KR100220989B1 - 구아니딘 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

구아니딘 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

구아니딘 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘 화합물, 이의 염, 이를 함유하는 약제학적 제형 및 이를 사용하여 포유동물의 칼륨 채널을 개방시키는 방법에 관한 것이다.
칼륨 채널 분야는 지난 수년에 걸쳐 급속히 성장해왔다. 이 분야의 급속한 성장에는 두가지 요인이 주요한 영향을 미쳤는데, 첫째로는 전체 세포 및 단일 채널 수준에서 전체 세포 및 칼륨 채널 기능을 특징화하기 위한 패치 클램프 기술(patch clamp technique)을 포함한 전기 생리학적 방법의 개발이 있었으며, 두번째로는 상기의 채널을 특이적으로 차단시키거나 개방시키도록 하는 신규한 종류의 약리학적 물질이 개발될 수 있다는 것을 인식한 점이다. 예를 들어, 심장 근육내에서 지연된 정류 채널을 특이적으로 차단시킬 수 있는 화합물(예: 클로필륨 및 소탈올)이 유용하며, 이는 현재 중요한 신규 종류의 항부정맥인 제III 제제용 원형제이다. 보다 최근에, "비특이적 혈관확장제"(예: 피나시딜 및 크로마칼림)라고 여겨졌던 특정 약제가 혈관의 평활근내의 선택적 칼륨 채널 개방제(potassium channel opener : PCO)인 것으로 밝혀졌다.
현재까지, 각종 생물학적 조직내에는 30개 정도의 상이한 칼륨 채널이 존재하는 것으로 알려져 있다. 칼륨 채널이 신경의 흥분에 주요 작용을 하는 것으로 오랫동안 알려져 왔지만, 최근 K 채널용 신규한 프로브를 사용함으로써 평활근, 심장근 및 선(gland)을 포함한 광범위한 조직의 기본적인 전기적 및 기계적 기능으로 작용하는 상기한 채널들의 복합적인 중요한 역할을 밝힐 수 있게 되었다.
PCO는 광범위한 구조적 부류에서 유래된다. 피나시딜(N"-시아노-N-4-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘)은 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: 미합중국 특허 제4,057,636호 및 피터슨, J. Med. Chem., 21(8), 773(1982)]. 다양한 알킬 그룹이 고혈압 억제 작용을 제공하는데, 최적 화합물은 질소에 대해 α 위치의 탄소에 측쇄를 함유하는 것이다. 4- 및 3-피리딜 이성체는 둘다 강력한 혈관확장제이다. 2-피리딜 이성체는 본질적으로 불활성이다. 하기 문헌에서 피나시딜은 제50번 화합물이고 3-피리딜 이성체는 제17번 화합물이다[참조: 피터슨, J. Med. Chem., 21(8), 773(1982)]. 상기 문헌에서, 자발적 고혈압 래트의 혈압을 감소시키기 위한 피나시딜의 최소 유효 투여량(MED)은 0.5
Figure kpo00001
/
Figure kpo00002
이지만, 3-피리딜 이성체의 MED는 1
Figure kpo00003
/
Figure kpo00004
이다. 피나시딜은 이의 고혈압 억제 효능을 측정하기 위한 임상 시험이 진행중이다.
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 피나시딜의 3-피리딜 이성체의 (-) 이성체가 라세메이트 또는 피나시딜보다 칼륨 채널 개방제로써 훨씬 더 효능이 있음을 밝혀냈다.
이와 같이, 본 발명은 (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제공한다.
본원에서 사용될 때, (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 또 다르게는 "본 발명의 화합물"로서 언급될 것이다. 이는 (-)-이성체이지만, 또 다른 명명법으로는 이 화합물은 ℓ-이성체로서 간주되기도 한다. 이 화합물은, 필수적으로 (-)- 및 (+)-이성체의 1:1 혼합물인, 공지된 라세메이트와 비교하여, 실제로 (-)-이성체가 95
Figure kpo00005
이상으로써 에난티오머적으로 순수하다.
본 발명에는 (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘의 약제학적으로 허용되는 산부가염이 포함된다. 이 화합물은 본래 염기성이므로, 이는 임의의 무기산 및 유기산과도 반응하여 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 산에는 무기산(예: 염산, 브롬산, 요오드산, 황산 및 인산) 뿐만 아니라, 유기산(예: 파라브로모 페닐설폰산, 카본산, 석신사, 시트르산, 벤조산 및 아세트산) 및 이들과 관련된 무기산 및 유기산이 포함된다. 따라서, 상기의 약제학적으로 허용되는 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오이에트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 기타 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 바람직한 산 부가염에는 무기산(예: 염산 및 브롬산)을 사용하여 형성된 것과, 특히, 유기산(예: 옥살산 및 말레산)을 사용하여 형성된 것이 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘을 제조하는 방법이 포함된다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에서 널리 공지된, 특히 본원에서 참조로 인용된, 하기 문헌의 일반적인 방법을 적용하여 제조할 수 있다[참조: 미합중국 특허 제4,057,636호; 피터슨, J. Med. Chem., 21(8) 773(1978)]. (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘은 라세메이트를 고전적인 방법으로 분할시켜 제조할 수 있다. 이러한 방법에는 광학 활성 산과의 염 형성 및, 또한, 라세메이트를 키랄 칼럼상에서 고압 액체 크로마토그라피법에 의해 분할하는 방법이 포함된다.
또는, (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘은 광학 활성 출발물질을 사용하여, 상기한 참조문헌에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 미합중국 특허 제4,057,636호에 따르면, 시안아미드는 일반식(II)의 적절한 광학 활성 전구체와 반응시켜 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 또는, 광학 활성 중간체(III 또는 IV)를 3-아미노피리딘과 반응시킬 수 있다. 이와 유사한 방법으로, 광학 활성 이민(V) 또는 티오우레아(VI)를 시안아미드와 반응시켜 (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘을 제공한다. 본 발명자들은 후자의 방법, 즉 일반식(VI)의 티오우레아를 시안아미드와 반응시켜 목적 생성물을 제조하는 방법을 선호하였다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기식에서, R1은 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 래디칼, 아릴 또는 아르알킬 래디칼이고, R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 알콕시 래디칼이며, R'는 위에서 R'에 대해 정의한 바와 같거나, R2-치환된 2-,3- 또는 4-피리딜 래디칼이고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소, 저급 알킬티오 래디칼 또는 저급 알콕시 래디칼이다.
목적하는 티오우레아는 광학 활성 2-아미노-3,3-디메틸부탄 또는 이의 염과 3-피리딜이소티오시아네이트의 반응에 의해 제조된다. 이러한 광학 활성 출발물질은 라세미 2-아미노-3,3-디메틸부탄을 목적하는 광학 활성 타르타르산 염을 분별 재결정화로 분할시켜 제조하는 것이 최선이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 광학 활성 아민 중간체를 제조하기 위해, L(+)-타르타르산을 사용한다. 3-피리딜이소티오시아네이트와 광학 활성 (-)-2-아미노-3,3-디메틸부탄 L(+)-타르트레이트의 반응은 비반응성 산 제거제(예: 트리알킬아민 또는 피리딘)의 존재하에 비반응성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 대략 등몰량의 두 시약을 혼합하여 수행하는 것이 최선이다. 이러한 반응은 약 25
Figure kpo00011
내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행한다. 환류 가열할 때, 목적하는 티오우레아로의 전환은 통상적으로 약 18시간내에 완결된다.
그후, 생성된 (-)-N-3-피리디닐-N'-(1,2,2,-트리메틸프로필)티오우레아를 비반응성 용매(예: 아세토니트릴) 중에서 카보디이미드 시약(예: 1,3-디사이클로헥실카보디이미드) 및 시안아미드로 처리하여 (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘으로 전환시킨다. 또한, 비반응성 산 제거제(예: 트리알킬아민)를 사용하는 것도 바람직하다. 일반적으로, 티우우레아 출발물질에 비해 약간 몰과량의 카보디이미드 및 시안아미드 시약을 사용한다. 반응은 일반적으로 약 0 내지 50
Figure kpo00012
의 온도에서 수행하며, 반응은 필수적으로 약 25
Figure kpo00013
에서 약 18시간 동안 교반시켜 종료시킨다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 이 방법은 단지 예로 든 것이며 어떤 점에서도 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니며 그렇게 간주해서도 안된다.
[실시예 1]
(-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘
A. (-)-N-3-피리디닐-N'-(1,2,2-트리메틸프로필)티오우레아의 제조
질소대기하에 테트라하이드로푸란 약 100
Figure kpo00014
중의 (-)-2-아미노-3,3-디메틸부탄, L(+)-타르트레이트 9.2g 슬러리에 트리에틸아민 21
Figure kpo00015
를 가한다. 15분 동안 교반한 후, 교반과 함께 3-피리딜이소티오시아네이트 5g을 가한다. 이 용액을 환류하에서 밤새 가열한 다음 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 오일은 실리카겔 상에서 고압 크로마토그라피하여 정제시킨다. 적당한 분획물을 혼합하고 진공하에서 농축시키켜 목적하는 표제 중간체 9g을 진한 오일로서 수득한다.
Figure kpo00016
B. (-)-N"-시아노-3-피리디닐-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘의 제조
상기한 실시예 (1A)로부터 수득한 티오우레아 3g, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 3.9g 및 시안아미드 1.06g을 질소 대기하에 약 50
Figure kpo00017
의 아세토니트릴에 가한다. N,N-디이소프로필에틸아민 5방울을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 그후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고 생성된 페이스트를 4:1 헥산/디에틸에테르 100
Figure kpo00018
로 연마한다. 용액을 따라 내고, 잔류 고체를 0.8N 염산 100
Figure kpo00019
중에서 1시간 동아 교반시킨다. 용액을 여과하고 여액은 pH 8로 조절한다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고 메탄올/물로 결정화하여 목적하는 표제 생성물 1.3g을 수득한다. 융점 144 내지 145
Figure kpo00020
. 메탄올 중의 선광도 : [α]D=-165.365°.
Figure kpo00021
동일한 방법에 의해, (+)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘을 제조한다. 융점 141 내지 142
Figure kpo00022
.
[α]D=-161.034°(메탄올 중)
Figure kpo00023
본 발명은 또한 칼륨 채널을 개방시키기 위한 유효량의 (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물의 칼륨 채널을 개방시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 칼륨 채널 작용제 또는 "개방제"이다. 따라서, 이 화합물은 혈관확장을 야기시켜, 유효한 고혈압 치료제가 되도록 하여 다른 관련 질환(예: 천식, 간질성(間質性) 방광염, 요실금 및 기타 비뇨생식기 질환, 허혈성 장질환, 위장관 운동성 장애, 부정맥, 말초 혈관 질환, 울혈성 심장마비, 폐동맥 고혈압, 천식, 원형 탈모증, 월경곤란증, 녹내장, 앙기나 및 탈모증)를 치료하는데 유용하다. 치료할 특정 질환에 따라, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약리학적으로 활성인 제제와 혼합된 상태로 투여되지만, 실제로 (+)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘을 거의 함유하지 않은 형태로 투여된다.
심장의 전기생리학적 혈압 강하 변수에 영향을 주는 (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘의 성능은 이의 (+)-이성체, 라세미 N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘 및 피나시딜과 비교하여 시험관내에서 개의 조직을 통해 입증된 바 있다. 4개의 모든 화합물은 문헌[참조: 스타인 버그 등, Journal of Cardiovascular pharmacology, 12 (Suppl. 2) S30-S40 (1988)]에 따라 개의 두부 정맥 분석으로 시험한다. EC50으로서 공지된, 페닐에프린-수축된 두부 정맥을 이완시키기 위한 유효농도를 각각의 화합물에 대해 측정하고 표 1에 나타내었다.
Figure kpo00024
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 투여하기 전에 제형화시키는 것이 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 또다른 양태는 (-)-N-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 약제학적 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형이다. 당해 제형은 실질적으로 (+)-N-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘을 함유하지 않은 형태의 단일 생활성제로서 또는 하나 이상의 다른 약리학적 활성 약물과 혼합된 상태로 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 약제학적 제형은 널리 공지되고 입수 용이한 성분들을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분(들)은 통상적으로 담체와 혼합되거나, 담체로 희석시키거나, 캅셀, 샤세 또는 다른 용기의 형태로 존재할 수 있는 담체내에 봉입할 수 있다. 담체가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분에 대해 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 당해 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 샤세제, 카셋제, 엘릭서제, 현탁제, 에멀젼제, 액제, 시럽제, 에어로졸제(고체로서 또는 액제 매질 중에서), 예를 들어, 활성 화합물 10중량
Figure kpo00025
이하를 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 살균성 주사용제 및 무균 포장된 산제 형태일 수 있다. 활성 성분은 전형적으로 제형의 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 95
Figure kpo00026
의 비율을 차지한다.
적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 몇몇 예에는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 세룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 수성시럽, 메틸 세룰로즈, 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유가 포함된다. 당해 제형은 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 풍미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에서 널리 공지된 방법을 사용함으로서 환자에 투여한 후 활성 성분의 방출이 신속, 지연 또는 지속되도록 제형화시킬 수 있다.
당해 조성물은 각각의 투여 용량이 약 5 내지 약 500
Figure kpo00027
, 보다 통상적으로 약 25 내지 약 300
Figure kpo00028
의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로 제형화하는 것이 바람직하다. "단위 투여량 형태"라는 용어는 각각의 단위가 적절한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하는, 인간 및 다른 포유동물용 단위 투여량으로서 적절한 물리적 분별 단위를 말한다.
물론, 실제적으로 투여될 (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘의 양은 치료될 질환, 투여될 화합물의 선택 및 투여 경로의 선택을 포함하는 모든 관련 상황면에서 의사에 의해 결정된다고 쉽게 이해된다 할지라도, 본 발명의 화합물은 약 0.5 내지 약 300
Figure kpo00029
/
Figure kpo00030
일, 바람직하게는 0.5 내지 20
Figure kpo00031
/
Figure kpo00032
·일의 용량으로 투여할 수 있으며, 또한 상기의 바람직한 투여량 범위는 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아니다.
하기 제형 실시예의 예는 단지 예시용일 뿐이며 어떠한 방법으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
[제형 실시예 1]
하기 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캅셀을 제조한다:
Figure kpo00033
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캅셀에 460
Figure kpo00034
의 양을 충전시킨다.
[제형 실시예 2]
정제는 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
Figure kpo00035
상기 성분들을 혼합하고 타정하여 각각 중량이 665
Figure kpo00036
인 정제를 제조한다.
[제형 실시예 3]
하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:
Figure kpo00037
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고 이 혼합물을 일부의 추진체 22에 가한 다음, 30
Figure kpo00038
로 냉각시킨 후, 충전 장치로 옮긴다. 그후, 필요량을 스테인레스 스틸 용기에 넣고 나머지 추진체로 희석한다. 그후, 밸브 장치를 용기에 부착시킨다.
[제형 실시예 4]
각각 활성 성분 60
Figure kpo00039
을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
Figure kpo00040
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 제45번 메쉬 U.S.체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 제14번 메쉬 U.S.체를 통과시킨다. 이렇게 제조한 과립을 50
Figure kpo00041
에서 건조시키고, 제18번 메쉬 U.S.체를 통과시킨다. 그후, 미리 제60번 메쉬 U.S.체를 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 가하고 혼합시킨 후, 타정기상에서 타정하여 중량이 각각 150
Figure kpo00042
인 정제를 수득한다.
[제형 실시예 5]
각각 약제 80
Figure kpo00043
을 함유하는 캅셀을 하기와 같이 제조한다.
Figure kpo00044
활성 성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 제45번 메쉬 U.S.체를 통과시킨 후 200
Figure kpo00045
을 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.
[제형 실시예 6]
각각 225
Figure kpo00046
을 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
Figure kpo00047
활성 성분은 제60번 메쉬 U.S.체를 통과시키고 필요한 최소량의 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세라이드에서 현탁시킨다. 그런 다음, 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌제 금형에 따라 붓고 냉각시킨다.
[제형 실시예 7]
각각 복용량 5
Figure kpo00048
당 약제 50
Figure kpo00049
을 함유하는 현탁액은 하기와 같이 제조한다:
Figure kpo00050
약제를 제45번 메쉬 U.S.체를 통과시키고 나트륨 카복시메틸 세룰로즈 및 시럽과 혼합하여 유연한 페이스트를 제조한다. 벤조산 용액, 향료 및 색소는 소량의 물로 희석하고 교반시키면서 가한다. 그후, 충분량의 물을 가하여 목적하는 용적으로 제조한다.
[제형 실시예 8]
정맥내 제제는 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure kpo00051
상기 성분의 용액을 치료를 필요로 하는 환자에게 1
Figure kpo00052
/min의 속도로 정맥내 투여한다.

Claims (2)

  1. (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  2. (-)-N"-시아노-N-3-피리딜-N'-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함함을 특징으로 하는, 고혈압 치료제로서 유용한 약제학적 조성물.
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