JPH04128285A

JPH04128285A - キサンチン誘導体

Info

Publication number: JPH04128285A
Application number: JP29897990A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Noriyuki Yagi; 八木　典幸; Nobuhiko Iwasaki; 岩崎　信彦
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1990-06-27
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 1992-04-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は気管支拡張作用及び脳機能改普作用を有し、気
道疾患及び脳機能疾患の治療剤として有用である新規な
キサンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関
するものである。

従来の技術テオフィリン〔メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃ
ｋＩｎｄｅｘ）、１１版、９２１２）、ペントキシフィ
リン〔メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎ
ｄｅｘ）、ｌ１版、７０９２）あるいはプロベントフィ
リン〔メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎ
ｄｅｘ）、１１版、７８２２）に代表されるキサンチン
誘導体は、気道疾患あるいは脳機能疾患の治療剤として
広く臨床に供されている。

しかしながら、本発明の化合物の様なキサンチン骨格の
３位にシクロプロピル基を有し、かつ７位にオキソアル
キル基を有する化合物は、これまで全く知られていない
。

発明が解決しようとする課題キサンチン誘導体を用いる治療の主な欠点は、その薬剤
がしばしば重篤な副作用、即ち、心悸尤進、頻脈等の心
臓興奮作用、痙彎９頭痛等の中枢作用、あるいは悪心、
嘔吐等の消化器系作用を引き起こすことである。従って
、臨床の場では、これら副作用の発現の少ない新しい薬
剤の開発か強く望まれている。

課題を解決するための手段本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係る新規なキサンチン誘導体が、気道疾患及び脳
機能疾患の治療に有用な気管支拡張作用及び脳機能改善
作用を有し、しかも心臓興奮作用等の副作用の少ない化
合物であることを見い出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ′は水素原子＋ＣＩ〜Ｃ，の直鎖又は分枝鎖
状のアルキル基あるいはＣｓへＣ６のシクロアルキル基
を、ｎは！〜４の整数を、Ａは−Ｃ０ＣＨｓ基又は−Ｃ
（ＯＲ”）（ＯＲ’）ＣＨ２基を表し、ここにＲ２及び
Ｒ３はそれぞれＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表すか、もし
くはＲ２とＲ２が一緒になってＣ２〜Ｃ４のポリメチレ
ン基を表す。）で示されるキサンチン誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩に関するものである。

本発明の前記−数式（Ｉ）中、Ｒ′で示されるＣ１〜Ｃ
６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基あるいはＣ１〜Ｃ６
のシクロアルキル基としては、たとえば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、　５ｅｅ−ブチ
ル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、２−メチルブチル基。

シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基
等が挙げられ、Ｒ２及びＲ３で示されるＣ７〜Ｃ２のア
ルキル基としては、メチル基、エチル基。

ｎ−プロピル基等が、又、Ｒ１及びＲ３が一緒になって
形成するＣ３〜Ｃ４のポリメチレン基としては、エチレ
ン基、プロピレン基等が挙げられる。

本発明中の好ましい化合物としては、以下の様な化合物
が挙げられる。

３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（２−オ
キソプロピル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー１−メチル−
７−（２−オキソプロピル’）−１）（−プリン−２，
６−ジオン３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−シヒドロー
７−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（２−オ
キソプロピル）−１−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２
，６−ジオン１−ｎ−ブチル−３−シクロプロピル−３，７−シヒド
ロー７−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−プリン−２，
６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（２−オ
キソプロピル）−１−ｎ−ペンチル−ＩＨ−プリン−２
，６−ジオン３−シクロプロピル−１−ｎ−ヘキシル−３，７−シヒ
ドロー７−（２−オキソプロピル）−１８−プリン−２
，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（３−オ
キソブチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−ｌ−メチル−
７−（３−オキソブチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−シヒドロー
７−（３−オキツブチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（４−オ
キソペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー１−メチル−
７−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（５−オ
キソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー１−メチル−
７−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−シヒドロー
７−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（５−オ
キソヘキシル）−１−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２
，６−ジオン１−ｎ−ブチル−３−シクロプロピル−３，７−シヒド
ロー７−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，
６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（５−オ
キソヘキシル）−１−ｎ−ペンチル−ＩＨ−プリン−２
，６−ジオン３−シクロプロピル−１−ｎ−へキシル−３，７−シヒ
ドロー７−（５−オキソヘキシル）　−１８−プリン−
２，６−ジオン３−シ’）ロブロｌ：’ルー３．７−Ｉｔ＝ドロー１−
メチル−７−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）メチルクー１Ｈ−プリン−２゜６−ジオン１−ｎ−ブチル−３−シクロプロピル−３，７−シヒド
ロー７−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２゜６−ジオン本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる塩としては、たとえば、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、アンモニウム等の無機塩、あるいは
、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジア
ルキルエタノールアミン、上りエタノールアミン等の有
機塩基の塩等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なキサンチン
誘導体は種々の方法により製造することができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中Ａが−ＣＯＣＨｓ基である化合物は
、次の一般式（ｎ）（式中、Ｒ１は前述と同意義を表す。）で示されるキサ
ンチン誘導体に、次の一般式（ＩＩＩ）ＣＨ３−Ｃ−（
ＣＬ）、　　Ｘ　　　　（Ｉ［）（式中、ｎは前述と同
意義を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲン化アルキル誘導体を、有機溶媒中、
脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存在下で反応させる
ことにより製造することができる。

本製造方法において使用される有機溶媒としては、たと
えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イ
ソプロパツール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れ、使用される塩基としては、たとえば、金属ナトリウ
ム。

水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
が挙げられ、又、反応は水冷下から溶媒の還流温度まで
の範囲で行われる。

本製造方法において、出発原料となった前記−般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物のうちＲ１か水素原子以外の化合
物は、以下の様にして製造することができる。

（式中、Ｒ＋’はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝鎖状のアル
キル基あるいはＣ８〜Ｃ６のシクロアルキル基を表し、
Ｙはハロゲン原子を表す。）尚、前記式（ＩＶ）で示される化合物は、特開昭５５−
５７５８９号に開示されている公知化合物であり、それ
に記載の方法により製造することかできる。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中ｎが２てあり、かつ八が−ＣＯＣＲ
２基である化合物は、前記一般式（ＩＩ）で示されるキ
サンチン誘導体に、メチルビニルケトンを、塩基性有機
溶媒中、マイケル付加反応させることにより製造するこ
とができる。

このマイケル付加反応はそれ自体公知の方法で、使用さ
れる塩基性有機溶媒としては、たとえば、ピリジン、２
−ピコリン、２．６−ルチジン等が挙げられ、又、反応
は室温から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１かＣ７〜Ｃ９の直鎖又は分枝
鎖状のアルキル基あるいはＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル
基であり、かつＡか−ＣＯＣＲ２基である化合物は、次
の一般式（Ｖ）（式中、ｎは前述と同意義を表す。）で示されるキサンチン誘導体に、次の一般式（ＶＩ）Ｒ
”−Ｙ　　　（ＶＩ）（式中、Ｒ”及びＹは前述と同意義を表す。）で示され
るハロゲン化アルキル誘導体を、有機溶媒中、脱ハロゲ
ン化水素剤としての塩基の存在下で反応させることによ
り製造することかてきる。

本発明化合物の製造方法の第四の様式によれば、前記一
般式（Ｉ）中Ａが−Ｃ（ＯＲ２）（ＯＲ”）ＣＨコ基で
ある化合物は、前記一般式（Ｉ）中Ａが−Ｃ０ＣＨ，基
である化合物を、有機溶媒中、酸の存在下、ケタール化
させることにより製造することができる。

ケタール化反応はそれ自体公知の方法で、使用される有
機溶媒としては、たとえば、ベンゼン。

トルエン、キシレン等が挙げられ、酸触媒としては、た
とえば、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホネート等が挙げられ、又、反応は溶媒′あ
るいは酸の還流温度付近で行われる。

本発明の前記一般式（１）で示される新規なキサンチン
誘導体、あるいはその薬理学的に許容しうる塩を有効成
分とする気管支拡張剤及び脳機能改善剤は、通常、カプ
セル剤２錠剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤等の
経口投与剤、あるいは注射剤、半割として投与される。

これらの製剤は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加
物を加え、常法により製造できる。即ち、経口剤及び半
割にあっては、賦形剤（乳糖、Ｄ−マンニトール。

デンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等
）、コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、白糖等）、基剤（ポリエチレングリコール、ハー
ドファツト等）等の製剤用成分か、又、注射剤にあって
は水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しつる溶解剤な
いし溶解補助剤（注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレ
ングリコール等）、　ｐＨ調節剤（無機酸、有機酸又は
無機塩基）、安定化剤等の製剤用成分か使用される。

本剤の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるが、
通常成人の場合−日量として、経口投与で１回１０〜１
０００ｍｇである。

作用以下、本発明化合物の優れた効果を示す一例として、気
管支拡張作用の指標として摘出モルモット気管弛緩作用
の試験結果を表１に、脳機能改善作用の指標として摘出
イヌ腸間膜動脈弛緩作用の試験結果を、表２に示した。

また副作用である心臓興奮作用の指標として摘出モルモ
ット右心房における変時作用の試験結果を表３に示した
。

尚、対照薬物としては、テオフィリン及びプロベントフ
ィリンを用いた。

試験例１摘出モルモット気管弛緩作用ハートレー系の雄性モルモット（体重５００ｇ前後）か
ら気管を摘出し、鎖状標本を作成した。

標本は９５％０２及び５％Ｃ０２の混合ガスを通気した
ロック−リンガ−液槽中（３７°Ｃ）に懸垂し、静止時
緊張に対する被験化合物の弛緩作用を等張性に測定した
。被験化合物は液槽中に累積適用した。被験化合物の作
用は、イソプロテレノール１０−’Ｍの弛緩反応を１０
０％とした時、５０％弛緩させるために必要な濃度（Ｅ
　Ｄ　ｓ。値）として表した。

その結果を表１に示した。

表１表１から明らかな如く、本発明化合物は対照薬物であるテオフィリンに比べ、優れた気管弛緩作用を示
した。

試験例２摘出イヌ腸間膜動脈弛緩作用雌雄の雑種イヌ（体重１０ｋｇ前後）より腸間膜動脈を
摘出し、長さ２０闘９幅２ｍｍのラセン標本を作成した
。標本は９５％０．及び５％Ｃｏ２の混合ガスを通気し
たクレプスーヘンゼライト液槽中（３７°Ｃ）に１．０
ｇの負荷をかけて懸垂し、プロスタグランデインＦ、α
（３Ｘ１０−’Ｍ）収縮に対する被験化合物の弛緩作用
を等尺性に一測定した。被験化合物は液槽中に累積適用
した。被験化合物の作用は、パパベリン１０−’Ｍの弛
緩反応を１００％とした時、５０％弛緩させるために必
要な濃度（Ｅ　Ｄ　ｓ。値）として表した。

その結果を表２に示した。

表２試験例３摘出モルモット右心房における変時作用ハートレー系雄
性モルモット（体重５００ｇ前後）から右心房を摘出し
、右心房標本を作成した。

標本は９５％０．及び５％ＣＯ，の混合ガスを通気した
クレブスーヘンゼライト液槽中（３０°Ｃ）に０．５ｇ
の負荷をかけて懸垂し、右心房の自発拍動数をタコメー
ターを介して測定した。被験化合物は液槽中に累積適用
した。被験化合物の作用は、被験化合物の適用前の自発
拍動数を１５％増加させるために必要な濃度（Ｅ　Ｄ　
ｒ　ｓ値）として表した。

その結果を表３に示した。

表３表３から明らかな如く、本発明化合物は対照薬物である
テオフィリン及びプロベントフィリンに比べ、心臓興奮
作用か極めて弱く、安全性の高い化合物であることかわ
かった。

実施例以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−シヒドロー
ＩＨ−プリンー２．６−シオンａ）３−シクロプロピル
−！−エチルー３．７−シヒドロー７−（４−メトキシ
ベンジル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（４−メ
トキシベンジル）−１Ｈ−プリン−２゜６−ジオン５．
ＯＯｇ、　ヨウ化エチル１．５４ｍ１゜炭酸カリウム２
．６５ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＪ’
の混合物を７０°Ｃで６時間攪拌した。反応液を氷水に
注ぎ、析出結晶を濾取した。

水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄して淡黄色結晶５゜０ｇ
を得た。イソプロパツールから再結晶して融点１３４．
５〜１３６°Ｃの無色針状晶を得た。

元素分析値　Ｃ１ｓ　Ｈ２゜Ｎ４０゜理論値　Ｃ，６３，５２；　Ｈ，５゜９２；　Ｎ、１６
．４６実験値　Ｃ，６３，５７：　Ｈ，５，８４；　Ｎ
、１６．３８ｂ）３−シクロプロピル−１−エチル−３
，７−シヒドローＩＨ−プリンー２．６−ジオン３−シ
クロプロピル−１−エチル−３，７−シヒドロー７−（
４−メトキシベンジル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン４．５０ｇ、アニソール２．１６−及びトリフルオロ
酢酸２２．５ｍｔ’の混合物に、室温攪拌下濃硫酸０．
３０ｙａ／を加えた後、１２時間加熱還流した。溶媒を
留去し、残渣に水及びイソプロピルエーテルを加えた後
、２０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ５とした。析
出結晶を濾取し、水及びイソプロピルエーテルで順次洗
浄して、淡褐色結晶２．１２ｇを得た。エタノールから
再結晶して融点２４５〜２４８℃の無色針状晶を得た。

元素分析値　Ｃ１゜Ｈｌ　２　Ｎ　４０２理論値　Ｃ，
５４，５４；　Ｈ，５，４９：　Ｎ、２５．４４実験値
　Ｃ，５４，５９；　Ｈ，５，８０；　Ｎ、２５．３１
実施例１３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（２−オ
キソプロピル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドローＩＨ−プリン
ー２，６−ジオン１５．Ｏｇ、炭酸カリウム１３．０ｇ
及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍ１の混合物
に、室温攪拌下、ブロモアセトン８．５３ｒＩＬｌを加
え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え
、１０％塩酸で中和した。析出結晶を濾取し、水及びエ
チルエーテルで順次洗浄して淡黄色結晶１４．６ｇを得
た。得られた結晶をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから
再結晶して融点２７７〜２７８°Ｃの淡黄色針状晶を得
た。

元素分析値　Ｃ，ＩＨ，、Ｎ、Ｏ！理論値　Ｃ，５３，２２；　Ｈ，４，８７；　Ｎ、２２
．５７実験値　Ｃ，５３，３０；　Ｈ，４，９２：　Ｎ
、２２．８３実施例１の方法に準拠し、実施例２〜４の
化合物を得た。

実施例２３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７−（３−オ
キツブチル）−１Ｈ−プリン−２，６−シオン性状　淡褐色針状晶（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　１８１
−１８３°Ｃ元素分析値　Ｃ１□Ｈ１４Ｎ　４０　ｓ理論値　Ｃ，５
４，９６；　Ｈ，５，３８；実験値　Ｃ，５４，８７；
　Ｈ，５，３５゜Ｎ、２１．３６Ｎ、２１．３６実施例３３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７（４−オキ
ソペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン性状　淡黄色針状晶（ＭｅＯＨ）融点　１５７．５〜１５９°Ｃ元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　４０２理論値　
Ｃ，５６，５１；　Ｈ，５，８４；　Ｎ、２０．２８実
験値　Ｃ，５６，２７；　Ｈ，５，９３：　Ｎ、２０．
４１実施例４３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７（５−オキ
ソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２゜−ジオン性状　淡黄色板状晶　（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　１２
３〜１２４．５°Ｃ元素分析値　Ｃ，４Ｈ，、Ｎ、Ｏ。

理論値　Ｃ，５７，９２；　Ｈ，６，２５；　Ｎ、１９
．３０実験値　Ｃ，５８，００，Ｈ，６，３４：　Ｎ、
１９．２７実施例５３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー１−メチル−
７−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン３−シクロプロピル−３，７−ジヒトロー７−（２−オ
キソプロピル’）−１８−プリン−２，６−シオン２．
４０ｇ、炭酸カリウム１．６１ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２４ｒｎｌの混合物に、水冷攪拌下、ヨウ
化メチル０．７２ｍ／を加え、６０°Ｃにて１．５時間
加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に水
を加え、酢酸エチルて抽出した。抽出液を水洗した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をｎ
−へキサンで洗浄して、淡褐色結晶２．２９ｇを得た。

得られた結晶をメタノールから再結晶して融点１７２〜
１７３．５°Ｃの微温色プリズム晶を得た。

元素分析値　Ｃ１□Ｈｌ　４　Ｎ　４０　ｓ理論値　Ｃ
，５４，９６；　Ｈ，５，３８；　Ｎ、２１．３６実験
値　Ｃ，５４，９２；　Ｈ，５，３７：　Ｎ、２１．５
７実施例５の方法に準拠し、実施例６〜１８の化合物を
得た。

実施例６３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー１−メチル−
７−（３−オキツブチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン性状　淡褐色針状晶（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　１９０
．５〜１９２℃ 元素分析値　Ｃ＋３Ｈ＋５ＮｎＯｓ理論値　Ｃ，５６，５１；　Ｈ，５，８４：　Ｎ、２０
．２８実験値　Ｃ，５６，４１；　Ｈ，５，８５：　Ｎ
、２０．２４実施例７３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー１−メチル−
７−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン性状　淡黄色プリズム晶（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　９
７〜９８℃ 元素分析値　Ｃ＋　４Ｈ１ｍ　Ｎ　−Ｏｓ理論値　Ｃ，
５７，９２：　Ｈ，６，２５：実験値　Ｃ，５７，８３
：　Ｈ，６，３３；Ｎ、１９．３ＯＮ、１９．２９実施例８３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー１−メチル−
７−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン性状　無色針状晶（ＡｃＯＥｔ）融点　１１７〜１１９℃ 元素分析値　Ｃ＋５ＨｔｏＮ４０− 理論値　Ｃ，５９，２０：　Ｈ，６，６２；　Ｎ、１８
゜４１実験値　Ｃ，５９，１７：　Ｈ，６，６９：　Ｎ
、１８．６０実施例９３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−シヒドロー
７−（２−オキソプロピル）−１８−プリン−２，６−
ジオン性状　無色針状晶（ＭｅＯＨ）融点　２０２〜２０２．５℃ 元素分析値　Ｃ，３Ｈ、、Ｎ４０゜理論値　Ｃ，５６，５１：　Ｈ，５，８４：　Ｎ、２０
．２８実験値　Ｃ，５６，３１；　Ｈ，５，８２：　Ｎ
、２０．３０実施例１０３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−シヒドロー
７−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン性状　微黄色板状晶　（ＡｃＯＥｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅ
）融点　８７〜８８．５℃ 元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２２Ｎ　４０３理論値　Ｃ，
６０，３６：　Ｈ，６，９６：　Ｎ、１７．６０実験値
　Ｃ，６０，２８：　Ｈ，６，８８：　Ｎ、１７．５６
実施例１１３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー（２−オキソ
プロピル）−１−ｎ−プロピルー−プリン−２，６−ジ
オン性状　無色針状晶　（ＭｅＯＨ）融点　１９８．５〜１９９．５℃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０２理論値　Ｃ，５７，９２；　Ｈ，６，２５実験値　Ｃ，
５７，７１：　Ｈ，６，１５；Ｎ、１９．３ＯＮ　　１９．３４ＩＨ実施例１２３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７（５−オキ
ソヘキシル）−１−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２，
６−ジオン性状　無色針状晶　（ＡｃＯＥｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）
融点　７８〜７９．５℃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０２理論値　Ｃ，６１，４３：　Ｈ，７，２８；　Ｎ、１６
．８６実験値　Ｃ，６１，４３；　Ｈ，７，３２：　Ｎ
、１６．８６実施例１３１−ｎ−ブチル−３−シクロプロピル−３，７−シヒド
ロー７−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−プリン−２，
６−ジオン性状　無色針状晶　（ＭｅＯＨ）融点　１８５．５〜１８７°Ｃ元素分析値　Ｃ＋ｓＨｔ。Ｎ４０゜理論値　Ｃ，５９，２０；　Ｈ，６，６２；　Ｎ、１８
．４１実験値　Ｃ，５８，９５；　Ｈ，６，５４；　Ｎ
、１８．１２実施例１４１−ｎ−ブチル−３−シクロプロピル−３，７−シヒド
ロー７−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，
６−ジオン性状　無色針状晶　（ＡｃＯＥｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）
融点　７２〜７３．５℃ 元素分析値　Ｃ＋　−Ｈ！　−Ｎ　４０２理論値　Ｃ，
６２，４１；　Ｈ，７，５６；　Ｎ、１６．１７実験値
　Ｃ，６２，２６：　Ｈ，７，６１；　Ｎ、１６．３９
実施例１５７−シヒドロー７− ３−シクロプロピル−３゜（２−オキソプロピル）−１一プリンー２，６−シオン性状　無色針状晶　（ＭｅＯＨ）融点　１３１−１３２℃ 元素分析値　Ｃ＋ｓＨ２＊Ｎ　ａｏ　２理論値　Ｃ，６
０，３６：　Ｈ，６，９６：実験値　Ｃ，６０，３４：
　Ｈ，６，９４゜−〇−ペンチルー！ＨＮ、１７．６ＯＮ、１７．６５実施例１６３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー７（５−オキ
ソヘキシル）−１−ｎ−ペンチル−ＩＨ−プリン−２，
６−ジオン性状　無色針状晶　（ＡｃＯＥｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）
融点　６８〜６９℃ 元素分析値　Ｃ＋　＊　Ｈ＊　ｓ　Ｎ　ａ　Ｏｓ理論値
　Ｃ，６３，３１；　Ｈ，７，８３；　Ｎ、１５．５４
実験値　Ｃ，６３，２６；　Ｈ，７，７７；　Ｎ、１５
．４９実施例１７３−シクロプロピル−１−ｎ−へキシル−３，７−シヒ
ドロー７−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−プリン−２
，６−ジオン性状　無色針状晶　（Ｍｅａｌ（）融点　１３４〜１３６°Ｃ元素分析値　Ｃ１ｑ　Ｈ２４Ｎ　４０　ｓ理論値　Ｃ，
６１，４３：　Ｈ，７，２８；　Ｎ、１６．８６実験値
　Ｃ，６１，４２，Ｈ，７，３２：　Ｎ、１６．９５実
施例１８３−シクロプロピル−１−ｎ−へキシル−３，７−シヒ
ドロー７−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２
，６−ジオン性状　淡褐色針状晶　（ＡｃＯＥｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅ
）融点　６７．５〜６９°Ｃ元素分析値　Ｃ２゜Ｈ３゜Ｎ４０２理論値　Ｃ，６４，１５，Ｈ，８，０７；　Ｎ、１４．
９６実験値　Ｃ，６３，９６；　Ｈ，８，１１；　Ｎ、
１４．９３実施例１９３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−シヒドロー
７−（３−オキツブチル）−１８−プリン−２，６−ジ
オン３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−シヒドロー
ＩＨ−プリンー２，６−ジオン１．３３ｇ、炭酸カリウ
ム１．２５ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ｍ
１の混合物に、室温攪拌下３−オキツブチルクロリド０
．９６ｇを滴下した後、室温で１日間攪拌した。反応液
に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣に
ｎ−ヘキサンを加え、析出結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン
で洗浄して、褐色結晶を得た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して融点９７〜１００°Ｃの淡褐色結晶１
．２０ｇを得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４０ｓ理論値　Ｃ，５７，９２；　Ｈ，６，２５；　Ｎ、１９
．３０実験値　Ｃ，５７，７９；　Ｈ，６，２５；　Ｎ
、１８．９７実施例２０３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー１−メチル−
７−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル
）メチル）−１Ｈ−プリン−２゜６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−シヒドロー１−メチル−
７−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン１．８６ｇ、エチレングリコール１．９８ｍ／、
ｐ−トルエンスルホン酸・ｌ水和物０．６７ｇ及びベン
ゼン２００ｒｎ１の混合物をＤｅａｎ−３ｔａｒｋ　　
ｔｒａｐ装置を用いて、１８時間加熱還流した（生じた
水は時々除去した）反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液
、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、無色結晶１
゜９２ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して融点１５７
〜１６０°Ｃの無色プリズム晶を得た。

元素分析値　Ｃｌ４ＨＩ−Ｎ４０４理論値　Ｃ，５４，８９：　Ｈ，５，９２；　Ｎ、１８
．２９実験値　Ｃ，５４，８７；　Ｈ，６，０１：　Ｎ
、１８．２７実施例２０の方法に準拠し、実施例２１の
化合物を得た。

実施例２１１−ｎ−ブチル−３−シクロプロピル−３，７−シヒド
ロー７−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２゜６−ジオン性状　無色針状晶　（ＡｃＯＥｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）
融点　６９〜７１”Ｃ元素分析値　ＣＩ？Ｈ！−Ｎ−０４理論値　Ｃ，５８，６１；　Ｈ，６，９４；　Ｎ、１６
．０８実験値　Ｃ，５８，５０：　Ｈ，６，８２：　Ｎ
、１６．０７発明の効果この様にして製造される前記−数式（１）で示される新
規なキサンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩
は、気管支拡張作用及び脳機能改善作用を有し、医薬品
として極めて有用である。

特許出願人　　北陸製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖又は
分枝鎖状のアルキル基あるいはＣ＿３〜Ｃ＿６のシクロ
アルキル基を、ｎは１〜４の整数を、Ａは−ＣＯＣＨ＿
３基又は−Ｃ（ＯＲ＾２）（ＯＲ＾３）ＣＨ＿３基を表
し、ここにＲ＾２及びＲ＾３はそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿３
のアルキル基を表すか、もしくはＲ＾２とＲ＾３が一緒
になってＣ＿２〜Ｃ＿４のポリメチレン基を表す。）で示されるキサンチン誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩。