ES2311594T3 - Agentes que pueden abrir los canales del potasio. - Google Patents

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ES2311594T3 ES02714958T ES02714958T ES2311594T3 ES 2311594 T3 ES2311594 T3 ES 2311594T3 ES 02714958 T ES02714958 T ES 02714958T ES 02714958 T ES02714958 T ES 02714958T ES 2311594 T3 ES2311594 T3 ES 2311594T3
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Robert J. Altenbach
Hao Bai
Jorge D. Brioni
William A. Carrol
Murali Gopalakrishnan
Mark W. Holladay
Peggy P. Huang
John F. Kincaid
Michael E. Kort
Philip R. Kym
John K. Lynch
Arturo Perez-Medrano
Henry Q. Zhang
Robert J. Gregg
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R 1 es seleccionado entre el grupo consistente en heterociclo y heterocicloalquilo; R 2 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi) alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR 9 R 10 )alquilo, donde R 9 y R 10 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, formilo y S(O)2R 11 , donde R 11 es seleccionado entre alquilo, fenilo y fenilalquilo; R 3 es seleccionado entre el grupo consistente en heterociclo y heterocicloalquilo; R 4 es ciano; donde, a menos que se especifique en contrario, el alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de uno a diez átomos de carbono; el alquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono; el alquinilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono; el arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es seleccionado entre azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo; el arilo puede tener eventualmente 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalco-xicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR A R B y (NR A R B )alquilo, donde R A y R B son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo; el cicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico donde dicho sistema de anillo monocíclico contiene de 3 a 8 átomos de carbono, dicho sistema de anillo bicíclico es un sistema de anillo monocíclico con puente en el que dos átomos de carbono adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales y dicho sistema de anillo tricíclico es un sistema de anillo bicíclico en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un enlace o un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono; el cicloalquilo puede tener eventualmente 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR A R B y (NR A R B )alquilo donde R A y R B son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo; el heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo es...

Description

Agentes que pueden abrir los canales del potasio.
Campo técnico
Nuevos compuestos aminales y sus derivados pueden abrir los canales del potasio y son útiles para tratar una variedad de condiciones médicas.
Antecedentes de la invención
Los canales del potasio juegan un importante papel en la regulación de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando los canales del potasio se abren, se producen cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana celular y dan como resultado en un estado más polarizado. Se pueden tratar una serie de enfermedades o condiciones con agentes terapéuticos que abren los canales del potasio; véanse por ejemplo (Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, pp. 39-63 (1996)); (Gehlert y col., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18, pp. 1093-1102 (1994)); (Gopalakrishnan y col., Drug Development Research, v. 28, pp. 95-127 (1993)); (Freedman y col., The Neuroscientist, v. 2, pp. 145-152 (1996)); (Nurse y col., Br. J. Urol., v. 68 pp. 27-31 (1991)); (Howe y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 pp. 884-890 (1995)); (Spanswick y col., Nature, v. 390 pp. 521-25 (4 de Diciembre de 1997)); (Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434); (WO9932495); (Grover, J Mol Cell Cardiol. (2000) 32,677); y (Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103). Dichas enfermedades o condiciones incluyen el asma, la epilepsia, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, el dolor, la hiperactividad de la vejiga, el ictus, enfermedades asociadas a una reducción del flujo sanguíneo esquelético tales como el fenómeno de Raynaud y la claudicación intermitente, los trastornos de la ingestión de alimento, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración, la hiperplasia benigna de próstata (HBP), la dismenorrea, el parto prematuro, la alopecia, la cardioprotección, la enfermedad de las arterias coronarias, la angina y la isquemia.
La hiperactividad de le vejiga es una condición asociada a las contracciones espontáneas incontroladas del músculo liso vesical. La hiperactividad de la vejiga se asocia, pues, a sensaciones de urgencia, incontinencia urinaria, polaquiuria, inestabilidad vesical, nocturia, hiperreflexia de la vejiga y enuresis (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Supl. 6A), 4-14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Supl. 2), 7-9). Los activadores de los canales del potasio (ACK) actúan como relajantes del músculo liso. Dado que se pueden producir hiperactividad vesical e incontinencia urinaria por las contracciones espontáneas incontroladas del músculo liso de la vejiga, la capacidad de los activadores de los canales del potasio para hiperpolarizar las células vesicales y relajar el músculo liso vesical puede proporcionar un método para mejorar o prevenir la hiperactividad vesical, la polaquiuria, la inestabilidad vesical, la nocturia, la hiperreflexia vesical, la incontinencia urinaria y la enuresis (Andersson, Urology (1997) 50 (Supl. 6A), 74-84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Nurse., Br. J. Urol., (1991) 68, 27-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
Los síntomas irritativos de la HBP (urgencia, frecuencia, nocturia e incontinencia acuciante) han mostrado guardar correlación con la inestabilidad vesical (Pandita, The J. of Urology (1999) 162, 943). Por lo tanto, la capacidad de los activadores de los canales del potasio para hiperpolarizar las células vesicales y relajar el músculo liso vesical puede aportar un método para mejorar o prevenir los síntomas asociados a la HBP (Andersson, Prostate (1997) 30: 202-215).
La excitabilidad de las células del músculo liso del cuerpo cavernoso es importante en el proceso eréctil masculino. La relajación de las células del músculo liso corporal permite a la sangre arterial acumularse bajo presión en el tejido eréctil del pene, dando lugar a una erección (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253). Los canales del potasio tienen un significativo papel en la modulación del tono del músculo liso corporal humano y, por lo tanto, de la capacidad eréctil. Mediante una técnica de clampado de parches, se han caracterizado los canales del potasio en células musculares lisas corporales humanas (Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11(4),179-188). Los activadores de los canales del potasio son relajantes del músculo liso y han mostrado relajar el músculo liso del cuerpo cavernoso e inducir erecciones (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2000) 163: 202). Los activadores de los canales del potasio, por lo tanto, pueden tener utilidad en el tratamiento de disfunciones sexuales masculinas tales como la disfunción eréctil masculina, la impotencia y la eyaculación precoz.
La respuesta sexual en mujeres se clasifica en cuatro fases: excitación, meseta, orgasmo y resolución. La estimulación y excitación sexual aumentan el flujo de sangre al área genital y la lubricación de la vagina como resultado del transudado de plasma. La aplicación tópica de ACK como el minoxidil y el nicorandil han mostrado aumentar el flujo de sangre clitórico (Kim y col., J. Urol. (2000) 163 (4): 240). Los ACK pueden ser efectivos para el tratamiento de la disfunción sexual femenina, incluyendo la insuficiencia eréctil del clítoris, el vaginismo y la ingurgitación vaginal (Goldstein y Berman., Int. J. Impotence Res. (1998) 10:584-S90), ya que los ACK pueden aumentar el flujo de sangre a los órganos sexuales femeninos.
Los activadores de los canales del potasio pueden tener utilidad como agentes tocolíticos para inhibir las contracciones uterinas y retrasar o evitar el parto prematuro en individuos o para enlentecer o detener el parto durante breves períodos para adoptar otras medidas terapéuticas (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169(5), 1277-85). Los activadores de los canales del potasio también inhiben las respuestas contráctiles del útero humano y la vasculatura intrauterina. Este efecto combinado sugeriría el uso potencial de ACK para la dismenorrea (Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1996) 75(10), 886-91). Los activadores de los canales del potasio relajan el músculo liso uterino y la vasculatura uterina y, por lo tanto, pueden tener utilidad en el tratamiento del parto prematuro y de la dismenorrea (Lawson, Phannacol. Ther., (1996) 70, 39-63).
Los activadores de los canales del potasio relajan los tejidos lisos gastrointestinales y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos funcionales del intestino, tales como el síndrome del intestino irritable (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63).
Los activadores de los canales del potasio relajan el músculo liso de las vías aéreas e inducen broncodilatación. Por lo tanto, los activadores de los canales del potasio pueden ser útiles en el tratamiento del asma y de la hiperreactividad de las vías aéreas (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
La hiperpolarización neuronal puede producir efectos analgésicos. La apertura de los canales del potasio por los activadores de los canales del potasio y la hiperpolarización resultante en la membrana de las neuronas de interés es un mecanismo clave en el efecto de los opioides. El efecto antinociceptivo periférico de la morfina es el resultado de la activación de canales de potasio sensibles al ATP, que causa hiperpolarización de los terminales periféricos de las aferentes primarias, dando lugar a una disminución de la generación de potenciales de acción (Rodrigues, Br J Pharmacol (2000) 129(1), 110-4). Opening of K_{ATP} channels by potassium channel openers plays an important role in the antinociception mediated by alpha-2 adrenoceptors and mu opioid receptors. Los ACK pueden potenciar la acción analgésica tanto de la morfina como de la dexmedetomidina por activación de los canales K_{ATP} a nivel de la médula espinal (Vergoni, Life Sci. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90(5), 1146-51). Así, los activadores de los canales del potasio pueden hiperpolarizar las células neuronales y han mostrado efectos analgésicos. Los activadores de los canales del potasio pueden ser útiles, por lo tanto, como analgésicos en el tratamiento de diversos estados de dolor, incluyendo, aunque sin limitación, la migraña y la dispareunia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18,1093-1102).
La epilepsia se produce como resultado de la propagación de impulsos eléctricos no fisiológicos. Los activadores de los canales del potasio hiperpolarizan las células neuronales y dan lugar a una disminución en la excitabilidad celular y han demostrado efectos antiepilépticos. Por lo tanto, los activadores de los canales del potasio pueden ser útiles en el tratamiento de la epilepsia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-
1102).
La despolarización de las células neuronales puede dar lugar a excitotoxicidad y a muerte de las células neuronales. Cuando esto ocurre como resultado de condiciones isquémicas agudas, puede dar lugar a un ictus. La neurodegeneración a largo plazo puede conllevar condiciones tales como las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson. Los activadores de los canales del potasio pueden hiperpolarizar las células neuronales y dar lugar a una reducción de la excitabilidad celular. La activación de los canales del potasio ha mostrado aumentar la supervivencia neuronal. Por lo tanto, los activadores de los canales del potasio pueden tener utilidad como neuroprotectores en el tratamiento de condiciones y enfermedades neurodegenerativas, tales como la isquemia cerebral, el ictus, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
Los activadores de los canales del potasio pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas a un menor flujo de sangre en el músculo esquelético, tales como el síndrome de Raynaud y la claudicación intermitente (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; y WO9932495).
Los activadores de los canales del potasio pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos de la ingestión de alimento, tales como la obesidad (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
Los activadores de los canales del potasio han mostrado promover el crecimiento del pelo, por lo que los activadores de los canales del potasio tienen utilidad en el tratamiento de la pérdida de pelo y de la calvicie, también conocida como alopecia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
Los activadores de los canales del potasio poseen efectos cardioprotectores contra la lesión miocárdica durante la isquemia y la reperfusión (Garlid, Circ. Res. (1997) 81(6),1072-82). Por lo tanto, los activadores de los canales del potasio pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardíacas (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 32, 677).
Los activadores de los canales del potasio, por hiperpolarización de las membranas del músculo liso, pueden ejercer vasodilatación de la circulación colateral de la vasculatura coronaria, dando lugar a un aumento del flujo sanguíneo a áreas isquémicas, y podrían ser útiles para la enfermedad de las arterias coronarias (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28,95-127).
EE.UU. 3.636.105 describe un grupo de agentes rodenticidas a base de 1-fluoroacetilamino-2,2,2-tricloroetilurea. EE.UU. 4.146.646 describe un grupo de agentes fungicidas a base de bisamida. EE.UU. 5.140.031 y EE.UU. 5.278.169 describe un grupo de agentes cardiovasculares a base de cianoguanidina. EE.UU. 4.057.636 describe un grupo de agentes hipotensores a base de piridilcianoguanidina. EE.UU. 5.547.966 describe un grupo de agentes a base de urea, tiourea y cianoguanidina para el tratamiento de la isquemia. ZA 695.324 describe un grupo de tioureas útiles como agentes insecticidas, acaricidas y rodenticidas. WO 92/04045 describe un grupo de antagonistas de los receptores de colecistokinina a base de carbamato. WO 97/14417 describe un grupo de agentes peptidomiméticos útiles como antagonistas de los receptores del fibrinógeno. WO 98/57940 describe un grupo de agentes a base de oxazolidinona e imidazolidinona útiles como antagonistas de los receptores \alpha_{1A}. WO 99/28291 describe un grupo de bis(hidroxiureas) útiles como inhibidores de la 5-lipoxigenasa. WO 01/09096, que es técnica antecedente según el Artículo 54(3) EPC, describe los activadores de los canales del potasio. EP 0.381.504, EP 0.501.797 y EP 0.503.627 también describen compuestos de cianoguanidina como activadores de los canales del potasio.
Los compuestos de la presente invención son nuevos, hiperpolarizan las membranas celulares, abren los canales del potasio, relajan las células musculares lisas, inhiben las contracciones de la vejiga y pueden ser útiles para tratar enfermedades que pueden mejorar abriendo los canales del potasio.
Resumen de la invención
En su realización principal, la presente invención describe compuestos que tienen la
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde
R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en heterociclo y heterocicloalquilo;
R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alquenil-oxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo, donde R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, formilo y
S(O)_{2}R^{11}, donde R^{11} es seleccionado entre alquilo, fenilo y fenilalquilo;
R^{3} es seleccionado entre el grupo consistente en heterociclo y heterocicloalquilo;
R^{4} es ciano;
donde, a menos que se especifique en contrario, el alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de uno a diez átomos de carbono;
el alquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
el alquinilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
el arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es seleccionado entre azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo;
el arilo puede tener eventualmente 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo, donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
el cicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico donde dicho sistema de anillo monocíclico contiene de 3 a 8 átomos de carbono, dicho sistema de anillo bicíclico es un sistema de anillo monocíclico con puente en el que dos átomos de carbono adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales y dicho sistema de anillo tricíclico es un sistema de anillo bicíclico en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un enlace o un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono;
el cicloalquilo puede tener eventualmente 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo, donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
el heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico donde (i) el sistema de anillo monocíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 0-3 dobles enlaces, y (ii) el sistema de anillo bicíclico es cualquiera de los sistemas de anillo monocíclico anteriores fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico como se ha definido antes o un sistema de anillo heterocíclico monocíclico como se ha definido antes;
el heterociclo puede eventualmente tener 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo, y fenilo que tiene eventualmente 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
el amido por sí mismo o como parte de otro grupo es -C(Q)NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, formilo y S(O)_{2}R^{11}, donde R^{11} es seleccionado entre alquilo, fenilo y fenilalquilo;
el cicloalquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un hidrocarburo cíclico de tres a ocho carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono;
el cicloalquenilo puede eventualmente tener 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo, donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
el sulfamilo es un grupo -SO_{2}NR^{94}R^{95}, donde R^{94} y R^{95} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, arilo no substituido y arilalquilo no substituido;
o un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en:
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida;
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-metilbenzamida;
N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}-3,5-difluorobenzami-
da;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-fluorobenzamida;
N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)-amino]metil}amino)propil]-3,5-difluorobenzamida;
4-cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benzamida;
3-cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
(-) 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
(+) 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
4-bromo-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
3,5-dicloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
3,5-dicloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3,5-difluorobenzamida;
4-bromo-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(2-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-metilbenzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-(trifluorometil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-fluorobenzamida;
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-fluoro-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3,5-dimetoxibenzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)-3-metilbenzamida;
4-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-fluoro-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}-3,5-dimetoxibenzamida;
4-cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benza-
mida;
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida;
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-metoxianilino)-metil]amino}propil)benzamida;
(+) 4-cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida;
(-) 4-cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida;
4-bromo-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida;
N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)-sulfonil]imino}metil)amino]butil}-4-(trifluorometil)benzamida;
3,5-dicloro-N-{2,2-dicloro-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]propil}benzamida;
\newpage
N-{2,2-dicloro-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)-sulfonil]imino}metil)amino]propil}-4-(trifluorometil)benzamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
En su principal realización, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula I antes definida.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde R^{1} es un heterociclo, donde el heterociclo es piridinilo; R^{2} es seleccionado entre hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde el arilo es fenilo, arilalquilo donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde el heterociclo es seleccionado entre el grupo consistente en 1,3-dioxanilo, pirrolidinilo y tienilo; y R^{3} es un heterociclo donde el heterociclo es seleccionado entre el grupo consistente en furanilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde R^{1} es un heterociclo, donde el heterociclo es piridinilo; R^{2} es seleccionado entre alquilo y haloalquilo; y R^{3} es un heterociclo, donde el heterociclo es piridinilo.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde R^{1} es un heterociclo, donde el heterociclo es piridinilo; R^{2} es seleccionado entre dicloroetilo; y R^{3} es heterociclo, donde el heterociclo es piridinilo.
En otra realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I donde R^{1} es un heterociclo, donde el heterociclo es piridinilo eventualmente substituido con alcoxi, halo y haloalquilo; R^{2} es seleccionado entre dicloroetilo; y R^{3} es un heterociclo, donde el heterociclo es piridinilo eventualmente substituido con alcoxi, halo y haloalquilo.
Otra realización de la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos farmacéuticos aquí descritos pueden ser usados en un método de tratamiento de la incontinencia urinaria, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos farmacéuticos aquí descritos pueden ser usados en un método de tratamiento de la disfunción sexual masculina, v.g., de la disfunción eréctil masculina y de la eyaculación precoz, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos farmacéuticos aquí descritos pueden ser usados en un método de tratamiento de la disfunción sexual femenina, v.g., de la anorgasmia femenina, de la insuficiencia eréctil clitórica, de la ingurgitación vaginal, la dispareunia y del vaginismo, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos farmacéuticos aquí descritos pueden ser además usados en un método de tratamiento del asma, de la epilepsia, del síndrome de Raynaud, de la claudicación intermitente, de la migraña, del dolor, de la hiperactividad vesical, de la polaquiuria, de la inestabilidad vesical, de la nocturia, de la hiperreflexia de la vejiga, de los trastornos de la ingestión de alimentos, de la incontinencia urinaria, de la enuresis, de los trastornos funcionales del intestino, de la neurodegeneración, de la hiperplasia benigna de próstata (HBP), de la dismenorrea, del parto prematuro, de la alopecia, cardioprotección y de la isquemia, consistente en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Definición de términos
Tal como se usan en toda esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
El término "alquenilo", tal como se usa aquí, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por eliminación de dos hidrógenos. Son ejemplos representativos de alquenilo etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo.
El término "alqueniloxi", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquenilo, como se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un resto oxi, como se define aquí. Son ejemplos representativos de alqueniloxi aliloxi, 2-buteniloxi y 3-buteniloxi.
El término "alqueniloxialquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alqueniloxi, como se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Son ejemplos representativos de alqueniloxialquilo (aliloxi)metilo, (2-buteniloxi)metilo y (3-buteniloxi)metilo.
El término "alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo", tal como se usa aquí, se refiere a 2 grupos alqueniloxi independientes, según se define aquí, unidos al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Son ejemplos representativos de alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo 1,2-bis(aliloxi)etilo y 1,1-bis-[(aliloxi)metil]propilo.
El término "alcoxi", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un resto oxi, tal como se define aquí. Son ejemplos representativos de alcoxi metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, y terc-butoxi.
El término "alcoxialquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alcoxi, tal como se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, tal como se define aquí. Son ejemplos representativos de alcoxialquilo terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo y 1,1-dimetil-3-(metoxi)propilo.
El término "alcoxicarbonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alcoxi, como se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Son ejemplos representativos de alcoxicarbonilo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, como se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Son ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilmetilo y 1,1-dimetil-2-(metoxicarbonil)etilo.
El término "alquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Son ejemplos representativos de alquilo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 1-etil-propilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquilcarbonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Son ejemplos representativos de alquilcarbonilo acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarbonilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo 2-oxopropilo, 1,1-dimetil-3-oxobutilo, 3-oxobutilo y 3-oxopentilo.
El término "alquilcarboniloxi", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un resto oxi, según se define aquí. Son ejemplos representativos de alquilcarboniloxi acetiloxi y etilcarboniloxi.
El término "alquilcarboniloxialquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilcarboniloxi, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Como ejemplos representativos de alquilcarboniloxialquilo, se incluyen, aunque sin limitación, acetiloximetilo y 2-(etilcarboniloxi)
etilo.
El término "alquilsulfinilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfinilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de alquilsulfinilo metilsulfinilo y etilsulfinilo.
El término "alquilsulfonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de alquilsulfonilo metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término "alquilsulfonilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilsulfonilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de alquilsulfonilalquilo metilsulfonilmetilo y etilsulfonilmetilo.
El término "alquiltío", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un resto tío, según se define aquí. Son ejemplos representativos de alquiltío metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, 2-propilsulfanilo y terc-butilsulfanilo.
El término "alquiltioalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquiltío, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de alquiltioalquilo terc-butilsulfanilmetilo, 2-etilsulfaniletilo, 2-metilsulfaniletilo y metilsulfanilmetilo.
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El término "alquinilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Son ejemplos representativos de alquinilo acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "amido", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -NR^{9}R^{10}, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de amido aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo y bencilaminocarbonilo.
El término "amidoalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo amido, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de amidoalquilo aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, 2-(etilaminocarbonil)etilo y 3-(bencilaminocarbonil)propilo.
El término "arilo", tal como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico seleccionado entre azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo.
Los grupos arilo, incluyendo los ejemplos representativos antes enumerados, pueden estar eventualmente substituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo.
El término "fenilalcoxi", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo fenilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi, según se define aquí. Son ejemplos representativos de fenilalcoxi 2-feniletoxi y 5-fenilpentiloxi.
El término "fenilalcoxicarbonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo fenilalcoxi, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, según se define aquí. Un ejemplo representativo de fenilalcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
El término "fenilalcoxicarbonilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo fenilalcoxicarbonilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de fenilalcoxicarbonilalquilo benciloxicarbonilmetilo y 2-(benciloxicarbonil)-etilo.
El término "arilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de arilalquilo bencilo, 2-feniletilo, 1,1-dimetil-2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo.
El término "fenilcarbonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo fenilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, según se define aquí. Un ejemplo representativo de fenilcarbonilo es benzoílo.
El término "fenilcarboniloxi", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo fenilcarbonilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un resto oxi, según se define aquí. Un ejemplo representativo de arilcarboniloxi es benzoiloxi.
El término "fenilcarboniloxialquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo fenilcarboniloxi, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de fenilcarboniloxialquilo benzoiloximetilo y 2-(benzoiloxi)etilo.
El término "feniloxi", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo fenilo unido al resto molecular parental a través de un resto oxi, según se define aquí.
El término "feniloxicarbonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo feniloxi, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un resto oxi, según se define aquí.
El término "feniloxicarbonilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo feniloxicarbonilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de feniloxicarbonilalquilo fenoxicarbonilmetilo y 2-(fenoxicarbonil)etilo.
El término "fenilsulfonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo fenilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo, según se define aquí.
El término "carbonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "ciano", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo ciano, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de cianoalquilo cianometilo, 2-cianoetilo, 3-ciano-propilo, 3-ciano-1,1-dimetilpropilo y 3-ciano-1,1-dietil-propilo.
El término "cicloalquenilo", tal como se usa aquí, se refiere a un hidrocarburo cíclico de 3 a 8 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por eliminación de dos hidrógenos. Son ejemplos representativos de cicloalquenilo ciclohexeno, 1-ciclohexen-2-ilo, 3,3-dimetil-1-ciclohexeno, ciclopenteno y ciclohepteno.
Los grupos cicloalquenilo de esta invención pueden estar substituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo.
El término "cicloalquenilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo cicloalquenilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de cicloalquenilalquilo (2,6,6-tri-metil-1-ciclohexen-1-il)metilo, 1-ciclohexen-1-ilmetilo y 2-(2-ciclohepten-1-il)etilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclico son un grupo hidrocarbonado cíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos de sistemas de anillo monocíclico ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas de anillo bicíclico son un sistema de anillo monocíclico con puente en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico se unen por un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Son ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo-[2,2,2]octano, biciclo[3,2,2]nonano, biciclo[3,3,1]nonano y biciclo[4,2,1]nonano. Los sistemas de anillo tricíclico son un sistema de anillo bicíclico en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico se unen por un enlace o un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono. Son ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclico triciclo[3,3,1,03,7]nonano y triciclo[3,3,1,13,7]decano (adamantano).
Los grupos cicloalquilo pueden estar eventualmente substituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, alquilcarboniloxi, amido, amidoalquilo, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo.
El término "cicloalquilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de cicloalquilalquilo ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo.
El término "formilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -C(O)H.
El término "halo" o "halógeno", tal como se usa aquí, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalcoxi", tal como se usa aquí, se refiere a al menos un halógeno, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi, según se define aquí. Como ejemplos representativos de haloalcoxi, se incluyen, aunque sin limitación, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, 1,2-difluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a al menos un halógeno, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de haloalquilo clorometilo, triclorometilo, 1,1-dicloroetilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)-1-(metil)etilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "heterociclo", tal como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. Los sistemas de anillo monocíclico son cualquier anillo de 5 ó 6 miembros que contenga 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 0-3 dobles enlaces. Son ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, 1,3-dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, tiomorfolina sulfona, tiopiranilo, triazinilo, triazolilo y tritianilo. Los sistemas de anillo bicíclico son cualquiera de los anteriores sistemas de anillo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo según se define aquí u otro sistema de anillo monocíclico según se define aquí. Son ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, 1-isoindolinonilo, isoquinolinilo, 1-isoquinolinonilo, ftalazinilo, piranopiridinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tiopiranopiridinilo.
Los grupos heterocíclicos, incluyendo los ejemplos representativos enumerados anteriormente, pueden estar eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo y fenilo eventualmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo.
El término "heterocicloalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un heterociclo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de heterocicloalquilo pirid-3-ilmetilo y pirimidin-5-ilmetilo.
El término "hidroxi", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", tal como se usa aquí, se refiere a 1 ó 2 grupos hidroxi, según se define aquí, unidos al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de hidroxialquilo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-etil-4-hidroxiheptilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo y 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo.
El término "ácido de Lewis", tal como se usa aquí, se refiere a una especie química que tiene un orbital vacante o que puede aceptar un par de electrones. Como ejemplos representativos de ácido de Lewis, se incluyen cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, cloruro de hierro(II), cloruro de hierro(III), bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, trifluorometanosulfonato de magnesio, cloruro de manganeso(II), isopropóxido de titanio(IV), bromuro de zinc, cloruro de zinc y cloruro de zirconio(IV).
El término "alquilo inferior", tal como se usa aquí, es un subgrupo de alquilo según se define aquí y se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos representativos de alquilo inferior, se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término "-NR^{9}R^{10}", tal como se utiliza aquí, se refiere a dos grupos, R^{9} y R^{10}, que están unidos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, formilo y S(O)_{2}R^{11}, según se define aquí, donde R^{11} es seleccionado entre alquilo, fenilo y fenilalquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de -NR^{9}R^{10} acetilamino, amino, metilamino, (etilcarbonil)metilamino, etilmetilamino, formilamino, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino y bencilsulfonilamino.
El término "(NR^{9}R^{10})alquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -NR^{9}R^{10}, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de (NR^{9}R^{10})alquilo acetilaminometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-(metilamino)etilo, (etilcarbonil)metilaminometilo, 3-(etilmetilamino)propilo, 1,1-dimetil-3-(dimetilamino)propilo, 2-(formilamino)etilo, metilsulfonilaminometilo, 2-(fenilsulfonilamino)etilo y bencilsulfonilaminometilo.
El término "-NR^{A}R^{B}", tal como se usa aquí, se refiere a dos grupos, R^{A} y R^{B}, que se unen al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de -NR^{A}R^{B} acetilamino, amino, metilamino, (etilcarbonil)metilamino, dimetilamino, etilmetilamino y formilamino.
El término "(NR^{A}R^{B})alquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -NR^{A}R^{B}, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de (NR^{A}R^{B})alquilo acetilaminometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-(metilamino)etilo, (etilcarbonil)metilaminometilo, 3-(etilmetilamino)propilo, 1,1-dimetil-3-(dimetilamino)propilo y 2-(formilamino)etilo.
El término "nitro", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "oxo", tal como se usa aquí, se refiere a un resto (=O).
El término "oxi", tal como se usa aquí, se refiere a un resto (-O-).
El término "sulfamilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -SO_{2}NR^{94}R^{95}, donde R^{94} y R^{95} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, arilo no substituido y arilalquilo no substituido, según se define aquí. Son ejemplos representativos de sulfamilo aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo y bencilaminosulfonilo.
El término "sulfamilalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo sulfamilo, según se define aquí, unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Son ejemplos representativos de sulfamilalquilo (aminosulfonil)metilo, (dimetilaminosulfonil)metilo, 2-(aminosulfonil)etilo, 3-(aminosulfonil)propilo y 3-aminosulfonil-1,1-dimetilpropilo.
El término "sulfinilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -S(O)-.
El término "sulfonilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo -SO_{2}-.
El término "tautómero", tal como se usa aquí, se refiere a un cambio de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula.
El término "tío", tal como se usa aquí, se refiere a un resto (-S-).
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados aquí son configuraciones según se define en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y sus mezclas y éstos quedan específicamente incluidos en el alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Se pueden preparar los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención sintéticamente a partir de materiales de partida comercializados que contienen centros asimétricos o quirales o por preparación de mezclas racémicas, seguida de resolución bien conocida para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Estos métodos de resolución quedan ejemplificados por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Pueden existir tautómeros en los compuestos de la presente invención y quedan específicamente incluidos en el alcance de la presente invención. La presente invención contempla tautómeros debidos a cambios de protones de un átomo a otro de la misma molécula, generando dos o más compuestos que están en equilibrio entre sí. Un ejemplo de tautómeros de la presente invención es
2
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido en la fórmula I, R^{6} es H y R^{8} es ciano.
También pueden existir isómeros geométricos sin y anti y sus mezclas en los compuestos de la presente invención. Los isómeros geométricos sin y anti y sus mezclas quedan específicamente incluidos en el alcance de esta invención. Un ejemplo de isómeros geométricos sin y anti de la presente invención incluye, aunque sin limitación,
3
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} son como se ha definido en la fórmula I, R^{6} es H y R^{8} es ciano.
Son compuestos preferidos de la invención
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida,
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-metilbenzamida,
N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}-3,5-difluorobenzami-
da,
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-fluorobenzamida,
N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)-amino]metil}amino)propil]-3,5-difluorobenzamida,
4-cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benzamida,
3-cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benzamida,
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida,
(-) 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida,
(+) 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida,
4-bromo-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida,
3,5-dicloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida,
3,5-dicloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida,
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3,5-difluorobenzamida,
4-bromo-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida,
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(2-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida,
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida,
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-metilbenzamida,
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-(trifluorometil)benzamida,
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida,
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-fluorobenzamida,
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida,
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida,
4-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida,
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-fluoro-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida,
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3,5-dimetoxibenzamida,
N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)-3-metilbenzamida,
4-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-fluoro-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida,
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-metoxianilino)-metil]amino}propil)benzamida,
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida,
N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}-3,5-dimetoxibenzamida,
4-cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benza-
mida,
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida,
(+) 4-cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida,
(-) 4-cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida,
4-bromo-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida,
N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)-sulfonil]imino}metil)amino]butil}-4-(trifluorometil)benzamida,
3,5-dicloro-N-{2,2-dicloro-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]propil}benzamida,
N-{2,2-dicloro-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)-sulfonil]imino}metil)amino]propil}-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida, y
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)nicotinamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Abreviaturas
Se usan las siguientes abreviaturas: Ac para acetilo; (Boc)_{2}O para dicarbonato de di-terc-butilo; DCC para diciclohexilcarbodiimida; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; EDCI para clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida; Et para etilo; Et_{3}N para trietilamina; EtOH para etanol; Me para metilo; MeOH para metanol; NaHMDS para bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; i-Pr para isopropilo; pyr para piridina; Tf para triflato o -OS(O)_{2}CF_{3}; THF para tetrahidrofurano; y p-TsOH para ácido para-toluensulfónico monohidrato.
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos y procedimientos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación a los siguientes esquemas y métodos sintéticos, que ilustran un medio mediante el cual se pueden preparar los compuestos de la invención.
Los compuestos de esta invención pueden ser preparados mediante una variedad de rutas sintéticas. Se muestran procedimientos representativos en los Esquemas 1-13, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se definen por los grupos en las posiciones correspondientes en los compuestos de la invención.
Esquema 1
4
Tal como se muestra en el Esquema 1, se pueden preparar aminales de tiourea de fórmula general (6), donde R^{2} es haloalquilo (tal como CCl_{3} o CF_{3}) y X es S, usando la estrategia antes señalada. Se pueden tratar amidas de fórmula general (1) con hidratos de \alpha-haloaldehído o \alpha-halohemiacetales de fórmula general (2), donde R es H y R' es H o alquilo, tales como 2,2,2-tricloro-1,1-etanodiol o 1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-etanol, seguido de adición de un agente clorante, tal como cloruro de tionilo, y una base, tal como piridina, para obtener cloroamidas de fórmula general (3). Las cloroamidas (3) pueden ser tratadas con tiocianato de potasio para obtener isotiocianatos de fórmula general (4). Los isotiocianatos (4) pueden ser tratados con aminas de fórmula general (5) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para obtener aminales de tiourea de fórmula general (6).
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Esquema 2
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5
Tal como se muestra en el Esquema 2, los derivados aminales de tiourea de fórmula general (9), donde R^{2} es haloalquilo (tal como CCl_{3} o CF_{3}) y X es S, pueden ser preparados usando la estrategia anterior. Se pueden preparar aminales de tiourea de fórmula general (7), donde R'' es alcoxi, siguiendo la estrategia descrita en el Esquema 1. Se pueden tratar los aminales de tiourea de fórmula general (7) con un ácido, tal como ácido bromhídrico, para obtener aminas primarias de fórmula general (8). Se pueden tratar las aminas de fórmula general (8) con cloruros de ácido en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, para obtener aminales de tiourea de fórmula general (9).
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Esquema 3
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6 
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Se pueden preparar aminales de urea y tiourea de fórmula general (12), donde R^{2} es haloalquilo (tal como CCl_{3} o CF_{3}) y X es S, como se describe en el Esquema 3. Se pueden tratar cloroamidas de fórmula general (3) con amoníaco para obtener aminoamidas de fórmula general (10). Se pueden tratar las aminoamidas (10) con un isotiocianato de fórmula general (11), donde X es S, para obtener aminales de tiourea de fórmula general (12).
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Esquema 4
7 
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Se describe un método general para preparar aminales de guanidina a partir de aminales de tiourea en el Esquema 4. Los aminales de tiourea de fórmula general (17) pueden ser tratados con un agente deshidratante tal como DCC, seguido de adición de aminas de fórmula general (19), preparadas como se describe en (Scharpenberg, Chem. Ber. (1973), 106, 1881), en presencia de un ácido de Lewis tal como isopropóxido de titanio para obtener aminales de guanidina de fórmula general (20).
Esquema 5
8
Tal como se muestra en el Esquema 5, se pueden preparar aminales de guanidina de fórmula general (25) usando la estrategia anterior. Se pueden tratar aminoacetamidas de fórmula general (21) con cloruros de ácido en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina, para obtener las correspondientes acilaminoamidas de fórmula general (22). Las acilaminoamidas (22) pueden sufrir una reorganización de Hofmann como se describe en (Wallis y Lane, Org. React. (1946), 3, 267-306 y las referencias allí contenidas) con reactivos tales como diacetato de yodosobenceno, como se describe en (Loudon y col., J. Org. Chem. (1984), 49, 4272); (Loudon y Boutin J. Org. Chem. (1984), 49, 4277); (Chan y col., Synth. Commun. (1988), 53, 5158), para obtener aminoamidas de fórmula general (23), que pueden ser típicamente aisladas como sus sales clorhidrato. Las aminoamidas (23) pueden ser tratadas con tioureas de fórmula general (24), preparadas como se describe en (Solimar, J. Med. Chem. (1979), 22, 321; y Ulrich, Tetrahedron (1966), 22, 1565), para obtener aminales de guanidina de fórmula general (25). Se puede usar una aproximación alternativa para la preparación de aminales de cianoguanidina de fórmula general (25), donde R^{8} es ciano. Se pueden tratar las aminoamidas de fórmula general (23) con cianotioureas de fórmula general (24), donde R^{8} es ciano, en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y un agente activante adecuado tal como EDCI para obtener aminales de cianoguanidina de fórmula general (25).
Esquema 6
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9 
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Se muestra una ruta alternativa a aminales de guanidina de fórmula general (20) en el Esquema 6. Una condensación de tres componentes, que incluye benzotriazol, aldehídos de fórmula general (26) y amidas de fórmula general (1), en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido p-toluensulfónico monohidrato, como se describe en (Katritzky y col., J. Org. Chem. (1990), 55,2206); (Katritzky; Chem. Rev. (1998), 98, 409); (Katritzky; J. Heterocyclic Chem. (1996), 33, 1935) proporciona aductos de benzotriazol de fórmula general (27). El desplazamiento nucleofílico del resto benzotriazol como se describe en (Katritzky y col., J. Org. Chem. (1990), 55, 2206); (Katritzky, Chem. Rev. (1998), 98, 409); (Katritzky, J. Heterocyclic Chem. (1996), 33,1935) con amoníaco en un solvente alcohólico, tal como metanol, proporciona aminoamidas de fórmula general (10). Las aminoamidas (10) pueden ser tratadas con tioureas de fórmula general (24) en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, y de un agente activante adecuado, tal como EDCI, para obtener aminales de guanidina de fórmula general (20).
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Esquema 7
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10
Tal como se muestra en el Esquema 7, se pueden preparar aminales de tiourea de fórmula general (6), donde X es S, tratando aductos de benzotriazol de fórmula general (27) con tiocianato de potasio para obtener isotiocianatos de fórmula general (4). Los isotiocianatos de fórmula general (4) pueden ser tratados con aminas de fórmula general (5) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para obtener aminales de tiourea de fórmula general (6).
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Esquema 8
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11 
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Tal como se muestra en el Esquema 8, se pueden preparar aminales de cianoguanidina de fórmula general (29) usando una estrategia que emplea una secuencia en dos etapas. Se preparan primeramente cianoguanidinas de fórmula general (28) por la Ruta A o por la Ruta B. En la Ruta A, se tratan aminas de fórmula general (13) con dicianamiduro de sodio como se describe en (Tilley y col., Helv. Chim. Acta. (1980), 63, 841); (Jones y col., J. Heterocyclic Chem. (1994), 31, 1681) para obtener cianoguanidinas de fórmula general (28). En la Ruta B, se tratan isotiocianatos de fórmula general (11) en sucesión con cianamida, una base sódica tal como hidruro de sodio, un electrófilo tal como yoduro de metilo y amoníaco en un solvente aprótico polar tal como metanol, como se describe en (Fairfall y Peak; J. Chem. Soc. (1955), 796), para obtener cianoguanidinas de fórmula general (28). Se tratan entonces las cianoguanidinas (28) con aductos de benzotriazol de fórmula general (27) en presencia de una base tal como carbonato de potasio, para obtener aminales de cianoguanidina de fórmula general (29).
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Esquema 9
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12 
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Se puede introducir funcionalidad en el nitrógeno de la guanidina (R^{5}) mediante la secuencia sintética descrita en el Esquema 9. Se pueden tratar las tio-ureas de fórmula general (24) con una base sódica tal como hidruro de sodio y luego alquilarlas con electrófilos tales como yoduro de metilo, para obtener carbamimidotioatos de metilo de fórmula general (30). Se pueden tratar los carbamimidotioatos de metilo (30) con aminas de fórmula general (31) para obtener guanidinas de fórmula general (32), que reaccionan después con aductos de benzotriazol de fórmula general (27) en presencia de una base tal como carbonato de potasio para obtener aminales de guanidina de fórmula general (20).
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Esquema 10
13
Tal como se muestra en el Esquema 10, se pueden preparar productos geminalmente substituidos de fórmula general (36) donde R^{2} es el mismo que R^{7} usando la estrategia anterior y tal como se describe en (Steglich, Chem. Ber. (1974), 107, 1488); (Burger, J. Fluorine Chem. (1982), 20, 813). Se pueden tratar amidas primarias eventualmente substituidas con cetonas simétricas de fórmula general (34) en presencia de un agente deshidratante tal como anhídrido trifluoroacético y una base tal como piridina para obtener iminas simétricas de fórmula general (35). Se pueden tratar las iminas simétricas (35) con guanidinas de fórmula general (32) en presencia de una base tal como trietilamina para obtener compuestos geminalmente substituidos de fórmula general (36).
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Esquema 11
14
Se pueden preparar aminales de fórmula general (52) donde X es NCN como se ilustra en el Esquema 11. Se dispone comercialmente de compuestos bis(metiltío) de fórmula general (50) cuando X es NCN, o se pueden preparar como se describe en (Hendriksen, Acta Chem. Scand. (1990), 50, 432 y Creemer y col., Synth. Comm. (1988),18,1103) cuando X es CHCN. Los compuestos de fórmula general (50) pueden ser tratados con aminas de fórmula general (5) para obtener compuestos metiltío de fórmula general (51). Se pueden tratar los compuestos metiltío de fórmula general (51) con aminas de fórmula general (10) para obtener aminales de fórmula general (52) donde X es NCN.
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Esquema 12
15
Se muestra un método alternativo de preparación de aminales de fórmula general (52) donde X es NCN en el Esquema 12. Se pueden tratar compuestos metiltío de fórmula general (51) con amoníaco en un solvente alcohólico, tal como metanol, para obtener compuestos de fórmula general (53). Se pueden tratar los compuestos de fórmula general (53) con benzotriazoles de fórmula general (27) para obtener aminales de fórmula general (52) donde X es NCN.
Esquema 13
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16 
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Se pueden preparar aminales de fórmula general (65) donde R es trifluorometilo (compuestos de los Ejemplos 186-189) como se describe en el Esquema 13. Se pueden tratar los isotiocianatos de fórmula general (61) con compuestos de fórmula general (62) e hidruro de sodio, seguido de tratamiento con yodometano en DMF para obtener compuestos de fórmula general (63). Los compuestos de fórmula general (63) pueden ser tratados con amoníaco y metanol para obtener guanidinas de fórmula general (64). Las guanidinas de fórmula general (64) pueden ser tratadas con aductos de benzotriazol de fórmula general (27) y una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como DMF para obtener aminales de fórmula general (65).
Los compuestos de los Ejemplos 153-193 son compuestos según la invención. Los Ejemplos 1-152 son ejemplos de referencia.
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Ejemplo 1
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 1A
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 mL con trifluoroacetaldehído etil hemiacetal (12,3 g, 85,0 nunol), p-toluamida (10,0 g, 74,0 mmol) y dioxano (150 mL). Se agitó la suspensión blanca espesa a temperatura ambiente durante 3 horas y se calentó después a reflujo durante 44 horas. Se enfrió la solución homogénea y se concentró a vacío para obtener un sólido blanco. Se disolvió el material bruto en acetato de etilo (50 mL), se adsorbió sobre gel de sílice (50 g) y se eluyó a través de un embudo de filtro fritado de porosidad media (elución con acetato de etilo al 25%/hexanos y luego acetato de etilo) para obtener 14,1 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (APCI+) m/z 215 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 1B
N-(1-Cloro-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
Se trató una solución agitada del Ejemplo 1A (3,48 g, 15,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 mL) a 0ºC con piridina (1,20 mL). Se trató la mezcla de reacción gota a gota con cloruro de tionilo (1,10 mL, 15,0 mmol) y se equipó el matraz de reacción con un tubo de secado de cloruro de calcio. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 4 horas, se retiró el baño refrigerador y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 12 horas más. La concentración de la mezcla de reacción dio un sólido blanco que fue triturado con éter dietílico (2x200 mL) para obtener 2,40 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (APCI+) m/z 252 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1C
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-isotiocianatoetil)benzamida
Se trató una solución agitada del Ejemplo 1B (2,00 g, 8,00 mmol) en acetona (35 mL) a temperatura ambiente con tiocianato de potasio (1,60 g, 16,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas, se concentró y se purificó el residuo bruto por cromatografía instantánea (elución con acetato de etilo al 40%/hexanos) para obtener 1,34 g del producto deseado como un sólido de color hueso. MS (APCI+) m/z 275 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1D
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se trató una solución de 3-aminopiridina (145 mg, 1,54 mmol) en benceno (8 mL) a temperatura ambiente con una solución del Ejemplo IC (500 mg, 1,54 mmol) en benceno (1,5 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas y se concentró después a un volumen nominal. Se recogieron los sólidos blancos que precipitaron de la solución por filtración y se lavaron con éter dietílico. La recristalización con acetato de etilo al 25%/hexanos dio el producto deseado como un sólido blanco. Pf 185-186ºC;
MS (APCI+) m/z 369 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,43 (s, 1H), 9,25 (d, 1H, J=8 Hz), 8,61 (dd, 1H, J=3, 1 Hz), 8,39-8,35 (m, 2H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{16}H_{15}F_{3}N_{4}OS: C, 52,17; H, 4,10; N, 15,21. Encontrado: C, 52,2; H, 3,96; N, 15,16.
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Ejemplo 2
4-Metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(2-toluidinocarbotioil)amino]etil}benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 2-metilanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 210-211ºC;
MS (APCI+) m/z 382 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,01 (s amplio, 1H), 9,09-8,96 (m, 1H), 7,74 (d, 2H, J=8 Hz), 7,39-7,22 (m, 7H), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}OS: C, 56,68; H, 4,76; N, 11,02. Encontrado: C, 56,66; H, 4,73; N, 10,84.
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Ejemplo 3
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 4-fluoroanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 208-210ºC;
MS (APCI+) m/z 386 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,30 (s, 1H), 9,19 (d, 1H, J=8 Hz), 8,11 (d, 1H, J=10 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30-7,19 (m, 3H), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}F_{4}N_{3}OS: C, 52,98; H, 3,92; N, 10,90. Encontrado: C, 53,08; H, 3,92; N,10,91.
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Ejemplo 4
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 3-nitroanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 185-186ºC;
MS (APCI+) m/z 416 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J=9 Hz), 8,69 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J=9 Hz), 7,80 (d, 2H, J=9 Hz), 7,65 (t, 1H, J=9 Hz), 7,35 (d, 2H, J=9 Hz), 7,29-7,17 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}F_{3}N_{4}O_{3}S\cdot0,2 H_{2}O: C, 49,08; H, 3,73; N, 13,47. Encontrado: C, 48,96; H, 3,54; N, 13,38.
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Ejemplo 5
4-Metil-N-[2,2,2-trifluoro-1-({[2-fluoro-3-(trifluorometil)anilino]carbotioil}amino)etil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 179-181ºC;
MS (APCI+) m/z 454 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,23 (s, 1H), 9,28 (d, 1H, J=8 Hz), 8,62 (d, 1H, J=8 Hz), 8,05 (t, 1H, J=9 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8 Hz), 7,67 (t, 1H, J=7 Hz), 7,42 (t, 1H, J=7 Hz), 7,34 (d, 2H, J= Hz), 7,30-7,18 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{14}F_{3}N_{3}OS\cdot0,5 C_{4}H_{8}O: C, 49,08; H, 3,71; N, 8,59. Encontrado: C, 49,48; H, 3,75; N, 8,36.
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Ejemplo 6
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 4-metoxianilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 193-194ºC;
MS (APCI+) m/z 398 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,19 (s, 1H), 9,12 (s amplio, 1H), 7,8-7,9 (s amplio, 1H), 7,75 (d, 2H, J=8 Hz), 7,33 (d, 2H, J=8 Hz), 7,32-7,21 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J=9 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 54,40; H, 4,57; N, 10,57. Encontrado: C, 54,47; H, 4,49; N,10,44.
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Ejemplo 7
N-[1-({[(6-Cloro-3-piridinil)amino]carbotioil}amino)-2,2,2-trifluoroetil]-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 5-amino-2-cloropiridina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 199-200ºC;
MS (APCI+) m/z 403 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (s, 1H), 9,29 (d, 1H, J=8 Hz), 8,55-5,46 (m, 2H), 8,12 (dd, 1H, J=9, 3 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8 Hz), 7,53 (d, 1H, J=9 Hz), 7,34 (d, 1H, J=8 Hz), 7,29-7,21 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{16}H_{14}F_{3}N_{4}OS: C, 47,71; H, 3,50; N, 13,91. Encontrado: C, 47,93; H, 3,53; N,13,76.
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Ejemplo 8
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 2-metoxianilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 212-214ºC;
MS (APCI+) m/z 396 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,86 (s, 1H), 9,20-9,12 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J=8 Hz), 7,6 (s amplio, 1H), 7,33 (d, 2H, J=8 Hz), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J=8 Hz), 6,95 (t, 1H, J=8 Hz), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 54,40; H, 4,57; N, 10,57. Encontrado: C, 54,49; H, 4,62; N, 10,55.
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Ejemplo 9
N-{1-[(Anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil}-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y anilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 205-206ºC;
MS (APCI+) m/z 368 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,37 (s, 1H), 9,19 (d, 1H, J=8 Hz), 8,12 (d, 1H, J=10 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8 Hz), 7,47-7,28 (m, 4H), 7,21 (t, 1H, J=7 Hz), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{16}F_{3}N_{3}OS\cdot0,5 H_{2}O: C, 54,25; H, 4,55; N, 11,16. Encontrado: C, 54,64; H, 4,08; N, 11,14.
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Ejemplo 10
4-Metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(4-toluidinocarbotioil)amino]etil}benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y p-toluidina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 192-193ºC;
MS (APCI+) m/z 382 (M+H)+;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,28 (s, 1H), 9,18-9,12 (m, 1H), 8,10-7,92 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J=8 Hz), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,20 (d, 2H, J=8 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); Análisis calculado para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}OS: C, 56,68; H, 4,76; N, 11,02. Encontrado: C, 56,95; H, 4,71; N, 10,87.
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Ejemplo 11
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 2-fluoroanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 197-198ºC;
MS (APCI+) m/z 386 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,11 (s, 1H), 9,22 (d, 1H, J=8 Hz), 8,34 (d, 1H, J=8 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8 Hz), 7,69 (t, 1H, J=8 Hz), 7,19-7,35 (m, 6H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}F_{4}N_{3}OS: C, 52,98; H, 3,92; N, 10,90. Encontrado: C, 52,89; H, 3,92; N, 10,83.
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Ejemplo 12
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-metoxianilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 3-metoxianilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 206-208ºC;
MS (APCI+) m/z 396 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,39 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J=8 Hz), 8,12 (d, 1H, J=9 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8 Hz), 7,33-7,21 (m, 4H), 7,14 (s amplio, 1H), 6,96 (d, 1H, J=8 Hz), 6,83-6,75 (m, 1H), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 54,40; H, 4,57; N, 10,57. Encontrado: C, 54,50; H, 4,44; N, 10,55.
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Ejemplo 13
4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 3-fluoroanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 205-206ºC;
MS (APCI+) m/z 386 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (s, 1H), 9,25 (d, 1H, J=8 Hz), 8,31 (d, 1H, J=9 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8 Hz), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,45-7,22 (m, 6H), 7,06-7,01 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}F_{4}N_{3}OS: C, 52,98; H, 3,92; N, 10,90. Encontrado: C, 52,86; H, 3,88; N, 10,76.
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Ejemplo 14
N-(1-{[(2,5-Difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 2,5-difluoroanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 183-185ºC;
MS (APCI+) m/z 404 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s, 1H), 9,29 (d, 1H, J=8 Hz), 8,65 (d, 1H, J=8 Hz), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J=8 Hz), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}F_{5}N_{3}OS: C, 50,62; H, 3,5; N, 10,42. Encontrado: C, 50,58; H, 3,49; N, 10,25.
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Ejemplo 15
N-(1-{[(2,4-Difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 2,4-difluoroanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 202-204ºC;
MS (APCI+) m/z 404 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H), 9,20 (d amplio, 1H, J=8 Hz), 8,40 (d amplio, 1H, J=8 Hz), 7,78 (d, 2H, J=9 Hz), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,43-7,20 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}F_{5}N_{3}OS: C, 50,62; H, 3,50; N, 10,42. Encontrado: C, 50,74; H, 3,41; N, 10,39.
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Ejemplo 16
4-Metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(3-toluidinocarbotioil)amino]etil}benzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y m-toluidina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 197-198ºC;
MS (APCI+) m/z 382 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J=8 Hz), 8,07 (d, 1H, J=8 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8 Hz), 7,34 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30-7,21 (m, 4H), 7,03 (d, 1H, J=7 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{19}F_{3}N_{3}OS: C, 56,68; H, 4,76; N, 11,02. Encontrado: C, 56,72; H, 4,64; N, 10,85.
\newpage
Ejemplo 17
N-(1-{[(2,6-Difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 2,6-difluoroanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 185-186ºC;
MS (APCI+) m/z 404 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,84 (s, 1H), 9,22 (s amplio, 1H), 8,40 (s amplio, 1H), 7,78 (d, 2H, J=8 Hz), 7,48-7..43 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30-7,17 (m, 3H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}F_{5}N_{3}OS: C, 50,62; H, 3,5; N, 10,42. Encontrado: C, 50,85; H, 3,41 N, 10,38.
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Ejemplo 18
N-(1-{[(2,3-Difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 1C y 2,3-difluoroanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 210-211ºC;
MS (APCI+) m/z 404 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,20 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J=8 Hz), 8,48 (d, 1H, J=9 Hz), 7,79 (d, 2H, J=8 Hz), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,46-7,16 (m, 4H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}F_{5}N_{3}OS: C, 50,62; H, 3,50; N, 10,42. Encontrado: C, 50,83; H, 3,44; N, 10,18.
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Ejemplo 19
4-Cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 19A
4-Cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzamida
Se procesaron trifluoroacetaldehído etil hemiacetal y 4-clorobenzamida como se describe en el Ejemplo 1A para obtener el producto deseado.
MS (APGI+) m/z 237 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 19B
4-Cloro-N-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 19A, cloruro de tionilo y piridina como se describe en el Ejemplo 1B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 271 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19C
4-Cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-isotiocianatoetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 19B y tiocianato de potasio como se describe en el Ejemplo 1C para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 294 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 19D
4-Cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 19C y 3-aminopiridina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 147-149ºC;
MS (ESI+) m/z 389 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,42 (s, 1H), 9,49-9,46 (m, 1H), 8,60 (d, 1H, J=3 Hz), 8,50-8,41 (m, 2H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,92 (d, 2H, J=9 Hz), 7,65 (d, 2H, J=9 Hz), 7,42 (c, 1H, J=3 Hz), 7,29-7,25 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{15}H_{12}ClF_{3}N_{4}OS: C, 46,34; H, 3,11; N, 14,41. Encontrado: C, 46,32; H, 3,10; N, 14,50.
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Ejemplo 20
N-{1-[(Anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil}-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 19C y anilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 198-201ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,37 (s amplio, 1H), 9,37 (d, 1H, J=8 Hz), 8,15 (d, 1H, J=9 Hz), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 3H), 7,22-7,17 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{16}H_{13}ClF_{3}N_{3}OS: C, 49,55; H, 3,38; N, 10,84. Encontrado: C, 48,71; H, 3,33; N,10,86.
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Ejemplo 21
4-Cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 19C y 2-fluoroanilina como se describe en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado.
Pf 197-200ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (s amplio, 1H), 9,36 (d, 1H, J=8 Hz), 8,35 (s amplio, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,29-7,13 (m, 5H);
Análisis calculado para C_{16}H_{12}ClF_{4}N_{3}OS: C, 47,36; H, 2,98; N, 10,35. Encontrado: C, 47,58; H, 2,86; N, 10,43.
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Ejemplo 22
N-(2,2-Dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 22A
Ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico
Se trató una solución agitada de terc-butilglicina racémica (2,15 g, 16,4 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,65 g, 21,3 mmol) en dioxano (30 mL) y agua (30 mL) a 5ºC con N-metilmorfolina (2,07 mL, 24,6 mmol). Se dejó que la mezcla se enfriara lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa fría de NaHCO_{3} (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). Se acidificó la capa acuosa a pH 1 (HCl 2M) y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL). Se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron. La eliminación del solvente dio 2,47 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 232 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22B
1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de terc-butilo
Se trató una solución agitada del Ejemplo 22A (1,81 g, 7,83 mmol) en THF (20 mL) a -40ºC con cloroformiato de isobutilo (1,01 mL, 7,83 mmol), seguido de N-metilmorfolina (0,860 mL, 7,83 mmol). Al cabo de 15 minutos, se trató la mezcla de reacción de color blanco lechoso gota a gota con hidróxido de amonio (6,0 mL de reactivo al 30%, 15,0 mmol), se calentó el matraz de reacción a -15ºC, se agitó durante 45 minutos y se trató con salmuera (20 mL) y se extrajo la mezcla homogénea transparente con acetato de etilo (2x40 mL). Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con una solución acuosa de KHSO_{4} (15 mL), una solución acuosa de NaHCO_{3} (15 mL) y salmuera (15 mL) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la eliminación del solvente dieron 1,68 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 231 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22C
Mono(trifluoroacetato) de 2-amino-3,3-dimetilbutanamida
Se disolvió el Ejemplo 22B (1,49 g, 6,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL), se enfrió a 0ºC, se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) y se agitó la reacción durante 3 horas a 0ºC. Se eliminaron los solventes a presión reducida, se recogió el residuo en salmuera (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (25 mL). Se basificó la capa acuosa con una solución acuosa 2M de K_{2}CO_{3} y se extrajo con isopropanol al 25%/cloroformo (3x20 mL). Se combinaron las porciones orgánicas y se eliminaron los solventes para obtener 516 mg del producto deseado analíticamente puro como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 131 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22D
N-(1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Se trató una solución del Ejemplo 22C (489 mg, 3,76 mmol) y cloruro de p-toluoílo (0,560 mL, 4,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 mL) a 0ºC con trietilamina (0,520 mL, 3,76 mmol). Al cabo de 6 horas, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (25 mL) y se lavó secuencialmente con HCl 1M (10 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL), agua (15 mL) y salmuera (10 mL). Se secó la porción orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener un residuo oleoso, que fue purificado por cromatografía instantánea (elución con acetato de etilo al 50%/hexanos) para obtener 750 mg del producto deseado como un sólido blanco pegajoso.
MS (APCI+) m/z 249 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22E
Clorhidrato de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Se trató una solución de diacetato de yodobenceno (1,50 g, 3,48 mmol) en CH_{3}CN acuoso al 50% (6 mL) a temperatura ambiente con el Ejemplo 22D (721 mg, 2,90 mmol). Después de 16 horas, se añadieron agua (50 mL) y ácido clorhídrico concentrado (5 mL) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x40 mL). Se liofilizó la capa acuosa, para dejar la sal clorhidrato, que fue triturada con éter dietílico para obtener 422 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 221 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22F
N-(2,2-Dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)-4-metilbenzamida
Se trató una solución del Ejemplo 22E (152 mg, 0,592 mmol) e isotiocianato de 3-piridilo (81 mg, 0,58 mmol) en THF (3 mL) a temperatura ambiente con tri-etilamina (0,83 mL, 0,59 mmol). Se agitó la mezcla durante 10 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó secuencialmente con HCl 1M (5 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL), agua (10 mL) y salmuera (5 mL). Se secó la porción orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para obtener un residuo oleoso, que fue purificado por cromatografía instantánea (elución con etanol al 2%/acetato de etilo) para obtener 126 mg del producto deseado en forma de sólido de color hueso.
Pf 168-169ºC;
MS (APCI+) m/z 357 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=9 Hz), 8,39-8,30 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J=9 Hz), 7,80 (d, 1H, J=9 Hz), 7,73 (d, 2H, J=9 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=9, 3 Hz), 7,28 (d, 2H, J=9 Hz), 6,23 (s amplio, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,00 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{4}OS\cdot0,2 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 63,57; H, 6,90; N, 14,98. Encontrado: C, 63,21; H, 6,80; N, 14,86.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
N-((1R)-2,2-Dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida
Se procesó (R)-terc-butilglicina ópticamente pura como se describe en el Ejemplo 22 para obtener el producto deseado.
Pf 168-170ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=3 Hz), 8,39-8,31 (m, 2H), 8,05 (d amplio, 1H, J=9 Hz), 7,80 (d amplio, 1H, J=9 Hz), 7,78 (d, 2H, J=9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=9, 6 Hz), 7,28 (d, 2H, J=9 Hz), 6,25 (s amplio, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,00 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{4}OS: C, 64,02; H, 6,79; N, 15,72. Encontrado: C, 64,01; H, 6,91; N, 15,55.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
N-((1S)-2,2-Dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida
Se procesó (S)-terc-butilglicina ópticamente pura como se describe en el Ejemplo 22 para obtener el producto deseado.
Pf 166-168ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,39-8,31 (m, 2H), 8,05 (d amplio, 1H, J=9 Hz), 7,82 (d, 1H, J=9 Hz), 7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=9, 6 Hz), 7,28 (d, 2H, J=9 Hz), 6,25 (s amplio, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,00 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{4}OS: C, 64,02; H, 6,79; N, 15,72. Encontrado: C, 64,09; H, 6,82; N, 15,44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
N-(2,2-Dimetil-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 22E e isotiocianato de 3-nitrofenilo como se describe en el Ejemplo 22F para obtener el producto deseado.
Pf 181-182ºC;
MS (APCI+) m/z 401 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,35 (s, 1H); 8,72 (s, 1H), 8,38-8,32 (m, 1H), 7,92 (c, 3H, J=9 Hz), 7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 7,62 (t, 1H, J=9 Hz), 7,29 (d, 2H, J=9 Hz), 6,24 (s amplio, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,00 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{24}N_{4}O_{3}S: C, 59,98; H, 6,04; N, 13,99. Encontrado: C, 59,83; H, 6,10; N, 13,97.
\newpage
Ejemplo 26
N-(2,2-Dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)-2-metilbenzamida
Ejemplo 26A
Ácido 3,3-dimetil-3-((2-metilbenzoil)amino)butanoico
Se disolvió terc-butilglicina racémica (502 mg, 3,53 mmol) en agua (10 mL) que contenía NaOH (153 mg, 3,83 mmol). Se enfrió esta solución a 5ºC y se trató con cloruro de o-toluoílo (0,501 mL, 3,83 mmol), seguido de NaOH adicional (153 mg, 3,83 mmol). Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 horas, se volvió a enfriar a 5ºC y se trató con HCl 1M (pH 3). Se recogió el precipitado espeso formado por filtración y se lavó con agua fría para obtener 550 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 250 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26B
N-(1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida
Se trató una solución agitada del Ejemplo 26A (458 mg, 1,84 mmol) en THF (10 mL) a -15ºC con cloroformiato de isobutilo (0,240 mL, 1,84 mmol), seguido de N-metilmorfolina (0,200 mL, 1,84 mmol). Después de 15 minutos, se trató la mezcla de reacción blanca lechosa gota a gota con hidróxido de amonio (4,2 mL de reactivo al 30%, 15,0 mmol). Se calentó el matraz de reacción a -15ºC, se agitó durante 45 minutos, se trató con salmuera (20 mL) y se extrajo la mezcla homogénea transparente con acetato de etilo (2x40 mL). Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con una solución acuosa de KHSO_{4} (15 mL), una solución acuosa de NaHCO_{3} (15 mL) y salmuera (15 mL) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la eliminación del solvente dieron 232 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 249 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26C
Clorhidrato de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 26B y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 221 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26D
N-(2,2-Dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)-2-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 26C e isotiocianato de 3-piridilo como se describe en el Ejemplo 22F para obtener el producto deseado.
Pf 186-187ºC;
MS (APCI+) m/z 357 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,00 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J=3 Hz), 8,39-8,28 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J=9 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9 Hz), 7,40-7,18 (m, 5H), 6,07 (s amplio, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,02 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{4}OS: C, 64,02; H, 6,79; N, 15,73. Encontrado: C, 63,83; H, 6,69; N, 15,64.
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Ejemplo 27
4-Cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]-amino}propil)benzamida
Ejemplo 27A
Ácido 2-((4-clorobenzoil)amino)-3,3-dimetilbutanoico
Se procesaron terc-butilglicina racémica y cloruro de 4-clorobenzoílo como se describe en el Ejemplo 26A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 270 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27B
N-(1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 27A, cloroformiato de isobutilo e hidróxido de amonio como se describe en el Ejemplo 26B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 269 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27C
Clorhidrato de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 27B y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 241 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27D
4-Cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]-amino}propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 27C e isotiocianato de 3-piridilo como se describe en el Ejemplo 22F para obtener el producto deseado.
Pf 164-167ºC;
MS (APCI+) m/z 377 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=3 Hz), 8,49 (d, 1H, J=9 Hz), 8,31 (dd, 1H, J=9, 3 Hz), 8,07 (d amplio, 1H, J=9 Hz), 7,88-7,76 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J=9 Hz), 7,36 (dd, 2H, J=9, 6 Hz), 6,18 (s amplio, 1H), 1,00 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{18}H_{21}ClN_{4}OS: C, 57,36; H, 5,62; N, 14,87. Encontrado: C, 57,19; H, 5,50; N,14,73.
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Ejemplo 28
N-(2,2-Dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)benzamida
Ejemplo 28A
Ácido 2-(benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoico
Se procesaron terc-butilglicina racémica y cloruro de benzoílo como se describe en el Ejemplo 26A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 236 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28B
N-(1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 28A, cloroformiato de isobutilo e hidróxido de amonio como se describe en el Ejemplo 26B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 236 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28C
Clorhidrato de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 28B y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28D
N-(2,2-Dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}-propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 28C e isotiocianato de 3-piridilo como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
Pf 193-194ºC;
MS (APCI+) m/z 343 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=3 Hz), 8,41 (d, 1H, J=9 Hz), 8,31 (dd, 1H, J=9, 3 Hz), 8,06 (d amplio, 1H, J=9 Hz), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,36 (dd, 2H, J=9, 6 Hz), 6,22 (s amplio, 1H), 1,00 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{18}H_{22}N_{4}OS: C, 63,13; H, 6,48; N, 16,36. Encontrado: C, 62,99; H, 6,30; N, 16,24.
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Ejemplo 29
4-Metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 29A
N-(4-Metilbenzoil)alanina
Se procesaron alanina racémica y cloruro de p-toluoílo como se describe en el Ejemplo 26A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 208 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29B
1-((4-Metilbenzoil)amino)etilcarbamato de bencilo
Se suspendió el Ejemplo 29A (511 mg, 2,46 mmol) en alcohol bencílico (5 mL) a temperatura ambiente y se trató con diisopropiletilamina (0,470 mL, 2,71 mmol). Se trató la solución homogénea con fosforilazida difenílica (0,580 mL, 2,71 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó después a 90ºC durante 12 horas. Se enfrió la reacción y se eliminó el alcohol bencílico a vacío. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (30 mL) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10% (10 mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (5 mL). La eliminación del solvente dejó un residuo oleoso, que recristalizó en acetato de etilo/hexanos en caliente para obtener un precipitado blanco, que fue recogido por filtración y lavado con hexanos para obtener 77 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 313 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29C
Clorhidrato de N-(1-aminoetil)-4-metilbenzamida
Se trató una suspensión del Ejemplo 29B (66 mg, 0,21 mmol) en metanol (9 mL) a temperatura ambiente con Pd 10%/C (20 mg) y suficiente HCl 1M para solubilizar el substrato (aprox. 0,20 mL). Se equipó el sistema con un balón de hidrógeno y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), se aclaró con metanol y agua y se lavó el filtrado acuoso con éter dietílico (2x15 mL). Se liofilizó la capa acuosa, para obtener 38 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 179 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29D
4-Metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 29C e isocianato de 3-nitrofenilo como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
Pf 172-175ºC;
MS (APCI+) m/z 359 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,32 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,31 (s amplio, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,81 (d, 2H, J=9 Hz), 7,62 (t, 1H, J=9 Hz), 7,28 (d, 2H, J=9 Hz), 6,15 (s amplio, 1H), 2,53 (d, 3H, J=6 Hz), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{18}N_{4}O_{3}S\cdot0,5 CH_{2}Cl_{2}: C, 52,43; H, 4,78; N, 13,98. Encontrado: C, 53,43; H, 4,60; N, 13,85.
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Ejemplo 30
4-Metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-2-fenil-etil)benzamida
Ejemplo 30A
N-(4-Metilbenzoil)fenilalanina
Se procesaron fenilalanina racémica y cloruro de p-toluoílo como se describe en el Ejemplo 26A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 284 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30B
N-(2-Amino-1-bencil-2-oxoetil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 30A, cloroformiato de isobutilo e hidróxido de amonio como se describe en el Ejemplo 26B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 283 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30C
Clorhidrato de N-(1-amino-2-feniletil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 30B y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 255 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30D
4-Metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-2-fenil-etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 30C e isotiocianato de 3-nitrofenilo como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
Pf 170-171ºC;
MS (APCI+) m/z 435 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,16 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,40 (s amplio, 1H), 7,99-7,88 (m, 3H), 7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 7,60 (t, 1H, J=9 Hz), 7,42-7,27 (m, 5H), 7,20 (d, 2H, J=9 Hz), 6,20 (s amplio, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,35 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{23}H_{22}N_{4}O_{3}S: C, 63,58; H, 5,10; N, 12,89. Encontrado: C, 63,32; H, 5,09; N, 12,74.
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Ejemplo 31
N-((1R)-2-(terc-Butoxi)-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]-amino}etil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 31A
(1S)-2-Amino-1-(terc-butoximetil)-2-oxoetilcarbamato de bencilo
Se trató una solución agitada de ácido (2S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-terc-butoxipropanoico racémico (1,01 g, 3,43 mmol) en THF (10 mL) a -15ºC con cloroformiato de isobutilo (0,440 mL, 3,43 mmol), seguido de N-metilmorfolina (0,380 mL, 3,43 mmol). Después de 15 minutos, se trató la mezcla de reacción blanca lechosa gota a gota con hidróxido de amonio (2,8 mL de reactivo al 30%, 5,0 mmol). Se calentó el matraz de reacción a -15ºC y se agitó durante 45 minutos. Se trató la mezcla homogénea transparente con salmuera (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x40 mL). Se combinaron las porciones orgánicas y se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 mL) y salmuera (15 mL) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la eliminación del solvente dieron 928 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 295 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31B
Clorhidrato de (2S)-2-amino-3-(terc-butoxi)propanamida
Se trató una suspensión Ejemplo 31A (784 mg, 2,67 mmol) en metanol (9 mL) a temperatura ambiente con Pd 10%/C (75 mg) y suficiente HCl 1M para solubilizar el substrato (aprox. 0,50 mL). Se equipó el sistema con un balón de hidrógeno y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), se aclaró con metanol y agua y se lavó el filtrado acuoso con éter dietílico (2x40 mL). Se liofilizó la capa acuosa, para obtener 467 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 161 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31C
N-((1S)-2-Amino-1-(terc-butoximetil)-2-oxoetil)-4-metilbenzamida
Se trató una solución del Ejemplo 31C (435 mg, 2,21 mmol) y cloruro de p-toluoílo (0,320 mL, 2,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) a 0ºC con trietilamina (0,310 mL, 2,21 mmol). Después de 3 horas, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (25 mL) y se lavó secuencialmente con HCl 1M (10 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL), agua (15 mL) y salmuera (10 mL). Se secó la porción orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 606 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 279 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31D
Clorhidrato de N-((1S)-1-amino-2-(terc-butoxi)etil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 31C y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 251 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31E
N-((1R)-2-(terc-Butoxi)-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]-amino}etil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 31D e isotiocianato de 3-nitrofenilo como se describe en el Ejemplo 22F para obtener el producto deseado.
Pf 169-171ºC;
MS (APCI+) m/z 431 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,32 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,15 (s amplio, 1H), 7,99-7,88 (m, 3H), 7,78 (d, 2H, J=9 Hz), 7,62 (t, 1H, J=9 Hz),), 7,30 (d, 2H, J=9 Hz), 3,70-3,61 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,15 (s, 1H);
Análisis calculado para C_{21}H_{26}N_{4}O_{4}S: C, 58,59; H, 6,09; N, 13,01. Encontrado: C, 58,56; H, 5,99; N, 12,94.
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Ejemplo 32
N-(2-Fluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 32A
3-Fluoro-N-(4-metilbenzoil)alanina
Se procesaron fluorometilglicina racémica y cloruro de p-toluoílo como se describe en el Ejemplo 26A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 226 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32B
N-(2-Amino-1-(fluorometil)-2-oxoetil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 32B, cloroformiato de isobutilo e hidróxido de amonio como se describe en el Ejemplo 26B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 225 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32C
Clorhidrato de N-(1-amino-2-fluoroetil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 32B y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 197 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32D
N-(2-Fluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 32C e isotiocianato de 3-nitrofenilo como se describe en el Ejemplo 22F para obtener el producto deseado.
Pf 148-155ºC;
MS (APCI+) m/z 377 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,35 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J=9 Hz), 8,81 (s amplio, 1H), 7,96 (d, 2H, J=9 Hz), 7,90-7,78 (m, 3H), 7,60 (t, 1H, J=9 Hz),), 7,31 (d, 2H, J=9 Hz), 6,35 (m, 2H), 4,76 (d, 1H, J=7 Hz), 4,60 (d, 1H, J=7 Hz), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{17}FN_{4}O_{3}S: C, 54,25; H, 4,55; N, 14,88. Encontrado: C, 54,36; H, 4,59; N, 14,57.
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Ejemplo 33
4-Metil-N-[{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}(fenil)metil]benzamida
Ejemplo 33A
Ácido 2-((4-metilbenzoil)amino)-2-fenilacético
Se procesaron fenilglicina racémica y cloruro de p-toluoílo como se describe en el Ejemplo 26A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 270 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33B
N-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 33A, cloroformiato de isobutilo e hidróxido de amonio como se describe en el Ejemplo 26B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 269 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33C
Clorhidrato de N-(amino(fenil)metil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 33B y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 241 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33D
4-Metil-N-[{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}(fenil)metil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 33C e isotiocianato de 3-nitrofenilo como se describe en el Ejemplo 22F para obtener el producto deseado.
Pf 170-172ºC;
MS (APCI+) m/z 421 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,44 (s, 1H), 9,45 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,80 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J=8 Hz), 7,96 (dd, J=8, 4, 1H), 7,90 (dd, J=8, 4, 1H), 7,83 (d, 2H, J=8 Hz), 7,62 (t, 1H, J=8 Hz), 7,48-7,36 (m, 4H), 7,35-7,25 (m, 4H), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{22}H_{20}N_{4}O_{3}S\cdot0,4 H_{2}O: C, 61,78; H, 4,90; N, 13,10. Encontrado: C, 61,49; H, 4,72; N, 13,21.
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Ejemplo 34
4-Metil-N-(fenil{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}metil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 33C e isotiocianato de 3-piridilo como se describe en el Ejemplo 22F para obtener el producto deseado.
Pf 156-158ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (m, 2H), 7,84-7,73 (m, 3H), 7,50 (s amplio, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,22-7,13 (m, 5H), 7,05 (s amplio, 1H), 4,63 (t, 1H, J=9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{21}H_{20}N_{4}OS: C, 67,00; H, 5,35; N, 14,88. Encontrado: C, 66,87; H, 5,38; N,14,81.
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Ejemplo 35
4-Metil-N-(2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 35A
N-(4-Metilbenzoil)valina
Se procesaron valina racémica y cloruro de p-toluoílo como se describe en el Ejemplo 26A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 236 (M+H)^{+}.
Ejemplo 35B
N-(1-(Aminocarbonil)-2-metilpropil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 35A, cloroformiato de isobutilo e hidróxido de amonio como se describe en el Ejemplo 26B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 235 (M+H)^{+}.
Ejemplo 35C
Clorhidrato de N-(1-amino-2-metilpropil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 35B y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
Ejemplo 35D
4-Metil-N-(2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 35C e isotiocianato de 3-piridilo como se describe en el Ejemplo 22F para obtener el producto deseado.
Pf 184-186ºC;
MS (ESI+) m/z 343 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,05 (m, 2H), 7,86-7,74 (m, 3H), 7,48 (s amplio, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,05 (s amplio, 1H), 4,25 (t, 1H, J=9 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,04-0,91 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{18}H_{22}N_{4}OS: C, 63,13; H, 6,48; N, 16,36. Encontrado: C, 63,35; H, 6,38; N, 16,47.
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Ejemplo 36
4-Metil-N-((1R,2S)-2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}butil)benzamida
Ejemplo 36A
Ácido (2R,3R)-3-metil-2-((4-metilbenzoil)amino)pentanoico
Se procesaron (L)-isoleucina y cloruro de p-toluoílo como se describe en el Ejemplo 26A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 250 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36B
N-((1R,2R)-1-(Aminocarbonil)-2-metilbutil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 36B, cloroformiato de isobutilo e hidróxido de amonio como se describe en el Ejemplo 26B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 249 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36C
Clorhidrato de N-((1R,2R)-1-amino-2-metilbutil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 36B y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 221 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36D
4-Metil-N-((1R,2S)-2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}butil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 36C e isotiocianato de 3-piridilo como se describe en el Ejemplo 22F para obtener el producto deseado.
Pf 102-104ºC;
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=3 Hz), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,88 (s amplio, 1H), 7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J=9 Hz), 6,10 (s amplio, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,15-2,10 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,36-1,18 (m, 1H), 0,96-0,89 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{4}OS: C, 64,02; H, 6,79; N, 15,72. Encontrado: C, 64,24; H, 6,74; N, 15,41.
\newpage
Ejemplo 37
4-Metil-N-{2,2,2-tricloro-1-[3-(3-fluorofenil)-2-tioxo-1-imidazolidinil]etil}benzamida
Ejemplo 37A
Monoclorhidrato de N-(3-fluorofenil)-1,2-etanodiamina
Se combinaron cantidades equimolares (45,7 mmol) de 2-oxazolidinona y clorhidrato de 3-fluoroanilina, se calentaron a 165ºC y se agitaron durante 18 horas. Se dejó que la mezcla de color obscuro se enfriara hasta la temperatura ambiente y se trató con etanol (125 mL). Se calentó la suspensión a reflujo durante 1 hora, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se trató con éter dietílico (125 mL) y se enfrió la suspensión a 0ºC durante 2 horas. La filtración dio 5,53 g del producto deseado en forma de cristales incoloros, que fueron usados sin mayor purificación.
MS (ESI+) m/z 155 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 37B
N-(3-Fluorofenil)-2-imidazolinationa
Se trató una suspensión del Ejemplo 37A (3,70 g, 19,5 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a temperatura ambiente con trietilamina (4,5 mL). Se trató la reacción con 1,1'-tiocarbonildiimidazol (3,86 g, 19,5 mmol) y se dejó que procediera durante 1 hora a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en HCl 2 N (100 mL) y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x25 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (25 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. La trituración con éter dio 3,14 g del producto deseado puro como cristales incoloros.
MS (ESI+) m/z 197 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 37C
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)benzamida
Se agitó una mezcla de p-toluamida (11,0 g, 81,3 mmol) y 2,2,2-tricloro-1,1-etanodiol (16,6 g, 100 mmol) en benceno (175 mL) a reflujo en un dispositivo de extracción Soxhlet cargado con cribas moleculares (20 g). Al cabo de 12 horas, se reemplazó el cartucho de extracción de cribas moleculares con una porción fresca de cribas moleculares (20 g) y se dejó que la reacción se calentara a reflujo durante 12 horas más. La concentración a vacío dio un jarabe pesado, que fue disuelto en acetato de etilo (15 mL) y diluido con hexanos (175 mL). La refrigeración a 8ºC facilitó la precipitación de un sólido blanco, que fue recogido por filtración y lavado con hexanos para obtener 20,2 g del producto deseado.
MS (APCI+) m/z 264 (M-H_{2}O)^{+}.
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Ejemplo 37D
4-Metil-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)benzamida
Se trató una solución agitada del Ejemplo 37C (20,0 g, 70,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 mL) a 0ºC con piridina (10 mL). Se trató la mezcla de reacción gota a gota con cloruro de tionilo (10,4 mL, 141 mmol) y se equipó el matraz de reacción con un tubo de secado de cloruro de calcio. Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La concentración de la mezcla de reacción a un volumen reducido y la adición de éter dietílico (100 mL) dieron un precipitado que fue filtrado, y se concentró el filtrado y se secó a presión reducida para obtener 19,0 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 300 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 37E
4-Metil-N-{2,2,2-tricloro-1-[3-(3-fluorofenil)-2-tioxo-1-imidazolidinil]etil}benzamida
Se trató una solución del Ejemplo 37B (0,460 g, 2,35 mmol) en DMF (10 mL) con bis(trimetilsilil)amiduro de potasio sólido (0,470 g, 2,35 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con el Ejemplo 37D (0,710 g, 2,35 mmol), se dejó que procediera durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se vertió en HCl 2 N (15 mL). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x5 mL) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (25 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (elución con acetato de etilo al 50%/hexanos) dio 460 mg del producto deseado en forma de polvo blanco.
Pf 184-186ºC;
MS (ESI+) m/z 460 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,30 (d, 1H, J=10 Hz), 7,95 (d, 1H, J=10 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8 Hz), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,28-4,01 (m, 4H), 2,39 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{19}H_{17}Cl_{3}FN_{3}OS: C, 49,53; H, 3,72; N, 9,12. Encontrado: C, 49,21; H, 3,88; N, 8,97.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 38A
N-(1-Amino-2,2,2-tricloroetil)-4-metilbenzamida
Se puso éter dietílico (250 mL) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mL equipado con un tubo de dispersión de gases, embudo de adición por goteo y agitador. Se enfrió el solvente a 0ºC y se pasó amoníaco seco en la solución durante 10 minutos. Mientras se dejaba que el amoníaco continuara pasando a través de la solución, se trató ésta gota a gota con el Ejemplo 37D (9,50 g, 31,6 mmol) en éter dietílico (50 mL) durante 30 minutos. Se eliminó el sólido blanco formado por filtración y se lavó con éter dietílico. Se concentraron los filtrados combinados para obtener 9,18 g del producto deseado en forma de sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 281 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38B
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se disolvieron el Ejemplo 38A (500 mg, 2,79 mmol) e isotiocianato de 3-piridilo (335 mg, 2,79 mmol) en in CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se calentó a 60ºC durante 10 horas. Se enfrió y concentró la reacción, para obtener un residuo, que fue purificado por cromatografía instantánea (elución con acetato de etilo al 20%/hexanos) para obtener 396 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco hueso.
MS (APCI+) m/z 417 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38C
4-Metil-N-(2,3,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida
Se trató una solución del Ejemplo 38B (250 mg, 0,200 mmol) en ácido acético glacial (4 mL) a temperatura ambiente lentamente con ácido acético (6 mL) que contenía un 30% de peróxido de hidrógeno (4 mL) y se agitó la reacción durante 30 minutos. Se filtró el precipitado formado, se lavó con agua y se cristalizó en etanol. Se disolvió la sal en acetato de etilo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se lavó la solución orgánica con salmuera (5 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para obtener un sólido blanco. La recristalización en etanol/éter dietílico dio 71 mg del producto deseado como un sólido blanco.
Pf 162-163ºC;
MS (ESI+) m/z 401 (M)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,60 (s, 1H), 9,20 (d, 1H, J=9 Hz), 8,68 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=6 Hz), 7,98 (d, 1H, J=9 Hz), 7,78 (d, 2H, J=9 Hz), 7,38 (c, 1H, J=3 Hz), 7,32 (d, 2H, J=9 Hz), 7,12 (d, 1H, J=9 Hz), 6,75 (t, 1H, J=9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{16}H_{15}Cl_{3}N_{4}O_{2}: C, 47,84; H, 3,76; N, 13,95. Encontrado: C, 47,81; H, 3,67; N,13,62.
\newpage
Ejemplo 39
2-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 39A
2-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)benzamida
Se procesaron 2,2,2-tricloro-1,1-etanodiol y o-toluamida como se describe en el Ejemplo 37C para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 263 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 39B
2-Metil-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 39A y cloruro de tionilo como se describe en el Ejemplo 37D para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 300 (M+H)^{+}.
Ejemplo 39C
N-(1-Amino-2,2,2-tricloroetil)-2-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 39B y amoníaco como se describe en el Ejemplo 38A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 281 (M+H)^{+}.
Ejemplo 39D
2-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 39C e isotiocianato de 3-piridilo como se describe en el Ejemplo 38B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 417 (M+H)^{+}.
Ejemplo 39E
2-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 39D y peróxido de hidrógeno como se describe en el Ejemplo 38C para obtener el producto deseado.
Pf 182-184ºC;
MS (APCI+) m/z 402 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,38 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J=6 Hz), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,68 (d, 2H, J=3 Hz), 7,44-7,28 (m, 4H), 6,72 (t, 1H, J=9 Hz), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{16}H_{15}Cl_{3}N_{4}O_{2}: C, 47,84; H, 3,76; N, 13,95. Encontrado: C, 47,68; H, 3,52; N, 13,59.
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Ejemplo 40
N-(2,2,2-Tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}-etil)benzamida
Ejemplo 40A
N-(2,2,2-Tricloro-1-hidroxietil)benzamida
Se procesaron 2,2,2-tricloro-1,1-etanodiol y benzamida como se describe en el Ejemplo 37C para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 245 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 40B
N-(1,2,2,2-Tetracloroetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 40A y cloruro de tionilo como se describe en el Ejemplo 37D para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 286 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40C
N-(1-Amino-2,2,2-tricloroetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 40B y amoníaco como se describe en el Ejemplo 38A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 267 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40D
N-(2,2,2-Tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 40C e isotiocianato de 3-piridilo como se describe en el Ejemplo 38B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 403 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40E
N-(2,2,2-Tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}-etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 40D y peróxido de hidrógeno como se describe en el Ejemplo 38C para obtener el producto deseado.
Pf 214-215ºC;
MS (ESI+) m/z 388 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J=9 Hz), 8,55 (d, 1H, J=3 Hz), 8,20 (dd, 1H, J=6, 3 Hz), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,85 (d, 2H, J=9 Hz), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,52 (t, 2H, J=9 Hz), 7,32 (c, 1H, J=3 Hz), 7,10 (d, 1H, J=9 Hz), 6,75 (t, 1H, J=9 Hz);
Análisis calculado para C_{15}H_{13}Cl_{3}N_{4}O_{2}: C, 46,48; H, 3,38; N, 14,45. Encontrado: C, 46,24; H, 3,41;N, 14,41.
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Ejemplo 41
4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 41A
4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)benzamida
Se procesaron 2,2,2-tricloro-1,1-etanodiol y 4-clorobenzamida como se describe en el Ejemplo 37C para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 283 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 41B
4-Cloro-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 41A y cloruro de tionilo como se describe en el Ejemplo 37D para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 320 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 41C
N-(1-Amino-2,2,2-tricloroetil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 41B y amoníaco como se describe en el Ejemplo 38A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 301 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41D
4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 41C e isotiocianato de 3-piridilo como se describe en el Ejemplo 38B para obtener el producto deseado.
MS (APGI+) m/z 437 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41E
4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 41D y peróxido de hidrógeno como se describe en el Ejemplo 38C para obtener el producto deseado.
Pf 166-168ºC;
MS (ESI+) m/z 423 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,45 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J=6 Hz), 7,98-7,80 (m, 4H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J=9 Hz), 7,30 (c, 1H, J=3 Hz), 7,10 (d, 1H, J=9 Hz), 6,75 (t, 1H, J=9 Hz);
Análisis calculado para C_{15}H_{12}Cl_{4}N_{4}O_{2}: C, 42,68; H, 2,87; N, 13,27. Encontrado: C, 42,56; H, 2,67; N, 13,25.
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Ejemplo 42
N-{1-[(Anilinocarbonil)amino]-2,2,2-tricloroetil}-4-metilbenzamida
Se trató una solución del Ejemplo 38A (183 mg, 0,650 mmol) e isocianato de fenilo (77 mg, 0,65 mmol) en THF (4 mL) a temperatura ambiente con trietilamina (0,93 mL, 0,66 mmol). Se agitó la mezcla durante 10 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con NH_{4}Cl acuoso (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (5 mL). Se secó la porción orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para obtener un residuo oleoso, que fue purificado por cromatografía instantánea (elución con metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 151 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco hueso.
Pf 230-233ºC;
MS (ESI+) m/z 400 (M)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,35 (s, 1H), 9,25 (d, 1H, J=9 Hz), 7,80 (d, 2H, J=9 Hz), 7,45 (d, 2H, J=9 Hz), 7,32 (d, 2H, J=9 Hz), 7,25 (c, 3H, J=7 Hz), 6,95 (t, 1H, J=7 Hz), 6,75 (t, 1H, J=9 Hz), 2,45 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{16}Cl_{3}N_{3}O_{2}: C, 50,96; H, 4,02; N, 10,49. Encontrado: C, 50,66; H, 3,99; N, 10,38.
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Ejemplo 43
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]-amino}etil)benzamida
Ejemplo 43A
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-isocianatoetil)benzamida
Se trató una solución agitada del Ejemplo 37D (1,00 g, 3,32,00 mmol) en acetona (20 mL) a temperatura ambiente con cianato de potasio (1,60 g, 16,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas, se concentró y se purificó el residuo bruto por cromatografía instantánea (elución con acetato de etilo al 50%/hexanos) para obtener 620 mg del producto deseado en forma de sólido de color blanco hueso.
MS (APCI+) m/z 307 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 43B
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]-amino}etil)benzamida
Se trató una solución de 2-fluoroanilina (132 mg, 1,40 mmol) en THF (8 mL) a temperatura ambiente con una solución del Ejemplo 43A (386 mg, 1,26 mmol) en THF (1,5 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas y se concentró a un volumen nominal. Se recogieron los sólidos blancos que precipitaron de la solución por filtración y se lavaron con éter dietílico. La recristalización en acetato de etilo al 25%/hexanos dio el producto deseado en forma de sólido blanco.
Pf 257-259ºC;
MS (APCI+) m/z 418 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,32-9,29 (d, 1H, J=9 Hz), 9,14 (s amplio, 1H), 8,12-8,06 (t, 1H, J=8 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=10 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8 Hz), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J=7 Hz), 7,03-6,96 (m, 1H), 6,78 (t, 1H, J=9 Hz), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}Cl_{3}FN_{3}O_{2}: C, 48,77; H, 3,61; N, 10,04. Encontrado: C, 48,76; H, 3,53; N, 9,97.
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Ejemplo 44
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 44A
N-Ciano-N'-(3-piridinil)tiourea
Se trató una solución de cianamida (352 mg, 8,40 mmol) en THF (20 mL) a 0ºC con hidruro de sodio (211 mg de reactivo al 95%, 8,80 mmol). Se agitó la suspensión durante 30 minutos a 0ºC y se trató con una solución de isotiocianato de 3-piridilo (1,12 g, 8,20 mmol) en THF (8 mL). Se retiró el baño refrigerante y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se detuvo la reacción con agua (15 mL), se vertió en acetato de etilo (40 mL) y se repartió. Se lavó la fase orgánica con salmuera (10 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en éter dietílico, se trató con HCl (solución 2M en éter dietílico) y se recogió el precipitado resultante, para obtener 1,06 g del producto deseado como un sólido de color blanco hueso.
MS (APCI+) m/z 179 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 44B
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Se trató una solución del Ejemplo 44A (200 mg, 0,932 mmol) en DMF (7 mL) a 23ºC con EDCI (250 mg, 1,30 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,180 mL, 1,03 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se trató luego con una solución del Ejemplo 38A (262 mg, 0,932 mmol) como solución en DMF (2 mL) junto con diisopropiletilamina adicional (0,360 mL, 2,06 nm101). Se agitó la solución durante 10 horas, se vertió en acetato de etilo (35 mL) y se lavó con agua (25 mL). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (20 mL) y se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua (3x20 mL) y salmuera (20 mL). Se secó la porción orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (elución con etanol al 5%/hexanos) dio 146 mg del producto deseado como un sólido de color blanco hueso.
Pf 165-166ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,15 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J=9 Hz), 8,52 (d, 1H, J=3 Hz), 8,48-8,43 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, J=9 Hz), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,50 (c, 1H, J=4 Hz), 7,45 (d, 2H, J=9 Hz), 7,35 (d, 1H, J=9 Hz), 6,90 (t, 1H, J=9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}N_{6}Cl_{3}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,72; H, 3,82; N, 19,71.
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Ejemplo 45
4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 45A
4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
Se trató una solución del Ejemplo 41B (1,91 g, 6,31 mmol) en acetona (30 mL) a temperatura ambiente con tiocianato de potasio (1,38 g, 14,1 mmol). Se agitó la mezcla durante 6 horas y se separaron los sólidos por filtración. Se concentró el filtrado para obtener un residuo amarillo. Se trató el residuo con éter dietílico y se sonicó y filtró la suspensión. La concentración del residuo y la purificación por recristalización (acetato de etilo al 25%/hexanos) dieron 1,85 mg del producto deseado como un sólido amarillo.
MS (APCI+) m/z 343 (M+H)^{+}.
Ejemplo 45B
4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se trató una solución del Ejemplo 45A (239 mg, 0,695 mmol) y 3-aminopiridina (65 mg, 0,69 mmol) en THF (4 mL) a temperatura ambiente con trietilamina (1,66 mL, 1,18 mmol). Se agitó la mezcla durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (2x10 mL) y salmuera (10 mL). Se secó la porción orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró para obtener un residuo oleoso, que fue purificado por cromatografía instantánea (elución con etanol al 5%/hexanos) para dar 158 mg del producto deseado como un sólido de color blanco hueso.
MS (APCI+) m/z 437 (M+H)^{+}.
Ejemplo 45C
4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Se calentó una solución agitada del Ejemplo 45B (500 mg, 1,14 mmol) y EDCI (656 mg, 3,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a reflujo durante 10 horas. Se enfrió la mezcla y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). Se lavó la solución con una solución acuosa de NaHCO_{3} (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en etanol al 5%/acetato de etilo y se filtró a través de un corto tapón de gel de sílice. La concentración dio 440 mg de un sólido amarillo claro, que fue usado sin mayor purificación.
Se disolvió el sólido antes preparado en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se trató después con 2,6-lutidina (0,120 mL, 1,00 mmol), cribas moleculares de 3A (200 mg) y cianamida (208 mg, 4,99 mmol). Se trató esta suspensión agitada con isopropóxido de titanio (0,300 mL, 1,00 mmol) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 8 horas. Se enfrió la mezcla, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL). Se secó la solución (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía instantánea (elución con metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 229 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco.
Pf 126-128ºC;
MS (ESI+) m/z 426 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J=9 Hz), 8,50 (dd, 1H, J=12, 3 Hz), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,51 (c, 1H, J=6 Hz), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J=9 Hz), 6,82 (t, 1H, J=9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,62; H, 3,25; N, 19,84.
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Ejemplo 46
N-(1-{[Anilino(cianoimino)metil]amino}-2,2,2-tricloro-etil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 46A
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 37D y tiocianato de potasio como se describe en el Ejemplo 45A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 323 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46B
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 46A y 3-aminopiridina como se describe en el Ejemplo 45B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 417 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46C
N-(1-{[Anilino(cianoimino)metil]amino}-2,2,2-tricloro-etil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 46B, cianamida e isopropóxido de titanio como se describe en el Ejemplo 45C para obtener el producto deseado.
Pf 197-199ºC;
MS (ESI+) m/z 424 (M)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,86 (s, 1H), 8,77-8,74 (d, 1H, J=8 Hz), 7,72-7,70 (d, 2H, J=8 Hz), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 5H), 6,94-6,88 (t, 1H, J=9 Hz), 2,36 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{16}Cl_{3}N_{5}O: C, 50,90; H, 3,80; N, 16,49. Encontrado: C, 50,87; H, 3,78; N, 16,51.
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Ejemplo 47
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 47A
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((2-fluoroanilino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 46A y 3-fluoroanilina como se describe en el Ejemplo 45B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 434 (M+H)^{+}.
Ejemplo 47B
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 47A, cianamida e isopropóxido de titanio como se describe en el Ejemplo 45C para obtener el producto deseado.
Pf 220-222ºC;
MS (APCI+) m/z 442 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,85 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J=8 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8 Hz), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,1 (d amplio, 1H), 6,88 (t, 1H, J=8 Hz), 2,37 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{15}Cl_{3}FN_{5}O: C, 48,83; H, 3,41; N, 15,81. Encontrado: C, 48,63; H, 3,44; N, 15,77.
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Ejemplo 48
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 48A
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((5-pirimidinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 46A y 5-aminopirimidina como se describe en el Ejemplo 45B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 418 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48B
4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 48A, cianamida e isopropóxido de titanio como se describe en el Ejemplo 45C para obtener el producto deseado.
Pf 186-188ºC;
MS (APCI+) m/z 426 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,22 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,77-8,73 (m, 2H), 7,81-7,75 (m, 3H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,38 (d, 2H, J=6 Hz), 6,90 (t, 1H, J=6 Hz), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{16}H_{14}Cl_{3}N_{7}O: C, 45,03; H, 3,31; N, 22,98. Encontrado: C, 44,66; H, 3,55; N, 22,66.
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Ejemplo 49
N-(2,2,2-Tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 49A
N-(2,2,2-Tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 40B y tiocianato de potasio como se describe en el Ejemplo 45A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 308 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49B
N-(2,2,2-Tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 49A y 3-aminopiridina como se describe en el Ejemplo 45B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 403 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49C
N-(2,2,2-Tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 49B, cianamida e isopropóxido de titanio como se describe en el Ejemplo 45C para obtener el producto deseado.
Pf 133-135ºC;
MS (ESI+) m/z 412 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,15 (s, 1H), 8,82 (d, 1H, J=9 Hz), 8,53-8,48 (m, 2H), 7,82 (d, 2H, J=9 Hz), 7,72 (d, 1H, J=6 Hz), 7,62 (d, 1H, J=6 Hz), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J=6 Hz), 6,90 (t, 1H, J=9 Hz);
Análisis calculado para C_{16}H_{13}Cl_{3}N_{6}O: C, 46,68; H, 3,18; N, 20,41. Encontrado: C, 46,88; H, 3,41; N, 20,43.
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Ejemplo 50
2-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 50A
2-Metil-N-(2,3,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 39B y tiocianato de potasio como se describe en el Ejemplo 45A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 323 (M+H)^{+}.
Ejemplo 50B
2-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioil)amino)etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 50A y 3-aminopiridina como se describe en el Ejemplo 45B para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 417 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 50C
2-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 50B, cianamida e isopropóxido de titanio como se describe en el Ejemplo 45C para obtener el producto deseado.
Pf 126-128ºC;
MS (ESI+) m/z 426 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J=9 Hz), 8,50 (dd, 2H, J=3;12 Hz), 7,69-7,65 (m, 1H),), 7,51 (c, 1H, J=6 Hz), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,30 (d, 2H, J=9 Hz), 6,82 (t, 1H, J=9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,62; H, 3,25; N, 19,84.
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Ejemplo 51
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 44A, el Ejemplo 22E y EDCI como se describe en el Ejemplo 44B para obtener el producto deseado.
Pf 187-188ºC;
MS (APCI+) m/z 365 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=3 Hz), 8,42 (d, 1H, J=3 Hz), 8,25 (d, 1H, J=9 Hz), 7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J=9 Hz), 6,85 (d, 1H, J=9 Hz), 5,85 (t, 1H, J=9 Hz), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{24}N_{6}O: C, 65,91; H, 6,64; N, 23,06. Encontrado: C, 65,95; H, 6,59; N, 23,20.
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Ejemplo 52
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 52A
N-(1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 22C y cloruro de 4-clorobenzoílo como se describe en el Ejemplo 22D para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 269 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 52B
Clorhidrato de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 52A y diacetato de yodobenceno como se describe en el Ejemplo 22E para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 241 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 52C
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 52B, el Ejemplo 44A y EDCI como se describe en el Ejemplo 44B para obtener el producto deseado.
Pf 194-195ºC;
MS (APCI+) m/z 393 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=3 Hz), 8,47-7,38 (m, 2H), 7,85 (d, 2H, J=9 Hz), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J=9 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=9, 3 Hz), 6,85 (d, 1H, J=9 Hz), 5,84 (t, 1H, J=9 Hz), 0,97 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{21}ClN_{6}O: C, 59,29; H, 5,50; N, 21,84. Encontrado: C, 59,16; H, 5,53; N, 21,90.
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Ejemplo 53
N-(1-{[(Cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 53A
N-(1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Se trató una suspensión de p-toluamida (4,11 g, 30,4 mmol), pivaldehído (2,62 g, 30,4 mmol) y benzotriazol (3,62 g, 30,4 mmol) en tolueno (200 mL) con ácido p-toluensulfónico (286 mg, 1,52 mmol). Se calentó la solución a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 10 horas, se enfrió gradualmente hasta la temperatura ambiente y se volvió a enfriar a 5ºC. Se recogió el precipitado blanco formado por filtración y se lavó con éter al 50%/hexanos (100 mL) para obtener 6,67 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 323 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 53B
Clorhidrato de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Se trató una suspensión agitada del Ejemplo 53A (13,3 g, 38,8 mmol) en metanol (50 mL) con K_{2}CO_{3} en polvo fino (11,8 g, 85,4 mmol), seguido de amoníaco (200 mL de una solución 2M en metanol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas, se eliminó el sólido por filtración y se concentró el filtrado. Se suspendió el sólido resultante en éter dietílico (200 mL) y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se volvió a filtrar la mezcla y se concentró el filtrado a un volumen de 75 mL. Se trató esta solución con HCl 1N (200 mL de una solución 1N en éter dietílico) y se sonicó la suspensión resultante para promover la formación de sal. Se aisló el sólido por filtración y se lavó con acetato de etilo (2x75 mL) para obtener 8,88 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 220 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53C
N-Ciano-N'-(3-fluorofenil)tiourea
Se procesaron cianamida y 3-fluoroanilina como se describe en el Ejemplo 44A para obtener el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 196 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 53D
N-(1-{[(Cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 53B, el Ejemplo 53C y EDCI como se describe en el Ejemplo 44B para obtener el producto deseado.
Pf 193-194ºC;
MS (FAB+) m/z 382 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J=9 Hz); 7,72 (d, 2H, J=8 Hz); 7,41 (dd, 1H, J=8, 4 Hz); 7,29 (d, 2H, J=8 Hz); 7,11 (t, 2H, J=7 Hz); 7,01 (t, 1H, J=8 Hz); 6,85 (d, 1H, J=4); 5,82 (t, 1H, J=5 Hz); 2,36 (s, 3H); 0,98 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{21}H_{24}FN_{5}O\cdot0,25 H_{2}O: C, 65,35; H, 6,40; N, 18,15. Encontrado: C, 65,33; H, 6,40; N, 18,20.
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Ejemplo 54
4-Cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-(ciclopropil)metil]benzamida
Ejemplo 54A
N-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il(ciclopropil)metil)-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, ciclopropanocarboxaldehído y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 327 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54B
N'-Ciano-N-(3-piridinil)carbamimidotioato de metilo
Se calentó una suspensión de 3-aminopiridina (5,16 g, 54,8 mmol) y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo (8,02 g, 54,8 mmol) en acetonitrilo (200 mL) a reflujo durante 6 días. Se enfrió la solución y se concentró a un volumen de 75 mL, después de lo cual precipitó un sólido blanco de la solución. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con éter al 50%/hexanos (500 mL) para obtener 7,79 g del producto deseado como un sólido amarillo claro.
MS (ESI+) m/z 193 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 54C
N''-Ciano-N-(3-piridinil)guanidina
Se disolvió el Ejemplo 54B (510 mg, 2,44 mmol) en una solución 2M de amoníaco en metanol (7 mL) y se calentó en un tubo sellado a 80ºC durante 12 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se volvió a enfriar hasta -5ºC, mediante lo cual precipitó un sólido blanco de la solución. Se filtró el sólido y se lavó la torta del filtro con etanol frío para obtener 310 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS (ESI+) m/z 162 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54D
4-Cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-(ciclopropil)metil]benzamida
Se trató una solución del Ejemplo 54C (50 mg, 0,27 mmol) y del Ejemplo 54A (55 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 mL) a 23ºC con K_{2}CO_{3} en polvo fino (62 g, 0,45 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas y se repartió luego entre acetato de etilo (15 mL) y agua (10 mL). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (10 mL) y se lavaron los orgánicos combinados con agua (2x5 mL) y salmuera (5 mL). Se secaron las porciones orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía instantánea (elución con metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}) dio 21 mg del producto deseado como un sólido blanco.
Pf 137-139ºC;
MS (ESI+) m/z 369 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J=7 Hz), 8,47 (d, 1H, J=3 Hz), 8,31 (dd, 1H, J=4, 1 Hz), 7,92 (d, 2H, J=8 Hz), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J=8 Hz), 7,59 (d, 2H, J=8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=8, 5 Hz), 5,16 (dd, 1H, J=16, 8 Hz), 1,56-1,50 (m, 1H), 0,57-0,50 (m, 2H), 0,44-0,38 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{18}H_{17}ClN_{6}O: C, 58,62; H, 4,65; N, 22,79. Encontrado: C, 58,41; H, 4,88; N, 22,44.
\newpage
Ejemplo 55
N-(1-{[[(6-Cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 55A
2-Cloro-5-isotiocianatopiridina
Se calentó a reflujo una solución de tiofosgeno (3,21 mL, 42,1 mmol) en cloroformo (10 mL) y se trató con una solución de 5-amino-2-cloropiridina (3,61 g, 28,1 mmol) en cloroformo (25 mL) durante 40 minutos. Se calentó la solución durante 2 horas más, se enfrió la mezcla de reacción y se eliminaron los sólidos formados por filtración. La concentración del filtrado dio 2,73 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 188 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 55B
N-(6-Cloro-3-piridinil)-N'-cianocarbamimidotioato de metilo
Se trató una solución de cianamida (705 mg, 16,8 mmol) en THF (40 mL) a 0ºC con hidruro de sodio (422 mg de reactivo al 95%, 17,6 mmol). Se agitó la suspensión durante 30 minutos a 0ºC y se trató después con el Ejemplo 55A (2,72 g, 16,0 mmol) como una solución en THF (20 mL) durante 10 minutos. Se retiró el baño refrigerante, se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y se trató con yoduro de metilo (2,00 mL, 32,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos, se apagó con agua (50 mL), se vertió en acetato de etilo (150 mL) y se repartió. Se lavó la fase orgánica con salmuera (20 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Se recogió el precipitado resultante, obteniéndose 3,24 g del producto deseado como un sólido de color blanco hueso.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 227 (M+H)^{+}.
Ejemplo 55C
N-(6-Cloro-3-piridinil)-N''-cianoguanidina
Se disolvió el Ejemplo 55B (2,08 mg, 9,18 mmol) en una solución 2M de amoníaco en metanol (45 mL) y se calentó en un recipiente Pyrex sellado a 80ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró para obtener un sólido de color blanco hueso. La recristalización de este material en etanol caliente dio 1,51 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 213 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 55D
N-(1-{[[(6-Cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 55C y el Ejemplo 53A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 194-196ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 399 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,63 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=2 Hz), 8,23 (d amplio, 1H, J=5 Hz), 7,79-7,61 (m, 2H), 7,75 (d, 1H, J=7 Hz), 7,56 (d, 1H, J=8 Hz), 7,30 (d, 1H, J=7 Hz), 6,98 (d amplio, 1H, J=6 Hz), 5,83 (t, 1H, J=6 Hz), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07. Encontrado: C, 60,82; H, 5,95; N, 20,74.
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Ejemplo 56
4-Cloro-N-[{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}(3-tienil)metil]benzamida
Ejemplo 56A
N-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il(3-tienil)metil)-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 3-tiofenocarboxaldehído y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 369 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56B
1-Fluoro-3-isotiocianatobenceno
Se procesaron una solución de tiofosgeno y 3-fluoroanilina como se describe en el Ejemplo 55A para obtener el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 154 (M+H)^{+};
Ejemplo 56C
N'-Ciano-N-(3-fluorofenil)carbamimidotioato de metilo
Se procesaron el Ejemplo 56B, cianamida y yoduro de metilo como se describe en el Ejemplo 55B para obtener el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 210 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56D
N''-Ciano-N-(3-fluorofenil)guanidina
Se procesaron el Ejemplo 56C y amoníaco como se describe en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 196 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 56E
4-Cloro-N-[{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}(3-tienil)metil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 56A y el Ejemplo 56D como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 166-168ºC;
MS (ESI+) m/z 428 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s, 1H), 9,24 (d, 1H, J=8 Hz), 7,92 (d, 2H, J=7 Hz), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J=7 Hz), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H, J=8, 7 Hz);
Análisis calculado para C_{20}H_{15}ClFN_{5}O\cdot0,75 H_{2}O: C, 54,42; H, 3,77; N, 15,87. Encontrado: C, 54,41; H, 3,83; N, 15,86.
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Ejemplo 57
(-) N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Se cromatografió el Ejemplo 51 (161 mg) sobre una columna quiral Chiralcel OD de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto), para obtener 51 mg (tiempo de retención = 15 minutos) del producto deseado como el enantiómero más rápido.
Pf 187-188ºC;
[\alpha]_{D}^{23} -38º (c 0,4, DMSO);
MS (APCI+) m/z 365 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=3 Hz), 8,42 (d, 1H, J=3 Hz), 8,25 (d, 1H, J=9 Hz), 7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J=9 Hz), 6,85 (d, 1H, J=9 Hz), 5,85 (t, 1H, J=9 Hz), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{24}N_{6}O: C, 65,91; H, 6,64; N, 23,06. Encontrado: C, 66,00; H, 6,63; N, 23,15.
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Ejemplo 58
(+) N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
Se cromatografió el Ejemplo 51 (161 mg) sobre una columna quiral Chiralcel OD de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto), para obtener 36 mg (tiempo de retención = 25 minutos) del producto deseado como el enantiómero más lento.
Pf 188-189ºC;
[\alpha]_{D}^{23} +51º (c 0,3, DMSO);
MS (APCI+) m/z 365 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=3 Hz), 8,42 (d, 1H, J=3 Hz), 8,25 (d, 1H, J=9 Hz), 7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J=9 Hz), 6,85 (d, 1H, J=9 Hz), 5,85 (t, 1H, J=9 Hz), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{24}N_{6}O: C, 65,91; H, 6,64; N, 23,06. Encontrado: C, 65,99; H, 6,60; N, 23,20.
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Ejemplo 59
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-etilbutil)benzamida
Ejemplo 59A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2-etilbutil]-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 2-etilbutanal y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 59B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-etilbutil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C el Ejemplo 59A como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 185-187ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,68 (s, 1H), 8,88 (s amplio, 1H), 8,47 (d, 1H, J=2Hz), 8,33 (dd, 1H, J=5, 1Hz), 7,90 (d, 2H, J=8 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8 Hz), 7,45 (s amplio, 1H), 7,38 (dd, 1H, J=9, 5 Hz), 5,57 (dd, 1H, J=17, 9 Hz), 1,90 (m, 1H), 1,54-1,32 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J=8 Hz), 0,84 (t, 4H, J=8 Hz;
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}O\cdot0,15 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 60,04; H, 5,92; N, 20,39; Cl, 8,61. Encontrado: C, 59,75; H, 5,77; N, 20,22; Cl, 8,93.
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Ejemplo 60
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-metilbutil)benzamida
Ejemplo 60A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-3-metilbutil]-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 3-metilbutanal y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 343 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 60B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-metilbutil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 60A como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado. Pf 193-194ºC;
MS (ESI+) m/z 385 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,77 (s amplio, 1H), 9,00 (d, 1H, J=6 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J=5 Hz), 7,92 (d, 2H, J=8 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8 Hz), 7,64 (d, 1H, J=7 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8, 5 Hz), 5,69 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 0,92 (t, 6H, J=6 Hz);
Análisis calculado para C_{19}H_{21}ClN_{6}O: C, 59,30; H, 5,50; N, 9,21; Cl, 21,84. Encontrado: C, 59,16; H, 5,50; N, 9,08; Cl, 21,50.
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Ejemplo 61
4-Cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-(ciclohexil)metil]benzamida
Ejemplo 61A
N-[1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il(ciclohexil)metil]-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, ciclohexanocarboxaldehído y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 369 (M+H)^{+}.
Ejemplo 61B
4-Cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-(ciclohexil)metil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 61A como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 190-192ºC;
MS (ESI+) m/z 411 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s, 1H), 8,92 (s amplio, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J=4 Hz), 7,91 (d, 2H, J=8 Hz), 7,71 (d, 1H, J=7 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=5, 7,62 Hz), 5,43 (m, 1H), 1,97-1,62, (m, 5H), 1,16-0,97 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}ClN_{6}O\cdot0,25 C_{4}H_{6}O_{2}: C, 61,64; H, 5,82; N, 19,41; Cl, 8,19. Encontrado: C, 61,33; H, 6,01; N, 19,17; Cl, 8,14.
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Ejemplo 62
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
Ejemplo 62A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-3,3-dimetilbutil]-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 3,3-dimetilbutanal y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 357 (M+H)^{+}.
Ejemplo 62B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 62A como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 181-183ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s, 1H), 9,00 (d, 1H, J=5 Hz), 5,01 (d, 1H, J=3 Hz), 8,33 (dd, 1H, J=5,2 Hz), 7,92 (d, 2H, J=9 Hz), 7,70 (d, 1H, J=8 Hz), 7,58 (d, 2H, J=8 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H, J=8, 5 Hz), 5,73 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 0,96 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07; Cl, 8,89. Encontrado: C, 60,04; H, 6,01; N, 20,75; Cl, 8,74.
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Ejemplo 63
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-metilpropil)benzamida
Ejemplo 63A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2-metilpropil]-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, isobutiraldehído y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 329 (M+H)^{+}.
Ejemplo 63B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-metilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 63A como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 182-184ºC;
MS (ESI+) m/z 371 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,72 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=6 Hz), 8,50 (d, 1H, J=2 Hz), 8,33 (d, 1H, J=4 Hz), 7,92 (d, 2H, J=9 Hz), 7,72 (d, 1H, J=9 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H, J=8, 5 Hz), 5,42 (c, 1H, J=8 Hz), 2,22 (m, 1H), 1,00 (d, 3H, J=7 Hz), 0,97 (d, 3H, J=7 Hz);
Análisis calculado para C_{18}H_{19}ClN_{6}O: C, 58,30; H, 5,16; N, 22,66. Encontrado: C, 58,37; H, 5,02; N, 22,76.
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Ejemplo 64
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,2,2-trifluoroetil)benzamida
Ejemplo 64A
4-Cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzamida
Se procesaron trifluoroacetaldehído etil hemiacetal y 4-clorobenzamida como en el Ejemplo 1A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 235 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 64B
N-(1-Cloro-2,2,2-trifluoroetil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 64A y cloruro de tionilo como en el Ejemplo 1B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 272 (M+H)^{+}.
Ejemplo 64C
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 64B como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 136-138ºC;
MS (ESI+) m/z 397 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H), 9,12 (d, 1H, J=8 Hz), 8,48 (m, 2H), 7,86 (d, 2H, J=8 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,63 (d, 2H, J=8 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,67 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{16}H_{12}ClF_{3}N_{6}O\cdot0,6 CHCl_{3}: C, 48,44; H, 3,05; N, 21,18. Encontrado: C, 24,27; H, 3,00; N, 18,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
4-Cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida
Ejemplo 65A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-4-ciano-2,2-dietilbutil]-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 4-ciano-2,2-dietilbutanal y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 410 (M+H)^{+}.
Ejemplo 65B
4-Cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 65A como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 187-188ºC;
MS (ESI+) m/z 452 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=2 Hz), 8,40 (d, 1H, J=5 Hz), 8,33 (d, 1H, J=8 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8 Hz), 7,65 (d, 1H, J=8 Hz), 7,60 (d, 2H, J=9 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8, 5 Hz), 6,72 (d, 1H, J=9 Hz), 5,94 (t, 1H, J=9 Hz), 2,54 (m, 3H), 1,72 (t, 2H, J=8 Hz), 1,39 (m, 4H), 0,85 (t, 3H, J=7 Hz), 0,84 (t, 3H, J=7 Hz);
Análisis calculado para C_{23}H_{26}ClN_{7}O\cdot0,3 H_{2}O: C, 61,12; H, 5,80; N, 21,69; Cl, 7,84. Encontrado: C, 60,41; H, 5,77; N, 21,45; Cl, 7,58.
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Ejemplo 66
4-Cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
Ejemplo 66A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2-(2,6,6-trimetil-1-ci-clohexen-1-il)etil]-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, (2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)acetaldehído y ácido p-to-luensulfónico como en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 423 (M+H)^{+}.
Ejemplo 66B
4-Cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 66A como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 199-201ºC;
MS (ESI+) m/z 465 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s amplio, I H), 8,80 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J=2 Hz), 8,37 (d, 1H, J=5 Hz), 7,86 (d, 2H, J=9 Hz), 7,66 (dt, 1H, J=8, 2 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8 Hz), 7,41 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7,12 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J=7 Hz);
Análisis calculado para C_{25}H_{29}ClN_{6}O: C, 64,58; H, 6,29; N, 18,07. Encontrado: C, 64,18; H, 6,14; N, 18,04.
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Ejemplo 67
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
Ejemplo 67A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetil-4-pentenil]-4-clorobenzamida
Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 2,2-dimetil-4-pentenal y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para obtener el Ejemplo 67A.
MS (ESI+) m/z 369 (M+H)^{+}.
Ejemplo 67B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 67A como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 174-175ºC;
MS (ESI+) m/z 411 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=3 Hz), 8,39 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J=9 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J=8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8, 5 Hz), 6,84 (d, 1H, J=9 Hz), 5,91 (m, 1H), 5,84 (t, 1H, J=9 Hz), 5,05 (d, 2H, J=5 Hz), 2,09 (m, 2H), 0,93 (s, 6H);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}ClN_{6}O\cdot0,25 H_{2}O: C, 61,38; H, 5,64; N, 20,45. Encontrado: C, 60,49; H, 5,43; N, 20,39.
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Ejemplo 68
4-Cloro-N-(2-etil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}butil)benzamida
Ejemplo 68A
N-[1-(Metilsulfanil)-2-nitroetenil]-3-piridinamina
Se procesaron 3-aminopiridina y 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno como en el Ejemplo 54B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 212 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68B
2-Nitro-N-(3-piridinil)-1,1-etenodiamina
Se procesaron el Ejemplo 68A y amoníaco como en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 181 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68C
4-Cloro-N-(2-etil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}butil)benzamida
Se procesaron los Ejemplos 68B y 59A como en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 192-193ºC;
MS (ESI+) m/z 418 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,83 (m, 1H), 9,32 (d, 1H, J=7 Hz), 8,50 (d, 1H, J=5 Hz), 8,47 (d, 1H, J=2 Hz), 7,94 (d, 2H, J=8 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8, 5 Hz), 6,20 (s, 1H), 5,64 (c, 1H, J=8 Hz), 1,96 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,49 (m, 3H), 0,93 (t, 3H, J=7 Hz), 0,90 (t, 3H, J=8 Hz);
Análisis calculado para C_{20}H_{24}ClN_{5}O_{3}: C, 57,48; H, 5,79; N, 16,76. Encontrado: C, 57,39; H, 5,69; N, 16,83.
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Ejemplo 69
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 69A
N-Ciano-N'-(2-fluorofenil)tiourea
Se procesaron cianamida e isotiocianato de 2-fluorofenilo como se describe en el Ejemplo 44A para obtener el producto deseado, que fue usado sin mayor purificación.
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Ejemplo 69B
N-(1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Se procesaron una suspensión de 4-clorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 343 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 69C
Clorhidrato de N-(1-amino-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Se procesaron una suspensión del Ejemplo 69B, K_{2}CO_{3} y amoníaco como se describe en el Ejemplo 53B para obtener el compuesto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 241 (M+H -HCl)^{+}.
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Ejemplo 69D
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 69A, el Ejemplo 69C y EDCI como se describe en el Ejemplo 44B para obtener el producto deseado.
Pf 208-209ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 402 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,37 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,45 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,93 (t, 1H, J=8,5 Hz), 1,05 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{21}ClFN_{5}O\cdot0,2 C_{7}H_{7}FN_{4}: C, 59,07; H, 5,19; N, 18,67. Encontrado: C, 59,21; H, 4,91; N, 18,58.
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Ejemplo 70
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 56D y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 167-170ºC;
MS (ESI+) m/z 402 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (s amplio, 1H), 8,35 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,11-6,93 (m, 3H), 6,84 (d amplio, 1H, J=9,2 Hz), 5,78 (t, 1H, J=8,8 Hz), 0,95 (s, 9H);
HRMS (FAB) calculado m/z para C_{20}H_{21}ClFN_{5}O (M^{+}): 401,1419. Encontrado 401,1429.
\newpage
Ejemplo 71
4-Cloro-N-[1-({(cianoimino)[3-(trifluorometil)anilino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Ejemplo 71A
N''-Ciano-N-[3-(trifluorometil)fenil]guanidina
Se disolvió 3-trifluorometilanilina (10 g, 62,1 mmol) en HCl 6N (10,35 mmol, 62,1 mmol) y 50 ml de agua. Se añadió dicianamiduro de sodio (5,53 g, 62,1 mmol) y se agitó la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente. Se enfrió entonces la mezcla a 0ºC y se agitó durante 1 hora, para dar lugar a la formación de un precipitado. La filtración dio 12,22 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (ESI-) m/z 227 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71B
4-Cloro-N-[1-({(cianoimino)[3-(trifluorometil)anilino]-metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 71A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 184-186ºC;
MS (ESI+) m/z 452 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,59 (m, 4H), 7,57 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J=9,8 Hz), 5,83 (t, 1H, J=8,8 Hz), 0,99 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{21}H_{21}ClF_{3}N_{5}O: C, 55,82; H, 4,68; N, 15,50. Encontrado: C, 55,85; H, 4,77; N,15,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3,5-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 72A
N''-Ciano-N-(3,5-difluorofenil)guanidina
Se procesaron 3,5-difluoroanilina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 195 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3,5-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 72A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 196-198ºC;
MS (ESI+) m/z 420 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,67 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J=9,5 Hz), 6,98 (m, 3H),5,78 (t, 1H, J=9,3 Hz), 1,00 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{20}ClF_{2}N_{5}O: C, 57,21; H, 4,80; N, 16,68. Encontrado: C, 56,98; H, 4,78; N, 16,78.
\newpage
Ejemplo 73
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,5-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 73A
N''-Ciano-N-(2,5-difluorofenil)guanidina
Se procesaron 2,5-difluoroanilina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 195 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,5-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 73A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 196-198ºC;
MS (ESI+) m/z 420 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,67 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J=9,5 Hz), 6,98 (m, 3H), 5,78 (t, 1H, J=9,3 Hz), 1,00 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{20}ClF_{2}N_{5}O: C, 57,21; H, 4,80; N, 16,68. Encontrado: C, 56,98; H, 4,78; N, 16,78.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,6-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 74A
N''-Ciano-N-(2,6-difluorofenil)guanidina
Se procesaron 2,6-difluoroanilina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 195 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,6-difluoroanilino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 74A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 211-213ºC;
MS (ESI+) m/z 420 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H, J=8,5, 8,0 Hz), 6,89 (m, 1H), 5,80 (t, 1H, J=8,9 Hz), 0,95 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{20}ClF_{2}N_{5}O: C, 57,20; H, 4,80; N, 16,68. Encontrado: C, 57,05; H, 4,68; N, 16,55.
\newpage
Ejemplo 75
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-cloroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 75A
N''-Ciano-N-(3-clorofenil)guanidina
Se procesaron 3-cloroanilina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 193 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-cloroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 75A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 158-160ºC;
MS (ESI+) m/z 418 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,41 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J=9,0 Hz), 5,81 (t, 1H, J=8,8Hz), 0,98 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{5}O\cdot0,9 C_{3}H_{8}O: C, 56,32; H, 5,68; N, 17,07. Encontrado: C, 56,07; H, 5,79; N, 17,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-metoxianilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 76A
N''-Ciano-N-(3-metoxifenil)guanidina
Se procesaron 3-metoxianilina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI-) m/z 191 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-metoxianilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 76A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 173-175ºC;
MS (ESI+) m/z 414 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,32 (t, 1H, J=8,1 Hz), 6,82 (m, 3H), 6,63 (d, 1H, J=9,1 Hz), 5,84 (t, 1H, J=8,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 0,95 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{21}H_{24}ClN_{5}O_{2}: C, 60,94; H, 5,84; N, 16,92. Encontrado: C, 60,98; H, 5,77; N, 17,03.
\newpage
Ejemplo 77
4-Cloro-N-(1-{[[(2-clorobencil)amino](cianoimino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 77A
N-(2-Clorobencil)-N'-cianoimidotiocarbamato de metilo
Se procesaron 2-clorobencilamina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describe en el Ejemplo 54B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 240 (M+H)^{+}.
Ejemplo 77B
N-(2-Clorobencil)-N''-cianoguanidina
Se procesaron el Ejemplo 77A y amoníaco como se describe en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 209 (M+H)^{+}.
Ejemplo 77C
4-Cloro-N-(1-{[[(2-clorobencil)amino](cianoimino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 77B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 180-183ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 432 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (d amplio, 1H, J=5,1 Hz), 7,90-7,82 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 6,44 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,71 (t, 1H, J=8,1 Hz), 4,46-4,38 (m, 2H), 0,97 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}Cl_{2}N_{5}O: C, 58,34; H, 5,36; N, 16,20. Encontrado: C, 58,00; H, 5,20; N, 16,65.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
4-Cloro-N-(1-{[[(3-clorobencil)amino](cianoimino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 78A
N-(3-Clorobencil)-N'-cianoimidotiocarbamato de metilo
Se procesaron 3-clorobencilamina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describe en el Ejemplo 54B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 240 (M+H)^{+}.
Ejemplo 78B
N-(3-Clorobencil)-N''-cianoguanidina
Se procesaron el Ejemplo 78A y amoníaco como se describe en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 209 (M+H)^{+}.
Ejemplo 78C
4-Cloro-N-(1-{[[(3-clorobencil)amino](cianoimino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 78B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 178-180ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 432 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d amplio, 1H, J=5,2 Hz), 7,95-7,85 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 6,41 (d, 1H, J=8,7 Hz), 5,66 (t, 1H, J=8,1 Hz), 4,46-4,38 (m, 2H), 0,98 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}Cl_{2}N_{5}O: C, 58,34; H, 5,36; N, 16,20. Encontrado: C, 57,87; H, 5,22; N, 16,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
4-Cloro-N-(1-{[[(4-clorobencil)amino](cianoimino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 79A
N-(4-Clorobencil)-N'-cianoimidotiocarbamato de metilo
Se procesaron 4-clorobencilamina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describe en el Ejemplo 54B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 240 (M+H)^{+}.
Ejemplo 79B
N-(4-Clorobencil)-N''-cianoguanidina
Se procesaron el Ejemplo 79A y amoníaco como se describe en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 209 (M+H)^{+}.
Ejemplo 79C
4-Cloro-N-(1-{[[(4-clorobencil)amino](cianoimino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 79B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 173-175ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 432 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d amplio, 1H, J=5,5 Hz), 7,91-7,84 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,70 (t, 1H, J=8,5 Hz), 4,31 (d, 2H, J=6,0 Hz), 0,97 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}Cl_{2}N_{5}O: C, 58,34; H, 5,36; N, 16,20. Encontrado: C, 57,12; H, 5,18; N, 16,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
4-Cloro-N-[1-({(cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Ejemplo 80A
N'-Ciano-N-(3-piridinilmetil)imidotiocarbamato de metilo
Se procesaron 3-(aminometil)piridina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describe en el Ejemplo 54B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
Ejemplo 80B
N''-Ciano-N-(3-piridinilmetil)guanidina
Se procesaron el Ejemplo 80A y amoníaco como se describe en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 176 (M+H)^{+}.
Ejemplo 80C
4-Cloro-N-[1-({(cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 80B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 188-189ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})) \delta 8,49 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,45 (dd, 1H, J=5,3, 1,5 Hz), 7,86 (m, 1H), 7,84 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=10,4, 5,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J=9,6 Hz), 6,68 (t, 1H, J=9,2 Hz), 4,41 (m, 2H), 0,90 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}O\cdot0,15 H_{2}O: C, 59,81; H, 5,85; N, 20,93. Encontrado: C, 59,71; H, 5,77; N, 20,66.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
4-Cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Ejemplo 81A
N'-Ciano-N-(4-piridinilmetil)imidotiocarbamato de metilo
Se procesaron 4-(aminometil)piridina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describe en el Ejemplo 54B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
Ejemplo 81B
N''-Ciano-N-(3-piridinilmetil)guanidina
Se procesaron el Ejemplo 81A y amoníaco como se describe en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 176 (M+H)^{+}.
Ejemplo 81C
4-Cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 81B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 189-191ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,47 (d, 2H, J=6,5 Hz), 8,08 (t, 1H, J=5,9 Hz), 7,87 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J=5,9 Hz), 6,50 (d, 1H, J=9,9 Hz), 5,70 (t, 1H, J=8,8 Hz), 4,44 (dd, 1H, J=16,7, 6,3 Hz), 4,36 (dd, 1H, J=16,6, 5,9 Hz), 0,92 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07. Encontrado: C, 60,03; H, 6,01; N, 21,23.
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Ejemplo 82
4-Cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Ejemplo 82A
N'-Ciano-N-(2-piridinilmetil)imidotiocarbamato de metilo
Se procesaron 2-(aminometil)piridina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describe en el Ejemplo 54B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 207 (M+H)^{+}.
Ejemplo 82B
N''-Ciano-N-(2-piridinilmetil)guanidina
Se procesaron el Ejemplo 82A y amoníaco como se describe en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 176 (M+H)^{+}.
Ejemplo 82C
4-Cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 82B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 184-185ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (dd, 1H, J=5,3, 2,2 Hz), 8,45 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,93 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,86 (d, 2H, J=8,8
Hz), 7,82 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 5,72 (t, 1H, J=9,2 Hz), 4,46 (d, 2H, J=5,9 Hz), 0,90 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07. Encontrado: C, 60,09; H, 5,90; N, 21,29.
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Ejemplo 83
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-quinolinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 83A
N'-Ciano-N-(2-quinolinilmetil)imidotiocarbamato de metilo
Se procesaron 3-aminoquinolina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describe en el Ejemplo 54B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 243 (M+H)^{+}.
Ejemplo 83B
N''-Ciano-N-(2-quinolinilmetil)guanidina
Se procesaron el Ejemplo 83A y amoníaco como se describe en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 212 (M+H)^{+}.
Ejemplo 83C
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-quinolinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 83B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 218-219ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 435 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J=1,9 Hz), 8,35 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,02 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=8,5, 1,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,73 (ddd, 1H, J=8,4, 7,8, 2,3 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J=8,4, 7,3, 1,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,88 (t, 1H, J=8,6 Hz), 1,01 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{23}H_{23}ClN_{6}O: C, 63,52; H, 5,33; N, 19,32. Encontrado: C, 63,31; H, 5,42; N, 18,98.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 84A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)propil]-4-clorobenzamida
Se trató una suspensión de 4-clorobenzamida (1,50 g, 9,6 mmol), propionaldehído dietil acetal (1,53 g, 11,6 nunol) y benzotriazol (1,15 g, 9,6 mmol) en tolueno (35 mL) con ácido p-toluensulfónico (100 mg, 0,53 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 16 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a sequedad. Se purificó el material bruto por cromatografía instantánea (elución con acetato de etilo al 40%/hexanos) para obtener 0,860 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 315 (M+H)^{+}.
Ejemplo 84B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 84A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 181-183ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 357 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,76 (s, 1H), 8,99 (d, 1H, J=6,9 Hz), 8,50 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,32 (dd, 1H, J=4,5, 2,2 Hz), 7,93 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=7,6, 3,3 Hz), 5,58 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J=7,3 Hz);
Análisis calculado para C_{17}H_{17}ClN_{6}O: C, 57,22; H, 4,80; N, 23,55. Encontrado: C, 56,92; H, 4,99; N, 23,27.
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Ejemplo 85
4-Cloro-N-({[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-metil)benzamida
Ejemplo 85A
N-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ilmetil)-4-clorobenzamida
Se trató una suspensión de 4-clorobenzamida (2,61 g, 16,8 mmol), paraformaldehído (0,50 g, 16,8 mmol), benzotriazol (2,00 g, 16,8 mmol) y MgSO_{4} (2,00 g, 16,6 mmol) en tolueno (50 mL) con ácido p-toluensulfónico (168 mg, 0,88 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a sequedad. Se purificó el material bruto por trituración con éter dietílico para obtener 2,11 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 287 (M+H)^{+}.
Ejemplo 85B
4-Cloro-N-({[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-metil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 85A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 196-197ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 329 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,81 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J=1,4 Hz), 8,34 (dd, 1H, J=4,8,2,2 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,79 (ddd, 1H, J=8,5, 3,1,2,2 Hz), 7,58 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=7,6, 4,4 Hz), 4,82 (s, 2H);
Análisis calculado para C_{15}H_{13}ClN_{6}O: C, 54,80; H, 3,99; N,25,56. Encontrado: C, 54,44; H, 4,04; N,25,29.
\newpage
Ejemplo 86
(-) 4-Cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 65B sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -23º (c 0,5, DMSO);
Pf 150-152ºC;
MS (ESI+) m/z 452 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,41 (d, 1H, J=4,4 Hz), 8,34 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,1, 4,8 Hz), 6,75 (m, 1H), 5,95 (dd, 1H, J=8,8, 8,0 Hz), 2,54 (m, 2H), 1,71 (t, 2H, J=8,1 Hz), 1,39 (m, 4H), 0,85 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{23}H_{26}ClN_{7}O: C, 60,52; H, 5,85; N, 21,48. Encontrado: C, 60,64; H, 5,86; N, 21,57.
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Ejemplo 87
(+) 4-Cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 65B sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = +21º (c 0,48, DMSO);
Pf 146-148ºC;
MS (ESI+) m/z 452 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,41 (d, 1H, J=4,4 Hz), 8,34 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=4,8, 8,1 Hz), 6,75 (m, 1H), 5,94 (dd, 1H, J=8,8, 7,8 Hz), 2,54 (m, 2H), 1,72 (t, 2H, J=8,1 Hz), 1,39 (m, 4H), 0,85 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{23}H_{26}ClN_{7}O: C, 60,52; H, 5,85; N, 21,48. Encontrado: C, 60,64; H, 5,84; N, 21,29.
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Ejemplo 88
(+) 4-Cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 66B sobre una columna quiral Chiralcel OJ de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = +12,2º (c 0,24, DMSO);
Pf 95-96ºC;
MS (ESI+) m/z 465 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s amplio, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,37 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,86 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,66 (dt, 1H, J=7,8,1,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,41 (dd, 1H, J=8,5, 4,8 Hz), 7,12 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J=7,5 Hz);
Análisis calculado para C_{25}H_{29}ClN_{6}O\cdot0,2 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,1 C_{6}H_{14}: C, 63,16; H, 6,33; N, 17,13. Encontrado: C, 63,30; H, 6,39; N, 16,92.
\newpage
Ejemplo 89
(-) 4-Cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 66B sobre una columna quiral Chiralcel OJ de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -13,5º (c 0,25, DMSO);
Pf 94-96ºC;
MS (ESI+) m/z 465 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s amplio, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,37 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,86 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,66 (dt, 1H, J=7,8, 1,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,41 (dd, 1H, J=8,5, 4,8 Hz), 7,12 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J=7,5 Hz);
Análisis calculado para C_{25}H_{29}ClN_{6}O\cdot0,15 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,07 C_{6}H_{14}: C, 63,48; H, 6,31; N, 17,37. Encontrado: C, 63,74; H, 6,33; N, 17,13.
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Ejemplo 90
(-) 4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 67B sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -18,3º (c 0,23, DMSO);
Pf 97-98ºC;
MS (ESI+) m/z 411 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s amplio, 1H), 8,47 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,39 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,1, 4,7 Hz), 6,84 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,05 (m, 1H) 2,09 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}ClN_{6}O\cdot0,35 H_{2}O: C, 60,46; H, 5,73; N, 20,14. Encontrado: C, 60,20; H, 5,65; N, 20,21.
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Ejemplo 91
(+) 4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 67B sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = +17,5º (c 0,24, DMSO);
Pf 98-99ºC;
MS (ESI+) m/z 411 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s amplio, 1H), 8,47 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,39 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,1, 4,7 Hz), 6,84 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,05 (m, 1H) 2,09 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}ClN_{6}O\cdot0,3 H_{2}O: C, 60,59; H, 5,71; N, 20,19. Encontrado: C, 60,53; H, 5,71; N, 19,97.
\newpage
Ejemplo 92
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida
Ejemplo 92A
3,3-Dimetil-4-pentenal
Preparado según el método de Buchi y col., J. Org. Chem. (1983) 48, 5406-5408.
MS (DCI/NH_{3}) 113 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 92B
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-3,3-dimetil-4-pentenil]-4-clorobenzamida
Se trató una suspensión de 4-clorobenzamida (1,32 g, 8,5 mmol), el Ejemplo 92A (0,96 g, 8,5 mmol), benzotriazol (1,01 g, 8,5 mmol) y MgSO_{4} (2,00 g, 16,6 mmol) en tolueno (50 mL) con ácido p-toluensulfónico (100 mg, 0,53 mmol). Se calentó la solución a reflujo durante 48 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró a sequedad. Se purificó el material bruto por recristalización en EtOAc/hexanos para obtener 1,301 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (DCI/NH_{3}) 369 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,80 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,03 (dd, 2H, J=8,6, 2,7 Hz), 7,88 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,43-7,38 (m, 1H), 6,84 (c, 1H, J= 7,4 Hz), 5,75 (dd, 1H, J= 17,3, 10,7 Hz), 4,84-4,75 (m, 2H), 2,65-2,43 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92C
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 92B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 171-172ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 411 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,73 (s, 1H), 9,00 (s, 1 H), 8,49 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,33 (dd, 1H, J=5,3, 1,9 Hz), 7,90 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,40-7,36 (m, 1H), 5,89 (dd, 1H, J=17,2, 11,5 Hz), 5,60 (pentet, 1H, J=7,4 Hz), 4,93-4,86 (m, 2H), 2,00 (d, 2H, J=6,3 Hz), 1,06 (s, 3H),1,05 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}ClN_{6}O: C, 61,38; H, 5,64; N, 20,45. Encontrado: C, 61,24; H, 5,76; N, 20,33.
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Ejemplo 93
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida
Ejemplo 93A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2-ciclohexil-2-metil-propil]-4-clorobenzamida
Se trató cloruro de oxalilo (7,8 g, 61,42 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) a -78ºC con sulfóxido de dimetilo (8,4 g, 107,5 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 10 minutos, se trató la mezcla con 2-ciclohexil-2-metilpropanol (4,8 g, 36,86 mmol) en 15 ml de cloruro de metileno. Se dejó agitar a la mezcla a -78ºC durante 30 minutos y se trató luego con trietilamina (15,54 g, 153,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos y se agitó después 5 minutos más a 0ºC. Se apagó la mezcla con cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL). Se lavó la capa orgánica con salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se redisolvió el producto bruto en éter dietílico y se filtró el precipitado resultante a través de una almohadilla de Celite. Se concentró la solución a presión reducida para obtener 4,5 g de 2-ciclohexil-2-metilpropanal como un aceite.
Se trató una suspensión de p-clorobenzamida (5,31 g, 35,10 mmol), 2-ciclohexil-2-metilpropanal (4,5 g, 35,10 mmol) y benzotriazol (4,18 g, 35,10 mmol) en tolueno (100 mL) con ácido p-toluensulfónico (334 mg, 1,76 mmol). Se calentó la solución a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 10 horas y se enfrió después gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se eliminó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía instantánea (elución con EtOAc al 10%/hexano) para obtener 5,3 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (ESI+) m/z 383 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 93A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el compuesto deseado.
Pf 181-183ºC;
MS (ESI+) m/z 453 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,39 (d, 1H, J=5,8 Hz), 8,29 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,5, 4,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J=9,1 Hz), 6,02 (t, 1H, J=8,8 Hz), 1,78 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,28-0,96 (m, 6H), 0,87 (s, 3H), 0,83 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{24}H_{29}CIN_{6}O: C, 66,63; H, 6,45; N, 18,55. Encontrado: C, 63,74; H, 6,39; N, 18,57.
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Ejemplo 94
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilhexil)benzamida
Ejemplo 94A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilhexil]-4-clorobenzamida
Se procesó 2,2-dimetilhexanol como se describe en el Ejemplo 93A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 383 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilhexil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 94A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 168-170ºC;
MS (ESI+) m/z 427 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,38 (d, 1H, J=4,7 Hz), 8,34 (m, 1H), 7,83 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=4,4, 8,1 Hz), 6,79 (m, 1H), 5,86 (dd, 1H, J=8,9 Hz), 1,28 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J=13 Hz);
Análisis calculado para C_{22}H_{27}ClN_{6}O: C, 61,89; H, 6,37; N, 19,68. Encontrado: C, 62,22; H, 6,37; N, 19,62.
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Ejemplo 95
N-(2-(1-Adamantil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)-4-clorobenzamida
Ejemplo 95A
N-[2-(1-Adamantil)-1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)etil]-4-clorobenzamida
Se procesó 2-(1-adamantil)etanol como se describe en el Ejemplo 93A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 435 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 95B
N-(2-(1-Adamantil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 95A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 202-203ºC;
MS (ESI+) m/z 477 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,70 (s, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,33 (dd, 1H, J=4,8, 1,5 Hz), 7,91 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,58 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=8,1, 4,8 Hz), 5,76 (m, 1H), 4,11 (dd, 1H, J=6,6, 5,2 Hz), 3,17 (d, 1H, J=5,2 Hz), 1,91 (m, 3H), 1,82-1,51 (m, 12H);
Análisis calculado para C_{26}H_{29}ClN_{6}O: C, 65,47; H, 6,13; N, 17,62. Encontrado: C, 65,30; H, 6,13; N, 17,69.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
N-(2,2-Bis[(aliloxi)metil]-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida
Ejemplo 96A
N-[2,2-Bis[(aliloxi)metil]-1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)butil]-4-clorobenzamida
Se procesó 2,2-bis(aliloximetil)-1-butanol como se describe en el Ejemplo 93A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 469 (M+H)^{+}.
Ejemplo 96B
N-(2,2-Bis[(aliloxi)metil]-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 96A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 511 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,63 (s, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,54 (d, 1H, J=2,7 Hz), 8,39 (dd, 1H, J=4,5, 1,4 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8,1, 4,8 Hz), 5,93-5,74 (m, 3H), 5,27-5,08 (m, 4H), 4,03-3,08 (m, 4H), 3,60 (d, 1H, J=9,5 Hz), 3,47-3,32 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J=7,4 Hz);
Análisis calculado para C_{26}H_{31}ClN_{6}O_{3}\cdot0,35 C_{3}H_{7}NO: C, 60,55; H, 6,28; N, 16,58. Encontrado: C, 60,84; H, 6,08; N, 16,96.
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Ejemplo 97
4-Cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Ejemplo 97A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-4-clorobenzamida
Se procesó 3-(dimetilamino)-2,2-dimetil-1-propanol como se describe en el Ejemplo 93A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 386 (M+H)^{+}.
Ejemplo 97B
4-Cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 97A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 101-103ºC;
MS (ESI+) m/z 428 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,81 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,1, 4,1 Hz), 5,57 (t, 1H, J=8,4 Hz), 2,09 (m, 8H), 1,12 (s, 3H), 0,83 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{21}H_{26}ClN_{7}O: C, 58,94; H, 6,12; N, 22,91. Encontrado: C, 58,72; H, 5,97; N, 22,76.
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Ejemplo 98
(2R)-2-((R)-[(4-Clorobenzoil)amino]{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
Ejemplo 98A
(2R)-2-{1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il[(4-clorobenzoil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
Se procesaron 4-clorobenzamida, (2R)-formil-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 456 (M+H)^{+}.
Ejemplo 98B
(2R)-2-((R)-[(4-Clorobenzoil)amino]{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 98A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 184-185ºC;
MS (ESI+) m/z 498 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,61 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,45 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,36 (m, 1H), 7,83 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,38 (m, 1H), 5,65 (m, 1 H), 4,21 (m, 1H), 1,90 (m, 6H), 1,31 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{24}H_{28}ClN_{7}O_{3}: C, 57,89; H, 5,67; N, 19,69. Encontrado: C, 57,94; H, 5,59; N, 19,72.
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Ejemplo 99
4-Cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-(metilsulfanil)propil]benzamida
Ejemplo 99A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-3-(metilsulfanil)propil]-4-clorobenzamida
Se procesaron 4-clorobenzamida, 3-metiltio-1-propanal, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 361 (M+H)^{+}.
Ejemplo 99B
4-Cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-(metilsulfanil)propil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 99A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 104-105ºC;
(ESI+) m/z 403 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,82 (s amplio, 1H), 9,09 (m, 1H), 8,49 (d, 1H, J=2,6 Hz), 8,32 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,94 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,85 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=8,3, 4,4 Hz), 5,73 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,08 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{19}ClN_{6}OS\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}: C, 52,84; H, 4,70; N, 20,43. Encontrado: C, 53,04; H, 4,89; N, 20,08.
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Ejemplo 100
N-(1-Adamantil{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-4-clorobenzamida
Ejemplo 100A
N-[1-Adamantil(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]-4-clorobenzamida
Se procesó 1-adamantilmetanol como se describe en el Ejemplo 93A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 421 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 100B
N-(1-Adamantil{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 100A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 209-210ºC;
MS (ESI+) m/z 463 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=2,6 Hz), 8,38 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8,0, 4,8 Hz), 6,82 (m, 1H), 5,69 (t, 1H, J=8,8, 8,8 Hz), 1,72-1,51 (m, 15H);
Análisis calculado para C_{25}H_{27}ClN_{6}O\cdot0,2 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,4 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 62,48; H, 5,99; N, 16,31. Encontrado: C, 62,68; H, 6,26; N, 16,37.
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Ejemplo 101
4-Cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(5-etil-1,3-dioxan-5-il)metil]benzamida
Ejemplo 101A
N-[1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il(5-etil-1,3-dioxan-5-il)metil]-4-clorobenzamida
Se procesó 5-etil-1,3-dioxan-5-ol como se describe en el Ejemplo 93A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 101B
4-Cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-(5-etil-1,3-dioxan-5-il)metil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 101A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 194-195ºC;
MS (ESI+) m/z 443 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,52 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,40 (d, 1H, J=4,1 Hz), 7,88 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8,3, 4,4 Hz), 7,32 (m, 1H), 6,07 (t, 1H, J=8,5 Hz), 4,78 (d, 1H, J=5,9 Hz), 4,70 (d, 1H, J=5,9 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,68 (d, 1H, J=12,1 Hz), 3,64 (d, 1H, J=12,1 Hz), 1,35 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J=7,4 Hz);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 56,95; H, 5,23; N, 18,98. Encontrado: C, 56,69; H, 5,20; N, 19,02.
\newpage
Ejemplo 102
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida
Ejemplo 102A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetil-3-fenilpropil]-4-clorobenzamida
Se procesó 2,2-dimetil-3-fenil-1-propanol como se describe en el Ejemplo 93A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 419 (M+H)^{+}.
Ejemplo 102B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 102A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 182-183ºC;
MS (ESI+) m/z 461 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,59 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,47 (m, 1H), 8,39 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,86 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=7,7, 4,8 Hz), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 5,91 (t, 1H, J=8,8 Hz), 2,72 (d, 1H, J=12,9 Hz), 2,60 (d, 1H, J=12,9 Hz), 0,87 (s, 3H), 0,86 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{25}H_{25}ClN_{6}O: C, 65,14; H, 5,47; N, 18,23. Encontrado: C, 65,07; H, 5,48; N, 18,36.
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Ejemplo 103
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-yodobenzamida
Ejemplo 103A
4-Yodobenzamida
Se trató una suspensión de ácido 4-yodobenzoico (20,0 g, 80,6 mL) en CH_{2}Cl_{2} (350 mL) a 0ºC con cloruro de oxalilo (42,3 mL de una solución 2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 84,7 mmol). Se añadió dimetilformamida (0,5 mL) hasta conseguir una solución homogénea y se retiró entonces el baño refrigerante. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró luego para obtener cloruro de 4-yodobenzoílo bruto como un aceite céreo, que fue usado sin mayor purificación.
Se trató cloruro de 4-yodobenzoílo bruto (11,4 g, 42,7 mmol) en THF (75 mL), preparado anteriormente, con hidróxido de amonio (5 mL), seguido de agua (40 mL), a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas y se repartió después entre EtOAc (50 mL) y salmuera (50 mL). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una solución acuosa al 10% de NaHCO_{3} (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se redujo el volumen del filtrado hasta que precipitó un sólido blanco de la solución. Se recogió el sólido blanco por filtración y se lavó con éter dietílico para obtener el producto deseado (10,2 g, 41,4 mmol, 97%).
MS (DCI/NH_{3}) m/z 265 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 103B
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-4-yodobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 103A, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 435 (M+H)^{+}.
Ejemplo 103C
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-yodobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 103B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 180-183ºC;
MS (ESI+) m/z 477 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s amplio, 1H), 8,48 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,41-8,35 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,68 (d amplio, 1H, J=8,3 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8,1, 2,7 Hz), 6,83 (d amplio, 1H, J=9,2 Hz), 5,83 (t, 1H, J=8,8 Hz), 0,98 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{21}IN_{6}O: C, 47,91; H, 4,44; N, 17,64. Encontrado: C, 47,80; H, 4,71; N, 17,30.
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Ejemplo 104
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(2-furil)benzamida
Se trataron el Ejemplo 103C (0,230 g, 0,48 mmol), trifenilarsenina (0,04 g, 0,12 mmol) y 2-(tributilestannil)furano (0,28 g, 0,77 mmol) en N-metilpirroli-dinona (3,5 mL) con tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0) (0,02 g, 0,02 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 mL de EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de celita y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el material bruto por cromatografía instantánea (elución con acetato de etilo al 80%/hexanos) para obtener 0,088 g del producto deseado como un sólido blanco.
Pf 181-182ºC;
MS (ESI+) m/z 417 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,40 (dd, 1H, J=5,3, 1,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,89 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,44 (dd, 1H, J=8,7, 5,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,87 (d, 1H, J=11,2 Hz), 6,65 (dd, 1H, J=3,6, 1,7 Hz), 5,87 (t, 1H, J=9 Hz), 1,00 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{6}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O: C, 65,76; H, 5,85; N, 20,01. Encontrado: C, 65,73; H, 5,76; N, 20,15.
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Ejemplo 105
4-Bromo-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 105A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-4-bromobenzamida
Se procesaron 4-bromobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 387 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105B
4-Bromo-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 104A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 180-181ºC;
MS (ESI+) m/z 429 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s amplio, 1H), 8,48 (d, 1H. J=2,4 Hz), 8,42-8,36 (m, 2H), 7,83-7,65 (m, 5H), 7,44 (dd, 1H, J=8,1, 2,8 Hz), 6,84 (d amplio, 1H, J=9,1 Hz), 5,83 (t, 1H, J=8,8 Hz), 0,98 (s, 9H);
HRMS (FAB) calculado m/z para C_{19}H_{21}N_{6}O (M^{+}): (428,0960). Encontrado: 428,0966.
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Ejemplo 106
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida
Ejemplo 106A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-4-cloro-2-fluorobenzamida
Se procesaron 4-cloro-2-fluorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 106A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 183-184ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 403 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,40 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,37 (dd, 1H, J=5,8, 1,6 Hz), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H, J=11,3, 1,8 Hz), 7,43-7,40 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J=8,7 Hz), 5,80 (t, 1H, J=8,6 Hz), 0,98 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{20}ClFN_{6}O: C, 56,65; H, 5,00; N, 20,86. Encontrado: C, 56,58; H, 5,18; N, 20,86.
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Ejemplo 107
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluorobenzamida
Ejemplo 107A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-4-fluorobenzamida
Se procesaron 4-fluorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 327 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107B
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 107A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 195-196ºC;
MS (ESI+) m/z 369 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=2 Hz), 8,39 (dd, 1H, J=5,1 Hz), 8,34 (d, 1H, J=8 Hz), 7,90 (m, 2H), 7,69 (ddd, 1H, J= 8, 3, 1 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8, 5 Hz), 7,33 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J=9 Hz), 5,83 (t, 1H, J=9 Hz), 0,98 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{21}FN_{6}O: C, 61,94; H, 5,75; N, 22,81. Encontrado: C, 61,75; H, 5,80; N, 22,78.
\newpage
Ejemplo 108
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-metilbenzamida
Ejemplo 108A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-3-metilbenzamida
Se procesaron meta-toluamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 323 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108B
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 108A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 365 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,67 (s, 1H), 8,85 (s amplio, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,68-7,61(m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,84 (t, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida
Ejemplo 109A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-2-metilbenzamida
Se procesaron orto-toluamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 323 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 109B
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 109A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 365 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,68 (s, 1H), 9,02 (s amplio, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,72 (t, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
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Ejemplo 110
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3,5-difluorobenzamida
Ejemplo 110A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-3,5-difluorobenzamida
Se procesaron 3,5-difluorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 345 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 110B
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3,5-difluorobenzamida
Se agitaron el Ejemplo 54C (161 mg, 1,00 mmol), el Ejemplo 110A (344 mg, 1,00 mmol) y carbonato de cesio (757 mg, 2,33 mmol) en DMF anhidra (5 mL) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl al 10% y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna instantánea (elución con MeOH al 5%/cloruro de metileno) para obtener el producto deseado (86 mg, 43%) como un sólido blanco.
MS (ESI+) m/z 387 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s, 1H), 8,45 (m, 3H), 7,54 (m, 5H), 6,82 (d, 1H), 5,82 (t, 1H), 0,98 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{20}F_{2}N_{6}O: C, 59,06; H, 5,22; N, 21,75. Encontrado: C, 58,73; H, 5,40; N, 21,98.
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Ejemplo 111
4-Cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil](metil)amino]-2,2-dimetilpropil}benzamida
Ejemplo 111A
N''-Ciano-N-metil-N'-(3-piridinil)guanidina
Se procesaron el Ejemplo 54B y metilamina como se describe en el Ejemplo 54C para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 176 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 111B
4-Cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil](metil)amino]-2,2-dimetilpropil}benzamida
Se procesaron el Ejemplo 111A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 127-129ºC;
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,36 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,35 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,92 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H, J=8,1, 4,4 Hz), 6,04 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,08 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}O: C, 60,22; H, 5,81; N, 21,07. Encontrado: C, 59,88; H, 6,09; N, 21,06.
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Ejemplo 112
(-) 4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 45C sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -19,2º (c 0,04, DMSO);
Pf 126-128ºC;
MS (ESI+) m/z 426 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J=9 Hz), 8,50 (dd, 1H, J=12, 3 Hz), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,51 (c, 1H, J=6 Hz), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J=9 Hz), 6,82 (t, 1H, J=9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O; C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,62; H, 3,25; N, 19,84.
\newpage
Ejemplo 113
(+) 4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 45C sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = +14,8º (c 0,03, DMSO);
Pf 126-128ºC;
MS (ESI+) m/z 426 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J=9 Hz), 8,50 (dd, 1H, J=12, 3 Hz), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,51 (c, 1H, J=6 Hz), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J=9 Hz), 6,82 (t, 1H, J=9 Hz), 2,38 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,73; H, 3,31; N, 19,59.
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Ejemplo 114
4-Yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Ejemplo 114A
4-Yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)benzamida
Se procesó el Ejemplo 103A como se describe en el Ejemplo 37C para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 394 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 114B
4-Yodo-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)benzamida
Se procesó el Ejemplo 114A como se describe en el Ejemplo 37D para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 412 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 114C
4-Yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)benzamida
Se procesó el Ejemplo 114B como se describe en el Ejemplo 45A para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 435 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 114D
4-Yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 114C y 3-aminopiridina como se describe en el Ejemplo 45B para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 545 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 114E
4-Yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)benzamida
Se procesó el Ejemplo 114D como se describe en el Ejemplo 45C para obtener el compuesto deseado.
Pf 208-210ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 553 (M+NH_{4})^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,33 (s amplio, 1H), 9,25 (d, 1H, J=8,20 Hz), 8,62 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,38 (dd, 1H, J=5,4, 1,6 Hz), 8,18 (d, 1H, J=9,5 Hz), 8,04 (dt, 1H, J=8,65, 1,6 Hz), 7,92 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,48 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,44 (dd, 1H, J=8,8, 5,6 Hz);
Análisis calculado para C_{16}H_{12}Cl_{3}IN_{6}O: C, 35,75; H, 2,40; N, 15,47. Encontrado: C, 35,55; H, 2,40; N, 15,47.
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Ejemplo 115
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida
Ejemplo 115A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropentil]-4-clorobenzamida
Se procesaron 4-clorobenzamida, 2,2-dicloro-pentanal, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 409 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 115B
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 115A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 192-193ºC;
MS (ESI+) m/z 453 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,92 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J=4,1 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,0, 4,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,58 (t, 1H, J=8,6 Hz), 2,12 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,1 Hz);
Análisis calculado para C_{19}H_{19}Cl_{3}N_{6}O: C, 50,29; H, 4,22; N, 18,52. Encontrado: C, 50,54; H, 4,34; N, 18,70.
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Ejemplo 116
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 116A
2,2-Dicloropropionaldehído
Se burbujeó cloro gaseoso a través de dimetilformamida (14,7 g, 0,202 mmol) durante 5 minutos. Se calentó la solución a 45-55ºC y se añadió propionaldehído (11,7, 0,202 mmol) en dimetilformamida (29,5 g, 0,404 mmol) lentamente, manteniendo la temperatura de la reacción a 45-55ºC (fue necesario un baño refrigerante para controlar la temperatura). Durante la adición, se burbujeó Cl_{2} a través de la mezcla de reacción para mantener un color amarillo. Después de completarse la adición, se calentó la mezcla de reacción a 45-55ºC durante 30 minutos. Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió éter dietílico (100 mL), seguido de agua fría (100 mL). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a presión reducida para obtener 21,1 g de 2,2-dicloropropionaldehído bruto en forma de aceite.
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Ejemplo 116B
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-4-clorobenzamida
Se procesaron 4-clorobenzamida, el Ejemplo 116A, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 381 (M-H)^{-}.
Ejemplo 116C
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 116B como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 185-187ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,95 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,52 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,46 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,3, 4,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,55 (t, 1H, J=8,5 Hz), 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 48,21; H, 3,75; N, 19,81.
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Ejemplo 117
(-) 4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 116C sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -22º (c 0,19, DMSO);
Pf 188-190ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,0, 4,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,55 (t, 1H, J=8,5 Hz), 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 4S.14; H, 3,64; N, 19,47.
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Ejemplo 118
(+) 4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 116C sobre una columna quiral Chiralcel AS de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = +21º (c 0,19, DMSO);
Pf 187-189ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,0, 4,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,55 (t, 1H, J=8,5 Hz), 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 48,12; H, 3,73; N, 19,34.
\newpage
Ejemplo 119
3-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 119A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-3-clorobenzamida
Se procesaron 3-clorobenzamida, el Ejemplo 116A, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 381 (M-H)-.
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Ejemplo 119B
3-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 119A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 142-143ºC;
MS (ESI+) m/z 425 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,46 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,85 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,56 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,49 9 (dd, 1H, J=8,2, 4,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,55 (t, 1H, J=8,8 Hz), 2,18 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{6}O: C, 47,96; H, 3,55; N, 19,74. Encontrado: C, 47,82; H, 3,62; N, 19,76.
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Ejemplo 120
N-(2,2-Dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)-3,5-difluorobenzamida
Ejemplo 120A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-3,5-difluorobenzamida
Se procesaron 3,5-difluorobenzamida, el Ejemplo 116A, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 385 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120B
N-(2,2-Dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)-3,5-difluorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 120A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 191-193ºC;
MS (ESI+) m/z 427 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,46 (dd, 1H, J=4,8, 1,0 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H, J=8,1, 4,7 Hz), 7,12 (d, 1 H, J=8,5 Hz), 6,53 (t, 1H, J=8,6 Hz), 2,18 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{2}F_{2}N_{6}O: C, 47,79; H, 3,30; N, 19,67. Encontrado: C, 47,85; H, 3,38; N, 19,55.
\newpage
Ejemplo 121
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida
Ejemplo 121A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2,3,3,3-pentafluoro-propil]-4-clorobenzamida
Se procesaron 4-clorobenzamida, pentafluoropropanal, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 403 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 121B
4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 121A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 177-178ºC;
MS (ESI+) m/z 447 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s, 1H), 9,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,46 (m, 2H), 7,83 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,64 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,0, 4,6 Hz), 7,41 (m, 1H), 6,86 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{17}H_{12}ClF_{5}N_{6}O: C, 45,70; H, 2,71; N, 18,81. Encontrado: C, 45,79; H, 2,50; N, 19,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122
3-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida
Ejemplo 122A
N-[1-(1H-1,3,3-Benzotriazol-1-il)-2,2,3,3,3-pentafluoro-propil]-3-clorobenzamida
Se procesaron 3-clorobenzamida, pentafluoropropanal, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 403 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122B
3-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 54C y el Ejemplo 122A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 183-185ºC;
MS (ESI+) m/z 447 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s amplio, 1H), 9,13 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,47 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,58 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,48 (m, 2H), 6,86 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{17}H_{12}ClF_{5}N_{6}O: C, 45,70; H, 2,71; N, 18,81. Encontrado: C, 45,77; H, 2,83; N, 18,90.
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Ejemplo 123
4-Cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 123A
Diclorhidrato de N-(3-piridinil)guanidina
Se agitaron 3-aminopiridina (38,96 g, 413,96 mmol) y cianamida (21,40 g, 509,2 mmol) en ácido clorhídrico 12N (271 mL) a 140-150ºC durante 4 horas. La concentración a presión reducida dio un jarabe pesado, que fue purificado por recristalización en isopropanol:éter dietílico 1:1 (500 mL) para obtener 60,2 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (ESI+) m/z 137 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 123B
Nitrato de N''-nitro-N-(3-piridinil)guanidinio
Se añadió el Ejemplo 123A (20,0 g, 146,0 mmol) en pequeñas porciones a ácido sulfúrico concentrado (122,8 ml, 2,19 mol) a -10ºC. Se añadió ácido nítrico concentrado gota a gota a 0ºC durante un período de 10 minutos. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora y se añadió entonces lentamente gota a gota a 700 g de hielo machacado. Se recogió el precipitado resultante por filtración, para obtener 17,5 g del producto deseado como un sólido blanco.
MS (ESI+) m/z 182 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123C
4-Cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 203-204ºC;
MS (ESI+) m/z 405 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,81 (s, 9H), 9,50-9,10 (s amplio, 1H), 8,90 (d, 1H, J=8 Hz), 8,52 (d, 1H, J= 2 Hz), 8,40 (dd, 1H, J=5, 2 Hz), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,75 (ddd, 1H J=8, 3, 2 Hz), 7,59 (d, 2H, J=9 Hz), 7,52 (d, 1H, J=8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J= 8, 5 Hz), 5,90 (t, 1H, J=9 Hz), 1,08 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{18}H_{21}ClN_{6}O_{3}: C, 53,40; H, 5,23; N, 20,76. Encontrado: C, 53,41; H, 5,30; N, 20,76.
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Ejemplo 124
4-Cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 62A y el Ejemplo 123B como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 195-197ºC;
MS (ESI+) m/z 419 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,30 (s amplio, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 5,83-5,78 (m, 1H), 2,01 (dd, 1H), 1,87 (dd, 1H), 0,98 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{23}CIN_{6}O_{3}: C, 54,48; H, 5,53; N, 20,06. Encontrado: C, 54,42; H, 5,54; N, 20,27.
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Ejemplo 125
(+) 4-Cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 124 sobre una columna quiral Chiralcel OJ de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero dextrorrotatorio.
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[\alpha]_{D}^{23} = +64,2º (c 0,308, DMSO);
Pf 184-185ºC;
MS (ESI+) m/z 419 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,30 (s amplio, 1H), 8,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,93 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,62 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=8,0, 5,1 Hz), 5,80 (m, 1H), 2,03 (dd, 1H, J=14,1, 7,1 Hz), 1,86 (dd, 1H, J=14,1, 5,4 Hz), 0,98 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{19}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 54,48; H, 5,53; N, 20,06. Encontrado: C, 54,69; H, 5,41; N, 20,05.
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Ejemplo 126
(-) 4-Cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 124 sobre una columna quiral Chiralcel OJ de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} = -58,9º (c, 0,292, DMSO);
Pf 185-186ºC;
MS (ESI+) m/z 419 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,30 (s amplio, 1H), 8,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,93 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,62 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=8,0, 5,1 Hz), 5,80 (m, 1H), 2,03 (dd, 1H, J=14,1, 7,1 Hz), 1,86 (dd, 1H, J=14,1, 5,4 Hz), 0,98 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{19}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 54,48; H, 5,53; N, 20,06. Encontrado: C, 54,63; H, 5,53; N, 20,18.
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Ejemplo 127
4-Cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 67A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 200-203ºC;
MS (ESI+) m/z 431 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,88 (s amplio, 1H), 8,95 (s amplio, 1H), 8,51 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,40 (dd, 1H, J=8,6, 4,7 Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J=4,7 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=4,8, 2,8 Hz), 5,96-5,82 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,11-5,08 (dd, J=8,7, 7,6 Hz, 1H), 2,25-3,10 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 55,75; H, 5,38; N, 19,50. Encontrado: C, 55,84; H, 5,37; N, 19,48.
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Ejemplo 128
4-Cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 102A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 205-207ºC;
MS (ESI+) m/z 481 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,89 (s, 1H); 8,99 (s amplio, 1H), 8,520 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,44 (dd, 2H), 7,30-7,19 (m, 5H), 5,90 (t, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,70 (d, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{24}H_{25}ClN_{6}O_{3}: C, 59,94; H, 5,24; N, 17,47. Encontrado: C, 60,19; H, 5,24; N, 17,58.
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Ejemplo 129
4-Cloro-N-[1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 66A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 217-218ºC;
MS (ESI+) m/z 485 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,44 (dd, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{24}H_{29}ClN_{6}O_{3}: C, 59,44; H, 6,03; N, 17,33. Encontrado: C, 59,55; H, 6,07; N, 17,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
4-Cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 93A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 201-203ºC;
MS (ESI+) m/z 473 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,85 (s amplio, 1H), 8,89 (s amplio, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 5,93 (t, 1H), 1,83-1,03 (m, 11H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{23}H_{29}ClN_{6}O_{3}: C, 58,41; H, 6,18; N, 17,77. Encontrado: C, 58,19; H, 6,07; N, 17,71.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
N-(2,2-Bis[(aliloxi)metil]-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}butil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 96A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 175-180ºC;
MS (ESI+) m/z 531 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,87 (s amplio, 1H), 9,31 (s amplio, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,44 (dd, 2H), 5,94-5,78 (m, 3H), 5,26 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,04-3,86 (m, 4H), 3,70 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 1,49 (c, 2H), 0,88 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{25}H_{31}ClN_{6}O_{5}: C, 56,55; H, 5,88; N, 15,83. Encontrado: C, 56,42; H, 5,94; N, 15,55.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132
4-Cloro-N-(4-ciano-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 65A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 100-110ºC;
MS (ESI+) m/z 472 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,81 (s amplio, 1H), 8,86 (s amplio, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,44 (dd, 1H), 5,92 (t, 1H), 2,61-2,54 (m, 2H), 1,82 (t, 2H), 1,51 (c, 4H), 0,89 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{22}H_{26}ClN_{7}O_{3}: C, 55,89; H, 5,80; N, 19,33. Encontrado: C, 55,50; H, 5,61; N, 19,55.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
4-Cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 92B como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 186-186ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 431 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,12 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J=3,3 Hz), 8,39 (dd, 1H, J=5,6, 1,5 Hz), 7,93 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,73 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=18,1, 11,7 Hz), 5,68 (m, 1H), 4,91 (d, 1H, J=18,2 Hz), 4,87 (dd, 1H, J=11,6, 1,5 Hz), 2,07 (AB de ABX, 2H, J=46,4 Hz, 14,0, 7,0 Hz), 1,07 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}O_{3}: C, 55,75; H, 5,38; N, 19,50. Encontrado: C, 55,71; H, 5,42; N, 19,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134
N-(2-(1-Adamantil)-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 95A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 219-220ºC;
MS (ESI+) m/z 497 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,09 (s amplio, 1H), 9,83 (s amplio, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 5,82 (t, 1H), 1,92-1,58 (m, 17H);
Análisis calculado para C_{25}H_{29}ClN_{6}O_{3}: C, 60,42; H, 5,88; N, 16,91. Encontrado: C, 60,44; H, 5,80; N,16,72.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
N-(1-{[(Nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fenilbenzamida
Ejemplo 135A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil]-4-fenilbenzamida
Se procesaron 4-fenilbenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 385 (M+H)^{+}.
Ejemplo 135B
N-(1-{[(Nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fenilbenzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 135A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 447 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,89 (s amplio, 1H), 8,92 (s amplio, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 6,98 (m, 1H), 5,92 (t, 1H), 1,06 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}pentil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 115A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 198-200ºC;
MS (ESI+) m/z 473 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,16 (s amplio, 1H), 8,52 (d, 1H, J=1,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,87 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,73 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,0, 3,7 Hz), 6,69 (t, 1H, J=8,8 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,1 Hz);
Análisis calculado para C_{18}H_{19}Cl_{3}N_{6}O_{3}: C, 45,64; H, 4,04; N, 17,74. Encontrado: C, 45,85; H, 4,07; N, 17,91.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 116B como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 170-172ºC;
MS (ESI+) m/z 445 (M+R)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,30 (m,1H), 9,10 (s amplio, 1H), 8,53 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,48 (m, 1H), 7,89 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,47 (m, 1H), 6,68 (t, 1H, J=8,5 Hz), 2,21 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{16}H_{15}Cl_{3}N_{6}O_{3}\cdot0,2 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 43,55; H, 3,61; N, 18,14. Encontrado: C, 43,98; H, 3,50; N, 18,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
3-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 123B y el Ejemplo 119A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 160-161ºC;
MS (ESI+) m/z 445 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,18 (m, 1H), 8,53 (d, 1H, J=1,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J=4,1 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,68 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H, J=8,1, 7,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,1, 4,8 Hz), 6,68 (t, 1H, J=8,8 Hz), 2,23 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{16}H_{15}ClN_{6}O_{3}: C, 43,12; H, 3,39; N, 18,86. Encontrado: C, 43,34; H, 3,38; N, 18,99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
4-Cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 139A
N''-Fenilsulfonil-N-(3-piridinil)guanidina
Se trató fenilsulfonamida (1,49 g, 10 mmol) en DMF anhidra (20 mL) a temperatura ambiente con hidruro de sodio (400 mg de reactivo al 60%, 10,0 mmol). Después de 30 minutos, se trató la mezcla de reacción con isotiocianato de 3-piridilo (1,36 g, 10,0 mmol), se agitó durante 30 minutos más y se trató entonces con yoduro de metilo (1,42 g, 10,0 mmol). Se agitó la suspensión resultante durante 1,5 horas y se añadió luego agua hasta formarse una solución transparente. Se extrajo la solución con cloruro de metileno (3 x 50 mL) y se combinaron los extractos, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para obtener un aceite amarillo, que fue usado sin mayor purificación.
Se disolvió el material bruto obtenido anteriormente en metanol (50 mL) y se trató con amoníaco (150 mL de una solución 2,0 M en metanol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a 80ºC en un matraz sellado a alta presión durante 24 horas. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea (elución con MeOH al 5%/cloruro de metileno) para obtener el producto deseado (2,10 g) como un sólido blanco.
MS (ESI+) m/z 277 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 139B
4-Cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 139A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 196-197ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 500 (M^{+});
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (s amplio, 1H), 9,03 (s amplio, 1H), 8,49 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,34 (dd, 1H, J=4,8, 1,1 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J= 8,4Hz), 7,80 (d, 2H, J=7,7Hz), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,61-7,49 (m, 5H), 7,39 (dd, 1H, J=8,4, 4,8Hz), 5,67 (t, 1H, J= 8,8Hz), 1,02 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{3}S: C, 57,65, H, 5,24, N, 14,01. Encontrado: C, 57,34, H, 5,38, N, 14,22.
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Ejemplo 140
4-Cloro-N-(3,3-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}butil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 139A y el Ejemplo 62A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 199-200ºC;
MS (ESI+) m/z 514 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,68-9,51 (s amplio, 1H), 9,49-9,20 (s amplio, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H, J=5, 1 Hz), 7,92 (d, 2H, J=8 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8 Hz), 7,80 (s, 1H solapado), 7,71 (d, 1H, J=8 Hz), 7,63-7,43 (m, 5H), 7,37 (ddd, 1H, J=8, 5, 1 Hz), 5,72 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,70 (dd, 1H, J=14, 5 Hz), 0,92 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{25}H_{28}ClN_{5}O_{3}S; C, 58,41; H, 5,49; N, 13,62. Encontrado: C, 58,31; H, 5,56; N, 13,65.
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Ejemplo 141
4-Cloro-N-{2,2-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]propil}benzamida
Ejemplo 141A
N-(3-Piridinil)-N''-[(trifluorometil)sulfonil]guanidina
Se procesaron trifluorometanosulfonamida como se describe en el Ejemplo 139A para obtener el producto deseado.
MS (APCI) m/z 269 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 141B
4-Cloro-N-{2,2-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]propil}benzamida
Se procesaron el Ejemplo 141A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 492 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,23 (s amplio, 1H), 8,90 (s amplio, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,87 (m, 4H), 7,60 (m, 3H), 5,88 (t, 1H), 1,06 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{21}ClF_{3}N_{5}O_{3}S: C, 46,39; H, 4,30; N, 14,24. Encontrado: C, 46,29; H, 4,56; N, 14,27.
\newpage
Ejemplo 142
4-Cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida
Se procesaron el Ejemplo 141 A y el Ejemplo 62A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 506 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,19 (s amplio, 1H), 9,21 (s amplio, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,92 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,44 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 0,97 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClF_{3}N_{5}O_{3}S: C, 47,48; H, 4,58; N, 13,84. Encontrado: C, 47,44; H, 4,80; N, 13,56.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143
N-(1-{[[(Aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Ejemplo 143A
N''-(Aminosulfonil)-N-(3-piridinil)guanidina
Se procesó sulfamida como se describe en el Ejemplo 139A para obtener el producto deseado.
MS (APCI+) m/z 216 (M+H)^{+}.
Ejemplo 143B
N-(1-{[[(Aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]-amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 143A y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 439 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,90 (d, 3H), 7,77 (s amplio, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,67 (t, 1H), 1,09 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144
N-(1-{[[(Aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)-4-clorobenzamida
Se procesaron el Ejemplo 143A y el Ejemplo 62A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 453 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s amplio, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,64 (d, 3H), 7,36 (m, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,70 (m 1H), 2,03 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 0,98 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145
4-Cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 145A
N,N-Dimetilsulfamida
Se trató cloruro de dimetilsulfamoílo (3,70 g) con amoníaco (200 mL de una solución 2 M en metanol) en un matraz sellado a alta presión y se calentó a 60ºC durante 12 h. Se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener un sólido blanco. Se lavó este material con cloruro de metileno y se secó a 50ºC a presión reducida para obtener el producto deseado (3,10 g) como un sólido blanco.
MS (APCI+) m/z 124 (M+H)^{+}.
Ejemplo 145B
N''-(Dimetilaminosulfonil)-N-(3-piridinil)guanidina
Se procesó el Ejemplo 145A como se describe en el Ejemplo 139A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 244 (M+H)^{+}.
Ejemplo 145C
4-Cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 145B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 467 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s amplio, 1H), 9,05 (s amplio, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,73 (s amplio, 1H), 7,59 (m 3H), 5,69 (t, 1H), 2,55 (s, 6H), 1,08 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146
4-Cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 145A y el Ejemplo 62A como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 481 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s amplio, 1H), 9,39 (s amplio, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 5,78 (m, 1H), 2,59 (s, 6H), 1,99 (dd, 1H), 1,79 (dd, 1H), 0,98 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
4-Cloro-N-(1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron isocianato de 3-piridilo y el Ejemplo 69C como se describe en el Ejemplo 42 para obtener el producto deseado.
Pf 229-230ºC;
MS (ESI+) m/z 378 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,12 (dt, 1H, J=8,1, 1,7 Hz), 7,87 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 5,62 (t, 1H, J=8,5 Hz), 0,96 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{19}H_{21}ClFN_{3}O_{2}: C, 60,40; H, 5,60; N, 11,12. Encontrado: C, 60,36; H, 5,62; N, 11,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148
4-Yodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 114C y 3-aminopiridina como se describe en el Ejemplo 45B para obtener el producto deseado.
Pf 197-199ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/z 469 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,57 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,60 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,35 (dd, 1H, J=5,3, 1,7 Hz), 8,27 (d, 1H, J=9,4 Hz), 8,03 (dt, 1H, J=8,5, 1,8 Hz), 7,91 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,48 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=8,6, 5,1 Hz);
Análisis calculado para C_{15}H_{12}Cl_{3}IN_{5}OS: C, 34,02; H, 2,24; N, 10,81. Encontrado: C, 33,91; H, 2,24; N, 10,81.
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Ejemplo 149
3-Fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)propanamida
Ejemplo 149A
3-Fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)propanamida
Se procesó 3-fenilpropionamida como se describe en el Ejemplo 37C para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 296 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149B
3-Fenil-N-(1,2,2,2-tetracloroetil)propanamida
Se procesó el Ejemplo 149A como se describe en el Ejemplo 37D para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 314 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149C
3-Fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocianatoetil)propanamida
Se procesó el Ejemplo 149B como se describe en el Ejemplo 45A para obtener el compuesto deseado.
MS (ESI+) m/z 337 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149D
3-Fenil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)propanamida
Se procesaron el Ejemplo 149C y 3-nitroanilina como se describe en el Ejemplo 45B para obtener el compuesto deseado.
Pf 171-173ºC;
MS (ESI+) m/z 477 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,71 (s, 1H), 8,82 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,72 (t, 1H, J=1,1 Hz), 8,37 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J=8,2, 1,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J=8,5, 1,2 Hz), 7,61 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,30-7,09 (m, 8H), 2,81 (t, 2H, J=8,0 Hz);
Análisis calculado para C_{19}H_{17}Cl_{3}N_{5}O: C, 52,13; H, 3,91; N, 16,00. Encontrado: C, 52,42; H, 4,10; N, 15,82.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150
4-Cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)-etenil]amino}propil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 68B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 195-196ºC;
MS (ESI+) m/z 404 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,61 (s amplio, 1H), 9,07 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,49 (dd, 1H, J=4,7, 0,7 Hz), 8,45 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H, J=8,3, 4,8 Hz), 6,15 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H, J=9,2, 8,8 Hz), 1,1 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{19}H_{22}ClN_{5}O_{3}: C, 56,51; H, 5,49; N, 17,34. Encontrado: C, 56,47; H, 5,55; N, 17,53.
\newpage
Ejemplo 151
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)-etenil]amino}pentil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 68B y el Ejemplo 115A como se describe en el Ejemplo 54D para obtener el producto deseado.
Pf 185-186ºC;
MS (ESI+) m/z 472 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s amplio, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,92 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,47 (m, 1H), 6,59 (s amplio, 1H), 6,19 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (t, 3H, J=6,8 Hz);
Análisis calculado para C_{19}H_{20}Cl_{3}N_{5}O_{3}: C, 48,27; H, 4,26; N, 14,81. Encontrado: C, 48,32; H, 4,16; N, 14,76.
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Ejemplo 152
4-Cloro-N-(1-{[(2,2-diciano-1-(3-piridinilamino)vinil]-amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Ejemplo 152A
2-[(Metilsulfanil)(3-piridinilamino)metileno]malononitrilo
Se calentaron 3-aminopiridina (2,76 g, 29,4 mmol) y 2-[bis(metilsulfanil)metileno]malononitrilo (5,00 g, 29,4 mmol) en isopropanol (50 mL) a reflujo durante 12 horas. Se concentró la solución a un volumen de 15 ml y se enfrió a 0ºC durante 2 horas. Se recogió el sólido por filtración para obtener el producto deseado (4,40 g) como un sólido amarillo.
MS (ESI-) m/z 215 (M-H)^{-}.
Ejemplo 152B
2-[Amino(3-piridinilamino)metileno]malononitrilo
Se disolvió el Ejemplo 153A (4,40 g, 20,3 mmol) en una solución 2M de amoníaco en isopropanol (60 mL) y se calentó en un tubo sellado a 60ºC durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se volvió a enfriar después hasta 0ºC, con lo que precipitó un sólido de la solución. Se filtró el sólido y se lavó la torta del filtro con isopropanol frío para obtener el producto deseado (1,80 g) como un sólido marrón claro.
MS (ESI-) m/z 184 (M-H)^{-}.
Ejemplo 152C
4-Cloro-N-(1-{[2,2-diciano-1-(3-piridinilamino)vinil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida
Se procesaron el Ejemplo 152B y el Ejemplo 69B como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 213-214ºC;
MS (ESI+) m/z 409 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,84 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,35 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,33 (dd, 1H, J=4,8,1,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H, J=8,2, 4,8 Hz), 5,56 (dd, 1H, J=8,6, 8,2 Hz), 1,04 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{21}H_{21}ClN_{6}O: C, 61,68; H, 5,17; N, 20,55. Encontrado: C, 61,47; H, 5,33; N, 20,32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153
3-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 119A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 138-140ºC;
MS (ESI+) m/z 460 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H); 8,80 (d, 1H, J=8,1 Hz); 8,35 (d, 1H, J=2,4 Hz); 7,85 (m, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,68 (m, 1H); 7,61 (d, 1H, J=5,8 Hz); 7,54 (d, 1H, J=5,8 Hz); 7,32 (d, 1H, J=9,2 Hz); 6,54 (dd, 1H, J=8,8, 8,8 Hz); 2,19 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{4}N_{6}O: C, 44,37; H, 3,07; N, 18,26. Encontrado: C, 44,36; H, 3,08; N, 18,29.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-metilbenzamida
Ejemplo 154A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-4-metilbenzamida
Se procesó una suspensión de p-toluamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 363 (M+H)^{+}.
Ejemplo 154B
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-metilbenzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 154A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 198-200ºC;
MS (ESI+) m/z 439 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,99 (s, 1H); 8,52 (d, 1H, J=8,47 Hz); 8,35 (d, 1H, J=2,4 Hz); 7,77 (dd, 1H, J=2,7, 8,5 Hz); 7,74 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,60 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,35 (d, 3H, J=7,8 Hz); 6,55 (dd, 1H, J=8,8, 8,8 Hz); 2,37 (s, 3H); 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{17}Cl_{3}N_{6}O: C, 49,17; H, 3,90; N, 19,11. Encontrado: C, 48,98; H, 3,85; N, 19,14.
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Ejemplo 155
N-{2,2-Dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}-3,5-difluorobenzamida
Ejemplo 155A
N''-Ciano-N-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]guanidina
Se procesaron una solución de 5-amino-2-(trifluorometil)piridina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 439 (M+H)^{+}.
Ejemplo 155B
N-{2,2-Dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}-3,5-difluorobenzami- da
Se procesó una suspensión del Ejemplo 155A, el Ejemplo 120A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 202-203ºC;
MS (ESI+) m/z 495 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,24 (s, 1H); 8,89 (d, 1H, J=8 Hz); 8,68 (s, 1H); 7,98-7,90 (m, 2H); 7,65 (d, 1H, 9 Hz); 7,60-7,52 (m, 3H); 6,57 (t, 1H, J=8 Hz); 2,22 (s, 3H);
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para C_{18}H_{13}Cl_{2}F_{5}N_{6}O: C, 43,65; H, 2,65; N, 16,97. Encontrado: C, 43,88; H, 2,90; N, 16,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-fluorobenzamida
Ejemplo 156A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-3-fluorobenzamida
Se procesó una suspensión de 3-fluorobenzamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 367 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 156B
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-fluorobenzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 156A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 191-192ºC;
MS (ESI+) m/z 443 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H); 8,76 (d, 1H, J=8,1 Hz); 8,35 (d, 1H, J=2,7 Hz); 7,77 (dd, 1H, J=8,5, 2,7 Hz); 7,69-7,44 (m, 5H); 7,30 (d, 3H, J=8,8Hz); 6,54 (dd, 1H, J=8,8, 8,5 Hz); 2,19 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{3}FN_{6}O: C, 46,02; H, 3,18; N, 18,94. Encontrado: C, 45,95; H, 3,16; N, 19,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
N-[2,2-Dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)-amino]metil}amino)propil]-3,5-difluorobenzamida
Ejemplo 157A
N''-Ciano-N-(2-metoxi-3-piridinil)guanidina
Se procesó una solución de 3-amino-2-metoxipiridina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 190 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157B
N-[2,2-Dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)-amino]metil}amino)propil]-3,5-difluorobenzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 157A, el Ejemplo 120A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 125-126ºC;
MS (ESI+) m/z 457 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,90 (d, 1H, J=7 Hz); 8,12 (d, 1H, J=4 Hz); 7,64 (s amplio, 1H); 7,58-7,52 (m, 4H); 7,06 (dd, 1H, J=7,5 Hz); 6,80 (s amplio, 1H); 6,47 (d, 1H, J=7 Hz); 3,87 (s, 3H); 2,16 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{16}Cl_{2}F_{2}N_{6}O_{2}: C, 47,28; H, 3,53; N, 18,38. Encontrado: C, 47,22; H, 3,62; N, 18,35.
\newpage
Ejemplo 158
4-Cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 155A, el Ejemplo 116B y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 204-205ºC;
MS (ESI+) m/z 493 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H); 8,73 (d, 1H, J=8 Hz); 8,68 (s, 1H); 7,99-7,91 (m, 2H); 7,86 (d, 2H, J=9 Hz); 7,65 (d, 1H, J=10 Hz); 7,61 (d, 2H, J=8 Hz); 6,58 (t, 1H, J=9 Hz); 2,20 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{14}Cl_{3}F_{3}N_{6}O: C, 43,79; H, 2,86; N, 17,02. Encontrado: C, 43,79; H, 2,74; N, 17,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
3-Cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 155A, el Ejemplo 119A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 191-192ºC;
MS (ESI+) m/z 493 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H); 8,84 (d, 1H, J=8 Hz); 8,68 (s, 1H); 7,98-7,92 (m, 2H); 7,87 (t, 1H, J=2 Hz); 7,81 (d, 1H, J=8 Hz); 7,71-7,65 (m, 2H); 7,57 (t, 1H, J=8 Hz); 6,58 (t, 1H, J=8 Hz); 2,21 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{14}Cl_{3}F_{3}N_{6}O: C, 43,79; H, 2,86; N, 17,02. Encontrado: C, 44,12; H, 3,04; N, 16,81.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 116B y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 199-200ºC;
MS (ESI+) m/z 460 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H); 8,73 (d, 1H, J=8,5 Hz); 8,35 (d, 1H, J=2,7 Hz); 7,84 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,76 (dd, 1H, J=8,5, 2,7 Hz); 7,61 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,59 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,29 (d, 1H, J=9,1 Hz); 6,54 (dd, 1H, J=8,8, 8,5 Hz); 2,18 (s, 3H); Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{4}N_{6}O: C, 44,37; H, 3,07; N, 18,26. Encontrado: C, 44,70; H, 3,08; N, 18,34.
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Ejemplo 161
(-) 4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 160 sobre una columna quiral Chiralcel OD de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} -31º (c=0,19, DMSO);
Pf 199-201ºC;
MS (ESI+) m/z 460 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H); 8,73 (d, 1H, J=8,5 Hz); 8,35 (d, 1H, J=2,7 Hz); 7,84 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,76 (dd, 1H, J=8,5, 2,7 Hz); 7,61 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,59 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,29 (d, 1H, J=9,1 Hz); 6,54 (dd, 1H, J=8,8, 8,5 Hz); 2,18 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{4}N_{6}O: C, 44,37; H, 3,07; N, 18,26. Encontrado: C, 44,64; H, 3,11; N, 18,11.
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Ejemplo 162
(+) 4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 160 sobre una columna quiral Chiralcel OD de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 5%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} +30º(c=0,20, DMSO);
Pf 197-199ºC;
MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H); 8,73 (d, 1H, J=8,5 Hz); 8,35 (d, 1H, J=2,7 Hz); 7,84 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,76 (dd, 1H, J=2,7, 8,5 Hz); 7,63 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,60 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,29 (d, 1H, J=9,1 Hz); 6,54 (dd, 1H, J=8,8, 8,5 Hz); 2,18 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{4}N_{6}O\cdot0,04 C_{6}H_{14} (hexano): C, 44,67; H, 3,17; N, 18,13. Encontrado: C, 44,99; H, 3,16; N, 17,93.
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Ejemplo 163
4-Bromo-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 163A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-4-bromobenzamida
Se procesó una suspensión de 4-bromobenzamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 427 (M+H)^{+}.
Ejemplo 163B
4-Bromo-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)aminol]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 163A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 215-216ºC;
MS (ESI+) m/z 503 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s amplio, 1H); 5,72 (d, 1H, J=8,3 Hz); 8,36 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,61 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,32 (d, 1H, J=8,3 Hz); 6,55 (t, 1H, J=8,5 Hz); 2,20 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}BrCl_{3}N_{6}O: C, 40,46; H, 2,80; N, 16,66. Encontrado: C, 40,53; H, 2,74; N, 16,61.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
3,5-Dicloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida
Ejemplo 164A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-3,5-diclorobenzamida
Se procesó una suspensión de 3,5-diclorobenzamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 418 (M+H)^{+}.
Ejemplo 164B
3,5-Dicloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 157A, el Ejemplo 164A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 149-150ºC;
MS (ESI+) m/z 490 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (s, 1H); 8,97 (d, 1H, J=8,2 Hz); 8,12 (dd, 1H, J=1,7, 5,1 Hz); 7,88 (t, 1H, J=2,0 Hz); 7,82 (d, 2H, J=2,0 Hz); 7,62 (dd, 1H, J=1,7, 7,8 Hz); 7,05 (dd, 1H, J=5,1, 7,4 Hz); 6,82 (d, 1H, J=8,8 Hz); 6,45 (dd, 1H, J=8,5, 8,5 Hz); 3,85 (s, 3H); 2,15 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{16}Cl_{4}N_{6}O_{2}\cdot0,4 H_{2}O: C, 43,47; H, 3,40; N, 16,90. Encontrado: C, 43,15; H, 3,34; N, 16,88.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
3,5-Dicloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 164A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 138-140ºC;
MS (ESI+) m/z 492 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,97 (s amplio, 1H); 8,90 (d, 1H, J=8,6 Hz); 8,35 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,83 (app d, 2H, J=1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,5, 2,9 Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,31 (d, 1H, J=8,7 Hz); 6,52 (t, 1H, J=8,6 Hz); 2,20 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{13}Cl_{5}N_{6}O: C, 41,28; H, 2,65; N, 16,99. Encontrado: C, 41,65; H, 2,62; N, 16,98.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3,5-difluorobenzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 120A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 195-196ºC;
MS (ESI+) m/z 461 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,00 (s amplio, 1H); 8,88 (d, 1H, J=7,8 Hz); 8,35 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,5, 2,7 Hz), 7,63-7,52 (m, 4H); 7,30 (d, 1H, J=8,5 Hz); 6,52 (t, 1H, J=8,6 Hz); 2,19 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{13}Cl_{3}F_{2}N_{6}O: C, 44,23; H, 2,84; N, 18,20. Encontrado: C, 44,43; H, 2,90; N, 18,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
4-Bromo-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 163A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 215-216ºC;
MS (ESI+) m/z 503 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s amplio, 1H); 8,72 (d, 1H, J=8,3 Hz); 8,36 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,77 (app s, 4H), 7,61 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,32 (d, 1H, J=8,3 Hz); 6,55 (t, 1H, J=8,5 Hz); 2,20 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}BrCl_{3}N_{6}O: C, 40,46; H, 2,80; N, 16,66. Encontrado: C, 40,53; H, 2,74; N, 16,61.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1{[[(2-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 168A
N-(2-Cloro-3-piridinil)-N''-cianoguanidina
Se procesó una solución de 3-amino-2-cloropiridina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 194 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168B
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(2-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 168A, el Ejemplo 116B y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 200-201ºC;
MS (ESI+) m/z 461 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,86 (s, 1H); 8,90 (d, 1H, J=8 Hz); 8,66 (dd, 1H, J=4, 2 Hz); 7,90-7,85 (m, 3H); 7,63 (d, 2H, J=9 Hz); 7,52 (dd, 1H, J=8, 5 Hz); 7,16 (d, 1H, J=8 Hz); 6,50 (t, 1H, J=8 Hz); 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}C_{14}N_{6}O: C, 44,37; H, 3,07; N, 18,26. Encontrado: C, 44,44; H, 2,99; N, 18,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
3-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 169A
N''-Ciano-N-(3-fluorofenil)guanidina
Se procesó una solución de 3-fluoroanilina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 177 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169B
3-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-fluoroamino)-metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 169A, el Ejemplo 119A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 179-181ºC;
MS (ESI+) m/z 442 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H); 8,48 (d, 1H, J=8 Hz); 7,84 (m,1H); 7,80 (m, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,56 (dd, 1H, J=7,8, 7,9 Hz); 7,47 (m, 1H); 7,18-7,09 (m, 4H); 6,54 (dd, 1H, J=8,8, 8,7 Hz); 2,18 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}C_{14}N_{6}O\cdot0,41 C_{2}H_{3}N (CH_{3}CN): C, 49,19; H, 3,56; N, 16,49. Encontrado: C, 49,59; H, 3,50; N, 16,09.
\newpage
Ejemplo 170
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-metilbenzamida
Ejemplo 170A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-3-metilbenzamida
Se procesó una suspensión de m-toluamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-to-luensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 363 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170B
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-metilbenzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 170A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 145-146ºC;
MS (ESI+) m/z 439 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,0 (s, 1H); 8,59 (d, 1H, J=8,5 Hz); 8,36 (d, 1H, J=2,7 Hz); 7,78 (dd, 1H, J=2,7, 8,5 Hz); 7,64-7,50 (m, 3H); 7,42 (m, 2H) 7,35 (d, 1H, J=9,2 Hz); 6,56 (dd, 1H, J=8,5, 8,8 Hz); 2,38 (s, 3H); 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{17}Cl_{3}F_{3}N_{6}O: C, 49,17; H, 3,90; N, 19,11. Encontrado: C, 49,15; H, 3,93; N, 19,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 171A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-4-(trifluorometil)benzamida
Se procesó una suspensión de 4-(trifluorometil)benzamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 417 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171B
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-(trifluorometil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 171A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 210-211ºC;
MS (ESI+) m/z 493 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,97 (s amplio, 1H); 8,88 (d, 1H, J=7,8 Hz); 8,35 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,03 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,92 (d, 2H, J=8,9 Hz); 7,78 (dd, 1H, J=8,5, 2,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J=8,7 Hz); 7,32 (d, 1H, J=8,1 Hz); 6,56 (t, 1H, J=8,6 Hz); 2,10 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{14}Cl_{3}F_{3}N_{6}O: C, 43,79; H, 2,86; N, 17,02. Encontrado: C, 43,58; H, 2,73; N, 16,93.
\newpage
Ejemplo 172
3-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 172A
N''-Ciano-N-(2-fluorofenil)guanidina
Se procesó una solución de 2-fluoroanilina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 177 (M-H)^{-}.
Ejemplo 172B
3-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 172A, el Ejemplo 119A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 136-138ºC;
MS (ESI+) m/z 442 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s, 1H); 8,48 (d, 1H, J=8 Hz); 7,85 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,57 (dd, 1H, J=7,8, 7,9 Hz); 7,43-7,24 (m, 4H); 6,87 (d, 1H, J=8,5 Hz); 6,52 (dd, 1H, J=8,6, 8,7 Hz); 2,15 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{4}N_{6}O: C, 48,83; H, 3,42; N, 15,82. Encontrado: C, 48,94; H, 3,49; N, 15,81.
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Ejemplo 173
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-fluorobenzamida
Ejemplo 173A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-4-fluorobenzamida
Se procesó una suspensión de 4-fluorobenzamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 367 (M+H)^{+}.
Ejemplo 173B
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-fluorobenzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 173A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 197-198ºC;
MS (ESI+) m/z 443 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,96 (s, 1H); 8,66 (d, 1H, J=7,8 Hz); 8,34 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,91 (dd, 2H, J=8,7, 5,3 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,5, 2,7 Hz), 7,59 (d, 1 H, 8,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,27 (d amplio, 1H, J=8,0 Hz); 6,54 (t, 1H, J=8,6 Hz); 2,18 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{3}FN_{6}O: C, 46,02; H, 3,18; N, 18,94. Encontrado: C, 46,32; H, 3,37; N, 18,67.
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Ejemplo 174
3-Cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 157A, el Ejemplo 119A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 115-116ºC;
MS (ESI+) m/z 456 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,46 (s, 1H); 8,86 (d, 1H, J=8,5 Hz); 8,15 (dd, 1H, J=1,7, 5,1 Hz); 7,85 (m, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,62 (dd, 1H, J=1,7, 7,5 Hz); (dd, 1H, J=7,8, 8,1 Hz); 7,08 (dd, 1H, J=5,1, 7,5 Hz); 6,83 (d, 1H, J=8,8 Hz); 6,52 (dd, 1H, J=8,5, 8,8 Hz); 3,86 (s, 3H); 2,16 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{17}Cl_{3}N_{6}O_{2}\cdot0,05 C_{2}H_{3}N (CH_{3}CN): C, 47,49; H, 3,78; N, 18,51. Encontrado: C, 47,79; H, 3,67; N, 18,90.
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Ejemplo 175
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 172A, el Ejemplo 116B y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 216-217ºC;
MS (ESI+) m/z 442 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,68 (s, 1H); 8,84 (d, 1H, J=8 Hz); 7,85 (d, 1H, J=8 Hz); 7,61 (d, 2H, J=8 Hz); 7,43-7,22 (m, 2H); 6,88 (d, 1H, J=8 Hz); 6,52 (t, 1H,J=8 Hz); 2,14 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{15}Cl_{3}FN_{5}O: C, 48,83; H, 3,42; N, 15,82. Encontrado: C, 49,05; H, 3,42; N, 15,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176
4-Cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 157A, el Ejemplo 116B y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 155-156ºC;
MS (ESI+) m/z 455 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,45 (s, 1H); 8,77 (d, 1H, J=8 Hz); 8,14 (dd, 1H, J=5, 2 Hz); 7,84 (d, 2H, J=8 Hz); 7,64-7,60 (m, 3H); 7,07 (dd, 1H, J=7, 5 Hz); 6,82 (d, 1H, J=9 Hz); 6,50 (t, 1H, J=8 Hz); 3,86 (s, 3H); 2,16 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{17}Cl_{3}N_{6}O_{2}: C, 47,44; H, 3,76; N, 18,44. Encontrado: C, 47,44; H, 3,93; N, 18,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177
3-Cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-fluoro-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida
Ejemplo 177A
N''-Ciano-N-(6-fluoro-3-piridinil)guanidina
Se procesó una solución de 5-amino-2-fluoro-piridina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 178 (M-H);
Ejemplo 177B
3-Cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-fluoro-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 177A, el Ejemplo 119A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 124-125ºC;
MS (ESI+) m/z 443 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,88 (s, 1H); 8,79 (d amplio, 1H, J=8,3 Hz), 8,18 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,85 (t, 1H, J=1,1 Hz); 7,80 (d amplio, 1H, J=7,8 Hz), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,57 (t, 1H, 8,1 Hz), 7,29 (dd, 1H, J=8,2, 2,6 Hz), 7,13 (d amplio, 1H, J=8,7 Hz); 6,53 (t, 1H, J=8,5 Hz); 2,18 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{3}FN_{6}O: C, 46,02; H, 3,18; N, 18,94. Encontrado: C, 46,00; H, 3,12; N,18,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3,5-dimetoxibenzamida
Ejemplo 178A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-3,5-dimetoxibenzamida
Se procesó una suspensión de 3,5-dimetoxibenzamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 409 (M+H)^{+};
Ejemplo 178B
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3,5-dimetoxibenzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 178A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 193-195ºC;
MS (ESI+) m/z 485 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,96 (s amplio, 1H); 8,59 (d, 1H, J=8,6 Hz); 8,36 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,78 (dd, 1H, J=8,5, 2,7 Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J=8,8 Hz); 6,95 (d, 2H, J=2,1 Hz); 6,75 (d, 1H, J=1,3 Hz); 6,52 (t, 1H, J=8,7 Hz); 3,80 (s, 6H), 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{19}H_{19}Cl_{3}N_{6}O_{3}: C, 46,98; H, 3,94; N, 17,30. Encontrado: C, 47,18; H, 3,81; N, 17,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179
N-(2,2-Dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)-3-metilbenzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 54C, el Ejemplo 170A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 171-172ºC;
MS (ESI+) m/z 405 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H); 8,63 (d, 1H, J=8,5 Hz); 8,53 (d, 1H, J=2,4 Hz); 8,47 (dd, 1H, J=1,4,4,8 Hz); 7,72 (m, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,49 (dd, 1H, J=4,8, 8,3);.7,42 (m, 2H); 7,21 (d, 1H, J=9,2 Hz); 6,57 (dd, 1H, J=8,8, 8,8 Hz); 2,37 (s, 3H); 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{6}O: C, 53,34; H; 4,48; N, 20,74. Encontrado: C, 53,52; H, 4,67; N, 21,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180
4-Cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-fluoro-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 177A, el Ejemplo 116B y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 206-207ºC;
MS (ESI+) m/z 443 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,87 (s, 1H); 8,70 (d amplio, 1H, J=8,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,92-7,84 (m, 1H), 7,83 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,28 (dd, 1H, J=8,2, 2,3 Hz), 7,12 (d amplio, 1H, J=8,6 Hz); 6,52 (t, 1H, J=8,5 Hz); 2,15 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{3}FN_{6}O: C, 46,02; H, 3,18; N, 18,94. Encontrado: C, 46,00; H, 3,12; N, 18,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-metoxianilino)-metil]amino}propil)benzamida
Ejemplo 181A
N''-Ciano-N-(2-metoxifenil)guanidina
Se procesó una solución de 2-metoxianilina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 189 (M-H)^{-}.
Ejemplo 181B
4-Cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-metoxianilino)-metil]amino}propil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 181A, el Ejemplo 116B y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 185-186ºC;
MS (ESI+) m/z 454 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,29 (s, 1H); 8,75 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,82 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,62 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,35 (m, 1H); 7,22 (dd, 1H, J=1,4, 7,7 Hz); 7,13 (dd, 1H, J=1,0, 7,7 Hz); 7,01 (m, 1H); 6,50 (d, 2H, J=4,4 Hz); 3,77 (s, 3H); 2,14 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{19}H_{18}Cl_{3}N_{5}O_{2}\cdot0,3 CH_{2}Cl_{2}: C, 48,27; H, 3,90; N, 14,58. Encontrado: C, 48,03; H, 3,83; N, 14,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182
3-Cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida
Ejemplo 182A
N-(6-Metoxi-3-piridinil)-N''-cianoguanidina
Se procesó una solución de 5-amino-2-metoxi-piridina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 190 (M-H)^{-}.
Ejemplo 182B
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 182A, Ejemplo 119A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 189-190ºC;
MS (ESI+) m/z 455 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s, 1H); 8,76 (d, 1H, J=8,1 Hz); 8,09 (d, 1H, J=2,4 Hz); 7,81 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,62 (dd, 1H, J=2,7, 8,7 Hz); 7,54 (dd, 1H, J=7,8, 7,8 Hz); 6,92 (dd, 1H, J=2,7, 9,3 Hz); 6,79 (d, 1H, J=9,0 Hz); 6,49 (dd, 1H, J=8,4, 8,4 Hz); 3,85 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 183
N-{2,2-Dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}-3,5-dimetoxibenzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 155A, el Ejemplo 178A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 187-189ºC;
MS (ESI+) m/z 519 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,24 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,63 (d, 1H, J=8 Hz); 7,97-7,94 (m, 2H); 7,60 (d, 1H, J=8 Hz); 6,97 (d, 2H, J=2 Hz); 6,57 (t, 1H, J=9 Hz); 3,80 (s, 6H); 2,20 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{20}H_{19}Cl_{2}F_{3}N_{6}O_{3}: C, 46,26; H, 3,69; N, 16,18. Encontrado: C, 46,53; H, 3,56; N, 16,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184
4-Cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benzami- da
Ejemplo 184A
N-(2-Metil-6-trifluorometil)-N''-cianoguanidina
Se procesó una solución de 3-amino-2-metil-6-(trifluorometil)piridina y dicianamiduro de sodio como se describe en el Ejemplo 71 A para obtener el producto deseado.
MS (ESI-) m/z 242 (M-H)^{-}.
Ejemplo 184B
4-Cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}ben- zamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 184A, el Ejemplo 116B y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 115-116ºC;
MS (ESI+) m/z 507 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,79 (s, 1H); 8,80 (d, 1H, J=8 Hz); 7,90-7,81 (m, 2H); 7,86 (d, 2H, J=9 Hz); 7,62 (d, 2H, J=8 Hz); 7,13 (d, 1H, J=8 Hz); 6,16 (t, 1H, J=8 Hz); 3,31 (s, 3H, obscurecido); 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{19}H_{16}Cl_{3}F_{3}N_{6}O: C, 44,95; H, 3,18; N, 16,55. Encontrado: C, 44,89; H, 3,10; N,16,55.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 185A
N-(1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida
Se procesó una suspensión de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 395 (M+H)^{+};
Ejemplo 185B
N-(1-{[(Cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 54C, el Ejemplo 185A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 437 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s amplio, 1H); 8,54 (d, 1H, J=8,5 Hz); 8,46 (d, 1H, J=2,3 Hz); 8,37 (dd, 1H, J=4,7, 1,4 Hz); 8,23-8,14 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H, J=8,1, 4,8 Hz); 5,80 (t, 1H, J=8,6 Hz); 1,20 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{20}F_{4}N_{6}O: C, 55,04; H, 4,62; N, 19,26. Encontrado: C, 54,91; H, 4,66; N, 19,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186
(+) 4-Cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 142 sobre una columna quiral Chiralcel OJ de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 8%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero dextrorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} +24º (c=0,20, DMSO);
MS (ESI-) m/z 506 (M-H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,16 (s amplio, 1H), 9,21 (s amplio, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,91 (d, 3H, J=8,1 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,44 (t, 1H, J=6,8 Hz), 5,82 (t, 1H, J=8,1 Hz), 1,97-1,76 (m, 2H), 0,97 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
(-) 4-Cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida
Se cromatografió el Ejemplo 142 sobre una columna quiral Chiralcel OJ de Daicel Chiral Technologies (2,0 cm x 25 cm) eluyendo con etanol al 8%/hexanos (velocidad de flujo = 10 mL/minuto) para obtener el producto deseado como el enantiómero levorrotatorio.
[\alpha]_{D}^{23} -26º (c=0,20, DMSO);
MS (ESI-) m/z 506 (M-H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,15 (s amplio, 1H), 9,21 (s amplio, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,91 (d, 3H, J=8,1 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,44 (t, 1H, J=6,8 Hz), 5,82 (t, 1H, J=8,1 Hz), 1,97-1,76 (m, 2H), 0,97 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188
4-Bromo-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida
Ejemplo 188A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-3,3-dimetilbutil]-4-bromobenzamida
Se procesó una suspensión de 4-bromobenzamida, 3,3-dimetilbutanal, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 401 (M+H)^{+}.
Ejemplo 188B
4-Bromo-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 141A, el Ejemplo 188A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 185-186ºC;
MS (ESI-) m/z 552 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s amplio, 1H), 9,25 (s amplio, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (d, 2H, J=8,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,85-7,73 (m, 5H), 5,80 (m, 1H), 2,05-1,76 (m, 2H), 0,97 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{20}H_{23}BrF_{3}N_{5}O_{3}S: C, 43,64; H, 4,21; N, 12,72. Encontrado: C, 46,63; H, 4,10; N, 12,57.
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Ejemplo 189
N-{3,3-Dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)-sulfonil]imino}metil)amino]butil}-4-(trifluorometil)benzami- da
Ejemplo 189A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-3,3-dimetilbutil]-4-bromobenzamida
Se procesó una suspensión de 4-(trifluorometil)benzamida, 3,3-dimetilbutanal, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 391 (M+H)^{+}.
Ejemplo 189B
N-{3,3-Dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)-sulfonil]imino}metil)amino]butil}-4-(trifluorometil)benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 141A, el Ejemplo 189A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 192-193ºC;
MS (ESI-) m/z 540 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s amplio, 1H), 9,29 (s amplio, 1H), 8,50 (d, 1H, J=4,3 Hz), 8,43 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,07 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,92 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,68 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,46 (dd, 1H, J=5,5, 2,4 Hz), 5,85 (m, 1H), 2,05-1,76 (m, 2H), 0,98 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{21}H_{23}F_{6}N_{5}O_{3}S; C, 46,75; H, 4,30; N, 12,98. Encontrado: C, 47,02; H, 4,31; N, 13,00.
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Ejemplo 190
3,5-Dicloro-N-{2,2-dicloro-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]propil}benzamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 141 A, el Ejemplo 164A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 213-215ºC;
MS (ESI+) m/z 567 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,29 (s amplio, 1H), 9,35 (s amplio, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,91 (dd, 3H, J=7,9, 3,1 Hz), 7,74 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,53 (d, 2H, J=2,9 Hz), 6,65 (m, 1H), 2,21 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{4}F_{3}N_{5}O_{3}S: C, 36,00; H, 2,49; N, 12,35. Encontrado: C, 36,30; H, 2,63; N, 12,26.
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Ejemplo 191
N-{2,2-Dicloro-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)-sulfonil]imino}metil)amino]propil}-4-(trifluorometil)benza- mida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 141A, el Ejemplo 171A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 214-215ºC;
MS (ESI+) m/z 566 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,30 (s amplio, 1H), 9,00 (s amplio, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,05 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,91 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,73 (d, 2H, 2,5), 7,51 (t, 1H, J=2,6 Hz), 6,69 (m, 1H), 2,13 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{18}H_{15}Cl_{2}F_{5}N_{5}O_{3}S: C, 38,18; H, 2,67; N, 12,37. Encontrado: C, 38,24; H, 2,60; N, 12,35.
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Ejemplo 192
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
Ejemplo 192A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]-2-tiofenocarboxamida
Se procesó una suspensión de 2-tiofenocarboxamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 355 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 192B
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 192A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 201-203ºC;
MS (ESI+) m/z 431 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,88 (s, 1H); 8,62 (d amplio, 1H, J=8,5 Hz), 8,35 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,89 (dd, 1H, J=4,8, 1,0 Hz), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,60 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,30 (d amplio, 1H, J=8,5 Hz); 7,22 (dd, 1H, J=5,1, 3,9 Hz), 6,49 (t, 1H, J=8,5 Hz); 2,17 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{15}H_{13}Cl_{3}N_{6}OS: C, 41,73; H, 3,04; N, 19,47. Encontrado: C, 41,88; H, 2,77; N, 19,38.
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Ejemplo 193
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)nicotinamida
Ejemplo 193A
N-[1-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-2,2-dicloropropil]nicotinamida
Se procesó una suspensión de nicotinamida, 2,2-dicloropropionaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describe en el Ejemplo 53A para obtener el producto deseado.
MS (ESI+) m/z 350 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 193B
N-(2,2-Dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)nicotinamida
Se procesó una suspensión del Ejemplo 55C, el Ejemplo 193A y Cs_{2}CO_{3} como se describe en el Ejemplo 110B para obtener el producto deseado.
Pf 212-213ºC;
MS (ESI+) m/z 427 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,96 (s amplio, 1H); 8,97 (d, 1H, J=2,4 Hz); 8,88 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 8,76 (dd, 1H, J=4,9, 1,5 Hz); 8,33 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,17 (dt, 1H, J=8,3, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,4, 2,7 Hz), 7,60-7,53 (m, 2H); 7,31 (d amplio, 1H, J=8,8 Hz); 6,53 (t, 1H, J=8,7 Hz); 2,18 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{16}H_{14}Cl_{3}N_{7}O: C, 45,04; H, 3,31; N, 22,98. Encontrado: C, 45,00; H, 3,43; N, 22,72.
Determinación de la actividad de apertura de los canales del potasio Ensayos de hiperpolarización de membrana
Se evaluaron los compuestos en cuanto a la actividad de apertura de los canales del potasio usando células de vejiga urinaria de cobaya (GPB) cultivadas primarias.
Para la preparación de las células del músculo liso de la vejiga urinaria, se extirparon vejigas urinarias de cobayas machos (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) de 300-400 g de peso y se pusieron en una solución de Krebs libre de Ca^{2+} helada (composición, mM: KCl, 2,7; KH_{2}PO_{4}, 1,5; NaCl, 75; Na_{2}HPO_{4}, 9,6; Na_{2}HPO_{4}\cdot7H_{2}O, 8; MgSO_{4}, 2; glucosa, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Se aislaron las células por disociación enzimática como se ha descrito previamente con modificaciones menores (Klockner, U. e Isenberg, G., Pflugers Arch. (1985), 405, 329-339). Se cortó la vejiga en pequeñas secciones y se incubó en 5 mL de la solución de Krebs que contenía 1 mg/mL de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0,2 mg/mL de pronasa (Calbiochem, La Jolla, CA) con agitación continua en una incubadora de células durante 30 minutos. Se centrifugó entonces la mezcla a 1.300 x g durante 5 minutos y se resuspendió la pella en PBS de Dulbecco (GIBCO, Gaithersburg, MD) y se centrifugó de nuevo para eliminar la enzima residual. Se resuspendió la pella celular en 5 mL de medio de crecimiento (composición: medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con un 10% de suero bovino fetal, 100 unidades/mL de penicilina, 100 unidades/mL de estreptomicina y 0,25 mg/mL de anfotericina B) y se volvió a disociar pipeteando la suspensión a través de una pipeta Pasteur pulida a la llama y pasándola a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston, TX). Se ajustó la densidad celular a 100.000 células/mL por resuspensión en medio de crecimiento. Se plaquearon las células en placas de 96 pocillos negras de fondo transparente (Packard) para los estudios de potenciales de membrana a una densidad de 20.000 células/pocillo y se mantuvieron en una incubadora de células con 90% de aire:10% de CO_{2} hasta la confluencia. Se confirmó que las células eran del tipo de músculo liso por tinción citoesquelética usando un anti-\alpha-actina de músculo liso humana monoclonal de ratón (Biomeda, Foster City, CA).
Se midió la actividad funcional de los canales del potasio evaluando los cambios en el potencial de membrana usando el tinte de bisoxonol DiBAC(4)_{3} (Molecular Probes) en un sistema de ensayo cinético basado en células de 96 pocillos, el Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) (K.S. Schroeder y col., J. Biomed. Screen., v. 1 pp. 75-81 (1996)). DiBAC(4)_{3} es una sonda potenciométrica aniónica que se reparte entre células y solución extracelular de un modo dependiente del potencial de membrana. Al aumentar el potencial de membrana (por ejemplo, despolarización por K^{+}), la sonda se reparte aún en la célula; esto se mide como un aumento en la fluorescencia debido a interacción del tinte con los lípidos y proteínas intracelulares. Por el contrario, la reducción del potencial de membrana (hiperpolarización por los activadores de los canales del potasio) provoca una disminución de la
fluorescencia.
Se lavaron células de vejiga urinaria de cobaya confluentes cultivadas en placas de 96 pocillos negras de fondo transparente dos veces con 200 mL de tampón de ensayo (composición, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; glucosa, 5; pH 7,4 a 25ºC) que contenía 5 \muM de DiBAC(4)_{3} y se incubaron con 180 mL del tampón en una incubadora de células durante 30 minutos a 37ºC para asegurar la distribución del tinte a través de la membrana. Después de registrarla fluorescencia basal durante 5 minutos, se añadieron los compuestos de referencia o de ensayo, preparados a 10 veces la concentración en el tampón de ensayo, directamente a los pocillos. Se monitorizaron los cambios de fluorescencia durante 25 minutos adicionales. Se corrigieron las respuestas de hiperpolarización para cualquier ruido de fondo y se normalizaron a la respuesta observada con 10 \muM del compuesto de referencia P1075 (asignada como el 100%), un potente activador de los canales K_{ATP} del músculo liso (Quast y col., Mol. Pharmacol., v. 43 pp. 474-481 (1993)).
Rutinariamente, se evaluaron cinco concentraciones de P1075 o de los compuestos de ensayo (diluciones log o medio-log) y se representaron los valores de hiperpolarización máximos en estado estacionario (expresados en % en relación al P1075) en función de la concentración. Se calcularon los valores de la CE_{50} (concentración que provoca el 50% de la respuesta máxima para la muestra de ensayo) por análisis de regresión no lineal usando una ecuación sigmoidea de cuatro parámetros. Se da la respuesta máxima de cada compuesto (expresada en % relativo al P1075). Se prepararon soluciones stock de los compuestos en un 100% de DMSO y se prepararon más diluciones en el tampón de ensayo y se añadieron a una placa de 96 pocillos.
TABLA 1
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Modelos funcionales in vitro
Se evaluaron los compuestos en cuanto a la actividad funcional de apertura de los canales del potasio usando tiras de tejido obtenidas de vejigas de cerdos Landrace.
Se obtuvieron vejigas de cerdos Landrace de cerdas Landrace de 9-30 kg. Se sometieron las cerdas Landrace a eutanasia con una inyección intraperitoneal de solución de pentobarbital, Somlethal®, J.A. Webster Inc., Sterling MA. Se extirpó la totalidad de la vejiga y se puso inmediatamente en solución de bicarbonato de Krebs-Ringer (composición, mM: NaCl, 120; NaHCO_{3}, 20; dextrosa, 11; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,5; KH_{2}PO_{4}, 1,2; K_{2}EDTA, 0,01, equilibrada con un 5% CO_{2}/95% O_{2}, pH 7,4 a 37ºC). Se incluyó propranolol (0,004 mM) en todos los ensayos para bloquear los \beta-adrenoceptores. Se desecharon las porciones trigonal y convexa. Se prepararon tiras de 3-5 mm de ancho y 20 mm de largo del resto del tejido cortadas de forma circular. Se retiró la capa mucosal. Se fijó un extremo a una varilla de vidrio estacionaria y el otro a un transductor Grass FT03 a una precarga basal de 1,0 gramo. Se incluyeron dos electrodos de platino paralelos en la varilla de vidrio estacionaria para obtener una estimulación de campo de 0,05 Hz, 0,5 milisegundos a 20 voltios. Esta estimulación de baja frecuencia produjo una respuesta de contracción estable de 100-500 centigramos. Se dejó que los tejidos se equilibraran durante al menos 60 minutos y se imprimaron con KCl 80 mM. Se generó una curva de respuesta a la concentración control (acumulativa) para cada tejido usando el activador de los canales del potasio P1075 como agonista control. El P1075 eliminó por completo la contracción estimulada de un modo dosis-dependiente en un rango de concentración de 10^{-9} a 10^{-5} M disuelto en DMSO usando incrementos 1/2 log. Después de un período de lavado de 60 minutos, se generó una curva de respuesta a la concentración (acumulativa) para el agonista de ensayo del mismo modo que el usado para el agonista control P1075. Se da la eficacia máxima de cada compuesto (expresada como % en relación al P1075). Se calculó la cantidad de agente necesaria para provocar un 50% de la respuesta máxima del agente (DE_{50}) usando "ALLFIT" (DeLean y col., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)), aquí incorporado a modo de referencia. También se expresaron las potencias de los agonistas como un índice en relación al P1075. Se calculó el índice dividiendo la DE_{50} para el P1075 por la DE_{50} para el agonista de ensayo en un tejido dado. Cada tejido fue usado para sólo un agonista de ensayo y se halló la media de los índices obtenidos de cada tejido para obtener un índice medio de potencia. En la Tabla 2 se muestran estos datos.
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TABLA 2
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Tal como muestran los datos de las Tablas 1 y 2, los compuestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga abriendo los canales del potasio y, por lo tanto, tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades prevenidas o mejoradas con los activadores de los canales del potasio.
Datos in vivo
La utilidad de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de la incontinencia urinaria, de la hiperactividad vesical y de la inestabilidad vesical queda ilustrada por la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir las contracciones de la vejiga in vivo. El siguiente método es ilustrativo de la eficacia vesical in vivo de los compuestos de la presente invención.
Protocolo de eficacia vesical in vivo (Modelo de contracciones isovolumétricas)
Se anestesiaron ratas CD machos (400-450 g) con uretano (0,6 g/kg ip + 0,6 g/kg sc). Se canuló la vena femoral izquierda con tubos de polietileno (PE-50) para la administración del compuesto de ensayo. Se insertó un tercer catéter de polietileno (PE-60) 3-4 mm en el ápice de la cúpula de la vejiga y se aseguró usando una sutura en bolsa de tabaco con seda de 5-0. Se vació la vejiga a través de este catéter y adicionalmente aplicando una ligera presión manual sobre el abdomen inferior. Se conectó el catéter urinario usando un conector de tubo en Y a un transductor de presión y a una bomba de jeringa. Se ligó entonces la uretra usando sutura de seda de 4-0 y se llenó la vejiga lentamente usando una infusión constante de suero salino a temperatura ambiente a una velocidad de 0,1 mL/min hasta que hubo evidencia de contracciones rítmicas espontáneas (1,0-1,3 mL): Después de que las contracciones se estabilizaran a un patrón consistente, se monitorizó la presión vesical durante 20 minutos antes y después de una dosis del vehículo (partes iguales de solución stock de \beta-ciclodextrina (100 g de \beta-ciclodextrina disueltos en 200 mL) y agua estéril) solo. Se administraron entonces tres dosis de un compuesto de ensayo acumulativamente por vía intravenosa (iv) a intervalos de 20 minutos. Se calentó cada solución de dosificación (1 mL/kg) a la temperatura del cuerpo antes de la dosificación y se infundió a lo largo de 3 minutos para minimizar los artefactos de dosificación sobre el rastro de presión de la vejiga. Se hizo una media de los datos a lo largo de los últimos 10 minutos de cada período y se presentaron como porcentaje de cambio con respecto al control. Se determinó el área bajo la curva de las contracciones de la vejiga a partir de las respectivas formas de onda usando un sistema de adquisición de datos computerizado de Modular Instruments, Inc. y se halló la media a lo largo de los últimos diez minutos de cada período de veinte minutos. Se calcularon las dosis necesarias para reducir el área bajo la curva de las contracciones vesicales en un 30% (ABC DE30%) en relación al control usando una hoja de análisis Excel personalizada. En la Tabla 3 se muestran los datos para compuestos representativos de la presente invención (Ejemplos 153 y 160).
TABLA 3
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Los datos de la Tabla 3 ilustran la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir las contracciones de la vejiga in vivo.
El término "soporte farmacéuticamente aceptable", tal como se usa aquí, significa un rellenante, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación sólido, semisólido o líquido inerte y no tóxico de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como soportes farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón a base de fosfatos, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes, que pueden estar también presentes en la composición según el juicio del formulador.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden estar formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parental o para administración rectal.
También se incluyen en el alcance de la presente invención composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención preparados y formulados en combinación con una o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros mamíferos oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas) o bucalmente o como un spray oral o nasal. El término "parenteralmente", tal como se usa aquí, se refiere a modos de administración que incluyen la inyección y la infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral contienen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Como ejemplos de soportes, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados, se incluyen agua, etanol, polioles (v.g., propilenglicol, polietilenglicol, glicerol), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de surfactantes.
Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsores y agentes dispersantes. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos por medio de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenes, clorobutanol, fenol y ácido sórbico. Puede ser también deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares y cloruro de sodio. Se puede conseguir una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es frecuentemente deseable hacer más lenta la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Se puede conseguir esto usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, se consigue una absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres del sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y sus mezclas.
Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en sistemas de liberación lenta o de administración dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden ser esterilizados, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Se pueden preparar las formas sólidas de dosificación de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos con revestimientos y envueltas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de liberación controlada y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas sólidas de dosificación, el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden también contener, como en la práctica normal, substancias adicionales aparte de diluyentes inertes, v.g., lubricantes de tabletas y otras ayudas de preparación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación pueden también incluir agentes tamponantes. Pueden contener eventualmente agentes opacificantes y pueden también ser de una composición tal que liberen el/los ingrediente(s) activo(s) sólo, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal de un modo retardado. Como ejemplos de composiciones embebedoras que pueden utilizarse, se incluyen substancias poliméricas y ceras.
Se preparan formas inyectables depot formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción entre el fármaco y el polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Como ejemplos de otros polímeros biodegradables, se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables depot atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos
corporales.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica U.S.P. de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio suspensor. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos, tales como el ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Como formas sólidas de dosificación para administración oral, se incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas sólidas de dosificación, se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o soporte inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o a) rellenantes o prolongadores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) ligantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) humectantes, tales como el glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la solución, tales como parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, las tabletas y las píldoras, la forma de dosificación puede incluir también agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Se pueden preparar las formas sólidas de dosificación de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos con revestimientos y envueltas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener eventualmente agentes opacificantes y pueden también ser de una composición tal que liberen el/los ingrediente(s) activo(s) sólo, o preferencialmente, en una determinada parte del tracto intestinal de un modo retardado. Como ejemplos de composiciones embebedoras que pueden ser usadas, se incluyen substancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o soportes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal, y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto
activo.
Las formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsores, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos del sorbitán y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales puede incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsores y suspensores y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, sprays, inhalatorios o parches. El componente activo es mezclado en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según se requiera. También se contemplan formulaciones oftálmicas, gotas óticas y ungüentos, polvos y soluciones oculares en el alcance de esta invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o sus mezclas.
Los polvos y sprays pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Los sprays pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden ser preparadas disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar incrementadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Se puede controlar la velocidad disponiendo de una membrana controladora de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel polimérico.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados en forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multilamelares dispersos en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos usados por separado o conjuntamente.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), pp. 33 y siguientes.
El término "catión farmacéuticamente aceptable", tal como se usa aquí, se refiere a un ion inorgánico u orgánico cargado positivamente generalmente considerado como adecuado para consumo humano. Son ejemplos de cationes farmacéuticamente aceptables el hidrógeno, un metal alcalino (litio, sodio y potasio), magnesio, calcio, ferroso, férrico, amonio, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio, tetraalquilamonio, dietanolamonio y colina. Se pueden intercambiar cationes por métodos conocidos en la técnica, tales como el intercambio iónico.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se usa aquí, se refiere a sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos y zwitteriones de compuestos de la invención que son, dentro del alcance del juicio médico fundado, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, que guardan proporción con una razón beneficios/riesgos razonable y que son efectivos para su uso pretendido.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa aquí, se refiere a sales que son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M Berge y col. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Son ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos empleados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen nitrato, bisulfato, borato, formiato, butirato, valerato, 3-fenilpropionato, alcanforato, adipato, benzoato, oleato, palmitato, estearato, laurato, lactato, fumarato, ascorbato, aspartato, nicotinato, p-toluensulfonato, alcanforsulfonato, metanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, gluconato, glucoheptonato, lactobionato, glicerofosfato, pectinato y laurilsulfato, sales metálicas tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o aminosales tales como sales de amonio y trietilamina, todas las cuales pueden ser preparadas según métodos convencionales.
Las formas de dosificación tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, sprays, ungüentos e inhalatorios. El compuesto activo es mezclado en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor necesario que pueda requerirse. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas y ungüentos, polvos y soluciones oculares.
Se pueden variar los niveles de dosificación reales en las composiciones farmacéuticas de esta invención para obtener una cantidad del/de los compuesto(s) activo(s) que sea efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para el paciente, las composiciones y el modo de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de administración, de la gravedad de la condición en tratamiento y de la condición e historia médica previa del paciente que esté siendo tratado. Sin embargo, está dentro de los conocimientos en la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para alcanzar el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta alcanzar el efecto
deseado.
Los compuestos de la invención poseen actividad de apertura de los canales del potasio en mamíferos (especialmente humanos). Como activadores de los canales del potasio, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como el asma, la epilepsia, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, el dolor, la hiperactividad de la vejiga, el ictus, enfermedades asociadas a un menor flujo sanguíneo esquelético, tales como el fenómeno de Raynaud y la claudicación intermitente, los trastornos de la ingestión de alimento, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración, la hiperplasia benigna de próstata (HBP), la dismenorrea, el parto prematuro, la alopecia, la cardioprotección, la enfermedad de las arterias coronarias, la angina y la isquemia.
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la hiperactividad vesical, las sensaciones de urgencia, la incontinencia urinaria, la polaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la hiperreflexia vesical y la enuresis por (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Supl. 6A), 4-14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Supl. 2), 7-9; Andersson, Urology (1997) 50 (Supl. 6A), 74-84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Nurse., Br. J. Urol., (1991) 68, 27-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la disfunción sexual masculina, tal como la disfunción eréctil masculina, la impotencia y la eyaculación precoz, por (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11(4),179-188; Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2000) 163: 202).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la disfunción sexual femenina, tal como la insuficiencia eréctil del clítoris, el vaginismo y la ingurgitación vaginal, por (Kim y col., J. Urol. (2000) 163 (4): 240; Goldstein y Berman, Int. J. Impotence Res. (1998) 10:S84-S90).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la hiperplasia benigna de próstata (HBP) por (Pandita, The J. of Urology (1999) 162, 943; Andersson; Prostate (1997) 30: 202-215).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar el parto prematuro y la dismenorrea por (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169(5), 1277-85; Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1996) 75(10), 886-91; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar trastornos funcionales del intestino, tales como el síndrome del intestino irritable, por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar el asma y la hiperreactividad de las vías aéreas por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12,103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar diversos estados de dolor, incluyendo, aunque sin limitación, la migraña y la dispareunia por (Rodrigues, Br. J. Pharmacol. (2000) 129(1), 110-4; Vergoni, Life Sci. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90(5), 1146-51; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18,1093-1102).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la epilepsia por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., (1994) 18,1093-1102).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar condiciones y enfermedades neurodegenerativas tales como la isquemia cerebral, el ictus, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18,1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2,145).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar enfermedades o condiciones asociadas a un menor flujo sanguíneo en el músculo esquelético, tales como el síndrome de Raynaud y la claudicación intermitente, por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; W09932495).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar los trastornos de la ingestión de alimento, tales como la obesidad, por (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la alopecia por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la lesión miocárdica durante la isquemia y la reperfusión por (Garlid, Circ Res (1997) 81(6), 1072-82; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 32, 677).
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la enfermedad de las arterias coronarias por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención del asma, la epilepsia, la hipertensión, el síndrome de Raynaud, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, la migraña, el dolor, los trastornos de la ingestión de alimentos, la incontinencia urinaria, los trastornos funcionales del intestino, la neurodegeneración y el ictus.
Cuando se usa en el anterior o en otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura, o, cuando dichas formas existen, en forma de sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado como una composición farmacéutica que contenga el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "cantidad terapéuticamente aceptable" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos a una razón beneficios/riesgos razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance del juicio médico fundado. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno en tratamiento y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidiendo con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta alcanzar el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano o a un animal inferior puede variar de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 50 mg/kg/día. Con fines de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el rango de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis con fines de administración; por consiguiente, las composiciones de una sola dosis pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.

Claims (10)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en heterociclo y heterocicloalquilo;
R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alquenil-oxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR^{9}R^{10})alquilo, donde R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, formilo y
S(O)_{2}R^{11}, donde R^{11} es seleccionado entre alquilo, fenilo y fenilalquilo;
R^{3} es seleccionado entre el grupo consistente en heterociclo y heterocicloalquilo;
R^{4} es ciano;
donde, a menos que se especifique en contrario, el alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de uno a diez átomos de carbono;
el alquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
el alquinilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de dos a diez átomos de carbono;
el arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es seleccionado entre azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo;
el arilo puede tener eventualmente 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo, donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
el cicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico donde dicho sistema de anillo monocíclico contiene de 3 a 8 átomos de carbono, dicho sistema de anillo bicíclico es un sistema de anillo monocíclico con puente en el que dos átomos de carbono adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales y dicho sistema de anillo tricíclico es un sistema de anillo bicíclico en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un enlace o un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono;
el cicloalquilo puede tener eventualmente 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
el heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico donde (i) el sistema de anillo monocíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 0-3 dobles enlaces, y (ii) el sistema de anillo bicíclico es cualquiera de los sistemas de anillo monocíclico anteriores fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico como se ha definido antes o un sistema de anillo heterocíclico monocíclico como se ha definido antes;
el heterociclo puede tener eventualmente 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, fenil-oxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo y fenilo que tiene eventualmente 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilalquilo, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxialquilo, feniloxicarbonilo, feniloxicarbonilalquilo, fenilsulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B}, (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
el amido por sí mismo o como parte de otro grupo es -C(O)NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, formilo y S(O)_{2}R^{11}, donde R^{11} es seleccionado entre alquilo, fenilo y fenilalquilo;
el cicloalquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un hidrocarburo cíclico que contiene de tres a ocho carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono;
el cicloalquenilo puede tener eventualmente 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NR^{A}R^{B} y (NR^{A}R^{B})alquilo donde R^{A} y R^{B} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo;
el sulfamilo es un grupo -SO_{2}NR^{94}R^{95} donde R^{94} y R^{95} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, arilo no substituido y arilalquilo no substituido.
2. Un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en:
N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida;
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-metilbenzamida;
N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}-3,5-difluorobenzami-
da;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-fluorobenzamida;
N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)-amino]metil}amino)propil]-3,5-difluorobenzamida;
4-cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benzamida;
3-cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
(-) 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
(+) 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
4-bromo-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
3,5-dicloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
3,5-dicloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3,5-difluorobenzamida;
4-bromo-N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[[(2-cloro-3-piridinil)amino]-(cianoimino)metil]amino}propil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3-metilbenzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-(trifluorometil)benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-4-fluorobenzamida;
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
4-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(2-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-fluoro-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-3,5-dimetoxibenzamida;
N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]-amino}propil)-3-metilbenzamida;
4-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-fluoro-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
3-cloro-N-[2,2-dicloro-1-({(cianoimino)[(6-metoxi-3-piridinil)amino]metil}amino)propil]benzamida;
N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}-3,5-dimetoxibenzamida;
4-cloro-N-{2,2-dicloro-1-[((cianoimino){[2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]amino}metil)amino]propil}benza-
mida;
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida;
3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)-metil]amino}propil)benzamida;
4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(2-metoxianilino)-metil]amino}propil)benzamida;
(+) 4-cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil} benzamida;
(-) 4-cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil} benzamida;
4-bromo-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]butil}benzamida;
N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)-sulfonil]imino}metil)amino]butil}-4-(trifluorometil)benzamida;
3,5-dicloro-N-{2,2-dicloro-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil]imino}metil)amino]propil}benzamida;
N-{2,2-dicloro-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)-sulfonil]imino}metil)amino]propil}-4-(trifluorometil)benzamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, donde
R^{1} es heterociclo eventualmente substituido, donde el heterociclo es piridinilo;
R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alquenilo-xi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo donde el arilo es fenilo y arilalquilo donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR^{9}R^{10})alquilo y heterociclo donde el heterociclo es seleccionado entre el grupo consistente en 1,3-dioxanilo, pirrolidinilo y tienilo; y
R^{3} es heterociclo eventualmente substituido, donde el heterociclo es seleccionado entre el grupo consistente en furilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 donde
R^{2} es seleccionado entre alquilo y haloalquilo y
R^{3} es heterociclo eventualmente substituido, donde el heterociclo es piridinilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 donde
R^{2} es dicloroetilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 3 donde
R^{1} es piridinilo, el cual está eventualmente substituido con alcoxi, halo y haloalquilo;
R^{2} es dicloroetilo, y
R^{3} es piridinilo, el cual está eventualmente substituido con alcoxi, halo y haloalquilo.
7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo consistente en:
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida y
N-(2,2-dicloro-1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}propil)nicotinamida.
8. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo consistente en el asma, la epilepsia, el síndrome de Raynaud, la claudicación intermitente, la migraña, el dolor, la polaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la hiperreflexia vesical, la hiperactividad vesical, la hiperplasia benigna de próstata, la enuresis, la alopecia, la cardioprotección, la isquemia, los trastornos de la ingestión de alimentos, los trastornos funcionales del intestino, la incontinencia urinaria, el parto prematuro, la dismenorrea, la disfunción eréctil masculina, la eyaculación precoz, la disfunción sexual femenina y la neurodegeneración en un mamífero huésped que necesite dicho tratamiento, consistente en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo.
10. Un compuesto de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 2 para uso como agente terapéutico.
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