JPH03151381A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理学上の活性を有する新規な化合物、その
製法及び医薬品としてのその用途に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開第７６０７５．９１７４８　、１０
７４２３゜１３９９９２、　１６８６１９．　２０５２
９２．　２１４８１８．　２５００７７及び３２１１７
５、３１４４４６．２９６９７５号明細書及び国際出願
第８９／　０７１０３号明細書は、薬理学上の活性特に
抗高血圧活性及び／又は気管支拡張活性を有するベンゾ
ビラン、テトラヒドロナフタレン、ピラノピリジン及び
インダン誘導体を記述している。

ヨーロッパ特許公開第３６３８８３号明細書は、４位て
Ｎ又は０を経て結合した多数の６員Ｎ含有複素式環の一
つを有するベンゾピランの群を記述している。

〔発明の概要〕

４（又はそれに相当する）位に置換したピリミジンアミ
ノ置換基を存する、新しい群の化合物か見い出された。

これらの化合物は、高血圧の治療に有用な血圧降下活性
及び呼吸器管の障害の治療に有用な気管支拡張活性を存
することか分った。

さらに、これらの化合物は、それらか胃腸管、呼吸器系
、子宮又は尿管を含む尿路の平滑筋の収縮に関連する障
害の治療に用いられる可能性があることを示すに０チヤ
ンネル活性剤であると考えられる。このような障害は、
神経性大腸症候群及び憩−室疾患；喘息を含む可逆性気
道閉塞；早産；及び失禁、腎仙痛及び腎石にともなう障
害を含む。

それらは、又高血圧以外の心血管の障害例えば虚血性心
不全、狭心症、末梢血管疾患、脳血管疾患。

肺高血圧及び右心不全の治療に用いられる可能性を示す
。Ｋ０チャンネル活性剤は、又てんかん及び緑内障の治
療に用いられる可能性を示す。

従って、本発明は式（Ｉ） （式中ａ及びｂは一緒になって一〇−又は−ＣＨ。

−結合又は結合を形成し； ＹはＮでありＲ２は水素であるか；又はＹはＣ−Ｒ。

（式中Ｒ１及びＲ２の一つは水素であって他はニトロ、
シアノ、ハロゲン、　　ＣＦｉ　Ｃ２ＦＢ、　　ホルミ
ル。

アルドキシム、　　ＣＦ、Ｏ，ＮＯ，−ＣＩ（＝ＣＩ−
，ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨ−、基Ｒ，Ｘ−（、：コテＲ，＋；
ｔｃ＋−ｓ’ｙ　／Ｌ、キル、アリール又はヘテロアリ
ールであってその何れも任意に０１−４アルキル＋　Ｃ
ｌ−４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、　　ｃｐ、及び
シアノの１，２又は３個によりＣ０ＮＨ，Ｏ，Ｃ０ＮＨ
，Ｃ＝Ｓ、Ｏ，Ｃ＝Ｓ、　　Ｃ＝Ｓ。

０、　　ＣＩ（、Ｓｌｌ、　　５ＯＮＨ，ＳＯ，ＮＨ，
Ｏ，５ＯＮＨ，Ｏ，ＳＯ，ＮＨＣＯ−Ｃ）ｌ＝ｃＦ（、
Ｃ＝ＮＨＯＨ，Ｃ＝ＮＮＨ！である）；又は基ＲアＲ，
ＮＺ−（ここでＲ２及びＲ１は独立して水素又はＣ１−
・アルキルであり、Ｚはｃ＝ｏ、ｓｏ又はＳＯ，である
）；又は基（Ｒ，０）２Ｐ（０）Ｗ　（ここでＲ，は水
素又はＣ７−、アルキルでありＷは０又は結合である）
であるか；又は Ｒ１は任意にヒドロキシル＋　Ｃｌ−５アルコキシ、任
意に１又は２個のＣＩ−ｓアルキル基により置換されて
し）でもよいアミノ＋　ＣＩ−丁アルカノイルアミノ。

Ｃ３−、シクロアルキルオキシ又はＣ２−、シクロアル
キルアミノである基により置換されていてもよいＣ１−
６アルキル基又はＣ３−、シクロアルキル基でありそし
てＲ２は水素であるか：又は Ｒ１及びＲ２の一つはニトロ、シアノ又はｃ＋−ｉアル
キルカルボニルであって他はニトロ、シアノ、ハロゲン
＊　ＣＩ−＊アルキルカルボニル、メトキシであるか又
は任意に１又は２個の０１−６アルキルにより又はＣ２
−７アルカノイルにより置換されていてもよいアミノか
ら選ばれる異る基であるか：又はＲ３及びＲ２はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって２．１．３−オ
キサジアゾール又はトリアゾールを形成する） であり； Ｒ８及びＲ４の一つは水素又、はＣ１−４アルキルであ
って他はＣ３−４アルキルであるか；又はＲ３及びＲ４
は一緒になってＣ２−５ポリメチレンであり； Ｒ６は水素、ヒドロキシルｒ　ｃ、−ｓアルコキシ。

Ｃｌ−７アシルオキシ又はＯＮＯ□であり；Ｒ９は水素
又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ７はハロゲン、
アミノ又はメチルアミノである〕の化合物又はその製薬
上許容しつる塩を提供する。

ピリミジンアミノ部分は、Ｒ６が水素以外のときＲｓ基
に対してシス又はトランスであり、好ましくはトランス
である。

本発明の池の態様において、Ｙを含む芳香族環は、ヨー
ロッパ特許公開第３６０６２１号明細書に記載されたよ
うに任意に置換されたチオフェンにより置換できる。

好ましくはＹはＮ又はＣ−Ｒ，であり、ａ及びｂは一緒
になって一〇−結合であるか、又はＹはＣＲ＋であり、
ａ及びｂは一緒になって結合又はＣＨ２である。

Ｒ１及びＲ２の何れか一つか水素のとき、他は好ましく
はハロゲン、　ＣＨｓ　、　Ｃ２Ｆ５．　Ｃ＋−ｓアル
キルカルボニル＋　Ｃ＋−ｓアルコキシカルボニル、ニ
トロ又はシアノから選ばれる。

Ｒ１及びＲ２の一つがニトロ、シアノ又はＣ１−、アル
キルカルボニルのとき、他は望ましくはｌ又は２個の０
１−６アルキル基により又はＣ２−７アルカノイルによ
り任意に置換されたアミノである。特に、Ｒ１及びＲ２
の一つがニトロ、シアノ又はアセチルのとき、他はアミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はアセチルアミノ
である。好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一つがニトロ又は
シアノ特にシアノのとき、他はアミノである。

Ｒ１及び／又はＲ２のハロゲン置換基は、通常塩素又は
臭素である。

Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，を含むＲｌ　／　Ｒ２のアルキ
ル基は、通常メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル
。

ｎ−、イソ−９第二級−及び第三級−ブチルから選ばれ
る。アルキルのときＲ２及びＲ４におけるそしてＲ１に
おける他のアルキル又はアルキル含有基の適当な例は、
Ｒ１及びＲ２アルキル含有基についてリストされたもの
を含む。Ｃ３−、シクロアルキルは、Ｃ３，Ｃ，、ｃ、
ｔ、　ｃ、シクロアルキル特にシクロペンチルを含む。

Ｒ，ヘテロアリールの下位群は、５−又は６−員単環又
は９−又は１〇−員二環へテロアリールであり、その中
で５＝又は６−員単環へテロアリールか好ましい。さら
に、５−又は６−員単環又は９−又はｌ〇−員二環へテ
ロアリールは、好ましくは１．２又は３個のへテロ原子
を含み、それは酸素窒素及び硫黄の群から選ばれ、そし
て１個より多いヘテロ原子の場合、同−又は異る。酸素
、窒素及び硫黄の群から選択される１、２又は３個のへ
テロ原子を含む５−又は６−員単環へテロアリールの例
は、フリル、チエニル、ピリル、才キザゾリル、チアゾ
リル、イミダゾリル及びチアジアゾリル及びピリジル、
ピリダジル、ピリミジル、ビラジル及びトリアジルを含
む。このような基の好ましい例は、フラニル、チエニル
、ピリル及びピリジル、特に２−及び３−フリル、２−
及び３−ピリル、２−及び３−チエニル、及び２−．３
−及び４−ピリジルを含む。酸素、窒素及び硫黄の群か
ら選ばれる１、２又は３個のへテロ原子を含む９−又は
ｌ〇−員二環へテロアリールの例は、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、インドリル及び２−及び３−ベンゾフ
リル、２−及び３−ベンゾチエニル、及び２−及び３−
インドリル、及び２−及び３−キノリルを含む。

アリール又はへテロアリールのときのＲ８の任意の置換
のための基又は原子の好ましい例は、メチル、メトキシ
、ヒドロキシル、塩素、ニトロ又はシアノを含む。

Ｒ１は好ましくはニトロ、シアノ、アセチル。

ｃＦ、　、　Ｃ，Ｆｓ、　　メチル、エチル、イソプロ
ピル、を−ブチル又はシクロペンチルである。

好ましくはＲ３及びＲ４はともにメチル基である。

アルコキシのときのＲ３の適当な例は、メトキシエトキ
シ、ｎ−及びイソ−プロポキシを含み、その中でメトキ
シが好ましい。Ｒ６がＣ１−７アシルオキシのとき、そ
れは通常Ｃ１−７カルポキシリツクアシルオキシ例えば
Ｃ６−７アルカノイルオキシ（ただしアルキル部分は通
常前記のＲ１及びＲ２のアルキルについてリストされた
通りである）である。

Ｒ５は望ましくはヒドロキシル又は水素好ましくはヒド
ロキシルである。

Ｃ＋−ｓアルキルのときのＲ１の適当な基は、Ｒ１及び
Ｒ２アルキル部分について記述した基を含む。

製薬上許容しつる塩の例は、酸例えば塩酸、臭化水素酸
、燐酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、乳酸又は酢酸との酸
付加塩を含む。

式（Ｉ）の化合物は、少くとも１個の不斉中心を有し、
それ故１種より多い立体異性の形で存在する。本発明は
、個々にこれらの形のそれぞれ及びその混合物例えばラ
セミ体を包含する。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和物例えば水
和物を形成し、そしてこれらは、式（Ｉ）の化合物又は
その塩がここで引用されるときは何時ても本発明の一部
として含まれる。

式（Ｉ）内の化合物の好ましい群は、式（ＩＩ）（式中
Ｒ，ｌはニトロ、シアノ、　　ＣＦｓ、　Ｃ２Ｆ５．メ
チル、エチル、イソプロピル又はアセチルてあり、ａｌ
及びｂ′は一緒になって一〇−結合、結合又はＣＨ２て
ありそしてＲ６−Ｒ７は式（Ｉ）において規定した通り
である）のものである。

可変基に関する適当且好ましい基は、式（Ｉ）における
対応する可変基について記述した通りである。

本発明は、式（Ｉ［［） （） の化合物と式 （ＩＶ） （工Ｖ） の化合物とを反応させ、ただしＲ，ｌはヒドロキシル又
は水素であり、Ｌは脱離基であり、Ｅは脱離基又は定義
したＲ７であり、そして残りの可変基は前記で規定した
通りであり；そして次にＥが脱離基のとき、任意に得ら
れた化合物とアンモニア又はメチルアミンとを反応させ
てＲ７がＮＨ２又はＮＨＣＨｓである式（Ｉ）の化合物
を生成し、そしてｆｆ：意に希望又は必要に応じてＹ′
及び／又はＲ２／をＹ及び／又はＲ２へ転換し；式（Ｉ
）のＲ６が水素又はヒドロキシル以外のときＲ，ｌヒド
ロキシル基を池のＲ６へ転換し；そして次に任意にその
製薬上許容しうる塩を形成することよりなる、式（Ｉ）
の化合物又はその製薬上許容しつる塩を製造する方法を
提供する。

脱離基及びＬのときのＥの適当な基は、ハロゲン例えば
塩素又は臭素好ましくは塩素を含む。脱離基Ｅがハロゲ
ンのとき得られる化合物は式（Ｉ）のものであることは
理解されよう。

反応は好ましくは高温度で塩基例えばトリエチルアミン
の存在下溶媒例えばエタノール中で生ずる。

好ましくはＥは脱離基であり、その場合式（Ｖ）の得ら
れた化合物は、従来の条件下アンモニア又はメチルアミ
ンとの反応により、Ｒ７がＮＨ，又はＮＨＣｌｂである
式（Ｉ）の対応する化合物に転換できる。アンモニアと
の反応は、高温度（５０〜１００℃）でオートクレーブ
中でエタノール中で加熱することにより達成できる。

ＹへのＹ′及びＲ２へのＲ２１の転換は、芳香族化学の
技術において周知のものである。

Ｒ６の転換は、前述のヨーロッパ特許公報に記述された
通りに行うことができる。

製薬上許容しつる塩は、従来通りに形成できる。

Ｒ，ｌがヒドロキシルである式（ＩＩＩ）の中間体は周
知であり、そして米国特許第４７５８６７７、４４４８
１１３゜４５４２１４９、４８００２１２及び４１８１
２４５９号明細書及びヨーロツパ特許公開第２０５２９
２．２１４８１８．２５００７７及び３２１１７５号明
細占又は前述の曲の特許公報に記載された方法に従って
製造できる。

Ｒ，ｌが水素でありＲ１が水素である式（ＩＩＩ）の中
間体は、下記の反応に従って式（ＶＩ）の中間体から製
造てきる。

Ｒ１かＣ１−、アルキルであり　Ｒ，Ｉが水素である式
（ＩＩ［）の中間体は、従来のアミンアルキル化又は還
元アミン化法により式（■）′の中間体から、又はＲ＊
ＮＨｔとの反応により式（■）の中間体から製造できる
。

式（ｌの中間体は、英国特許第２２０４８６８Ａ号明細
書に記載された方法に従って製造できる。

式（ＩＶ）の中間体は周知であるか、又は構造上同様な
周知の化合物について用いられるものと同様な方法に製
造される。

Ｒ６か水素以外のとき、式（Ｉ）の化合物は、純粋な単
一の鏡像異性体好ましくは（３Ｒ，４Ｒ）−異性体の形
で単離されるのが好ましいことは理解できるだろう。こ
れは、分割又は分割した中間体を用いて立体特異的によ
り製造できる。

前述したように、式（Ｉ）の化合物は、血圧低下活性及
び気管支拡張活性を有することが分った。

それ故、それらは高血圧及び呼吸器管の障害の治療に有
用である。それらは、又前述の池の障害の治療に用いら
れる可能性があると考えられる。

従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許
容しつる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物
を提供する。特に、本発明は、宵張製薬組成物を提供す
る。

組成物は好ましくは経口投与用に適合される。

しかし、それらは池の態様の投与例えば心不全にかかっ
た患者に対する非経口投与用に適合できる。

投与の他の態様は、舌下又は経皮投与を含む。組成物は
、呼吸器管の障害の治療用のスプレィ、エロゾル又は吸
入の池の従来の方法の形にできる。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トロ
ーチ、座剤、再溶解可能な粉末又は液剤例えば経口又は
滅菌非経口溶液又は懸濁液の形にできる。

投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
の形にあるのが好ましい。

経口投与の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであり、
そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、アラ
ビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム又
はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、砂
糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール
又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグネ
シウム：崩壊剤例えば殿粉、ポリビニルピロリドン、ナ
トリウム殿粉グリコラート又は微結晶セルロース：又は
製薬上許容しうる潤滑剤例えばナトリウムラウリルサル
フェートを含むことができる。

固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法
により製造できる。混合操作の反復か、多量の充填剤を
用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるのに
用いることができる。

このような操作は、もちろん当業者にとり周知である。

錠剤は、通常の製薬上の実地において周知の方法により
、特に腸溶性コーティングによりコーティングできる。

経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は池の好適な媒体
により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース。

ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；乳化剤
例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビ
アゴム；非水性媒体（食用油を含むことができる）例え
ばアーモンド油１分留ココナツツ油、油状エステル例え
ばグリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエ
チルアルコール：保存料例えばメチル又はプロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所
望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。

非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体を利用して製造され、そして用いられる濃度
に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液を製造する
に当って、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバイ
アル又はアンプルに充填する前に滅菌濾過されそしてシ
ールされる。

有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体中に溶解される。安定性を増すために、組成
物はバイアルに注入後凍結されそして水を真空下除く。

非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁され、そ
して滅菌は濾過により達成できない。化合物は、滅菌媒
体に懸濁される前にエチレンオキシドにさらすことによ
り滅菌できる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成
物に含まれて、化合物の均一な分布を助ける。

組成物は、投与の方法に応じて０．１〜９９重量％好ま
しくは１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる
。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物の高血圧又は呼吸器管の
障害の予防又は治療法をさらに提供し、それは有効量の
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しつる塩を病気に
かかった哺乳動物に投与することよりなる。

有効量は、化合物の相対的存効性、治療される障害の程
度及び性質及び患者の体重に依存しよう。

〜５０■例えば０．５〜２５■例えば０．５．１．２，
５゜１０、　１５又は２０■を含むことができる。この
ような組成物は、１日１〜６回さらに普通には１日１〜
４回投与されて、１日当りの投与量は体重１　ｋｇ当り
０．Ｏ１〜２５■さらに特に０．１〜１０■／　ｋｇで
ある。

毒性掌上の作用は、前述の投与量の範囲で示されない。

、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容しつる塩は、Ａ
ＣＥ阻害剤又はβ−ブロッカ−抗高血圧剤と相乗作用を
示すと信じられ、そして同時又は経続した投与のこのよ
うな組合わせ生成物は本発明内にある。

本発明は、さらに高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治
療又は予防に用いられる式（Ｉ）の化合物又はその製薬
上許容しつる塩を提供する。

〔実施例〕

下記の製造例は、中間体の製造に関し、そして下記の実
施例は式（Ｉ）の化合物の製造に関する。

実施例１ トランス−６−シアノ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２８−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（米国特許第４４４６１１３号明細８に記載された
ように製造）（２，０ｇ）及び４．６−ジクロロピリミ
ジン（１，５ｇ）　　（エタノール（２５ｍｊ’）及び
トリエチルアミン（１，３ｍ１）中コの溶液を７２時間
還流下加熱した。溶液を放置して冷却し、沈澱を濾去し
、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水、０．５
Ｎ塩酸２重炭酸ナトリウム、塩水により洗い、次に乾燥
（ＮａｔＳＯ４）　シた。乾燥剤及び溶媒の除去により
固体として表題化合物を得た。（１，０８ｇ）。アセト
ニトリルから再結晶したサンプルは、ｍｐ　２０４〜８
℃を有した。

’Ｈｎｍｒ（ＣＤ３０Ｄ）δ　１．３３（ｓ、　３１１
）、　１．５２（ｓ、　３Ｈ）。

３、６８（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　　団１５．３０−５
．４０（ｍ、　　ＩＨ）、　６．６２（ｓ、　ＩＨ）、
　６．９０（ｄ、　Ｊ＝９１１ｚ、　ＬＨ）、　７．４
０−７．５０（ｍ、２Ｈ）。

８．３２（ｓ、　　ＩＨ）。

表題化合物の（３Ｒ，４Ｒ）−鏡像異性体を、ヨーロッ
パ特許公開第３８４５８４号明細りに記載されたように
製造された（３Ｒ，４Ｒ）−アミノアルコールから同様
に製造した。化合物は、−８７，４５°、Ｃ＝０．５５
　ＬＩｅＯＨの旋光度を有した。

実施例２ ３−オール 表題化合物を、 前述した方法に従ってメチルア ミンとの反応によりＥｌから製造した。ｍｐ　２２６〜
７℃。

実施例３ 一ル 表題化合物を、 前述したように、 オートクレー ブ中でエタノール中のアンモニアとの反応によりｌから
製造した。

実測値Ｍ”３１１．１３８３゜ Ｃ＋ｓＨ＋フ Ｎ、０２としてＭ”３１１．１３８４゜収縮期の血圧を
、 ［、Ｍ、Ｃ１ａｘｔｏｎ。

Ｍ、Ｇ、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ。

Ｒ，Ｈ，Ｐｏｙｓｅｒ、　　Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉｔｉｎｇ、
　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ、　３７．１７９（１９７６）により記
載されたテール・カフ法の変法により記録した。Ｗ＋Ｗ
ＢＰレコーダー、モデル８００５を用いてパルスを示し
た。すべての測定前に、ラットを抑制ケージに移す前加
熱環境（３３，５±０．５℃）に置いた。血圧のそれぞ
れの測定は、少くとも５回の読みの平均であった。収縮
期の血圧が＞　１８０ｍｍＨＨの自然発生の高血圧ラッ
ト（退会１２〜１８週）を高血圧と考えた。

２、気管支拡張活性 オスのモルモット（３００〜６．ＯＯｇ）を頭部に打撃
を加えて気絶させ、頚動脈から出血させた。気管を取り
出し、結合組織を切り離し、３７°Ｃの酸素化クレーブ
ス溶液に移した。次に、らせん状物（気管１個当り２個
）を、全気管をその縦軸に沿ってらせん状に切断し、次
にこのらせん状物を長さ方向に分割することにより調製
した。それぞれの調製物を、３７°Ｃでしかも０□中５
％ＣＯ□を吹き込んだクレーブス溶液を満したｌ〇−容
の器官洛中に、絹糸を用いてセットシた。調製物の静止
張力を２ｇにセットシ、筋肉の張力の変化を、Ｌｉｎ５
ｅｉｓベンレコーダーに接続したＵＰＩ（２ｏｚ）力及
び変位トランスデユーザー（Ｏｒｍｅｄ　Ｌｔｄ）によ
り等長的にモニターした。すべての調製物を放置して６
０分間て平衡させた。この平衡期間中、調製物を１５分
間の間隔て上方の変位により洗い、もし必要ならば静止
張力を機械的ミクロマニュブレーターシステムを用いて
２ｇに再調節した。

一度一定の静止張力が得られると、調製物にテスト化合
物（１０−”　−２Ｘ　１０−’Ｍ）　ヲ同時１．．投
与Ｌ／、最後に最大の弛緩を１０−’Ｍイソプレナリン
の添加により達成した。デスト化合物により生ずる張力
の下降は、１Ｏ−１イソプレナリンの存在下で生じた全
弛緩の９６として表示された。適切な濃度・弛緩曲線を
次に画き、効力（１（、ｓ。）の値を得た。

〔クレーブス溶液の組成：塩化すｌ・リウム１１８．０
７ｍＭ、炭酸水素すトリウム２６．１９ｍＭ、塩化カリ
ウム４．６８ｍＭ、オルト燐酸カリウム１．１８ｍＭ、
　ｉ酸マグネシウム７水和物１．８ｍＭ及び塩化カルシ
ウム２、５２ｍＭ　；　ｐＨ約７．４５゜〕テスト１及
び２の結果は、次の通りであった。

化合物　　血圧降下／投与量　　　　ＩＣ５゜Ｅ１３６
％１０．３■ｋｇ−’　　　１．５Ｘ　１０−＠Ｍ（ｎ
＝２） Ｅｌ”　　　３８％１０．１５ｍｇｋｇ−’　　　５．
ＩＸ　１０−７Ｍ（ｎ＝２） ＊　（３Ｓ、　４Ｒ）−鏡像異性体。

実施例２及び３の化合物は、テストｌ及び２で活性であ
ることか分った。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ａ及びｂは一緒になって−Ｏ−又は−ＣＨ＿２、
   −結合又は単結合を形成し； ＹはＮでありそしてＲ＿２は水素であるか；又はＹはＣ
   −Ｒ＿１ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２の一つは水素であってそして他
   はニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿５
   、ホルミル、アルドキシム、ＣＦ＿３Ｏ、ＮＯ＿２−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−、ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨ−；基Ｒ＿ｘＸ−（ここ
   でＲ＿ｘはＣ＿１＿−＿６アルキル、アリール又はヘテ
   ロアリールであってその何れも任意にＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン
   、ＣＦ＿３及びシアノの１、２又は３個により置換され
   ていてもよく；そしてＸはＣ＝Ｏ、Ｏ．Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ
   ．Ｏ、ＣＨＯＨ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏ．ＳＯ、Ｏ．ＳＯ
   ＿２、ＣＯＮＨ、Ｏ．ＣＯＮＨ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ．Ｃ＝Ｓ、
   Ｃ＝Ｓ．Ｏ、ＣＨ．ＳＨ、ＳＯＮＨ、ＳＯ＿２ＮＨ、Ｏ
   ．ＳＯＮＨ、Ｏ．ＳＯ＿２ＮＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ
   ＝ＮＨＯＨ、Ｃ＝ＮＮＨ＿２である）；又は基Ｒ＿ｙＲ
   ＿ｚＮＺ−（ここでＲ＿ｙ及びＲ＿ｚは独立して水素又
   はＣ＿１＿−＿６アルキルであり、ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ又
   はＳＯ＿２である）；又は基（Ｒ＿ｗＯ）＿２Ｐ（Ｏ）
   Ｗ（ここでＲ＿ｗは水素又はＣ＿１＿−＿６アルキルで
   ありＷはＯ又は単結合である）であるか；又は Ｒ＿１は任意にヒドロキシル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキ
   シ、任意に１又は２個のＣ＿１＿−＿６アルキル基によ
   り置換されていてもよいアミノ、Ｃ＿１＿−＿７アルカ
   ノイルアミノ、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルオキシ又
   はＣ＿３＿−＿８シクロアルキルアミノである基により
   置換されていてもよいＣ＿１＿−＿６アルキル基又はＣ
   ＿３＿−＿８シクロアルキル基であり；そしてＲ＿２は
   水素であるか；又は Ｒ＿１及びＲ＿２の一つはニトロ、シアノ又はＣ＿１＿
   −＿３アルキルカルボニルであって他はニトロ、シアノ
   、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿３アルキルカルボニル、メト
   キシであるか又は任意に１又は２個のＣ＿１＿−＿６ア
   ルキルにより又はＣ＿２＿−＿７アルカノイルにより置
   換されていてもよいアミノから選ばれる異る基であるか
   ；又はＲ＿１及びＲ＿２はそれらが結合している炭素原
   子と一緒になって２，１，３−オキサジアゾール又はト
   リアゾールを形成する） であり； Ｒ＿１及びＲ＿４の一つは水素又はＣ＿１＿−＿４アル
   キルであって他はＣ＿１＿−＿４アルキルであるか；又
   はＲ＿３及びＲ＿４は一緒になってＣ＿２＿−＿５ポリ
   メチレンであり； Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキ
   シ、Ｃ＿１＿−＿７アシルオキシ又はＯＮＯ＿２であり
   ；Ｒ＿６は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキルであり；そ
   してＲ＿７はハロゲン、アミノ又はメチルアミノである
   〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
2. （２）ＹがＣ−Ｒ＿１でありそしてａ及びｂは一緒にな
   って−Ｏ−結合である請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１がニトロ、シアノ、アセチル、ＣＦ＿３、
   Ｃ＿２Ｆ＿５又はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、そし
   てＲ＿２は水素である請求項１又は２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１がシアノである請求項３記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿３及びＲ＿４がともにメチル基である請求項
   １〜４の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿５がヒドロキシルであり、Ｒ＿６が水素であ
   りそしてピリジンアミノ部分がＲ＿５に対してトランス
   である請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿７が塩素である請求項１〜６の何れか一つの
   項記載の化合物。
8. （８）化合物が ￥トランス￥−６−シアノ−４−〔（６−クロロピリミ
   ジン−４−イル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−２，２
   −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； ￥トランス￥−６−シアノ−４−〔（６−メチルアミノ
   ピリミジン−４−イル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−
   ２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
   ル；及び ￥トランス￥−６−シアノ−４−〔（６−アミノピリミ
   ジン−４−イル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−２，２
   −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
9. （９）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物とを反応させ、ただしＲ＿５＾１はヒドロキシ
   ル又は水素であり、Ｌは脱離基であり、Ｅは脱離基又は
   定義したＲ＿７であり、そして残りの可変基は請求項１
   で規定した通りであり；そして次にＥが脱離基のとき、
   任意に得られた化合物とアンモニア又はメチルアミンと
   を反応させてＲ＿７がＮＨ＿２又はＮＨＣＨ＿３である
   式（ I ）の化合物を生成し、そして任意に希望又は必
   要に応じてＹ′及び／又はＲ＿２′をＹ及び／又はＲ＿
   ２へ転換し；式（ I ）のＲ＿５が水素又はヒドロキシ
   ル以外のときＲ＿５＾１ヒドロキシル基を他のＲ＿５へ
   転換し；そして次に任意にその製薬上許容しうる塩を形
   成することよりなる、請求項１記載の化合物を製造する
   方法。
10. （１０）請求項１〜８の何れか一つの項記載の化合物及
    び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
11. （１１）高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治療に用い
    られる薬剤の製造における請求項１〜８の何れか一つの
    項記載の化合物の用途。