JP2823631B2 - グアニジン誘導体 - Google Patents
グアニジン誘導体Info
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- JP2823631B2 JP2823631B2 JP2025003A JP2500390A JP2823631B2 JP 2823631 B2 JP2823631 B2 JP 2823631B2 JP 2025003 A JP2025003 A JP 2025003A JP 2500390 A JP2500390 A JP 2500390A JP 2823631 B2 JP2823631 B2 JP 2823631B2
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- cyano
- acid
- trimethylpropylguanidine
- compound
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、化合物、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−
ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジ
ン、その塩、それを含有する製剤、および哺乳動物のカ
リウムチャンネル開放のための方法を提供するものであ
る。
ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジ
ン、その塩、それを含有する製剤、および哺乳動物のカ
リウムチャンネル開放のための方法を提供するものであ
る。
カリウムチャンネルの分野は、過去数年間、急激に発
展した。２つの事象が、この分野の急速な発展に大きな
影響を与えた。第１は、全細胞およびシングルチャンネ
ルレベルにおけるカリウムチャンネルの機能を特性化す
るために、全細胞およびパッチ（小片）クランプ法を包
含する新規な電気生理学的方法が開発されたことであ
る。第２は、この様なチャンネルを特異的に閉鎖または
開放するための新しいタイプの薬理学的物質を開発し得
るという認識である。例えば、心筋における遅延された
整流管チャンネルを特異的に閉鎖し得る化合物（例えば
クロフィリウムおよびソタロール）を入手することがで
き、現在では、新規なタイプの重要な抗不整脈剤、クラ
スIII薬物のための基本物質として役立っている。より
最近、過去に“非特異的血管拡張剤”であると教示され
たある種の薬物（例えば、ピナシジルおよびクロマカリ
ム）が、血管平滑筋における選択的カリウムチャンネル
開放剤（PCO's）であることが見いだされた。
展した。２つの事象が、この分野の急速な発展に大きな
影響を与えた。第１は、全細胞およびシングルチャンネ
ルレベルにおけるカリウムチャンネルの機能を特性化す
るために、全細胞およびパッチ（小片）クランプ法を包
含する新規な電気生理学的方法が開発されたことであ
る。第２は、この様なチャンネルを特異的に閉鎖または
開放するための新しいタイプの薬理学的物質を開発し得
るという認識である。例えば、心筋における遅延された
整流管チャンネルを特異的に閉鎖し得る化合物（例えば
クロフィリウムおよびソタロール）を入手することがで
き、現在では、新規なタイプの重要な抗不整脈剤、クラ
スIII薬物のための基本物質として役立っている。より
最近、過去に“非特異的血管拡張剤”であると教示され
たある種の薬物（例えば、ピナシジルおよびクロマカリ
ム）が、血管平滑筋における選択的カリウムチャンネル
開放剤（PCO's）であることが見いだされた。
現在では、種々の生物組織中に、約30種類のカリウム
チャンネルが存在することが知られている。カリウムチ
ャンネルは、神経興奮性に大きな役割を果たすことが長
い間知られていたが、最近、Ｋチャンネルのために新規
なプローブが入手し得るようになり、平滑筋および心筋
および腺を包含する広範な組織の基本的な電気的および
機械的機能において、これらのチャンネルが果たす複雑
かつ重要な役割を解明するのに役立って来た。
チャンネルが存在することが知られている。カリウムチ
ャンネルは、神経興奮性に大きな役割を果たすことが長
い間知られていたが、最近、Ｋチャンネルのために新規
なプローブが入手し得るようになり、平滑筋および心筋
および腺を包含する広範な組織の基本的な電気的および
機械的機能において、これらのチャンネルが果たす複雑
かつ重要な役割を解明するのに役立って来た。
PCO'sは、広範な構造タイプから誘導される。ピナシ
ジル、（Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−ピリジル−Ｎ′−1,2,
2−トリメチルプロピルグアニジン）は、米国特許第4,0
57,636号およびピーターセン（Petersen）,J.Med.Che
m.,21（８）,773（1982）に記載されている。種々のア
ルキル基が抗高血圧活性を与え、最も好ましい化合物
は、窒素に対するアルファ位炭素に分枝鎖を有する化合
物であった。４−および３−ピリジル両異性体は、活性
な血管拡張剤であった。２−ピリジ異性体は、実質上、
不活性であった。ピーターセン（Petersen）,J.Med.Che
m.,21（８）,773（1982）では、ピナシジルは化合物番
号50であり、３−ピリジル異性体は化合物番号17であ
る。この報告では、高血圧自然発症ラットにおいて血圧
を低下させるためのピナシジルの最小有効投与量（ME
D）は0.5mg/kgであり、３−ピリジル異性体のMEDは1mg/
kgであった。ピナシジルは現在、その抗高血圧活性を調
べるために臨床試験に付されている。
ジル、（Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−ピリジル−Ｎ′−1,2,
2−トリメチルプロピルグアニジン）は、米国特許第4,0
57,636号およびピーターセン（Petersen）,J.Med.Che
m.,21（８）,773（1982）に記載されている。種々のア
ルキル基が抗高血圧活性を与え、最も好ましい化合物
は、窒素に対するアルファ位炭素に分枝鎖を有する化合
物であった。４−および３−ピリジル両異性体は、活性
な血管拡張剤であった。２−ピリジ異性体は、実質上、
不活性であった。ピーターセン（Petersen）,J.Med.Che
m.,21（８）,773（1982）では、ピナシジルは化合物番
号50であり、３−ピリジル異性体は化合物番号17であ
る。この報告では、高血圧自然発症ラットにおいて血圧
を低下させるためのピナシジルの最小有効投与量（ME
D）は0.5mg/kgであり、３−ピリジル異性体のMEDは1mg/
kgであった。ピナシジルは現在、その抗高血圧活性を調
べるために臨床試験に付されている。
本発明者らは、ピナシジルの３−ピリジル異性体の
（−）異性体が、カリウムチャンネル開放剤として、ピ
ナシジルのラセミ体よりかなり有効であることを見いだ
した。
（−）異性体が、カリウムチャンネル開放剤として、ピ
ナシジルのラセミ体よりかなり有効であることを見いだ
した。
従って、本発明は、化合物（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ
−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグ
アニジンおよにその薬学的に許容し得る酸付加塩を提供
するものである。
−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグ
アニジンおよにその薬学的に許容し得る酸付加塩を提供
するものである。
本明細書で使用する場合、化合物、（−）−Ｎ″−シ
アノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプ
ロピルグアニジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、
別称、“本発明の化合物”と呼ぶ。これは（−）−異性
体であるが、別の命名法ではこの化合物を１−異性体と
呼ぶ。この化合物は、実質上（−）−および（＋）−異
性体の1:1混合物である既知のラセミ体と比較すると、
少なくとも95％が（−）−異性体であって、実質上鏡像
異性体的に純粋である。
アノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプ
ロピルグアニジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、
別称、“本発明の化合物”と呼ぶ。これは（−）−異性
体であるが、別の命名法ではこの化合物を１−異性体と
呼ぶ。この化合物は、実質上（−）−および（＋）−異
性体の1:1混合物である既知のラセミ体と比較すると、
少なくとも95％が（−）−異性体であって、実質上鏡像
異性体的に純粋である。
本発明は、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル
−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンの薬学
的に許容し得る酸付加塩を包含する。この化合物は、本
来塩基性なので、これは多数の無機および有機酸と反応
して、薬学的に許容し得る酸付加塩を形成することがで
きる。この様な塩を製造するために通常使用される酸に
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン
酸の様な無機酸、並びにパラ−ブロモフェニルスルホン
酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸の様な
有機酸等の無機および有機酸がある。従ってこの様な薬
学的に許容し得る酸には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、エナント酸塩、プ
ロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、ブチン−1,4−ジオン酸塩、ヘキシン−1,6−ジ
オン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息
香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ス
ルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、
フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等がある。好ま
しい薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸および臭化水
素酸の様な鉱酸で形成された塩、とりわけ、シュウ酸、
マレイン酸の様な有機酸で形成された塩を包含する。
−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンの薬学
的に許容し得る酸付加塩を包含する。この化合物は、本
来塩基性なので、これは多数の無機および有機酸と反応
して、薬学的に許容し得る酸付加塩を形成することがで
きる。この様な塩を製造するために通常使用される酸に
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン
酸の様な無機酸、並びにパラ−ブロモフェニルスルホン
酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸の様な
有機酸等の無機および有機酸がある。従ってこの様な薬
学的に許容し得る酸には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、エナント酸塩、プ
ロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、ブチン−1,4−ジオン酸塩、ヘキシン−1,6−ジ
オン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息
香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ス
ルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、
フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等がある。好ま
しい薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸および臭化水
素酸の様な鉱酸で形成された塩、とりわけ、シュウ酸、
マレイン酸の様な有機酸で形成された塩を包含する。
本発明は更に、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリ
ジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンの
製造方法を包含する。本発明の化合物は、当業者周知の
一般法、特に米国特許第4,057,636号およびピーターセ
ン（Petersen）,J.Med.Chem.,21（８）,773（1987）の
方法を使用することによって製造し得る。これらの参考
文献は、引用によって本明細書に含まれている。（−）
−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−ト
リメチルプロピルグアニジンは、従来法によるラセミ体
の分割によって製造することができる。この様な方法
は、光学的に活性な酸との塩の形成およびキラールなカ
ラムによるラセミ体の高速液体クロマトグラフィーをも
包含する。
ジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンの
製造方法を包含する。本発明の化合物は、当業者周知の
一般法、特に米国特許第4,057,636号およびピーターセ
ン（Petersen）,J.Med.Chem.,21（８）,773（1987）の
方法を使用することによって製造し得る。これらの参考
文献は、引用によって本明細書に含まれている。（−）
−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−ト
リメチルプロピルグアニジンは、従来法によるラセミ体
の分割によって製造することができる。この様な方法
は、光学的に活性な酸との塩の形成およびキラールなカ
ラムによるラセミ体の高速液体クロマトグラフィーをも
包含する。
また、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−
Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンは、光学
的に活性な出発物質を使用し、上記参考文献に記載の方
法によって製造することができる。即ち、米国特許第4,
057,636号の場合、シアナミドと式（II）の適当な光学
的に活性な前駆体を反応させ、本発明の化合物を得る。
また、光学的に活性な中間体（III）または（IV）と３
−アミノピリジンを反応させてもよい。同様に、光学的
に活性なイミン（Ｖ）またはチオウレア（VI）とシアナ
ミドを反応させ、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリ
ジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンを
得ることができる。本発明者らは、この後者の方法、即
ち、式（VI）のチオウレアとシアナミドを反応させて所
望の生成物を製造する方が好ましいと考える。
Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンは、光学
的に活性な出発物質を使用し、上記参考文献に記載の方
法によって製造することができる。即ち、米国特許第4,
057,636号の場合、シアナミドと式（II）の適当な光学
的に活性な前駆体を反応させ、本発明の化合物を得る。
また、光学的に活性な中間体（III）または（IV）と３
−アミノピリジンを反応させてもよい。同様に、光学的
に活性なイミン（Ｖ）またはチオウレア（VI）とシアナ
ミドを反応させ、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリ
ジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンを
得ることができる。本発明者らは、この後者の方法、即
ち、式（VI）のチオウレアとシアナミドを反応させて所
望の生成物を製造する方が好ましいと考える。
所望のチオウレアは、３−ピリジルイソチオシアネー
トと光学的に活性な２−アミノ−3,3−ジメチルブタン
またはその塩の反応によって製造される。この光学的に
活性な出発物質は、所望の光学的に活性な酒石酸塩の分
別結晶により、ラセミ体２−アミノ−3,3−ジメチルブ
タンの分割によって最も好適に製造される。例えば、本
発明の化合物を製造するための光学的に活性なアミン中
間体を製造するためには、Ｌ（＋）−酒石酸が使用され
る。３−ピリジルイソチオシアネートと光学的に活性な
（−）−２−アミノ−3,3−ジメチルブタン・Ｌ（＋）
−酒石酸塩の反応は、テトラヒドロフランの様な非反応
性溶媒中、トリアルキルアミンまたはピリジンの様な非
反応性酸捕捉剤の存在下でほぼ等モル量のこの２試薬を
混合することによって最も好適に行われる。この反応
は、約25℃〜反応混合物の還流温度の温度で行われる。
加熱還流される時、所望のチオウレアへの変換は通常、
約18時間で終了する。
トと光学的に活性な２−アミノ−3,3−ジメチルブタン
またはその塩の反応によって製造される。この光学的に
活性な出発物質は、所望の光学的に活性な酒石酸塩の分
別結晶により、ラセミ体２−アミノ−3,3−ジメチルブ
タンの分割によって最も好適に製造される。例えば、本
発明の化合物を製造するための光学的に活性なアミン中
間体を製造するためには、Ｌ（＋）−酒石酸が使用され
る。３−ピリジルイソチオシアネートと光学的に活性な
（−）−２−アミノ−3,3−ジメチルブタン・Ｌ（＋）
−酒石酸塩の反応は、テトラヒドロフランの様な非反応
性溶媒中、トリアルキルアミンまたはピリジンの様な非
反応性酸捕捉剤の存在下でほぼ等モル量のこの２試薬を
混合することによって最も好適に行われる。この反応
は、約25℃〜反応混合物の還流温度の温度で行われる。
加熱還流される時、所望のチオウレアへの変換は通常、
約18時間で終了する。
次いで、得られた（−）−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ′
−（1,2,2−トリメチルプロピル）チオウレアを、この
チオウレアをアセトニトリルの様な非反応性溶媒中、1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミドの様なカルボジイ
ミド試薬、およびシアナミドで処理することによって、
（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,
2−トリメチルプロピルグアニジンに変換する。また、
トリアルキルアミンの様な非反応性酸捕捉剤を使用する
のも好ましい。通常、チオウレア出発物質に対し、少し
モル過剰量のカルボジイミドおよびシアナミド試薬が使
用される。反応は、通常、約０〜50℃の温度で行われ、
約25℃で約18時間撹拌される時、反応は実質上終了す
る。
−（1,2,2−トリメチルプロピル）チオウレアを、この
チオウレアをアセトニトリルの様な非反応性溶媒中、1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミドの様なカルボジイ
ミド試薬、およびシアナミドで処理することによって、
（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,
2−トリメチルプロピルグアニジンに変換する。また、
トリアルキルアミンの様な非反応性酸捕捉剤を使用する
のも好ましい。通常、チオウレア出発物質に対し、少し
モル過剰量のカルボジイミドおよびシアナミド試薬が使
用される。反応は、通常、約０〜50℃の温度で行われ、
約25℃で約18時間撹拌される時、反応は実質上終了す
る。
以下の実施例により、本発明の化合物の製造法を例示
する。この方法は単なる例示であって、いかなる意味に
おいても本発明の範囲を限定する意図のものではなく、
その様に解釈されるべきではない。
する。この方法は単なる例示であって、いかなる意味に
おいても本発明の範囲を限定する意図のものではなく、
その様に解釈されるべきではない。
実施例１ （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−
Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジン A. （−）−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ′−（1,2,2−ト
リメチルプロピル）チオウレアの製造 テトラヒドロフラン約100mlに（−）−２−アミノ−
3,3−ジメチルブタン・Ｌ（＋）−酒石酸塩9.2gを入れ
たスラリーに、窒素雰囲気下、トリエチルアミン21mlを
加えた。15分間撹拌後、撹拌しながら、３−ピリジルイ
ソチオシアネート5gを加えた。溶液を一夜加熱還流し、
次いで、冷却し、減圧濃縮した。得られた油状物を、シ
リカゲル高速クロマトグラフィーで精製した。適当なフ
ラクションを合し、減圧濃縮して、所望の標題中間体9g
を濃厚な油状物として得た。
Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジン A. （−）−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ′−（1,2,2−ト
リメチルプロピル）チオウレアの製造 テトラヒドロフラン約100mlに（−）−２−アミノ−
3,3−ジメチルブタン・Ｌ（＋）−酒石酸塩9.2gを入れ
たスラリーに、窒素雰囲気下、トリエチルアミン21mlを
加えた。15分間撹拌後、撹拌しながら、３−ピリジルイ
ソチオシアネート5gを加えた。溶液を一夜加熱還流し、
次いで、冷却し、減圧濃縮した。得られた油状物を、シ
リカゲル高速クロマトグラフィーで精製した。適当なフ
ラクションを合し、減圧濃縮して、所望の標題中間体9g
を濃厚な油状物として得た。
元素分析値（C12H19N3Sとして） 計算値:C,60.72;H,8.07;N,17.70; 実測値:C,59.93;H,7.99;N,16.34。
B. （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−
1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンの製造 上の実施例1Aからのチオウレア３グラム、1,3−ジシ
クロヘキシカルボジイミド3.9gおよびシアナミド1.06g
を、窒素雰囲気下、アセトニトリル約50mlに加えた。N,
N−ジイソプロピルエチルアミン５滴を加え、この混合
物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物を減圧濃縮し、
得られたペーストをヘキサン／ジエチルエーテル（4/
1）100mlでトリチュレートした。液体をデカントし、残
留した固形物を0.8N塩酸100ml中で１時間撹拌した。溶
液を濾過し、濾液をpH8に調節した。生成した固形物を
濾過によって回収し、メタノール／水から結晶化し、所
望の標題生成物1.3gを得た;m.p.144−145℃。メタノー
ル中の旋光度：［α］Ｄ＝−165.365゜。
1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンの製造 上の実施例1Aからのチオウレア３グラム、1,3−ジシ
クロヘキシカルボジイミド3.9gおよびシアナミド1.06g
を、窒素雰囲気下、アセトニトリル約50mlに加えた。N,
N−ジイソプロピルエチルアミン５滴を加え、この混合
物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物を減圧濃縮し、
得られたペーストをヘキサン／ジエチルエーテル（4/
1）100mlでトリチュレートした。液体をデカントし、残
留した固形物を0.8N塩酸100ml中で１時間撹拌した。溶
液を濾過し、濾液をpH8に調節した。生成した固形物を
濾過によって回収し、メタノール／水から結晶化し、所
望の標題生成物1.3gを得た;m.p.144−145℃。メタノー
ル中の旋光度：［α］Ｄ＝−165.365゜。
元素分析値（C13H19N5として） 計算値:C,63.65;H,6.81;N,28.55; 実測値:C,63.88;H,7.84;N,28.69。
同様にして、（＋）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジ
ル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンを製
造した;m.p.141−142℃。［α］Ｄ＝メタノール中、＋1
61.034゜。
ル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンを製
造した;m.p.141−142℃。［α］Ｄ＝メタノール中、＋1
61.034゜。
元素分析値（C13H19N5として） 計算値:C,63.65;H,7.81;N,28.55; 実測値:C,63.39;H,7.99;N,28.35。
本発明はまた、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリ
ジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンま
たはその薬学的に許容し得る塩の有効なカリウムチャン
ネル開放量を投与することからなる、哺乳動物のカリウ
ムチャンネルの開放のための方法を提供する。
ジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンま
たはその薬学的に許容し得る塩の有効なカリウムチャン
ネル開放量を投与することからなる、哺乳動物のカリウ
ムチャンネルの開放のための方法を提供する。
本発明の化合物は、カリウムチャンネルアゴニストま
たは“開放剤”である。従って、この化合物は、血管拡
張を生じるので有効な抗高血圧剤となり、喘息、間質性
膀胱炎、尿失禁およびその他の尿性器障害、虚血性腸疾
患、胃腸運動障害、不整脈、末梢血管疾患、うっ血性心
不全、肺性高血圧症、喘息、円形脱毛症、月経困難症、
緑内症、アンギナおよび脱毛症の様な、その他の関連し
た症状および疾患の治療のために有用となろう。治療し
ようとする個々の症状、疾患によって、本発明の化合物
を、（＋）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−
1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンを実質上含まな
い形態で、単独で、または１またはそれ以上の薬理学的
に活性な薬物と組み合わせて投与する。
たは“開放剤”である。従って、この化合物は、血管拡
張を生じるので有効な抗高血圧剤となり、喘息、間質性
膀胱炎、尿失禁およびその他の尿性器障害、虚血性腸疾
患、胃腸運動障害、不整脈、末梢血管疾患、うっ血性心
不全、肺性高血圧症、喘息、円形脱毛症、月経困難症、
緑内症、アンギナおよび脱毛症の様な、その他の関連し
た症状および疾患の治療のために有用となろう。治療し
ようとする個々の症状、疾患によって、本発明の化合物
を、（＋）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−
1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンを実質上含まな
い形態で、単独で、または１またはそれ以上の薬理学的
に活性な薬物と組み合わせて投与する。
心臓電気生理学的および血管弛緩薬のパラメーターに
影響する（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−
Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンについて
の活性を、その（＋）−異性体、ラセミ体Ｎ″−シアノ
−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピ
ルグアニジンおよびピナシジルと比較し、イン・ビトロ
にてイヌの組織で証明した。４種類の化合物全手てを、
スタインバーグ等（Steinberg et al.,Journal of Card
iovascular Pharmacology,12（Suppl.2）,S30−S40（19
88）によって教示されたイヌの頭部静脈検定で試験し
た。EC50として知られている、フェニレフリンによって
収縮させた頭部静脈を弛緩させるための有効濃度を各化
合物について調べ、第１表に報告する。
影響する（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−
Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンについて
の活性を、その（＋）−異性体、ラセミ体Ｎ″−シアノ
−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピ
ルグアニジンおよびピナシジルと比較し、イン・ビトロ
にてイヌの組織で証明した。４種類の化合物全手てを、
スタインバーグ等（Steinberg et al.,Journal of Card
iovascular Pharmacology,12（Suppl.2）,S30−S40（19
88）によって教示されたイヌの頭部静脈検定で試験し
た。EC50として知られている、フェニレフリンによって
収縮させた頭部静脈を弛緩させるための有効濃度を各化
合物について調べ、第１表に報告する。
投与に先立ち、本発明の化合物およびその薬学的に許
容し得る塩の製剤化するのが好ましい。従って、本発明
は更に、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−
Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンまたはそ
の薬学的に許容し得る塩および１またはそれ以上の薬学
的に許容し得る担体、希釈剤または賦型剤を含有する医
薬製剤を提供する。製剤は、実質上、（＋）−Ｎ″−シ
アノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプ
ロピルグアニジンを含まない形態で、本発明の化合物
を、単一の生物活性な薬物として、または１またはそれ
以上のその他の生理学的に活性な薬物と組み合わせて含
有することができる。
容し得る塩の製剤化するのが好ましい。従って、本発明
は更に、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−
Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンまたはそ
の薬学的に許容し得る塩および１またはそれ以上の薬学
的に許容し得る担体、希釈剤または賦型剤を含有する医
薬製剤を提供する。製剤は、実質上、（＋）−Ｎ″−シ
アノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプ
ロピルグアニジンを含まない形態で、本発明の化合物
を、単一の生物活性な薬物として、または１またはそれ
以上のその他の生理学的に活性な薬物と組み合わせて含
有することができる。
本発明の医薬製剤は、周知の容易に入手し得る成分を
使用し、既知の方法によって製造される。本発明の組成
物を製造する場合、通常、活性成分を担体と混合する
か、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙ま
たはその他の容器の形態の担体内に封入する。担体が希
釈剤として働くとき、それは活性成分のための賦型剤、
補薬または媒質として役立つ固形、半固形または液状物
質であってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤、丸
剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル剤
（固形としてまたは液体媒質中）、例えば10重量％まで
の活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチン軟および
硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および滅菌封入粉
剤の形態をとることができる。活性成分は、通常、製剤
の約１重量％〜約95重量％となる。
使用し、既知の方法によって製造される。本発明の組成
物を製造する場合、通常、活性成分を担体と混合する
か、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙ま
たはその他の容器の形態の担体内に封入する。担体が希
釈剤として働くとき、それは活性成分のための賦型剤、
補薬または媒質として役立つ固形、半固形または液状物
質であってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤、丸
剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル剤
（固形としてまたは液体媒質中）、例えば10重量％まで
の活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチン軟および
硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および滅菌封入粉
剤の形態をとることができる。活性成分は、通常、製剤
の約１重量％〜約95重量％となる。
好適な担体、賦型剤および希釈剤の例には、ラクトー
ス、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ
安息香酸メチル−およびプロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、
湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または
着香剤を加えてもよい。本発明の組成物は、当該技術分
野周知の方法を使用し、患者に投与した後、活性成分を
迅速に、持続してまたは遅延して放出するように製剤化
することができる。
ス、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ
安息香酸メチル−およびプロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、
湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または
着香剤を加えてもよい。本発明の組成物は、当該技術分
野周知の方法を使用し、患者に投与した後、活性成分を
迅速に、持続してまたは遅延して放出するように製剤化
することができる。
組成物は各投与剤型が約５〜約500mg、通常、約25〜
約300mgの活性成分を含有する単位投与剤型に製剤化さ
れるのが好ましい。「単位投与剤型」なる語句は、各々
の単位が所望の治療効果を生み出すよう計算されあらか
じめ決定された量の活性物質並びに好適な薬学的担体を
含有している、ヒトの患者およびその他の哺乳動物のた
めの均一な投与剤型として適切な物理的に独立した単位
を意味する。
約300mgの活性成分を含有する単位投与剤型に製剤化さ
れるのが好ましい。「単位投与剤型」なる語句は、各々
の単位が所望の治療効果を生み出すよう計算されあらか
じめ決定された量の活性物質並びに好適な薬学的担体を
含有している、ヒトの患者およびその他の哺乳動物のた
めの均一な投与剤型として適切な物理的に独立した単位
を意味する。
本発明の活性化合物約0.5〜約300mg/kg/日、好ましく
は0.5〜20mg/kgの投与量を投与することができるが、も
ちろん、実際に投与される（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−
３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグア
ニジンの量は、治療される条件、投与される化合物の選
択および選択された投与経路を包含する全ての関連する
状況に照らし、医師によって決定されるものであり、従
って上の好ましい投与量範囲はいかなる意味においても
本発明の範囲を限定するものではないということは容易
に理解されるであろう。
は0.5〜20mg/kgの投与量を投与することができるが、も
ちろん、実際に投与される（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−
３−ピリジル−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグア
ニジンの量は、治療される条件、投与される化合物の選
択および選択された投与経路を包含する全ての関連する
状況に照らし、医師によって決定されるものであり、従
って上の好ましい投与量範囲はいかなる意味においても
本発明の範囲を限定するものではないということは容易
に理解されるであろう。
以下の製剤例は単なる例示にすぎず、いかなる意味に
おいても本発明の範囲を限定するものではない。
おいても本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る： 量（mg/カプセル） （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン・塩酸塩 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計460mg 上の成分を混合し、460mg含有量でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
る： 量（mg/カプセル） （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン・塩酸塩 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計460mg 上の成分を混合し、460mg含有量でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する： 量（mg/錠） （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ −３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン 250 微結晶セルロース 400 二酸化ケイ素（フュームド） 10 ステアリン酸 5 合計665mg 成分を混合し、圧縮して各々665mgの錠剤を製造す
る。
る。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 重量％ （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン・硫酸塩 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22 70.00 （クロロジフルオロメタン） 合計100.00 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残量の
プロペラントで希釈する。次に、バルブ装置を容器に取
り付ける。
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残量の
プロペラントで希釈する。次に、バルブ装置を容器に取
り付ける。
製剤例４ 以下の様にして、活性成分60mgを含有する錠剤を製造
する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン・ナプシレート 60 mg デンプン 45 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン 4 mg （10％水溶液として） カルボキシメチルデンプン ナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1 mg 合計150 mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシ
ュU.S.ふるいに通し、十分混合する。得られた粉末とポ
リビニルピロリドンの溶液を混合し、次にNo.14メッシ
ュU.S.ふるいに通す。得られた顆粒を50℃で乾燥し、N
o.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予めNo.60メ
ッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して150mg
の錠剤を得る。
する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン・ナプシレート 60 mg デンプン 45 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン 4 mg （10％水溶液として） カルボキシメチルデンプン ナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1 mg 合計150 mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシ
ュU.S.ふるいに通し、十分混合する。得られた粉末とポ
リビニルピロリドンの溶液を混合し、次にNo.14メッシ
ュU.S.ふるいに通す。得られた顆粒を50℃で乾燥し、N
o.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予めNo.60メ
ッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して150mg
の錠剤を得る。
製剤例５ 以下の様にして、薬物80mgを含有するカプセル剤を製
造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン 80mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計200mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。
造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン 80mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計200mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例６ 以下の様にして、活性成分225mgを含有する座剤を製
造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 合計2225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、必要最
低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称2g容量の
座剤型に注ぎ、放冷する。
造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 合計2225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、必要最
低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称2g容量の
座剤型に注ぎ、放冷する。
製剤例７ 以下の様にして、用量5ml当たり薬物50mgを含有する
懸濁剤を製造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン 50 mg カルボキシメチルセルロース ナトリウム 50 mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて5mlとする。
懸濁剤を製造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン 50 mg カルボキシメチルセルロース ナトリウム 50 mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて5mlとする。
薬物をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着
色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。次いで
十分量の水を加えて必要容量とする 製剤例８ 以下の様にして、静注用製剤を製造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン・塩酸塩 100mg 等張性食塩水 1000ml 治療を必要とする患者に、上の成分の溶液を１分間当
たり1mlの速度で静脈内投与する。
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着
色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。次いで
十分量の水を加えて必要容量とする 製剤例８ 以下の様にして、静注用製剤を製造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジル−Ｎ′−1,2, ２−トリメチルプロピル グアニジン・塩酸塩 100mg 等張性食塩水 1000ml 治療を必要とする患者に、上の成分の溶液を１分間当
たり1mlの速度で静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭51−86474（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 21，Ｎｏ．８，ｐ．773−781（1978) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/75 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル
−Ｎ′−1,2,2−トリメチルプロピルグアニジンまたは
その薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物を含有するカリウ
ムチャンネル開放剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30671489A | 1989-02-03 | 1989-02-03 | |
| US306714 | 1989-02-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=23186533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (13)
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| CA (1) | CA2009074C (ja) |
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| MX (1) | MX170706B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5371086A (en) * | 1991-03-15 | 1994-12-06 | The Green Cross Corporation | Aminopyridine compounds |
| JPH05294935A (ja) * | 1991-03-15 | 1993-11-09 | Green Cross Corp:The | アミノピリジン系化合物 |
| WO1994004499A1 (en) * | 1992-08-13 | 1994-03-03 | The Upjohn Company | Cyanoguanidines as potassium channel blockers |
| AU673785B2 (en) * | 1993-06-11 | 1996-11-21 | Upjohn Company, The | Pyrimidine cyanoguanidines as K-channel blockers |
| AU7888798A (en) * | 1996-12-26 | 1998-07-31 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Drugs for ameliorating ophthalmic circulatory disturbance |
| FR2760838B1 (fr) * | 1997-03-13 | 1999-05-21 | Corning Inc | Circuit fluidique integre d'execution d'un processus de preparation ou d'analyse d'un echantillon de matiere fluide, son procede de fabrication et appareil d'exploitation de ce circuit |
| US6645968B2 (en) * | 1999-08-03 | 2003-11-11 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| DE60036476T2 (de) * | 1999-08-03 | 2008-06-12 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Kalium kanalaktivatoren |
| WO2015045107A1 (ja) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | 三菱電機株式会社 | 突入電流制限回路、及び電力変換装置 |
Family Cites Families (2)
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