ES2292462T3 - Agentes abridores de los canales del potasio. - Google Patents

Agentes abridores de los canales del potasio. Download PDF

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Robert J. Altenbach
Hao Bai
Jorge D. Brioni
William A. Carroll
Murali Gopalakrishnan
Robert J. Gregg
Mark W. Holladay
Peggy P. Huang
John F. Kincaid
Michael E. Kort
Philip R. Kym
John K. Lynch
Arturo Perez-Medrano
Henry Q. Zhang
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde, X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CHCN, C(CN)2, CHNO2, y NR8; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hetero-ciclooxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi (alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonil(halo)alquilo, alcoxi(halo)alquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonil(halo)alquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, arilo, arilalcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, arilcarboniloxialquilo, aril(halo)alquilo, ariloxi-alquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi(halo)alquilo, cianoalquilo, ciano(halo)alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, ciclo-alquiloxialquilo, cicloalquilalquiltioalquilo, formilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalquinilo, heterociclo, heterocicloalcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclooxialquilo, heterocicloalquiltioalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, sulfamilalquilo, sulfamil(halo)-alquilo, y (NR9R10)alquilo donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, formilo, y S(O)2R11, donde R11 se selecciona entre alquilo, arilo, y arilalquilo.

Description

Agentes abridores de los canales del potasio.
Los compuestos aminales novedosos y sus derivados pueden abrir los canales del potasio y son útiles para tratar diversas condiciones médicas.
Antecedentes de la invención
Los canales del potasio juegan un importante papel en la regulación de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando los canales del potasio se abren, ocurren cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana celular y se produce un estado más polarizado. Algunas enfermedades o condiciones se pueden tratar con agentes terapéuticos que abren los canales del potasio; véase por ejemplo (K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, págs. 39-63 (1996)); (D.R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18, págs. 1093-1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, págs. 95-127 (1993)); (J.E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2, págs. 145-152 (1996)); (D. E. Nurse et al., Br. J. Urol., v. 68 págs. 27-31 (1991)); (B. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 págs. 884-890 (1995)); (D. Spanswick et al., Nature, v. 390 págs. 521-25 (December 4, 1997)); (Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434); (WO9932495); (Grover, J Mol Cell Cardiol. (2000) 32, 677); y (Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103). Tales enfermedades o condiciones incluyen el asma, la epilepsia, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, el dolor, la hiperactividad de la vejiga, la apoplejía, enfermedades asociadas con la disminución del flujo sanguíneo esquelético tales como el fenómeno de Raynaud y la cojera intermitente, los trastornos de la ingesta, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración, la hiperplasia prostática benigna (BPH), la dismenorrea, el parto prematuro, la alopecia, la cardioprotección, las enfermedades arteriales coronarias, la angina y la isquemia.
La hiperactividad de la vejiga es una condición asociada con contracciones espontáneas, no controladas de la musculatura lisa de la vejiga. La hiperactividad de la vejiga está asociada de este modo a sensaciones de urgencia, incontinencia urinaria, polaquiuria, inestabilidad de la vejiga, nocturia, vejiga hiperrefléxica, y enuresis (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 4-14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Suppl 2), 7-9). Los agentes abridores de los canales del potasio (KCO) actúan como relajantes de la musculatura lisa. Puesto que la hiperactividad de la vejiga y la incontinencia urinaria pueden resultar de contracciones espontáneas, no controladas de la musculatura lisa de la vejiga, la capacidad de los agentes abridores del canal del potasio para hiperpolarizar las células de la vejiga y relajar la musculatura lisa de la vejiga puede proporcionar un método para mejorar o prevenir la hiperactividad de la vejiga, la polaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la vejiga hiperrefléxica, la incontinencia urinaria, y la enuresis (Andersson, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 74-84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Nurse., Br. J. Urol., (1991) 68, 27-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
Se ha demostrado que los síntomas irritantes de la BPH (urgencia, frecuencia, nocturia e incontinencia urgente) están correlacionados con la inestabilidad de la vejiga (Pandita, The J. de Urology (1999) 162, 943). Por lo tanto la capacidad de los agentes abridores del canal del potasio para hiperpolarizar las células de la vejiga y relajar la musculatura lisa de la vejiga puede proporcionar un método para mejorar o prevenir los síntomas asociados con la BPH. (Andersson; Prostate (1997) 30: 202-215).
La excitabilidad del las células de la musculatura lisa del cuerpo cavernoso es importante en el procedimiento eréctil masculino. La relajación de las células de la musculatura lisa corporal permite el aumento de sangre arterial a presión en el tejido eréctil del pene conduciendo a la erección (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253). Los canales del potasio juegan un papel significativo en la modulación del tono de la musculatura lisa corporal humana, y de ese modo, en la capacidad eréctil. Mediante la técnica del pinzamiento zonal, se han caracterizado los canales del potasio en células de la musculatura lisa corporal humana (Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11(4), 179-188). Los agentes abridores de los canales del potasio son relajantes de la musculatura lisa y se ha demostrado que relajan la musculatura lisa del cuerpo cavernoso e inducen las erecciones (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2000) 163: 202). Por consiguiente, los agentes abridores de los canales del potasio pueden tener utilidad en el tratamiento de las disfunciones sexuales masculinas tales como la disfunción eréctil masculina, la impotencia y la eyaculación precoz.
La respuesta sexual en mujeres está clasificada en cuatro fases: excitación, meseta, orgasmo y resolución. La estimulación y la excitación sexual aumentan el flujo de sangre a la zona genital, y la lubricación de la vagina como resultado de la trasudación de plasma. Se ha demostrado que la aplicación tópica de KCO como minoxidil y nicorandil aumenta el flujo sanguíneo clitoridiano (J.J. Kim, J.W. Yu, J.G. Lee, D.G. Moon, "Effects of topical K-ATP channel opener solution on clitoral blood flow", J. Urol. (2000) 163 (4): 240). Los KCO pueden ser eficaces para el tratamiento de la disfunción sexual femenina incluyendo la insuficiencia eréctil clitoridiana, el vaginismo y el estancamiento vaginal (I. Goldstein y J.R. Berman., "Vasculogenic female sexual disfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficency syndromes", Int. J. Impotence Res. (1998) 10:S84-S90), puesto que los KCO pueden incrementar el flujo sanguíneo a los órganos sexuales femeninos.
Los agentes abridores de los canales del potasio pueden tener utilidad como agentes tocolíticos para inhibir las contracciones uterinas para retrasar o prevenir la parturición prematura en individuos o para ralentizar o detener el alumbramiento durante breves períodos para emprender otras medidas terapéuticas (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Ginecol. (1993) 169(5), 1277-85). Los agentes abridores de los canales del potasio también inhiben las respuestas contráctiles del útero humano y la vasculatura intrauterina. Este efecto combinado podría sugerir el uso potencial de los KCO para la dismenorrea (Kostrzewska, Acta Obstet. Ginecol. Scand. (1996) 75(10), 886-91). Los agentes abridores de los canales del potasio relajan la musculatura lisa uterina y la vasculatura intrauterina y por lo tanto pueden tener utilidad en el tratamiento del parto prematuro y la dismenorrea (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63).
Los agentes abridores de los canales del potasio relajan los tejidos lisos gastrointestinales y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos funcionales del intestino tales como el síndrome del intestino irritable (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63).
Los agentes abridores de los canales del potasio relajan la musculatura lisa de las vías respiratorias e inducen la broncodilatación. Por lo tanto los agentes abridores de los canales del potasio pueden ser útiles en el tratamiento del asma y la hiperreactividad de las vías respiratorias (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
La hiperpolarización neuronal puede producir efectos analgésicos. La apertura de los canales del potasio por los agentes abridores de los canales del potasio y la hiperpolarización resultante en la membrana de las neuronas diana es un mecanismo clave en el efecto de los opiáceos. El efecto antinociceptivo periférico de la morfina resulta de la activación de los canales del potasio sensibles al ATP, que ocasiona la hiperpolarización de los terminales periféricos de los nociceptores aferentes primarios, conduciendo a un descenso de la generación del potencial de acción (Rodrigues, Br J Pharmacol (2000) 129(1), 110-4). La apertura de los canales K_{ATP} por los agentes abridores de los canales del potasio juega un importante papel en la antinocicepción mediada por los adrenoceptores alfa-2 y los receptores de opiáceos mu. Los KCO pueden potenciar la acción analgésica de la morfina y de la dexmedetomidina a través de una activación de los canales K_{ATP} a nivel de la médula espinal (Vergoni, Life Sci. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90(5), 1146-51). De este modo, los agentes abridores de los canales del potasio pueden hiperpolarizar las células neuronales y han mostrado efectos analgésicos. Los agentes abridores de los canales del potasio por lo tanto pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento de diferentes estados de dolor incluyendo pero no limitados a la migraña y la dispareunia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102).
La epilepsia resulta de la propagación de impulsos eléctricos no fisiológicos. Los agentes abridores de los canales del potasio hiperpolarizan células neuronales y conducen a un descenso de la excitabilidad celular y han demostrado efectos antiepilépticos. Por lo tanto los agentes abridores de los canales del potasio pueden ser útiles en el tratamiento de la epilepsia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102).
La despolarización de las células neuronales puede conducir a la excitotoxicidad y la muerte celular neuronal. Cuando esto ocurre como resultado de condiciones isquémicas agudas, puede conducir a apoplejía. La neurodegeneración a largo plazo puede ocasionar condiciones tales como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Los agentes abridores de los canales del potasio pueden hiperpolarizar células neuronales y conducir a un descenso de la excitabilidad celular. Se ha demostrado que la activación de los canales del potasio aumenta la supervivencia. Por lo tanto los agentes abridores de los canales del potasio pueden tener utilidad como neuroprotectores en el tratamiento de condiciones y enfermedades neurodegenerativas tales como la isquemia cerebral, la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
Los agentes abridores de los canales del potasio pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con el flujo sanguíneo de la musculatura esquelética tales como el síndrome de Rainaud y la cojera intermitente (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; y WO9932495).
Los agentes abridores de los canales del potasio pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos de la ingesta tales como la obesidad (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
Se ha demostrado que los agentes abridores de los canales del potasio promueven el crecimiento del cabello, por lo tanto los agentes abridores de los canales del potasio tienen utilidad en el tratamiento de la pérdida de cabello y la calvicie también conocida como alopecia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
Los agentes abridores de los canales del potasio poseen efectos cardioprotectores contra la lesión miocárdica durante la isquemia y la reperfusion. (Garlid, Circ. Res. (1997) 81(6), 1072-82). Por lo tanto, los agentes abridores de los canales del potasio pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardíacas (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 32, 677).
\newpage
Los agentes abridores de los canales del potasio, mediante la hiperpolarización de las membranas de la musculatura lisa, pueden producir la vasodilatación de la circulación colateral de la vasculatura coronaria conduciendo a un incremento del flujo sanguíneo hacia las áreas isquémicas y podrían ser útiles para las enfermedades arteriales coronarias (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
En la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.636.105 se describe un grupo de agentes raticidas de 1-fluoroacetilamino-2,2,2-tricloroetilurea. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.146.646 se describe un grupo de agentes fungicidas de bis-amida. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.140.031 y en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.278.169 se describe un grupo de agentes cardiovasculares de cianoguanidina. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.057.636 se describe un grupo de agentes hipotensores de piridilcianoguanidina. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.547.966 se describe un grupo de agentes de urea, tiourea, y cianoguanidina para tratar la isquemia. En la publicación ZA 695324 se describe un grupo de tioureas útiles como agentes insecticidas, acaricidas, y raticidas. En la publicación WO 92/04045 se describe un grupo de carbamatos antagonistas del receptor de colecistoquinina. En la publicación WO 97/14417 se describe un grupo de agentes peptidomiméticos útiles como antagonistas del receptor de fibrinógeno. En la publicación WO 98/57940 se describe un grupo de agentes de oxazolidinona e imidazolidinona útiles como antagonistas del receptor \alpha_{1A}. En la publicación WO 99/28291 se describe un grupo de bis(hidroxiureas) útiles como inhibidores de 5-lipoxigenasa.
Los compuestos de la presente invención son novedosos, hiperpolarizan membranas celulares, abren los canales del potasio, relajan la musculatura lisa celular, inhiben las contracciones de la vejiga y pueden ser útiles para tratar enfermedades que pueden ser mejoradas por la apertura de los canales del potasio.
Compendio de la invención
En su realización principal, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
\quad
X se selecciona entre O, S, CHCN, C(CN)_{2}, CHNO_{2}, y NR^{8};
\quad
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, heterociclooxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo;
\quad
R^{1} se selecciona entre arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
\quad
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo, alcoxicarbonil(halo)alquilo, alcoxi(halo)-alquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonil(halo)alquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, arilo, arilalcoxialquilo; arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo arilcarboniloxialquilo, aril(halo)alquilo, ariloxi-alquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi(halo)alquilo, cianoalquilo, ciano(halo)alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, ciclo-alquiloxialquilo, cicloalquilalquiltioalquilo, formilo, haloalquenilo, haloalquilo, halo-alquilcarbonilo, haloalquinilo, heterociclo, hetero-cicloalcoxialquilo, heterocicloalquilo, hetero-ciclocarbonilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-alquiltioalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, sulfamilalquilo, sulfamil(halo)alquilo, y (NR^{9}R^{10})alquilo donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, formilo, y S(O)_{2}R^{11}, donde R^{11} se selecciona entre alquilo, arilo, y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona entre alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
\quad
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo y OR^{12};
\quad
R^{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo y arilalquilo; y
\quad
R^{7} se selecciona entre hidrógeno, haloalquilo y alquilo inferior; o
\quad
R^{7} y R^{2} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman juntos a anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros donde el anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, halógeno, haloalcoxi, y haloalquilo;
\quad
siempre que cuando X es O; R^{2} es -CCl_{3}; R^{3} es alquilo o fenilo; y R^{5} y R^{7} son hidrógeno; R^{1} es distinto de fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
adicionalmente siempre que se excluyan
N-[[[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]-fenilmetil]-benzamida;
N-[[[[(4-clorofenil)amino]carbonil]amino]-fenilmetil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[fenilamino)tioxometil]amino]-etil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[fenilamino)tioxometil]-amino]etil]-4-metil-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-metilfenil)amino)tioxometil]-amino]etil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-metilfenil)amino)tioxometil]-amino]etil]-4-metil-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-clorofenil)amino)tioxometil]-amino]etil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-clorofenil)amino)tioxometil]-amino]etil]-4-metil-benzamida;
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(2-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(4-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(3-etoxifenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(4-nitrofenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(3-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-benzamida;
N-[[[(fenilamino)tioxometil]amino]metil]-benzamida;
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-4-cloro-benzamida;
N-[[[(fenilamino)tioxometil]amino]metil]-4-cloro-benzamida;
1-(1-acetamido-2,2,2-tricloroetil)-3-fenil-2-tio-urea;
1-fenil-2-tio-3-(2,2,2-tricloro-1-propionamidoetil)-urea; y
1-(1-butiramido-2,2,2-tricloroetil)-3-fenil-2-tio-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
En su realización principal, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula I como se ha definido antes.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre O, S, CHCN, C(CN)_{2}, CHNO_{2}, y NR^{8}; R^{8} se selecciona entre alcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, hidroxi, y nitro; R^{1} se selecciona del arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, arilsulfonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, y (NR^{9}R^{10})alquilo; R^{3} se selecciona entre arilo, arilalquilo, y heterociclo; R^{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R^{7} se selecciona entre hidrógeno, haloalquilo, y alquilo inferior; o R^{7} y R^{2} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman juntos a anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros donde el anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalcoxi, y haloalquilo; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre O, S, CHCN, C(CN)_{2}, CHNO_{2}, y NR^{8}; R^{8} se selecciona entre alcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ciano, hidroxi, nitro, arilalcoxi donde la porción arílica de arilalcoxi es fenilo, y arilsulfonilo donde la porción arílica de arilsulfonilo es fenilo; R^{1} se selecciona entre heterociclo y arilo donde heterociclo se selecciona entre piridina, pirimidina y quinolina donde piridina, pirimidina y quinolina están sustituidas opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, fenilsulfonilo y sulfamilo, y donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, fenilsulfonilo, y sulfamilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, arilsulfonilalquilo donde la porción arílica de arilsulfonilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} se selecciona entre arilo donde arilo es fenilo y arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} se selecciona entre hidrógeno, haloalquilo, y alquilo inferior; o R^{7} y R^{2} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman juntos a anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros donde el anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalcoxi, y haloalquilo; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre O, S, CHNO_{2}, C(CN)_{2}, y NR^{8}; R^{8} se selecciona entre arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, nitro y sulfamilo; R^{1} se selecciona entre arilo, arilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre O, S, CHNO_{2}, C(CN)_{2}, y NR^{8}; R^{8} se selecciona entre arilsulfonilo donde la porción arílica de arilsulfonilo es fenilo, ciano, haloalquilsulfonilo, nitro y sulfamilo; R^{1} se selecciona entre arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina, piridina y pirimidina, y heterocicloalquilo donde la porción heterocíclica de heterocicloalquilo es piridina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} se selecciona entre arilo donde arilo es fenilo y arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo; R^{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la
fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} es heterocicloalquilo donde la porción heterocíclica de heterocicloalquilo es piridina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10}alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7}, R^{9} y R^{10} se definen como en la
fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina y pirimidina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la
fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} es heterociclo; R^{2} es haloalquilo; R^{3} es arilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina; R^{2} es haloalquilo; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina, piridina y pirimidina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es alquilo; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} es alquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7}se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{3} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} es arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} es arilo donde arilo es fenilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{3} es alquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} se selecciona entre hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, heterociclooxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es nitro; R^{5} es hidrógeno; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} es nitro; R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina, piridina y pirimidina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7}, R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} se selecciona entre arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y sulfamilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es NR^{8}; R^{8} se selecciona entre arilsulfonilo donde la porción arílica de arilsulfonilo es fenilo, haloalquilsulfonilo y sulfamilo; R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina, piridina y pirimidina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7}, R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{5} es hidrógeno; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina, piridina y pirimidina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{1} es heterociclo; R^{2} es haloalquilo; R^{3} es arilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina; R^{2} es haloalquilo; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{1} es arilo donde arilo es fenilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es S; R^{1} es arilo donde arilo es fenilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es O; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es O; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es O; R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina, piridina y pirimidina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi-(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es O; R^{1} es heterociclo; R^{2} es haloalquilo; R^{3} es arilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es O; R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina; R^{2} es haloalquilo; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es O; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} se selecciona entre heterociclo, y heterocicloalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es O; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es O; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es O; R^{1} es arilo donde arilo es fenilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7}, R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina, piridina y pirimidina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina, piridina y pirimidina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; y R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} es heterociclo; R^{2} es haloalquilo; R^{3} es arilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina; R^{2} es haloalquilo; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} es alquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{3} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; R^{1} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{3} es alquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es C(CN)_{2}; R^{1} se selecciona entre heterociclo y heterocicloalquilo; R^{3} se selecciona entre arilo y arilalquilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{2} y R^{7} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde X es C(CN)_{2}; R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona entre quinolina, piridina y pirimidina; R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona entre 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7}, R^{9} y R^{10} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI:
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\vskip1.000000\baselineskip
2 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7} y R^{12} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI donde X es NR^{8}; R^{8} es ciano; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7} y R^{12} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI donde X es NR^{8}; R^{8} se selecciona entre hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7} y R^{12} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI donde X es S; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7} y R^{12} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI donde X es O; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7} y R^{12} se definen como en la fórmula I.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI donde X es S; X se selecciona entre CHCN y CHNO_{2}; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7} y R^{12} se definen como en la fórmula I.
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Otra realización de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula VII:
3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R^{1} es fenilo; y R^{3} se selecciona entre alquilo y fenilo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad que es prevenida o mejorada con los agentes abridores de los canales del potasio en un mamífero anfitrión que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva.
Otra realización de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, VI o VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo combinada con un portador farmacéuticamente aceptable donde la fórmula I se define como en la Reivindicación 83 adjunta.
Los compuestos farmacéuticos descritos en la presente memoria se pueden utilizar en un método para tratar la disfunción sexual masculina incluyendo la disfunción eréctil masculina y la eyaculación precoz, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, VI o VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos farmacéuticos descritos en la presente memoria se pueden utilizar en un método para tratar la disfunción sexual femenina incluyendo la anorgasmia femenina, la insuficiencia eréctil clitoridiana, el estancamiento vaginal, la dispareunia, y el vaginismo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, VI o VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos farmacéuticos descritos en la presente memoria se puede utilizar adicionalmente en un método para tratar el asma, la epilepsia, el síndrome de Raynaud, la cojera intermitente, la migraña, el dolor, la hiperactividad de la vejiga, la polaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la vejiga hiperrefléxica, los trastornos de la ingesta, la incontinencia urinaria, la enuresis, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración, la hiperplasia prostática benigna (BPH), la dismenorrea, el parto prematuro, la alopecia, la cardioprotección, y la isquemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, VI o VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El uso de los compuestos de fórmula I o VII para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad que es prevenida o mejorada con los agentes abridores de los canales del potasio en un mamífero anfitrión que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva está incluida in la presente invención como se reivindica en las Reivindicaciones 84-93 y 95-102 adjuntas.
Los compuestos de la presente invención para su uso como agente terapéutico se reivindican en la Reivindicación 103 adjunta.
Definición de términos
Según se utilizan a lo largo de esta memoria y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
El término "alquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono- carbono formado mediante la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo,
El término "alqueniloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alqueniloxi incluyen aliloxi, 2-buteniloxi, y 3-buteniloxi.
El término "alqueniloxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alqueniloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alqueniloxialquilo incluyen (aliloxi)metilo, (2-buteniloxi)metilo y (3-buteniloxi)metilo.
El término "alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a 2 grupos alqueniloxi independientes, como se ha definido en la presente memoria, anclados al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo incluyen 1,2-bis(aliloxi)etilo y 1, 1-bis[(aliloxi)metil]propilo,
El término "alcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, y terc-butoxi.
El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, y 1,1-dimetil-3-(metoxi)propilo.
El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxicarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilmetilo, y 1,1-dimetil-2-(metoxicarbonil)-etilo.
El término "alcoxicarbonil(halo)alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxicarbonilo y al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonil(halo)alquilo incluyen 1,1-dicloro-2-metoxi-2-oxoetilo, 1,1-difluoro-2-metoxi-2-oxoetilo, 1,1-dicloro-3-metoxi-3-oxopropilo, y 1,1-difluoro-3-metoxi-3-oxopropilo.
El término "alcoxi(halo)alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi y al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxi(halo)alquilo incluyen dicloro(metoxi)metilo, dicloro(etoxi)metilo, dicloro(terc-butoxi)metilo, 1,1-dicloro-2-etoxietilo, 1,1-dicloro-2-metoxietilo, 1,1-dicloro-3-metoxipropilo, y 1,2-dicloro-3-metoxipropilo.
El término "alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen 2-oxopropilo, 1,1-dimetil-3-oxobutilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo.
El término "alquilcarbonil(halo)alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilcarbonilo y al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonil(halo)alquilo incluyen 1,1-dicloro-2-oxopropilo, 1,1-dicloro-3-oxobutilo, 1,1-difluoro-3-oxobutilo, y 1,1-dicloro-3-oxopentilo.
El término "alquilcarboniloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen acetiloxi, y etilcarboniloxi.
El término "alquilcarboniloxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilcarboniloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxialquilo incluyen acetiloximetilo, y 2-(etilcarboniloxi)etilo.
El término "alquileno" o "puente de alquileno" hace referencia a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal de 2 a 6 átomos de carbono. El alquileno o el puente de alquileno pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo y oxo. Los ejemplos representativos del alquileno o del puente de alquileno incluyen CH_{2}CH_{2}-, -C(O)CH_{2}-,-C(O)C(O)-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-,-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
El término "alquilsulfinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo sulfinilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen metilsulfinilo, y etilsulfinilo.
El término "alquilsulfinilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilsulfinilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilalquilo incluyen metilsulfinilmetilo, y etilsulfinilmetilo.
El término "alquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, y etilsulfonilo.
El término "alquilsulfonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilsulfonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilalquilo incluyen metilsulfonilmetilo, y etilsulfonilmetilo.
El término "alquiltio", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical tio, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, 2-propilsulfanilo, y terc-butilsulfanilo.
El término "alquiltioalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquiltio, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquiltioalquilo incluyen terc-butilsulfanilmetilo, 2-etilsulfaniletilo, 2-metilsulfaniletilo, y metilsulfanilmetilo.
El término "alquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contienen al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "amido", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -NR^{9}R^{10}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de amido incluyen aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, y bencilaminocarbonilo.
El término "amidoalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo amido, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de amidoalquilo incluyen aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, 2-(etilaminocarbonil)etilo, y 3-(bencilaminocarbonil)-propilo.
El término "arilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular carbocíclico monocíclico o a un sistema anular fusionado carbocíclico bicíclico que tiene uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo.
Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxi-carbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxi-alquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo, benceno, y furano.
El término "arilalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, y 5-fenilpentiloxi.
El término "arilalcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalcoxialquilo incluyen 2-feniletoximetilo, 2-(3-naft-2-ilpropoxi)etilo, y 5-fenilpentiloximetilo.
El término "arilalcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen benciloxicarbonilo, y naft-2-ilmetiloxicarbonilo.
El término "arilalcoxicarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalcoxicarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilalquilo incluyen benciloxicarbonil-metilo, 2-(benciloxicarbonil)etilo, y 2-(naft-2-ilmetiloxicarbonil)etilo.
El término "arilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1,1-dimetil-2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo.
El término "arilalquiltio", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical tio, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquiltio incluyen 2-feniletiltio, 3-naft-2-ilpropiltio, y 5-fenilpentiltio.
El término "arilalquiltioalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalquiltio, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquiltioalquilo incluyen 2-feniletilsulfanilmetilo, 3-naft-2-ilpropilsulfanil-metilo, y 2-(5-fenilpentilsulfanil)etilo.
El término "arilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen benzoilo, y naftoilo.
El término "arilcarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilcarbonilalquilo incluyen 2-oxo-3-fenilpropilo, y 1,1-dimetil-3-oxo-4-fenilbutilo.
El término "arilcarboniloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilcarboniloxi incluyen benzoiloxi, y naftoiloxi.
El término "arilcarboniloxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilcarboniloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilcarboniloxialquilo incluyen benzoiloximetilo, 2-(benzoiloxi)etilo, y 2-(naftoiloxi)etilo.
El término "aril(halo)alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo y al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de aril(halo)alquilo incluyen dicloro(fenil)metilo, 1,1-dicloro-2-feniletilo, 1,1-difluoro-2-feniletilo, 1,1-dicloro-3-fenilpropilo, y 1,1-difluoro-3-fenilpropilo.
El término "ariloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen fenoxi naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi.
El término "ariloxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ariloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ariloxialquilo incluyen 2-fenoxietilo, 3-naft-2-iloxipropilo, y 3-bromofenoximetilo.
El término "ariloxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ariloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ariloxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo, y naftiloxicarbonilo.
El término "ariloxicarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ariloxicarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ariloxicarbonilalquilo incluyen fenoxicarbonilmetilo, 2-(fenoxicarbonil)etilo, y naftiloxicarbonilo.
El término "arilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilsulfonilo incluyen naftilsulfonilo, fenilsulfonilo, y 4-fluotrofenilsulfonilo.
El término "arilsulfonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilsulfonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilsulfonilalquilo incluyen 1,1-dimetil-3-(fenilsulfonil)propilo, naftilsulfonil-metilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, fenilsulfonilmetilo, y 4-fluorofenilsulfonilmetilo.
El término "carbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -C(O)-.
El término "carboxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo carboxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, y 3-carboxi-1,1-dimetilpropilo.
El término "carboxi(halo)alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo carboxi y al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de carboxi(halo)alquilo incluyen carboxi(dicloro)etilo, carboxi(difluoro)metilo, 2-carboxi-1,1-dicloroetilo, y 2-carboxi-1,1-difluoroetilo.
El término "ciano", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ciano, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 3-ciano-1,1-dimetilpropilo, y 3-ciano-1,1-dietilpropilo.
El término "ciano(halo)alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ciano y al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de ciano(halo)alquilo incluyen 3-ciano-1,1-difluoropropilo, 1,1-dicloro-3-cianopropilo, y 3-ciano-1,1-bis(trifluorometil)propilo.
El término "cicloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 8 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado mediante la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de cicloalquenilo incluyen ciclohexeno, 1-ciclohexen-2-ilo, 3,3-dimetil-1-ciclohexeno, ciclopenteno, y ciclohepteno.
Los grupos cicloalquenilo de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, y (NR^{A}R^{B}) alquilo.
El término "cicloalquenilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquenilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquenilalquilo incluyen (2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)metilo, 1-ciclohexen-1-ilmetilo, y 2-(2 ciclohepten-1-il)etilo.
El término "cicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico. Los sistemas anulares monocíclicos se ilustran mediante un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que contienen de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de los sistemas anulares monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los sistemas anulares bicíclicos se ilustran mediante un sistema anular monocíclico unido mediante puentes donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están conectados mediante un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares bicíclicos incluyen biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2.2]octano, biciclo[3,2,2]nonano, biciclo[3,3,1]nonano, y biciclo[4,2,1]nonano. Los sistemas anulares tricíclicos se ilustran mediante un sistema anular bicíclico donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están conectados mediante un enlace o un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares tricíclicos incluyen triciclo[3,3,1,0^{3,7}]nonano y triciclo[3,3,1,1^{3,7}]decano (adamantano).
Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonil-oxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, y (NR^{A}R^{B})alquilo.
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El término "cicloalquilalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalcoxi incluyen ciclopropilmetoxi, 2-ciclobutiletoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, y 4-cicloheptilbutoxi.
El término "cicloalquilalcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilalcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalcoxialquilo incluyen ciclopropilmetoxi-metilo, 2-ciclobutiletoximetilo, ciclopentilmetoximetilo, 2-ciclohexiletoximetilo, y 1-(4-cicloheptilbutoxi)etilo.
El término "cicloalquilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo.
El término "cicloalquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen ciclopropilcarbonilo, 2-ciclobutilcarbonilo, y ciclohexilcarbonilo.
El término "cicloalquiloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquiloxi incluyen ciclohexiloxi, y ciclopentiloxi.
El término "cicloalquiloxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquiloxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquiloxialquilo incluyen 4-(ciclohexiloxi)butilo, y ciclohexiloximetilo.
El término "cicloalquilalquiltio", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical tio, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquiltio incluyen (2-ciclohexiletil)-sulfanilo, y ciclohexilmetilsulfanilo.
El término "cicloalquilalquiltioalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilalquiltio, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquiltioalquilo incluyen 2-[(2-ciclohexil-etil)sulfanil]etilo, y (2-ciclohexiletil)sulfanilmetilo.
El término "formilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -C(O)H.
El término "halo" o "halógeno", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia al menos a un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen clorometoxi, 2-fluoroetoxi, 1,2-difluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia al menos a un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquenilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquenilo incluyen 2,2-dicloroetenilo, 2,2-difluoroetenilo, y 5-cloropenten-2-ilo.
El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia al menos a un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen clorometilo, triclorometilo, 1,1-dicloroetilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)-1-(metil)etilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "haloalquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo haloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquilcarbonilo incluyen clorometilcarbonilo, triclorometilcarbonilo, y trifluorometilcarbonilo.
El término "haloalquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo haloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquilsulfonilo incluyen clorometilsulfonilo, triclorometilsulfonilo, y trifluorometilsulfonilo.
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El término "haloalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia al menos a un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquinilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquinilo incluyen 4,4,4-triclorobutin-2-ilo.
El término "heterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular monocíclico o bicíclico. Los sistemas anulares monocíclicos son cualquiera de los anillos de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene de 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6 miembros tiene de 0-3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares monocíclicos incluyen azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1,3-dioxolano, dioxano, 1,3-dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina sulfona, tiopirano, triazina, triazol, y tritiano. Los sistemas anulares bicíclicos son cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos anteriores fusionados a un grupo arilo como se ha definido en la presente memoria, un grupo cicloalquilo como se ha definido en la presente memoria, u otro sistema anular monocíclico como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares bicíclicos incluyen por ejemplo, benzimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzotriazol, benzodioxina, 1,3-benzodioxol, cinolina, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, 1-isoindolinona, isoquinolina, 1-isoquinolinona, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, y tiopiranopiridina.
Los grupos heterocíclicos de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxi-carbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxi-alquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo, y benceno sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenil-carboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, y (NR^{A}R^{B})alquilo.
El término "heterocicloalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloalcoxi incluyen 2-pirid-3-iletoxi, 3-quinolin-3-ilpropoxi, y 5-pirid-4-ilpentiloxi.
El término "heterocicloalcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloalcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloalcoxialquilo incluyen 2-pirid-3-iletoximetilo, 2-(3-quinolin-3-ilpropoxi)etilo, y 5-pirid-4-ilpentiloximetilo.
El término "heterocicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen pirid-3-ilmetilo, y pirimidin-5-ilmetilo.
El término "heterocicloalquiltio", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical tio, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloalquiltio incluyen 2-pirid-3-iletilsulfanilo, 3-quinolin-3-ilpropilsulfanilo, y 5-pirid-4-ilpentilsulfanilo.
El término "heterocicloalquiltioalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocicloalquiltio, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloalquiltioalquilo incluyen 2-pirid-3-iletilsulfanilmetilo, 2-(3-quinolin-3-ilpropilsulfanil)-etilo, y 5-pirid-4-ilpentilsulfanilmetilo.
El término "heterociclocarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen pirid-3-ilcarbonilo, quinolin-3-ilcarbonilo, y tiofen-2-ilcarbonilo.
El término "heterociclooxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un radical oxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclooxi incluyen pirid-3-iloxi, y quinolin-3-iloxi.
El término "heterociclooxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclooxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclooxialquilo incluyen pirid-3-iloximetilo, y 2-quinolin-3-iloxietilo.
El término "hidroxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a 1 o 2 grupos hidroxi, como se ha definido en la presente memoria, anclados al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-etil-4-hidroxiheptilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, y 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo.
El término "ácido de Lewis", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a una especie química que tiene un orbital vacante o puede aceptar un par de electrones. Los ejemplos representativos del ácido de Lewis incluyen cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, cloruro de hierro (II), cloruro de hierro (III), bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, trifluorometanosulfonato de magnesio, cloruro de manganeso (II), isopropóxido de titanio (IV), bromuro de cinc, cloruro de cinc, y cloruro de circonio (IV).
El término "alquilo inferior", según se utiliza en la presente memoria, es un subgrupo de alquilo como se ha definido en la presente memoria y hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y, terc-butilo.
El término "mercapto", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -SH.
El término "mercaptoalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo mercapto, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen 2-sulfaniletilo, y 3-sulfanilpropilo.
El término "-NR^{9}R^{10}", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a dos grupos, R^{9} y R^{10}, que están anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, formilo, y S(O)_{2}R^{11}, como se ha definido en la presente memoria, donde R^{11} se selecciona entre alquilo, arilo, y arilalquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de -NR^{9}R^{10} incluyen acetilamino, amino, metilamino, (etilcarbonil)metilamino, etilmetilamino, formilamino, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, y bencilsulfonilamino.
El término "(NR^{9}R^{10})alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -NR^{9}R^{10}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NR^{9}R^{10})alquilo incluyen acetilaminometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-(metilamino)etilo, (etilcarbonil)metilaminometilo, 3-(etilmetilamino)propilo, 1,1-dimetil-3-(dimetilamino)-propilo, 2-(formilamino)etilo, metilsulfonilaminometilo, 2-(fenilsulfonilamino)etilo, y bencilsulfonilaminometilo.
El término "-NR^{A}R^{B}", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a dos grupos, R^{A} y R^{B}, que están anclados al radical molecular de origen a través un átomo de nitrógeno. R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de -NR^{A}R^{B} incluyen acetilamino, amino, metilamino, (etilcarbonil)metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, y formilamino.
El término "(NR^{A}R^{B})alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -NR^{A}R^{B}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NR^{A}R^{B})alquilo incluyen acetilaminometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-(metilamino)etilo, (etilcarbonil)metilaminometilo, 3-(etilmetilamino)propilo, 1,1-dimetil-3-(dimetilamino)-propilo, y 2-(formilamino)etilo.
El término "nitro", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -NO_{2}.
El término "oxo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un radical (=O).
El término "oxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un radical (-O-).
El término "sulfamilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -SO_{2}NR^{94}R^{95}, donde R^{94} y R^{95} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de sulfamilo incluyen aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, fenilamino-sulfonilo, bencilaminosulfonilo.
El término "sulfamilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo sulfamilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de sulfamilalquilo incluyen (aminosulfonil)metilo, (dimetilaminosulfonil)metilo, 2-(aminosulfonil)etilo, 3-(minosulfonil)propilo, y 3-aminosulfonil-1,1-dimetilpropilo.
El término "sulfamil(halo)alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo sulfamilo y al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de sulfamil(halo)alquilo incluyen (aminosulfonil)-diclorometilo, (aminosulfonil)difluorometilo, (dimetil-aminosulfonil)difluorometilo, 2-(aminosulfonil)-1,1-dicloroetilo,3-(aminosulfonil)-1,1-difluoropropilo, 3-aminosulfonil-1,1-dicloropropilo, y 3-(aminosulfonil)-1,2-difluoropropilo.
El término "sulfinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -S(O)-.
El término "sulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -SO_{2}-.
El término "tautómero", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un desplazamiento de un protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula.
El término "tio", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un radical (-S-).
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros donde, están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente memoria son las configuraciones descritas en la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La presente invención contempla diferentes estereoisómeros y las mezclas de los mismos y están incluidos específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y las mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de sustancias de partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del agente auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales.
Pueden existir tautómeros en los compuestos de la presente invención y están incluidos específicamente dentro del alcance de la presente invención. La presente invención contempla los tautómeros debidos a desplazamientos de protones de un átomo a otro átomo de la misma molécula generando dos o más compuestos que están en equilibrio entre sí. Un ejemplo de tautómeros de la presente invención incluye
4
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{8} se definen como en la fórmula y R^{6} es H.
También pueden existir isómeros geométricos sin y anti y mezclas de los mismos en los compuestos de la presente invención. Los isómeros geométricos sin y anti y las mezclas de los mismos están incluidos específicamente dentro del alcance de esta invención. Un ejemplo de isómeros geométricos sin y anti de la presente invención incluye
5
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{8} se definen como en la fórmula I y R^{6} es H.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen,
4-cloro-N-(1-{[(hidroxiimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(metoxiimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[{[(4-fluorobencil)oxi]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(metilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
3-(4-clorofenil)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)propanamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-fenilpropanamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino)-2,2-dimetilpropil)-2-fenilacetamida;
4-(aminosulfonil)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]-2-fluorobenzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida;
N-(1-{[[(4-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-2-fluoro-N-[2,2,2-tricloro-1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil}amino)etil]benzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
4-cloro-2-fluoro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
N-(1-{[[(4-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2,2-tricloroetil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[[(2-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino)-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-etil-3-piridinil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
N-(1-{[[(5-bromo-4-etil-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4,5-dibromo-3-piridinil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[[(5-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
N-(1-{[[(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[[(5-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[[(6-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinil}amino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
N-(1-{[({5-[(aminoperoxi)sulfanil]-3-piridinil}amino)(cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[[(6-bromo-4-fluoro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}ciclopentil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}ciclohexil)benzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(2,6-dimetilfenil)metil]benzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(3-piridinil)metil]benzamida;
4-cloro-N-[[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(2-piridinil)metil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-metil-2-fenilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil-2-oxobutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)benzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3,3-trifluoro-2-metil-2-(trifluorometil)propil]benzamida;
4-[(4-clorobenzoil)amino]-4-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutanoato de metilo;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-4-(dimetilamino)-2,2-dimetilbutil]benzamida;
4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-4-metoxi-2,2-dimetilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil)amino}-4-hidroxi-2,2-dimetilbutil)benzamida;
N-(4-(aminosulfonil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilbutil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-(fenilsulfonil)butil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)benzamida;
N-(4-(aminosulfonil)-2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-bis(trifluorometil)butil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino)}-2,2-difluoro-4-oxopentil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[2-ciano-1-(3-piridinilamino)etenil]amino-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil](hidroxi)amino]-2,2-dimetilpropil}benzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}etil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[2-ciano-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}etil)benzamida y las sales, amidas, ésteres, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen,
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(2-toluidinocarbotioil)amino]etil}benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-[2,2,2-trifluoro-1-({[2-fluoro-3-(trifluorometil)anilino]carbotioil}amino)etil]-benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
N-[1-({[(6-cloro-3-piridinil)amino]carbotioil}amino)-2,2,2-trifluoroetil]-4-metilbenzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil}-4-metilbenzamida;
4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(4-toluidinocarbotioil)amino]etilo}benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{{[(3-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
N-(1-[(2,5-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida;
N-(1-{[(2,4-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida;
4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(3-toluidinocarbotioil)amino]etilo benzamida;
N-(1-{[(2,6-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida;
N-(1-{[(2,3-difluoroanilino)carbotioil]amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida;
N-((1R)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida;
N-(2,2-dimetil-1-([(3-nitroanilino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida;
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-2-metilbenzamida;
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)benzamida;
4-metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-2-feniletil)benzamida;
N-((1R)-2-(terc-butoxi)-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)-4-metilbenzamida;
N-(2-fluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)-4-metilbenzamida;
4-metil-N-[{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}(fenil)metil]-benzamida;
4-metil-N-(fenil-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}metil)benzamida;
4-metil-N-(2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)benzamida;
4-metil-N-((1R,2S)-2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}butil)benzamida;
4-metil-N-{2,2,2-tricloro-1-[3-(3-fluorofenil)-2-tioxo-1-imidazolidinil]etilo benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida;
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida;
N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida;
N-{1-[(anilinocarbonil)amino]-2,2,2-tricloroetil}-4-metilbenzamida;
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
N-(1-{[anilino(cianoimino)metil]amino)-2,2,2-tricloroetil)-4-metilbenzamida;
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(ciclopropil)metil]benzamida;
N-(1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil)amino}(3-tienil)metil]benzamida;
(-)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
(+)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-etilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-metilbutil)benzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(ciclohexil)metil]-benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-metilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)benzamida;
4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida;
4-cloro-N-(2-etil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}butil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[3-(trifluorometil)anilino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3,5-difluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,5-difluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,6-difluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-cloroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-metoxianilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[[(2-clorobencil)amino](cianoimino)metil]amino-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[[(3-clorobencil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[[(4-clorobencil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-quinolinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-({[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino)metil)benzamida;
(-)4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino)-2,2-dietilbutil)benzamida;
(+)4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzami-
da;
(-)4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida;
(-)4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilhexil)benzamida;
N-(2-(1-adamantil)-1-[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)-4-clorobenzamida;
N-(2,2-bis[(aliloxi)metil]-1-{([(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
(2R)-2-((R)-[(4-clorobenzoil)amino]{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-(metilsulfanil)propil]benzamida;
N-(1-adamantil{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[({[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(5-etil-1,3-dioxan-5-il)metil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino)}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-yodobenzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(2-furil)benzamida;
4-bromo-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluorobenzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-metilbenzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3,5-difluorobenzamida;
4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil](metil)amino]-2,2-dimetilpropil}benzamida;
(-)4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
(-)4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)-3,5-difluorobenzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino)}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida;
3-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida;
(-)4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida;
4-cloro-N-[1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida;
N-(2,2-bis[(aliloxi)metil]-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida;
N-(2-(1-adamantil)-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino)-2,2-dimetilpropil)-4-fenilbenzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(3,3-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}butil)benzamida;
4-cloro-N-{2,2-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}-metil)amino]propil}benzamida;
4-cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}-metil)amino]butil}benzamida;
N-(1-{[[(aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{([(aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
3-fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)propanamida;
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}pentil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[2,2-diciano-1-(3-piridinilamino)vinil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Abreviaturas
Se utilizan las siguientes abreviaturas : (Boc)_{2}O para dicarbonato de di-terc-butilo; DCC para diciclohexilcarbodiimida; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetil sulfóxido; EDCI para hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida; Et para etilo; EtOH para etanol; Me para metilo; MeOH para metanol; NaHMDS para bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; i-Pr para isopropilo; pir para piridina; THF para tetrahidrofurano; y p-TsOH para monohidrato de ácido para-toluenosulfónico.
Preparación de Los compuestos de La invención
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor a propósito de los siguientes esquemas y métodos sintéticos que ilustran un medio por el cual se pueden preparar los compuestos de la invención.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante diversas rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1-23 donde R^{4} y R^{6} son cada uno.
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Esquema 1
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6 
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Como se ha mostrado en el Esquema 1, los aminales de urea y tiourea de fórmula general (6), donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, y R^{6} se definen como en la fórmula I, R^{2} es haloalquilo (tales como CCl_{3} o CF_{3}), y X es O o S, se pueden preparar utilizando la estrategia esbozada antes. Las amidas de fórmula general (1) se pueden tratar con hidratos de \alpha-haloaldehído o \alpha-halohemiacetales de fórmula general (2), donde R es H y R' es H o alquilo, tales como 2,2,2-tricloro-1,1-etanodiol o 1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-etanol, seguido de la adición de un agente clorante tal como cloruro de tionilo y una base tal como piridina para proporcionar las cloroamidas de fórmula general (3). Las cloroamidas (3) se pueden tratar con cianato de potasio o tiocianato de potasio para proporcionar isocianatos o isotiocianatos respectivamente de fórmula general (4). Los isocianatos o isotiocianatos (4) se pueden tratar con las aminas de fórmula general (5) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar los aminales de urea y tiourea de fórmula general (6).
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Esquema 2
7 
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Como se ha mostrado en el Esquema 2, los derivados aminales de urea y tiourea aminal de fórmula general (9), donde R^{1}, R^{3}, y R^{4}, se definen como en la fórmula I, R^{2} es haloalquilo (tales como CCl_{3} o CF_{3}), y X es O o S, se pueden preparar utilizando la estrategia anterior. Los aminales de urea y tiourea de fórmula general (7), donde R'' es alcoxi, se pueden preparar siguiendo la estrategia descrita en el Esquema 1. Los aminales de urea y tiourea de fórmula general (7) se pueden tratar con un ácido tal como ácido bromhídrico para proporcionar las aminas primarias de fórmula general (8). Las aminas de fórmula general (8) se pueden tratar con cloruros de ácido en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar los aminales de urea y tiourea de fórmula general (9).
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Esquema 3
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8 
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Los aminales de urea y tiourea de fórmula general (12), donde R^{1}, R^{3}, y R^{6} se definen como en la fórmula I, R^{2} es haloalquilo (tales como CCl_{3} o CF_{3}), y X es O o S, se pueden preparar como se describe en el Esquema 3. Las cloroamidas de fórmula general (3) se pueden tratar con amoniaco para proporcionar las aminoamidas de fórmula general (10). Las aminoamidas (10) se pueden tratar con un isocianato o un isotiocianato de fórmula general (11), donde X es O o S, para proporcionar los aminales de urea y tiourea de fórmula general (12).
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Esquema 4
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9 
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Un método general para preparar los aminales de urea a partir de los aminales de tiourea se describe en el Esquema 4. Los aminales de tiourea de fórmula general (17) se pueden tratar con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno en un disolvente prótico tal como ácido acético para proporcionar los aminales de urea de fórmula general (18) donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} se definen como en la fórmula I.
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Esquema 5
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10 
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Un método general para preparar aminales de guanidina a partir de los aminales de tiourea se describe en el Esquema 5. Los aminales de tiourea de fórmula general (17) se pueden tratar con un agente deshidratante tal como DCC seguido de la adición de las aminas de fórmula general (19), preparadas como se describe en (Scharpenberg; Chem. Ber. (1973), 106, 1881), en presencia de un ácido de Lewis tal como isopropóxido de titanio para proporcionar los aminales de guanidina de fórmula general (20) donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} se definen como en la fórmula I.
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Esquema 6
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11 
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Como se ha mostrado en el Esquema 6, los aminales de guanidina de fórmula general (25), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{8} se definen como en la fórmula I, se pueden preparar utilizando la estrategia anterior. Las aminoacetamidas de fórmula general (21) se pueden tratar con cloruros de ácido en presencia de una base tal como piridina o trietilamina para proporcionar las acilaminoamidas de fórmula general (22) correspondientes. Las acilaminoamidas (22) pueden experimentar una transposición de Hofmann como se describe en (Wallis; Lane; Org. React. (1946), 3, 267-306, y las referencias contenidas allí) con reactivos tales como diacetato de yodosobenceno como se describe en (Loudon; Radhakrishna; Almond; Blodgett; Boutin; J. Org. Chem. (1984), 49, 4272); (Loudon; Boutin J. Org. Chem. (1984), 49, 4277); (Chan; Pennington; McParland; Whitehead; Coutts; Sinth. Commun. (1988), 53, 5158) para proporcionar las aminoamidas de fórmula general (23), que se pueden aislar típicamente en forma de sus sales hidrocloruro. Las aminoamidas (23) se pueden tratar con las tioureas de fórmula general (24), preparadas como se describe en (Solimar, J. Med. Chem. (1979), 22, 321; y Ulrich; Tetrahedron (1966), 22, 1565) para proporcionar los aminales de guanidina de fórmula general (25). Se puede utilizar un enfoque alternativo para la preparación de aminales de cianoguanidina de fórmula general (25), donde R^{8} es ciano. Las aminoamidas de fórmula general (23) se pueden tratar con las cianotioureas de fórmula general (24), donde R^{8} es ciano, en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y un agente activador adecuado tal como EDCI para proporcionar los aminales de cianoguanidina de fórmula general (25).
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Esquema 7
12
Una ruta alternativa para los aminales de guanidina de fórmula general (20), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{8} se definen como en la fórmula I y R^{5} es H, se muestra en el Esquema 7. Una condensación de tres componentes incluyendo benzotriazol, los aldehídos de fórmula general (26), y las amidas de fórmula general (1) en presencia de un catalizador ácido tal como monohidrato de ácido p-toluenosulfónico como se describe en (Katritzky; Urogdi; Mayence; J. Org. Chem. (1990), 55, 2206); (Katritzky; Chem. Rev. (1998), 98, 409); (Katritzky; J. Heterocíclico Chem. (1996), 33, 1935) proporciona los aductos de benzotriazol de fórmula general (27). El desplazamiento nucleofílico del radical benzotriazol como se describe en (Katritzky; Urogdi; Mayence; J. Org. Chem. (1990), 55, 2206); (Katritzky; Chem. Rev. (1998), 98, 409); (Katritzky; J. Heterocíclico Chem. (1996), 33, 1935) con amoniaco en un disolvente alcohólico tal como metanol proporciona las aminoamidas de fórmula general (10). Las aminoamidas (10) se pueden tratar con las tioureas de fórmula general (24) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y un agente activador adecuado tal como EDCI para proporcionar los aminales de guanidina de fórmula general (20).
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Esquema 8
13
Como se ha mostrado en el Esquema 8, los aminales de urea y tiourea de fórmula general (6), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} se definen como en la fórmula I y X es O o S, se pueden preparar tratando los aductos de benzotriazol de fórmula general (27) con cianato de potasio o tiocianato de potasio para proporcionar los isocianatos o isotiocianatos de fórmula general (4). Los isocianatos o isotiocianatos de fórmula general (4) se pueden tratar con las aminas de fórmula general (5) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar los aminales de urea y tiourea de fórmula general (6).
Esquema 9
14
Como se ha mostrado en el Esquema 9, los aminales de cianoguanidina de fórmula general (29), donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} se definen como en la fórmula I, se pueden preparar utilizando una estrategia que emplea una secuencia de dos etapas. Las cianoguanidinas de fórmula general (28) se preparan primero por la Ruta A o la Ruta Bare. En la ruta A, las aminas de fórmula general (13) se tratan con dicianamida sódica como se describe en (Tilley; Ramuz; Levitan; Blount; Helv. Chim. Acta. (1980), 63, 841); (Jones; Kuyper; Stiles; Caddell; J. Heterocíclico Chem. (1994), 31, 1681) para proporcionar las cianoguanidinas de fórmula general (28). En la Ruta B, los isotiocianatos de fórmula general (11) se tratan sucesivamente con cianamida, una base sódica tal como hidruro de sodio, un electrófilo tal como yoduro de metilo, y amoniaco en un disolvente aprótico polar tal como metanol como se describe en (Fairfall; Peak; J. Chem. Soc. (1955), 796) para proporcionar las cianoguanidinas de fórmula general (28). Las cianoguanidinas (28) se tratan después con los aductos de benzotriazol de fórmula general (27) en presencia de una base tal como carbonato de potasio para proporcionar los aminales de cianoguanidina de fórmula general (29).
Esquema 10
15
La funcionalidad se puede introducir en el nitrógeno de la guanidina (R^{5}) mediante la secuencia sintética descrita en el Esquema 10. Las tioureas de fórmula general (24) se pueden tratar con una base sódica tal como hidruro de sodio y después alquilar con electrófilos tales como yoduro de metilo para proporcionar los carbamimidotioatos de metilo de fórmula general (30). Los carbamimidotioatos de metilo (30) se pueden tratar con las aminas de fórmula general (31) para proporcionar las guanidinas de fórmula general (32) que se hacen reaccionar después adicionalmente con los aductos de benzotriazol de fórmula general (27) en presencia de una base tal como carbonato de potasio para proporcionar los aminales de guanidina de fórmula general (20) donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{8} se definen como en la fórmula I.
Esquema 11
16
Como se ha mostrado en el Esquema 11, los productos sustituidos geminalmente de fórmula general (36) donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, y R^{8} se definen como en la fórmula I y R^{2} es el mismo que R^{7} o R^{2} y R^{7} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman juntos a anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, se pueden preparar utilizando la estrategia anterior y como se describe en (Steglich; Chem. Ber. (1974), 107, 1488); (Burger; J. Fluorine Chem. (1982), 20, 813). Las amidas primarias sustituidas opcionalmente se pueden tratar con las cetonas simétricas de fórmula general (34) en presencia de un agente deshidratante tal como anhídrido trifluoroacético y una base tal como piridina para proporcionar las iminas simétricas de fórmula general (35). Las iminas simétricas (35) se pueden tratar con guanidinas de fórmula general (32) en presencia de una base tal como trietilamina para proporcionar los compuestos sustituidos geminalmente de fórmula general (36).
Esquema 12
17
Los aminales de fórmula general (52), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{6} se definen como en la fórmula I y X se selecciona entre NCN, CHNO_{2}, y CHCN, se pueden preparar como se ha ilustrado en el Esquema 12. Los compuestos de bis(metiltio) de fórmula general (50) están disponibles en el mercado cuando X es NCN o CHNO_{2} o se pueden preparar como se describe en (Hendriksen; Acta Chem. Scand. (1990), 50, 432 y Creemer; Barger; Wagner; Sinth. Comm. (1988), 18, 1103) cuando X es CHCN. Los compuestos de fórmula general (50) se pueden tratar con las aminas de fórmula general (5) para proporcionar compuestos de metiltio de fórmula general (51). Los compuestos de metiltio de fórmula general (51) se pueden tratar con las aminas de fórmula general (10) para proporcionar los aminales de fórmula general (52) donde X es NCN, CHNO_{2}, o CHCN.
Esquema 13
18
Un método alternativo para preparar los aminales de fórmula general (52) donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{6} se definen como en la fórmula I y X se selecciona entre NCN, CHNO_{2}, y CHCN, se muestra en el Esquema 13. Los compuestos de metiltio de fórmula general (51) se pueden tratar con amoniaco en un disolvente alcohólico tal como metanol para proporcionar los compuestos de fórmula general (53). Los compuestos de fórmula general (53) se pueden tratar con los benzotriazoles de fórmula general (27) para proporcionar los aminales de fórmula general (52) donde X es NCN, CHNO_{2}, o CHCN.
Esquema 14
19
Los aminales de fórmula general (59), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} se definen como en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el Esquema 14. Las aminas de fórmula general (5) se pueden tratar con 1,1-bis(metilsulfanil)-2-nitroetileno en un disolvente tal como isopropanol para proporcionar los compuestos de nitroetenilo de fórmula general (57). Los compuestos de nitroetenilo de fórmula general (57) se pueden tratar con amoniaco y metanol para proporcionar las nitroetenodiaminas de fórmula general (58). Las nitroetenodiaminas de fórmula general (58) se pueden tratar con aductos de benzotriazol de fórmula general (27) y una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como DMF para proporcionar los aminales de fórmula general (59).
Esquema 15
20
Los aminales de fórmula general (65), donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} se definen como en la fórmula I y R se selecciona entre alquilo, arilo, haloalquilo y NR^{94}R^{95} donde R^{94} y R^{95} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo, se pueden preparar como se describe en el Esquema 15. Los isotiocianatos de fórmula general (61) se pueden tratar con los compuestos de fórmula general (62) e hidruro de sodio seguido de tratamiento con yodometano en DMF para proporcionar los compuestos de fórmula general (63). Los compuestos de fórmula general (63) se pueden tratar con amoniaco y metanol para proporcionar las guanidinas de fórmula general (64). Las guanidinas de fórmula general (64) se pueden tratar con los aductos de benzotriazol de fórmula general (27) y una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como DMF para proporcionar los aminales de fórmula general (65).
Esquema 16
21
Los aminales de fórmula general (70), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} se definen como en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el Esquema 16. Las aminas de fórmula general (5) se pueden tratar con cianamida en agua para proporcionar las guanidinas de fórmula general (68). Las guanidinas de fórmula general (68) se pueden tratar con ácido nítrico acuoso para proporcionar las nitroguanidinas de fórmula general (69). Las nitroguanidinas de fórmula general (69) se pueden tratar con los aductos de benzotriazol de fórmula general (27) y una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como DMF para proporcionar los aminales de fórmula general (70).
Esquema 17
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22
Los aminales de fórmula general (73), donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} se definen como en la fórmula I y R' se selecciona entre alcoxicarbonilo, arilo, carboxi, heterociclo y -NR^{A}R^{B} donde R^{A} y R^{B} se definen como en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el Esquema 17. Los aminales de fórmula general (72), donde R es Br, I o -OS(O)_{2}CF_{3}, se pueden tratar con un catalizador de paladio, un reactivo de trialquilestaño y trifenilarsina en un disolvente tal como N-metilpirrolidin-2-ona para proporcionar los aminales de fórmula general (73). Alternativamente, se pueden realizar reacciones de acoplamiento cruzado (y carbonilaciones) utilizando las reacciones de acoplamiento de Buchwald, Stille, Suzuki o Heck todas las cuales son bien conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica.
Ejemplo 1 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 1A
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzamida
Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con etilhemiacetal de trifluoroacetaldehído (12,3 g, 85,0 mmoles), p-toluamida (10,0 g, 74,0 mmoles), y dioxano (150 mL). La suspensión espesa de color blanco se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se calentó a reflujo durante 44 horas. La solución homogénea se enfrió y se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color blanco. La sustancia bruta se disolvió en acetato de etilo (50 mL), se adsorbió sobre gel de sílice (50 g), y se extrajo a través de un embudo de filtración fritado de porosidad media (extracción con acetato de etilo 25%/hexanos, después acetato de etilo) para proporcionar 14,1 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 215 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 1B
N-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
Una solución agitada del Ejemplo 1A (3,48 g, 15,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (60 mL) a 0ºC se trató con piridina (1,20 mL). La mezcla de reacción se trató gota a gota con cloruro de tionino (1,10 mL, 15,0 mmoles), y el matraz de reacción se equipó con un tubo de secado con cloruro de calcio. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas, el baño refrigerante se eliminó, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas adicionales. La concentración de la mezcla de reacción proporcionó un sólido de color blanco que se trituró con éter dietílico (2x200 mL) para proporcionar 2,40 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 252 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1C
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-isotiocianatoetil)benzamida
Una solución agitada del Ejemplo 1B (2,00 g, 8,00 mmoles) en acetona (35 mL) a temperatura ambiente se trató con tiocianato de potasio (1,60 g, 16,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, se concentró, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con acetato de etilo 40%/hexanos) para proporcionar 1,34 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
MS (APCI+) m/z 275 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1D
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Una solución de 3-aminopiridina (145 mg, 1,54 mmoles) en benceno (8 mL) a temperatura ambiente se trató con una solución del Ejemplo 1C (500 mg, 1,54 mmoles) en benceno (1,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas, después se concentró hasta un volumen nominal. Los sólidos de color blanco que precipitaron de la solución se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter dietílico. La recristalización en acetato de etilo 25%/hexanos proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
pf. 185-186ºC;
MS (APCI+) m/z 369 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,43 (s, 1H), 9,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,61 (dd, 1H, J = 3, 1 Hz), 8,39-8,35 (m, 2H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{16}H_{15}F_{3}N_{4}OS: C, 52,17; H, 4,10; N, 15,21. Encontrado: C, 52,2; H, 3,96; N, 15,16.
Ejemplo 2 4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(2-toluidinocarbotioil)amino]etil}benzamida
El Ejemplo 1 C y 2-metilanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 210-211ºC;
MS (APCI+) m/z 382 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,01 (s ancho, 1H), 9,09-8,96 (m, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39-7,22 (m, 7H), 2,37 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}OS: C, 56,68; H, 4,76; N, 11,02. Encontrado: C, 56,66; H, 4,73; N, 10,84.
Ejemplo 3 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 1C y 4-fluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo I D para proporcionar el producto deseado.
pf. 208-210ºC;
MS (APCI+) m/z 386 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,30 (s, 1H), 9,19 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30-7,19 (m, 3H), 2,37 (s, 3H); Anal. calcd para C_{17}H_{l5}F_{4}N_{3}OS: C, 52,98; H, 3,92; N, 10,90. Encontrado: C, 53,08; H, 3,92; N, 10,91.
Ejemplo 4 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 1C y 3-nitroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 185-186ºC;
MS (APCI+) m/z 416 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,69 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,29-7,17 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}F_{3}N_{4}O_{3}S\cdot0,2 H_{2}O: C, 49,08; H, 3,73; N, 13,47. Encontrado: C, 48,96; H, 3,54; N, 13,38.
Ejemplo 5 4-metil-N-L,2,2-trifluoro-1-({[2-fluoro-3-(trifluorometil)anilino]carbotioil}amino)etil]benzamida
El Ejemplo 1C y 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 179-181ºC;
MS (APCI+) m/z 454 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,23 (s, 1H), 9,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,34 (d, 2H, J = Hz), 7,30-7,18 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{18}H_{14}F_{3}N_{3}OS\cdot0,5 C_{4}H_{8}O: C, 49,08; H, 3,71; N, 8,59. Encontrado: C, 49,48; H, 3,75; N, 8,36.
Ejemplo 6 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 1C y 4-metoxianilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 193-194ºC;
MS (APCI+) m/z 398 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,19 (s, 1H), 9,12 (s ancho, 1H), 7,8-7,9 (s ancho, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,32-7,21 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 54,40; H, 4,57; N, 10,57. Encontrado: C, 54,47; H, 4,49; N, 10,44.
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Ejemplo 7 N-[1-({[(6-cloro-3-piridinil)amino]carbotioil)amino)-2,2,2-trifluoroetil]-4-metilbenzamida
El Ejemplo 1C y 5-amino-2-cloropiridina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 199-200ºC;
MS (APCI+) m/z 403 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (s, 1H), 9,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,55-5,46 (m, 2H), 8,12 (dd, 1H, J = 9, 3 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29-7,21 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{16}H_{14}F_{3}N_{4}OS: C, 47,71; H, 3,50; N, 13,91. Encontrado: C, 47,93; H, 3,53; N, 13,76.
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Ejemplo 8 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 1C y 2-metoxianilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 212-214ºC;
MS (APCI+) m/z 396 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,86 (s, 1H), 9,20-9,12 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,6 (s ancho, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 8 Hz), 2,37 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 54,40; H, 4,57; N, 10,57. Encontrado: C, 54,49; H, 4,62; N,10,55.
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Ejemplo 9 N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil]-4-metilbenzamida
El Ejemplo 1C y anilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 205-206ºC;
MS (APCI+) m/z 368 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,37 (s, 1H), 9,19 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,47-7,28 (m, 4H), 7,21 (t, 1H, J = 7 Hz), 2,37 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{16}F_{3}N_{3}OS\cdot0,5 H_{2}O: C, 54,25; H, 4,55; N, 11,16. Encontrado: C, 54,64; H, 4,08; N, 11,14.
Ejemplo 10 4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(4-toluidinocarbotioil)amino]etilbenzamida
El Ejemplo 1C y p-toluidina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 192-193ºC;
MS (APCI+) m/z 382 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,28 (s, 1H), 9,18-9,12 (m, 1H), 8,10-7,92 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,20 (d, 2H, J = 8 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}OS: C, 56,68; H, 4,76; N, 11,02. Encontrado: C, 56,95; H, 4,71; N, 10,87.
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Ejemplo 11 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 1C y 2-fluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 197-198ºC;
MS (APCI+) m/z 386 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,11 (s, 1H), 9,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,19-7,35 (m, 6H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}F_{4}N_{3}OS: C, 52,98; H, 3,92; N, 10,90. Encontrado: C, 52,89; H, 3,92; N, 10,83.
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Ejemplo 12 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 1C y 3-metoxianilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 206-208ºC;
MS (APCI+) m/z 396 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,39 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,33-7,21 (m, 4H), 7,14 (s ancho, 1H), 6,96 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,83-6,75 (m, 1H), 2,37 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 54,40; H, 4,57; N, 10,57. Encontrado: C, 54,50; H, 4,44; N, 10,55.
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Ejemplo 13 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 1C y 3-fluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 205-206ºC;
MS (APCI+) m/z 386 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (s, 1H), 9,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,45-7,22 (m, 6H), 7,06-7,01 (m, 1H), 2,38 (s, 3H); Anal. calcd para C_{17}H_{l5}F_{4}N_{3}OS: C, 52,98; H, 3,92; N, 10,90. Encontrado: C, 52,86; H, 3,88; N, 10,76.
Ejemplo 14 N-(1-{[(2,5-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 1C y 2,5-difluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 183-185ºC;
MS (APCI+) m/z 404 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s, 1H), 9,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{14}F_{5}N_{3}OS: C, 50,62; H, 3,5; N, 10,42. Encontrado: C, 50,58; H, 3,49; N, 10,25.
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Ejemplo 15 N-(1-{[(2,4-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 1C y 2,4-difluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 202-204ºC;
MS (APCI+) m/z 404 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H), 9,20 (d ancho, 1H, J = 8 Hz), 8,40 (d ancho, 1H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,43-7,20 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{14}F_{5}N_{3}OS: C, 50,62; H, 3,50; N, 10,42. Encontrado: C, 50,74; H, 3,41; N, 10,39.
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Ejemplo 16 4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(3-toluidinocarbotioil)amino]etil}benzamida
El Ejemplo 1C y m-toluidina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 197-198ºC;
MS (APCI+) m/z 382 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30-7,21 (m, 4H), 7,03 (d, 1H, J = 7 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{18}H_{19}F_{3}N_{3}OS: C, 56,68; H, 4,76; N, 11,02. Encontrado: C, 56,72; H, 4,64; N, 10,85.
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Ejemplo 17 N-(1-{[(2,6-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 1C y 2,6-difluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 185-186ºC;
MS (APCI+) m/z 404 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,84 (s, 1H), 9,22 (s ancho, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,48-7..43 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30-7,17 (m, 3H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{14}F_{5}N_{3}OS: C, 50,62; H, 3,5; N, 10,42. Encontrado: C, 50,85; H, 3,41; N, 10,38.
Ejemplo 18 N-(1-{[(2,3-difluoroanilino)carbotioil]amino}1-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 1C y 2,3-difluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 210-211ºC;
MS (APCI+) m/z 404 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,20 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,46-7,16 (m, 4H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{14}F_{5}N_{3}OS: C, 50,62; H, 3,50; N, 10,42. Encontrado: C, 50,83; H, 3,44; N, 10,18.
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Ejemplo 19 4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida 
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Ejemplo 19A
4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzamida
El etilhemiacetal de trifluoroacetaldehído y 4-clorobenzamida se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 237 (M-H_{2}O)^{+}.
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Ejemplo 19B
4-cloro-N-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetil)benzamida
El Ejemplo 19A, cloruro de tionino, y piridina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 271 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 19C
4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-isotiocianatoetil)benzamida
El Ejemplo 19B y tiocianato de potasio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1C para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 294 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 19D
4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 19C y 3-aminopiridina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 147-149ºC;
MS (ESI+) m/z 389 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,42 (s, 1H), 9,49-9,46 (m, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,50-8,41 (m, 2H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,42 (q, 1H, J = 3 Hz), 7,29-7,25 (m, 1H);
Anal. calcd para C_{15}H_{12}ClF_{3}N_{4}OS: C, 46,34; H, 3,11; N, 14,41. Encontrado: C, 46,32; H, 3,10; N, 14,50.
Ejemplo 20 N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil}-4-clorobenzamida
El Ejemplo 19C y anilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 198-201ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,37 (s ancho, 1H), 9,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 3H), 7,22-7,17 (m, 1H);
Anal. calcd para C_{16}H_{13}ClF_{3}N_{3}OS: C, 49,55; H, 3,38; N, 10,84. Encontrado: C, 48,71; H, 3,33; N, 10,86.
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Ejemplo 21 4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 19C y 2-fluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
pf. 197-200ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (s ancho, 1H), 9,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,35 (s ancho, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,29-7,13 (m, 5H);
Anal. calcd para C_{16}H_{12}ClF_{4}N_{3}OS: C, 47,36; H, 2,98; N, 10,35. Encontrado: C, 47,58; H, 2,86; N, 10,43.
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Ejemplo 22 N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida 
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Ejemplo 22A
Ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico
Una solución agitada de terc-butilglicina racémica (2,15 g, 16,4 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (4,65 g, 21,3 mmoles) en dioxano (30 mL), y agua (30 mL) a 5ºC se trató con N-metilmorfolina (2,07 mL, 24,6 mmoles). La mezcla se dejó templando lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa fría de NaHCO_{3} (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). La capa acuosa se aciduló a pH 1 (HCl 2M) y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se filtraron. La eliminación del disolvente proporcionó 2,47 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 232 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22B
1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de terc-butilo
Una solución agitada del Ejemplo 22A (1,81 g, 7,83 mmoles) en THF (20 mL) a -40ºC se trató con cloroformiato de isobutilo (1,01 mL, 7,83 mmoles) seguido de N-metilmorfolina (0,860 mL, 7,83 mmoles). Al cabo de 15 minutos, la mezcla de reacción de color blanco lechoso se trató gota a gota con hidróxido de amonio (6,0 mL de reactivo al 30%, 15,0 mmoles), el matraz de reacción se templó a -15ºC, se agitó durante 45 minutos, se trató con salmuera (20 mL), y la mezcla homogénea clara se extrajo con acetato de etilo (2x40 mL). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa de KHSO_{4} (15 mL), una solución acuosa de NaHCO_{3} (15 mL), y salmuera (15 mL), y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la eliminación del disolvente proporcionaron 1,68 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 231 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22C
Mono(trifluoroacetato) de 2-amino-3,3-dimetilbutanamida
El Ejemplo 22B (1,49 g, 6,47 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 mL), se enfrió a 0ºC, se trató con ácido trifluoroacético (5 mL), y la reacción se agitó durante 3 horas a 0ºC. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se recogió en salmuera (10 mL), y se extrajo con acetato de etilo (25 mL). La capa acuosa se alcalinizó con una solución acuosa 2 M de K_{2}CO_{3} y se extrajo con isopropanol 25%/cloroformo (3x20 mL). Las porciones orgánicas se combinaron y los disolventes se eliminaron para proporcionar 516 mg del producto deseado analíticamente puro en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 131 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22D
N-(1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Una solución del Ejemplo 22C (489 mg, 3,76 mmoles) y cloruro de p-toluoilo (0,560 mL, 4,14 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (8 mL) a 0ºC se trató con trietilamina (0,520 mL, 3,76 mmoles). Al cabo de 6 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó sucesivamente con HCl 1M (10 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL), agua (15 mL), y salmuera (10 mL). La porción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo oleoso que se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con acetato de etilo 50%/hexanos) para proporcionar 750 mg del producto deseado en forma de un sólido pegajoso de color blanco.
MS (APCI+) m/z 249 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22E
Hidrocloruro de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Una solución de diacetato de yodobenceno (1,50 g, 3,48 mmoles) en CH_{3}CN acuoso al 50% (6 mL) a temperatura ambiente se trató con el Ejemplo 22D (721 mg, 2,90 mmoles). Al cabo de 16 horas, se añadieron agua (50 mL) y ácido clorhídrico concentrado (5 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x40 mL). La capa acuosa se liofilizó dejando la sal hidrocloruro que se trituró con éter dietílico para proporcionar 422 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 221 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22F
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)-4-metilbenzamida
Una solución del Ejemplo 22E (152 mg, 0,592 mmoles) e isotiocianato de 3-piridilo (81 mg, 0,58 mmoles) en THF (3 mL) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (0,83 mL, 0,59 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 mL), y se lavó sucesivamente con HCl 1M (5 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL), agua (10 mL), y salmuera (5 mL). La porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo oleoso que se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con etanol 2%/acetato de etilo) para proporcionar 126 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
pf. 168-169ºC;
MS (APCI+) m/z 357 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,39-8,30 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 9, 3 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,23 (s ancho, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,00 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{24}N_{4}OS\cdot0,2 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 63,57; H, 6,90; N, 14,98. Encontrado: C, 63,21; H, 6,80; N, 14,86.
Ejemplo 23 N-((1R)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]-amino}propil)-4-metilbenzamida
La (R)-terc-butilglicina ópticamente pura se trató como se ha descrito en el Ejemplo 22 para proporcionar el producto deseado.
pf. 168-170ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s, 1 H), 8,59 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,39-8,31 (m, 2H), 8,05 (d ancho, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d ancho, 1H, J = 9 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 9, 6 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,25 (s ancho, 1 H), 2,36 (s, 3H), 1,00 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{24}N_{4}OS: C, 64,02; H, 6,79; N, 15,72. Encontrado: C, 64,01; H, 6,91; N, 15,55.
Ejemplo 24 N-((1 1S)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida
La (S)-terc-butilglicina ópticamente pura se trató como se ha descrito en el Ejemplo 22 para proporcionar el producto deseado.
pf. 166-168ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,39-8,31 (m, 2H), 8,05 (d ancho, 1H, J = 9 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 9, 6 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,25 (s ancho, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,00 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{24}N_{4}OS: C, 64,02; H, 6,79; N, 15,72. Encontrado: C, 64,09; H, 6,82; N, 15,44.
Ejemplo 25 N-(2,2-dimetil-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-propil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 22E e isotiocianato de 3-nitrofenilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22F para proporcionar el producto deseado.
pf. 181-182ºC;
MS (APCI+) m/z 401 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,35 (s, 1H); 8,72 (s, 1H), 8,38-8,32 (m, 1H), 7,92 (q, 3H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,24 (s ancho, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,00 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{20}H_{24}N_{4}O_{3}S: C, 59,98; H, 6,04; N, 13,99. Encontrado: C, 59,83; H, 6,10; N, 13,97.
Ejemplo 26 N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)-2-metilbenzamida
Ejemplo 26A
Ácido 3,3-dimetil-2-((2-metilbenzoil)amino)butanoico
La terc-butilglicina racémica (502 mg, 3,83 mmoles) se disolvió en agua (10 mL) que contenía NaOH (153 mg, 3,83 mmoles). Esta solución se enfrió a 5ºC y se trató con cloruro de o-toluoilo (0,501 mL, 3,83 mmoles) seguido de NaOH adicional (153 mg, 3,83 mmoles). La mezcla se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 horas, se volvió a enfriar a 5ºC, y se trató con HCl 1M (pH 3). El precipitado espeso que se formó se recogió mediante filtración y se lavó con agua fría para proporcionar 550 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 250 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26B
N-(1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida
Una solución agitada del Ejemplo 26A (458 mg, 1,84 mmoles) en THF (10 mL) a -15ºC se trató con cloroformiato de isobutilo (0,240 mL, 1,84 mmoles) seguido de N-metilmorfolina (0,200 mL, 1,84 mmoles). Al cabo de 15 minutos, la mezcla de reacción de color blanco lechoso se trató gota a gota con hidróxido de amonio (4,2 mL de 30% reactivo, 15,0 mmoles). El matraz de reacción se templó a -15ºC, se agitó durante 45 minutos, se trató con salmuera (20 mL), y la mezcla homogénea clara se extrajo con acetato de etilo (2x40 mL). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa de KHSO_{4} (15 mL), una solución acuosa de NaHCO_{3} (15 mL), y salmuera (15 mL), y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la eliminación del disolvente proporcionaron 232 mg del producto deseado un sólido de color blanco. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26C
Hidrocloruro de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida
El Ejemplo 26B y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 221 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26D
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)-2-metilbenzamida
El Ejemplo 26C e isotiocianato de 3-piridilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22F para proporcionar el producto deseado.
pf. 186-187ºC;
MS (APCI+) m/z 357 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,00 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,39-8,28 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,40-7,18 (m, 5H), 6,07 (s ancho, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,02 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{24}N_{4}OS: C, 64,02; H, 6,79; N, 15,72. Encontrado: C, 63,83; H, 6,69; N, 15,64.
Ejemplo 27 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 27A
Ácido 2-((4-clorobenzoil)amino)-3,3-dimetilbutanoico
La terc-butilglicina racémica y cloruro de 4-clorobenzoilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 270 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27B
N-(1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 27A, cloroformiato de isobutilo, e hidróxido de amonio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 269 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27C
Hidrocloruro de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 27B y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 241 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27D
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]-amino}propil)benzamida
El Ejemplo 27C e isotiocianato de 3-piridilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22F para proporcionar el producto deseado.
pf. 164-167ºC;
MS (APCI+) m/z 377 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,31 (dd, 1H, J = 9, 3 Hz), 8,07 (d ancho, 1H, J = 9 Hz), 7,88-7,76 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,36 (dd, 2H, J = 9, 6 Hz), 6,18 (s ancho, 1H), 1,00 (s , 9H);
Anal. calcd para C_{18}H_{21}ClN_{4}OS: C, 57,36; H, 5,62; N, 14,87. Encontrado: C, 57,19; H, 5,50; N, 14,73.
Ejemplo 28 N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)benzamida
Ejemplo 28A
Ácido 2-(benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoico
La terc-butilglicina racémica y cloruro de benzoilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 236 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28B
N-(1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpronil)benzamida
El Ejemplo 28A, cloroformiato de isobutilo, e hidróxido de amonio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 236 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28C
Hidrocloruro de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 28B y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28D
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)benzamida
El Ejemplo 28C e isotiocianato de 3-piridilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
pf. 193-194ºC;
MS (APCI+) m/z 343 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,31 (dd, 1H, J = 9, 3 Hz), 8,06 (d ancho, 1H, J = 9 Hz), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,36 (dd, 2H, J = 9, 6 Hz), 6,22 (s ancho, 1H), 1,00 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{18}H_{22}N_{4}OS: C, 63,13; H, 6,48; N, 16,36. Encontrado: C, 62,99; H, 6,30; N, 16,24.
Ejemplo 29 4-metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-etil)benzamida
Ejemplo 29A
N-(4-metilbenzoil)alanina
La alanina racémica y cloruro de p-toluoilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 208 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29B
1-((4-metilbenzoil)amino)etilcarbamato de bencilo
El Ejemplo 29A (511 mg, 2,46 mmoles) se suspendió en alcohol bencílico (5 mL) a temperatura ambiente y se trató con diisopropiletilamina (0,470 mL, 2,71 mmoles). La solución homogénea se trató con difenilfosforilazida (0,580 mL, 2,71 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se agitó a 90ºC durante 12 horas. La reacción se enfrió, y el alcohol bencílico se eliminó a vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (30 mL) y se lavó sucesivamente con 10% ácido cítrico acuoso (10 mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (5 mL). La eliminación del disolvente dejó un residuo oleoso que se recristalizó en acetato de etilo caliente/hexanos para proporcionar un precipitado de color blanco que se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos para proporcionar 77 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 313 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29C
Hidrocloruro de N-(1-aminoetil)-4-metilbenzamida
Una suspensión del Ejemplo 29B (66 mg, 0,21 mmoles) en metanol (9 mL) a temperatura ambiente se trató con Pd/C 10% (20 mg) y HCl 1 M suficiente para solubilizar el sustrato (aprox. 0,20 mL). El sistema se equipó con un balón de hidrógeno y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), se enjuagó con metanol y agua, y el producto filtrado acuoso se lavó con éter dietílico (2\times15 mL). La capa acuosa se liofilizó proporcionando 38 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 179 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29D
4-metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino]etil)-benzamida
El Ejemplo 29C e isotiocianato de 3-nitrofenilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
pf. 172-175ºC;
MS (APCI+) m/z 359 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,32 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,31 (s ancho, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,81 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,15 (s ancho, 1H), 2,53 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,37 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{18}N_{4}O_{3}S\cdot0,5 CH_{2}Cl_{2}: C, 52,43; H, 4,78; N, 13,98. Encontrado: C, 52,43; H, 4,60; N, 13,85.
Ejemplo 30 4-metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-2-feniletil)benzamida
Ejemplo 30A
N-(4-metilbenzoil)fenilalanina
La fenilalanina racémica y cloruro de p-toluoilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 284 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30B
N-(2-amino-1-bencil-2-oxoetil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 30A, cloroformiato de isobutilo, e hidróxido de amonio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 283 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30C
Hidrocloruro de N-(1-amino-2-feniletil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 30B y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 255 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30D
4-metil-N-(1{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-2-feniletil)benzamida
El Ejemplo 30C e isotiocianato de 3-nitrofenilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
pf. 170-171ºC;
MS (APCI+) m/z 435 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,16 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 7,99-7,88 (m, 3H), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,42-7,27 (m, 5H), 7,20 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,20 (s ancho, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,35 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{23}H_{22}N_{4}O_{3}S: C, 63,58; H, 5,10; N, 12,89. Encontrado: C, 63,32; H, 5,09; N, 12,74.
Ejemplo 31 N-((1R)2-terc-butoxi)-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]-amino}etil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 31A
(1S)-2-amino-1-(terc-butoximetil)-2-oxoetilcarbamato de bencilo
Una solución agitada de ácido (2S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-terc-butoxipropanoico racémico (1,01 g, 3,43 mmoles) en THF (10 mL) a -15ºC se trató con cloroformiato de isobutilo (0,440 mL, 3,43 mmoles) seguido de N-metilmorfolina (0,380 mL, 3,43 mmoles). Al cabo de 15 minutos, la mezcla de reacción de color blanco lechoso se trató gota a gota con hidróxido de amonio (2,8 mL de reactivo al 30%, 5,0 mmoles). El matraz de reacción se templó a -15ºC y se agitó durante 45 minutos. La mezcla homogénea clara se trató con salmuera (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x40 mL). Las porciones orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 mL) y salmuera (15 mL), y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la eliminación del disolvente proporcionaron 928 mg del producto deseado un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 295 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31B
Hidrocloruro de (2S)-2-amino-3-(terc-butoxi)propanamida
Una suspensión del Ejemplo 31A (784 mg, 2,67 mmoles) en metanol (9 mL) a temperatura ambiente se trató con Pd/C 10% (75 mg) y HCl 1 M suficiente para solubilizar el sustrato (aprox. 0,50 mL). El sistema se equipó con un balón de hidrógeno y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), se enjuagó con metanol y agua, y el producto filtrado acuoso se lavó con éter dietílico (2x40 mL). La capa acuosa se liofilizó proporcionando 467 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 161 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31C
N-((1S)-2-amino-1-(terc-butoximetil)-2-oxoetil)-4-metilbenzamida
Una solución del Ejemplo 31C (435 mg, 2,21 mmoles) y cloruro de p-toluoilo (0,320 mL, 2,43 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) a 0ºC se trató con trietilamina (0,310 mL, 2,21 mmoles). Al cabo de 3 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó sucesivamente con HCl 1M (10 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL), agua (15 mL), y salmuera (10 mL). La porción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 606 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 279 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31D
Hidrocloruro de N-((1S)-1-amino-2-(terc-butoxietil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 31C y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 251 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31E
N-((1R)-2-(terc-butoxi)-1-{[(3-nitroanilino carbotioil]amino}etil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 31D e isotiocianato de 3-nitrofenilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22F para proporcionar el producto deseado.
pf. 169-171ºC;
MS (APCI+) m/z 431 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 10,32 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,15 (s ancho, 1H), 7,99-7,88 (m, 3H), 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 9 Hz),), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,70-3,61 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,15 (s, 1 H);
Anal. calcd para C_{21}H_{26}N_{4}O_{4}S: C, 58,59; H, 6,09; N, 13,01. Encontrado: C, 58,56; H, 5,99; N, 12,94.
Ejemplo 32 N-(2-fluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 32A
3-fluoro-N-(4-metilbenzoil)alanina
La fluorometilglicina y cloruro de p-toluoilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 226 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32B
N-(2-amino-1-(fluorometil)-2-oxoetil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 32B, cloroformiato de isobutilo, e hidróxido de amonio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 225 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32C
Hidrocloruro de N-(1-amino-2-fluoroetil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 32B y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 197 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32D
N-(2-fluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 32C e isotiocianato de 3-nitrofenilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22F para proporcionar el producto deseado.
pf. 148-155ºC;
MS (APCI+) m/z 377 (M+H)^{+};
\newpage
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,35 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,81 (s ancho, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,90-7,78 (m, 3H), 7,60 (t, 1H, J = 9 Hz),), 7,31 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,35 (m, 2H), 4,76 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{17}FN_{4}O_{3}S: C, 54,25; H, 4,55; N, 14,88. Encontrado: C, 54,36; H, 4,59; N, 14,57.
Ejemplo 33 4-metil-N-[{(3-nitroanilino)carbotioil]amino}(fenil)-metil]benzamida
Ejemplo 33A
Ácido 2-((4-metilbenzoillaminol-2-fenilacético
La fenilglicina racémica y cloruro de p-toluoilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 270 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33B
N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 33A, cloroformiato de isobutilo, e hidróxido de amonio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 269 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33C
Hidrocloruro de N-(amino(fenil)metil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 33B y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 241 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33D
4-metil-N-[{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}(fenil)-metil]benzamida
El Ejemplo 33C e isotiocianato de 3-nitrofenilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22F para proporcionar el producto deseado.
pf. 170-172ºC;
MS (APCI+) m/z 421 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,44 (s, 1H), 9,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,80 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,96 (dd, J = 8, 4, 1H), 7,90 (dd, J = 8, 4, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,48-7,36 (m, 4H), 7,35-7,25 (m, 4H), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{22}H_{20}N_{4}O_{3}S\cdot0,4 H_{2}O: C, 61,78; H, 4,90; N, 13,10. Encontrado: C, 61,49; H, 4,72; N, 13,21.
Ejemplo 34 4-metil-N-(fenil{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-metil)benzamida
El Ejemplo 33C e isotiocianato de 3-piridilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22F para proporcionar el producto deseado.
pf. 156-158ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (m, 2H), 7,84-7,73 (m, 3H), 7,50 (s ancho, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,22-7,13 (m, 5H), 7,05 (s ancho, 1H), 4,63 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{21}H_{20}N_{4}OS: C, 67,00; H, 5,35; N, 14,88. Encontrado: C, 66,87; H, 5,38; N, 14,81.
Ejemplo 35 4-metil-N-(2-metil-1{[(3-piridinilamino)carbotioil]-amino}propil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35A
N-(4-metilbenzoil)valina
La valina racémica y cloruro de p-toluoilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 236 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35B
N-(1-(aminocarbonil)-2-metilpropil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 35A, cloroformiato de isobutilo, e hidróxido de amonio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 235 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35C
Hidrocloruro de N-(1-amino-2-metilpropil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 35B y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35D
4-metil-N-(2-metil-1-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]-amino}propil)benzamida
El Ejemplo 35C e isotiocianato de 3-piridilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22F para proporcionar el producto deseado.
pf. 184-186ºC;
MS (ESI+) m/z 343 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,05 (m, 2H), 7,86-7,74 (m, 3H), 7,48 (s ancho, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,05 (s ancho, 1H), 4,25 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1.04-0,91 (m, 6H);
Anal. calcd para C_{18}H_{22}N_{4}OS: C, 63,13; H, 6,48; N, 16,36. Encontrado: C, 63,35; H, 6,38; N, 16,47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 4-metil-N-((1R,2S)-2-metil-{[3-piridinilamino)carbotioil]amino}butil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36A
Ácido (2R,3R)-3-metil-2-((4-metilbenzoil)amino)pentanoico
La (L)-isoleucina y cloruro de p-toluoilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 250 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36B
N-((1R,2R)-1-(aminocarbonil)-2-metilbutil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 36B, cloroformiato de isobutilo, e hidróxido de amonio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 26B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 249 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36C
Hidrocloruro de N-((1R,2R)-1-amino-2-metilbutil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 36B y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 221 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36D
4-metil-N-((1R,2S)-2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}butil)benzamida
El Ejemplo 36C e isotiocianato de 3-piridilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22F para proporcionar el producto deseado.
pf. 102-104ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,10 (s ancho, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,15-2. 10 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,26-1,18 (m, 1H), 0,96-0,89 (m, 6H);
Anal. calcd para C_{19}H_{24}N_{4}OS: C, 64,02; H, 6,79; N, 15,72. Encontrado: C, 64,24; H, 6,74; N, 15,41.
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Ejemplo 37
(Ejemplo comparativo)
4-metil-N-{2,2,2-tricloro-1-[3-(3-fluorofenil)-2-tioxo-1-imidazolidinil]etil}benzamida
Ejemplo 37A
Monohidrocloruro de N-(3-fluorofenil)-1,2-etanodiamina
Cantidades equimolares (45,7 mmoles) de 2-oxazolidinona e hidrocloruro de 3-fluoroanilina se combinaron, se calentaron a 165ºC, y se agitaron durante 18 horas. La mezcla de color oscuro se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con etanol (125 mL). La suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se trató con éter dietílico (125 mL), y la suspensión se enfrió a 0ºC durante 2 horas. La filtración proporcionó 5,53 g del producto deseado en forma de cristales incoloros que se utilizaron sin purificación adicional.
MS (ESI+) m/z 155 (M+H)^{+}.
Ejemplo 37B
N-(3-fluorofenil)-2-imidazolinotiona
Una suspensión del Ejemplo 37A (3,70 g, 19,5 mmoles), en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (4,5 mL). La reacción se trató con 1,1'-tiocarbonildiimidazol (3,86 g, 19,5 mmoles) y se dejó que prosiguiera durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en HCl 2 N (100 mL), y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron, y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración con éter proporcionó 3,14 g del producto deseado puro en forma de cristales incoloros.
MS (ESI+) m/z 197 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 37C
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)benzamida
Una mezcla de p-toluamida (11,0 g, 81,3 mmoles) y 2,2,2-tricloro-1,1-etanodiol (16,6 g, 100 mmoles) en benceno (175 mL) se agitó a reflujo en un dispositivo de extracción Soxhlet cargado con tamices moleculares (20 g). Al cabo de 12 horas, el anillo de extracción de tamices moleculares se reemplazó por una nueva porción de tamices moleculares (20 g), y la reacción se dejó calentando a reflujo durante 12 horas adicionales. La concentración a vacío proporcionó un jarabe espeso que se disolvió en acetato de etilo (15 mL) y se diluyó con hexanos (175 mL). La refrigeración a 8ºC facilitó la precipitación de un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos para proporcionar 20,2 g del producto deseado. MS (APCI+) m/z 264 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 37D
4-metil-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)benzamida
Una solución agitada del Ejemplo 37C (20,0 g, 70,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (300 mL) a 0ºC se trató con piridina (10 mL). La mezcla de reacción se trató gota a gota con cloruro de tionino (10,4 mL, 141 mmoles), y el matraz de reacción se equipó con un tubo de secado con cloruro de calcio. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La concentración de la mezcla de reacción hasta un volumen reducido y la adición de éter dietílico (100 mL) dio como resultado un precipitado que se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró y se secó a presión reducida para proporcionar 19,0 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 300 (M+H)^{+}.
Ejemplo 37E
4-metil-N-{2,2,2-tricloro-1-[3-(3-fluorofenil)-2-tioxo-1-imidazolidinil]etil}benzamida
Una solución del Ejemplo 37B (0,460 g, 2,35 mmoles) en DMF (10 mL) se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de potasio sólido (0,470 g, 2,35 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con el Ejemplo 37D (0,710 g, 2,35 mmoles), se dejó proseguir durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se vertió en HCl 2 N (15 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x5 mL), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea (extracción con acetato de etilo 50%/hexanos) proporcionó 460 mg del producto deseado en forma de un polvo de color blanco. pf. 184-186ºC;
MS (ESI+) m/z 460 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,30 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,28-4,01 (m, 4H), 2,39 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{19}H_{17}Cl_{3}FN_{3}OS: C, 49,53; H, 3,72; N, 9,12. Encontrado: C, 49,21; H, 3,88; N, 8,97.
Ejemplo 38 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 38A
N-(1-amino-2,2,2-tricloroetil)-4-metilbenzamida
El éter dietílico (250 mL) se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mL equipado con un tubo de dispersión de gas, un embudo de goteo, y un agitador. El disolvente se enfrió a 0ºC, y se hizo pasar amoniaco seco por la solución durante 10 minutos. Mientras se dejaba pasar el amoniaco a través de la solución, se trató gota a gota con el Ejemplo 37D (9,50 g, 31,6 mmoles) en éter dietílico (50 mL) durante 30 minutos. El sólido de color blanco formado se eliminó mediante filtración y se lavó con éter dietílico. Los productos filtrados combinados se concentraron para proporcionar 9,18 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 281 (M+H)^{+}.
Ejemplo 38B
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
El Ejemplo 38A (500 mg, 2,79 mmoles) e isotiocianato de 3-piridilo (335 mg, 2,79 mmoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se calentaron a 60ºC durante 10 horas. La reacción se enfrió y se concentró para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con acetato de etilo 20%/hexanos) para proporcionar 396 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
MS (APCI+) m/z 417 (M+H)^{+}.
Ejemplo 38C
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida
Una solución del Ejemplo 38B (250 mg, 0,200 mmoles) en glacial ácido acético (4 mL) a temperatura ambiente se trató lentamente con ácido acético (6 mL) que contenía peróxido de hidrógeno al 30% (4 mL), y la reacción se agitó durante 30 minutos. El precipitado formado se separó mediante filtración, se lavó con agua, y se cristalizó en etanol. La sal se disolvió en acetato de etilo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La solución orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró para proporcionar un sólido de color blanco. La recristalización en etanol/éter dietílico proporcionó 71 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
pf. 162-163ºC;
MS (ESI+) m/z 401 (M)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,60 (s, 1H), 9,20 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,68 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,38 (q, 1H, J = 3 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{16}H_{15}Cl_{3}N_{4}O_{2}: C, 47,84; H, 3,76; N, 13,95. Encontrado: C, 47,81; H, 3,67; N, 13,62.
Ejemplo 39 2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[3-piridinilamino)carbonil]-amino}etil)benzamida
Ejemplo 39A
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)benzamida
El 2,2,2-Tricloro-1,1-etanodiol y o-toluamida se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 37C para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 263 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 39B
2-metil-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)benzamida
El Ejemplo 39A y cloruro de tionino se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 37D para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 300 (M+H)^{+}.
Ejemplo 39C
N-(1-amino-2,2,2-tricloroetil)-2-metilbenzamida
El Ejemplo 39B y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 38A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 281 (M+H)^{+}.
Ejemplo 39D
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
El Ejemplo 39C e isotiocianato de 3-piridilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 38B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 417 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 39E
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 39D y peróxido de hidrógeno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 38C para proporcionar el producto deseado.
pf. 182-184ºC;
MS (APCI+) m/z 402 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,38 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,44-7,28 (m, 4H), 6,72 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,37 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{16}H_{15}Cl_{3}N_{4}O_{2}: C, 47,84; H, 3,76; N, 13,95. Encontrado: C, 47,68; H, 3,52; N, 13,59.
Ejemplo 40 N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}-etil)benzamida
Ejemplo 40A
N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)benzamida
El 2,2,2-tricloro-1,1-etanodiol y benzamida se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 37C para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 245 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 40B
N-(1,2,2,2-tetracloroetil)benzamida
El Ejemplo 40A y cloruro de tionino se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 37D para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 286 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40C
N-(1-amino-2,2,2-tricloroetil)benzamida
El Ejemplo 40B y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 38A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 267 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40D
N-2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)-etil)benzamida
El Ejemplo 40C e isotiocianato de 3-piridilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 38B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 403 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40E
N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}-etil)benzamida
El Ejemplo 40D y peróxido de hidrógeno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 38C para proporcionar el producto deseado.
pf. 214-215ºC;
MS (ESI+) m/z 388 (M+H)^{+};
\newpage
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 6, 3 Hz), 7,95-7,89. (m, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,52 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,32 (q, 1H, J = 3 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 9 Hz);
Anal. calcd para C_{15}H_{13}Cl_{3}N_{4}O_{2}: C, 46,48; H, 3,38; N, 14,45. Encontrado: C, 46,24; H, 3,41; N, 14,41.
Ejemplo 41 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)-carbonil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 41A
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)benzamida
El 2,2,2-tricloro-1,1-etanodiol y 4-clorobenzamida se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 37C para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 283 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 41B
4-cloro-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)benzamida
El Ejemplo 41 A y cloruro de tionino se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 37D para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 320 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41C
N-(1-amino-2,2,2-tricloroetil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 41B y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 38A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 301 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41D
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)-carbotioil)amino)etil)benzamida
El Ejemplo 41C e isotiocianato de 3-piridilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 38B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 437 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41E
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)-carbonil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 41D y peróxido de hidrógeno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 38C para proporcionar el producto deseado.
pf. 166-168ºC;
MS (ESI+) m/z 423 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,45 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,98-7,80 (m, 4H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,30 (q, 1H, J = 3 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 9 Hz);
Anal. calcd para C_{15}H_{12}Cl_{4}N_{4}O_{2}: C, 42,68; H, 2,87; N, 13,27. Encontrado: C, 42,56; H, 2,67; N, 13,25.
Ejemplo 42 N-{1-[(anilinocarbonil)amino]-2,2,2-tricloroetil}-4-metilbenzamida
Una solución del Ejemplo 38A (183 mg, 0,650 mmoles) e isocianato de fenilo (77 mg, 0,65 mmoles) en THF (4 mL) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (0,93 mL, 0,66 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 mL), y se lavó con NH_{4}Cl acuoso (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (5 mL). La porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo oleoso que se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con metanol 5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 151 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
pf. 230-233ºC;
MS (ESI+) m/z 400 (M)^{+};
RMN H^{1}(DMSO-d_{6}) \delta 9,35 (s, 1H), 9,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,25 (q, 3H, J = 7 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,75 (t, 1 H, J = 9 Hz), 2,45 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{16}Cl_{3}N_{3}O_{2}: C, 50,96; H, 4,02; N, 10,49. Encontrado: C, 50,66; H, 3,99; N, 10,38.
Ejemplo 43 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]-amino}etil)benzamida
Ejemplo 43A
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-isocianatoetil)benzamida
Una solución agitada del Ejemplo 37D (1,00 g, 3,32,00 mmoles) en acetona (20 mL) a temperatura ambiente se trató con cianato de potasio (1,60 g, 16,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, se concentró, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con 50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 620 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
MS (APCI+) m/z 307 (M+H)^{+}.
Ejemplo 43B
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]-amino}etil)benzamida
Una solución de 2-fluoroanilina (132 mg, 1,40 mmoles) en THF (8 mL) a temperatura ambiente se trató con una solución del Ejemplo 43A (386 mg, 1,26 mmoles) en THF (1,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se concentró hasta un volumen nominal. Los sólidos de color blanco que precipitaron de la solución se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter dietílico. La recristalización en acetato de etilo 25%/hexanos proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
pf. 257-259ºC;
MS (APCI+) m/z 418 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,32-9,29 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,14 (s ancho, 1H), 8,12-8,06 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,03-6,96 (m, 1H), 6,78 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,37 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}Cl_{3}FN_{3}O_{2}: C, 48,77; H, 3,61; N, 10,04. Encontrado: C, 48,76; H, 3,53; N, 9,97.
Ejemplo 44 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 44A
N-ciano-N'-(3-piridinil)tiourea
Una solución de cianamida (352 mg, 8,40 mmoles) en THF (20 mL) a 0ºC se trató con hidruro de sodio (211 mg de reactivo al 95%, 8,80 mmoles). La suspensión se agitó durante 30 minutos a 0ºC y se trató con una solución de isotiocianato de 3-piridilo (1,12 g, 8,20 mmoles) en THF (8 mL). El baño refrigerante se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se sofocó con agua (15 mL), se vertió en acetato de etilo (40 mL), y se repartió. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico, se trató con HCl (solución 2M en éter dietílico), y el precipitado resultante se recogió proporcionando 1,06 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
MS (APCI+) m/z 179 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 44B
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Una solución del Ejemplo 44A (200 mg, 0,932 mmoles) en DMF (7 mL) a 23ºC se trató con EDCI (250 mg, 1,30 mmoles) seguido de diisopropiletilamina (0,180 mL, 1,03 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se trató con una solución del Ejemplo 38A (262 mg, 0,932 mmoles) en forma de una solución en DMF (2 mL) junto con diisopropiletilamina adicional (0,360 mL, 2,06 mmoles). La solución se agitó durante 10 horas, se vertió en acetato de etilo (25 mL), y se lavó con agua (25 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL), y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x20 mL) y salmuera (20 mL). La porción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea (extracción con etanol 5%/hexanos) proporcionó 146 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
pf. 165-166ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,15 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,52 (d; 1H, J = 3 Hz), 8,48-8,43 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,50 (q, 1H, J = 4 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}N_{6}Cl_{3}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,72; H, 3,82; N, 19,71.
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Ejemplo 45 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida 
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Ejemplo 45A
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
Una solución del Ejemplo 41B (1,91 g, 6,31 mmoles) en acetona (30 mL) a temperatura ambiente se trató con tiocianato de potasio (1,38 g, 14,1 mmoles). La mezcla se agitó durante 6 horas y los sólidos se eliminaron mediante filtración. El producto filtrado se concentró para proporcionar un residuo de color amarillo. El residuo se trató con éter dietílico, y la suspensión se sometió a sonicación y se filtró. La concentración del residuo y la purificación mediante recristalización (acetato de etilo 25%/hexanos) proporcionó 1,85 mg del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo.
MS (APCI+) m/z 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45B
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Una solución del Ejemplo 45A (239 mg, 0,695 mmoles) y 3-aminopiridina (65 mg, 0,69 mmoles) en THF (4 mL) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (1,66 mL, 1,18 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 mL), y se lavó con agua (2x10 mL) y salmuera (10 mL). La porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo oleoso que se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con etanol 5%/hexanos) para proporcionar 158 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
MS (APCI+) m/z 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45C
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Una solución agitada del Ejemplo 45B (500 mg, 1,14 mmoles) y EDCI (656 mg, 3,42 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La solución se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en etanol 5%/acetato de etilo y se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice. La concentración proporcionó 440 mg de un sólido de color amarillo pálido que se utilizó sin purificación adicional.
\newpage
El sólido preparado antes se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 mL), después se trató con 2,6-lutidina (0,120 mL, 1,00 mmoles), tamices moleculares 3A (200 mg), y cianamida (208 mg, 4,99 mmoles). Esta suspensión agitada se trató con isopropoxido de titanio (0,300 mL, 1,00 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL), y se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con metanol 10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 229 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
pf. 126-128ºC;
MS (ESI+) m/z 426 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,50 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,51 (q, 1H, J = 6 Hz), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,62; H, 3,25; N, 19,84.
Ejemplo 46 N-(1-{[anilino(cianoimino)metil]amino}-2,2,2-tricloroetil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 46A
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
El Ejemplo 37D y tiocianato de potasio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 323 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46B
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)-carbotioil)amino)etil)benzamida
El Ejemplo 46A y 3-aminopiridina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 417 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46C
N-(1-{[anilino(cianoimino)metil]amino}-2,2,2-tricloroetil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 46B, cianamida, e isopropóxido de titanio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45C para proporcionar el producto deseado.
pf. 197-199ºC;
MS (ESI+) m/z 424 (M)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,86 (s, 1H), 8,77-8,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,72-7,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 5H), 6,94-6,88 (t, 1 H, J = 9 Hz), 2,36 (s, 3H); Anal. calcd para C_{18}H_{16}Cl_{3}N_{5}O: C, 50,90; H, 3,80; N, 16,49. Encontrado: C, 50,87; H, 3,78; N, 16,51.
Ejemplo 47 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 47A
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((2-fluoroanilino)carbotioil)amino)etil)benzamida
El Ejemplo 46A y 3-fluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 434 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 47B
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 47A, cianamida, e isopropóxido de titanio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45C para proporcionar el producto deseado.
pf. 220-222ºC;
MS (APCI+) m/z 442 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,85 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,1 (d ancho, 1H), 6,88 (t, 1H, J = 8 Hz), 2,37 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{18}H_{15}Cl_{3}FN_{5}O: C, 48,83; H, 3,41; N, 15,81. Encontrado: C, 48,63; H, 3,44; N, 15,77.
Ejemplo 48 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 48A
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((5-pirimidinilamino)-carbotioil)amino)etil)benzamida
El Ejemplo 46A y 5-aminopirimidina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 418 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48B
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 48A, cianamida, e isopropóxido de titanio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45C para proporcionar el producto deseado.
pf. 186-188ºC;
MS (APCI+) m/z 426 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,22 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,77-8,73 (m, 2H), 7,81-7,75 (m, 3H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 6 Hz), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{16}H_{14}Cl_{3}N_{7}O: C, 45,03; H, 3,31; N, 22,98. Encontrado: C, 44,66; H, 3,55; N, 22,66.
Ejemplo 49 N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 49A
N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
El Ejemplo 40B y tiocianato de potasio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 308 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49B
N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)-amino)etil)benzamida
El Ejemplo 49A y 3-aminopiridina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 403 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 49C
N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 498, cianamida, e isopropóxido de titanio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45C para proporcionar el producto deseado.
pf. 133-135ºC;
MS (ESI+) m/z 412 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,15 (s, 1H), 8,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,53-8,48 (m, 2H), 7,82 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,90 (t, 1 H, J = 9 Hz);
Anal. calcd para C_{16}H_{13}Cl_{3}N_{6}O: C, 46,68; H, 3,18; N, 20,41. Encontrado: C, 46,88; H, 3,41; N, 20,43.
Ejemplo 50 2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 50A
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
El Ejemplo 39B y tiocianato de potasio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 323 (M+H)^{+}.
Ejemplo 50B
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
El Ejemplo 50A y 3-aminopiridina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 417 (M+H)^{+}.
Ejemplo 50C
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-1{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 50B, cianamida, e isopropóxido de titanio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45C para proporcionar el producto deseado.
pf. 126-128ºC;
MS (ESI+) m/z 426 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,50 (dd, 2H, J = 3;12 Hz), 7,69-7,65 (m, 1H),), 7,51 (q, 1H, J = 6 Hz), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,82 (t, 1 H, J = 9 Hz), 2,3 8 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,62; H, 3,25; N, 19,84.
Ejemplo 51 N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 44A, Ejemplo 22E, y EDCI se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 44B para proporcionar el producto deseado.
pf. 187-188ºC;
MS (APCI+) m/z 365 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,85 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{20}H_{24}N_{6}O: C, 65,91; H, 6,64; N, 23,06. Encontrado: C, 65,95; H, 6,59; N, 23,20.
Ejemplo 52 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 52A
N-(1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 22C y cloruro de 4-clorobenzoilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22D para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 269 (M+H)^{+}.
Ejemplo 52B
Hidrocloruro de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 52A y diacetato de yodobenceno se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 241 (M+H)^{+}.
Ejemplo 52C
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 52B, Ejemplo 44A, y EDCI se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 44B para proporcionar el producto deseado.
pf. 194-195ºC;
MS (APCI+) m/z 393 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,47-7,38 (m, 2H), 7,85 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 9, 3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,84 (t, 1H, J = 9 Hz), 0,97 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{21}ClN_{6}O: C, 59,29; H, 5,50; N, 21,84. Encontrado: C, 59,16; H, 5,53; N, 21,90.
Ejemplo 53 N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 53A
N-(1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Una suspensión de p-toluamida (4,11 g, 30,4 mmoles), pivaldehído (2,62 g, 30,4 mmoles), y benzotriazol (3,62 g, 30,4 mmoles) en tolueno (200 mL) se trataron con ácido p-toluenosulfónico (286 mg, 1,52 mmoles). La solución se calentó a reflujo en condiciones Dean-Stark durante 10 horas, se enfrió gradualmente a temperatura ambiente, y se enfrió adicionalmente a 5ºC. El precipitado de color blanco formado se recogió mediante filtración y se lavó con éter 50%/hexanos (100 mL) para proporcionar 6,67 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 323 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53B
Hidrocloruro de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Una suspensión agitada del Ejemplo 53A (13,3 g, 38,8 mmoles) en metanol (50 mL) se trató con K_{2}CO_{3} en polvo fino (11,8 g, 85,4 mmoles) seguido de amoniaco (200 mL de una solución 2M en metanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas, el sólido se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró. El sólido resultante se suspendió en éter dietílico (200 mL) y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró de nuevo, y el producto filtrado se concentró hasta un volumen de 75 mL. Esta solución se trató con HCl 1N (200 mL de una solución 1N en éter dietílico), y la suspensión resultante se sometió a sonicación para promover la formación de la sal. El sólido se aisló mediante filtración y se lavó con acetato de etilo (2x75 mL) para proporcionar 8,88 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 220 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53C
N-ciano-N'-(3-fluorofenil)tiourea
La cianamida y 3-fluoroanilina se trataron como se a descrito en el Ejemplo 44A para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 196 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53D
N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 53B, Ejemplo 53C, y EDCI se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 44B para proporcionar el producto deseado.
pf. 193-194ºC;
MS (FAB+) m/z 382 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,41 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz); 7,29 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,11 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,01 (t, 1H, J = 8 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 4); 5,82 (t, 1H, J = 5 Hz); 2,36 (s, 3H); 0,98 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{21}H_{24}FN_{5}O\bullet0,25 H_{2}O: C, 65,35; H, 6,40; N, 18,15. Encontrado: C, 65,33; H, 6,40; N, 18,20.
Ejemplo 54 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-(ciclopropil)metil]benzamida
Ejemplo 54A
N-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il(ciclopropil)metil)-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, ciclopropano-carboxaldehído, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 327 (M+H)^{+}.
Ejemplo 54B
N'-ciano-N-(3-piridinil)carbamimidotioato metilo
Una suspensión de 3-aminopiridina (5,16 g, 54,8 mmoles) y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo (8,02 g, 54,8 mmoles) en acetonitrilo (200 mL) se calentó a reflujo durante 6 días. La solución se enfrió y se concentró hasta un volumen de 75 mL después de lo cual un sólido de color blanco precipitó de la solución. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con éter 50%/hexanos (500 mL) para proporcionar 7,79 g del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido.
MS (ESI+) m/z 193 (M+H)^{+}.
Ejemplo 54C
N''-ciano-N-(3-piridinil)guanidina
El Ejemplo 54B (510 mg, 2,44 mmoles) se disolvió en una solución 2M de amoniaco en metanol (7 mL) y se calentó en un tubo sellado a 80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y adicionalmente se enfrió a -5ºC después de lo cual un sólido de color blanco precipitó de la solución. El sólido se filtró y la torta del filtro se lavó con etanol frío para proporcionar 310 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI+) m/z 162 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 54D
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-(ciclopropil)metil]benzamida
Una solución del Ejemplo 54C (50 mg, 0,27 mmoles) y el Ejemplo 54A (55 mg, 0,18 mmoles) en DMF (2 mL) a 23ºC se trató con K_{2}CO_{3} en polvo fino (62 g, 0,45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, después se repartió entre acetato de etilo (15 mL) y agua (10 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x5 mL) y salmuera (5 mL). Las porciones orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea (extracción con metanol 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 21 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
pf. 137-139ºC;
MS (ESI+) m/z 369 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,31 (dd, 1H, J = 4, 1 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 5,16 (dd, 1H, J = 16, 8 Hz), 1,56-1,50 (m, 1H), 0,57-0,50 (m, 2H), 0,44-0,38 (m, 1H);
Anal. calcd para C_{18}H_{17}ClN_{6}O: C, 58,62; H, 4,65; N, 22,79. Encontrado: C, 58,41; H, 4,88; N, 22,44.
Ejemplo 55 N-(1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 55A
2-cloro-5-isotiocianatopiridina
Una solución de tiofosgeno (3,21 mL, 42,1 mmoles) en cloroformo (10 mL) se calentó a reflujo y se trató con una solución de 5-amino-2-cloropiridina (3,61 g, 28,1 mmoles) en cloroformo (25 mL) durante 40 minutos. La solución se calentó durante 2 horas adicionales, la mezcla de reacción se enfrió, y los sólidos formados se eliminaron mediante filtración. La concentración del producto filtrado proporcionó 2,73 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 188 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 55B
N-(6-cloro-3-piridinil)-N'-cianocarbamimidotioato de metilo
Una solución de cianamida (705 mg, 16,8 mmoles) en THF (40 mL) a 0ºC se trató con hidruro de sodio (422 mg de reactivo al 95%, 17,6 mmoles). La suspensión se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después se trató con el Ejemplo 55A (2,72 g, 16,0 mmoles) en forma de una solución en THF (20 mL) durante 10 minutos. El baño refrigerante se retiró, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y se trató con yoduro de metilo (2,00 mL, 32,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, se sofocó con agua (50 mL), se vertió en acetato de etilo (150 mL), y se repartió. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El precipitado resultante se recogió proporcionando 3,24 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 227 (M+H)^{+}.
Ejemplo 55C
N-(6-cloro-3-piridinil)-N''-cianoguanidina
El Ejemplo 55B (2,08 mg, 9,18 mmoles) se disolvió en una solución 2M de amoniaco en metanol (45 mL) y se calentó en un recipiente de Pirex sellado a 80ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar un sólido de color blanquecino. La recristalización de esta sustancia en etanol caliente proporcionó 1,51 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 213 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 55D
N-(1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 55C y el Ejemplo 53A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 194-196ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 399 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,63 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,23 (d ancho, 1H, J = 5 Hz), 7,79-7,61 (m, 2H), 7,75 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,98 (d ancho, 1H, J = 6 Hz), 5,83 (t, 1H, J = 6 Hz), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07. Encontrado: C, 60,82; H, 5,95; N, 20,74.
Ejemplo 56 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}(3-tienil)metil]benzamida
Ejemplo 56A
N-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il-(3-tienil)metil)-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, 3-tiofeno-carboxaldehído, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 369 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56B
1-fluoro-3-isotiocianatobenceno
Una solución de tiofosgeno y 3-fluoroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 55A para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 154 (M+H)^{+};
Ejemplo 56C
N'-ciano-N-(3-fluorofenil)carbamimidotioato de metilo
El Ejemplo 56B, cianamida, y yoduro de metilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 55B para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 210 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56D
N''-ciano-N-(3-fluorofenil)guanidina
El Ejemplo 56C y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54C para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 196 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 56E
4-cloro-N-[{[4[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-(3-tienil)metil]benzamida
El Ejemplo 56A y el Ejemplo 56D se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 166-168ºC;
MS (ESI+) m/z 428 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s, 1H), 9,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, 1 H, J = 8, 7 Hz);
Anal. calcd para C_{20}H_{15}ClFN_{5}O\cdot0,75 H_{2}O: C, 54,42; H, 3,77; N, 15,87. Encontrado: C, 54,41; H, 3,83; N, 15,86.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 57 (-)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 51 (161 mg) se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel OD de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minutos) para proporcionar 51 mg (tiempo de retención=15 minutos) del producto deseado en forma del enantiómero más rápido.
pf. 187-188ºC;
[\alpha]D^{23} -38º (c 0,4, DMSO);
MS (APCI+) m/z 365 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,85 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H);
Anal calcd para C_{20}H_{24}N_{6}O: C, 65,91; H, 6,64; N, 23,06. Encontrado: C, 66,00; H, 6,63; N, 23,15.
Ejemplo 58 (+)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilaminolmetil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
El Ejemplo 51 (161 mg) se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel OD de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minuto) para proporcionar 36 mg (tiempo de retención=25 minutos) del producto deseado en forma del enantiómero más lento.
pf. 188-189ºC;
[a]_{D}^{23} +51º (c 0,3, DMSO);
MS (APCI+) m/z 365 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 8 9,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,85 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H);
Anal calcd para C_{20}H_{24}N_{6}O: C, 65,91; H, 6,64; N, 23,06. Encontrado: C, 65,99; H, 6,60; N, 23,20.
Ejemplo 59 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-etilbutil)benzamida
Ejemplo 59A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2-etilbutil]-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, 2-etilbutanal, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+}.
Ejemplo 59B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-etilbutil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 59A se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 185-187ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,68 (s, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 5, 1 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (s ancho, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 9, 5 Hz), 5,57 (dd, 1H, J = 17, 9 Hz), 1,90 (m, 1H), 1,54-1,32 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,84 (t, 4H, J = 8 Hz;
Anal calcd para C_{20}H_{23}ClN_{6}O\cdot0,15 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 60,04; H, 5,92; N, 20,39; Cl, 8,61. Encontrado: C, 59,75; H, 5,77; N, 20,22; Cl, 8,93.
Ejemplo 60 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3-metilbutil)benzamida
Ejemplo 60A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-3-metilbutil]-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, 3-metilbutanal, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 343 (M+H)^{+}.
Ejemplo 60B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3-metilbutil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 60A se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 193-194ºC;
MS (ESI+) m/z 385 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,77 (s ancho, 1H), 9,00 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 5,69 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 0,92 (t, 6H, J = 6 Hz);
Anal calcd para C_{19}H_{21}ClN_{6}O: C, 59,30; H, 5,50; N, 9,21; Cl, 21,84. Encontrado: C, 59,16; H, 5,50; N, 9,08; Cl, 21,50.
Ejemplo 61 4-cloro-N-[{[cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-(ciclohexil)metil]benzamida
Ejemplo 61A
N-[1H-1,2,3-benzotriazol-1-il(ciclohexil)metil]-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, ciclohexano-carboxaldehído, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado. MS (ESI+) m/z 369 (M+H)^{+}.
Ejemplo 61B
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-(ciclohexil)metil]benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 61A se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 190-192ºC;
MS (ESI+) m/z 411 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s, 1H), 8,92 (s ancho, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 5, 7,62 Hz), 5,43 (m, 1H), 1,97-1,62 (m, 5H), 1,16-0,97 (m, 6H);
Anal calcd para C_{21}H_{23}ClN_{6}O\cdot0,25 C_{4}H_{6}O_{2}: C, 61,64; H, 5,82; N, 19,41; Cl, 8,19. Encontrado: C, 61,33; H, 6,01; N, 19,17; Cl, 8,14.
Ejemplo 62 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino)-3,3-dimetilbutil)benzamida
Ejemplo 62A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-3,3-dimetilbutil]-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, 3,3-dimetilbutanal, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+}.
Ejemplo 62B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 62A se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 181-183ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s, 1H), 9,00 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 5,2 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 5,73 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 0,96 (s, 9H);
Anal calcd para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07; Cl, 8,89. Encontrado: C, 60,04; H, 6,01; N, 20,75; Cl, 8,74.
Ejemplo 63 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-metilpropil)benzamida
Ejemplo 63A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2-metilpropil]-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, isobutiraldehído, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 329 (M+H)^{+}.
Ejemplo 63B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-metilpropil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 63A se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 182-184ºC;
MS (ESI+) m/z 371 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,72 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 5,42 (q, 1H, J = 8 Hz), 2,22 (m, 1H), 1,00 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 7 Hz);
Anal calcd para C_{18}H_{19}ClN_{6}O: C, 58,30; H, 5,16; N, 22,66. Encontrado: C, 58,37; H, 5,02; N, 22,76.
Ejemplo 64 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Ejemplo 64A
4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzamida
El etilhemiacetal de trifluoroacetaldehído y 4-clorobenzamida se trataron como en el Ejemplo 1A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 235 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 64B
N-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 64A y cloruro de tionino se trataron como en el Ejemplo 1B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 272 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 64C
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 64B se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 136-138ºC;
MS (ESI+) m/z 397 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H), 9,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,48 (m, 2H), 7,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,67 (m, 1H);
Anal calcd para C_{16}H_{12}ClF_{3}N_{6}O\cdot0,6 CHCl_{3}: C, 48,44; H, 3,05; N, 21,18. Encontrado: C, 24,27; H, 3,00; N, 18,08.
Ejemplo 65 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]aminol-2,2-dietilbutil)benzamida
Ejemplo 65A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-4-ciano-2,2-dietilbutil]-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, 4-ciano-2,2-dietilbutanal, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado. MS (ESI+) m/z 410 (M+H)^{+}.
Ejemplo 65B
4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 65A se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 187-188ºC;
MS (ESI+) m/z 452 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,94 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,54 (m, 2H), 1,72 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,39 (m, 4H), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz);
Anal calcd para C_{23}H_{26}ClN_{7}O\cdot0,3 H_{2}O: C, 61,12; H, 5,80; N, 21,69; Cl, 7,84. Encontrado: C, 60,41; H, 5,77; N, 21,45; Cl, 7,58.
Ejemplo 66 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
Ejemplo 66A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, (2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)acetaldehído, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 423 (M+H)^{+}.
Ejemplo 66B
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 66A se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 199-201ºC;
MS (ESI+) m/z 465 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s ancho, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,66 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 7,12 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J = 7 Hz);
\global\parskip1.000000\baselineskip
Anal calcd para C_{25}H_{29}ClN_{6}O: C, 64,58; H, 6,29; N, 18,07. Encontrado: C, 64,18; H, 6,14; N, 18,04.
Ejemplo 67 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
Ejemplo 67A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetil-4-pentenil]-4-clorobenzamida
El benzotriazol, 4-clorobenzamida, 2,2-dimetil-4-pentenal, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como en el Ejemplo 53A para proporcionar Ejemplo 67A.
MS (ESI+) m/z 369 (M+H)^{+}.
Ejemplo 67B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}1-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 67A se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 174-175ºC;
MS (ESI+) m/z 411 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,39 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,91 (m, 1H), 5,84 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,05 (d, 2H, J = 5 Hz), 2,09 (m, 2H), 0,93 (s, 6H); Anal calcd para C_{21}H_{23}ClN_{6}O\cdot0,25 H_{2}O: C, 61,38; H, 5,64; N, 20,45. Encontrado: C, 60,49; H, 5,43; N, 20,39.
Ejemplo 68 4-cloro-N-(2-etil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)-etenil]amino}butil)benzamida
Ejemplo 68A
N-[1-(metilsulfanil)-2-nitroetenil]-3-piridinamina
La 3-aminopiridina y 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno se trataron como en el Ejemplo 54B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 212 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68B
2-nitro-N-(3-piridinil)-1,1-etenodiamina
El Ejemplo 68A y amoniaco se trataron como en el Ejemplo 54C para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 181 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68C
4-cloro-N-(2-etil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)-etenil]amino}butil)benzamida
El Ejemplo 68B y 59A se trataron como en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 192-193ºC;
MS (ESI+) m/z 418 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,83 (m, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 6,20 (s, 1H), 5,64 (q, 1H, J = 8 Hz), 1,96 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,49 (m, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 8 Hz);
Anal calcd para C_{20}H_{24}ClN_{5}O_{3}: C, 57,48; H, 5,79; N, 16,76. Encontrado: C, 57,39; H, 5,69; N, 16,82.
Ejemplo 69 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69A
N-ciano-N'-(2-fluorofenil)tiourea
La cianamida e isotiocianato de 2-fluorofenilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 44A para proporcionar el producto deseado que se utilizó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69B
N-(1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Una suspensión de 4-clorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69C
Hidrocloruro de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Una suspensión del Ejemplo 69B, K_{2}CO_{3}, y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53B para proporcionar el compuesto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 241 (M+H -HCl)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69D
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 69A, Ejemplo 69C, y EDCI se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 44B para proporcionar el producto deseado.
pf. 208-209ºC;
MS (DCl/NH_{3}) m/z 402 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,37 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,45 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,93 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 1,05 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{20}H_{21}ClFN_{5}O 0,2C_{7}H_{7}FN_{4}: C, 59,07; H, 5,19; N, 18,67. Encontrado: C, 59,21; H, 4,91; N, 18,58.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 56D y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 167-170ºC;
MS (ESI+) m/z 402 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (s ancho, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,11-6,93 (m, 3H), 6,84 (d ancho, 1H, J = 9,2 Hz), 5,78 (t, 1H, J =8,8 Hz), 0,95 (s, 9H);
HRMS (FAB) calcd m/z para C_{20}H_{21}ClFN_{5}O (M^{+}): 401,1419. Encontrado 401,1429.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 71 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[3-(trifluorometil)anilino]-metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Ejemplo 71A
N''-ciano-N-[3-(trifluorometil)fenil]guanidina
La 3-trifluorometilanilina (10 g, 62,1 mmoles) se disolvió en 6N HCl (10,35 mmoles, 62,1 mmoles) y 50 ml de agua. Se añadió dicianamida de sodio (5,53 g, 62,1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió después a 0ºC y se agitó durante 1 hora dando como resultado la formación de un precipitado. La filtración proporcionó 12,22 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI-) m/z 227 (M-H)^{-}.
Ejemplo 71B
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[3-(trifluorometil)anilino]-metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
El Ejemplo 71A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 184-186ºC;
MS (ESI+) m/z 452 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,59 (m, 4H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 5,83 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 0,99 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{21}H_{21}ClF_{3}N_{5}O: C, 55,82; H, 4,68; N, 15,50. Encontrado: C, 55,85; H, 4,77; N, 15,40.
Ejemplo 72 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3,5-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 72A
N''-ciano-N-(3,5-difluorofenil)guanidina
La 3,5-difluoroanilina y dicianamida de sodio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 71A para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 195 (M-H)^{-}.
Ejemplo 72B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3,5-difluoroanilino)metil}-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 72A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 196-198ºC;
MS (ESI+) m/z 420 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,67 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,98 (m, 3H),5,78 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 1,00 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{20}H_{20}ClF_{2}N_{5}O: C, 57,21; H, 4,80; N, 16,68. Encontrado: C, 56,98; H, 4,78; N, 16,78.
Ejemplo 73 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,5-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 73A
N''-ciano-N-(2,5-difluorofenil)guanidina
2,5-Difluoroanilina y dicianamida de sodio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 71A para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 195 (M-H)^{-}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,5-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 73A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 196-198ºC;
MS (ESI+) m/z 420 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,67 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,98 (m, 3H), 5,78 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 1,00 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{20}H_{20}ClF_{2}N_{5}O: C, 57,21; H, 4,80; N, 16,68. Encontrado: C, 56,98; H, 4,78; N, 16,78.
Ejemplo 74 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino(2,6-difluoroanilino)metil]-amino)-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 74A
N''-ciano-N-(2,6-difluorofenil)guanidina
La 2,6-difluoroanilina y dicianamida de sodio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 71A para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 195 (M-H)^{-}.
Ejemplo 74B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,6-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 74A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 211-213ºC;
MS (ESI+) m/z 420 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H, J = 8,5, 8,0 Hz), 6,89 (m, 1H), 5,80 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 0,95 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{20}H_{20}ClF_{2}N_{5}O: C, 57,20; H, 4,80; N, 16,68. Encontrado: C, 57,05; H, 4,68; N, 16,55.
Ejemplo 75 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)3-cloroanilino)metil)amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 75A
N''-ciano-N-(3-clorofenil)guanidina
La 3-cloroanilina y dicianamida de sodio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 71A para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 193 (M-H)^{-}.
Ejemplo 75B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-cloroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 75A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 158-160ºC;
MS (ESI+) m/z 418 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,81 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 0,98 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{5}O 0,9C_{3}H_{8}O: C, 56,32; H, 5,68; N, 17,07. Encontrado: C, 56,07; H, 5,79; N, 17,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-metoxianilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76A
N''-ciano-N-(3-metoxifenil)guanidina
La 3-metoxianilina y dicianamida de sodio se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 71A para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 191 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-metoxianilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 76A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 173-175ºC;
MS (ESI+) m/z 414 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (m, 3H), 6,63 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,84 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 0,95 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{21}H_{24}ClN_{5}O_{2}: C, 60,94; H, 5,84; N, 16,92. Encontrado: C, 60,98; H, 5,77; N, 17,03.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 4-cloro-N-(1-{[[(2-clorobencil)aminol(cianoimino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77A
N-(2-clorobencil)-N'-cianoimidotiocarbamato de metilo
La 2-clorobencilamina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54B para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 240 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77B
N-(2-clorobencil)-N''-cianoguanidina
El Ejemplo 77A y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54C para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 209 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77C
4-cloro-N-(1-{[[(2-clorobencil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 77B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 180-182ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 432 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (d ancho, 1H, J = 5,1 Hz), 7,90-7,82 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 6,44 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,71 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 4,46-4,38 (m, 2H), 0,97 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{21}H_{23}Cl_{2}N_{5}O: C, 58,34; H, 5,36; N, 16,20. Encontrado: C, 58,00; H, 5,20; N, 16,65.
Ejemplo 78 4-cloro-N-(1-{[[(3-clorobencil)aminol(cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 78A
N-(3-clorobencil-N'-cianoimidotiocarbamato de metilo
La 3-clorobencilamina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54B para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 240 (M+H)^{+}.
Ejemplo 78B
N-(3-clorobencil)-N''-cianoguanidina
El Ejemplo 78A y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54C para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 209 (M+H)^{+}.
Ejemplo 78C
4-cloro-N-(1-{[[(3-clorobencil)amino](cianoiminolmetil]-amino-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 78B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 178-180ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 432 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d ancho, 1H, J = 5,2 Hz), 7,95-7,85 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 6,41 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,66 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 4,46-4,38 (m, 2H), 0,98 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{21}H_{23}Cl_{2}N_{5}O: C, 58,34; H, 5,36; N, 16,20. Encontrado: C, 57,87; H, 5,22; N, 16,02.
Ejemplo 79 4-cloro-N-(1-{[[(4-clorobencil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 79A
N-(4-clorobencil)-N'-cianoimidotiocarbamato de metilo
La 4-clorobencilamina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54B para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 240 (M+H)^{+}.
Ejemplo 79B
N-(4-clorobencil)-N''-cianoguanidina
El Ejemplo 79A y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54C para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 209 (M+H)^{+}.
Ejemplo 79C
4-cloro-N-(1-{[[(4-clorobencil)aminol(cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 79B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 173-175ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 432 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d ancho, 1H, J = 5,5 Hz), 7,91-7,84 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,70 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 0,97 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{21}H_{23}Cl_{2}N_{5}O: C, 58,34; H, 5,36; N, 16,20. Encontrado: C, 57,12; H, 5,18; N, 16,04.
Ejemplo 80 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(3-piridinilmetil)-aminolmetil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Ejemplo 80A
N'-ciano-N-(3-piridinilmetil)imidotiocarbamato de metilo
La 3-(aminometil)piridina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54B para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
Ejemplo 80B
N''-ciano-N-(3-piridinilmetil)guanidina
El Ejemplo 80A y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54C para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 176 (M+H)^{+}.
Ejemplo 80C
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]-metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
El Ejemplo 80B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 188-189ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})) \delta 8,49 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 5,3, 1,5 Hz), 7,86 (m, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 10,4, 5,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 4,41 (m, 2H), 0,90 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{20}H_{23}ClN_{6}O 0,15H_{2}O: C, 59,81; H, 5,85; N, 20,93. Encontrado: C, 59,71; H, 5,77; N, 20,66.
Ejemplo 81 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-piridinilmetil)amino]-metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Ejemplo 81A
N'-ciano-N-(4-piridinilmetil)imidotiocarbamato de metilo
La 4-(aminometil)piridina y N-cianoditio-iminocarbonato de dimetilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
Ejemplo 81B
N''-ciano-N-(3-piridinilmetil)guanidina
El Ejemplo 81A y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54C para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 176 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81C
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-piridinilmetil)amino]-metil}aminol-2,2-dimetilpropil]benzamida
El Ejemplo 81B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado. pf. 189-191ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,47 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 8,08 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,70 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 16,7, 6,3 Hz), 4,36 (dd, 1H, J = 16,6, 5,9 Hz), 0,92 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07. Encontrado: C, 60,03; H, 6,01; N, 21,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino]-metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82A
N'-ciano-N-(2-piridinilmetil)imidotiocarbamato de metilo
La 2-(aminometil)piridina y N-cianoditio-iminocarbonato de dimetilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54B para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82B
N''-ciano-N-(2-piridinilmetil)guanidina
El Ejemplo 82A y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54C para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 176 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82C
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-piridinlmetil)amino]-metil]amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
El Ejemplo 82B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 184-185ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (dd, 1H, J = 5,3, 2,2 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,93 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 5,72 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 4,46 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 0,90 (s, 9H);
Anal. Calcd para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07. Encontrado: C, 60,09; H, 5,90; N, 21,29.
Ejemplo 83 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-quinolinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 83A
N'-ciano-N-(2-quinolinilmetil)imidotiocarbamato de metilo
La 3-aminoquinolina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 243 (M+H)^{+}.
Ejemplo 83B
N''-ciano-N-(2-quinolinilmetil)guanidina
El Ejemplo 83A y amoniaco se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54C para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 212 (M+H)^{+}.
Ejemplo 83C
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-quinolinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 83B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 218-219ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 435 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,73 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,8, 2,3 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,3, 1,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,88 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 1,01 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{23}H_{23}ClN6O: C, 63,52; H, 5,33; N, 19,32. Encontrado: C, 63,31; H, 5,42; N, 18,98.
Ejemplo 84 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)benzamida
Ejemplo 84A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)propil]-4-clorobenzamida
Una suspensión de 4-clorobenzamida (1,50 g, 9,6 mmoles), dietilacetal de propionaldehído (1,53 g, 11,6 mmoles), y benzotriazol (1,15 g, 9,6 mmoles) en tolueno (35 mL) se trató con ácido p-toluenosulfónico (100 mg, 0,53 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo en condiciones Dean-Stark durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró hasta sequedad. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con acetato de etilo 40%/hexanos) para proporcionar 0,860 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 315 (M+H)^{+}.
Ejemplo 84B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 84A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 181-183ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 357 (M+H)^{+};
\newpage
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,76 (s, 1H), 8,99 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 4,5, 2,2 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 7,6, 3,3 Hz), 5,58 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz);
Anal. calcd para C_{17}H_{17}ClN_{6}O: C, 57,22; H, 4,80; N, 23,55. Encontrado: C, 56,92; H, 4,99; N, 23,27.
Ejemplo 85 4-cloro-N-({[(cianoimino)(3-piridinilaminolmetil]-amino}metil)benzamida
Ejemplo 85A
N-(1H-1,2,3-benzotriazol-1ilmetil)-4-clorobenzamida
Una suspensión de 4-clorobenzamida (2,61 g, 16,8 mmoles), paraformaldehído (0,50 g, 16,8 mmoles), benzotriazol (2,00 g, 16,8mmoles), y MgSO_{4} (2,00 g, 16,6 mmoles) en tolueno (50 mL) se trató con ácido p-toluenosulfónico (168 mg, 0,88 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró hasta sequedad. La sustancia bruta se purificó mediante trituración con éter dietílico para proporcionar 2,11 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 287 (M+H)^{+}.
Ejemplo 85B
4-cloro-N-({[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}metil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 85A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 196-197ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 329 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,81 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 4,8, 2,2 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,79 (ddd, 1H, J = 8,5, 3,1, 2,2 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,6, 4,4 Hz), 4,82 (s, 2H);
Anal. calcd para C_{15}H_{13}ClN_{6}O: C, 54,80; H, 3,99; N, 25,56. Encontrado: C, 54,44; H, 4,04; N, 25,29.
Ejemplo 86 (-)4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-2 dietilbutil)benzamida
El Ejemplo 65B se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}23 = -23º (c 0,5, DMSO);
pf. 150-152ºC;
MS (ESI+) m/z 452 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,1, 4,8 Hz), 6,75 (m, 1H), 5,95 (dd, 1H, J = 8,8, 8,0 Hz), 2,54 (m, 2H), 1,71 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,39 (m, 4H), 0,85 (m, 6H); Anal. calcd para C_{23}H_{26}ClN_{7}O: C, 60,52; H, 5,85; N, 21,48. Encontrado: C, 60,64; H, 5,86; N, 21,57.
Ejemplo 87 (+)4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida
El Ejemplo 65B se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = +21º (c 0,48, DMSO);
pf. 146-148ºC;
MS (ESI+) m/z 452 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 4,8, 8,1 Hz), 6,75 (m, 1H), 5,94 (dd, 1H, J = 8,8, 7,8 Hz), 2,54 (m, 2H), 1,72 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,39 (m, 4H), 0,85 (m, 6H);
Anal. calcd para C_{23}H_{26}ClN_{7}O: C, 60,52; H, 5,85; N, 21,48. Encontrado: C, 60,64; H, 5,84; N, 21,29.
Ejemplo 88 (+)4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
El Ejemplo 66B se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel OJ de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = +12,2º (c 0,24, DMSO);
pf. 95-96ºC;
MS (ESI+) m/z 465 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s ancho, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (dt, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,5, 4,8 Hz), 7,12 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J = 7,5 Hz);
Anal. calcd para C_{25}H_{29}ClN_{6}O 0,2CH_{2}Cl_{2} 0,1C_{6}H_{14}: C, 63,16; H, 6,33; N, 17,13. Encontrado: C, 63,30; H, 6,39; N, 16,92.
Ejemplo 89 (-)4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
El Ejemplo 66B se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel OJ de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]D^{23} = -13,5º (c 0,25, DMSO);
pf. 94-96ºC;
MS (ESI+) m/z 465 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s ancho, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (dt, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,5, 4,8 Hz), 7,12 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J = 7,5 Hz);
Anal. calcd para C_{25}H_{29}ClN_{6}O 0,15CH_{2}Cl_{2} 0,07C_{6}H_{14}: C, 63,48; H, 6,31; N, 17,37. Encontrado: C, 63,74; H, 6,33; N, 17,13.
Ejemplo 90 (-)4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilaminolmetil]-amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
El Ejemplo 67B se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -18,3º (c 0,23, DMSO);
pf. 97-98ºC;
MS (ESI+) m/z 411 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s ancho, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,39 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,1, 4,7 Hz), 6,84 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 5,09(s, 1H), 5,05 (m, 1H) 2,09 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H); Anal. calcd para C_{21}H_{23}ClN_{6}O 0,35H_{2}O: C, 60,46; H, 5,73; N, 20,14. Encontrado: C, 60,20; H, 5,65; N, 20,21.
Ejemplo 91 (+)4-cloro-N-(1-{([(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
El Ejemplo 67B se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]D^{23} = +17,5º (c 0,24, DMSO);
pf. 98-99ºC;
MS (ESI+) m/z 411 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s ancho, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,39 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,1, 4,7 Hz), 6,84 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,05 (m, 1H) 2,09 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H); Anal. calcd para C_{21}H_{23}ClN_{6}O 0,3H_{2}O: C, 60,59; H, 5,71; N, 20,19. Encontrado: C, 60,53; H, 5,71; N, 19,97.
Ejemplo 92 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida
Ejemplo 92A
3,3-dimetil-4-pentenal
Preparado según el método de Buchi, et al. J. Org. Chem. (1983) 48, 5406-5408.
MS (DCl/NH_{3}) 113 (M+H)^{+}.
Ejemplo 92B
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-3,3-dimetil-4-pentenil]-4-clorobenzamida
Una suspensión de 4-clorobenzamida (1,32 g, 8,5 mmoles), el Ejemplo 92A (0,96 g, 8,5 mmoles), benzotriazol (1,01 g, 8,5 mmoles), y MgSO_{4} (2,00 g, 16,6 mmoles) en tolueno (50 mL) se trató con ácido p-toluenosulfónico (100 mg, 0,53 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró hasta sequedad. La sustancia bruta se purificó mediante recristalización del EtOAc/hexanos para proporcionar 1,301 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (DCI/NH_{3}) 369 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,03 (dd, 2H, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,43-7,38 (m, 1H), 6,84 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 5,75 (dd, 1H, J = 17,3, 10,7 Hz), 4,84-4,75 (m, 2H), 2,65-2,43 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,93 (s, 3H)
Ejemplo 92C
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino)-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 92B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 171-172ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 411 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,73 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 5,3, 1,9 Hz), 7,90 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,36 (m, 1H), 5,89 (dd, 1H, J = 17,2, 11,5 Hz), 5,60 (pentete, 1H, J = 7,4 Hz), 4,93-4,86 (m, 2H), 2,00 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{21}H_{23}ClN_{6}O: C, 61,38; H, 5,64; N, 20,45. Encontrado: C, 61,24; H, 5,76; N, 20,33.
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Ejemplo 93 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida
Ejemplo 93A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2-ciclohexil-2-metilpropil]-4-clorobenzamida
El cloruro de oxalilo (7,8 g, 61,42 mmoles) en cloruro de metileno (60 mL) a -78ºC se trató con dimetilsulfóxido (8,4 g, 107,5 mmoles). Después de agitar a -78ºC durante 10 minutos, la mezcla se trató con 2-ciclohexil-2-metilpropanol (4,8 g, 36,86 mmoles) en 15 ml de cloruro de metileno. La mezcla se dejó agitando a -78ºC durante 30 minutos y después se trató con trietilamina (15,54 g, 153,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se agitó durante 5 minutos adicionales a 0ºC. La mezcla se sofocó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se volvió a disolver en éter dietílico y el precipitado resultante se filtró a través de un lecho de Celite. La solución se concentró a presión reducida para proporcionar 4,5 g de 2-ciclohexil-2-metilpropanal en forma de un aceite.
Una suspensión de p-clorobenzamida (5,31 g, 35,10 mmoles), 2-ciclohexil-2-metilpropanal (4,5 g, 35,10 mmoles), y benzotriazol (4,18 g, 35,10 mmoles) en tolueno (100 mL) se trató con ácido p-toluenosulfónico (334 mg, 1,76 mmoles). La solución se calentó a reflujo en condiciones Dean-Stark durante 10 horas, después se enfrió gradualmente a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con EtOAc 10%/hexano) para proporcionar 5,3 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI+) m/z 383 (M+H)^{+}.
Ejemplo 93B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 93A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el compuesto deseado.
pf. 181-183ºC;
MS (ESI+) m/z 453 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,5, 4,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,02 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 1,78 (m, 4H), 1,62 (m, 1 H), 1,28-0,96 (m, 6H), 0,87 (s, 3H), 0,83 (s, 3H); Anal. calcd para C_{24}H_{29}ClN_{6}O: C, 66,63; H, 6,45; N, 18,55. Encontrado: C, 63,74; H, 6,39; N, 18,57.
Ejemplo 94 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilhexil)benzamida
Ejemplo 94A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetil]hexil]-4-clorobenzamida
El 2,2-dimetilhexanol se trató como se ha descrito en el Ejemplo 93A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 383 (M+H)^{+}.
Ejemplo 94B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilhexil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 94A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 168-170ºC;
MS (ESI+) m/z 427 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,34 (m, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 4,4, 8,1 Hz), 6,79 (m, 1H), 5,86 (dd, 1H, J = 8,9 Hz), 1,28 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J = 13 Hz);
Anal. calcd para C_{22}H_{27}ClN_{6}O: C, 61,89; H, 6,37; N, 19,68. Encontrado: C, 62,22; H, 6,37; N, 19,62.
Ejemplo 95 N-(2-(1-adamantil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}etil)-4-clorobenzamida
Ejemplo 95A
N-[2-(1-adamantil)-1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)etil]-4-clorobenzamida
El 2-(1-adamantil)etanol se trató como se ha descrito en el Ejemplo 93A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 435 (M+H)^{+}.
Ejemplo 95B
N-(2-(1-adamantil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}etil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 95A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 202-203ºC;
MS (ESI+) m/z 477 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,70 (s, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,58 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,1, 4,8 Hz), 5,76 (m, 1H), 4,11 (dd, 1H, J = 6,6, 5,2 Hz), 3,17 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 1,91 (m, 3H), 1,82-1,51 (m, 12H);
Anal. calcd para C_{26}H_{29}ClN_{6}O: C, 65,47; H, 6,13; N, 17,62. Encontrado: C, 65,30; H, 6,13; N, 17,69.
Ejemplo 96 N-(2,2-bis[(aliloxi)metil]-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida
Ejemplo 96A
N-[2,2-bis[(aliloxi)metil]-1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)butil]-4-clorobenzamida
El 2,2-bis(aliloximetil)-1-butanol se trató como se ha descrito en el Ejemplo 93A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 469 (M+H)^{+}.
Ejemplo 96B
N-(2,2-bis[(aliloxi)metil]-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 96A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 511 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,63 (s, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 4,5, 1,4 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,1, 4,8 Hz), 5,93-5,74 (m, 3H), 5,27-5,08 (m, 4H), 4,03-3,08 (m, 4H), 3,60 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,47-3,32 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
Anal. calcd para C_{26}H_{31}ClN_{6}O_{3} 0,35 C_{3}H_{7}NO: C, 60,55; H, 6,28; N, 16,58. Encontrado: C, 60,84; H, 6,08; N, 16,96.
Ejemplo 97 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Ejemplo 97A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-4-clorobenzamida
El 3-(dimetilamino)-2,2-dimetil-1-propanol se trató como se ha descrito en el Ejemplo 93A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 386 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97B
4-cloro-N-(1-1[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 97A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 101-103ºC;
MS (ESI+) m/z 428 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,38(m, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,1, 4,1 Hz), 5,57 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 2,09 (m, 8H), 1,12 (s, 3H), 0,83 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{21}H_{26}ClN_{7}O: C, 58,94; H, 6,12; N, 22,91. Encontrado: C, 58,72; H, 5,97; N, 22,76.
Ejemplo 98 (2R)-2-((R)-[(4-clorobenzoil)amino]{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-1-pirrolidino-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 98A
(2R)-2-{1H-1,2,3-benzotriazol-1-il[4-clorobenzoil)amino]-metil}-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo
La 4-clorobenzamida, (2R)-formil-1-pirrolidino-carboxilato de terc-butilo, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 456 (M+H)^{+}.
Ejemplo 98B
(2R)-2-((R)-[(4-clorobenzoil)amino]{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 98A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 184-185ºC;
MS (ESI+) m/z 498 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,61 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,36 (m, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,38 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 1,90 (m, 6H), 1,31 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{24}H_{28}ClN_{7}O_{3}: C, 57,89; H, 5,67; N, 19,69. Encontrado: C, 57,94; H, 5,59; N, 19,72.
Ejemplo 99 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3-(metilsulfanil)propil]benzamida
Ejemplo 99A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-3-(metilsulfanil)-propil]-4-clorobenzamida
La 4-clorobenzamida, 3-metiltio-1-propanal, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 361 (M+H)^{+}.
Ejemplo 99B
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilaminolmetil]-amino}-3-(metilsulfanil)propil]benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 99A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 104-105ºC;
(ESI+) m/z 403 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,82 (s ancho, 1H), 9,09 (m, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,85 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,3, 4,4 Hz), 5,73 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,08 (s, 3H); Anal. calcd para C_{18}H_{19}ClN_{6}OS 0,1CH_{2}Cl_{2}: C, 52,84; H, 4,70; N, 20,43. Encontrado: C, 53,04; H, 4,89; N, 20,08.
Ejemplo 100 N-(1-adamantilo{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}metil)-4-clorobenzamida
Ejemplo 100A
N-[1-adamantil(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]-4-clorobenzamida
El 1-adamantilmetanol se trató como se ha descrito en el Ejemplo 93A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 421 (M+H)^{+}.
Ejemplo 100B
N-(1-adamantil{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}metil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 100A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 209-210ºC;
MS (ESI+) m/z 463 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,38 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,0, 4,8 Hz), 6,82 (m, 1H), 5,69 (t, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 1,72-1,51 (m, 15H);
Anal. calcd para C_{25}H_{27}ClN_{6}O 0,2 CH_{2}Cl_{2} 0,4 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 62,48; H, 5,99; N, 16,31. Encontrado: C, 62,68; H, 6,26; N, 16,37.
Ejemplo 101 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}(5-etil-1,3-dioxan-5-il)metil]benzamida
Ejemplo 101A
N-[1H-1,2,3-benzotriazol-1-il(5-etil-1,3-dioxan-5-il)metil]-4-clorobenzamida
El 5-etil-1,3-dioxan-5-ol se trató como se ha descrito en el Ejemplo 93A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+}.
Ejemplo 101B
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}(5-etil-1,3-dioxan-5-il)metil]benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 101A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 194-195ºC;
MS (ESI+) m/z 443 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,3, 4,4 Hz), 7,32 (m, 1H), 6,07 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 4,78 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,68 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 1,35 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
Anal. calcd para C_{21}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 56,95; H, 5,23; N, 18,98. Encontrado: C, 56,69; H, 5,20; N, 19,02.
Ejemplo 102 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida
Ejemplo 102A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetil-3-fenilpropil]-4-clorobenzamida
El 2,2-dimetil-3-fenil-1-propanol se trató como se ha descrito en el Ejemplo 93A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 419 (M+H)^{+}.
Ejemplo 102B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 102A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 182-183ºC;
MS (ESI+) m/z 461 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,59 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,47 (m, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 5,91 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,72 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 2,60 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 0,87 (s, 3H), 0,86 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{25}H_{25}ClN_{6}O: C, 65,14; H, 5,47; N, 18,23. Encontrado: C, 65,07; H, 5,48; N, 18,36.
Ejemplo 103 N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-yodobenzamida
Ejemplo 103A
4-yodobenzamida
Una suspensión de ácido 4-yodobenzoico (20,0 g, 80,6 mL) en CH_{2}Cl_{2} (350 mL) a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (42,3 mL de una solución 2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 84,7 mmoles). Se añadió dimetilformamida (0,5 mL) hasta que se logró una solución homogénea y después se retiró el baño refrigerante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró para proporcionar cloruro de 4-yodobenzoilo bruto en forma de un aceite ceroso que se utilizó sin purificación adicional.
El cloruro de 4-yodobenzoilo bruto (11,4 g, 42,7 mmoles) en THF (75 mL), preparado antes, se trató con hidróxido de amonio (5 mL) seguido de agua (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y después se repartió entre EtOAc (50 mL) y salmuera (50 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} al 10% (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El volumen filtrado se redujo hasta que precipitó un sólido de color blanco de la solución. El sólido de color blanco se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar el producto deseado (10,2 g, 41,4 mmoles, 97%).
MS (DCl/NH_{3}) m/z 265 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 103B
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-4-yodobenzamida
El Ejemplo 103A, pivaldehído, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 435 (M+H)^{+}.
Ejemplo 103C
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-yodobenzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 103B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 180-183ºC;
MS (ESI+) m/z 477 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s ancho, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,41-8,35 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,68 (d ancho, 1H, J = 8,3 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,1, 2,7 Hz), 6,83 (d ancho, 1H, J = 9,2 Hz), 5,83. (t, 1H, J =8,8 Hz), 0,98 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{21}IN_{6}O: C, 47,91; H, 4,44; N, 17,64. Encontrado: C, 47,80; H, 4,71; N, 17,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 N-(1-{([(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(2-furil)benzamida
El Ejemplo 103C (0,230 g, 0,48 mmoles), trifenilarsenina (0,04 g, 0,12 mmoles), y 2-(tributilestannil)furano (0,28 g, 0,77 mmoles) en N-metilpirrolidinona (3,5 mL) se trataron con tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) (0,02 g, 0,02 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de EtOAc y se filtró a través de un lecho de celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con acetato de etilo 80%/hexanos) para proporcionar 0,088 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
pf. 181-182ºC;
MS (ESI+) m/z 417 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 5,3, 1,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,7, 5,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 3,6, 1,7 Hz), 5,87 (t, 1H, J = 9 Hz), 1,00 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{23}H_{24}N_{6}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O: C, 65,76; H, 5,85; N, 20,01. Encontrado: C, 65,73; H, 5,76; N, 20,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 4-bromo-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-4-bromobenzamida
La 4-bromobenzamida, pivaldehído, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 387 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105B
4-bromo-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 104A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 180-181ºC;
MS (ESI+) m/z 429 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s ancho, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,42-8,36 (m, 2H), 7,83-7,65 (m, 5H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,1, 2,8 Hz); 6,84 (d ancho, 1H, J =9,1 Hz), 5,83 (t, 1H, J =8,8 Hz), 0,98 (s, 9H);
HRMS (FAB) calcd m/z para C_{19}H_{21}N_{6}O (M^{+}): (428,0960). Encontrado: 428,0966.
Ejemplo 106 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida 
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Ejemplo 106A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-4-cloro-2-fluorobenzamida
La 4-cloro-2-fluorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 106A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 183-184ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 403 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 5,8, 1,6 Hz), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H, J = 11,3, 1,8 Hz), 7,43-7,40 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,80 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 0,98 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{20}ClFN_{6}O: C, 56,65; H, 5,00; N, 20,86. Encontrado: C, 56,58; H, 5,18; N, 20,86.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 N-(1-{[(cianoiminol(3-piridinilamino)metil]amino]-2,2-dimetilpropil)-4-fluorobenzamida 
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Ejemplo 107A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il-2,2-dimetilpropil]-4-fluorobenzamida
La 4-Fluorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 327 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107B
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluorobenzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 107A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 195-196ºC;
MS (ESI+) m/z 369 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 5,1 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,90 (m, 2H), 7,69 (ddd, 1H, J = 8, 3, 1 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 7,33 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,83 (t, 1H, J = 9 Hz), 0,98 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{21}FN_{6}O: C, 61,94; H, 5,75; N, 22,81. Encontrado: C, 61,75; H, 5,80; N, 22,78.
Ejemplo 108 N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-metilbenzamida 
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Ejemplo 108A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-3-metilbenzamida
La meta-toluamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 323 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108B
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino-2,2-dimetilpropil)-3-metilbenzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 108A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 365 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,67 (s, 1H), 8,85 (s ancho, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,68-7,61(m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,84 (t, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida 
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Ejemplo 109A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-2-metilbenzamida
La orto-toluamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 323 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109B
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 109A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 365 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,68 (s, 1H), 9,02 (s ancho, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,53(m, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,72 (t, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
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Ejemplo 110 N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3,5-difluorobenzamida 
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Ejemplo 110A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-3,5-difluorobenzamida
La 3,5-difluorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 345 (M+H)^{+}.
Ejemplo 110B
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3,5-difluorobenzamida
El Ejemplo 54C (161 mg, 1,00 mmoles), Ejemplo 110A (344 mg, 1,00 mmoles) y carbonato de cesio (757 mg, 2,33 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se aciduló con HCl al 10% y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (extracción con MeOH 5%/cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado (86 mg, 43%) en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI+) m/z 387 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s, 1H), 8,45 (m, 3H), 7,54 (m, 5H), 6,82 (d, 1H), 5,82 (t, 1H), 0,98 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{20}F_{2}N_{6}O: C, 59,06; H, 5,22; N, 21,75. Encontrado: C, 58,73; H, 5,40; N, 21,98.
Ejemplo 111 4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-(metil)amino1-2,2-dimetilpropil}benzamida
Ejemplo 111A
N''-ciano-N-metil-N'-(3-piridinil)guanidina
El Ejemplo 54B y metilamina se trataron como se ha descrito as en el Ejemplo 54C para producir el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 176 (M+H)^{+}.
Ejemplo 111B
4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-(metil)amino]-2,2-dimetilpropil}benzamida
El Ejemplo 111A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 127-129ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,36 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H, J = 8,1, 4,4 Hz), 6,04 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,08 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07. Encontrado: C, 59,88; H, 6,09; N, 21,06.
Ejemplo 112 (-)4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 45C se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -19,2º (c 0,04, DMSO);
pf. 126-128ºC;
MS (ESI+) m/z 426 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,50 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,51 (q, 1H, J = 6 Hz), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,62; H, 3,25; N, 19,84.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 113 (+)4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 45C se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = +14,8º (c 0,03, DMSO);
pf. 126-128ºC;
MS (ESI+) m/z 426 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,50 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,51 (q, 1H, J = 6 Hz), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,73; H, 3,31; N, 19,59.
Ejemplo 114 4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 114A
4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroximetil)benzamida
El Ejemplo 103A se trató como se ha descrito en el Ejemplo 37C para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 394 (M+H)^{+}.
Ejemplo 114B
4-yodo-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)benzamida
El Ejemplo 114A se trató como se ha descrito en el Ejemplo 37D para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 412 (M+H)^{+}.
Ejemplo 114C
4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
El Ejemplo 114B se trató como se ha descrito en el Ejemplo 45A para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 435 (M+H)^{+}.
Ejemplo 114D
4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 114C y 3-aminopiridina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45B para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 545 (M+H)^{+}.
Ejemplo 114E
4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 114D se trató como se ha descrito en el Ejemplo 45C para proporcionar el compuesto deseado.
pf. 208-210ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 553 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,33 (s ancho, 1H), 9,25 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 5,4, 1,6 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,04 (dt, 1H, J = 8,65, 1,6 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,8, 5,6 Hz);
Anal. calcd para C_{16}H_{12}Cl_{3}IN_{6}O: C, 35,75; H, 2,40; N, 15,47. Encontrado: C, 35,55; H, 2,40; N, 15,47.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida
Ejemplo 115A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropentil]-4-clorobenzamida
La 4-clorobenzamida, 2,2-dicloropentanal, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 409 (M-H)^{-}.
Ejemplo 115B
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 115A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 192-193ºC;
MS (ESI+) m/z 453 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,92 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 2,12 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
Anal. calcd para C_{19}H_{19}Cl_{3}N_{6}O: C, 50,29; H, 4,22; N, 18,52. Encontrado: C, 50,54; H, 4,34; N, 18,70.
Ejemplo 116 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 116A
2,2-dicloropropionaldehído
Se hizo burbujear gas cloro a través de dimetilformamida (14,7 g, 0,202 mmoles) durante 5 minutos. La solución se calentó a 45-55ºC y se añadió lentamente propionaldehído (11,7, 0,202 mmoles) en dimetilformamida (29,5 g, 0,404 mmoles), manteniendo la temperatura de reacción a 45-55ºC (fue necesario un baño refrigerante para controlar la temperatura). Durante la adición, se hizo burbujear Cl_{2} a través de la mezcla de reacción para mantener un color amarillo. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 45-55ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió éter dietílico (100 mL) seguido de agua fría (100 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (20 mL), salmuera (20 mL), se secó (sulfato de sodio), y se concentró a presión reducida para proporcionar 21,1 g de 2,2-dicloropropionaldehído bruto en forma de un aceite.
Ejemplo 116B
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-4-clorobenzamida
La 4-clorobenzamida, Ejemplo 116A, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 381 (M-H)^{-}.
Ejemplo 116C
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 116B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 185-187ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,95 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,3, 4,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8:5 Hz), 6,55 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 2,17 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 48,21; H, 3,75; N, 19,81.
Ejemplo 117 (-)4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
El Ejemplo 116C se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -22º (c 0,19, DMSO);
pf. 188-190ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,55 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 2,17 (s, 3H); Anal. calcd para C_{17}H_{15}C_{13}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 48,14; H, 3,64; N, 19,47.
Ejemplo 118 (+)4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoiminol(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
El Ejemplo 116C se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} =+21º (c 0,19, DMSO);
pf. 187-189ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,46 (d, I H, J = 4,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,55 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 2,17 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 48,12; H, 3,73; N, 19,34.
Ejemplo 119 3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 119A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-3-clorobenzamida
La 3-clorobenzamida, el Ejemplo 116A, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 381 (M-H)^{-}.
Ejemplo 119B
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 119A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 142-143ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,85 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,56 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49 9(dd, I H, J = 8,2, 4,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,55 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,18 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,82; H, 3,62; N, 19,76.
Ejemplo 120 N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)-3,5-difluorobenzamida
Ejemplo 120A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-3-clorobenzamida
La 3,5-difluorobenzamida, el Ejemplo 116A, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 385 (M+H)^{+}.
Ejemplo 120B
N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)-3,5-difluorobenzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 120A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 191-193ºC;
MS (ESI+) m/z 427 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 4,8, 1,0 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,1, 4,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,53 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 2,18 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{17}H_{14}Cl_{2}F_{2}N_{6}O: C, 47,79; H, 3,30; N, 19,67. Encontrado: C, 47,85; H, 3,38; N, 19,55.
Ejemplo 121 4-cloro-N-(1-{[cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida
Ejemplo 121A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-4-clorobenzamida
La 4-clorobenzamida, pentafluoropropanal, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 403 (M-H)^{-}.
Ejemplo 121B
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino)-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 121 A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 177-178ºC;
MS (ESI+) m/z 447 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s, 1H), 9,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,46 (m, 2H), 7,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,0, 4,6 Hz), 7,41 (m, 1H), 6,86 (m, 1H);
Anal. calcd para C_{17}H_{12}ClF_{5}N_{6}O: C, 45,70; H, 2,71; N, 18,81. Encontrado: C, 45,79; H, 2,50; N, 19,05.
Ejemplo 122 3-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida
Ejemplo 122A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-3-clorobenzamida
La 3-clorobenzamida, pentafluoropropanal, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 403 (M-H)^{-}.
Ejemplo 122B
3-cloro-N-(1-({[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida
El Ejemplo 54C y el Ejemplo 122A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 183-185ºC;
MS (ESI+) m/z 447 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s ancho, 1H), 9,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,47 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,58 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48 (m, 2H), 6,86 (m, 1H);
Anal. calcd para C_{17}H_{12}ClF_{5}N_{6}O: C, 45,70; H, 2,71; N, 18,81. Encontrado: C, 45,77; H, 2,83; N, 18,90.
Ejemplo 123 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 123A
Dihidrocloruro de N-(3-piridinil)guanidina
La 3-aminopiridina (38,96 g, 413,96 mmoles) y cianamida (21,40 g, 509,2 mmoles) en ácido clorhídrico 12N (271 mL) se agitó a 140-150ºC durante 4 horas. La concentración a presión reducida proporcionó un jarabe espeso que se purificó mediante la recristalización en isopropanol:éter dietílico 1:1 (500 mL) para proporcionar 60,2 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI+) m/z 137 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123B
Nitrato de N''-nitro-N-(3-piridinil)guanidinio
El Ejemplo 123A (20,0 g, 146,0 mmoles) se añadió en pequeñas porciones a ácido sulfúrico concentrado (122,8 ml, 2,19 mol) a -10ºC. Se añadió gota a gota ácido nítrico concentrado a 0ºC durante a período de 10 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se vertió gota a gota lentamente en 700 g de hielo triturado. El precipitado resultante se recogió mediante filtración proporcionando 17,5 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI+) m/z 182 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123C
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 203-204ºC;
MS (ESI+) m/z 405 (M+H)^{+};
\newpage
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,81 (s, 9H), 9,50-9,10 (s ancho, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 5, 2 Hz), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,75 (ddd, 1H J = 8, 3, 2 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 5,90 (t, 1H, J = 9 Hz), 1,08 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{18}H_{21}ClN_{6}O_{3}: C, 53:40; H, 5,23; N, 20,76. Encontrado: C, 53,41; H, 5,30; N, 20,76.
Ejemplo 124 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
El Ejemplo 62A y el Ejemplo 123B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 195-197ºC;
MS (ESI+) m/z 419 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,30 (s ancho, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 5,83-5,78 (m, 1H), 2,01 (dd, 1H), 1,87 (dd, 1H), 0,98 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 54,48; H, 5,53; N, 20,06. Encontrado: C, 54,42; H, 5,54; N, 20,27.
Ejemplo 125 (+)4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
El Ejemplo 124 se cromatografió sobre una columna quiral Chiralcel OJ de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]D^{23} = +64,2º (c 0,308, DMSO);
pf. 184-185ºC;
MS (ESI+) m/z 419 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,30 (s ancho, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,0, 5,1 Hz), 5,80 (m, 1H), 2,03 (dd, 1H, J = 14,1, 7,1 Hz), 1,86 (dd, 1H, J = 14,1, 5,4 Hz), 0,98 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{19}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 54,48; H, 5,53; N, 20,06. Encontrado: C, 54,69; H, 5,41; N, 20,05.
Ejemplo 126 (-)4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
El Ejemplo 124 se cromatografió sobre una columna quiral OJ de Chiralcel Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) extrayendo con etanol 5%/hexanos (velocidad de flujo=10 mL/minutos) para proporcionar el producto deseado en forma del enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -58,9º (c, 0,292, DMSO);
pf. 185-186ºC;
MS (ESI+) m/z 419 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,30 (s ancho, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,0, 5,1 Hz), 5,80 (m, 1H), 2,03 (dd, 1H, J = 14,1, 7,1 Hz), 1,86 (dd, 1H, J = 14,1, 5,4 Hz), 0,98 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{19}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 54,48; H, 5,53; N, 20,06. Encontrado: C, 54,63; H, 5,53; N, 20,18.
Ejemplo 127 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 67A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 200-203ºC;
MS (ESI+) m/z 431 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,88 (s ancho, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 8,6, 4,7 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 4,8, 2,8 Hz), 5,96-5,82 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,11-5,08 (dd, J = 8,7, 7,6 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{20}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 55,75; H, 5,38; N, 19,50. Encontrado: C, 55,84; H, 5,37; N, 19,48.
Ejemplo 128 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 102A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 205-207ºC;
MS (ESI+) m/z 481 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,89 (s, 1H); 8,99 (s ancho, 1H), 8,520 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,44 (dd, 2H), 7,30-7,19 (m, 5H), 5,90 (t, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,70 (d, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{24}H_{25}ClN_{6}O3: C, 59,94; H, 5,24; N, 17,47. Encontrado: C, 60,19; H, 5,24; N, 17,58.
Ejemplo 129 4-cloro-N-[1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 66A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 217-218ºC;
MS (ESI+) m/z 485 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,44 (dd, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{24}H_{29}ClN_{6}O_{3}: C, 59,44; H, 6,03; N, 17,33. Encontrado: C, 59,55; H, 6,07; N, 17,48.
Ejemplo 130 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 93A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 201-203ºC;
MS (ESI+) m/z 473 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,85 (s ancho, 1H), 8,89 (s ancho, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 5,93 (t, 1H), 1,83-1,03 (m, 11H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{23}H_{29}ClN_{6}O_{3}: C, 58,41; H, 6,18; N, 17,77. Encontrado: C, 58,19; H, 6,07; N, 17,71.
Ejemplo 131 N-(2,2-bis[(aliloxi)metil]-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 96A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 175-180ºC;
MS (ESI+) m/z 531 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,87 (s ancho, 1H), 9,31 (s ancho, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,44 (dd, 2H), 5,94-5,78 (m, 3H), 5,26 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,04-3,86 (m, 4H), 3,70 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 1,49 (q, 2H), 0,88 (t, 3H);
Anal. calcd para C_{25}H_{31}ClN_{6}O_{5}: C, 56,55; H, 5,88; N, 15,83. Encontrado: C, 56,42; H, 5,94; N, 15,55.
Ejemplo 132 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 65A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 100-110ºC;
MS (ESI+) m/z 472 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,81 (s ancho, 1H), 8,86 (s ancho, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,44 (dd, 1H), 5,92 (t, 1H), 2,61-2,54 (m, 2H), 1,82 (t, 2H), 1,51 (q, 4H), 0,89 (t, 3H);
Anal. calcd para C_{22}H_{26}ClN_{7}O_{3}: C, 55,89; H, 5,80; N, 19,33. Encontrado: C, 55,50; H, 5,61; N, 19,55.
Ejemplo 133 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 92B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 186-186ºC;
MS (DCl/NH_{3}) m/z 431 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 8,39 (dd, 1 H, J = 5,6, 1,5 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 18,1,11,7 Hz), 5,68 (m, 1H), 4,91 (d, 1H, J = 18,2 Hz), 4,87 (dd, 1H, J = 11,6, 1,5 Hz), 2,07 (AB de ABX, 2H, J = 46,4 Hz, 14,0, 7,0 Hz), 1,07 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{20}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 55,75; H, 5,38; N, 19,50. Encontrado: C, 55,71; H, 5,42; N, 19,70.
Ejemplo 134 N-(2-(1-adamantil)-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}etil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 95A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 219-220ºC;
MS (ESI+) m/z 497 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,09 (s ancho, 1H), 9,83 (s ancho, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 5,82 (t, 1H), 1,92-1,58 (m, 17H);
Anal. calcd para C_{25}H_{29}ClN_{6}O_{3}: C, 60,42; H, 5,88; N, 16,91. Encontrado: C, 60,44; H, 5,80; N, 16,72.
Ejemplo 135 N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fenilbenzamida
Ejemplo 135A
N-[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-4-fenilbenzamida
La 4-fenilbenzamida, pivaldehído, benzotriazol, y ácido p-toluenosulfónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 53A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 385 (M+H)^{+}.
Ejemplo 135B
N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fenilbenzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 135A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 447 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,89 (ancho, s, 1H), 8,92 (s ancho, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,83(m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 6,98 (m, 1H), 5,92 (t, 1H), 1,06 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 115A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 198-200ºC;
MS (ESI+) m/z 473 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,16 (s ancho, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,73 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,0, 3,7 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
Anal. calcd para C_{18}H_{19}Cl_{3}N_{6}O_{3}: C, 45,64; H, 4,04; N, 17,74. Encontrado: C, 45,85; H, 4,07; N, 17,91.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 116B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 170-172ºC;
MS (ESI+) m/z 445 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,30 (m,1H), 9,10 (s ancho, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,48 (m, 1H), 7,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,47 (m, 1H), 6,68 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 2,21 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{16}H_{15}Cl_{3}N_{6}O_{3} 0,2C_{4}H_{8}O_{2}: C, 43,55; H, 3,61; N, 18,14. Encontrado: C, 43,98; H, 3,50; N, 18,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
El Ejemplo 123B y el Ejemplo 119A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 160-161ºC;
MS (ESI+) m/z 445 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,18 (m, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,68 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,1, 4,8 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,23 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{16}H_{15}ClN_{6}O_{3}: C, 43,12; H, 3,39; N, 18,86. Encontrado: C, 43,34; H, 3,38; N, 18,99.
\global\parskip0.870000\baselineskip
Ejemplo 139 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 139A
N''-fenilsulfonil-N-(3-piridinil)guanidina
La fenilsulfonamida (1,49 g, 10 mmoles) en DMF anhidra (20 mL) a temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (400 mg de reactivo al 60%, 10,0 mmoles). Al cabo de 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con isotiocianato de 3-piridilo (1,36 g, 10,0 mmoles), se agitó durante 30 minutos adicionales, después se trató con yoduro de metilo (1,42 g, 10,0 mmoles). La suspensión resultante se agitó durante 1,5 horas y después se añadió agua hasta que se formó una solución clara. La solución se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL) y los extractos se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite de color amarillo que se utilizó sin purificación adicional.
La sustancia bruta obtenida antes se disolvió en metanol (50 mL) y se trató con amoniaco (150 mL de una solución 2,0 M en metanol). La mezcla de reacción se calentó después a 80ºC en un matraz sellado de alta presión durante 24 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (extracción con MeOH 5%/cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado (2,10 g) en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI+) m/z 277 (M+H)^{+}.
Ejemplo 139B
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
El Ejemplo 139A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 196-197ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 500 (M^{+});
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (s ancho, 1H), 9,03 (s ancho, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 4,8, 1,1 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,61-7,49 (m, 5H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,4, 4,8 Hz), 5,67 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 1,02 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{3}S: C, 57,65, H, 5,24, N, 14,01. Encontrado: C, 57,34, H, 5,38, N, 14,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 4-cloro-N-(3,3-dimetil-1-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}butil)benzamida
El Ejemplo 139A y el Ejemplo 62A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 199-200ºC;
MS (ESI+) m/z 514 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,68-9,51 (s ancho, 1H), 9,49-9,20 (s ancho, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H, J = 5, 1 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (s, 1H solapado), 7,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63-7,43 (m, 5H), 7,37 (ddd, 1H, J = 8, 5, 1 Hz), 5,72 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,70 (dd, 1H, J = 14, 5 Hz), 0,92 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{25}H_{28}ClN_{5}O_{3}S: C, 58,41; H, 5,49; N, 13,62. Encontrado: C, 58,31; H, 5,56; N, 13,65.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 4-cloro-N-{2,2-dimetil-1-[((3-piridinilamino)-{[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]propil}-benzamida
Ejemplo 141A
N-(3-piridinil)-N''-[(trifluorometil)sulfonil]guanidina
La trifluorometanosulfonamida se trató como se ha descrito en el Ejemplo 139A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI) m/z 269 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141B
4-cloro-N-{2,2-dimetil-1-1[(3-piridinilamino)-{[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]propil}-benzamida
El Ejemplo 141A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 492 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,23 (s ancho, 1H), 8,90 (s ancho, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,87 (m, 4H), 7,60 (m, 3H), 5,88 (t, 1H), 1,06 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{19}H_{21}ClF_{3}N_{5}O_{3}S: C, 46,39; H, 4,30; N, 14,24. Encontrado: C, 46,29; H, 4,56; N, 14,27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 4-cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino)-{[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}-benzamida
El Ejemplo 141A y el Ejemplo 62A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 506 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,19 (s ancho, 1H), 9,21 (s ancho, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,92 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,44 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 0,97 (s, 9H);
Anal. calcd para C_{20}H_{23}ClF_{3}N_{5}O_{3}S: C, 47,48; H, 4,58; N, 13,84. Encontrado: C, 47,44; H, 4,80; N, 13,56.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 N-(1-{[[(aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Ejemplo 143A
N''-(aminosulfonil)-N-(3-piridinil)guanidina
La sulfamida se trató como se ha descrito en el Ejemplo 139A para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 216 (M+H)^{+}.
Ejemplo 143B
N-(1-{[[(aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 143A y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 439 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,90 (d, 3H), 7,77 (s ancho, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,67 (t, 1H), 1,09 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 N-(1-{[[(aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetilbutil)-4-clorobenzamida
El Ejemplo 143A y el Ejemplo 62A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 453 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s ancho, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,64 (d, 3H), 7,36 (m, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,70 (m 1H), 2,03 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 0,98 (s, 9H).
\newpage
Ejemplo 145 4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 145A
N,N-dimetilsulfamida
El cloruro de dimetilsulfamoilo (3,70 g) se trató con amoniaco (200 mL de una solución 2 M en metanol) en un matraz sellado de alta presión y se calentó a 60ºC durante 12 h. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para proporcionar un sólido de color blanco. Esta sustancia se lavó con cloruro de metileno y se secó a 50ºC a presión reducida para proporcionar el producto deseado (3,10 g) en forma de un sólido de color blanco.
MS (APCI+) m/z 124 (M+H)^{+}.
Ejemplo 145B
N''-(dimetilaminosulfonil)-N-(3-piridinil)guanidina
El Ejemplo 145A se trató como se ha descrito en el Ejemplo 139A para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 244 (M+H)^{+}.
Ejemplo 145C
4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 145B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 467 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s ancho, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,73 (s ancho, 1H), 7,59 (m 3H), 5,69 (t, 1H), 2,55 (s, 6H), 1,08 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
El Ejemplo 145A y el Ejemplo 62A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 481 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s ancho, 1H), 9,39 (s ancho, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 5,78 (m, 1H), 2,59 (s, 6H), 1,99 (dd, 1H), 1,79 (dd, 1H), 0,98 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 4-cloro-N-(1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El isocianato de 3-piridilo y el Ejemplo 69C se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 42 para proporcionar el producto deseado.
pf. 229-230ºC;
MS (ESI+) m/z 378 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,12 (dt, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 5,62 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 0,96 (s, 9H);
Anal. Calcd para C_{19}H_{21}ClFN_{3}O_{2}: C, 60,40; H, 5,60; N, 11,12. Encontrado: C, 60,36; H, 5,62; N, 11,08.
Ejemplo 148 4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)-carbotioil]amino}etil)benzamida
El Ejemplo 114C y 3-aminopiridina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado.
pf. 197-199ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 469 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,57 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,35 (dd, 1H, J = 5,3, 1,7 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 8,03 (dt, 1H, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39 (dd, 1H, J =8,6, 5,1 Hz);
Anal. calcd para C_{15}H_{12}Cl_{3}IN_{5}OS: C, 34,02; H, 2,24; N, 10,81. Encontrado: C, 33,91; H, 2,24; N, 10,81.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 3-fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-nitroanilino)-carbotioil]amino}etil)propanamida
Ejemplo 149A
3-fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)propanamida
La 3-fenilpropionamida se trató como se ha descrito en el Ejemplo 37C para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 296 (M+H)^{+}.
Ejemplo 149B
3-fenil-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)propanamida
El Ejemplo 149A se trató como se ha descrito en el Ejemplo 37D para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 314 (M+H)^{+}.
Ejemplo 149C
3-fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)propanamida
El Ejemplo 149B se trató como se ha descrito en el Ejemplo 45A para proporcionar el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 337 (M+H)^{+}.
Ejemplo 149D
3-fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-1{[(3-nitroanilino)-carbotioil]amino}etil)propanamida
El Ejemplo 149C y 3-nitroanilina se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 45B para proporcionar el compuesto deseado.
pf. 171-173ºC;
MS (ESI+) m/z 477 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,71 (s, 1H), 8,82 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,72 (t, 1H, J = 1,1 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 8,5, 1,2 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30-7,09 (m, 8H), 2,81 (t, 2H, J = 8,0 Hz);
Anal. calcd para C_{19}H_{17}Cl_{3}N_{5}O: C, 52,13; H, 3,91; N, 16,00. Encontrado: C, 52,42; H, 4,10; N, 15,82.
\newpage
Ejemplo 150 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}propil)benzamida
El Ejemplo 68B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 195-196ºC;
MS (ESI+) m/z 404 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,61 (s ancho, 1H), 9,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,49 (dd, 1H, J = 4,7, 0,7 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,3, 4,8 Hz), 6,15 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H, J = 9,2, 8,8 Hz), 1,1 (s, 3H);
Anal. calcd para C_{19}H_{22}ClN_{5}O_{3}: C, 56,51; H, 5,49; N, 17,34. Encontrado: C, 56,47; H, 5,55; N, 17,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)-etenil]amino}pentil)benzamida
El Ejemplo 68B y el Ejemplo 115A se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 54D para proporcionar el producto deseado.
pf. 185-186ºC;
MS (ESI+) m/z 472 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s ancho, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,47 (m, 1H), 6,59 (s ancho, 1H), 6,19 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (t, 3H, J = 6,8 Hz);
Anal. calcd para C_{19}H_{20}Cl_{3}N_{5}O_{3}: C, 48,27; H, 4,26; N, 14,81. Encontrado: C, 48,32; H, 4,16; N, 14,76.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 4-cloro-N-(1-{[2,2-diciano-1-(3-piridinilamino)vinil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 152A
2-[(metilsulfanil)(3-piridinilamino)metileno]-malononitrilo
La 3-aminopiridina (2,76 g, 29,4 mmoles) y 2-[bis(metilsulfanil)metileno]malononitrilo (5,00 g, 29,4 mmoles) en isopropanol (50 mL) se calentaron a reflujo durante 12 horas. La solución se concentró hasta un volumen de 15 ml y se enfrió a 0ºC durante 2 horas. El sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el producto deseado (4,40 g) en forma de un sólido de color amarillo.
MS (ESI-) m/z 215 (M-H)^{-}.
Ejemplo 152B
2-[amino(3-piridinilamino)metileno]malononitrilo
El Ejemplo 152A (4,40 g, 20,3 mmoles) se disolvió en a 2M solución de amoniaco in isopropanol (60 mL) y se calentó en un tubo sellado a 60ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después adicionalmente se enfrió a 0ºC, después de lo cual precipitó un sólido de la solución. El sólido se filtró y la torta del filtro se lavó con isopropanol frío para proporcionar el producto deseado (1,80 g) en forma de un sólido de color pardo claro.
MS (ESI-) m/z 184 (M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 152C
4-cloro-N-(1-{[2,2-diciano-1-(3-piridinilamino)vinil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
El Ejemplo 152B y el Ejemplo 69B se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el producto deseado.
pf. 213-214ºC;
MS (ESI+) m/z 409 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,84 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 4,8,1,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 8,2, 4,8 Hz), 5,56 (dd, 1H, J = 8,6, 8,2 Hz), 1,04 (s , 9H);
Anal. calcd para C_{21}H_{21}ClN_{6}O: C, 61,68; H, 5,17; N, 20,55. Encontrado: C, 61,47; H, 5,33; N, 20,32.
Determinación de la Actividad Abridora de los Canales del Potasio, Análisis de Hiperpolarización de la Membrana
Los compuestos fueron evaluados en cuanto a la actividad abridora de los canales del potasio utilizando células primarias en cultivo de vejiga urinaria de cobaya (GPB).
Para la preparación de células de musculatura lisa de vejiga urinaria, se retiraron las vejigas urinarias de cobayas macho (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) con un peso de 300-400 g y se colocaron en solución de Krebs sin Ca^{2+} enfriada con hielo (Composición, mM: KCl, 2,7; KH_{2}PO_{4}, 1,5; NaCl, 75; Na_{2}HPO_{4}, 9,6; Na_{2}HPO_{4}\cdot7H_{2}O, 8; MgSO_{4}, 2; glucosa, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Las células se aislaron mediante disociación enzimática como se ha descrito previamente con modificaciones mínimas (Klockner, U. e Isenberg, G., Pflugers Arch. (1985), 405, 329-339). La vejiga se cortó en pequeñas secciones y se incubó en 5 mL de solución de Krebs que contenía 1 mg/mL de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0,2 mg/mL de pronasa (Calbiochem, La Jolla, CA) con agitación continua en una incubadora celular durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó después a 1300 x g durante 5 minutos, y el sedimento se resuspendió en PBS de Dulbecco (GIBCO, Gaithersburg, MD) y recentrifugó para eliminar la enzima residual. El sedimento celular se resuspendió en 5 mL de medio de crecimiento (composición: medio de Eagle modificado de Dulbecco con un suplemento de suero bovino fetal al 10%, 100 unidades/mL de penicilina, 100 unidades/mL de estreptomicina y 0,25 mg/mL de anfotericina B) y se disoció adicionalmente pipeteando la suspensión a través de una pipeta Pasteur pulida a la llama y pasándola a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston, TX). La densidad celular se ajustó a 100.000 células/mL mediante resuspensión en medio de crecimiento. Las células se cultivaron en placa en placas de 96 pocillos de color negro con el fondo transparente (Packard) para los estudios del potencial de membrana a una densidad de 20.000 células/pocillo y se mantuvieron en una incubadora celular con el 90% de aire:10% de CO_{2} hasta la confluencia. Se confirmó que las células eran de tipo músculo liso mediante tinción citoesquelética
utilizando un anticuerpo monoclonal de ratón contra actina-\alpha de músculo liso humano (Biomeda, Foster City, CA).
Se midió la actividad funcional en los canales del potasio evaluando los cambios en el potencial de membrana utilizando el colorante bis-oxonol DiBAC(4)_{3} (Molecular Probes) en un sistema de análisis cinético basado en células de 96 pocillos, Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) (K.S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen., v. 1 págs. 75-81 (1996)). DiBAC(4)_{3} es una sonda potenciométrica aniónica que se reparte entre células y solución extracelular de una manera dependiente del potencial de membrana. Con el aumento del potencial de membrana (por ejemplo, despolarización de K^{+}), la sonda se reparte adicionalmente en la célula; esto es medido como un incremento de la fluorescencia debido a la interacción del colorante con los lípidos y las proteínas intracelulares. Por el contrario, el descenso del potencial de membrana (hiperpolarización por los agentes abridores de los canales del potasio) evoca un descenso de fluorescencia.
Las células de vejiga urinaria de cobaya confluentes cultivadas en placas de 96 pocillos con fondo transparente de color negro se enjuagaron dos veces con 200 mL tampón de análisis (composición, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; glucosa, 5; pH 7,4 a 25ºC) que contenía DiBAC(4)_{3} 5 \muM y se incubaron con 180 mL del tampón en una incubadora celular durante 30 minutos a 37ºC para asegurar la distribución del colorante a través de la membrana. Después de registrar la fluorescencia de la línea base durante 5 minutos, los compuestos de referencia o de ensayo, preparados a una concentración de 10 veces la concentración en el tampón de análisis, se añadieron directamente a los pocillos. Los cambios en la fluorescencia se vigilaron durante 25 minutos adicionales. Las respuestas de hiperpolarización fueron corregidas para cualquier ruido de fondo y se normalizaron a la respuesta observada con 10 \muM del compuesto de referencia P1075 (asignada como 100%), un potente agente abridor de los canales K_{ATP} de la musculatura lisa (Quast et al., Mol. Pharmacol., v. 43 págs. 474-481 (1993)).
Rutinariamente, se evaluaron cinco concentraciones de P1075 o de los compuestos de ensayo (diluciones log o semi-log) y los valores máximos de hiperpolarización en estado estacionario (expresados como % con respecto a P1075) se trazaron como una función de la concentración. Los valores de CE_{50} (concentración que logra 50% de la respuesta máxima para la muestra de ensayo) se calcularon mediante análisis de regresión no lineal utilizando una ecuación sigmoidea de cuatro parámetros. Se informa de la respuesta máxima de cada compuesto (expresada como % con respecto a P1075). Se prepararon soluciones de partida de los compuestos en DMSO 100% y adicionalmente se llevaron a cabo diluciones en el tampón de análisis y se añadieron a una placa de 96 pocillos.
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TABLA 1
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Modelos Funcionales In Vitro
Los compuestos se evaluaron en cuanto a la actividad funcional de apertura del canal del potasio utilizando tiras de tejido obtenidas de vejigas de cerdo Landrace.
Se obtuvieron vejigas de cerdos Landrace de cerdos Landraca hembra de 9-30 kg. Los cerdos Landrace se sometieron a eutanasia con una inyección intraperitoneal de solución de pentobarbital, Somletal®, J.A. Webster Inc., Sterling MA. Se retiró la vejiga completa y se colocó inmediatamente en solución de Krebs-Ringer-bicarbonato (composición, mM: NaCl, 120; NaHCO_{3}, 20; dextrosa, 11; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,5; KH_{2}PO_{4}, 1,2; K_{2}EDTA, 0,01, equilibrada con 5% CO_{2}/95% O_{2} pH 7,4 a 37ºC). Se incluyó propranolol (0,004 mM) en todos los análisis para bloquear los \beta-adrenoceptores. Las porciones trigonal y del domo se descartaron. Se prepararon tiras de 3-5 mm de ancho y 20 mm de largo a partir del corte de tejido restante de manera circular. Se eliminó la capa mucosa. Un extremo se fijó a una varilla de vidrio estacionaria y el otro a un transductor Grass FT03 con una carga previa basal de 1,0 gramos. Se incluyeron dos electrodos de platino paralelos en la varilla de vidrio estacionaria para proporcionar una estimulación del campo de 0,05 Hz, 0,5 mili-segundos a 20 voltios. Esta estimulación de baja frecuencia produjo una respuesta de contracción nerviosa estable de 100-500 centigramos. Se dejó que se equilibraran los tejidos durante al menos 60 minutos y se cebaron con KCl 80 mM. Se generó una curva de concentración-respuesta de control (cumulativa) para cada tejido utilizando el agente de apertura del canal del potasio P1075 como agonista de control. P1075 eliminó completamente la contracción nerviosa estimulada de una manera dependiente de la dosis a lo largo de un intervalo de concentración de 10^{-9} a 10^{-5} M disuelto en DMSO utilizando incrementos semilog. Al cabo de un período de enjuagado de 60 minutos, se generó una curva de concentración-respuesta (cumulativa) para el agonista de ensayo de la misma manera que se utilizó para el agonista P1075 de control. Se informa de la eficacia máxima de cada compuesto (expresada como % con respecto a P1075). La cantidad de agente necesario para causar el 50% de la respuesta máxima del agente (DE_{50}) se calculó utilizando "ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)). También se expresaron las potencias de los agonistas como un índice con respecto a P1075. El índice se calculó dividiendo la DE_{50} para P1075 por la DE_{50} para el agonista de ensayo en un tejido dado. Cada tejido se utilizó sólo para un agonista de ensayo, y se promediaron los índices obtenidos a partir de cada tejido para proporcionar un índice medio de potencia. Estos datos se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
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Como se muestra mediante los datos de las Tablas 1 y 2, los compuestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga abriendo los canales del potasio y por lo tanto tienen utilidad en el tratamiento de las enfermedades prevenidas por o mejoradas con los agentes abridores de los canales del potasio.
Datos In Vivo
La utilidad de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de la incontinencia urinaria, la hiperactividad de la vejiga, y la inestabilidad de la vejiga es ilustrada por la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir las contracciones de la vejiga in vivo. El siguiente método es ilustrativo de la eficacia sobre la vejiga in vivo de los compuestos de la presente invención.
Protocolo de la Eficacia sobre la Vejiga In Vivo (Modelo de Contracciones Isovolumétricas)
Se anestesiaron ratas macho CD (400-450 g) con uretano (0,6 g/kg ip + 0,6 g/kg sc). La vena femoral izquierda se canuló con tubo de polietileno (PE-50) para la administración del compuesto de ensayo. Se insertó un tercer catéter de polietileno (PE-60) 3-4 mm en el ápice del domo de la vejiga y se aseguró utilizando una sutura en bolsa de tabaco de seda 5-0. La vejiga se vació a través de este catéter y adicionalmente aplicando una ligera presión manual sobre la parte inferior del abdomen. El catéter urinario se conectó utilizando un tubo conector en Y a un transductor de presión y a una bomba de jeringa. La uretra se ligó después utilizando una sutura de seda 4-0 y la vejiga se rellenó lentamente utilizando una infusión constante de solución salina a temperatura ambiente a la velocidad de 0,1 mL/min hasta que fueron evidentes contracciones rítmicas espontáneas (1,0-1,3 mL). Después de estabilizar las contracciones a un patrón conveniente, se vigiló la presión de la vejiga durante 20 minutos antes y después de una dosis de vehículo (partes iguales de solución de partida de \beta-ciclodextrina (100 g de \beta-ciclodextrina disueltos en 200 mL) y agua estéril) solo. Después se administraron tres dosis de un compuesto de ensayo cumulativamente intravenosas (iv) a intervalos de 20 minutos. Cada solución de dosificación (1 mL/kg) se templó a la temperatura corporal antes de la dosificación y se infundió a lo largo de 3 minutos para minimizar los artefactos de dosificación sobre el trazado de presión de la vejiga. Los datos se promediaron a lo largo de los 10 últimos minutos de cada período y se presentaron como el cambio de porcentaje respecto al control. El área bajo la curva de las contracciones de la vejiga se determinó a partir de las formas de onda respectivas utilizando un sistema de adquisición de datos computarizado Modular Instruments, Inc. y se promedió a lo largo de los últimos diez minutos de cada período de veinte minutos. Las dosis requeridas para reducir el área bajo la curva de las contracciones de la vejiga en un 30% (AUC DE30%) con respecto al control se estimaron utilizando una hoja Excel a medida del usuario. Los datos para los compuestos representativos de la presente invención se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3
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Los datos de la Tabla 3 ilustran la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir las contracciones de la vejiga in vivo.
El término "portador farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, significa una carga, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo sólida, semisólida o líquida, inerte, no tóxica. Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar presentes en la composición agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes, según el criterio del formulador.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos donde la fórmula I se define como en la Reivindicación 83. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral o para la administración rectal.
Están incluidas adicionalmente dentro del alcance de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de fórmula I, VI o VII preparados y formulados combinados con uno o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas donde la fórmula I se define como en Reivindicación 83. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral o para la administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intra-cisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (por ejemplo mediante polvos, pomadas o gotas), bucalmente o en forma de una pulverización oral o nasal. El término "parenteralmente", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a los modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables estériles y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, agentes de humedecimiento, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares y cloruro de sodio. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede efectuar mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender el tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se completa disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y las mezclas de los mismos.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados a sistemas de liberación lenta o de liberación dirigida tales como matrices poliméricas, liposomas, y microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que se pueden disolvente en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más excipientes como se ha observado antes. Las formas de dosificación sólidas de los comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos para la liberación controlada, y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ej., lubricantes para formar comprimidos y otros coadyuvantes para formar comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponadores. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y pueden tener también una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y
ceras.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan encerrando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se puede esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o agentes de humedecimiento y agentes suspensores.
La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio suspensor. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o propagadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la solución tales como parafina); f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternarios; g) agentes de humedecimiento tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y las mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólidas de los comprimidos, las grageas, las cápsulas, las píldoras, y los gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y pueden tener también una composición que libera el ingrediente o los ingrediente activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o un cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y las mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes de humedecimiento, agentes emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y conservantes o tampones cualesquiera según pueda ser requerido. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones están dentro del alcance de esta invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o las mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa; talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes habituales tales como clorofluorohidrocarbonos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al organismo. Tales formas de dosificación se pueden elaborar disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar aumentadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar o proporcionando una membrana para el control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas están derivados generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos utilizados separadamente o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), pág. 33 y siguientes.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos y zwitteriones de los compuestos de fórmula I, VI y VII que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebidas, conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a sales que son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle in J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxalíco, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, o ácido malónico o usando otros métodos utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen nitrato, bisulfato, borato, formato, butirato, valerato, 3-fenilpropionato, canforato, adipato, benzoato, oleato, palmitato, estearato, laurato, lactato, fumarato, ascorbato, aspartato, nicotinato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato, metanosulfonato, 2-hidroxietano-sulfonato, gluconato, glucoheptonato, lactobionato, glicerofosfato, pectinato, y laurilsulfato, sales metálicas tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amino tales como sales de amonio, trietilamina, todas las cuales se pueden preparar según métodos convencionales.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y conservantes, tampones o propelentes necesarios cualesquiera que puedan ser requeridos. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones están dentro del alcance de esta invención.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o de los compuestos activos que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración concreto. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, de la ruta de administración, la gravedad de la afección que se vaya a tratar y las condiciones y el historial médico del paciente que se vaya a tratar. No obstante, está dentro del conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado.
Los compuestos de la invención poseen actividad de apertura del canal del potasio en mamíferos (especialmente humanos). Como agentes abridores de los canales del potasio, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como el asma, la epilepsia, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, el dolor, la hiperactividad de la vejiga, el ictus, las enfermedades asociadas con la disminución del flujo sanguíneo esquelético tales como el fenómeno de Raynaud y la cojera intermitente, los trastornos de la ingesta, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración, la hiperplasia prostática benigna (BPH), la dismenorrea, el parto prematuro, la alopecia, la cardioprotección, las enfermedades arteriales coronarias, la angina y la isquemia.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para la hiperactividad de la vejiga, las sensaciones de la urgencia de la incontinencia, la incontinencia urinaria, la polaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la vejiga hiperrefléxica, y la enuresis puede ser demostrada por (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 4-14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Suppl 2), 7-9; Andersson, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 74-84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Nurse., Br. J. Urol., (1991) 68, 27-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar disfunciones sexuales masculinas tales como la disfunción eréctil masculina, la impotencia y la eyaculación precoz puede ser demostrada por (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11(4), 179-188; Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2000) 163: 202).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar disfunciones sexuales femeninas tales como la insuficiencia eréctil clitoridiana, el vaginismo y el estancamiento vaginal puede ser demostrada por (J.J. Kim, J.W. Yu, J.G. Lee, D.G. Moon, "Effects de topical K-ATP channel opener solution on clitoral blood flow", J. Urol. (2000) 163 (4): 240; I. Goldstein y J.R. Berman., "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes", Int. J. Impotence Res. (1998) 10:S84-S90).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la hiperplasia prostática benigna (BPH) puede ser demostrada por (Pandita, The J. de Urology (1999) 162, 943; Andersson; Prostate (1997) 30: 202-215).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar el parto prematuro y la dismenorrea puede ser demostrada por (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Ginecol. (1993) 169(5), 1277-85; Kostrzewska, Acta Obstet. Ginecol. Scand. (1996) 75(10), 886-91; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar los trastornos funcionales del intestino tales como el síndrome del intestino irritable puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar el asma y la hiperreactividad de las vías respiratorias puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar diferentes estados de dolor incluyendo pero no limitados a la migraña y la dispareunia puede ser demostrada por (Rodrigues, Br. J. Pharmacol. (2000) 129(1), 110-4; Vergoni, Life Sci. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90(5), 1146-51; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102).
\newpage
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la epilepsia puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar condiciones neurodegenerativas y enfermedades tales como la isquemia cerebral, la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar enfermedades o condiciones asociadas con el descenso del flujo sanguíneo en la musculatura esquelética tales como el síndrome de Rainaud y la cojera intermitente puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; WO9932495).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar los trastornos de la ingesta tales como la obesidad puede ser demostrada por (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la alopecia puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la lesión miocárdica durante la isquemia y reperfusión puede ser demostrada por (Garlid, Circ Res (1997) 81(6), 1072-82; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 32, 677).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar las enfermedades arteriales coronarias puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención del asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, la migraña, el dolor, los trastornos de la ingesta, la incontinencia urinaria, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración y el ictus.
Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores u otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando tales formas existen, en forma de una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés combinado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención serán decididos por el médico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación eficaz terapéuticamente específico para cualquier paciente concreto dependerá de diversos factores incluyendo el trastorno que vaya a ser tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, de peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro del conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano o animal inferior puede oscilar de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Para los fines de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en dosis múltiples para los fines de administración; por consiguiente, las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para completar la dosis diaria.

Claims (103)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
33
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CHCN, C(CN)_{2}, CHNO_{2}, y NR^{8};
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hetero-ciclooxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
\quad
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi (alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonil(halo)alquilo, alcoxi(halo)alquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonil(halo)alquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, arilo, arilalcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, arilcarboniloxialquilo, aril(halo)alquilo, ariloxi-alquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi(halo)alquilo, cianoalquilo, ciano(halo)alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, ciclo-alquiloxialquilo, cicloalquilalquiltioalquilo, formilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalquinilo, heterociclo, heterocicloalcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclooxialquilo, heterocicloalquiltioalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, sulfamilalquilo, sulfamil(halo)-alquilo, y (NR^{9}R^{10})alquilo donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, formilo, y S(O)_{2}R^{11}, donde R^{11} se selecciona entre alquilo, arilo, y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
\quad
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y OR^{12}; R^{12} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilalquilo; y
\quad
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo, y alquilo C_{1}-C_{6}; o
\quad
R^{7} y R^{2} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman juntos a anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros donde el anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, halógeno, haloalcoxi, y haloalquilo;
\quad
donde a no ser que se especifique lo contrario alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de uno a diez átomos de carbono;
\quad
alquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
\quad
alquinilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
\quad
arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema anular carbocíclico monocíclico o un sistema anular fusionado carbocíclico bicíclico que tiene uno o más anillos aromáticos,
\quad
arilo puede tener opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonil-oxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxi-carbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenil-carboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxi-carbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, fenilo, furilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
cicloalquilo es un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico;
\quad
cicloalquilo puede tener opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema anular monocíclico o bicíclico donde (i) el sistema anular monocíclico es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre donde el anillo de 5 miembros tiene 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6 miembros tiene 0-3 enlaces dobles y (ii) el sistema anular bicíclico es cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos anteriores fusionado a un grupo arilo monocíclico como se ha definido antes, un grupo cicloalquilo monocíclico como se ha definido antes o un sistema anular heterocíclico monocíclico system como se ha definido antes;
\quad
heterociclo puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonil-oxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxi-carbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenil-carboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxi-carbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo, y fenilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxi-carbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
amido por sí mismo o como parte de otro grupo es -C(O)NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, formilo y S(O)_{2}R^{11} donde R^{11} se selecciona entre alquilo, fenilo y fenilalquilo;
\quad
cicloalquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un hidrocarburo cíclico que contiene de tres a ocho carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono;
\quad
cicloalquenilo puede tener opcionalmente 1,2,3,4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alqui- nilo, amido, amidoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
sulfamilo es un grupo -SO_{2}NR^{94}R^{95} donde R^{94} y R^{95} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo;
\quad
siempre que cuando X es O; R^{2} es -CCl_{3}; R^{3} es alquilo o fenilo; y R^{5} y R^{7} son hidrógeno; R^{1} es distinto de fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
adicionalmente siempre que se excluyan
N-[[[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenilmetil]-benzamida;
N-[[[[(4-clorofenil)amino]carbonil]amino]fenilmetil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[fenilamino)tioxometil]amino]etil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[fenilamino)tioxometil]amino]etil]-4-metil-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-metilfenil)amino)tioxometil]-amino]etil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-metilfenil)amino)tioxometil]-amino]etil]-4-metil-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-clorofenil)amino)tioxometil]-amino]etil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-clorofenil)amino)tioxometil]-amino]etil]-4-metil-benzamida;
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(2-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(4-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
-N-[[[[(3-etoxifenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(4-nitrofenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[([(3-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-benzamida;
N-[[[(fenilamino)tioxometil]amino]metil]-benzamida;
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-4-cloro-benzamida;
N-[[[(fenilamino)tioxometil]amino]metil]-4-cloro-benzamida;
1-(1-acetamido-2,2,2-tricloroetil)-3-fenil-2-tio-urea;
1-fenil-2-tio-3-(2,2,2-tricloro-1-propionamidoetil)-urea; y
1-(1-butiramido-2,2,2-tricloroetil)-3-fenil-2-tio-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, hidroxi, y nitro;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo; alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, arilsulfonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquil-carbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, y (NR^{9}R^{10})alquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, y heterociclo;
\quad
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y
\quad
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo, y C_{1}-C_{6} alquilo;
\quad
o
\quad
R^{7} y R^{2} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman juntos a anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros donde el anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalcoxi, y haloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ciano, hidroxi, nitro, arilalcoxi donde la porción arílica de arilalcoxi es fenilo, y arilsulfonilo donde la porción arílica de arilsulfonilo es fenilo;
\quad
R^{1} es piridina, pirimidina o quinolina sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, fenilsulfonilo y sulfamilo y arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, fenilsulfonilo, y sulfamilo;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, arilsulfonilalquilo donde la porción arílica de arilsulfonilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; y
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo donde arilo es fenilo y arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CHNO_{2}, C(CN)_{2}, y NR^{8};
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, nitro y sulfamilo;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1, donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CHNO_{2}, C(CN)_{2}, y NR^{8};
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en arilsulfonilo donde la porción arílica de arilsulfonilo es fenilo, ciano, haloalquilsulfonilo, nitro y sulfamilo;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en quinolina, piridina y pirimidina, y heterocicloalquilo donde la porción heterocíclica de heterocicloalquilo es piridina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo donde arilo es fenilo y arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo;
\quad
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1, donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 1, donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\newpage
8. Un compuesto según la reivindicación 7, donde,
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} es heterocicloalquilo donde la porción heterocíclica de heterocicloalquilo es piridina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 9 seleccionado del grupo que consiste en
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(3-piridinilmetil)-amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-piridinilmetil)-amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida; y
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-piridinilmetil)-amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en quinolina y pirimidina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según la reivindicación 11, que se selecciona del grupo que consiste en
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}etil)benzamida y
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-quinolinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 1, donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto según la reivindicación 13 seleccionado del grupo que consiste en
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
4-cloro-N-(1-{([(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}(ciclopropil)metil]benzamida;
N-(1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
(-)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
(+)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-etilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3-metilbutil)benzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}(ciclohexil)metil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-metilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-({[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}metil)benzamida;
(-)4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida;
(+)4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzami-
da;
(-)4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzami-
da;
(-)4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetilhexil)benzamida;
N-(2-(1-adamantil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)-4-clorobenzamida;
N-(2,2-bis[(aliloxi)metil]-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
(2R)-2-((R)-[(4-clorobenzoil)amino]{[(cianoimino)-(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3-(metilsulfanil)propil]benzamida;
N-(1-adamantilo{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}metil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}(5-etil-1,3-dioxan-5-il)metil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-yodobenzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(2-furil)benzamida;
4-bromo-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida;
N-(1-{([(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino)-2,2-dimetilpropil)-4-fluorobenzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-metilbenzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida; y
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3,5-difluorobenzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} es heterociclo;
\quad
R^{2} es haloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina;
\quad
R^{2} es haloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, seleccionado del grupo que consiste en
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
N-(2,2,2-tricloro-1-[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)benzamida;
(-)4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
(-)4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)-3,5-difluorobenzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida; y
3-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en quinolina, piridina y pirimidina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es alquilo; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto según la reivindicación 18, que es 4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-(metil)amino]-2,2-dimetilpropil}benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\global\parskip0.970000\baselineskip
\quad
R^{3} es alquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto según la reivindicación 22 donde,
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo;
\quad
y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} es arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto según la reivindicación 24 seleccionado del grupo que consiste en
4-cloro-N-(1-{[[(2-clorobencil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[[(3-clorobencil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; y
4-cloro-N-(1-{[[(4-clorobencil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\global\parskip0.970000\baselineskip
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un compuesto según la reivindicación 26, que se selecciona del grupo que consiste en
N-(1-{[anilino(cianoimino)metil]amino}-2,2,2-tricloroetil)-4-metilbenzamida;
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}etil)benzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}(3-tienil)metil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]-amino-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[3-(trifluorometil)-anilino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3,5-difluoroanilino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,5-difluoroanilino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,6-difluoroanilino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-([(cianoimino)(3-cloroanilino)metil]-amino)-2,2-dimetilpropil)benzamida; y
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-metoxianilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo;
\quad
R^{3} es alquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, haloalquil-sulfonilo, heterocicloalcoxi, heterociclooxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es nitro; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} es nitro;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en quinolina, piridina y pirimidina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto según la reivindicación 31, seleccionado del grupo que consiste en
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida;
(+)4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida;
(-)4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida;
4-cloro-N-[1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida;
N-(2,2-bis[(aliloxi)metil]-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida;
N-(2-(1-adamantil)-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fenilbenzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida; y
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y sulfamilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
34. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es NR^{8};
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en arilsulfonilo donde la porción arílica de arilsulfonilo es fenilo, haloalquilsulfonilo y sulfamilo;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en quinolina, piridina y pirimidina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un compuesto según la reivindicación 34 seleccionada del grupo que consiste en
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(3,3-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}butil)benzamida;
4-cloro-N-{2,2-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]-propil}benzamida;
4-cloro-N-3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]-butil}benzamida;
N-(1-{[[(aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[[(aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)-metil]amino}-3,3-dimetilbutil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; y
4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es S; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es S;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Un compuesto según la reivindicación 37 donde,
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo;
\quad
y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\newpage
39. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es S;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en quinolina, piridina y pirimidina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
40. Un compuesto según la reivindicación 39, que se selecciona del grupo que consiste en
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]-amino}propil)-4-metilbenzamida;
N-((1R)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)-carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)-carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida;
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]-amino}propil)-2-metilbenzamida;
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)-carbotioil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)-carbotioil]amino}propil)benzamida;
4-metil-N-(fenil{[(3-piridinilamino)carbotioil]-amino}metil)benzamida;
4-metil-N-(2-metil-1-{[(3-piridinilamino)-carbotioil]amino}propil)benzamida; y
4-metil-N-((1R,2S)-2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}butil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
41. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es S;
\quad
R^{1} es heterociclo;
\quad
R^{2} es haloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo;
\quad
R^{1} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es S;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina;
\quad
R^{2} es haloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\newpage
43. Un compuesto según la reivindicación 42, que se selecciona del grupo que consiste en
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
N-[1-({[(6-cloro-3-piridinil)amino]carbotioil}-amino)-2,2,2-trifluoroetil]-4-metilbenzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)-carbotioil]amino}etil)benzamida; y
4-yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)-carbotioil]amino}etil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
44. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es S;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
45. Un compuesto según la reivindicación 44 donde,
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo;
\quad
y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
46. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es S;
\quad
R^{1} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
47. Un compuesto según la reivindicación 46, que se selecciona del grupo que consiste en
4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(2-toluidinocarbotioil)amino]etil}benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-[2,2,2-trifluoro-1-({[2-fluoro-3-(trifluorometil)anilino]carbotioil}amino)etil]-benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4-metoxianilino)-carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil}-4-metilbenzamida;
4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(4-toluidinocarbotioil)amino]etil}benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{([(2-fluoroanilino)-carbotioil]amino)}etil)benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-metoxianilino)-carbotioil]amino}etil)benzamida;
4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{([(3-fluoroanilino)-carbotioil]amino}etil)benzamida;
N-(1-{([(2,5-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida;
N-(1-{[(2,4-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida;
4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(3-toluidinocarbotioil)amino]etil}benzamida;
N-(1-{[(2,6-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida;
N-(1-{[(2,3-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida;
N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil}-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida;
N-(2,2-dimetil-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]-amino}propil)-4-metilbenzamida;
4-metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-etil)benzamida;
4-metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-2-feniletil)benzamida;
N-((1R)-2-(terc-butoxi)-1-{[(3-nitroanilino)-carbotioil]amino}etil)-4-metilbenzamida;
N-(2-fluoro-1-{([(3-nitroanilino)carbotioil]amino)etil)-4-metilbenzamida;
y
4-metil-N-[{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-(fenil)metil]benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
48. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es S;
\quad
R^{1} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
49. Un compuesto según la reivindicación 48, que es
3-fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-{([(3-nitroanilino)-carbotioil]amino}etil)propanamida.
\vskip1.000000\baselineskip
50. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es O;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\newpage
51. Un compuesto según la reivindicación 50 donde,
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo;
\quad
y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
52. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en quinolina, piridina y pirimidina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
53. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es heterociclo;
\quad
R^{2} es haloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
54. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina;
\quad
R^{2} es haloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
55. Un compuesto según la reivindicación 54, que se selecciona del grupo que consiste en
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida;
2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{([(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida;
N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]-amino}etil)benzamida; y
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)-carbonil]amino}etil)benzamida.
\newpage
56. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es O;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo, y heterocicloalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
57. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es O;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Un compuesto según la reivindicación 57 donde,
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
59. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
60. Un compuesto según la reivindicación 59 que es 4-cloro-N-(1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
61. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2};
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
62. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2};
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
63. Un compuesto según la reivindicación 62 donde,
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo;
\quad
y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
64. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2};
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en quinolina, piridina y pirimidina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
65. Un compuesto según la reivindicación 64, seleccionado del grupo que consiste en
4-cloro-N-(2-etil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}butil)benzamida; y
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}propil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
66. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2};
\quad
R^{1} es heterociclo;
\quad
R^{2} es haloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
67. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2};
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo es piridina;
\quad
R^{2} es haloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo;
\quad
R^{5} es hidrógeno; y
\quad
R^{7} es hidrógeno.
\global\parskip0.990000\baselineskip
68. Un compuesto según la reivindicación 67, que es 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}pentil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
69. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2};
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\quad
R^{3} es alquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
70. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2};
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
71. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2};
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
72. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2};
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo;
\quad
R^{3} es alquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
73. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es C(CN)_{2};
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclo y heterocicloalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilalquilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
74. Un compuesto según la reivindicación 1 donde,
\quad
X es C(CN)_{2};
\quad
R^{1} es heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en quinolina, piridina y pirimidina;
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arílica de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno;
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{3} es arilo donde arilo es fenilo; y
\quad
R^{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
75. Un compuesto según la reivindicación 74 que es 4-cloro-N-(1-{[2,2-diciano-1-(3-piridinilamino)vinil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
76. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula VI:
34
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
77. Un compuesto según la reivindicación 76 donde,
\quad
X es NR^{8}; y
\quad
R^{8} es ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
78. Un compuesto según la reivindicación 76 donde,
\quad
X es NR^{8}; y
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo.
\vskip1.000000\baselineskip
79. Un compuesto según la reivindicación 76, donde X es S.
\vskip1.000000\baselineskip
80. Un compuesto según la reivindicación 76, donde X es O.
\vskip1.000000\baselineskip
81. Un compuesto según la reivindicación 76, donde X se selecciona del grupo que consiste en CHCN y CHNO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
82. Un compuesto seleccionada del grupo que consiste en
4-cloro-N-(1-{[(hidroxiimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(metoxiimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[{[(4-fluorobencil)oxi]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(metilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida;
3-(4-clorofenil)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-propanamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-fenilpropanamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fenilacetamida;
4-(aminosulfonil)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(trifluorometoxi)benzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]-2-fluorobenzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida;
N-(1-{[[(4-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-2-fluoro-N-[2,2,2-tricloro-1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil}-amino)etil]benzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}etil)benzamida;
4-cloro-2-fluoro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}-etil)benzamida;
N-(1-{[[(4-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2,2-tricloroetil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[[(2-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-etil-3-piridinil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
N-(1-{[[(5-bromo-4-etil-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4,5-dibromo-3-piridinil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[[(5-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
N-(1-{[[(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[[(5-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[[(6-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)-metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)({{S-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinil}amino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida;
N-(1-{[({5-[(aminoperoxi)sulfanil]-3-piridinil}amino)(cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
N-(1-{[[(6-bromo-4-fluoro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}ciclopentil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}ciclohexil)benzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}(2,6-dimetilfenil)metil]benzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}(3-piridinil)metil]benzamida;
4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}(2-piridinil)metil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-metil-2-fenilpropil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetil-2-oxobutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)benzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3,3-trifluoro-2-metil-2-(trifluorometil)-propil]benzamida;
4-[(4-clorobenzoil)amino]-4-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutanoato de metilo;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-4-(dimetilamino)-2,2-dimetilbutil]benzamida;
4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-4-metoxi-2,2-dimetilbutil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-4-hidroxi-2,2-dimetilbutil)benzamida;
N-(4-(aminosulfonil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilbutil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino-2,2-dimetil-4-(fenilsulfonil)butil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)-metil]amino}-3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)benzamida;
N-(4-(aminosulfonil)-2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-[4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-bis(trifluorometil)butil]benzamida;
4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-difluoro-4-oxopentil)benzamida;
4-cloro-N-(1-{[2-ciano-1-(3-piridinilamino)etenil]-amino-2,2-dimetilpropil)benzamida;
4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-(hidroxi)amino]-2,2-dimetilpropil}benzamida;
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{([2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}etil)benzamida; y
4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[2-ciano-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}etil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
83. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I:
35 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo combinada con un portador farmacéuticamente aceptable, donde
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CHCN, C(CN)_{2}, CHNO_{2}, y NR^{8};
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, heterociclo-oxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
\quad
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi (alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonil(halo)alquilo, alcoxi(halo)alquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonil(halo)alquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, arilo, arilalcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, arilcarboniloxialquilo, aril(halo)alquilo, ariloxi-alquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi(halo)alquilo, cianoalquilo, ciano(halo)alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, ciclo-alquiloxialquilo, cicloalquilalltiltioalquilo, formilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalquinilo, heterociclo, heterocicloalcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclooxialquilo, heterocicloalquiltioalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, sulfamilalquilo, sulfamil(halo)-alquilo, y (NR^{9}R^{10})alquilo donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, formilo, y S(O)_{2}R^{11}, donde R^{11} se selecciona entre alquilo, arilo, y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
\quad
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y OR^{12}; R^{12} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilalquilo; y
\quad
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo, y C_{1}-C_{6} alquilo; o
\quad
R^{7} y R^{2} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman juntos a anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros donde el anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, halógeno, haloalcoxi, y haloalquilo;
\quad
donde a no ser que se especifique lo contrario alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de uno a diez átomos de carbono;
\quad
alquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
\quad
alquinilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
\quad
arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema anular carbocíclico monocíclico o un sistema anular fusionado carbocíclico bicíclico que tiene uno o más anillos aromáticos,
\quad
arilo puede tener opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonil-oxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxi-carbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenil-carboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxi-carbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, fenilo, furilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
cicloalquilo es un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico;
\quad
cicloalquilo puede tener opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquil-carboniloxialquilo, alquilsulfonilalquilo,
\quad
alquinilo, amido, amidoalquilo, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema anular monocíclico o bicíclico donde (i) el sistema anular monocíclico es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre donde el anillo de 5 miembros tiene de 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6 miembros tiene de 0-3 enlaces dobles y (ii) el sistema anular bicíclico es cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos anteriores fusionado un grupo arilo monocíclico como se ha definido antes, un grupo cicloalquilo monocíclico como se ha definido antes o un sistema anular heterocíclico monocíclico como se ha definido antes;
\quad
heterociclo puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonil-oxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxi-carbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenil-carboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxi-carbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo, y fenilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxi-carbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
amido por sí mismo o como parte de otro grupo es -C(O)NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, formilo y S(O)_{2}R^{11} donde R^{11} se selecciona entre alquilo, fenilo y fenilalquilo;
\quad
cicloalquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un hidrocarburo cíclico que contiene de tres a ocho carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono;
\quad
cicloalquenilo puede tener opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
sulfamilo es un grupo -SO_{2}NR^{94}R^{95} donde R^{94} y R^{95} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo;
\quad
siempre que cuando X es O; R^{2} es -CCl_{3}; R^{3} es alquilo o fenilo; y R^{5} y R^{7} son hidrógeno; R^{1} es distinto de fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
adicionalmente siempre que se excluyan
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(2-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(4-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(3-etoxifenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(4-nitrofenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida; y
N-[[[[(3-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
84. Uso de un compuesto que tiene la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
36
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad que es prevenida o mejorada con los agentes abridores de los canales del potasio en un mamífero anfitrión que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva,
donde,
\quad
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CHCN, C(CN)_{2}, CHNO_{2}, y NR^{8};
\quad
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, heterociclo-oxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo;
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
\quad
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi (alqueniloxi)-alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonil(halo)alquilo, alcoxi(halo)alquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonil(halo)alquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, arilo, arilalcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, arilcarboniloxialquilo, aril(halo)alquilo, ariloxi-alquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi(halo)alquilo, cianoalquilo, ciano(halo)alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, ciclo-alquiloxialquilo, cicloalquilalquiltioalquilo, formilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalquinilo, heterociclo, heterocicloalcoxialquilo, heterocicloalquilo, hoterociclocarbonilo, heterociclooxialquilo, heterocicloalquiltioalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, sulfamilalquilo, sulfamil(halo)-alquilo, y (NR^{9}R^{10})alquilo donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, formilo, y S(O)_{2}R^{11}, donde R^{11} se selecciona entre alquilo, arilo, y arilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
\quad
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y OR^{12}; R^{12} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilalquilo; y
\quad
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo, y C_{1}-C_{6} alquilo; o
\global\parskip0.970000\baselineskip
\quad
R^{7} y R^{2} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman juntos a anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros donde el anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, halógeno, haloalcoxi, y haloalquilo;
\quad
donde a no ser que se especifique lo contrario alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de uno a diez átomos de carbono;
\quad
alquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
\quad
alquinilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
\quad
arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema anular carbocíclico monocíclico o un sistema anular fusionado carbocíclico bicíclico que tiene uno o más anillos aromáticos,
\quad
arilo puede tener opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonil-oxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxi-carbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenil-carboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxi-carbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, fenilo, furilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
cicloalquilo es un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico;
\quad
cicloalquilo puede tener opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquil-carboniloxialquilo, alquilsulfonilalquilo,
\quad
alquinilo, amido, amidoalquilo, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema anular monocíclico o bicíclico donde (i) el sistema anular monocíclico es un anillo de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre donde el anillo de 5 miembros tiene de 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6 miembros tiene de 0-3 enlaces dobles y (ii) el sistema anular bicíclico es cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos anteriores fusionado un grupo arilo monocíclico como se ha definido antes, un grupo cicloalquilo monocíclico como se ha definido antes o un sistema anular heterocíclico monocíclico como se ha definido antes;
\quad
heterociclo puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonil-oxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxi-carbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenil-carboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxi-carbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo, y fenilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxi-carbonilo, feniloxicorbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
amido por sí mismo o como parte de otro grupo es -C(O)NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, formilo y S(O) _{2}R^{11} donde R^{11} se selecciona entre alquilo, fenilo y fenilalquilo;
\quad
cicloalquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un hidrocarburo cíclico que contiene de tres a ocho carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono;
\quad
cicloalquenilo puede tener opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
\quad
sulfamilo es un grupo -SO_{2}NR^{94}R^{95} donde R^{94} y R^{95} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo;
\quad
siempre que cuando X es O; R^{2} es -CCl_{3}; R^{3} es alquilo o fenilo; y R^{5} y R^{7} son hidrógeno; R^{1} es distinto de fenilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
adicionalmente siempre que se excluya el uso de
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(2-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(4-metilfenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(3-etoxifenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida;
N-[[[[(4-nitrofenil)amino)carbonil]amino]metil]-3-piridinocarboxamida; o
N-[[[[(3-metilfenil)amino)carbonil)amino]metil]-3-piridinocarboxamida
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
85. El uso de reivindicación 84, donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en el asma, la epilepsia, el síndrome de Raynaud, la cojera intermitente, la migraña, el dolor, la polaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la vejiga hiperrefléxica, la enuresis, la alopecia, la cardioprotección, la isquemia, los trastornos de la ingesta, los trastornos funcionales del intestino y la neurodegeneración.
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86. El uso de reivindicación 84, donde el trastorno es la hiperactividad de la vejiga.
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87. El uso de reivindicación 84, donde el trastorno es la hiperplasia prostática benigna.
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88. El uso de reivindicación 84, donde el trastorno es la dismenorrea.
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89. El uso de reivindicación 84, donde el trastorno es el parto prematuro.
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90. El uso de reivindicación 84, donde el trastorno es la incontinencia urinaria.
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91. El uso de reivindicación 84, donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en la disfunción eréctil masculina y la eyaculación precoz.
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92. El uso de reivindicación 84, donde el trastorno es la disfunción sexual femenina.
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93. Uso de un compuesto de fórmula VII:
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37 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
\quad
R^{1} es fenilo;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo y fenilo,
\quad
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad que es prevenida o mejorada con los agentes abridores de los canales del potasio en un mamífero anfitrión que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva.
94. Un compuesto según la reivindicación 93, seleccionado del grupo que consiste en
N-{1-[(anilinocarbonil)amino]-2,2,2-tricloroetil}-4-metilbenzamida y
4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}etil)benzamida.
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95. El uso de reivindicación 93, donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en el asma, la epilepsia, el síndrome de Raynaud, la cojera intermitente, la migraña, el dolor, la polaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la vejiga hiperrefléxica, la enuresis, la alopecia, la cardioprotección, la isquemia, los trastornos de la ingesta, los trastornos funcionales del intestino, y la neurodegeneración.
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96. El uso de reivindicación 93, donde el trastorno es la hiperactividad de la vejiga.
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97. El uso de reivindicación 93, donde el trastorno es la hiperplasia prostática benigna.
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98. El uso de reivindicación 93, donde el trastorno es la dismenorrea.
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99. El uso de reivindicación 93, donde el trastorno es el parto prematuro.
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100. El uso de reivindicación 93, donde el trastorno es la incontinencia urinaria.
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101. El uso de reivindicación 93, donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en la disfunción eréctil masculina y la eyaculación precoz.
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102. El uso de reivindicación 93, donde el trastorno es la disfunción sexual femenina.
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103. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-82 y 94 para su uso como agente terapéutico, siempre que no se excluyan
N-[[[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenilmetil]-benzamida;
N-[[[[(4-clorofenil)amino]carbonil]amino]fenilmetil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[fenilamino)tioxometil]amino]etil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[fenilamino)tioxometil]amino]etil]-4-metil-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-metilfenil)amino)tioxometil]amino]-etil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-metilfenil)amino)tioxometil]amino]-etil]-4-metil-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-clorofenil)amino)tioxometil]amino]-etil]-benzamida;
N-[2,2-dicloro-1-[[[4-clorofenil)amino)tioxometil]amino]-etil]-4-metil-benzamida;
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-benzamida;
N-[[[(fenilamino)tioxometil]amino]metil]-benzamida;
N-[[[(fenilamino)carbonil]amino]metil]-4-cloro-benzamida;
N-[[[(fenilamino)tioxometil]amino]metil]-4-cloro-benzamida;
1-(1-acetamido-2,2,2-tricloroetil)-3-fenil-2-tio-urea;
1-fenil-2-tio-3-(2,2,2-tricloro-1-propionamidoetil)-urea; y
1-(1-butiramido-2,2,2-tricloroetil)-3-fenil-2-tio-urea.
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