의해서, 예를 들면 감압하에서 용매를 제거한 다음 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피함으로써, 화학식 (8) 의 산물을 분리하였다.

단계 3 - 화학식 I의 제조

이어서 화학식 (8) 의 화합물을 화학식 RC(O)Cl (식 중, R은 옥사디아졸 고리 상 5-치환기를 유도하는 임의 치환기를 나타낸다) 의 적절하게 치환된 산 클로라이드와 반응시킴으로써, 화학식 I의 임의 치환 1,2,4-옥사디아졸로 고리화시켰다. 일반적으로는, 화학식 (8) 의 화합물을 비활성 용매, 예를 들면 디옥산에 용해시키고, 탄산 칼륨 및 산 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 약 10 분 동안 약 0 내지 30 ℃, 바람직하게는 대략 실온에서 반응시켰다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 중간체를 통상적으로 분리하여, 고비등 비활성 용매, 예를 들면 크실렌에 용해시켰다. 혼합물은 약 6 내지 24 시간 동안, 약 100 내지 160 ℃, 바람직하게는 약 145 ℃의 온도에서 반응시켰다. 통상의 수단에 의해서, 예를 들면 감압하에서 용매를 제거한 다음 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피함으로써, 화학식 I의 산물을 분리하였다.

R¹ 및 R²가 동일하지 않은 화학식 I의 화합물 제조 방법을 하기 반응식 III에 제시하였다:

[식 중, R¹ 및 R²는 앞서 정의된 바와 같고, Bz는 벤질이며, Hal은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다].

일반적으로, 절차는 문헌 [Synthetic Communications, 20 (16), 2459-2467 (1990)] 에 기재된 바와 같이 수행하였다. 반응식은 크산틴이 알킬화제와 N3 > N7 > N1 순서로 반응함이 익히 알려져 있다는 사실을 이용한다. N7 보호된 화학식 (1) 의 화합물을 화학식 R²LG (식 중, LG는 이탈기, 바람직하게는 염소, 브롬, 또는 요오드이다) 의 화합물과 반응시킬 때, 화학식 (2) 의 화합물 제조에 대해 앞서 나타낸 것과 동일한 방식으로 약간 과량의 R²LG와 반응시킴으로써 화학식 (9) 의 화합물을 수득하였다. (9) 를 화학식 R¹LG의 화합물과 추가 반응시킴으로써, R¹ 및 R²가 상이한 화학식 (10) 의 화합물을 수득하였다.

R²는 수소 또는 알킬이고 R¹은 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (2) 의 화합물 제조 방법을 하기 반응식 IV에 제시하였다.

R¹이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (2) 의 화합물은 문헌 [Synthesis, 1995, p855-858] 에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 일반적으로는, 당업계에 익히 알려져 있는 수단에 의해서 제조된 화학식 (11) 의 화합물을, 화학식 R¹NCO의 적절하게 치환된 이소시아네이트와 반응시킴으로써 화학식 (12) 의 화합물을 수득하여, 이것을 염기성 조건하에서, 예를 들면 소듐 에톡시드로 처리하여 고리화함으로써, R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고 R²는 수소인 화학식 (2) 의 화합물을 수득하였다. 이 방법은 또한 R¹이 알킬 등인 화합물을 수득하는 데도 사용할 수 있다.

그 다음, R²가 수소인 화학식 (2) 의 화합물을 반응식 I에 나타낸 것과 동일한 방식으로 화학식 R²hal의 알킬 할라이드와 추가 반응시킴으로써, R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고 R²는 알킬인 화학식 (2) 의 화합물을 수득할 수 있다.

R¹ 및 R² 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (2) 의 화합물은 문헌 [Chem. Ber., GE; 111; 1978; 982-995] 에 나타낸 바와 같이 제조하였다.

R³이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물 제조 방법을 하기 반응식 V에 제시하였다.

화학식 (13) 의 제조

화학식 (2) 의 화합물의 벤질 보호기를 반응식 I, 단계 4에 기재되어 있는 바와 같이 수소화에 의해서 제거하였다. 그 다음, 생성된 화합물을 염기, 예를 들면 탄산 칼륨 존재하에서, 화학식 R³LG (식 중, LG는 이탈기, 바람직하게는 염소, 브롬, 또는 요오드이다) 의 화합물과 반응시켰다. 반응은 극성 용매, 예를 들면 DMF 중에서 수행하였는데, 처음에는 대략 실온에서, 다음에는 약 30 내지 100 ℃, 예를 들면 약 70 ℃의 온도에서, 약 6 내지 24 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단에 의해서, 예를 들면 감압하에서 용매를 제거한 다음 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피함으로써, 화학식 (13) 의 산물을 분리하였다.

반응은 문헌 [J. Med. Chem., 1999, 42, 2527-2534] 에 보다 상세하게 개시되어 있다.

화학식 I의 화합물의 대안적인 제조 방법을 하기 반응식 VI에 제시하였다. 화학식 (14) 의 8-클로로 유도체를 화학식 (HO)₂B-X-Y-Z의 화합물과 커플링시키는 것은 쇄 내에 헤테로원자가 없는 화학식 I의 화합물을 수득하는 편리한 방법이다.

화학식 II 의 화합물의 제조

화학식 II의 화합물의 제조는 하기 반응식 VII에 나타낸 바와 같이 제조되는 화학식 (18) 의 화합물로부터 시작하여, 상기 반응식 I, II 및 III에 나타낸 것과 동일한 방식으로 수행하였다.

유사한 반응 순서가 미국 특허 제 5,631,260 호에 개시되어 있는데, 그 완전한 개시내용은 본원에서 참조로 인용된다.

RCO₂H (또는 RCOCl) 가 포름산 대신 사용되는 경우에는, R에 의해 8-위치가 치환된 화학식 (18) 의 화합물이 생성될 것임에 주의해야 한다. 즉, RCO₂H가 ZYXCO₂H (화학식 (22) 의 화합물) 와 동등하다면, 화학식 II의 화합물의 대안적 합성은 하기 반응식 VIII에 나타낸 바와 같이 완수될 수 있다.

R³이 수소인 경우에는, 화학식 I 또는 II의 화합물이 생성됨에 주의해야 한다.

화학식 (19) 의 화합물은 시판용을 구입하거나, 또는 당업계에 익히 알려져 있는 수단에 의해서 제조된다. 이것을 그 완전한 개시내용이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제 5,446,046 호에 기재된 바와 같이, 화학식 II의 화합물 (또는 R³이 수소인 화학식 I의 화합물) 로 전환시켰다.

R³이 수소인 화학식 (21) 의 화합물은, 예를 들면 5,6-디아미노-1,3-디프로필우라실과 같이, 상업적 공급원으로부터 구입할 수도 있고, 당업계에 익히 알려져 있는 수단에 의해서 제조할 수도 있다.

유시한 반응을 하기 화학식 (24) 의 니트로소 아미노 유도체로부터 시작하여 수행할 수 있다.

수소/백금 옥시드 촉매로 화학식 (24) 의 화합물을 환원시킴으로써, R³이 수소인 해당 디아미노 화합물 (21) 을 수득하였다. 대안적으로는, 화학식 (24) 의 화합물을 상기 반응식 VII에 기재된 바와 같이 R³으로 먼저 치환시킴으로써, R³이 수소 이외의 것인 화학식 (21) 의 해당 디아미노 화합물을 수득할 수 있다.

대안적으로는, 하기 반응식 IX에 나타낸 바와 같이, R²는 수소이고 R¹은 수소 이외의 것인 화학식 (24) 의 화합물을 R²는 수소이고 R¹은 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

단계 1 - 화학식 (23) 의 제조

시판용 화합물 6-아미노우라실을 먼저, 예를 들면 촉매 (예컨대, 황산 암모늄) 존재하에 용매로서의 헥사메틸디실라잔과 반응시킴으로써, 실릴화시켰다. 반응은 대략 환류 온도에서 약 1 내지 10 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 이로써 생성된 실릴화 화합물을 통상적으로 분리한 다음, 바람직하게는 용매 부재하에 화학식 R¹Hal (식 중, R¹은 앞서 정의된 바와 같은 수소 이외의 것이다) 의 화합물과 반응시켰다. 반응은 대략 환류에서 약 12 시간 내지 7 일 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단에 의해서 화학식 (23) 의 산물을 분리하였다.

단계 2 - 화학식 (24) 의 제조

이어서 화학식 (23) 의 화합물을 수성 산, 예를 들면 수성 아세트산에 용해시키고, 아질산 나트륨과 반응시켰다. 반응은 약 20 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 30 ℃에서, 약 30 분 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상의 수단, 예를 들면 여과에 의해서 화학식 (24) 의 산물을 분리하였다.

단계 3 - 화학식 (25) 의 제조

이어서 화학식 (24) 의 화합물을 디아미노 유도체로 환원시켰다. 일반적으로는, 화학식 (24) 의 화합물을 수성 암모니아에 용해시킨 다음, 환원제, 예를 들면 소듐 히드로술파이트를 첨가하였다. 반응은 약 70 ℃의 온도에서 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상적으로, 예를 들면 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해서 화학식 (25) 의 산물을 분리하였다.

단계 4 - 화학식 I의 제조

이어서 화학식 (25) 의 화합물을 카르보디이미드, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 존재하에, 화학식 Z-YX-CO₂H의 카르복실산과 반응시켰다. 반응은 약 20 내지 30 ℃의 온도에서 약 12 내지 48 시간 동안 수행하였다. 산물을 통상적으로, 예를 들면 여과에 의해서 분리하여, 황산 암모늄 존재하에 약 2 일 동안 환류에서, 과량의 헥사메틸디실라잔과 반응시켰다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상적으로, 예를 들면 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해서 화학식 I의 산물을 분리하였다.

X가 임의 치환 1,4-피라졸렌인, 반응식 IX에 나타낸 제조의 특정한 예를 하기 반응식 X에 제시하였다:

[식 중, SEM은 2,2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고 할로는 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다]. 화학식 (26) 의 화합물은 R² 및 R³은 수소이고, X는 1-피라졸-4-일이며, Y는 메틸렌이고, Z는 페닐인 화학식 I의 화합물에 해당함을 주의해야 한다. 이 반응은 하기 실시예에 보다 상세하게 기재되어 있다.

동일한 반응식을, R³이 수소인 화학식 (21) 의 화합물로부터 시작하여 상기와 같이 화학식 (22) 의 화합물과 반응시킴으로써, 1 및 3 위치가 치환된 (즉, R¹ 및 R²가 수소가 아니다) 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다.

화학식 (22) 의 화합물의 합성예를 하기 반응식 XI에 제시하였다.

예를 들어, Z-Y-Br이 3-페닐프로필 브로마이드를 나타낸다면, 산물 (22) 는 1-(3-페닐프로필)피라졸-4-카르복실산이다. Z-Y-Br이 (1-옥시-피리딘-3일)메틸 브로마이드를 나타낸다면, 산물 (22) 는 1-(1-옥시피리딘-3-일메틸)피라졸-4-카르복실산이다. 반응은 실시예 9에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

이어서 화학식 (22) 의 피라졸 산물을 전술한 바와 같이, 또한 실시예 9에 기재된 바와 같이 화학식 (21) 또는 (25) 의 화합물과 반응시켜, 화학식 II (및 R³이 수소라면 화학식 I) 의 화합물을 수득하였다. 예를 들면, 하기와 같은 화합물이다.

화학식 (24) 의 화합물로부터의, R¹은 수소이고 R²는 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물의 제조를 하기 반응식 XII에 제시하였다.

단계 1 - 화학식 (31) 의 제조

화학식 (30) 의 화합물은 시판용을 구입할 수도 있고, 당업계에 익히 알려져 있는 수단에 의해서 제조할 수도 있다. 이것을 강염기, 예를 들면 소듐 에톡시드 존재하 양성자성 용매, 예를 들면 에탄올 중에서, 에틸 시아노아세테이트와 반응시켰다. 반응은 대략 환류 온도에서 약 4 내지 약 24 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 이로써 생성된 화학식 (31) 의 화합물을 통상적으로 분리하였다.

단계 2 - 화학식 (24) 의 제조

이어서 화학식 (31) 의 화합물을 수성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 및 물 중 아질산 나트륨과 혼합하고, 강산, 예를 들면 염산과 반응시킴으로써 화학식 (24) 의 니트로소 화합물을 제조하였다. 반응은 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (24) 의 화합물을 통상의 수단에 의해서 분리하였다.

단계 3 - 화학식 (21) 의 제조

이어서 화학식 (24) 의 화합물을 디아미노 유도체로 환원시켰다. 일반적으로는, 화학식 (24) 의 화합물을 수성 암모니아에 용해시킨 다음, 환원제, 예를 들면 소듐 히드로술파이트를 첨가하였다. 반응은 약 70 ℃의 온도에서 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상적으로, 예를 들면 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해서 화학식 (21) 의 산물을 분리하였다.

단계 4 - 화학식 I의 제조

이어서 화학식 (21) 의 화합물을 반응식 IX, 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식으로 화학식 Z-Y-X-C0₂H의 카르복실산과 반응시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 제조하였다.

화학식 (31) 의 화합물은 하기 반응식 XIII에 나타낸 바와 같이, R¹은 수소이고 R²는 수소 이외의 것이거나, 또는 R¹ 및 R² 둘 다 수소 이외의 것으로서 동일하거나 상이한 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적 합성에 사용할 수 있다.

단계 1 및 2

앞서 나타낸 바와 같이 제조된 화학식 (31) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중 N,N-디메틸포름아미드의 디메틸아세탈과 반응시켰다. 반응은 약 40 ℃에서 약 1 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 이로써 생성된 화학식 (32) 의 화합물을 염기, 예를 들면 탄산 칼륨 존재하에서, 화학식 R¹Hal (식 중, Hal은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다) 의 화합물과 반응시켰다. 반응은 약 80 ℃에서 약 4 내지 24 시간 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상적으로, 예를 들면 감압하에서 용매를 증발시킴으로써 화학식 (33) 의 산물을 분리하여, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

단계 2

화학식 (33) 의 화합물을 극성 용매 중, 예를 들면 메탄올에 현탁시킨 수성 암모니아와 반응시켰다. 반응은 대략 실온에서 약 1 내지 3 일 동안 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 통상적으로, 예를 들면 감압하에서 용매를 증발시키고 잔류물을 물과 함께 분쇄함으로써 화학식 (33) 의 산물을 분리하였다.

그 다음, 화학식 (34) 의 화합물을 반응식 IX에서 화학식 (23) 의 화합물 제조에 대해 앞서 나타낸 것과 동일한 방식으로, 화학식 I의 화합물로 전환시켰다.

바람직한 과정 및 최종 단계

본 발명의 화합물은 하기 최종 단계에 따라 제조할 수 있다:

1. 하기 화학식의 화합물을:

[식 중, R¹, R², 및 X는 발명의 개요에서 정의된 바와 같고, L은 -O-, -S-, 또는 -NH-이며, Boc는 t-부틸옥시카르보닐이다];

화학식 Z-Y-LG [식 중, Z 및 Y는 발명의 개요에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기이다] 의 화합물과 접촉시킨다.

2. 하기 화학식의 화합물을:

[식 중, R¹, R², 및 X, Y 및 Z는 발명의 개요에서 정의된 바와 같다];

화학식 R³-LG [식 중, R³은 발명의 개요에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기이다] 의 화합물과 접촉시킨다.

3. 하기 화학식의 화합물을:

[식 중, R¹, R², 및 X는 발명의 개요에서 정의된 바와 같다];

화학식 RC(O)Cl [식 중, R은 옥사디아졸 고리 상 5-치환기를 유도하는 임의 치환기를 나타낸다] 의 산 클로라이드와 접촉시킴으로써, Y는 산소이고, Z는 임의 치환 1,2,4-옥사디아졸인 화학식 I의 화합물을 수득한다.

4. 하기 화학식의 화합물을:

[식 중, R¹, R², 및 R³은 발명의 개요에서 정의된 바와 같다];

화학식 (HO)₂B-X-Y-Z [식 중, X, Y 및 Z는 발명의 개요에서 정의된 바와 같다] 의 화합물과 접촉시킨다.

5. 하기 화학식의 화합물을:

[식 중, R¹, R², 및 R³은 발명의 개요에서 정의된 바와 같다];

화학식 ZYXC0₂H (화학식 (22) 의 화합물) [식 중, X, Y 및 Z는 발명의 개요에서 정의된 바와 같다] 의 화합물과 접촉시킨다.

효용, 시험 및 투여

일반적인 효용

화학식 I 및 II의 화합물은 A_2B 아데노신 수용체 길항제의 투여에 반응하는 증상의 치료에 효과적이다. 이러한 증상에는, 설사, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 당뇨병, 특히 타입-II 당뇨병, 시력 감퇴, 당뇨병성 망막증, 암, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상성 뇌 손상, 및 타입 I 과민성 반응, 예컨대 설사, 아토피성 습진, 및 건초열 중 하나 이상이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

시험

앞서 참조한 특허 및 특허 출원, 및 하기 실시예에 기재된 바에 따라서, 또한 당업자에게 명백한 방법에 의해서 활성 시험을 수행한다.

약학적 조성물

화학식 I의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적 허용성 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적 허용성 부형제, 담체, 예컨대 비활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 각종 유기 용매, 침투 증진제, 용해제 및 보조제를 함유한 약학적 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 배합하여 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약학 업계에 익히 알려져 있는 방식으로 제조한다 [예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17^th Ed. (1985); 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3^rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.) 참조].

투여

화학식 I의 화합물은, 예를 들면 참조로 인용되는 특허 및 특허 출원에 기재되어 있는 바와 같은, 유사한 효용을 갖는 작용제의 허용된 임의 투여 모드, 예컨대 직장, 협측, 비강 내 및 경피 경로, 동맥 내 주사에 의해서, 정맥 내적으로, 복강 내적으로, 비경구적으로, 근육 내적으로, 피하적으로, 경구적으로, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 예를 들면 스텐트와 같은 주입되거나 코팅된 장치, 또는 정맥-삽입 원통형 중합체를 통해서 단일 또는 반복 투여량으로 투여될 수 있다.

일 투여 모드는 비경구적인 것, 특히 주사이다. 주사로 투여하기 위해 본 발명의 신규 조성물을 혼입시킬 수 있는 형태에는 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀션, 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 낙화생유, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스가 함유된 것, 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클이 포함된다. 식염수용액 또한 주사용으로 편리하게 사용할 수 있지만, 본 발명의 상황에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적절한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 기름 또한 사용할 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우에는 요구된 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물의 활동은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등으로 저지할 수 있다.

멸균 주사액은 요구량의 화학식 I의 화합물을, 필요에 따라 앞서 열거한 바와 같은 다른 각종 성분과 함께 적절한 용매에 혼입시킨 다음, 멸균 여과함으로써 제조한다. 일반적으로, 현탁액은 각종 멸균 활성 성분을, 염기성 현탁 매질 및 앞서 열거한 것 중 필요한 다른 성분을 함유한 멸균 비히클에 혼입시킴으로써 제조한다. 멸균 주사액 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 냉동-건조 기술인데, 이는 활성 성분과 미리 멸균 여과시킨 용액으로부터의 임의의 부가적 목적 성분의 분말을 산출한다.

경구 투여는 화학식 I의 화합물의 투여에 대한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해서 할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함한 약학적 조성물 제조에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제에 의해서 희석시키고/거나 캡슐, 향낭 (sachet), 종이 또는 기타 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 담는다. 희석제로서 부형제를 사용하는 경우에, 이것은 고체, 반고체, 또는 액체 물질 (상기와 같은) 일 수 있는데, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 즉, 조성물은 정제, 환제, 분말, 마름모꼴 정제, 향낭, 교갑, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로솔 (고체로서 또는 액체 매질 중에서), 활성 성분을 예를 들어 10 중량% 이하로 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액, 및 멸균 충진 분말의 형태일 수 있다.

적절한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 칼슘 포스페이트, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형은 부가적으로 윤활제, 예컨대 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 절차를 사용함으로써, 환자에게 투여한 후에 활성 성분이 신속하고, 지속적이거나 지연된 방출로써 제공되도록 제형화할 수 있다. 경구 투여용의 방출 조절 약물 전달 시스템에는 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유한 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템이 포함된다. 방출 조절 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 4,326,525 호; 제 4,902,514 호; 및 제 5,616,345 호에 주어져 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 또 다른 제형은 경피성 전달 장치 ("패치") 를 사용한다. 이러한 경피성 패치는 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속 또는 비연속 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약학적 작용제의 전달을 위한 경피성 패치의 제조 및 용도는 당업계에 익히 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,023,252 호, 제 4,992,445 호 및 제 5,001,139 호를 참조한다. 이러한 패치는 약학적 작용제의 연속적 전달, 박동성 전달, 또는 요구 즉시 전달용으로 제조할 수 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여형으로 제형화한다. "단위 투여형"이라는 용어는 인간 대상 및 기타 다른 포유류에 대한 단위적 투여에 적절한, 물리적으로 구분된 단위를 가리키는데, 각 단위는 목적한 치료적 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질과 함께 적절한 약학적 부형제 (예를 들면, 정제, 캡슐, 앰풀) 를 함유한다. 화학식 I의 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로는 약학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 각 투여 단위는, 경구 투여에 대해서는 화학식 I의 화합물을 10 mg 내지 2 g, 보다 바람직하게는 10 내지 700 mg 함유하고, 비경구 투여에 대해서는 화학식 I의 화합물을 바람직하게는 10 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 약 50 내지 200 mg 함유한다. 그러나, 실제적으로 투여되는 화학식 I의 화합물의 양은, 치료할 증상, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물과 그 상대적 활성, 개별적 환자의 나이, 체중, 및 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함하는 관련 상황을 고려하여 내과의에 의해서 결정될 것임을 이해해야 할 것이다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 물질을 약학적 부형제와 혼합하여, 본 발명의 화합물의 균일 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 이들 예비제형 조성물을 균일한 것으로서 언급할 때, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산됨으로써, 조성물을 동등하게 효과적인 단위 투여형, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 재분할시킬 수 있음을 의미한다.

본 발명의 정제 또는 환제는 코팅시키거나, 그렇지 않으면 화합함으로써, 작용 연장의 이점을 줄 수 있는 투여 형태를 수득하거나, 또는 위의 산 상태로부터 보호되도록 할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부적 투여 구성요소 및 외부적 투여 구성요소를 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 둘러싸고 있는 외피의 형태이다. 두 구성요소는 위에서의 분해에 저항하여 내부 구성요소를 손상되지 않은 상태로 십이지장에 전달시키거나, 방출을 지연시키는 작용을 하는 장용 층에 의해서 분리시킬 수 있다. 다양한 물질을 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용할 수 있는데, 이러한 물질에는 다수의 중합체성 산 및 이 중합체성 산과 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트 같은 물질의 혼합물이 포함된다.

흡입 또는 취입용 조성물에는 약학적 허용성의 수성 또는 유기 용매, 또는 이것의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같은 적절한 약학적 허용성 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해서 경구 또는 비측 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게는 약학적 허용성인 용매 중의 조성물은 비활성 기체를 사용하여 분무시킬 수 있다. 분무된 용액을 분무 장치로부터 직접 흡입할 수도 있고, 분무 장치를 페이스 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착할 수도 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비측 투여될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예를 설명하기 위해서 하기 실시예를 첨부하였다. 당업자에게는 하기 실시예에 개시된 기술이, 본 발명의 실시에 있어서 양호하게 기능하도록 발명자에 의해 개발된 기술을 나타냄으로써, 실시에 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 명백할 것이다. 그러나, 당업자라면 본 개시내용에 비추어, 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 개시된 특정 구현예에 대해 다수의 변형이 가능하며, 이들에 의해서도 거의 동일하거나 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있음을 인지하고 있을 것이다.

실시예 1

화학식 (2) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 가 둘 다 n-프로필인 화학식 (2) 의 화합물의 제조

실온에서 화학식 (1) 의 화합물인 7-벤질-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (6.4 g, 26.4 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml) 용액에 수화 나트륨 (2.6 g, 66 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 아이오도프로판 (6.5 ml, 66 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 70 ℃까지 가열하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 통과시킨 다음, 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압하에서 용매를 제거하여, 미정제 7-벤질-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (8.5 g, 98 % 수율) 을 수득하 고, 이것을 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.

B. R ¹ 및 R ² 가 다양한 화학식 (2) 의 화합물의 제조

상기 1A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 아이오도프로판을 다른 할라이드로 대체하여, 화학식 (3) 의 하기 화합물을 제조하였다:

7-벤질-1,3-디메틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디에틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디(메톡시에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디-n-부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디이소부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3,7-트리벤질-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디(페닐에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디시클로부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디(푸란-3-일메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디(4-메톡시벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

7-벤질-1,3-디(3-플루오로벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

실시예 2

화학식 (3) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 가 둘 다 n-프로필인 화학식 (3) 의 화합물의 제조

화학식 (2) 의 화합물인 7-벤질-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (2.0 g, 6.1 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (1.O g, 7.4 mmol) 를 100 mL의 테트라히드로푸란 내에서 배합하여, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여, R¹ 및 R²가 둘 다 n-프로필인 화학식 (3) 의 화합물 7-벤질-8-클로로-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산 (1:50) 으로부터 재결정시켰다.

B. R ¹ 및 R ² 가 다양한 화학식 (3) 의 화합물의 제조

상기 2A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-벤질-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 화학식 (2) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (3) 의 하기 화합물을 제조하였다:

7-벤질-8-클로로-1,3-디메틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디에틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디(메톡시에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디-n-부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디이소부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-클로로-1,3,7-트리벤질-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디(페닐에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디시클로부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디(푸란-3-일메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디(4-메톡시벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-클로로-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

7-벤질-8-클로로-1,3-디(3-플루오로벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

C. R ¹ 및 R ² 가 다양한 화학식 (3) 의 화합물의 제조

상기 2A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-벤질-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 화학식 (2) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (3) 의 임의 화합물을 제조하였다.

실시예 3

화학식 (4) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 둘 다 n-프로필이고, X는 페닐이며 , L은 -O-인 화학식 (4) 의 화합물의 제조

R¹ 및 R²가 둘 다 n-프로필인 화학식 (3) 의 화합물 7-벤질-8-클로로-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (5.0 g, 14 mmol), 및 4-히드록시페닐-보론산 (2.0 g, 14 mmol) 을 100 ml의 톨루엔/에탄올 (4:1) 혼합물에 용해시키고, 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 에틸 아세테이트:헥산 (1:4) 으로 용리시켜, R¹ 및 R²는 둘 다 n-프로필이고, X는 페닐이며, L은 -O-인 화학식 (4) 의 화합물 [7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온] 을 담황색 고체로서 수득하였다.

B. R ¹ , R ² , X 및 L이 다양한 화학식 (4) 의 화합물의 제조

7-벤질-8-클로로-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 화학식 (3) 의 다른 화합물로 대체하여, 상기 3A의 절차를 따라서 유사하게, 화학식 (4) 의 하기 화합물을 제조하였다:

7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디메틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디에틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(메톡시에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1,3-디-n-부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(3-히드록시피리드-2-일)-1,3-디이소부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1,3,7-트리벤질-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(2-트리플루오로메틸-4-히드록시페닐)-1,3-디(페닐에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(5-히드록시벤조티아졸-2-일)-1,3-디시클로부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(푸란-3-일메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(4-메톡시벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(3-플루오로벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

C. R ¹ , R ² , X 및 L이 다양한 화학식 (4) 의 화합물의 제조

상기 3A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-벤질-8-클로로-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 화학식 (3) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (4) 의 임의 화합물을 제조하였다.

실시예 4

화학식 (5) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 둘 다 n-프로필이고, X는 페닐이며 , L은 -O-인 화학식 (5) 의 화합물의 제조

R¹ 및 R²는 둘 다 n-프로필이고, X는 페닐이며, L은 -O-인 화학식 (4) 의 화합물 [7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온] (613 mg) 을 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 촉매량의 수산화 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 수소하 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 메탄올로 세척하고, 용매를 감압하에서 여과액으로부터 증발시켜, 8-(4-히드록 시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린을 수득하였다.

이 산물을 메탄올에 용해시키고, 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.7 g, 3.2 mmol) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜, 화학식 (5) 의 화합물 7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

B. R ¹ , R ² , X 및 L이 다양한 화학식 (5) 의 화합물의 제조

7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 화학식 (4) 의 다른 화합물로 대체하여, 상기 4A의 절차를 따라서 유사하게, 화학식 (5) 의 하기 화합물을 제조하였다:

7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디메틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디에틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(메톡시에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1,3-디-n-부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(3-히드록시피리드-2-일)-1,3-디이소부틸-1,3,7-트리 히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1,3-디벤질-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(2-트리플루오로메틸-4-히드록시페닐)-1,3-디(페닐에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(5-히드록시벤조티아졸-2-일)-1,3-디시클로부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(푸란-3-일메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(4-메톡시벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디(3-플루오로벤질)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

C. R ¹ , R ³ , 및 X가 다양한 화학식 (5) 의 화합물의 제조

상기 4A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-벤질-8-(4-히드록시페닐)-1,3- 디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 화학식 (3) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (5) 의 임의 화합물을 제조하였다.

실시예 5

화학식 I의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, X는 페닐이며 , Y는 -O- CH ₂ -이고, Z는 5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일인 화학식 I의 화합물의 제조

화학식 (5) 의 화합물인 7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (50 mg, 0.117 mmol), 3-클로로메틸-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (26 mg, 0.117 mmol), 및 수화 나트륨 (1O mg, 0.234 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 8-{4-[5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

B. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, X, Y, 및 Z는 다양한 화학식 I의 화합물의 제조

상기 5A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록 시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온은 화학식 (5) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 3-클로로메틸-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸은 화학식 Cl-Y-Z의 다른 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-4-[5-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

8-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

C. R ¹ , R ² , X, Y, 및 Z가 다양한 화학식 I의 화합물의 제조

상기 5A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온은 화학식 (5) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 3-클로로메틸-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸은 화학식 YZ의 다른 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디메틸- 1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디에틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디(메톡시에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디-n-부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디이소부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디벤질-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(2-트리플루오로메틸-4-히드록시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디-(페닐에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-3-히드록시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디시클로부틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-히드록시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-히드록시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디(푸란-3-일에틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)이미다졸-2-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리 히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)옥사졸-2-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일에톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일프로폭시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(3,4-디메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

8-{5-[5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일에톡시]피리딘-2-일}-1,3-디 프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

D. R ¹ , R ² , X, Y, 및 Z가 다양한 화학식 I의 화합물의 제조

상기 5A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-t-부톡시카르보닐-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온은 화학식 (5) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 3-클로로메틸-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸은 화학식 YZ의 다른 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I의 임의 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 6

화학식 (7) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, X는 1,4- 페닐렌인 화학식 (7) 의 화합물의 제조

a) 7-벤질-8-(4-벤질옥시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (4.39 g, 8.17 mmol) (화학식 (5) 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로 제조된 것) 의 메틸렌 클로라이드-메탄올 (1:1) (100 ml) 용액을 수소하에서, 촉매량의 10 % Pd(OH)₂/C와 함께 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 디클로로메탄/메탄올로 세척한 다음, 감압하에서 여과액을 증발시켜 고체를 수득하 고, 이것을 메틸렌 클로라이드로 세척하여, 순수 산물인 8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

b) 8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (2.2 g, 6.7 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.0 g, 13.4 mmol), 및 이미다졸 (0.91 g, 13.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 다음, 10 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 통과시킨 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 8-[(4-tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

c) 8-[(4-tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (13.7 g, 31 mmol) 의 테트라히드로푸란 (200 ml) 용액에 수화 나트륨 (1.6 g, 40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 벤질옥시메틸 클로라이드 (4.9 g, 31 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이 용액을 염수로 세척하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용리시켜, 7-벤질옥시메틸-8-[(4-tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 액체로서 수득하였다.

d) 7-벤질옥시메틸-8-[(4-tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-1,3-디프로필- 1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (10.5 g, 18.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (200 ml) 용액에 테트라(tert-부틸)암모늄 플루오라이드 (3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 산물을 실리카 겔 플러그에 통과시키고, 이것을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압하에서 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하여, 7-벤질옥시메틸-8-(4-히드록시-페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 백색 고체로서 수득하였다.

e) 7-벤질옥시메틸-8-(4-히드록시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (1 g, 2.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 용액에 포타슘 t-부톡시드 (0.28 g, 2.4 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 아이오도아세토니트릴 (0.38 g, 2.23 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 통과시켜, 화학식 (7) 의 화합물인 7-벤질옥시메틸-8-(4-시아노메톡시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

B. R ¹ 및 R ² 가 다양한 화학식 (7) 의 화합물의 제조

상기 6A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-벤질-8-(4-벤질옥시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 다른 유사한 화합물로 대체하여, 화학식 (7) 의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 7

화학식 (8) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, X는 1,4- 페닐렌인 화학식 (8) 의 화합물의 제조

7-벤질옥시메틸-8-(4-시아노메톡시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (1.15 g, 2.36 mmol) 의 에탄올 (50 ml) 용액을 소듐 에톡시드 (0.25 g, 3.54 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.15 g, 3.54 mmol) 와 함께 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (50:1) 에 용해시키고, 용액을 실리카 겔 플러그에 통과시켰다. 감압하에서 여과액을 증발시켜, 8-[4-(2-아미노-2-(히드록시이미노)에톡시)페닐]-7-[(페닐메톡시)메틸]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

B. R ¹ 및 R ² 가 다양한 화학식 (8) 의 화합물의 제조

상기 7A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-벤질옥시메틸-8-(4-시아노메톡시페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 다른 유사한 화합물로 대체하여, 화학식 (8) 의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 8

화학식 I의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, R ³ 는 수소이며, X는 1,4- 페닐렌이고 , Y는 -O(CH ₂ )-이며, Z는 5-(2- 클로로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일인 화학식 I의 화합물의 제조

7-벤질옥시메틸-8-[4-(아미노(히드록시이미노)메톡시)-페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (50 mg) 의 디옥산 (3 ml) 용액에 탄산 칼륨 (0.5 g) 에 이어 2-클로로벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 고체를 여과로 제거하였다. 감압하에서 여과액을 증발시키고, 잔류물을 크실렌에 용해시켰다. 용액을 145 ℃까지 하룻밤 동안 가열한 다음, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용리시켜, 8-{4-[5-(2-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3-디히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

상기 8A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-벤질옥시메틸-8-[4-(아미노 (히드록시이미노)메톡시)-페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온은 화 학식 (8) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, RC(O)Cl은 화학식 RC(O)Cl의 다른 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

8-(4-{[5-(3-메틸페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(4-{[5-(2-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(4-{[5-(2-메틸페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(4-{[5-(3-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

메틸 4-(3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)페녹시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트;

1,3-디프로필-8-[4-({5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)페닐]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(4-{[5-(2-브로모페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

8-(4-{[5-(2,4-디메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

C. 상기 8A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 7-벤질옥시메틸-8-[4-(아미노 (히드록시이미노)메톡시)-페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온은 화 학식 (8) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, RC(O)Cl은 화학식 RC(O)Cl의 다른 화합물로 임의 대체하여, 예를 들면 하기와 같은 화학식 I의 다른 화합물을 제조하였다:

8-[1-(1-옥시-피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-(1-옥시피리드-4-일메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

1,3-디프로필-8-[1-(1-옥시피리드-3-일메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

실시예 9A

R ¹ 및 R ² 가 동일한 화학식 I의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, X는 1,4- 피라졸렌이며 , R ³ 은 수소이고, Y는 프로필렌이며, Z는 페닐인 화학식 I의 화합물의 제조

a) 에틸 4-피라졸 카르복실레이트 (3.57 mmol) 의 아세톤 (30 ml) 용액에 탄산 칼륨 (35.7 mmol) 및 1-브로모-3-페닐프로판 (3.57 mmol) 을 첨가하였다. 현탁액을 하룻밤 동안 환류시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 여과액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 분취용 TLC에 의해 정제시킴으로써, 에틸 1-(3-페닐프로필)피라졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.

b) 이어서 에스테르를 메탄올 (30 ml) 에 용해시키고, 수산화 칼륨 (1.5 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 질소하에서 환류시킨 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 나누었다. 수성층을 분리하여 6 N 염산으로 pH 1 내지 2까지 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여, 1-(3-페닐프로필)피라졸-4-카르복실산을 수득하였다.

c) 1-(3-페닐프로필)피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 1.30 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (300 mg) 를 첨가하였다. 고체가 모두 용해될 때까지 현탁액을 실온에서 교반한 다음, 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (450 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음, 2 N 수산화 나트륨 (1O ml) 을 첨가하고, 현탁액을 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에서 냉각시키고, pH 2 내지 3까지 산성화시켰다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 나누고, 에틸 아세테이트 층 및 임의의 고체 물질을 물로 세척하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여, 순수 산물인 8-[1-(3-페닐프로필)피라졸-4-일)]-1,3- 디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

실시예 9B

R ¹ 및 R ² 가 동일한 화학식 I의 화합물의 대안적인 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, X는 1,4- 피라졸렌이며 , R ³ 은 수소이고, Y는 메틸렌이며, Z는 페닐인 화학식 I의 화합물의 제조

a) 1-벤질피라졸-4-카르복실산 (4 g, 19.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (80 ml) 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (4 g) 를 첨가하였다. 현탁액을 15 분 동안 실온에서 교반한 다음, 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (5.37 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 디메틸포름아미드를 제거한 다음, 2 N 수산화 나트륨 (60 ml) 을 첨가하고, 현탁액을 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에서 냉각시키고, pH 1 내지 2까지 산성화시켰다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 나누고, 에틸 아세테이트 층 및 수반된 고체를 물로 수 회 세척하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여, 8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

b) 8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (3.88 g) 을 디메틸포름아미드 (30 ml) 에 용해시키고, 탄산 칼륨 (0.642 g) 에 이어 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM 클로라이드, 0.768 g) 를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 이 시점에 추가 0.4 당량의 탄산 칼륨 및 SEM 클로라이드를 첨가하여, 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 감압하에서 여과액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 20 % 에틸아세테이트/헥산으로 용리시켜, 7-[(3,3-디메틸-3-실라부톡시)메틸]-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

c) 7-[(3,3-디메틸-3-실라부톡시)메틸]-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (3 g) 의 에탄올 (100 ml) 용액에 시클로헥산 (5O ml) 및 수산화 팔라듐 (3 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 일 동안 환류시킨 다음, 촉매를 여과로 제거하고, 감압하에서 여과액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 30 % 에틸아세테이트/헥산으로 용리시켜, 7-[(3,3-디메틸-3-실라부톡시)메틸]-1,3-디프로필-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

d) 7-[(3,3-디메틸-3-실라부톡시)메틸]-1,3-디프로필-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (50 mg) 의 디메틸포름아미드 (2 ml) 용액에 브로모에틸벤젠 (0.16 ml) 및 탄산 칼륨 (159 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 고체 물질을 여과로 제거하였다. 감압하에서 여과액으로 부터 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피에 의해서 크로마토그래피시키고, 30 % 에틸아세테이트/헥산으로 용리시켜, 7-[(3,3-디메틸-3-실라부톡시)메틸]-8-[1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

e) 7-[(3,3-디메틸-3-실라부톡시)메틸]-8-[1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (53 mg) 의 에탄올/염산 (1 M, 2 ml) 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 산물로부터 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르로 세척하여, 8-[1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

B. R ¹ 및 R ² 는 동일하고, X, Y, 및 Z는 다양한 화학식 I의 화합물의 제조

상기 실시예 9A 및/또는 9B의 절차를 따라서 유사하게, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

8-(1-벤질피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-[1-(3-시클로헥실프로필)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(2-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-[1-(2-페녹시에틸)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필(1,3,7-트리히드로푸린-8-일))피라졸릴]아세트아미드;

8-(1-{[3-(4-메틸페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-1-[2-(1,3-디옥소벤조[c]아졸린-2-일)에틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필(1,3,7-트리히드로푸린-8-일))피라졸릴]-N-(2-클로로페닐)아세트아미드;

2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필(1,3,7-트리히드로푸린-8-일))피라졸릴]-N-페닐아세트아미드;

8-{1-[(2-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(4-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(2-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(2-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(4-클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]아세트산;

8-[1-(2-히드록시에틸)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필(1,3,7-트리히드로푸린-8-일))피라졸릴]-2-(4-플루오로페닐)아세트산;

2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]프로판산;

8-[1-(페닐에틸)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-[1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-페닐-5-프로필피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(5-메틸-1-페닐피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

에틸 2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필(1,3,7-트리히드로푸린-8-일))피라졸릴]-2-페닐아세테이트;

1,3-디메틸-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리 히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-페닐피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1,3-디메틸피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-에틸-3-메틸피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디부틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디부틸-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디에틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디-(sec-부틸)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디(sec-부틸)-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디(sec-부틸)-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-{1-[(2,5-디클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디에틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디에틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

1,3-디에틸-8-(피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

8-{1-[(5-페닐(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(5-페닐이속사졸-3-일)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(2-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(6-클로로-2-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3-페닐이속사졸-5-일)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-{1-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-(4-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-[1-(3-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-[1-((1R)인다닐)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-[1-((1S)인다닐)피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

메틸 3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸}-벤조에이트;

3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸}벤조산;

8-{1-[(6-클로로(3-피리딜))메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

4-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸}벤젠-카르보니트릴;

8-{1-[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3,4-디메톡시(2-피리딜))메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(5-클로로(2-티에닐))메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

6-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸}피리딘-2-카르복실산.

C. R ¹ 및 R ² 는 동일하고, X, Y, 및 Z는 다양한 화학식 I의 화합물의 제조

상기 실시예 9A 및/또는 9B의 절차를 따라서 유사하게, 화학식 I의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 10

화학식 I의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, X는 1,4- 피라졸렌이며 , R ³ 는 2-히드록시에틸이 고 , Y는 메틸렌이며, Z는 페닐인 화학식 I의 화합물의 제조

8-(1-벤질피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (0.51 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 용액에 탄산 칼륨 (5.1 mmol) 및 2-브로모에탄올 (5.1 mmol) 을 첨가하였다. 현탁액을 70 ℃에서 하룻밤 동안 가열하고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 TLC에 의해서 정제시켜, 7-(2-히드록시에틸)-8-(1-벤질피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

상기 10A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 2-브로모에탄올을 화학식 R³LG의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

7-알릴-8-(1-벤질피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-(메틸에틸)-8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-(2-메톡시에틸)-8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

7-메틸-8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

7-(프로프-2-에닐)-8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

C. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, X, Y, 및 Z는 다양한 화학식 I의 화합물의 제조

상기 10A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 2-브로모에탄올을 화학식 R³LG의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 I의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 11

화학식 (22) 의 화합물의 제조

A. X는 페닐이고 , Y는 -O- CH ₂ -이며, Z는 5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일인 화학식 HO -C(O)- XYZ 의 화합물의 제조

a) 메틸 4-히드록시벤조에이트 (3.04 g, 20 mmol) 및 3-클로로메틸-5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (4.48 g, 20 mmol) 의 아세톤 (200 ml) 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액으로부터 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 메탄올을 이 용액에 첨가하여, 산물인 메틸 4-{2-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}벤조에이트를 침전시켰다.

b) 메틸 4-{2-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}벤조에이트 (5.0 g) 및 수산화 칼륨 (1O g) 의 메탄올 (200 ml) 용액을 4.5 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 나누었다. 수성층을 6 N 염산으로 pH 3까지 산성화시키고, 침전물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 감압하에서 용매를 제거하여, 4-{2-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}벤조산을 수득하였다.

B. X, Y 및 Z가 다양한 화학식 HO -C(O)- XYZ 의 화합물의 제조

상기 11A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 3-클로로메틸-5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸을 다른 3-클로로메틸-5-치환-[1,2,4]옥사디아졸로 대체하여, 화학식 HO-C(O)-XYZ I의 하기 화합물을 제조하였다:

4-{2-[5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}벤조산;

4-{2-[5-시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}벤조산; 및

4-{2-[5-시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}벤조산.

C. X, Y 및 Z가 다양한 화학식 HO -C(O)- XYZ 의 화합물의 제조

상기 11A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 3-클로로메틸-5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸을 다른 3-클로로메틸-5-치환-[1,2,4]옥사디아졸로 대체하여, 화학식 HO-C(O)-XYZ I의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 12

화학식 I의 화합물의 제조

A. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, R ³ 은 수소이며, X는 1,4- 페닐렌이고 , Y는 -O(CH ₂ )-이며, Z는 5-(2- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일인 화학식 I의 화합물의 제조

4-{2-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}벤조산 (3.0 g), 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (3.2 g) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.0 g) 의 N,N-디메틸- 포름아미드 (50 ml) 내 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 진공하에서 1 시간 동안 건조시켰다. 여기에 150 ml의 2 N 수산화 나트륨을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 6 N 염산으로 pH 2 내지 3까지 산성화시켰다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 나누고, 에틸 아세테이트 층을 일부 고체 산물과 함께 분리하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 약 20 ml의 부피가 되도록 유기층으로부터 용매를 제거하였다. 이로써 수득된 고체를 여과로 제거하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸아세테이트/메탄올 (1:1) 로 1 회 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조시켜, 화학식 I의 화합물인 8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

상기 12A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 4-{2-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}벤조산은 화학식 (22) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온은 유사한 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

8-{4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[2-페녹시에톡시)페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(3-시클로헥실)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(3-시클로펜틸)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[3-(3-클로로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[3-(4-비페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[3-(4-이소프로필페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[3-(4-tert-부틸페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-아이오도피라졸-1-일)에톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[5-(4-클로로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[3-(4-메틸페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

8-{4-[3,5-디메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

상기 12A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 4-{2-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}벤조산은 화학식 (22) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온은 유사한 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 13

화학식 I의 화합물의 제조

a) 8-[4-(페닐메톡시)페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (3.8 g, 9.08 mmol) 의 무수 디메틸포름아미드 (100 mL) 용액에 탄산 칼륨 (6.27 g, 45.4 mmol) 에 이어 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (3.21 ml, 18 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제한 다음, 30 % EtOAc/헥산으로 용리시켜, 3.7 g의 7-[(2-트리메틸실릴)에톡시메틸]-8-[4-(페닐메톡시)페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

b)

7-[(2-트리메틸실릴)에톡시메틸]-8-[4-(페닐메톡시)페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (1.74 g, 3.17 mmol) 을 메탄올 (1OO mL) 에 용해시키고, 여기에 펄만 (Pearlmann's) 촉매 (1.0 g) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 가압 수소하에 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 50:50 메틸렌 클로라이드:메탄올로 수 회 세척한 다음, 여과액을 증발시켜, 7-[(2-트리메틸실릴)에톡시메틸]-8-[4-히드록시페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (1.2 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

c)

7-[(2-트리메틸실릴)에톡시메틸]-8-[4-히드록시페닐]-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (50 mg, 0.1 mmol) 을 아세톤 (2.5 mL) 에 용해시키고, 여기에 탄산 칼륨 (0.5 g) 에 이어 5-클로로메틸 3-[(4-클로로)페닐]옥사디아졸 (25 mg, O.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 증발시킨 다음, 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피시키고, 30 % EtOAc/헥산으로 용리시켜, 7-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-8-(4-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온 (50 mg) 을 수득하였다.

d)

7-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-8-(4-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 에탄올 (2 mL) 에 용해시키고, 여기에 1 M HCL (0.5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 용매를 증발시키고 잔류물을 에탄올 (3 X 2 mL)로 세척함으로써 생성된 백색 잔류물을 수집하여, 8-(4-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

B. R ¹ 및 R ² 는 n-프로필이고, X, Y, 및 Z는 다양한 화학식 I의 화합물의 제 조

상기 13A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5-클로로메틸 3-[(4-클로로)페닐]옥사디아졸을 유사한 화합물로 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

8-(4-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(4-{[3-(4-메틸페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[2-(4-아이오도피라졸릴)에톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[2-(4-메틸피라졸릴)에톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

메틸 4-(3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)페녹시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트;

8-(4-{[5-(2-브로모페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(4-{[5-(2,4-디메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}페닐)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3-메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린- 2,6-디온;

1,3-디프로필-8-(1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1,3-디프로필-8-(1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트 리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

8-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

상기 13A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5-클로로메틸 3-[(4-클로로)페닐]옥사디아졸을 유사한 화합물로 대체하여, 화학식 I의 다른 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 14

화학식 (23) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 이 n- 부틸인 화학식 (23) 의 화합물의 제조

6-아미노우라실 (5 g, 1O mmol), 헥사메틸디실라잔 (40 ml), 및 황산 암모늄 (260 mg, 1.97 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 과량의 HMDS를 제거하여, 6-아미노우라실의 트리메틸실릴화 유도체를 생성하였다.

산물을 1-아이오도부탄 (10 ml) 과 배합하고, 오일조 내에서 130 ℃로 3 일 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하여, 물로 세척함으로써, 화학식 (23) 의 화합물인 6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하여, 이것을 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.

B. 화학식 (23) 의 다른 화합물의 제조

상기 14A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 1-아이오도부탄을 화학식 R¹Hal의 다른 할라이드로 대체하여, 화학식 (23) 의 하기 화합물을 제조하였다:

6-아미노-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-n-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

6-아미노-3-에티닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

C. 화학식 (23) 의 다른 화합물의 제조

6-아미노-3-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-이소프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-n-펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-프로필펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(2-페닐에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(3-히드록시프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(4-플루오로부틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(2-에틸카르복시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-에테닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-시클로펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(3-히드록시시클로펜틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-시클로헥실-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-페닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(피리드-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(피리드-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-3-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

6-아미노-3-(피페리딘-4-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

D. 화학식 (23) 의 다른 화합물의 제조

상기 14A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 1-아이오도부탄을 화학식 R¹Hal의 다른 할라이드로 대체하여, 화학식 (23) 의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 15

화학식 (24) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 이 n- 부틸인 화학식 (24) 의 화합물의 제조

6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (4.0 g, 21.8 mmol) 및 수성 아세트산 (120 ml) 의 혼합물을 완전한 용액에 도달될 때까지 70 ℃에서 가열한 다음, 용액을 30 ℃까지 냉각시켰다. 교반하면서 아질산 나트륨 (3 g) 을 적은 부로 첨가하여 오렌지색 침전물을 형성시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 침전물을 여과로 제거하여, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시킴으로써, 5-니트로소-6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하여, 이것을 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.

B. 화학식 (24) 의 다른 화합물의 제조

상기 15A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (23) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (24) 의 하기 화합물을 제조하였다:

5-니트로소-6-아미노-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-n-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

5-니트로소-6-아미노-3-에티닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

C. 화학식 (24) 의 다른 화합물의 제조

상기 15A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (23) 의 다른 할라이드로 대체하여, 화학식 (24) 의 하기 화합물을 제조하였다:

5-니트로소-6-아미노-3-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-이소프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-n-펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-프로필펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(2-페닐에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(3-히드록시프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(4-플루오로부틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(2-에틸카르복시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-에테닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-시클로펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(3-히드록시시클로펜틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-시클로헥실-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-페닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(피리드-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(피리드-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5-니트로소-6-아미노-3-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

5-니트로소-6-아미노-3-(피페리딘-4-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

D. 화학식 (24) 의 다른 화합물의 제조

상기 15A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (23) 의 다른 할라이드로 대체하여, 화학식 (24) 의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 16

화학식 (25) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 이 n- 부틸인 화학식 (25) 의 화합물의 제조

5-니트로소-6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2.1 g, 1O mmol) 및 수성 암모니아 (50 ml) 의 혼합물을 완전한 용액에 도달될 때까지 70 ℃에서 가열하였다. 그 다음, 소듐 히드로술파이트 (7 g) 를 용액이 투명한 무색이 될 때까지 적은 부로 첨가하였다. 반응 혼합물을 결정이 나타날 때까지 감압하에서 증발시킨 다음, 0 ℃까지 냉각시켰다. 침전물을 여과로 제거하여, 냉수로 세척함으로써, 화학식 (25) 의 화합물인 5,6-디아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하여, 이것을 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.

B. 화학식 (25) 의 다른 화합물의 제조

상기 16A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5-니트로소-6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (24) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (25) 의 하기 화합물을 제조하였다:

5,6-디아미노-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-n-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

5,6-디아미노-3-에티닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

C. 화학식 (25) 의 다른 화합물의 제조

상기 16A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5-니트로소-6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (24) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (24) 의 하기 화합물을 제조하였다:

5,6-디아미노-3-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-이소프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-n-펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-프로필펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(2-페닐에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(3-히드록시프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(4-플루오로부틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(2-에틸카르복시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-에테닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-시클로펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(3-히드록시시클로펜틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-시클로헥실-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-페닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(피리드-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(피리드-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-3-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

D. 화학식 (25) 의 다른 화합물의 제조

상기 16A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5-니트로소-6-아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (24) 의 다른 화합물로 대체하여, 예를 들면 8-[1-(1-옥시-피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온과 같은, 화학식 (24) 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 17

화학식 I의 화합물의 제조

A. R ¹ 은 n- 부틸이고 , R ² 는 수소이며, R ³ 은 수소이고, X는 1,4- 피라졸렌이며 , Y는 메틸렌이고, Z는 페닐인 화학식 I의 화합물의 제조

5,6-디아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (1.2 g, 6 mmol) 및 1-벤질피라졸-4-카르복실산 (1.2 g, 6 mmol) 의 메탄올 (30 ml) 중 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.16 g, 6 mmol) 를 첨가하였다. 밝은 황색의 고체가 침전되었다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 고체를 여과로 제거하여, 메탄올로 세척한 다음, 감압하에서 건조시켰다. 산물을 헥사메틸디실라잔 (50 ml) 및 황산 암모늄 (18 mg) 과 배합하여, 130 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올:물 (1:1) 과 함께 분쇄하여, 화학식 I의 화합물인 1-부틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

B. 화학식 I의 다른 화합물의 제조

상기 17A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5,6-디아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (25) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

1-부틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-부틸-8-(피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-부틸-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-부틸-8-[1-(페닐에틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(2-메틸프로필)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-프로필-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린- 2,6-디온;

1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-프로필-8-(피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에틸-8-(피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로프로필메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(2-메틸프로필)-8-(피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에티닐-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에티닐-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-벤질-8-(피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-벤질-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[3-트리플루오로메틸페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7- 트리히드로푸린-2,6-디온;

8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에틸-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(2-메틸프로필)-8-{1-[(5-페닐이속사졸-3-일)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6디온;

1-(2-메틸프로필)-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(2,5-디클로로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-{[4-(2,6-디옥소-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸}벤조산;

8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(시클로프로필메틸)-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-n-부틸-8-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6디온;

8-(1-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(시클로프로필메틸)-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-{1-[(5-페닐이속사졸-3-일)메틸]피라졸-4-일}-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6디온;

1-프로필-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

8-{1-[(5-페닐(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메틸]피라졸-4-일}-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6디온.

C. 화학식 I의 다른 화합물의 제조

상기 17A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5,6-디아미노-3-부틸-1,3-디히 드로피리미딘-2,4-디온은 화학식 (25) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 1-벤질피라졸-4-카르복실산은 화학식 (22) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

1-메틸-8-(1-{[(3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-이소프로필-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-n-펜틸-8-(1-{[3-클로로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(3-프로필펜틸)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(2-페닐에틸)-8-[1-{벤질}피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(2-메톡시에틸)-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(3-히드록시프로필)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(4-플루오로부틸)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(2-에틸카르복시에틸)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에테닐-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로펜틸-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(3-히드록시시클로펜틸)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로헥실-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로프로필메틸-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-페닐-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(피리드-3-일)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(피리드-3-일메틸)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6디온;

1-(테트라히드로푸란-3-일)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

1-(피페리딘-4-일)-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

D. 화학식 I의 다른 화합물의 제조

상기 17A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5,6-디아미노-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온은 화학식 (25) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 1-벤질피라졸-4-카르복실산은 화학식 (22) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 I의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 18

화학식 (31) 의 화합물의 제조

A. R ² 가 벤질인 화학식 (31) 의 화합물의 제조

나트륨 (1.53 g, 67 mmol) 및 건조 에탄올 (75 ml) 로부터 소듐 에톡시드 용액을 제조하였다. 이 용액에 벤질 우레아 (5.0 g, 33 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 (3.77 g, 33 mmol) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류에서 10 시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 침전물을 여과로 제거하여 에탄올로 세척하였다. 침전물을 물에 용해시키고, 염산으로 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 고체 물질을 여과로 제거하여 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 화학식 (31) 의 화합물인 6-아미노-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하고, 이것을 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.

B. 화학식 (31) 의 다른 화합물의 제조

상기 18A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 벤질 우레아를 화학식 (30) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (31) 의 하기 화합물을 제조하였다:

6-아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-n-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

6-아미노-1-이소부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

C. 화학식 (31) 의 다른 화합물의 제조

상기 18A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 벤질 우레아를 화학식 (30) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (31) 의 다른 화합물을 제조하였다:

6-아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-이소프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-n-펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-프로필펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-(2-페닐에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-(4-플루오로부틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-(2-에틸카르복시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-에테닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-시클로펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-(3-히드록시시클로펜틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-시클로헥실-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-페닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-(피리드-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-(피리드-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

6-아미노-1-(피페리딘-4-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

D. 화학식 (31) 의 다른 화합물의 제조

상기 18A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 벤질 우레아를 화학식 (30) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (31) 의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 19

화학식 (24) 의 화합물의 제조

A. R ² 가 벤질인 화학식 (24) 의 화합물의 제조

90 ℃에서, 6-아미노-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2.0 g, 9.2 mmol) 의, N,N-디메틸포름아미드 15 ml와 물 5 ml의 혼합물 중 용액에 아질산 나트륨 (1.27 g, 69 mmol) 을 첨가하였다. 색이 더이상 진해지지 않을 때까지, 이 반응 혼합물에 농축 염산을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 농축 염산을 첨가하여 pH를 4.0으로 조정하였다. 침전물을 여과로 제거하여 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, 화학식 (24) 의 화합물인 6-아미노-5-니트로소-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하였다.

B. 화학식 (24) 의 다른 화합물의 제조

상기 19A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (31) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (24) 의 하기 화합물을 제조하였다:

6-아미노-5-니트로소-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-n-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

6-아미노-5-니트로소-1-이소부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

C. 화학식 (24) 의 다른 화합물의 제조

6-아미노-5-니트로소-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-이소프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-n-펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-프로필펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-(2-페닐에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-(3-히드록시프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-(4-플루오로부틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-(2-에틸카르복시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-에테닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-시클로펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-(3-히드록시시클로펜틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-시클로헥실-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-페닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-(피리드-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-(피리드-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-5-니트로소-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

6-아미노-5-니트로소-1-(피페리딘-4-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

D. 화학식 (24) 의 다른 화합물의 제조

상기 19A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (31) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (24) 의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 20

화학식 (21) 의 화합물의 제조

A. R ² 가 벤질인 화학식 (21) 의 화합물의 제조

70 ℃에서, 6-아미노-5-니트로소-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (1.15 g, 4.7 mmol) 의 12.5 % 수성 암모니아 (40 ml) 용액에 소듐 히드로술파이트 (2.44 g, 14 mmol) 를 부분적으로 15 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시킨 즉시, 산물이 침전되었다. 이것을 여과하여 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, 화학식 (21) 의 화합물인 5,6-디아미노-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하였다.

B. 화학식 (21) 의 다른 화합물의 제조

상기 20A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-5-니트로소-1-벤질- 1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (23) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (21) 의 하기 화합물을 제조하였다:

5,6-디아미노 1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노 1-n-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

5,6-디아미노-1-이소부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

C. 화학식 (21) 의 다른 화합물의 제조

상기 20A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-5-니트로소-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (23) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (21) 의 하기 화합물을 제조하였다:

5,6-디아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-이소프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-n-펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-프로필펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-(2-페닐에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-(3-히드록시프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-(4-플루오로부틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-(2-에틸카르복시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-에테닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-시클로펜틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-(3-히드록시시클로펜틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-시클로헥실-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-페닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-(피리드-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-(피리드-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

5,6-디아미노-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

5,6-디아미노-1-(피페리딘-4-일)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

D. 화학식 (21) 의 다른 화합물의 제조

상기 20A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-5-니트로소-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (23) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (21) 의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 21

화학식 I의 화합물의 제조

A. R ¹ 은 수소이고, R ² 는 벤질이며 . R ³ 은 수소이고, X는 1,4- 피라졸렌이며 , Y는 메틸렌이고, Z는 페닐인 화학식 I의 화합물의 제조

5,6-디아미노-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (200 mg, 0.8 mmol), 1-벤질피라졸-4-카르복실산 (202 mg, 1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (191 mg, 1 mmol) 의 용액을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 헥사메틸디실라잔 (HMDS) 에 용해시켰다. 이 용액에 황산 암모늄을 첨가하고, 혼합물을 125 ℃에서 80 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 과량의 HMDS를 제거하고, 잔류물을 1:1인 메탄올과 물의 혼합물로 슬러리화시켰다. 고체를 여과로 제거하여 1:1인 메탄올과 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, 화학식 I의 화합물인 3-벤질-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 수득하였다.

B. R ¹ 은 수소이고, R ³ 은 수소이며, X는 1,4- 피라졸렌이고 , Y는 메틸렌이며, Z는 페닐이고 , R ² 는 다양한 화학식 I의 화합물의 제조

상기 21A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5,6-디아미노-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (21) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

3-n-프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-이소부틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-벤질-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-n-부틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(2-메틸프로필)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

3-메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

C. R ¹ 은 수소이고, R ² 는 다양하며, R ³ 은 수소이고, X는 1,4- 피라졸렌이며 , Y는 메틸렌이고, Z는 페닐인 화학식 I의 화합물의 제조

상기 21A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5,6-디아미노-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온은 화학식 (21) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 1-벤질피라졸-4-카르복실산은 화학식 (22) 의 다른 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I의 하기 화합물을 제조하였다:

3-메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-이소프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-n-펜틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(1-프로필펜틸)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(2-페닐에틸)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(2-메톡시에틸)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(3-히드록시프로필)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(4-플루오로부틸)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(2-에틸카르복시에틸)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에테닐-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-시클로펜틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(3-히드록시시클로펜틸)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-시클로헥실-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-시클로프로필메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-페닐-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(피리드-3-일) n-프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(피리드-3-일메틸)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-(테트라히드로푸란-3-일)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

3-(피페리딘-4-일)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

D. R ¹ 은 수소이고, R ² 는 다양하며, R ³ 은 수소이고, X는 1,4- 피라졸렌이며 , Y는 메틸렌이고, Z는 페닐인 화학식 I의 화합물의 제조

상기 21A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 5,6-디아미노-1-벤질-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온은 화학식 (21) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 1-벤질피라졸-4-카르복실산은 화학식 (22) 의 다른 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 22

화학식 (33) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 은 n- 부틸이고 , R ² 는 메틸인 화학식 (33) 의 화합물의 제조

6-아미노-1-메틸 우라실 (3.0 g) 의, 무수 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (10 ml) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (50 ml) 현탁액을, 시작 물질의 소멸이 관찰될 때까지 (60 분) 40 ℃에서 가온하였다. 그 다음, 탄산 칼륨 (1O g) 및 n-부틸 브로마이드 (7.8 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜서, 화학식 (33) 의 산물인 6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-3-부틸-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 다음 반응에 그대로 사용하였다.

B. R ¹ 및 R ² 가 다양한 화학식 (33) 의 화합물의 제조

상기 22A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-1-메틸우라실은 화학식 (31) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, n-부틸 브로마이드는 다른 알킬 할라이드로 임의 대체하여, 화학식 (33) 의 하기 화합물을 제조하였다:

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-메틸-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-에틸-3-프로프-2-이닐-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-메틸-3-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-메틸-3-sec-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-메틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-에틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-에틸-3-sec-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

6-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-1-에틸-3-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

C. R ¹ 및 R ² 가 다양한 화학식 (33) 의 화합물의 제조

상기 22A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-아미노-1-메틸우라실은 화학식 (31) 의 다른 화합물로 임의 대체하고, n-부틸 브로마이드는 다른 알킬 할라이드로 임의 대체하여, 화학식 (33) 의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 23

화학식 (34) 의 화합물의 제조

A. R ¹ 은 n- 부틸이고 , R ² 는 메틸인 화학식 (34) 의 화합물의 제조

실시예 22A에서 수득된 6-[(1E)-1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-3-부틸-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (4.0 g) 을 메탄올에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수성 수산화 암모늄을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반 하였다. 시작 물질이 더이상 관찰되지 않게 된 후에, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 물로 세척한 다음, 감압하에서 건조시킴으로써, 미정제 6-아미노-3-부틸-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하여, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

B. R ¹ 및 R ² 가 다양한 화학식 (34) 의 화합물의 제조

상기 23A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-[(1E)-1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-3-부틸-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (33) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (34) 의 하기 화합물을 제조하였다:

6-아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-메틸-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-에틸-3-(프로프-2-이닐)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-메틸-3-sec-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-메틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-에틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;

6-아미노-1-에틸-3-sec-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및

6-아미노-1-에틸-3-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.

C. R ¹ 및 R ² 가 다양한 화학식 (34) 의 화합물의 제조

상기 23A의 절차를 따라서 유사하게, 하지만 6-[(1E)-1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-3-부틸-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (33) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (34) 의 다른 화합물을 제조하였다.

실시예 24

화학식 I의 화합물의 제조

A. R ¹ 은 n- 부틸이고 , R ² 는 메틸이며 , X는 1,4- 피라졸렌이고 , Y는 메틸렌이며, Z는 3- 플루오로페닐인 화학식 I의 화합물의 제조

이어서 화학식 (34) 의 화합물을 실시예 14, 15, 16, 및 17에서 화학식 (23) 의 화합물의 전환에 대해 나타낸 것과 동일한 방식으로, 화학식 I의 화합물로 전환시켰다. 즉, 아질산 나트륨과의 반응으로 5-니트로소-6-아미노 유도체를 생성하고, 이것을 5,6-디아미노 유도체로 환원시킨 다음, 다시 이것을 화학식 Z-Y-X-CO₂H의 적절하게 치환된 카르복실산과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 이 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:

1-부틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-메틸-3-sec-부틸-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-메틸-1-프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-1-(프로프-2-이닐)-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-1-프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-sec-부틸-3-메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-1-프로필-8-(피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로프로필메틸-3-에틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-메틸-1-프로필-8-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-메틸-1-프로필-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}- 1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로프로필메틸-3-에틸-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-sec-부틸-3-에틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-부틸-3-메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-부틸-3-메틸-8-(피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-sec-부틸-3-에틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-sec-부틸-3-메틸-8-(피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-sec-부틸-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-sec-부틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에틸-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-시클로프로필메틸-3-에틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린- 2,6-디온.

1-부틸-3-메틸-8-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-1-(2-메틸프로필)-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(시클로프로필메틸)-3-에틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에틸-3-메틸-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-에틸-3-메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-1-프로필-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-1-프로필-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-{4-[1-(시클로프로필메틸)-3-메틸-2,6-디옥소-1,3,7-트리히드로푸린-8-일]피라졸릴}메틸)벤젠카르보니트릴;

8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸 -1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-8-{1-[(5-페닐이속사졸-3-일)메틸]피라졸-4-일}-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-{[4-(3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸}-벤젠카르보니트릴;

3-에틸-1-프로필-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-8-{1-[(6-메틸(3-피리딜))메틸]피라졸-4-일}-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

1-(시클로프로필메틸)-3-에틸-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;

3-에틸-1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및

8-[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)에틸)피라졸-4-일]-1-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.

실시예 25

하기 성분을 함유한 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:

성분	함량 (mg/캡슐)
활성 성분	30.0
전분	305.0
마그네슘 스테아레이트	5.0

상기 성분을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

실시예 26

하기 성분을 사용하여 정제 제형을 제조하였다:

성분	함량 (mg/정제)
활성 성분	25.0
미세결정성 셀룰로오스	200.0
콜로이드성 이산화 실리콘	10.0
스테아르산	5.0

성분을 혼합하여 압착함으로써 정제를 형성시켰다.

실시예 27

하기 성분을 함유한 건조 분말 흡입기용 제형을 제조하였다:

성분	중량%
활성 성분	5
락토오스	95

활성 성분을 락토오스와 혼합하여 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가하였다.

실시예 28

각각 30 mg의 활성 성분을 함유한 정제를 하기와 같이 제조하였다:

성분	함량 (mg/정제)
활성 성분	30.0 mg
전분	45.0 mg
미세결정성 셀룰로오스	35.0 mg
폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중 10 % 용액으로서)	4.0 mg
소듐 카르복시메틸 전분	4.5 mg
마그네슘 스테아레이트	0.5 mg
탤크	1.0 mg
합계	120 mg

활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 완전히 혼합하였다. 생성된 분말을 폴리비닐피롤리돈의 용액과 혼합한 다음, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 ℃ 내지 60 ℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 그 다음, 미리 No. 30 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 탤크를 과립에 첨가하고, 혼합한 후에, 정제기 상에서 압착하여 각각의 중량이 120 mg인 정제를 수득하였다.

실시예 29

각각 25 mg의 활성 성분을 함유한 좌약을 하기와 같이 제조하였다:

성분	함량
활성 성분	25 mg
포화 지방산 글리세리드	2,000 mg까지

활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 최소한의 필수적인 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 그 다음, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시켰다.

실시예 30

각각 5.0 mL의 투여량당 50 mg의 활성 성분을 함유한 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:

성분	함량
활성 성분	50.0 mg
크산탄 고무	4.0 mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (11 %) 미세결정성 룰로오스 (89 %)	50.0 mg
수크로오스	1.75 g
소듐 벤조에이트	10.0 mg
착향제 및 착색제	q.v.
정제수	5.0 mL까지

활성 성분, 수크로오스 및 크산탄 고무를 혼합하여, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 제조한 미세결정성 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 수용액과 혼합하였다. 소듐 벤조에이트, 착향제 및 착색제를 약간의 물로 희석하여 교반하면서 첨가하였다. 그 다음, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성시켰다.

실시예 31

피하용 제형은 하기와 같이 제조할 수 있다:

성분	함량
활성 성분	5.0 mg
옥수수유	1.0 mL

실시예 32

하기 조성을 갖는 주사용 제형을 제조하였다:

성분	함량
활성 성분	2.0 mg/ml
만니톨, USP	50 mg/ml
글루콘산, USP	q.s. (pH 5 내지 6)
물 (증류, 멸균)	1.0 ml까지의 q.s.
질소 기체, NF	q.s.

실시예 33

하기 조성을 갖는 국소용 제형을 제조하였다:

성분	g
활성 성분	0.2 내지 10
Span 60	2.0
Tween 60	2.0
광유	5.0
바셀린	0.10
메틸 파라벤	0.15
프로필 파라벤	0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니솔)	0.01
물	100까지의 q.s.

물을 제외한 상기 모든 성분을 배합하여, 교반하면서 60 ℃까지 가열하였다. 그 다음, 60 ℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시키고, 물을 q.s. 1O0 g 첨가하였다.

실시예 34

서방형 조성물

성분	중량 범위 (%)	바람직한 범위 (%)	가장 바람직한 범위 (%)
활성 성분	50 내지 95	70 내지 90	75
미세결정성 셀룰로오스 (충전제)	1 내지 35	5 내지 15	10.6
메타크릴산 공중합체	1 내지 35	5 내지 12.5	10.0
수산화 나트륨	0.1 내지 1.0	0.2 내지 0.6	0.4
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	0.5 내지 5.0	1 내지 3	2.0
마그네슘 스테아레이트	0.5 내지 5.0	1 내지 3	2.0

본 발명의 서방형 제형을 하기와 같이 제조하였다: 화합물과 pH-의존성 결합제 및 임의의 선택적 부형제를 밀접하게 혼합하였다 (건식-혼합). 그 다음, 건식-혼합된 혼합물을, 혼합 분말에 분무한 강염기 수용액 존재하에 과립화시켰다. 과립을 건조 및 스크리닝하여 임의적 윤활제 (예컨대, 탤크 또는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합하고, 정제로 압착하였다. 바람직한 강염기 수용액은 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 나트륨 또는 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨의 수용액 (임의적으로는 저급 알코올과 같은 수혼화성 용매를 25 % 까지 함유함) 이다.

동일성, 맛-차폐 목적을 위해서, 그리고 보다 삼키기 쉽게 하기 위해서, 생성된 정제를 임의적 필름 형성제로 코팅할 수 있다. 필름 형성제는 전형적으로는 정제 중량의 2 % 내지 4 % 범위의 양으로 존재할 것이다. 적절한 필름 형성 제는 당업계에 익히 알려져 있으며, 히드록시프로필, 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit^®E - Rohm. Pharma) 등을 포함한다. 이들 필름 형성제는 임의적으로 착색제, 가소제, 및 기타 다른 보조 성분을 함유할 수 있다.

압착 정제는 바람직하게는 8 Kp 압착을 견디기에 충분한 경도를 가진다. 정제 크기는 주로 정제 내 화합물의 양에 좌우될 것이다. 정제는 300 내지 1100 mg의 염기 없는 화합물을 포함할 것이다. 바람직하게는, 정제는 400 내지 600 mg, 650 내지 850 mg, 및 900 내지 1100 mg 범위의 양인 염기 없는 화합물을 포함할 것이다.

용해 속도에 영향을 주기 위해서, 화합물을 함유한 분말이 습식 혼합되는 시간을 조절하였다. 바람직하게는, 총 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화 나트륨 수용액에 노출되는 시간은 1 내지 10 분 및 바람직하게는 2 내지 5 분 범위일 것이다. 과립화 후에, 과립화기로부터 입자를 제거하여, 유동체 베드 건조기 내에서 약 60 ℃로 건조시켰다.

실시예 35

A _2B 아데노신 수용체 분석

방법

A _2B 아데노신 수용체에 대한 방사성 리간드 결합. 인간 A_2B 아데노신 수용체 cDNA를 HEK-293 세포 중으로 안정하게 형질감염시켰다 (HEK-A2B 세포로 지칭 됨). HEK-A2B 세포의 단일층을 PBS로 1 회 세척하여, 10 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA 및 프로테아제 저해제를 함유한 완충액 내에 수집하였다. 이들 세포를 4로 세팅된 폴리트론 (polytron) 내에서 1 분 동안 균질화시키고, 29000 g로 15 분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다. 세포 펠릿을 10 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM EDTA 및 프로테아제 저해제를 함유한 완충액으로 1 회 세척하고, 10 % 수크로오스를 보충한 동일한 완충액 내에 재현탁시켰다. 냉동시킨 분취량을 -80 ℃로 유지시켰다. 다양한 농도의 시험 화합물이 포함된 10 nM ³H-ZM214385 (Tocris Cookson) 와, 1 단위/mL 아데노신 디아미나아제를 보충한 TE 완충액 (50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 중의 50 ㎍ 막 단백질을 혼합함으로써 경쟁 분석을 시작하였다. 분석물을 90 분 동안 배양한 다음, Packard Harvester를 사용한 여과에 의해서 중지시키고, 빙냉 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM MgCl₂, pH 7.4) 으로 4 회 세척하였다. 10 μM ZM214385 존재하에 비특이적 결합을 측정하였다. 화합물의 친화력 (즉, Ki 값) 을 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.

다른 아데노신 수용체에 대한 방사성 리간드 결합. 인간 A₁, A_2A, A₃ 아데노신 수용체 cDNA를 CHO 또는 HEK-293 세포 중으로 안정하게 형질감염시켰다 (CHO-A1, HEK-A2A, CHO-A3로 지칭됨). 전술한 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 이들 세포로부터 막을 준비시켰다. 다양한 농도의 시험 화합물이 포함된 0.5 nM ³H-CPX (CHO-A1을 위한 것), 2 nM ³H-ZM214385 (HEK-A2A) 또는 0.1 nM ¹²⁵I- AB-MECA (CHO-A3) 와, 1 단위/mL 아데노신 디아미나아제를 보충한 TE 완충액 (CHO-A1 및 HEK-A2A을 위한 50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 또는 TEM 완충액 (CHO-A3를 위한 50 mM Tris, 1 mM EDTA 및 10 mM MgCl₂) 중의 투시 막을 혼합함으로써 경쟁 분석을 시작하였다. 분석물을 90 분 동안 배양한 다음, Packard Harvester를 사용한 여과에 의해서 중지시키고, 빙냉 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM MgCl₂, pH 7.4) 으로 4 회 세척하였다. 1 μM CPX (CHO-A1), 1 μM ZM214385 (HEK-A2A) 및 1 μM IB-MECA (CHO-A3) 존재하에 비특이적 결합을 측정하였다. 화합물의 친화력 (즉, Ki 값) 을 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.

cAMP 측정. 형질감염된 세포의 단일층을 5 mM EDTA를 함유한 PBS 내에 수집하였다. 세포를 DMEM으로 1 회 세척하고, 1 단위/mL 아데노신 디아미나아제를 함유한 DMEM 중에 100,000 내지 500,000 세포/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 다양한 작동제 및/또는 길항제를 함유한 25 ㎕와 혼합하고, 반응을 37 ℃에서 15 분 동안 유지시켰다. 15 분이 지난 후, 125 ㎕의 0.2 N HCl을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 세포를 10 분 동안 1000 rpm으로 원심분리하였다. 100 ㎕의 상등액을 제거하여 아세틸화하였다. 상등액 중 cAMP의 농도를 Assay Design으로부터 입수한 직접 cAMP 분석을 사용하여 측정하였다.

A_2A 및 A_2B 아데노신 수용체를 Gs 단백질과 커플링시키면, A_2A 아데노신 수용체 (예컨대 CGS21680) 또는 A_2B 아데노신 수용체 (예컨대 NECA) 에 대한 작동제는 cAMP 축적을 증가시킨 반면, 이들 수용체에 대한 길항제는 작동제에 의해 유도되는 cAMP 축적의 증가를 방해한다. A₁ 및 A₃ 아데노신 수용체를 Gi 단백질과 커플링시키면, A₁ 아데노신 수용체 (예컨대 CPA) 또는 A₃ 아데노신 수용체 (예컨대 IB-MECA) 에 대한 작동제는 포르스콜린에 의해 유도되는 cAMP 축적의 증가를 저해한다. A₁ 및 A₃ 수용체에 대한 길항제는 cAMP 축적의 저해를 방해한다.

본 발명의 화합물은 상기 시험에 의해서 A_2B 길항제인 것으로 나타났다.

본 발명의 화합물을 또한 미국 특허 제 6,387,913 호 (관련 부분은 본원에서 참조로 인용됨) 에 개시된 절차를 사용하여 천식에 대한 마우스 모델에서 시험하였는데, 효능이 있는 것으로 나타났다.

Claims

하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:

[식 중, R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 또는 -D-E 기 (여기서, D가 공유 결합일 때 E는 알콕시일 수 없다는 조건하에서, D는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E는 임의 치환 알콕시, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 알케닐, 또는 임의 치환 알키닐이다) 중에서 선택되고;

R³는 수소, 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 시클로알킬이며;

X는 임의 치환 아릴렌 또는 임의 치환 헤테로아릴렌이고;

Y는 임의 치환기가 히드록시 또는 아미노일 때 그것은 헤테로원자에 인접할 수 없다는 조건하에서, 공유 결합 또는 알킬렌 (여기서, 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NH-에 의해서 임의 대체될 수 있다) 이고, 히드록시, 알콕시, 임의 치환 아미노, 또는 -COR (여기서, R은 히드록시, 알콕시 또는 아미노이다) 에 의해서 임의 치환되며;

Z는 Y가 공유 결합이고 X가 임의 치환 1,4-피라졸렌일 때 Z는 오직 수소라는 조건, 및 X가 임의 치환 아릴렌일 때 Z는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴이라는 조건하에서, 수소, 임의 치환 모노시클릭 아릴 또는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴이다].
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R²는 독립적으로 수소 또는 임의 치환 저급 알킬이고; R³는 수소이며; X는 임의 치환 헤테로아릴렌이고; Y는 공유 결합 또는 저급 알킬렌인 화합물.
제 2 항에 있어서, X는 임의 치환 피라졸렌이고, Y는 저급 알킬렌이며, Z는 임의 치환 페닐, 임의 치환 옥사디아졸릴, 임의 치환 이속사졸릴, 또는 임의 치환 피리딜인 화합물.
제 3 항에 있어서, R¹은 시클로알킬에 의해서 임의 치환된 저급 알킬이고, R²는 수소인 화합물.
제 4 항에 있어서, X가 임의 치환 1,4-피라졸렌인 화합물.
제 5 항에 있어서, Y는 -CH₂-이고, Z는 임의 치환 페닐인 화합물.
제 5 항에 있어서, Y는 -CH₂-이고, Z는 임의 치환 옥사디아졸릴인 화합물.
제 5 항에 있어서, Y는 -CH₂-이고, Z는 임의 치환 피리딜인 화합물.
제 8 항에 있어서, R¹은 시클로프로필메틸이고, X는 1,4-피라졸렌이며, Y는 -CH₂-이고, Z는 2-피리딜인, 즉 1-(시클로프로필메틸)-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 8 항에 있어서, R¹은 n-부틸이고, X는 1,4-피라졸렌이며, Y는 -CH₂-이고, Z는 3-트리플루오로메틸피리드-2-일인, 즉 1-n-부틸-8-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 3 항에 있어서, R¹ 및 R²가 독립적으로 시클로알킬에 의해서 임의 치환된 저급 알킬인 화합물.
제 11 항에 있어서, X가 임의 치환 피라졸렌인 화합물.
제 12 항에 있어서, X는 임의 치환 1,4-피라졸렌이고, Y는 -CH₂- 또는 -CH(CH₃)-이고, Z는 임의 치환 페닐, 임의 치환 옥사디아졸릴, 또는 임의 치환 이속사졸릴인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹ 및 R²는 n-프로필이고, Y는 -CH₂-이며, Z는 3-(4-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일인, 즉 8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹ 및 R²는 n-프로필이고, Y는 -CH₂-이며, Z는 5-(4-트리플루오로메틸페닐)이속사졸-3-일인, 즉 1,3-디프로필-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹ 및 R²는 n-프로필이고, Y는 -CH₂-이며, Z는 피리드-2-일인, 즉 1,3-디프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린- 2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹ 및 R²는 n-프로필이고, Y는 -CH₂-이며, Z는 3-카르복시페닐인, 즉 3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸}벤조산인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹ 및 R²는 n-프로필이고, Y는 -CH₂-이며, Z는 2-트리플루오로메틸피리드-3-일인, 즉 1,3-디프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹ 및 R²는 n-프로필이고, Y는 -CH₂-이며, Z는 3-(1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐인, 즉 1,3-디프로필-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹ 및 R²는 n-프로필이고, Y는 -CH₂-이며, Z는 피리드-2-일-6-카르복실산인, 즉 6-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로푸린-8-일)피라졸릴]메틸}피리딘-2-카르복실산인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹은 n-프로필이고, R²는 에틸이며, Y는 -CH₂-이고, Z는 2-피리딜인, 즉 3-에틸-1-프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹은 n-프로필이고, R²는 에틸이며, Y는 -CH₂-이고, Z는 5-(4-클로로페닐)-이속사졸-3-일인, 즉 8-(1-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹은 n-프로필이고, R²는 에틸이며, Y는 -CH₂-이고, Z는 3-(4-클로로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일인, 즉 8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹은 n-프로필이고, R²는 에틸이며, Y는 -CH₂-이고, Z는 6-(트리플루오로메틸)-피리드-3-일인, 즉 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹은 시클로프로필메틸이고, R²는 에틸이며, Y는 -CH₂-이고, Z는 6-(트리플루오로메틸)-피리드-3-일인, 즉 1-(시클로프로필메틸)-3-에틸-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
제 13 항에 있어서, R¹은 2-메틸프로필이고, R²는 에틸이며, Y는 -CH₂-이고, Z는 6-(트리플루오로메틸)-피리드-3-일인, 즉 3-에틸-1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온인 화합물.
치료가 필요한 포유류에 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, A_2B로 문자화된 아데노신 수용체의 저해에 의한, 질환 상태의 치료 방법:

[식 중, R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 또는 -D-E 기 (여기서, D가 공유 결합일 때 E는 알콕시일 수 없다는 조건하에서, D는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E는 임의 치환 알콕시, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 알케닐, 또는 임의 치환 알키닐이다) 중에서 선택되고;

R³는 수소, 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 시클로알킬이며;

X는 임의 치환 아릴렌 또는 임의 치환 헤테로아릴렌이고;

Y는 임의 치환기가 히드록시 또는 아미노일 때 그것은 헤테로원자에 인접할 수 없다는 조건하에서, 공유 결합 또는 알킬렌 (여기서, 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NH-에 의해서 임의 대체될 수 있다) 이고, 히드록시, 알콕시, 임의 치환 아미노, 또는 -COR (여기서, R은 히드록시, 알콕시 또는 아미노이다) 에 의해서 임의 치환되며;

Z는 X가 임의 치환 아릴렌일 때 Z는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴이라는 조건하에서, 수소, 임의 치환 모노시클릭 아릴 또는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴이다].
제 27 항에 있어서, 질환 상태가 아테롬성 동맥경화증, 혈관신생, 타입 II 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 암, 및 천식으로부터 선택되는 방법.
제 27 항에 있어서, 질환 상태가 염증성 위장관 장애인 방법.
제 29 항에 있어서, 염증성 위장관 장애가 설사인 방법.
제 27 항에 있어서, 질환 상태가 신경학적 장애인 방법.
제 31 항에 있어서, 신경학적 장애가 노인성 치매, 알츠하이머병, 또는 파킨슨병인 방법.