MXPA04005862A - Compuestos antagonistas selectivos de pirimidina a2b, su sintesis y uso. - Google Patents

Abstract

La presente invencion muestra compuestos que tienen la estructura: en donde, R1 es un alquilo sustituido o sin sustituir, en donde el sustituyente es hidroxilo, dihidroxi, carboxilo, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, o -NHC(=O)Ra; R2 es hidrogeno o un alquilo sustituido o sin sustituir, en donde el sustituyente es hidroxilo, dihidroxilo, carboxilo, -OC(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORa, -OC(O=)NRaRb, o -NHC(=O)Ra, o R1, R2 y N juntos forman un anillo de piperazina sustituda, azetidina sustituida, o un anillo de pirrolidina sustituido con -(CH2)2OH o -CH2C(=O)OH; R3 es un fenilo sustituido o sin sustituir o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el sustituyente es halogeno, hidroxilo, ciano, (C1-C15)alquilo, (C1-C15)alcoxilo, o -NRaRb; R4 es hidrogeno o (C1-C15)alquilo sustituido o sin sustituir; R5 es -(CH2)mOR6, -CHNOR7, -C(=O)NR8R9, -(CH2)mC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)NR11R12; en donde R6 es un (C1-C30))alquilo, (C3-C10))cicloalquilo, o un arilo, heteroarilo sustituido o sin sustituir o un anillo heterociclico de 4-8 miembros; R7 es hidrogeno, o un (C1-C30))alquilarilo sustituido o sin sustituir; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrogeno, o un (C1-C30)alquilo, (C1-C30)alquilarilo, (C1-C30)alquilamino, (C1-C30))alcoxi sustituido o sin sustituir, o un anillo carbociclico o heterociclico, monociclico o biciclico, saturado o insaturado, o R8, N, y R9 juntos forman un anillo heterociclico de 4-8 miembros sustituido o sin sustituir; R10 es hidrogeno o un (C1-C30)alquilo, (C3-C10)cicloalquilo sustituido o sin sustituir, o un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclico; R11, N y R12 juntos forman un anillo heterociclico de 4-8 miembros; Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo; k es 0, 1, 2 o 3; y k es 1,2 o 3, o un enantiomero especifico del mismo, o un tautomero especifico del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un metodo para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor de Aab adenosina en un sujeto que necesita de este tratamiento y comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de la invencion.

Description

COMPUESTOS ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE PIRIMIDINA A2B , SU SÍNTESIS Y USO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adenosina es un modulador omnipresente de muchas actividades fisiológicas, en particular dentro de los sistemas cardiovascular y nervioso. Los efectos de la adenosina parecen ser producidor por proteínas receptoras de superficie celular específicas. La adenosina modula diversas funciones fisiológicas entre las' que se incluyen la inducción de sedación,' vasodilatación, supresión del ritmo y contractilidad cardiaca, la inhibición de la capacidad de agregación de plaquetas, la estimulación de glucogénesis y la inhibición de lipólisis. Además de sus efectos sobre adeni'latociclasa, la adenosina ha mostrado abrir canales de potasio, reducir el flujo a través de los canales dé calcio, e inhibir o estimular la renovación de fosfoinositides, a través de' mecanismos suministrados por receptores, (Véase, por ejemplo, CE. Muller and B. Stein "Adenosine Receptor Antagonists: Structüres and Potential Therápeutic Applications," Current Pharmaceutica 1 Design; 2:'501 (1996) y CE. Muller ' "A Adenosine Receptor Antagonists," Exp. Opin. Ther. Patents 7(5) : 419 (1997) ) . Los receptores de adenosina pertenecen a la superfamilia de receptores de purina que actualmente se subdividen en receptores Pi (adenosina) y P2 (ATP, ADP, y otros nucleótidos) . Hasta la fecha se han clonado cuatro subtipos receptores para la nucleósido adenosina a partir de diversas especies entre las que se incluyen seres humanos. Dos subtipos receptores (Ai y A2a) exhiben afinidad para adenosina en la variación nanomolar mientras que otros dos subtipos conocidos A2b y ¾3 son receptores de baja afinidad, con afinidad para adenosina en la variación micromolar baja. La actividad del receptor Ai y A3 adenosina puede conducir a una inhibición de la actividad de adenilato ciclasa, mientras que la activación A2a y A2b provoca una' estimulación de adenilato ciclasa. Se han desarrollado unos cuantos antagonistas Ái para el tratamiento de una enfermedad psíquica, deficiencia renal, y arritmia cardiaca. Se ha sugerido que los antagonistas A2a pueden ser benéficos para pacientes que sufren de Morbus Parkinson (enfermedad de Parkinsoh) . En particular, en vista del potencial para el suministro local, los antagonistas receptores de adenosina pueden ser valiosos para el tratamiento de inflamación alérgica y asma. La información disponible (por ejemplo Nyce & Metzger "DNA antisense Therapy for Asthma in an Animal Model" Nature (1997) 385: 721-5) indica que en este contexto patofisiológico, los antagonistas Ai pueden bloquear la contracción del músculo liso que subyace en los epitelios respiratorios, mientras que los antagonistas del receptor A2b o A3 pueden bloquear la desgranulación de mastocitos, mitigar la liberación de histamina y otros provocadores inflamatorios. Los receptores A2 se han descubierto a través de ' todo el tracto gastrointestinal, en especial en el colon y los epitelios intestinales. Se ha sugerido que los receptores A2 provocan una respuesta cAMP (Strohmeier et al., J. Bio. Chem. (1995) 270:2387-94) . Los receptores A2b se han implicado en una amplia variedad de actividades fisiológicas, con lo cual sugiere que el tratamiento de los trastornos asociados se puede afectar mediante el bloqueo del receptor A2b . Por ejemplo, los sitios del receptor A2b desempeñan una función en la desgranulación de mastocitos y con esto en el tratamiento de asma, lesión pór reperfusión miocardiaca, reacciones alérgicas incluyendo de manera enunciativa: renitis, respuestas inducidas por hiedra venenosa, urticaria, artritis esclerodérmica, otras enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias del intestino (Gao, Z. et al., J. Biol. Chem . (1999) , 274 ( 9) : 5972-5980, Linden, J. et al., Life Sciences (1998) , 62 ( 17-18 ) : 1519-1524 y la patente de ' los Estados Unidos No. 6,117,878, otorgada el 12 de septiembre de 2000) . Los receptores A2b también han mostrado que inhiben el desarrollo de fibroblastos cardiacos, sugiriendo con esto que pueden evitar la remodelación cardiaca asociada con la hipertensión, infarto miocardiaco y reperfusión miocardiaca después de la isquemia (Dubey, R. K. et al., Hypertension (2001) , 37:716-721), provocan la función de adenosina en la activación de linfocitos (Mirabet, M. et al., J. Cell. Sci. (1999) , 112 ( 4 ) : 491 - 502 ) , regulan la vasódi'latación ' y desarrollo (Ralevic, V. and Bumstock, : G , Pharmacol. Rev: ' ( 1998 ) , 50 ( 3 ) : 413-492 , Corset, V.' et al., Nature ( 2000 ) , 407 ( 6805 ) : 747 - 750 , y Haynes, J. Jr . et al., Am . ' J. Physio. (1999) , 276 ( 6 ) : Hl 877-83 ) , participan en reflejos nerviosos en el intestino humano' (Christofi, F'. L. et al., J. Comp. Neurol. (2001) , 439 ( 1 ) : 46- 64 ) , y regular la angiogénesis retinal, sugiriendo asi el uso de los antagonistas A2b en el tratamiento de enfermedades asociadas con neovasculari zación aberrante tales como por ejemplo, retinopatía diabética y retinopatia de la premadurez (Grant, M.B. et al., Jnvest. Optlialfnol. Vis. Sci. (2001), 2 ( 9 ) : 2068 -2073 ) . Los mismos se han implicado en la modulación del tono intestinal y la secreción y neurotransmisión y neurosecreción ( Feokt is tov, I. and Biaggioni, I., Pharmacol. Rev. (1997), 49 ( 4 ) : 381 - 402 ) . Los receptores A2b también se han acoplado a la señalización Gs/Gq que se ha mostrado estar implicada en transformaciones celulares tales como por ejemplo, invasión celular (Faivre, K. et al., Molecular Pharmacology (2001), 60:363-372 y Regnauld, K. et al., Oncogene (2002), 21 ( 25 ) : 4020 - 031 ) , sugiriendo con esto que el tratamiento del cáncer se puede afectar con los antagonistas A2t>- También se ha mostrado que los receptores de adénosina existen sobre las retinas de diversas especies mamiferas entre las que se incluyen bovinos, porcinos, monos, ratas, cobayos, ratones, conejos y seres humanos (véase, Blazynski et al., "Discrete Distributions of Adenosine Receptors in Mammalian Retina", Jourhal of Neurochemistry, volumen 54, páginas 6 8-655(1990); Woods et al., "Characterization of Adenosine Ai-Receptor Binding Sites in Bovine Retinal Membranes " , Experimental Eye Research, volumen 53, páginas 325-331 (1991); y Braas et al., "Endogenous adenosine and adenosine receptors localized to ganglion cells of the retina", Proceedings of the National Academy of Science, volumen 84, páginas 3906-3910 (1987)) .

Recientemente, Williams reportó la observación de sitios de transporte de adenosina en una linea celular retiniana humana cultivada (Williams et al., "Nucleoside Transport Sites in a Cultured Human Retinal Cell Line Established By SV-40 T Antigen Gene", Current Eye Research, volumen 13, páginas 109-118 (1994) ) . Los compuestos que regula la absorción de adenosina se han sugerido anteriormente como agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento del dáño a' las cabezas- nerviosas retiniarias y ópticas. En la patente de los Estados Unidos No. 5,780,450 de Shadé, Shade analiza el uso de los inhibidores de absorción de adenosina para el tratamiento de trastornos oculares. Shade no expone el uso de inhibidores del receptor A3 éspecifico. El contenido total de la patente de los Estados Unidos No. 5,780,450 se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos específicos para los receptores Ai, A2a y A3 de adenosina y los usos de los mismos se han expuesto anteriormente en las publicaciones internacionales del PCT Nos.

WO 99/62518 y WO 01/39777 Al. El contenido total de las publicaciones internacionales del PCT WO 99/62518 y WO 01/39777 Al se incorporan en la presente como referencia. La publicación internacional del PCT No. WO 99/64407 genéricamente expone derivados de ácido a- ( 1 -pipera z ini 1 ) acetamido arenocarboxilico como agentes antidiabéticos. Sin embargo, los compuestos expuestos difieren de los compuestos de la presente invención en que tienen un grupo ácido carboxilico en lugar de un grupo amirio unido al anillo central. Además, la solicitud citada no ejemplifica cualesquiera compuestos en los cuales el anillo central sea pirimida o cualesquiera compuestos que tengan un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico unido al anillo de arilo central. La publicación internacional del PCT No. WO 97/47601 expone compuestos heterociclicos fusionados que tienen actividad del receptor D4 y' D2. Los compuestos expuestos difieren de los compuestos de la presente invención en que la estructura de anillo central es biciclica en WO 97/47601 en lugar de mocíclica como en los compuestos de la presente invención, y la estructura de anillo central en la O 97/47601 no permite un sustituyente aminoalquilo adicional . Los antagonistas del receptor de adenosina adicionales son necesarios como herramientas farmacológicas y son de considerable interés como fármacos para los estados y/o condiciones de enfermedad a los que se hizo referencia anteriormente .

SUMARIO DÉ LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que tienen la estructura: en donde, Ri es fenilo sustituido o sin sustituir o un anillo- heterociclico o heteroaromático de 5-6 miembros que contiene de 1 a 5 heteroátomos; R2 es hidrógeno, o alquilo, -C ( O ) -alqui lo , -C (O) -O-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o biciclico, de heteroarilo o heterociclica; R3 es hidrógeno, o un alquilo, -C (0) -alquilo , -C (0) -O-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o biciclico, o heteroarilo o hétérociclica , o R2 y R3 se unen para formar un anillo heterociclico; en donde la linea punteada representa un segundo enlace que puede estar presente o ausente, y cuando está presente R3 es oxigeno; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, -C ( O ) -alquilo , -C (0) -O-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o biciclico, de heteroarilo o heterociclico, o R4N 5 juntos forman una entidad monocíclica o bicíclica, heterociclica o heteroarilo sustituido o sin sustituir, que contiene de 1 hasta 6 heteroátomos ; Ri2 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano; y n es O, 1,2, 3 0 4, o un enantiómero, o un tautómero especifico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también proporciona compuestos que tienen la estructura: (IV) en donde, Rio es alquilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -0-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, o una entidad de arilo monociclico o biciclico, heterocí clico o heteroarilo sustituida o sin sustituir, que · contiene de 1 hasta 6 heteroátomos ; y Rn es un átomo de hidrógeno o halógeno. La presente invención proporciona además compuestos que tienen la estructura: (V) en donde, Rio es alquilo, -C ( 0 ) -al qui lo , -C(0)-t>-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, o una entidad de arilo monociclico o biciclico sustituido o sin sustituir, heterociclica o de heteroarilo que contiene de 1 hasta 6 heteroát omos ; Rn es un átomo de hidrógeno o halógeno; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. La presente invención proporciona además compuestos que tienen la estructura: (VI) en donde Ra es'Cl, Br o I; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. La presente invención proporciona además compuestos que tienen la estructura: (VII) en donde, Rb es. hidrógeno o metilo. La presente invención proporciona además compuestos que tienen la estructura: (VIII) en donde, Rc es un átomo de halógeno; Rn es un átomo de hidrógeno o halógeno; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. La presente invención también proporciona el uso del compuesto de cualquiera de las Estructuras I-VIII para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina en un sujeto, en donde la enfermedad asociada con el receptor A2b adenosina es asma, urticaria, artritis esclerodérmica , infarto miocardiaco, reperfusión miocardiaca después de isquemia, retinopatia diabética, retinopatia de la premadurez, diabetes, diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación tumoral o está asociada con desgranulación de mastocitos, vasodilatación, hipetensión, hipersensibilidad o la liberación de provocadores alérgicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que tienen la estructura: (I) en donde, Ri es fenilo sustituido o sin sustituir o un anillo heterociclico o heteroaromático de 5-6 miembros que contiene de 1 hasta 5 heteroátomos ; R2 es hidrógeno, o alquilo, -C (0) -alquilo, -C (O) -0-alquilo, alcoxi, cicloalquilo , alquenilo, sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o biciclico, de heteroarilo o heterociclica; R3 es hidrógeno, o un alquilo, -C (0) -alquilo, -C (O) -O-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o biciclico, de heteroarilo o heterociclica, o R2 y R3 se unen para formar un anillo heterociclico; en donde la linea punteada representa un segundo enlace que puede estar presente o ausente, y cuando está presente R3 es oxígeno; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, -C ( 0 ) -alqui lo , -C ( 0 ) -O-alqui lo , alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o bicíclico, de heteroarilo o heterociclica, o R4NR5 juntos forman una entidad monocíclica o bicíclica, heterociclica o heteroarilo sustituida o sin sustituir, que contiene de 1 hasta 6 heteroátomos ; R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4, o un enant iómero , o un tautómero especifico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad de la Estructura I, R3 es hidrógeno, o un alquilo o arilo sustituido o sin sustituir. En otra modalidad de la Estructura I, cualquier anillo heterocí clico o heteroarilo, si está présente, es un anillo de piperazina, piperidina, ( 1 , 4 ) dia zepan , pirazina, pirimidina, pirrolidina, pirazol, pirimidina, tiofeno, imidazol, azetidina, pirrol, bertzotiazol, ' benzodioxolano, ditiolano, oxatiina, imida zolidina , quinolina, isoquinblina , dihidroisoquinolina, indol, ' isoindol, t ria zaspiro [ 4.5 ] decano , morfolina, furano o isotiazol. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la estructura: (II) en donde, R6 y R9 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, OH, un alcoxi, un éster, un acetal, un cetal o CN; R8 es un arilo, ariloxi, o alquilarilo sustituido o sin sustituir; X es C o N; en donde cuando X es N, R7 o R8 está ausente; en donde cuando X es C, R7XRs puede formar un anillo carbociclico o heterociclico de 3-8 miembros; y m e s 1 ó 2.

En una modalidad de la Estructura II, R7 hidrógeno, OH, o CN . En otra modalidad, el compuesto selecciona del grupo que consiste de: N- [ 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il] -2 - [ 4 - (3-clorofenoxi) -piperidin-l-il] -acetamida; N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il] -2- [4- (2-clorofenoxi) -piperidin-l-il] -acetamida; N- [ 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il]-2-[4-(4 -metoxibencil ) -piperidin-l-il] -acetamida ; N- l 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il ]' - 2 - [4- (4-f luorobencil) -piperidin-l-il] -acetamida; N- [ 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il] -2- [4- (2-clorobenci 1) -piperidin-l-il] -acetamida; N- [ 6- (2-Acetiiaminoetilamino) -2-fenilpirimidiñ-4 il] - 2- [4- (3-clorobencil) -piperidin-l-il] -acetamida; - [6- (2 -Acet i laminoet i lamino ) -2 -fenilpirimidin-4 il] - 2- [4- (4-clorobencil) -piperidin-l-il] -acetamida ; Ñ- [ 6- (2-Acetiíaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il]-2-(4-bencilpiperázin-l:-il)-acet amida; N- [ 6- ( 2 -Acet i laminoet i lamino ) -2 -fenilpi imidin-4 il]-2-[4-( -metoxibencil ) -piperazin-l-il] -acetamida ; N~[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 1 ] - 2 - [ 4 - ( 2 -metoxibencil ) -piperazin-l-il] -acetamida ; N-[6- (2-Acetilamirioétiíamino) -2-fenilpirir idin-4 il]-2-[4-(3 -met oxibenci 1 ) -pipera zin-l-il] -acetamida ; N- [ 6- ( 2 -Acet i laminoet i lamino ) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (4-clorobencil) -piperazin-l-il] -acetamida; N-[6- ( 2-Acetilaminoetilamino) -2-f enilpirimidin-4 -il] -2- [4- (3-clorobencil) -piperazin-l-il] -acetamida; N- [ 6 - ( 2 -Acet i laminoet i lamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- ( 2 -clorobencil ) -piperazin-l-il] -acetamida; N- [ 6- ( 2 -Ace ti laminoet i lamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (3-f luorobencil) -piperazina-l-il] -acetamida; N- [ 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (2-fluorobencil) -piperazina-l-il] -acetamida; N- [ 6- (2 -Aceti laminoet i lamino) -2-fenilpirimidin-4-il] - 2- [4- (3-trifluorometilbencil) -piperazina-l-il ]'-acetamida; N- [ 6- (2-Acetilarainoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 -il ] -2-' ( 4 -ciclohexilmetilpipera zin-l-il ) -acetamida; : N- [ 6- (2-Acétilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 -il] -2- ( -fenetilpiperazin-l-il) -acetamida; N- [ 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilp'irimidin-4-il] -2- (4-fenetil- [1, 4] diazepan-l-il ) -acetamida; W- [ 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il]-2-'(4-bencil-'[l,4] diázepan -l-i'l ) -acetamida ; N- [ 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2 - fenilpir imidin- 4 -i í ] - 2- [4- (2-fluorobencil ) -[1,4] di a zapan -1-il ] -acetamida; N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il] -2- [4- (3-f luorobencil) -[1,4] diazapan-l-il ] -acetamida; N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4il]-2-(4- ( -f luorobencil) - [1, ] diazapan-l-il ] -acetamida ; N- [ 6- ( 2-Acet ilaminoet i lamino ) -2-fenilpirimidin-4 il ] -2 - [ 4- ( 2 -t rifluoromet ilbencil ) -[ 1, 4 ] diazapan-l-il] -acetamida; N- [ 6- (2-Acetilaminoétilamino) -2-fenilpirimidin-4 il) -2- [4- (3-trifluorometilbencil) - [1, 4] diazepan-1-ií] -acetamida; N- [ 6 - (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il ] - 2- ( 4- ( 4 -t rifluoromet ilbencil ) -[l,4]diazapan-l-i 1 ] -acetamida ; N- [ 6- ('2-Acetilaminoetilamino) -2 -fenilpirimidin-4 il ] - 2- ( -pirimidin-3-ilmetil- [1, 4] diazapan-l-il) -acetamida; N- [ 5- ( 2 -Acet ilaminoe t i lamino ) -bifenil- 3- il ] -2 - [ 4 (3-clorobencil)-[l,4]diazepan-l-il] -acetamida ; W- [ 5 - (2-Acetilamirioet'ilamino) -bifenil-3-il] - 2- (4 pirimidin-2-ilmetil- [1, 4] diazepan-l-il) -acetamida; N- [5- (2-Acetilaminoetilamino) -bifenil-3-il]-2-[4 ( 6-metilpirimidin-2-ilmetil ) - [1, ] diazepan-l-il] ^ acetamida ; ' N- ( 6- { [2- ( acetilamino ) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) -2-{ 4- [2-nitro-4- ( trifluoromet i 1 ) fenil]piperazin-l-il} acet amida ; iV- ( 6 - { [2 - (acetilamino) etil] amino } - 2-fenilpirimidin-4-il)-2-[4-(4-ter-butilbencil)piperazin-l-il] acet amida ; N- ( 6- { [ 2 - (acetilamino ) et il ] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il) -2- {4- [ (2E) -3-fenilprop-2-enil ) piperazin-l-il ) acetamida, y N- ( 6- { [ 2 - (acetilamino ) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il)-2-(4-bencilpÍperidin-l-il) acetamida . En otra modalidad, el compuesto es ?7-[6-(2-ace t ilaminoet i lamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il] -acetamida. En' una modalidad adicional, la presente invención proporcioné compuestos que tienen la est uctura : (III) en donde, R y R5 son cada uno independientemente alquilo, -C (0) -alquilo, -C (O) -0-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o biciclico, heteroarilo o heterociclica , o R4NR5 juntos forman una entidad monociclica o biciclica, heterociclica o de heteroarilo sustituida o sin sustituir, que contiene de 1 hasta 6 hete oátomos . En una modalidad de la Estructura III, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, -C ( 0 ) -alquilo ,'' C ( 0 ) -0-alquilo , cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o ' biciclico, de heteroarilo ' o heterociclica, o R4NR5 juntos forman una entidad monociclica o biciclica, heterociclica' o' de heteroarilo sustituida o sin sustituir, que contiene de 1 hasta ' 6 heteroátomos. En otra modalidad de la Estructura III, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, -C (0) -alquilo, -C (O) -0-alquilo, cicloalquilo, alquehilo sustituido ó sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o biciclico, de heteroarilo ' o heterociclica.

En otra modalidad, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -0-alquilo, cicloalqui lo , alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo monociclico o biciclico, de heteroarilo o heterociclica . En otra modalidad, cualquier anillo heterociclico o de heteroarilo, si está presente, es un anillo de piperazina, piperidina, ( 1 , 4 ) dia zepan , pirazina, pirimidina, pirrolidina, pirazol, pirimidina, tiofeno, imidazol, azetidina, pirrol, benzotiazol, benzodioxolano, ditiolanó, oxatiina, imidazolidina, quinolina, isoquinolina, dihidroisoquinolina , indol, isoindol, triazaspiro [ 4.5 ] decano, morfolina, furano o un isotiazol. ! La presente invención también1 proporciona compuestos que tienen la estructura: (IV) en donde Rio es alquilo, -C (0) -alquilo, -C(0)-0- alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, o una entidad de arilo monociclico o biciclico, heterociclica o de heteroarilo sustituida o sin sustituir que contiene de 1 hasta 6 heteroátomos ; y Rn es un átomo de hidrógeno o halógeno. En una modalidad de la Estructura IV, Rio es un alquilo, -C (0) -alquilo, -C ( 0 ) -0-alqui 1 o , cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, o una entidad 'de arilo monociclico o biciclico, heterociclica o de heteroarilo qué contiene de 1 hasta 6 heteroátomos. En una modalidad adicional, Rn es hidrógeno. En uña ' modalidad adicional, Rn un átomo de halógeno . Éh una modalidad adicional de la Estructura IV, cualquier anillo heterocíclico o de heteroarilo, si está presente, es ún anillo de piperazina, piperidina, ¦ ( i , 4 ) diazepan, pirazina, pirimidina, pi rrol idin , pirazol, pirimidina, tiofeno, imidazol, azetidina, 1 'pirrol, bénzotiazol, behzodioxolano, ditióláno, oxatiina, imidazolidina, quinolina, isoquinolina, ¦ dihidroisoquinolina , indól, isoind'ol, t riazaspiro [ 4.5 ] decano , morfolina, furano o isotiazol. La ' presente invención proporciona además compuestos que tienen la estructura: (V) en dónde, Rio ' es alquilo, -C ( O ) -alquilo , -C(0)-0-alquilo, alcoxi, cicloalquilo , alquenilo sustituido o sin sustituir, o una entidad de arilo monociclico o biciclico sustituido o sin sustituir, heterociclica o heteroarilo que contiene de 1 hasta 6 heteroátomos ; Rn es un átomo de hidrógeno o halógeno; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. En una modalidad de la Estructura V, R10 es alquilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -0-alquilo, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, o una entidad de ariló monociclico o biciclico, heterociclica o de heteroarilo sustituida o sin sustituir, que contiene de 1 hasta 6 heteroátomos y R12 es hidrógeno o metilo. En una modalidad adicional, Rn es hidrógeno. En una modalidad adicional, Ri2 es hidrógeno. En una modalidad adicional, R12 es metilo. En una modalidad adicional, Rn es un átomo de halógeno. En una modalidad adicional, R12 es hidrógeno. En una modalidad adicional, R12 es metilo. En una modalidad adicional, cualquier anillo heterociclico o de heteroarilo, si está presente, es un anillo' de piperazina, piperidina, ( 1 , 4 ) diazepan, pirazina, pirimidina, pirrolidina, pirazol, pirimidina, tiofeno, imi.dazol, azetidina, pirrol, benzotiazol, benzodioxolano, ditiolano, oxatiina, imidazolidina, quinolina, ' isoquinolina , dihidrbisoquinolina, indol, isoindol, triazaspiro [4.5] decano, morfolina, furano o isotiazol. L presente invención proporciona además compuestos que tienen la estructura: (VI) en donde Ra es Cl, Br o I; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. En una modalidad, Ra es Cl. En otra modalidad, Ra es Br. La presente invención proporciona además compuestos que tienen la estructura: (VII) en donde, Rb es hidrógeno o metilo. En una modalidad, Rb es hidrógeno. En otra modalidad, Rb es metilo. La presente invención proporciona ompuestos que tienen la estructura: (VIII) en donde, Rc es un átomo de halógeno; Rn es un átomo de hidrógeno o halógeno; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. En una modalidad, Rc es Cl . En una modalidad adicional, Rn es hidrógeno En otra modalidad, R12 es hidrógeno. En otra modalidad, R12 es metilo. En otra modalidad, Rn es Cl. En una modalidad adicional, R12 es hidrógeno En otra modalidad, Ri2 es metilo.

En una modalidad adicional de la estructura Ri es fenilb sin sustituir o fenilo sustituido con Cl R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno u oxigeno; R4, N, R5 juntos. forman un anillo de piperidina sustituido con -(C6H5) , -0-0(C6H4Cl) , -0(C6H4 [OCH2] ) , - (C6H5) , -CH2 (C6H4 [OCH2] ) , -CH2(C6H4F), -CH2 (C6H4C1) , - (OH) (CH2) (C6H5) , -(CN) (C6H5), -(CN) (C6H4C1) ; un anillo de 3,5-dimetil piperazina sustituido con -CH2(C6H5); un anillo de piperazina sustituido con -CH2(C6H5), -(C6H5), -CH2(C6H4 [OCH2]), -CH2 (C6H4'C1) , -CH2(C6H4F), -CH2 ( C6H4 [ CF3 ] ) , -CH2(C5H4N), -CH2(C6Hn), - (CH2) 2 (C6H5) ; o un anillo de [ 1 , 4 ] dia zepan sustituido con -(C6H5), - ( CH2 ) 2 ( C6H5 ) , -CH2(C6H5), -CH2(C6H4F), -CH2 (C6H4 [CF3] ) , -CH2(C5H4N), -CH2 ( C6H4C1 ) , Ri2 es hidrógeno. ' ! La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor de A2i> adenosina en un sujeto que necesitas de este tratamiento y que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del' compuesto de la Estructura I con el fin de tratar así la enfermedad asociada con el receptor de A2 adenosina en el sujeto, en donde la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es asma, urticaria, artritis esclerodérmica , infarto miocardiaco, reperfusión miocardiaca después de isquemia, retinopatía diabética, retinopatía de la premadurez, diabetes, diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación tumoral o se asocia con desgranulación de mastocitos, vasodilatación, hipetensión, hipersensibilidad o la liberación de provocadores alérgicos. ' En una modalidad, la enfermedad asociada con el' receptor de A2b adenosina es diabetes. En otra modalidad, la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es asma. ¦ En otra modalidad, la enfermedad asociada coh el recepto de A2 adenosina está asociada con desgranuláción de mastocitos. En otra modalidad, la enfermedad asociada con el receptor de · A2b adenosina es una proliferación tumoral. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica ' que comprende el compuesto" de cualquiera dé las Estructuras I-V y 'un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, la composición farmacéutica se formula para administración oral, tópica, parenteral o nasal. La presente invención también proporciona un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que compr.ende mezclar el compuesto de cualquiera de las Estructuras I-V con un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un empaque que comprende la composición farmacéutica anterior y las instrucciones para el uso de la composición farmacéutica en el tratamiento de una énfermedad asociada con. el receptor de A2b adenosina. La presente invención también proporciona la sal farmacéuticamente aceptable de la Estructura I, en dónde la sal es una sal clorohidratada . ' La presente invención también proporciona un proceso para la elaboración del compuesto de la Estructura VI, que comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar con un malonato de dietilo 2-sustituido en presencia de una base en un solvente bajo condiciones adecuadas para proporcionar: (b) hacer reaccionar el producto del paso (a) con un agente clorante para proporcionar: (c) hacer reaccionar el producto del paso (b) con un agente de aminación en presencia de un solvente para proporcionar: (d) hacer reaccionar el producto del paso (c) con iV-acetilet ilendiamina para proporcionar: hacer reaccionar el producto una base en un solvente para en donde Ra es Cl o Br; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. En una modalidad del proceso anterior, el solvente' del"paso (a) es DMF y la base es DBU . En otra modalidad, el agente clorante del paso (b) es P0C13.

En una modalidad adicional, el agente de aminación del paso (c) es amoniaco y el solvente es DMSO. En una modalidad adicional, la base es 2,6-lutidina y el solvente es CH2C12/DMF. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto producido mediante el proceso anterior. La presente invención también proporciona un proceso par-a la elaboración del compuesto de la Estructura II, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la estructura: en donde Ra es Cl o Br, con bajo condiciones adecuadas proporcionar : en donde, Re y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, OH, un alcoxi, un éster, un acetal, un ce tal o CN; R8 es un arilo, ariloxi, o alquilarilo sustituido o sin sustituir; X es C o N; en donde, cuando X es N, R7 o Rs está ausente; en donde, cuando X es C, R7XRa puede formar un anillo carbocíclico o heterociclico de 3-8 miembros ; y m es 1 ó 2. La presente invención también proporciona un compuesto producido mediante el proceso anterior'.

La presente invención también proporciona un compuesto que tiene la estructura: (IX) en donde, R13 es un (C1-C4) alquilo sustituido o sin sustituir, alquilo o (C3-C7 ) cicloalquilo ramificado, en donde el sustituyente es -OH, OR, -NH2, - i8Ri9, -R20NOCR21, R22 R23N CO - , carboxilo, carbamoil ( - R20NO CN R22 R23 ) carbamat o ( -R20NOCOR ) , o un anillo heterociclico; o un arilo sustituido o sin sustituir o un anillo heterociclico, en donde cualquier sustituyente, si está presente, es OH, OR, halógeno, NH2, o NHR; en donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, o heterociclico; R1 es fenilo sustituido o sin sustituir, 'en donde él sustituyente, si está presente, es halógeno, OH, H2, OR, NHR o un anillo heterociclico d 5-6 miembros; ' Ri5 es ?', o alquilo; Ri6 es H, alquilo o arilo sustituido o sin sustituir, o R15 y Ri6 se unen para formar un anillo heterociclico; X es CHR17, CR2 25/ 0 o NR; R17 es H, sustituido o sin sustituir alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclico, heterociclico alquilo, OH, OR, NH2, RIBRIS, R2oNOCR2i, R22R23NCO-, carboxilo, carbamoil ( -R20NOCNR22R23 ) , carbamato (-R20NOCOR) , o (C3-C7) cicloalquilo; Ríe y R19 son cada uno independientemente hidrógeno, ¦ alquilo o arilo sustituido o sin sustituir o Ris Rig juntos forman a anillo heterociclico de entre 4 y 8 miembros; R20 y R21 son cada uno independientemente una entidad alquilo, arilo, o alquilarilo sustituido o sin sustituir; R22 y R23 son cada uno independientemente hid ógeno> alquilo, arilo b alquilarilo sustituido o sin sustituir, o R22 R23 juntos forman un anillo heterociclico entre 4 y 8 miembros; R2 y R25 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo, cicloalquilo, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclico o R24 y R25 juntos forman un sistema de anillo dé 3-7 miembros o un sistema de anillo dioxalano o dioxano; y P es 0, 1 y 2. La presente invención también proporciona el uso del compuesto de cualquiera de las Estructuras I-VIII para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina en un sujeto, en donde la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es asma, urticaria, artritis esclerodérmica , infarto miocardiaco, reperfusión miocardiaca después de isquemia, retinopatia diabética, retinopatia de la premadurez, diabetes, diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación tumoral o está asociada con desgranulación de mastocitos vasodilatación, hipetensión, hipersensibilidad o la liberación de provocadores alérgicos. En una modalidad del uso anterior, la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es diabetes . En otra modalidad, la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es asma. En otra modalidad, la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina está asociada con desgranulación de mastocitos. En otra modalidad, la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es una proliferación tumoral . El compuesto de cualquiera de las Estructuras I-V o IX, en donde cualquier alquilo es un (C1-C30) alquilo de cadena recta o un (C3-C30) alquilo de cadena ramificada, cualquier cicloalquilo es (C3-C10) cicloalquilo,, y cualquier sust ituyente , si está presente, se selecciona de halógeno, hidróxilo, ( C1-C30 ) a lqui lo de cadena recta, (C3-C30) alquilo de cadena ramificada, 1 (.C3-C10) cicloalquilo, (Ci~ C30) alquilcarboniloxi de cadena recta/ (C3-C30) alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi de cadena ramificada, (C1-C30) acloxicarboniloxi de cadená recta, (C3-C30) alcoxicarboniloxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato de cadena ramificada, (Ci- C30 ) alquilcarbonilo ' de cadena recta, (C3- C3o) alquilcarbonilo ' de cadena ramificada, (Cj.-C30) alcoxicarbonilo de cadena ' ' recta, (C3- C30 ) alcoxicarbonilo , aminocarboni lo de cadena ramificada, (C1-C30) alquiltiocarbonilo de cadena recta, (C3-C30) alquiltiocarbonilo de cadena ramifícadá, ' (C1-C30) alcoxilo de cadena recta, (C -C3'o ) alcoxilo , fosfato, fosfonato, ciano, amino de cadena ramificada, (Ci-C30) alquilamino de cadena recta, ( C3-C30 ) alquilamino de cadena ramificada, (Ci- C30) dialquilamino de cadena recta, (C3- C30 ) dialquilamino , arilamino, diarilamino de cadena ramificada, (C1-C30) alquilarilamino de cadena recta, (C3-C30) alquilarilamino, acilamino de cadena ramificada, ( C1-C30 ) alquilcarbonilamino de cadena recta, (C3-C30) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo, ureido, amidino, imino, sulfidrilo de cadena ramificada, ( Ci-C30 ) alquiltio de cadena recta, (C3-C30) alquiltio, ariltio, t iocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sülfamoilo, sulfonamido, nitro, trifl orbmetilo, azido heterociclilo de 4-10 miembros de cadena ramificada, ( Ci-C30 ) alquilarilo de cadena recta, (C3-C30 ) alquilarilo de cadena ramificada, o una entidad aromática o heteroaromática de 5-6 miembros, el sustituyente se puede sustituir adicionalment e mediante cualquiera de los anteriores. Esta invención también expone compuestos que tienen la estructura: en donde R13 = alquilo (1-4 átomos de carbono) ; alquilo ramificado sustituido con -OH, OR, -NH2, -NisRig, -R20NOCR21, R22R23NCO-, carboxilo, carbamoilo ( - R20NOCNR22 R23 ) / carbamato (-R20NOCOR) r heterociclico; cicloalquilo (de 3-7 miembros) ; arilo sustituido opcionalmente con OH, OR, halógeno, NH2, NHR; heterociclico (por ejemplo, pirimidinilo, imidazol,, pirazol, pirrol) ; en donde R es un alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, o heterociclico; R14' es fenilo, sustituido opcionalmente con halógeno, OH, NH2, OR, NHR o un anillo heterociclico de 5-6 miembros; R15 es H, alquilo, R15 uni do a Ri 6 ; R{6 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo; X es CHR17, CR2 R25, 0 o NR; RI7 es H, alquilo, ramificado alquilo, alquilo sustituido, - arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heterociclico, alquilo heterociclico, OH/ OR, NH2, NRi8R19, -R20NOCR2i, R22R23NCO-, carboxilo, carbamoilo i(-R2oNOC R23R24) , carbamato (-R20NOCOR) , ciclúalquilo (de 3-7 miembros) ; Ri8 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir o arilo o Rig Rig juntos forman ün anillo heterociclico entre 4 y 8 miembros; R20 y R21 son cada uno independientemente una entidad de alquilo, arilo, o alquilarilo sustituida o sin sustituir; R22 y R2 3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo sustituido o sin sustituir, o R22 R23 juntos forman un anillo heterociclico de entre 4 y 8 miembros; R24 y R25 son' cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclico o R24 y R25 juntos forman un sistema de anillos de 3-7 miembros o un sistema de anillo dedióxalano o dioxano; y p es 0, 1 ó 2. La presente invención también incluye los compuestos 'específicos que se incluyen por . la Estructura III, tales como por ejemplo, los compuestos 26.1-26.79 analizados en los ejemplos. La presente invención también incluye los compuestos específicos que se incluyen por la Estructura IV, tales como por ejemplo, los compuestos 29.1-29.146 y 34.1-34.155 analizados en los ejemplos. La presente invención también incluye los compuestos específicos que se incluyen por la Estructura V, tales como por ejemplo, los compuestos 36.1-36.141, 41.1-41.144 y 46.1-46.82 analizados en los ejemplos'. La presente invención también incluye los compuestos específicos que se incluyen por la Estructura VI, tales como por ejemplo, el compuesto 6 analizados en los ejemplos. La presente invención también incluye los compuestos específicos que se incluyen por la Estructura VII, tales como por ejemplo, los compuestos 24 y 25 analizados en los ejemplos. La' presente invención también incluye los compuestos específicos que se incluyen por la Estructura VIII, tales como por ejemplo, los compuestos 39 y 44 analizados en los ejemplos. El número de átomos de carbono cuando se representa como " (C1-C30) " o " (C3-C30) " se debe entender como cualquier número total progresivo entre 1 y' 3 y 30, por ej emplo , 1, 2, 3, 4, 5... o 30. La presente invención se basa en los compuestos que se unen' selectivamente al receptor de A2b adenos'ina, para tratar con esto una enfermedad asociada con un receptor de A -a adenosina, en un sujeto al administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de estos compuestos. Las enfermedades que serán 1 tratadas están asociadas con, por ejemplo, asma, desgranulación de mastocitos, lesión por reperfusión miocardiaca, reacciones alérgicas entre las que se incluyen de manera enunciativa: rinitis, respuestas inducidas por hidra venenosa, urticaria, artritis esclerodérmica , enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatorias del intestino, hipertensión, infarto miocardiaco, reperfusión miocardiaca después de isquemia, activación de linfocitos, vasodilatacióri, crecimiento, reflejos nerviosos en el intestino humano, angiogénesis 'retiniana, neovascularización aberrante tal como por ejemplo, retinopatia diabética y! retinopatia de la premadurez, modulación del tono intestinal y secreción y neürotransmisión y neurosecreción . Los- receptores A2b también han estado implicados en la hipersensibilidad, fiebre del heno, enfermedad cérica, vasculitis alérgica, dermatitis átópica,! dermatitis, eczema, fibrosis pulmonar idiopática, clorocistit is eosinof ilica, inflamación crónica dé lás vías respiratorias, síndromes hipereosinofilicos, gastroenteritis eosinof ilica, edema, enfermedad miocardiaca eosinof ilica, angioedema episódico · con. eosinof ilica , colitis ulcrativa, granulomatosis alérgica, carcinomatos i s , granuloma eosinofilico, histiocitosis familial, tumor, hipoxia cardiaca, isquemia cerebral, diuresis, deficiencia renal, trastorno neurológico, trastorno mental, trastorno psíquico, isquemia miocardiaca, broncoconstricción, enfermedad de Crohn, enfermedad de Grave, diabetes, esclerosis múltiple, anemia, psoriasis, trastornos de fertilidad, lupus eritematoso, diámetro de arteriolas cerebrales, la liberación dé provocadores alérgicos, escleroderma , apoplejía, isquemia global, trastorno del sistema nervioso central, trastorno cardiovascular, trastorno renal, trastorno ' ' inflamatorio, trastorno gastrointestinal , trastorno ocular, trastorno alérgico, trastorno ' respiratorio o trastorno inmunológico.. La invención pertenece además a los métodos para ' el tratamiento de trastornos asociados con A2b en un mamífero al administrar al mamífero una cantidád terapéuticamente eficaz de los compuestos dé la presente invención, de tal forma que se presente el tratamiento del trastorno en el mamífero. La invención pertenece además a los métodos para el tratamiento de trastornos asociados con A2t> en ... 45. , un mamífero al administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención, de tal forma que se presente el tratamiento del trastorno en el mamífero. La presente invención también pertenece a las composiciones farmacéuticas empacadas para el tratamiento de trastornos asociados con A?b · La composición farmacéutica empacada incluye un recipiente que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención y las instrucciones para utilizar los compuestos para el tratamiento de una enfermedad asociada con A2b · Los compuestos de esta invención ventajosamente pueden sér antagonistas selectivos del receptor A2b · En una modalidad particularmente preferida, el compuesto es un profármaco soluble en agua que sea capaz de ser metábolizado in vivo a un fármaco activo mediante, por ejemplo, hidrólisis catalizada por esteras . Todavía en otra modalidad,' la invención muestra un ' método para inhibir la actividad de un receptor de adenos'ina (por ejemplo, 2b) en una célula, al poner en contacto la' célula con un compuesto de la presente invención (por ejemplo, de preferencia, un antagonista del receptor de adenosina ) . La invención también muestra una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención. De preferencia, la preparación farmacéutica es una < formulación oftálmica (por ejemplo, una formulación para inyección periocular, retrobulbar o infraocular, una formulación sistémica o una solución para irrigación quirúrgica) . La presente invención pertenece a los métodos para el tratamiento de un trastorno asociado con A2 en un mamífero. Los métodos incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz' de los compuestos* de la invención, descritos infra, al mamífero, de tal forma que se presente el tratamiento del trastorno asociado con A2b en el mamífero. La expresión "t atamiento de un trastorno asociado con A2b", se refiere al tratamiento que incluye una disminución significativa de al menos un síntoma o efecto del' trastorno alcanzado con' un compuesto de la invención. Típicamente, estos trastornos se asocian con un aumento de adenosina dentro de un hospedero de tal forma que el hospedero con frecuencia experimenta síntomas fisiológicos que incluyen de manera enunciativa: urticaria, artritis esclerodérmica , rinitis alérgica, asma, enfermedad inflamatoria del ' intestinos, hipertensión, retinopatia diabética y retinopatía de la premadurez. (Véase, por ejemplo, C.E. Muller and B. Stein "Adenosine Receptor Antagonists: Structures and Potential Therapeutic Applications", Current Pharmaceutical Design, 2:501 (1996) y CE. Muller "??-Adenosine Receptor Antagonists", Exp. Opin. Ther. Patente 7(5) :419 (1997) y I. Feoktistove, R. Polosa, S'. T. Holgate and I'. Biaggioni "Adenosine ' A2B receptors: a novel therapeutic target in asma?" TiPS 19; 148 (1998)) . Los efectos con frecuencia asociados con estos 'síntomas ' incluyen de' manera enunciativa:1* fiebre, falta de aliento, nausea, diarrea, debilidad, dolor de cabeza, e incuso la muerte. En una modalidad, el trastorno incluye aquellos estados de enfermedad que se provocan por la estimulación de los receptores de adenosina, por ejemplo, Ai, A2a, A2 A3, etc., de tal forma que se modula lá concentración de calcio en las células y/o la' activación de PLC (fosfolipasa C). En uña modalidad preferida, el trastorno se asocia : con receptores de adenosina; por ejemplo, el compuesto de la invención actúa como un antagonista. Los ejemplos de estados de respuesta adecuada que se pueden tratar mediante los compuestos de la invención, por ejemplo, los subtipos del receptor de adenosina que suministran efectos biológicos, incluyen efectos del sistema nervioso , central (CNS), efectos cardiovasculares, efectos. renales, efectos respiratorios, efectos immunológicos , efectos gastrointestinales y efectos metabólicos. La cantidad relativa de adenosina en un sujeto se puede asociar con los efectos listados anteriormente; es decir, los niveles aumentados de adenosina pueden activar un efecto, por ejemplo, una respuesta fisiológica no deseada, pór ejemplo, un ataque asmático. Los efectos inmunológicos incluyen desgranulacion de mastocitos (A210) · Las aplicaciones terapéuticas de los antagonistas incluyen inflamación alérgica y no alérgica, por ejemplo, liberación de istamina y otros provocadores inflamatorios. Los efectos gastrointestinales incluyen enfermedad colónica, .intestinal y diarréica, por ejemplo, la enfermedad diarréica asociada con la inflamación intestinal (A2b) · El término "estado de enfermedad" pretende incluir aquellas condiciones provocadas o asociadas con niveles no deseados de adenosina, actividad de adenililciclasa, actividad fisiológica aumentada, asociada con la estimulación aberrante de los receptores de adenosina y/o un aumento en cAMP. En una modalidad, el estado de enfermedad es, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, bronquitis, trastornos renales, trastornos gastrointestinales, o trastornos oculares. Los ejemplos adicionales incluyen bronquitis crónica y fibrosis cistica. Los ejemplos adecuados de enfermedades inflamatorias incluyen leucemia no' linfocitica, isquemia miocardica, angina, infarto, isquemia cerebrovascular , claudicación o cojera intermitente, isquemia critica de miembro, hipertensión venosa, venas varicosas, ulceración venosa, y arteriesclerosis. Lós estados de' reperfusión" dañada incluyen, por ejemplo, cualquier . trauma después de la cirugía, tal como por ejemplo, cirugía reconstructiva, trombolisis o angioplastia. Esta invención también proporciona una terapia dé combinación, para glaucoma, que comprende uno de los compuestos de la invención, y un agonista de prostaglandina , un ' agonista beta-2, o un antagonista muscarínico.

La expresión "tratar un trastorno asociado con A2 " o "tratar una enfermedad asociada con A2t>" pretende incluir cambios en un estado o condición de enfermedad, según se describió anteriormente, de tal forma que los síntomas fisiológicos en un mamífero se puedan disminuir o reducir al mínimo significativamente. La expresión también incluye el control, prevención, o inhibición de los síntomas fisiológicos o efectos asociados con una cantidad aberrante de adenosina. En una modalidad preferida, el control del ' estado o condición de enfermedad es tal que el ' estado ' o condición de enfermedad se erradica. En otra modalidad preferida, el control es selectivo de tal forma que los niveles aberrantes de la' actividad del receptor de adenosina se controlan mientras que' otros sistemas y parámetros fisiológicos quedan sin afectar. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de los compuestos de la invención, descritos infra,' se refiere a aquella cantidad de un compuesto terapéutico necesaria o suficiente para realizar su función pretendida dentro de ' un mámífero, por ejemplo, tratar un trastorno asociado con A¿b un estado' de enfermedad en un mamífero. Una cantidad eficaz del compuesto terapéutico puede variar de acuerdo con factores tales como por ejemplo, la cantidad del agente provocador ya presente en el mamífero, la edad, sexo, y peso del mamífero, y la capacidad de los compuestos terapéuticos de la presente invención para afectar el trastorno asociado con A2 en el mamífero. Alguien con experiencia normal en la técnica podría ser capaz de estudiar los factores mencionados anteriormente y realizar una determinación que se relacione con la cantidad eficaz del compuesto terapéutico sin experimentación excesiva. También se puede utilizar un análisis in vi tro o in vivo para determinar una "cantidad eficaz" de los compuestos terapéuticos descritos infra. La persona normalmente experimentada podría seleccionar una cantidad adecuada del compuesto terapéutico para utilizarse en el análisis mencionado anteriormente o cómo un tratamiento terapéutico. Una cantidad terapéuticamente eficaz de preferencia ' disminuye al menos un síntoma o efecto asociado' con el trastorno asociado con A2b que será tratado por al menos aproximadamente 20%, (de mayor preferencia por al menos aproximadamente 40%, incluso con la máxima preferencia por al menos aproximadamente 60%, : todavía con mayor preferencia por al menos aproximadamente 80%) con relación a los sujetos no tratados. Los análisis se pueden diseñar por alguien con experiencia en la técnica para medir la disminución de estos síntomas y/o efectos. Cualquier análisis reconocido en la técnica capaz de medir estos parámetros pretende incluirse como parte de esta invención. Por ejemplo, si el asma es el estado que será tratado, entonces el volumen de aire agotado de los pulmones de un sujeto se puede medir antes y después del tratamiento para la medición del aumento en el volumen utilizando una técnica reconocida en este ' campo. Asimismo, si la inflamación es el estado que será tratado, entonces el área que se inflama se puede medir antes y después del tratamiento para lá medición de la disminución en el área inflamada utilizando una técnica reconocida en este campó. El término "célula" incluye células tanto prbcariót icas como eucariót icas . El término "animal" incluye cualquier organismo con receptores de adenosina. Los ejemplos de animales incluyen levadura, mamíferos, reptiles y aves. También se incluyen animales transgénicos .' El término "mamífero" se reconoce en' la técnica y pretende incluir un animal, de mayor preferencia un animal de sangre caliente, con la máxima preferencia reses, ovejas, cerdos, caballos, perros, gatos, ratas, ratones, y seres humanos. Los mamíferos susceptibles a estados de respuesta a los trastornos asociados con A2t>, inflamación, emfisema, asma, condiciones del sistema nervioso central, o síndrome de distres respiratorio agudo, por ejemplo, se incluyen como parte de esta invención. En otro aspecto, la presente invención pertenece a los métodos para modular un receptor o receptores de adenosina en un mamífero al administrar al mamífero' una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención, de tal forma que se présente la modulación del receptor de adenosina en el mamífero. Los receptores de adenosina adecuados incluyen l s familias" de Ai, A2, o A3. En una modalidad preferida, el compuesto es un antagonista del receptor de adenosina. La expresión "modular un receptor de adenosina" pretende inbluir aquellos casos en donde un' compuesto interactúa con un receptor o receptores de adenosina, provocando una actividad fisiológica aumentada, disminuida o anormal asociada con un receptor de adenosina o posteriores efectos en cascada que son el resultado de la modulación del receptor de adenosina. Las actividades fisiológicas asociadas con los receptores de adenosina incluyen inducción de sedación, ¦ vasodilatación, supresión del ritmo y contractividad cardiaco, inhibición de la capacidad de agregación de plaquetas, estimulación de gluconeogénes is , inhibición de lipólisis, abertura de canales de potasio, reducción de flujo de los canales de calcio, etc. Los términos "modular", "modulando" y "modulación" pretenden incluir, prevenir, erradicar o inhibir el aumento resultante de la actividad fisiológica no deseada' asociada, con la estimulación anormal de un receptor de adenosina, por ejemplo, en el contexto de los métodos terapéuticos de la invención. En otra modalidad, el término modular incluye efectos antagónicos, por ejemplo, disminución de la actividad o producción de provocadores de alergia e inflamación alérgica que resulta de la sobre-estimulación de los receptores de adenosina. Po ejemplo, las deazapurinas terapéuticas de la invención puedén interáctuar con un receptor de adenosina para inhibir, por ejemplo, la actividad de adeniláto ciclasa. . .. La expresión "condición caracterizada por la actividad aberrante del receptor de adenosiná" pretende incluir aquellas enfermedades, trastornos o condiciones que están asociados con la estimulación aberrante de un receptor de adenosina, ya que la estimulación del receptor provoca una cadena bioquímica y/o fisiológica de casos que se asocian directa o indirectamente con la enfermedad, trastorno o condición. Esta- estimulación de un receptor de adenosina no tiene que ser el único agente provocador de la enfermedad, trastorno o condición sino simplemente es la responsable de provocar alguno de los síntomas asociados típicamente con la enfermedad, trastorno o condición que será tratada. ' La estimulación aberrante' del receptor puede ser el únicb factor o al menos un agente distinto puede estar implicado en el estado que será tratado. Los ejemplos de ' condiciones incluyen 'aquellos estados de enfermedad listados supra, y aquellos síntomas manifestados por la presencia de la actividad aumentada del receptor de adenosina. La expresión "tratar o tratamiento de una condición caracterizada por la actividad aberrante del receptor de adenosina", pretende incluir el alivio o disminución de al menos un síntoma asociado típicamente con la condición. El tratamiento también incluyé el alivio o disminución de más de un síntoma.

De preferencia, el tratamiento cura, por ejemplo, prácticamente elimina, los síntomas asociados con la condición . La invención pertenece además a un método para inhibir la actividad de un receptor de adenosina (por ejemplo, un receptor de A2b adenosina) en una célula al poner contacto la célula con un compuesto de la invención. De preferencia, el compuesto es un antagonista del receptor. En otra modalidad, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que contiene un compuesto 1 de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también pertenece a un método para él tratamiento de un'a enfermedad asociada con Á2b en un mamífero, al administrar a un mamífero Una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto ' de la invención, de tal forma que se 'presente el tratamiento del trastorno asociado con A2t>-Ventajosamente, el estado de la enfermedad puede ser un ' trastorno" provocado por' adenosina. Los ejemplos de estados de enfermedad preferidos incluyen: trastornos del sistema ' nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos renales, trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos gastrointestinales, trastornos oculares, y trastornos El término alquilo se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo ( aliciclico ) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En modalidades preferidas, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbonos en su estructura (por ejemplo, Cj- C30 para la cadena recta, C3-C3o para la cadena ramificada), y de mayor preferencia 20 o menos. Asimismo, los cicloalquilos preferidos tiene de 4-10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y de mayor preferencia tienen 5,' 6 ó 7 átomos de .carbono en la estructura de anillo. El término "alquilos sustituidos" se refiere a entidades alquilo que tienen sust ituyentes que reemplázán un' hidrógeno sobre uno o más átomos cié carbono de la estructura de hidrocarburo. Estos sust ituyentes pueden incluir, por' ejemplo, halógeno, hidróxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ari loxicarboni loxi , carboxil'ato, alquilcarboriilo , alcoxicarboni lo , aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino , arilamino, diari lamino , y alqui larilamino ) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, t iocarboxilat o, sulfatos, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, tr ifluoromet ilo , ciano, azido, heterociclilo , alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática . Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que las entidades sustituidas sobre la cadena de hidrocarburo pueden en si mismas' ser sustituidas, si es lo adecuado. Los cicloalquilos se pueden sustituir adicionalmente , por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Una 'entidad "alquilarilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmétilo (bencilo) ) . El término "alquilo" también incluye análogos de grupos alifáticos insaturados de longitud y la posible sustitución' a los alquilos descritos anteriormente, pero' que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente. El término "arilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere ál radical de grupos arilo, incluyendo grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir de 0 hasta 4 heteroátomos , por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, benzoxazol, benzotiazol, triazol, tetrazol, pirazol, pirimidina, pirazina, piridazina y pirimidina, y lo semejante. Los grupos arilo también incluyen grupos aromáticos fusionados policíclicos tales como por ejemplo, naftilo, quinolilo, indolilo, y lo semejante. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también se les puede denominar como "heterociclos de arilo", "heteroarilos" o " eteroaromáticos". El anillo aromático se puede sustituir en una o más posiciones del anillo con aquellos sustituyentes según se describió ariteriorménte , como por ejemplo, halógeno, hidróxilo, alcoxi, " alquilcarboniloxi, ' arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbortilo, aminocarbonilo, aiquilt'iocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, aminb (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilámiho, diarilamino, y alquilariláminb ) , acilamino (incluyendo alquilcarbónilamino, arilcarbonilamino, cárbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, ' tiocarboxilato, sulfatos, Sulfonato, sul'famoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática. Los grupos arilo también se pueden fusionar o unir mediante puentes con anillos aliciclicos o heterociclicos que no sean aromáticos para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina) . Los términos "alquenilo" "alquinílo" se refieren a análogos de grupos alifáticos insaturados de longitud y la posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlaces respectivámente . Por ejemplo, la invención contempla grupos ciano o propargilo . A menos que el número dé átomos de carbono se especifique de otra 'manera, "alquilo inferior", en el sentido en el se utiliza en la presente, significa un grupo' alquilo, según se definió anteriormente, pero que tiene de uno a diez átomos de carbono, de mayor preferencia de uno a seis átomos de carbono en su' estructura, incluso de mayor preferencia de uno a tres átomos de carbono en su estructura. Asimismo, "alquenilo inferior" y "al'quinilo inferior" tienen similares longitudes de cadena. Los términos "alcoxialquilo" , "poliaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo"se refieren a grupos alquilo, según 'se describió anteriormente, y además incluyen átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre que reemplazan uno o más átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo, por ejemplo, átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre. Los términos "policiclilo" o "radical policiclico" se refieren al radical de dos o más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilos , cicloalquenilos, cicloalquinilos , arilos y/o heterociclilos ) en los cuales dos o más átomos son comunes a - dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Los anillos que se uñen a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "de puente" cada uno de los anillos del policiclo se puede sustituir con estos sustituyentes según se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidróxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi , carboxilato, a 1 qui 1 carboni 1 o , alcoxicarbonilo, aminocarboni lo , alquilt iocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilaminb , carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoilo , sulfonamido , nitro, trifluorometilo, ciaho, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática . El término "heteroátomo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa un átomo de cualquier elemento distinto a carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo. El término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" en el' sentido en el que se utiliza en la presente, se debe entender como un anillo heterocíclico monocíclicó de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10 u 11 miembros estable, que está saturado o parcialmente insaturado. Los términos' "carbocíclico" o "heterocíclico" además' incluyen compuestos espiro, que denotan un compuesto bicíclico en el cual los dos anillos tienen un átomo en común y el átomo puede ser carbono o un heteroátomo. El término "aminoácidos" incluye aminoácidos que se presentan naturalmente en encontrados en proteínas tales como por ejemplo, glicina, alanina, valina, cisteína, leucina, isóleucina, serina, treonina, metionina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, asparagina, lisina, arginina, prolina, histidina, fenilalanina , tirosina y triptofano. Los análogos de aminoácidos incluyen aminoácidos . con cadenas laterales alargadas o acortadas o cadenas laterales variables con grupos funcionales adecuados.- . Los aminoácidos también incluyen estereoisómeros D y L de un aminoácido cuando la estructura del aminoácido admite formas estereoisoméricas . El término "dipéptido" incluye dos o más aminoácidos enlazados conjuntamente. De preferencia los dipéptidos son dos aminoácidos unidos via un enlace peptidico. Los dipéptidos particularmente preferidos incluyen, por ejemplo, alanina-alanina y glicina'-alanina . Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos ' y de esta forma se presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastoméricas y diastómeros individuales. Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en ésta invención. Cada carbono estereogénico puede tener la configuración R o S. por consiguiente se' debe entender ' qué los isómeros que surgen de esta asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastómeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Cada isómero especifico se puede obtener en forma prácticamente pura mediante técnicas clásicas de separación y/o mediante síntesis controlada estereoquímicamente . La invención también pertenece a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos asociados con A2b en un mamífero. La composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención' y un portador farmacéuticamente aceptable. Se debe entender, que todos los compuestos descritos más adelante se incluyen para tratamiento terapéutico. Se debe entender adicionalmente que los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con compuestos terapéuticos adicionales, tales como por ejemplo, antibióticos, anti-inflama.torios o agentes anti-cáncer, por e j emplo . El término "antibióticos", se réconoce en la técnica y pretende incluir aquellas sustancias producidas por el crecimiento de micro-organismos' y derivados sintéticos de los mismos, que elimina o inhiben el crecimiento de patógenos y son selectivamente tóxicos para el patógeno mientras que producen mínimos o ningún efecto dañino en el sujeto hospedero infectado. Los ejemplos adecuados de antibióticos incluyen . de manera enunciativa: las principales clases de aminoglucósidos , ce falosporina s , cloramfenicoles , ácidos fuscídicos, macrólidos, penicilinas, polimixinas, tetraciclinas y estreptomicinas . El término "anti-inflamatorio" se reconoce en la técnica y pretende incluir aquellos agentes que actúan sobre mecanismos' corporales, sin antagonizar directamente1 con el agente provocador de la inflamación tales como por ejemplo, glucocorticoides, aspirina, ibuprqfeno, NSAIDS, etc. El término "agente anti-cáncer" se reconoce en la técnica y pretende incluir aquellos agentes que disminuyen, erradican ' o evitan el desarrollo de células cancerígenas, sin de preferencia, afectar adversamente otras funciones fisiológicas. Los ejemplos representativos incluyen cisplatina ' y ciclofos famida . El término "cáncer" en el sentido en el que se utiliza en la presente se debe entender como una malignidad celular cuya única característica -pérdida de controles normales- da por resultado en desarrollo no regulado, falta de diferenciación y capacidad de invadir tejidos locales y metastat i zarse . La presencia de una malignidad celular con frecuencia se indica por la presencia de un tumor. La invasión de tejido local puede ser el resultado de una presión tumoral local sobre tejidos normales que puede conducir a inflamación, o el tumor puede elaborar sustancias que conducen destrucción enzimástica. Cuando los compuestos de la presente invención ' se administran como productos farmacéuticos, a humanos y mamíferos, se pueden administrar per se " o como ' una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, 0.1 hasta 99.5% (de mayor preferencia, 0.5 hasta 90%) del ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. La frase "portador farmacéuticamente acéptables", en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo, un material de relleno sólido o líquido, diluyente, excipiente, solvente o material enca sulante, implicado en la portación o transporte de un compuesto o compuestos de la presente invención dentro del sujeto de tal forma que pueda realizar su función pretendida. Típicamente, estos compuestos son llevados o transportados de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como por ejemplo, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como por ejemplo, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa, y sus derivados, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco;- ¦ excipientes, tales como por ejemplo, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites, tales como por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, áceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como por ejemplo, propi lengl icol ; polioles, tales como por ejemplo, glicerina, sorbitol, manitol y póliétilenglicol ; ésteres, tales como por ejemplo, oleato de- etilo- y laureato de etilo; agar; agentes amortiguantes tales como por ejemplo, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones amortiguadoras de fosfato, y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. Como se mostró anteriormente, ciertas modalidades de los compuestos de la presente pueden contener un grupo funcional básico, tal como por ejemplo, amino o alquilamino, y de esta forma son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables", con respecto a esto, se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico, relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden propagar ín situ durante el 'aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o al hacer reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un' ácido' orgánico o inorgánico adecuado, y aislar la 1 sal formada asi. Las sales representa ivas incluyen la sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato , lactobionato, y laurilsulfonato, y lo semejante. (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts",. J. Pharm. Sci. 66:1-19) . En otros casos, los , compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, de esta forma, ser capaces de formar sale farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a ' sales de adición básica orgánica e inorgánica, relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales asimismo se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o al hacer reaccionar ' por ' separado' el compuesto purificado en su forma' de ácido libre con una base adecuada, tal como por' ejemplo, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniac'o, o con una amina primaria, secundaria o terciaria, orgánica, farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y lo semejante. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina , piperazina y lo semejante. El término "ásteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a los productos esterificados , relati amente no tóxicos de los compuestos de la presente invención. Estos ésteres se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o al hacer reaccionar ' por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o hidróxilo con un agente esterif icante adecuado. Los ácidos carboxilicos se pueden convertir en ésteres vía el tratamiento con un alcohol en presencia de un catalizador. Los derivados que contienen hidróxilo se pueden convertir en ésteres vía el tratamiento con un agente esterificante tal como por ejemplo, haluros de alcanoilo. El término pretende ' incluir adicionalménte grupos de hidrocarburo inferior capaces de ser tratados con solvato bajo condiciones fisiológicas, como por ejemplo alquilésteres , metil, et'il y propílésteres. (Véase, por ejemplo, Berge et al . , supra . ) La invención La invención también contempla el uso de profármacos que se convierten in vivo a los compuestos terapéuticos de la invención (véase, por ejemplo, R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Capitulo 8) . Estos profármacos se pueden utilizar para alterar la biodist ribución (por ejemplo, para permitir que los compuestos pudieran no entrar típicamente al sitio reactivo de la proteasa) o la farmacocinét ica del compuesto terapéutico. Por ejemplo, ün grupo de ácido carboxílico, se puede estérificar, por ejemplo, con un grupo metilo, o un grupo etilo para' producir un éster. ' Cuándo el éster se administra : a un sujeto, el' éster se escinde, enzimáticaménte o' no ehzimáticamente , reductiva o hidrolí icamente, para revelar al grupo aniónicó. Un grupo aniónico ' se puede estérificar con entidades (por ejemplo, ésteres aciloximet ilo )' que se escinden para revelar un compuesto intermediario que posteriormente se descompone par proporcionar el compuesto 'activo. En otra modalidad, el profármaco es una forma reducida de un sulfato o sulfonato, por ejemplo, un tiol, que sé oxida in vivo al compuesto terapéutico. Además, una entidad aniónica se puede estérificar a un grupo, que se transporta activamente in vivo, o que se extrae selectivamente de órganos blanco. El éster se puede seleccionar para permitir la selección especifica de entidades terapéuticas a sitios reactivos particulares, según se describirá más adelante para entidades portadoras. Los compuestos de la invención pueden comprender profármacos solubles en agua que se describen en la WO 99/33815, solicitud internacional No. PCT/US98/04595, presentada el 9 de marzo de 1998 y publicada el 8 de julio de 1999. El contenido total de la WO 9.9/33815 se incorpora expresamente en la presente como referencia. Los profármacos solubles en' agua se metabolizan in vivo a un fármaco activo, por ejemplo, mediante hidrólisis catalizada por e s t erasa . También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como por ejemplo, laurilsulfató de sodio y estearato de magnesio, asi como también, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, ' sabori zante s y de perfume, conservadores y antidxidantes . Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptable incluyen: 'antioxidantes solubles en agua, tales como por ejemplo, ácido ascórbico, cisteina, clorhidratos, bisulfato de sodio,, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y lo semejante; antioxidantes solubles en aceite, tales como por ejemplo, ' palmitato de ascorbilo, hidroxiani sol butilado (???) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, alpha-toco ferol , y lo semejante; y agentes quelantes metálicos, tales como por ejemplo, ácido cítrico, ácido et ilendiamintet racético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y lo semejante. ! Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica, transdérmica , bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en formas de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar coh un material portador para producir -una forma de dosificación ' individual en general será aquella cantidad del compuesto' que produzca un efecto terapéutico. En general, fuera de un cien por ciento, esta cantidad variará de 1 por ciento hasta aproximadamente noventa y nueve por ciento del ingrediente activo. De preferencia entre aproximadamente 5 por ciento hasta 70 por ciento, de mayor preferencia entre aproximadamente 10 por ciento hasta 30 por ciento. Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente , uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner uniforme e intimamente en asociación un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto.. Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, cachets, pildoras, tabletas, : rombos ^utilizando una base de sabor, usualmente sacarosa y acaciá o tragacanto) polvos, gránulos, o ' como una solución' o "una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión,' aceite n agua o agua n aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando' una base inerte, tal como por ejemplo, gelatina, y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como lavados bucales y lo semejante, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta. En formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y lo semejante), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo, citrató o fosfato dicálcico, y/o cualesquiera de los siguientes: materiales de relleno o modificadores de viscosidad tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona , ' sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como por ejemplo, glicerol; agentes desintegrantes, tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio ; agentes retardadores de solución, tales como por ejemplo, parafina; aceleradores de absorción tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicéról; absorbentes,' tales como por ejemplo, arcilla de caolín y bentonita; lubricantes tales como por ejemplo, talco, esterato de calcio, esterato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfto de sodio, y mezclas de los' mismos; y agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la composición farmacéuticas también puede comprender agentes amortiguantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como agentes de relleno en cápsulas de gelatina con relleno suave y duro · utilizando estos excipientes como lactosa o azúcares" lácteos, así como también, polietilenglicoles de . alto peso molecular y lo semejante. Una tableta se puede producir mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o " más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por' ejemplo, glicolató de almidón de sodio o carboximet ilcelulosa de sodio reticulado), agentes tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden -producir al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como por ejemplo, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y capas, tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Los mismos se pueden formular para que proporcionen una liberación baja o controlada del ingrediente activo utilizando, por ejemplo, 'hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas . Los mismos se pueden 1 esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro para rétensión de bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de utilizarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacantes y pueden ser de una composición de tal forma que puedan liberar el ingrediente : o ingredientes activos únicamente, en una cierta proporción del tracto gastrointestinal, opcionalmente , de una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada , si es lo adecuado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Las formas de dosificación líquida para la administración oral de .los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. · Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contenér diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes ' soluvilizantes y emulsionantes, tales ' como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol i sopropí li co , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilengl icol , 1 , 3 -but i lengl i col , aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, de cacahúate, de maíz, germinal, de Olivo, de ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tet rahidrofurí Ileo , poliétilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitan, y 'mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como por ejemplo, agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes., saborizantes , colorantes de perfume y conservadores . Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes' de suspensión como por ejemplo, alcoholes isostearilicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ásteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos . Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o ' vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar al mezclar uno o más compuestos de la ' invención con uno o más excipientes no irritantes adecuados o portadores que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato, y que sea sólido a temperatura ambiente, pero liquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, sé fundirá en el recto o cavidad vaginal1 y liberará el compuesto activo. Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen estos portadores según se sabe en la técnica que son adecuados. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos, pastas, cremas lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones ' estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y' con cualesquiera conservadores, amortiguantes o propeléntes qué se puedan requerir. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener,' además de un' compuesto activo de esta invención,' excipientes, tales como por ejemplo, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, ' talco y óxido de zinc, o mezclas de los mi sirios . ' Los polvos y rocíos pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como por ejemplo, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos adicionalmente pueden contener propelentes habituales, tales como por ejemplo, clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos, volátiles, tales como por ejemplo, butano y propano. Los parches transdérmicos tiene la ventaja agregada de proporcionar un suministro controlado de un compuesto dé la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden elaborar al disolver o dispersar el compuesto en el medio adecuado. 'Los intesificadores de absorción también se 'pueden utilizar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana controladora de velocidad o al dispersar el compuesto activo en una. matriz o gel polimérico. Las. formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, soluciones y lo semejante, también se contemplan para qué estén dentro del alcance de esta invención. De preferencia, la preparación farmacéutica es una formulación oftálmica (por ejemplo, una formulación para inyección periocular, rétróbulbar o irítraocuíar , una formulación sistémica, o una solución para irrigación quirúrgica) . Las formulaciones oftálmicas de la presente invención pueden incluir uno o más de los compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se pueden utilizar diversos tipos de vehículo. Los vehículos en general serán acuosos por naturaleza. En general se prefieren las soluciones acuosas, con base en el caso de la formulación, así como también, una capacidad del paciente para administrar fácilmente estas composiciones por medio de instilación de una 'a dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las deazapurinas de la presente invención también se pueden incorporar fácilmente en otros tipos de composiciones, tales como por ejemplo, suspensiones, geles viscosos o semiviscosos u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas. Las composiciones oftálmicas de la presente invénción también pueden incluir otros ingredientes, tales como por ejemplo, agentes amortiguantes, conservadores, co-solventes y formadores de viscosidad. Un sistema amortiguante adecuado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio o borato de sodio) se puede agregar para evitar la variación de pH bajo condiciones de almacenamiento.

Los productos oftálmicos típicamente se envasan en forma de múltiples dosis. De esta forma se requieren conservadores para evitar la contaminación microbiana durante la utilización. Los conservadores adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, timerozal,' clorobutanol , metilparabeno, propi lparabeno , alcohol feniletí lico, edetato disódico, ácido sórbico, polyquaternium- 1 , u otros agentes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Estos conservadores típicamente se emplean a un nivel de 0.001 hasta 1.0% peso/volumen ("% Cuando los compuestos de la presente invención se administran durante procedimientos quirúrgicos ' int ráoculares , tales cómo por ejemplo, a través de inyección 1 retrobulb'ar o periocular, ! y perfusión o 1 inyección intraoculár, se prefiere en mayor medida el uso de .soluciones irrigantes, salinas equilibras como vehículos. La Solución Irrigante Estéril BSS® y la Solución Irrigante Intraoculár Estéril BSS Plus®; ' (Al Con Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas, USA) son ejemplos de soluciones irrigantes intráoculares equilibradas. El último tipo de solución se describe en la patente d'e los Estados Unidós No. 4,550,022 (Garabedian, et al.), el contenido total de la misma se incorpora en la presente especificación como referencia. Las inyecciones retrobulbares y perioculares son conocidas por aquellos expertos en la técnica si se describen en muchas publicaciones incluyendo, por ejemplo, Ophthalmic Surgery: Principies oí Practice, Ed. , G. L. Spaeth. W. B. Sanders Co . , Philadelphia , Pa. , U.S. A., páginas 85-87 (1990) . Como se indicó anteriormente, el uso de los compuestos de la presente invención para prevenir o reducir el daño a los tejidos de cabezas nerviosas, retinianas y ópticas á nivel celular es un aspecto particularmente importante de una' modalidad de la invención. Las condiciones oftálmicas que se pueden tratar incluyen de manera enunciativa: retinopatias y dañó asociado con lesiones a tejidos oftálmicos, tales como por ejemplo, lesiones por' reperfusión isquémica. Los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de condiciones temporales, o se puede administrar tópicamente', en especial en el caso de una enfermedad degenerativa. Los compuestos también se pueden utilizar profilácticamente, en especial antes de Una cirugía ocular o procedimientos oftálmicos no invasivos, u otros tipos de cirugía. Las composiciones' farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas, estériles, · farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se puedan reconstituir en las soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de utilizarse, que puedan contener antioxidantes, amortiguantes, bacterios tatos , solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del recipiente pretendido o' agentes de suspensión o espesantes . Los ejemplos ' de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles "(tales como por ejemplo, glicerol, propilenglicol, po 1 iet i lengl i col , y lo semejante), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, talés como por ejemplo, aceite de olivo y ésteres orgánicos inyectables, táles como por ejemplo, oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede ' manera, por ejemplo, mediante el' uso de materiales de recubrimiento, tales como por ejemplo, lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones,' y mediante el' uso de tensioactivos .

Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como por ejemplo, conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antihongos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol , ácido fenol sórbico y lo semejante. Puede ser conveniente incluir agentes isotónicos tales como por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y lo semejante en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede producir mediante la inclusión' de agentes que retarden la absorción' tales como por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En1 algunos casos, con el ' fin de prolongar el efécto dé un fármaco, es conveniente disminuir la absorción " del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto sé' puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión liquida de un material cristalino o amorfo que tenga deficiente solubilidad en agua. ' La velocidad de absorción' del fármaco entonces depende de su velocidad de' disolución lo cúalj a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se lleva a cabo al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso . Las formas inyectables para almacenamiento se elaboran al formar matrices microencapsuladas de los compuestos en polímeros biodegradabl e s tales como por ejemplo, poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción del fármaco a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco se puede controlar. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli ( ortoésteres ) y poli ( anhídridos ) . Las formulaciones inyectables para almacenamientos también, se pueden preparar al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal. Las prepárációnés de la presente invención se pueden administrar oral, parenteral, tópica o rectalmente. Las mismas por supuesto se administran mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, las mismas se administran en forma de tabletas o cápsula, mediante inyección, inhalación,' loción ocular, ungüento, supositorio, etc., administración mediante inyección, infusión o inhalación, tópica mediante loción o ungüento; y rectal mediante supositorios. Se prefiere la administración oral. Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", en el sentido en el que se utilizan en la presente significan los modos de administración distintos a la administración entérica y tópica, usüalmente mediante inyección e incluye, sin limitación, inyección e intrafusión intravenosa, intramuscular, int ra-arterial , intratecal, intracapsular , intraorbital , intracardiaca, int radérmica , intraperitoneal , intrat raqueal , subcutánea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide , intraespinal e intrasternal . Las frases "administración sistémic ", "administrado sistemáticamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente" 'en el sentido en el que sé utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco, u' otro material distinto directamente en el sistema nervioso central, de tal forma que entre al sistema del 'paciente y, de esta forma,' 'se someta ' al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea.

Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración, incluyendo, oral, nasalmente, . como por ejemplo, un rocío, rectal, int ravaginal , parenteral, intracisternal y tópicamente, como por. polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucal y sublingualmente. Sin importar la vía . de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que se pueden utilizar en una forma hidratada ' adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptable mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los niveles de- dosificación real de los ingredientes activos' en ' las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para alcanzar la respuesta terapéutica' deseada para un paciente, composición y modo ' de administración particular, sin que sea' tóxico para él paciente. ' El nivel de dosificación ' seleccionado dependerá de una variedad de factores entre los que se incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención , empleado, o el éster, sal o amida de los mismos, la via de administración, el tiempo de administración,, la velocidad de excreción del compuesto particular que será empleado, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general, e historial médico anterior del paciente que será tratado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Un médico o veterinario que tenga experiencia normal en ¦ la técnica puede determinar fácilmente y p'rescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario pódria iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleadas en la composición , farmacéutica ' a niveles inferiores al requerido para alcanzar el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta alcanzar el efecto deseado. En general, una dosificación diaria adecuada de un compuesto de la invención será aquella cantidad del compuesto que sea 'la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Esta dosis eficaz en general dependerá de los factores descritos anteriormente. En general, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilizan para los efectos analgésicos indicados, variará entre aproximadamente 0.0001 hasta 200 mg por kilogramo de peso corporal al dia, de mayor preferencia de aproximadamente 0.01 hasta 150 mg por kg por dia, y todavía con la máxima preferencia entre aproximadamente 0.2 hasta 140 mg por kg por dia . Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo se administrará como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas por separado a intervalos adecuados durante el dia, opcionalmente , en formas de dosificación unitaria. Mientras que séa posible para un compuesto de' la presente invención que sea administrado solo, de preferencia se administrará el compuesto como una composición farmacéutica. La presente invención también pertenece a las composiciones farmacéuticas envasadas para el tratamiento de trastornos asociados cón A2b en un mamífero. Las composiciones farmacéuticas envasadas incluyen un recipiente que contenga una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención, según se describirá más adelante, y las instrucciones para la µtilización del compuesto para el tratamiento de un trastorno asociado con A2b en el mamífero . En otro aspecto., la invención muestra un método para tratar un daño al ojo de un animal (por ejemplo, un ser humano) al administrar al animal una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención. De preferencia, el compuesto es un antagonista de los receptores de A2b adenosina en las células del animal. El daño es a la retina de la cabeza nerviosa óptica y puede ser agudo o crónico. El daño puede ser el resultado de, por ejemplo, glaucoma, edema, isquemia, hipoxia o trauma. La invención también pertenece a un método para 1 inhibir la ' actividad de un receptor' de ' adenosina (por ejemplo, 'un receptor de A2i> adenosina) en una célula al poner en contacto' la célula con :un compuesto de la invención. De preferencia, el compuesto es un antagonista del receptor. En otra 'modalidad, la invención se relaciona córi una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y' un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también pertenece a un método para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con A2b en un animal, al administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, de tal forma que se presente el tratamiento del trastorno en el animal. Ventajosamente, el estado de enfermedad puede ser un trastorno provocado por adenosina. Los ejemplos de estados de enfermedad preferidos incluyen: trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos renales, trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos gastrointestinales, trastornos oculares, y trastornos respiratorios. ' La 1 invención también pertenece a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con A2b en un mamífero, por ejemplo, trastornos respiratorios (por ejemplo, asma, bronquitis, trastorno pulmonar' obstructivo crónico, y rinitis alérgica), trastornos renales, trastornos gastrointestinales, y trastornos oculares.

La composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, descrita más delante, y un portador farmacéuticamente aceptable. Se debe entender, que todos los compuestos descritos más adelante se incluyen para tratamientos terapéuticos. Además se debe entender que los compuestos de la invención se pueden utilizar solos' o en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con compuestos terapéuticos adicionales, tales como por ejemplo, antibióticos, anti-inflamatorios , o agentes anti-cáncer, por, ejemplo. Según se indicó anteriormente, el uso de los compuestos de la invención para evitar o reducir el daño a tejidos de cabeza nerviosa retiniana y óptica a nivel celular es un aspecto particularmente importante' de una modalidad de la invención. Las condiciones oftálmicas qüe se pueden tratar incluyen de manera énunciativá: retinopat las , degeneración macular, isquemia ocular, glaucoma, y daño asociado con lesiones a tejidos oftálmicos, tales como por ejemplo, lesiones por reperfusión isqúemica, lesiones fotoquímicas, y lesiones asociadas con cirugía ocular, en particular lesiones a la cabeza nerviosa retiniana u óptica por la exposición a luz ' o instrumentos 'quirúrgicos. Los compuestos también se pueden utilizar como un adyuvante para la cirugía oftálmica, tal como por ejemplo, por inyección vitrea o sub-conj unt iva después de una cirugía oftálmica. Los compuestos sé pueden utilizar para el tratamiento de condiciones temporales, o se pueden administrar crónicamente, en especial en el caso de una enfermedad degenerativa. Los compuestos también se pueden utilizar profilácticamente, en especial antes de una cirugía ocular o procedimientos oftálmicos no invasivos, u otros tipos de cirugía. Las características y otros detalles de la invención se describirán o ahora más particularmente y se señalarán en las reivindicaciones. Se debe entender que las modalidades particulares de la invención se muestran a manera de ilustración y no como limitaciones de la invención. Las principales características de esta invención se pueden emplear en diversas modalidades' sin . apartarse del alcance de la invención. La invención se ilustrará adicionalmente por los siguientes ejemplos y no se deben interpretar cómo limitantes adiciónales. Los contenidos de todas las referencias, solicitudes de patentes pendientes y solicitudes de patentes publicadas, citadas a lo largo de esta solicitud, que incluyen aquellas a'' las que se hizo' referencia en la sección de antecedentes, se incorporan en la presente como referencia. Se debe entender que los modelos utilizados a lo largo de lós ejemplos son modelos aceptados y que la demostración de la eficacia en estos modelos es predictiva de la eficacia en seres humanos. Esta invención se entenderá mejor a partir de los siguientes detalles experimentales. Sin embargo, alguien con experiencia en la técnica apreciará fácilmente que los métodos y resultados específicos analizados son simplemente ilustrativos de la invención según se describirá de manera más completa en las reivindicaciones posteriores.

Detalles experimentales Información general Los análisis LC/MS se realizaron utilizando un automuest reador Gilson 215 y un autoinyector Gilson 819/ unidos a un Hewlett Packard HP110. ' Los espéctros másicos se obtuvieron sobre un espectrómetro de masas Micromass Platform II, utilizando ionización de electrorocío positivo. El análisis LC se llevó a cabo a 254 nm utilizando un detector de UV . Las muestras se eluyeron sobre una columna Phenomenex Luna C18 (2) (5 mieras, 4.6 x 150 mm) utilizando ya sea un gradiente lineal de un solvente A al 15-99% en un solvente B durante 10 minutos (método A, no polar) o un solvente A de 5-100% en un solvente B durante 15 minutos (método B, polar) . El solvente A fue acetonitrilo al 100%, el solvente B fúe ácido fórmico al 0.01%, el cual se observó que no tenia un efecto apreciable sobre el tiempo de retención de muestras, en agua. Los espectros IR se registraron en un espectrómetro Per kin-EÍmer Spectrum 1000 FT-IR como películas finas utilizando reflectancia difusa. Los espectros 1H NMR y 13C NMR se registraron con instrumentos Varían (400 MHz o 200 MHz para 1H, 100.6 MHz o 50.3 MHz para 13C) a temperatura ambiente con TMS o' el pico del solvente residual como estándares internos. Las posiciones lineales o multipletes se proporcionan en ppm (d) y las constantes de acoplamiento ( J) se proporcionan como valores absolutos en Hertz, mientras que las multiplicidades de señal se abrevian como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), quint (quinteto), m · (múlt iplete ) , m, (multiplete centrado), br (ampliado). Todos los puntos de fusión se determinan con un aparato Mel-Temp II y están sin corregir. Los análisis elementales se llevaron a cabo en Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Los solventes anhidros disponibles comercíalmente y los solventes en grado HPLC se utilizaron sin purificación adicional.

Abrevia turas : DMSO Dimetilsulfóxido HATU hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazolo-l-il) -?,?,?' ,?' - t et ramet i luronio HPLC Cromatografía de liquido de alta eficacia LCMS Cromatografía líquida /espectrometría másica NMP W-Met ilpirrolidinona NMR Resonancia magnética' nuclear PS-NCO Isocianato soportado polimérico RT Tiempo de retención SCX sílice de intercambio catiónico fuerte THF Tetrahidrofurano Detalles para procedimientos experimentales de éj emplos discretos La cromatogra ía de líquidos de alta eficacia, en fase inversa, cuando se menciona más adelante en las siguientes preparaciones, se efectuó de acuerdo con el siguiente método general. Se equilibró previamente una columna Xterra (C18 empaque de sílice, tamaño de partícula dé" 7 mieras,' 19 x 150 mm) en una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido trifluoroacét ico (90: 10: 0.1 v/v/v) a pH 3.0. Las muestras se eluyeron utilizando un gradiente lineal de acetonitrilo del 10% al 90% en agua, que contenia ácido trifluoroacético al 0.1%, a un pH 3.0, durante 10 minutos, con una velocidad de flujo de 10 minutos. Los análisis se llevaron acabo a 220 nm utilizando un detector de arreglos en diodo. Cuando se purificó un compuesto de esta forma, se asumió que será aislado como su sal t rifluoroacétat o . La purificación utilizando ácido bencensulfóndco con un grupo funcional de intercambio catiónico fuerte (SCX) sílice en un formato de 96 cavidades, cuando se menciona más adelante en las siguientes preparaciones, se efectuó de acuerdo con el siguiente método general. Aproximadamente 70 mg de la sílice por cavidad se acondicionó con 500, µ? de ' una mezcla de metanol agua 1:1 v/v . El material impuro se cargó como una mezcla 4:1 de HC1:NMP 0.1 , luego se lavó con 500' µ? de metanol. El material purificado se eluyó con 500 µ? de una mezcla 3:97 v/v de hidróxido de amonio : metanol . ' Procedimie tos analíticos El análisis 1H N R ' se condujo en un instrumento a' Varian ' Gemini a 400MHz, utilizando procedimientos estándar. El análisis LCMS se realizó utilizando un automuestreador Gilson 215 y un autoinyector Gilson 819, unido a un Hewlett Packard HP110. Los espectros másicos se obtuvieron sobre un espectrómetro másico Micromass Platform LC, utilizando ionización de elect ro-rocio negativo. Las masas encontradas se refieren al ión positivo MH+ más abundante encontrado en correspondencia con el compuesto del titulo a menos que se establezca de otra manera. El análisis se' llevó á' cabo a 220 nm utilizando un detector de arreglo con diodo. Se utilizaron los · siguientes métodos generales: Método A: Waters Symmetry C18 ('3.5 mieras, 2.1 x 30mm) , gradiente de 4.8 minutos o Método B : Phenomenex Mércury MS Luna C18 (3 mieras, 2.0 x 10mm) , gradiente de 3.6 minutos. ' Las muestras se eluyeron utilizando un gradiente lineal de un Solvente B al 0-100% en un Solvente A durante ya sea 4.8 ó 3.6 minutos (véase anteriormente) . El amortiguador utilizado fue ácido fólico (0.1%) que se observó que rio tuvo un efecto perceptible sobre el tiempo de retención de la muestra .

Fase móvil (más amortiguador) Solvente A: Agua (95%), acetonitrilo (5 Solvente B: Acetonitrilo (100%) . Ejemplo 1: Síntesis del intermediario cloroacetamida 6.

Esquema La condensación de clorhidrato de benzamidina con malonato de dietilo en DMF utilizando DBU como la base proporcionó el diol 2, que, se convirtió al dicloruro 3 mediante la reacción, con POCI3 puro. El desplazamiento, paso a paso, selectivo de los sust ituyentes de cloro con amoniaco en DMSO y luego con W-acetiletilendiamina pura proporcionaron la diamina 5. La acilación' con cloruro de cloroacetilo utilizando 2,6-lutidina como la base en CH2Ci2/DMF 12:1 proporcionó la cloroacet amida 6. 2-Fenilpirimidina-4 , 6-diol (2) : Una solución de clorhidrato de benzamidina (44.41 g; 0.284 mol), malonato de dietilo (45.51 g; 0.284 mol) y DBU (86.40 g ; 0.568 mol) en DMF (250 mL) se calentó a 85°C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el matraz se colocó en un refrigerador durante la noche. El producto cristalino se recolectó mediante filtración y se lavó con DMF (300 mL) , luego se disolvió en agua (aproximadamente 110 mL) y se acidificó con HC1 2M (110 mL) con agua agregada, según fuera necesario, para mantener una suspensión. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (100 mL) y se secó a un peso constante bajo alto vacio proporcionando 39.09 g (73%) de un sólido blanquecino. LC (método B) tR - 6.2 min; 1H) NMR (200MHz, DMSO-d6) d 8.08 (m, 2H) , 7.54 (m, 3H) , 5.34 (s, 1H) ; ESIMS 189.0 ( [M + H]+) . 4 , 6-Dicloro-2-fenilpirimidina (3) : Una suspensión del dioí 2 (39.08 g ; 0.208 mol) en oxicloruro de fósforo (124 mL; 1.33 mol) se calentó a 75-120°C durante 45 minutos. Después 20 horas a 120°C los volátiles se eliminaron in vacuo. El sólido color canela resultante se agregó a hielo triturado (600 mL) y esta suspensión se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó a un peso constante bajo alto vacio proporcionando a sólido color canela (44.34 g; 95%). XH N R (200MHz, CDC13) d 8.44 (m, 2H) , 7.51 (m, 3H), 7.27 (s, 1H) . 6-Cloro-2-fenilpirimidin-4-ilamina (4) : Una suspensión enfriada con hielo de la pirimidina 3 (44.34 g; 0.191 mol) en DMSO (366 mL) se saturó con amoniaco, durante cuyo tiempo se formó una solución. Después 24 horas a temperatura ambiente, se agregó gota a gota agua (710 mL) . La suspensión se enfrió en un baño con hielo durante 1 hora luego se recolectó mediante filtración y se lavó con agua (500 m'L) , proporcionando un polvo color canela claro después de secar in vacuo (37.84 g; 93%) . LC (método B)' tR = 16.0 min; XH NMR (200MHz, CDC13) d 8.33 (m, 2H), 8.44 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (brs, 2H); 13C NMR (50.3MHz, CDC13) d 165.1, 164.0,' 160.5, 136.7, 131.0, 128.4, 128.4, 101.4; ESIMS 205.9/207.8 (100/34 ) [MH+] .

N- [2- ( 6-Amino-2-fenilpirimidin-4-ilamino) -etil] - acetamida (5) : Una solución de cloroareno 4 (20.57 g; 0.100 mol) en N- ( 2 -aminoetil ) -acetamida (71.05 g; 0.696 mol) se calentó de 60 hasta 120°C durante 20 minutos luego se mantuvo a 120?C durante 4.0 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc (500 mL) luego se lavó con agua (1 x 150 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL ) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 mL) y NaCl 'saturado (2 x 50 mL) . La solución se secó (MgS04), se filtró luego se concentró in vacuo a 2-1.34 g de una* espuma dura blanquecina. Él producto se purificó en dos lotes sobre gel 'de sílice (1.7 L total) utilizando 15-8:1 DCM : eOH proporcionando una espuma blanca dura (15.36 g; 57%) . LC (método B) tR = 5.5' min XH NMR (2'0ÓMHz, CDC13) d 8.29' (m, 2H) , 7.43 (m, - 3H ) , 6.71 ' ( brs , 1H), 5.41 ( s , 1H)', 5.12 (brt, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (brs, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.83 (s, 3H) ESIMS 272.03 ( 100 ) [MH+] .

N- [6- (2-Acetilaminetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2-cloroacetamida (6) : Una solución de la amina 5 se valoró con cloruro de cloroacetilo con monitoreo mediante TLC (Si02/8:1 y 14:1 DCM : MeOH ) como sigue: se agregó lentamente cloruro de cloroacetilo puro (0.45 mL; 5.7 mmol) a un costado de un matraz sumergido en un baño de agua con hielo en una solución de la aminopirimidina 5 (1.531 g; 5.64 mmol) y 2,6-lutidina (2.0 mL; 17 mmol) en DCM (30 mL) más DMF (2.5 mL) . El material de partida restante se le agregó cloruro de cloroacetilo adicional después de 0.4 horas (0.45 mL; 5.7 mmol) y nuevamente después un adicional 0.5 horas (90 µL; 1.1 mmol) . Después de 0.5 horas, se agregó EtOAc (150 mL) y la solución se lavó con aHC03 saturado (40 mL) , NaCl saturado al 50% (5 x 40 mL) , NaCl saturado (2 x 40 mL) , se secó (MgSCj), se filtró y' se concentró a un sólido cristalino amarillo-naranja. El material crudo se trituró con hexanos (10 mL) luego 1:1 hexanos:Et20 (2 x 10 mL) luego se purificó sobre gel de sílice (250 niL) con 18:1 t>CM:MeOH proporcionando una espuma amarilla dura (1.78 g; 91%) . LC (método B) tR = 13.5 min; XH NMR (200MHz, CDC13) d'8.70 (brs, 1H) , 8.35 (m, 2H) , 7.47 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.48 (brs, 1H), 5.59 (brt, 1H) , 4.19 (s, 2H) , 3.68 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 1.88 (s, 3H) ; ESIMS 347.9/349.9 (100/32) [ MH+ ] .

Ejemplo 2: Preparación de aminas 7 no disponibles comercialmente La síntesis de las aminas 7 no comerciales se muestran en el Esquema II. Las bencilpiperidinas se prepararon mediante reacción Horner-Wadsworth-Emmons o a partir de W-Boc-4 -met ilenpiperidina mediante hidroboración y acoplamiento cruzado Suzuki. Los feniléteres se sintetizaron a partir de N-Boc-4-hidroxipiperidina y los fenoles mediante reacción itsunobu. La alquilación del nitrilo 17.15 con la mostaza de nitrógeno protegido 15 seguida por eliminación Boc con HC1 en dioxano proporcionó la amina 7.15. Las piperazinas y homopiperazinas se prepararon a partir de los derivados mono-Boc-protegidos mediante la aminación reductiva con él aldehido adecuado utilizando NaBH(0Ac)3 como el agente reductor seguido por . la desprotección con TFA o HCl/MeOH.

Esquema II 12.8 95% 7.8 a 9-BBN, THF.1h, reflujo; , Pd(dppf)CI. DCM 13 ?,??,???.?,?^.ß?'? «- -1 .12 7£ >9% 7.10-7.12 X = Br. I;R = CI HCI- 7.15 Ar/HetAr-CHO HOAc, NaBH(OAc), /~w. TFA or HCI/MeOH -V¾ Boc NH ' ¿_ BocN N— \ »- HN N-\ ^ Y; OCE.RT. !-3d ^ — y' Ar/HetAr 0«C-RT ^- * ArfHelAr 19 20.16,20.19- W = Y = CH.: 7.19-7.30 20.30,20.36-20.45 = CH2, Y = CHSCH.; 7.36-7.45 W = Y = CHCR,:7.16 fcei—Butiléster del ácido 4^metilenpiperidin-l-carboxilico (13) : Se agregó bromuro de metiltrifenil-fosfonio (1.870 g; 5.23 mmol) en una porción a una suspensión de KOtBu (0.5.86 g; 5.22 mmol) en éter anhidro (10 mL) . Después de "30 minutos, la suspensión amarilla se enfrió a 0°C, , lue,gp se agregó » una solución de ter-but iléster del ácido 4-bxo-piperidin-l-carboxí lico (1.02 g; 5.12 mmol) . Después 2.0 horas, se agregaron agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) ; la porción orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL) y NaCl saturado (2 x 10 mL) , se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró a un sólido blanco. El material soluble en 12:1 hexanos : EtOAc . se purificó sobre gel de sílice (60 mL) con este sistema de solventes proporcionando un líquido incoloro, claro (685 mg; 68%). 1H NMR (200MHz, CDC13) 5 4.74 (t, J = 1.0 Hz, 2H) , 3.42 (m, 4H) , 2.18 (m, ·4?) , 1.47 (s, 9H) . ter-Butiléster del ácido 4- (2-clorobencil) -piperidin-1-carbox lico (14.10): Éste compuesto se sintetizó de una forma análoga al 14.12 a partir de 1 -cloro-2 -iodobenceno (264 mg; 1.11 mmol) proporcionando un aceite incoloro, claro (262 mg; 76%) después de la cromatografía en gel de sílice (40 mL, eluyendo con 10:1 hexans : EtOAc) . LC (método A) tR = 12.09 min; Rf = 0.29 (Si02/8:1 hexanos : EtOAc ) ; 1H NMR (200MHz, CDC13) d 7.35 (m, 1H) , 7.16 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 2.8-2.5 (m, 4H) , 2.0-1.4 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H), 1.23 (m, 2H); ESIMS 294.9/296.9 (100/34) [MH+-C4H9 + CH2CN], 253.9/255.9 (40/12) [MH-C4H9] . ter-Butiléster del ácido 4- (3-clorobencil) -piperidin-1-carboxílico (14.11) : Este compuesto se sintetizó de una forma análoga al 1 .12 a partir de l-bromo-3-clorobenceno (223 mg; 1.16 mmol) proporcionando un aceite amarillo pálido, claro (204 mg; 57%) después de la cromatografía en gel de sílice (40 mL, eluyendo con 9:1 hexanos : EtOAc ) . LC (método A) tR = 12.04 min; Rf = 0.27 (Si02/9:1 hexanos : EtOAc) ; 1H N R (200MHz, CDC13) d 7.3-7.1 (m, 3H) , 7.00 .(m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 2.51 (ra, 2H) , 2.0-1.4 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.16 (m, 2H) ; ESIMS 294.9/296.9 (100/34) [ H+ -C4H9 + CH2CN], 253.9/255.9 (32/10) [MH+-C4H9] . fcer-Butilés ter del ácido 4- (4-clorobencil) -piperidin-1-carboxilico (14.12) : Una solución del alqueno 13 (195 mg; 0.988 mmol)' y ' 9-BBN (1.5 M en THF; 2.0 mL; 1.0 mmol) se sumergió en un baño con aceite a temperatura ambiente, se calentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 1.0 horas y luego ; se enfrió a temperatura ambiente. Esta solución se agregó a una suspensión de l-bromo-4-clorobenceno (172 mg; 0.898 mmol) , K2CO3 (163 mg; 1.18 mmol) y Pd ( dppf ) Cl2 · CH2C12 (37 mg; 0.045 mmol) en agua (0.20 mL) y DMF (2.0 mL) . La reacción se desgasificó (presión reducida luego nitrógeno durante tres ciclos) luego se calentó a 60 °C durante 3.0 horas. Se agregaron agua (6 mL) y NaOH 1M (6 mL) a la solución enfriada y esta luego se extrajo con EtOAc (15 mL) . La porción orgánica se lavó con NaOH 1M (4 mL) , agua (2 x 2 mL) y NaCl saturado (2 x 4 mL), luego se secó (MgS04), se filtró y se concentró a un aceite café. El producto puro se obtuvo como un aceite incoloro, claro después de la cromatografía sobre gel de sílice (40 mL) , eluyendo con 8:1 hexanos : EtOAc (161 mg; 58%). LC (método A) tR = 12.10 min; Rf = 0.30 (Si02/8:1 hexanos : EtOAc ) ; 1H NMR (200MHz, CDC13) d 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.07 (m, 2H)V 2.63" (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) , ' ' 2.0-1.4 (m, ' 3H), 1.45 (s, 9H) , 1.15 (m, 2H); ES IMS 309.8/311.8 (1/0.4) [MH+] , 294.9/296.9 (100/34) [MH+-C4H9 + CH2CN], 253.9/255.9 (32/10) [MH+-C4H9], 210.0/212.0 (7/3) [MH+- C H9 —CO2 ] · 4- (2-Clorobencil) -piperidina (7.10): Se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) al carbamato 14.10 (256 mg ; 0.826 mmol). Después de 0.5 horas la reacción se concentró sobre un evaporador giratorio. Se agregó éter1 (8 mL) y la solución lavó con NaOH 5M (2 x 3 mL ) y agua (3 mL) . El producto se extrajo en HC1' 1M (3 x 2 mL ) . Después de la basificación sobre la porción ácida con NaOH 5M (4 mL) , él producto se extrajo con DCM (3 x 2 mL) . La porción orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró produciendo un liquido amarillo pálido, claro (137 mg; 79%) . LG (método B) tR = 9.48 min; XIH NMR (200MHz, CDC13) d 7.34 (m, 1H), 7.2-7.0 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H) , 1.9-1.5 (m, 3H), 1.21 (m, 2H) ; ESIMS 210.0/212.0 (100/35) [MH+ ] . 4- ( 3-Clorobencil) -piperidina (7.11): Este compuesto se sintetizó de una forma análoga al 7.10 a partir del carbamato 14.11 (200 mg; 0.646 mmolj proporcionando un liquido viscosos amarillo pálido, claro, que se solidificó en el momento de reposar a un sólido ceroso (111 mg ; 82%) . LC (método B) tR = 9.84 min; 1ti NMR (200MHz, CDC13) d 7.3-7.1 (m, 3H) , 7.01 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 4H) , 1.8-1.5 (m, 3H), 1.14 (m, 2H); ESIMS 210.0/212.0 (100/35) [MH+] .

Trifluoroacétato de 4- ( 4-clorobencil ) -piperidinio (7 12): Se agregó ácido t ri fluoroacét ico (1 mL) al carbamato 14.12 (153 mg1; 0.494 mmol). Después de 0.8 horas la reacción se concentró sobre un evaporador giratorio. Se agrego éter (8 mL) y el sólido resultante se trituró con éter, se recolectó mediante filtración y se lavó con éter dejando un sólido blanco (143 mg; 89%) . LC (método B) tR = 10.79 min; 1H NMR (200MHz, CDC13) 6 9.57 (brs, 1H), .9.09 (brs, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.9-1.4 (m, 5H); ESIMS 210.0/212.0 (100/33) [MH+] . l-Bencil-4- ( -metoxibenciliden) -piperidina (12.8) : Una solución de l-bencilpiperidin-4-ona (11) (2.310 g; 12.2 mmol) y dietiléster del ácido (4-metoxibencil ) -fosfónico (3.100 g; 12.0 mmol) en DME (20 mL) se agregó a NaH (0.51 g; 21 mmol) . El matraz se sumergió en un baño con aceite a temperatura ambiente, se calentó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 1.6 horas. La reacción se enfrió, se vació en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 60 mL) . La porción orgánica se lavó con NaCl saturado (4 x 25 mL ) ', se secó (MgS04), se filtró y se concentró a un aceite. El producto se purificó parcialmente sobre gel de sílice (320 mL) con 25:1 DCMrMeÓH' proporcionando ün aceite (0.5 g) . Este aceite se disolvió en HC1 1 (10 mL) y el producto se extrajo en DCM (5 x 3 mL) . La porción orgánica se lavó con NaHCC>3 saturado, se secó (MgS04), se filtró y se concentró a un líquido naranja-café (0.46 g) .

Este material se combinó con material crudo (2.41 g, sin cromatografía) similarmente preparado a partir de cetona (1.535 g; 8.1 mmol), fosfonato (2.071 g; 8.02 mmol) y NaH (0.22 g ; 8.8 mmol). El material crudo combinado se purificó sobre gel de sílice (250 mL) con 2:1 hexanos : EtOAc proporcionando un sólido amarillo pálido (230 mg; 4%) . p.f. 71.5-72.0°C. XH NMR {200NHZ, CDC13) d 7.4-7.2 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.6-2.3 (m, 8H) . 4- (4-Metoxibencil) -piperidina (7,8): Se agregó hidróxido de paladio (27 mg ) a una solución de' iV-bencilalqueno 10 (204 mg; 0.695 mmol) en metanol (9 mL) . La suspensión se desgasificó luego se dejó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 45 horas. Después de la filtración a través de una almohadilla corta de distomita, la solución se concentró in vacuo a un' sólido ceroso (135 mg; rendimiento crudo del 95%) . LC (método "polar_short") tR = 3.01 min; ESIMS 206.0 ( [M + H]+) . ter-Butiléstér del ácido 4- (3-clorofenoxi) -piperidin-1-carboxílico (10.5) : Una solución de DIAD (11¡.4 mL; 55.0 mmol) en THF (15 mL) se agregó gota a gota durante 35 minutos a una solución enfriada don hielo del ter-but iléster del ácido 4-hidroxipiperidin-l-carboxilico (9) (10.06 g; 50.0 mmol), 3-clorofenol (5.1 mL; 50.4 mmol) y trifenilfosfina (14.44 g; 55.1 mmol) en THF (40 mL ) . Después 2.9 días a temperatura ambiente, el solvente se eliminó sobre un evaporador giratorio dejando un liquido viscoso; se agregaron hexanos, luego se evaporó dejando un sólido. Se agregó éter (25 mL), seguido por hexanos (100 mL ) , y el sólido se filtró y sé1 lavó cón hexanos. El filtrado se concentró sobre un evaporador giratorio dejando un liquido viscoso dorado (19.6 g) . El producto crudo se utilizó como estaba. LC (método A) tR = 11.2 min; ESIMS 311.9/313.8 (25/10) [MH+] , 296.9/298.8 (100/34) [MH+-C4H9 + CH2CN] , 255.9/257.8 (94/32) [MH+-C4H9], 212.0/214.0 (13/5) [MH+-C4H9-C02] - ter-Butiléster del ácido 4- (2-clorofenoxi) -piperidin-1-carboxílico (10.6): Este compuesto se preparó a partir del ter-butiléster del ácido 4-hidroxipiperidin-l-carboxilico (9) (3.505 g; 17.4 mmol)', 2-cloro-fenol (3.375 g; 26.3 mmol), trifenilfosfina (6.002 g; 22.9 mmol) y DIAD (4.30 mL; 21.8 mmol) de una forma análoga al 10.5. Después 8 días, se agregó EtOAc (200 mL) a la mezcla de reacción cruda y la solución se lavó con NaHC03 saturado al 50% (50 mL) , NaHC03 saturado (2 x 25 mL) y NaCl saturado (2 x 25 mL) luego se secó (MgSO^), se filtró y se concentró a un líquido viscoso. Se agregaron éter (50 mL) y hexanos (50 mL) y esto se dejó reposar durante la noche; con esto, el precipitado · se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró parcialmente. Más material precipitado, que también se había eliminado mediante filtración y el filtrado se concentró a un aceite. El' producto se purificó parcialmente sobre alúmina básica (160 mL) , eluyendo con ' 8:1 hexanos :EtOAc, proporcionando un líquido viscoso incoloro, claro (5.12 g; rendimiento crudo 94%) . LC (método A) tR = 11.'50 min; ESIMS' 312.1/314.1' (1/0.3) [MH+ ] , 296.9/298.9 (100/34) [MH+-C,H9 + CH2CN , 255.9/257.8 (41/12) ' MH+-C4H9] , 212.0/214.0 ( 4 / 1 ) [MH+-C,H9-C02 ] . Los compuestos 10.2-10.4 se prepararon de una forma análoga.

Cloruro de 4- ( 3-clorofenoxi) -piperidinio (7.5) : S agregó ácido t rifluoroacético (40 mL) al carbamato' crudo 10.5 (18.6 g; 59.7 mmol) enfriado en un baño con agua helada. Después 1 minuto, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se concentró sobre un evaporador giratorio. Se agregó éter (200 mL) y esto se lavó con NaOH 3M (3 x 50 mL) y agua (50 mL) . El producto se extrajo en HC1 1M (3 x 50 mL) y la fase acuosa se basificó con NaOH 3M (60 mL) . La base libre se extrajo en DCM (1 x 50 mL luego 2 x 25 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró a un aceite. La sal clorhidratada se precipitó a partir de una solución metanólica (6 mL) de la base libre mediante la adición gota a gota de HC1 en éter (200 mL de éter saturado con HC1 más 50 mL de éter).' La sal se recolectó mediante filtración y se lavó con éter (100 mL)1 proporcionando un sólido blanquecino (7.97 g; 68% a partir del ter-but ilés ter del ácido 4-hidroxipiperidin-l-carboxí 1 icó ) . LC (método B) tR = 8.2 min; 1H ¦ MR (200MHz, DMSO- d6) d 8.94 (brs, 2H) , 7.33 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), '3.20 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H)., 2.08 (m, 2H), 1.85 (m, 2H)'; ESIMS (base libre) 212.0/213. 9 (100/35) [MH+] . " ' 4- (2-Clorofenoxi) -piperidina (7.6): Se agregó ácido trifíuoroacético (4 mL) al carbamato crudo 10.6 (1.030 g) . Después 20 minutos a temperatura ambiente, la mayoría de los volátiles se eliminaron in vacuo y se agregó HC1 1M (10 mL) , con lo cual se separó un aceite. Este se lavó con DCM (3 x 3 mL) . La porción acuosa se basificó a un pH > 12 con NaOH 5M, se extrajo con DCM (3 x mL), se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a un aceite (10 mg) . El lavado con DCM inicial se secó (MgSO.4) , se filtró y se concentró a un aceite amarillo pálido (1.26 g), cuya NMR 1H fue consistente con el trifluoroacetato de piperidinio. Este material, más la base libre recolectada inicial (10 mg) se disolvió en éter (30 mL) y se lavó con NaOH 5M (10 mL) , NaOH 1M (2 x 10 mL), agua (10 mL) y NaCl saturado (2 x 10 mL) , luego sé secó (MgS04) y se filtró. Se agregó éter saturado con HC1 (3'5 mL) y la solución turbia se extrajo con HCl 1M (3 x 10 mL) . La porción ácida se basificó con NaOH 5M, se extrajo con DCM (3 x 8 mL) y la porción orgánica se secó (MgSOa), se filtró y se concentró a un aceite amarillo pálido (457 mg ; 62% a partir del ter-butiléster del ácido 4-hidroxipiperidin-l-carboxílico) . LC (método B) tR = 8.2 niin; XH NMR (200MHz, CDC13) d 7.37 (d'd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 1.5, 7.3, 8.6 Hz, 1H), 7.0-6.8 (m, 2H), 4.42 (tt, J = 3.9, 3.9 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 4.0, 6.3, 12.0Hz, 2H), 2.73 (ddd, J = 3.7, 8.6, 12.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) ; ESIMS (base libre) 212.0/213. 9 (100/37) [MH+ ] . Los compuestos 7.2-7.4 se prepararon de una forma análoga.

Procedimientos generales para la aminación reductiva de las piperazinas Boc-protegidas y la homopipera zina con aldehidos y la desprotección con TFA fcejr-Butiléster del ácido 4- (3-clorobencil) -piperazin-1-earbdxilicó (20.24) : A una solución del ter-butiléster del ácido piperazin-l-carboxí lico (4.00 g, 21.5 mmol) en d cloroetano ' seco (70 mL) se agregaron 3-clorobenzaldehido (2.49 mL, 3.08 g, 21.9 mmol), HOAc (2.58 mL, 2.71 g, 45.1 mmol) y NaBH(OAc)3 (5.46 g, 25.8 mmol) a temperatura ambiente.' Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, se agregó NaOH 2N (40 mL) , las capas se separaron, y la capa acuosa se extra'jó con CH2CI2 ( x 50 mL ). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 mL) y salmuera (80 mL ) y se secaron sobre MgS04. El material crudo se purificó mediante' cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de he ano : EtOAc , proporcionando 5.83 g (18.8' mmol, 87%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. MS (ES) : m/z 311.0/313.0 (50/18) [MH+] . tR (método A) = 5. 0 minutos . 1- (3-Clorobencil) -piperazina (7.24) : Al ter-butiléster del ácido 4- (3-clorobencil ) -piperazin-l-carboxilico (20.24) (8.82 g, 28.4 mmol) se agregó TFA (45 mL ) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después 1H 50 minutos, se evaporó TFA, el residuo se disolvió en HC1 2N (45 mL) y se extrajo con éter' (2 x 45 mL) . La capa acuosa se basificó a un pH 13 con NaOH 2N (60 mL) y se extrajo con CH2CI2 (6 x 90 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 mL) y secaron'' sobre MgSC . El material crudo obtenido después de la filtración y concentración (5.44g, 25.8 mmol, 91%) ' se utilizó sin purificación adicional. MS (ES) : 'm/z' 211.0/213.0 (100/35) [MH+] . tR (método B) = 5.1 minutos . ter-butiléster del ácido 4- (3-trifluorometilbencil) -[1 , 4] diazepan-l-carboxílico (20.40) : Se utilizó el procedimiento para la 3-clórbbencilp'iperazina correspondiente. El compuesto del titulo se obtuvo como un' aceite amarillo (rendimiento del 87%). MS (ES) : m/z 359.0 (81) [MH+] tR (método A) = 4.9 minutos. 1- (3-Trifluorometilbencil) - [1 , 4] diazepan (7.40) : Se utilizó el procedimiento para la 3-clorobencilpiperazina correspondiente. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo (rendimiento del 93%) y se utilizó sin purificación adicional. MS (ES) : m/z 259.1 (100) [MH+ ] . tR (método A) = 3.4 minutos. ter-Butiléster del ácido 4-bencil-c¿s-3 , 5-dimet lpiperazin-1-carboxilico (20.16) : Se utilizó el procedimiento para la 3-clorobencilpiperazina correspondiente. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo (rendimiento del 34%) ' después de la cromatografía sobre gel de sílice. NMR (200MHz, CDC13) d 7.40-7.18 (m, 5H)., 3.90-3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.72-2.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .

Procedimiento general para la eliminación de los grupos Boc con HCl/MeOH: Se agregó gota a gota cloruro de acetilo (1.5 mL, 21 mmol) en metanol seco (8 mL) a temperatura ambiente. Después 10 minutos, esta solución se agregó a una solución de la amina Boc-protegida (0.9 mmol) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente. En el momento del consumo total del material de partida según se juzgó mediante TLC, los solventes se evaporaron. El residuo (clorhidrato de amina) se utilizó directamente para la formación de la amida.

Diclorhidrato de l-bencil-cis-2 , 6-dimetilpiperazina (7.16) : Siguiendo el' procedimiento general, se obtuvo el ' compuesto del titulo a partir del fcer-butiléster del ácido 4-bencil-cis-3, 5-dimet ilpiperazin-l-carboxí lico como un sólido béige (cúantificación) . MS (ES, base libre) : m/z 205'.1 (100) [MH+ ] .. tR (método B, base libre) = 5.8 minutos'. ter-Butilés ter del ácido bis- (2-cloroetil) -carbámico (16) : ' A una suspensión de clorhidrato de bis (2-cloroetil ) amina (10.05 g, 56.3 mmol)' y Boc20 (13.6 g, 62.3 mmol) en CH2CI2 (70 mL) , enfriada con hielo/agua, se agregó trietiíamina (9.5 mL, 68.2 mmol) . Después 45 minutos,' se retiró el baño de enf iamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (50 raL) , y la mezcla se extrajo con éter :hexanos 1:1 (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera, se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron para proporcionar un líquido amarillo pálido, que fue una mezcla 1:1 de 16 y Boc20. La reacción se repitió con este material dos veces, primero con 5.89 g (33.0 mmol) de 15 y 4.8 mL de Et3 (34 mmol) y luego con 2.5 g (14 mmol) de 15 y 2.3 mL de NEt3 (17 mmol). Esta proporcionó 14.887 g (61.5 mmol, 99%) de la amina 16 conocida como un líquido amarillo pálido, se purificó mediante 1ti NMR y TLC. NMR (200MHz, CDCI3 ) : d = 1.47 (s1, 9H) , '3.55-3.70 (brm, 8H). ter-Butiléster del ácido 4- (2-clorofenil) -4-cianopiperidin-l-carboxílico (18.15) : A una suspensión de NaH (suspensión oleosa al 60%, 7.37 g, 184.4 mmol) en DMF (110 mL ) , enfriada mediante hielo/agua, se agregó una solución del nitrilo 17.15 (9.782 g,' 64.52 mmol) en DMF (20 mL) durante 20 minutos. El hidrógeno desarrollado y la mezcla de reacción se hicieron amarillas. Después 30 minutos, se agregó una solución de la cloroamina 16 (14.88 g, 61.45 mmol) en DMF (15 mL) . Después 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se calentó a 75°C (temperatura del baño) durante 5.5 horas. La TLC indicó el consumo completo tanto de 16 como de 17.15. Se evaporó la DMF. En el momento de la adición de agua y éter (200 raL de cada uno) se separó un sólido, el cual se extrajo por filtración, se lavó completamente con éter y EtOAc, y se secó, proporcionando 8.018 g (24.99 mmol, 41%) de 18.15. Las capas del filtrado combinado se lavaron, se separaron, y la capa acuosa se extrajo con más éter (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HOAc al 5%, agua, NaOH 1N, agua, y salmuera y se secaron sobre MgS04. Esta solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. En el momento de la concentración, se precipitó un só'lido, que se extrajo por filtración, se lavó con éter y hexanos, y sé secó, proporcionando 6.138. g. (19.13 mmol, 31%) de 18.15. El licor madre se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, proporcionando 2.885 g (8.99 mmol, 15%) de 18.15. El rendimiento total fue 17.04 g (53.12 mmol, 86%), p.f. Í65-166°C. :H NMR (200MHz, CDC13): 5 = 1.48 (s, 9H), 2.00 (brdt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2H), 2.43-2.53 (m, 2H) , 3.28 (brt, J = 12.8 Hz, 2H) , 4.28 (brd, J = 13.2 Hz, 2H)', 7.28-7.50. (m, 4H) . Ci7H2iCIN202 (320.82): calculado C 63.65, H 6.60, Cl 11.05, N 8.73; encontrado C 63.82, H 6.61, Cl 10.90, N 8.72.

Clorhidrato de 4- (2-clorofenil) -piperidin-4-carbonitrilo (7.15) : Una solución de HC1 en dioxano (4M, 200 mL, 800 mmol) se agregó a la amina Boc-protegida 18.15 (18.4 g, 57.4 mmol) . Después de 1.5 horas el solvente se evaporó y el residuo se secó in vacuo, proporcionando 14.8 g' (57.4 mmol, 100%) de 7.15, sólido incoloro, p.f. 241-243°C (descomposición) . iH NMR (200MHz, CDC13) : d = 2.5-2.8 (brm, 4H) , 3.4-3.6 (brm, 2H) , 3.6-3.8 (brm, 2H) , 7.33-7.39 (m, 3H), 7.48-7.53' (m, 1H) , 10.01 (brs, 2H) . C 12 H 14 C 12 2 (257.16) : calculado C , 56.05, H 5.49, Cl 27.57, N 10.89; encontrado C 55.67, H 5.48, Cl 27.86, N 10.61.

Ejemplo 3: Síntesis de hidroxi-piperidinas para reacciones de desplazamiento.

Las aminas conocidas 7.57, 7.66, 7.103 y 7.126 se prepararon según se describe en J. Med. Chem. (1999), 42 ( 12 ) : 2087 -2104 y en la patente de los Estados Unidos No. 5,889,026.

Ejemplo 4: Preparación de los antagonistas de A2B 8 La cloroacetamida 6 se hizo reaccionar con las 7 (bases libres o sales de HC1 o TFA) para proporcionar los compuestos 8 buscados (Esquema III); véase el Esquema IV para la síntesis en formato de biblioteca y los datos de caracterización de 8.47-8.128. Los compuestos seleccionados se convirtieron a sus sales de HC1.

Esquema III Tabla 1. Antagonistas de A2B 8.1-8.46.

Preparación de los antagonistas de A2B 8 (cuando no se proporcionen, detalles, entonces la preparación se llevó a cabo análogamente con 8.6) : N-16- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (3-fenoxipiperidin-l-il) -acetamida (8.1) : MS (ES) 489 (M+) ; tR (método B) = 14.1 minutos .

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (4-clorofenoxi) -piperidin-l-il] -acetamida (8.2) : MS (ES) 522.9/524.9 (92/32) [ MH+ ] , 480.9/482.8 ( 88 / 29 ) [MH'+-CH2=CO ] ; tR (método B) = 14.3 minutos. ' N- [ 6- (2^Ácét¿ ámÍhoetilamino) -2-fíeni'lpirimidin-4-il] -2- [4- (4-métokifenoxi) -piperidih-l-ii] -acetamida (8.3) : MS (ES) 519 (M+) ; tR (método B) = 12.6 minutos .

N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-fenoxipiperidin-l-il) -acetamida (8.4) : MS (ES) 489 (M+) ; tR (método B) = 12.8 miriütós .

N-[6- (2-Acetilaminoetilaminoj -2-fenilpirimidin-4-il] - 2- [4- (3-clorofenoxi) -piperidin-l-il] -acetamida (8.5) : Este compuesto se preparó a partir de la cloroacetamida 6 (37 mg; 0.11 mmol), sal de piperidinio 7.5 (35 mg; 0.14 mmol), DI PEA (47 µ?_; 0.27 mmol) y ioduro de sodio (16 mg; 0.11 mmol) de una manera análoga a 8.6, proporcionando una espuma blanca dura después de la cromatografía en gel de sílice (47.8 mg; 86%) . LC (método B) tR = 13.6 min; *H NMR (200MHz, CDC13) d 9.49'(s, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.48 (m, 3H) 7.27-7, 15 (m, 2 H ) , 6.93 (m, 2H), 6.81 (m, ÍH) , 6.5?' (brs, 1H), 5.!'39 (brt, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H) , 3.68 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.86 (m,' 2H) , 2.56 (m, 2'H) , 2.20-1.91 (m, 4H), 1.86 (s, 3H)'. ESIMS 523.0/525;.0 (100/42) [MH+ ] , 262 (60), 198 (73) . ' ' Reacción a gran escala: Se agregó ioduro de sodio (2.45 g; 16.3 mmol) a una suspensión de la cloroacetamida 6 (5.67 fg; 16. 3 mmol), el cloruro de piperidinio 7.5 (4. 85 g; 19.5 mmol) y DI PEA (7.0 mL; 40.2 mmol) en 3:1 acetonitrilo : THF (480 mL). Después de 19'.5 horas la reacción se . concentró sobre un évaporador' giratorio. Se agregó EtOAc ('250 mL) y ' la suspensión se lavó con NaHCÜ3 saturado al 50% (1 x 50 mL) , agua (2 x 25 mL) ^ y NaCl saturado (2 x 35 rtiL) . La solución naranja-café se secó sobre MgS04; se agregó carbón vegetal (0.86 g) y esto se filtró, luego se concentró dejando una espuma de color naranja claro. El material crudo se purificó sobre gel de sílice (850 mL) con 12-9:1 EtOAc : i-PrOH . El producto se obtuvo como una espuma dura amarillo pálido/blanquecina (7.82 g; 92%).

Diclorhidrato de 27- [6- (2-acetilaminoetilamino) -2-fénilpirimidin-4-il] -2- [4- (3-clorofenoxi) -piperidin-1-il] -acetamida (8.5 2HC1) : Se agregó cloruro de hidrógeno en dioxano (4M; 6.5 mL; 26 mmol) a una solución de la base libré 8.5 (3.38 "g; 6.46 mmol') ' en metanol ( 3'4 mL) . La solución ligeramente 'sólida se filtró a través de un tapóh 'de lana vitrea y el recipiente de cristal se lavó '' con metanol (2 x 5 · mL) . Se agregó cuidadosamente éter anhidro hasta que se formó un precipitado persistente, (56 mL) . Después 1 hora a temperatura ambiente, el matraz se colocó en un refrigerador ' durante la noche. El precipitado blanco se recolectó en úh embudo Büchner y ' se enjuagó con 4:1 éter: metanol (30 mL) , 9:1 éter: metanol (30 mL) y éter (50 mL) . El producto se obtuvo como un sólido blanco (2.88 g; 75%), ,p.f. 195°C (descomposición) . ESIMS 522.9/524.9 (80/28) [MH+], 262.0 (50), 198.0 (100) . XH NMR (D2Q) d 8.14 (m, 2H), 7.83-7.62 (m, 4H), 7.40 (m, 1H) , 7.22-7.01 (m, 3H), 4.87 (m, 1H), 4.43 (s, 2H) , 3.82-3.46 (m, 8H), 2.31 (m, 4H), 1.94 (s, 3H) . ÜV (MeOH) : max/n (log e) = 237 (4.72) , 205 (4.78) . ; N- [6- (2-Acetilaainoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (2-clorofenoxi) -piperidin-l-il] -acetamida (8.6) : Se agregó iodu'ro dé sodio (19 mg; 0.13 mmol) a una solución de cloroacet amida 6 (40 mg; 0.12 mmol), piperidina 7.6 (31 mg; 0.15 mmol) y DIPEA (30 L; 0.17 mmol) en 3:1 acetonit ri lo : HF (2 mL) . Después de 22 horas la'reacción se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice con THF como un lavado. La solución se concentró in vacuo luego se purificó sobre gel de sílice (20 mL) con 10:1 EtOAc : I-'PrÓH ' proporcionando una espuma blanca dura '(59.2 ! mg; ' '98% ) '. LC- (método *B) ' tR" = 12.9. min; XH NMR (200MHz, CDC13) d 9.51 ( s , 1H) , 8.37 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.31-7:·.14 (m, 2H), 7.02-6.86 (m, 2H), 6.72 (brs, 1H), 5.;69 (brt, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H) , 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.90 (m, ' 2H) , 2.56 (m, ' 2H ) , ' 2.20 -2.00 (m, 4H), 1.86 (s, 3H) . ESIMS 523.0/525.0 (100/42) [MH+], 262 (58) , 198 (75) .

N- [6- (2 -Acetilaminoetilami.no) -2-fenilpirimidin-4-il ] -2- (4-fenilpiperidin-l-il) -acetamida (8.7) : MS (ES) 473 (M+) ; tR (método B) = 4.1 minutos .

N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (4-metoxibencil) -piperidin-l-il] -acetamida (8.8) : Una solución de la cloroacetamida 6 (41 mg ; 0.118 mmol) , piperidina 7.8 (27 mg; 0.132 mmol) y DI PEA (30 µ?,; 0.172 mmol) en 2.5 mL de 3:2 ace t oni t'ri lo : THF 1 se hizo reaccionar a temperatura ambiente 'durante 8 días ; ' con esto la reacción se concentró sobre un evaporador giratorio luego se purifidó sobre gel de sílice (20 mL) con 12:1 EtOAc:i-PrOH proporcionando un material vitreo. Una solución del producto .'e DCM más hexanos se evaporó dejando un' sólido ' blanco (23 mg; 38%) . LC (método B) tR = 12.8 rain; ;H NMR (200MHz, CDC13) d 9.53 (brs, 1H), 8.37 (m, '¿'ti), 7.48 (m 3H) , 7.22 (s, ??) , 7.08 '(m, 2H) , 6.84 (m, 3?)·, 6.62 ( br s ,' ' 1H ) , 5.50 (brt, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.53 ('m, 2H), 3.10 (s, 2?) , 2.88 "(m, 2H) , 2.54 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 1.85 (s, 3H) , 1.80-1.20 (m, 5H) ; ESIMS 517.0 (28) [MH+ ] , 259.1 (100) .

N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] - 2- [4- (4-fluorobencil) -piperidin-l-il] -acetamida (8.9) : Este compuesto se preparó a partir de la cloroacetamida 6 (77: mg; 0.221 mmol) y 4-(4- f luorobencil') -piperidina (7.9) (47 mg; 0.24 mmol) de una forma análoga a 8.8 proporcionando un sólido cristalino blanco (80. 5 mg; 72%) después de la cromatografía en gel de sí lice ( 12 -8 : 1 EtOAc : i- PrOH ) . LC (método B) tR = 13.1 min; XH NMR (200MHz, CDC13) d 9.51 (brs, 1H) , 8.37 (m, 2H) , 7.48 (m, 3H), 7.22 (s, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H), 6.58 (brs,' 1H) , 5.45 (brt, J = 5.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.11 (s, 2H) , 2.89 (m,; 2H) , 2.57 (m, 2H), 2.20 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H), 1.80-1.30 (m, 5H) ; ESI S 505 0 (42) [MH+ ] , 253.1 (100) N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (2-clorobencil) -piperidin-l-il] acetamida (8.10) : Éste compuesto se preparó a partir de la clóroácetamidá 6 (40 mg; 0.12 mmol) y piperidina 7.10 (29 mg; 0.14 mmol) de una forma análoga a 8.6, proporcionando una espuma blanca dura después de la cromatografía en gel de sílice (33.9 mg; 57%) . LC (método B) tR =· 12.5 min; 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 9.52 (s, 1H) , 8.38 (m,* 2H), 7.49 (m, 3H), 7.40-7.08 (m, 5H) , 6.83 (brs, 1H), 5.83 (brt, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.66 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H), 3.11 (s, 2H) , 2.88 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 1.85 (s, 3H) , 1.80-1.35 (m, 5H) . ESIMSJ 521.0/523.0 (41/18) [ MH+ ] , 479.0/481.0 (50/20) [MH+-CH2=CO] , 261 (100) .

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-ferxilpirimidin-4-il] -2- [ 4- (3-clorobencil) -piperidin-l-il] -acetamida (8.11) : Este .compuesto se preparó a partir de cloroacetamida 6 (40 mg; 0'.12 mmol) y piperidina 7.11 (29 m'g; 0.14 mmol) de una manera análoga a 8 i 6 proporcionando un sólido blanco después de la cromatografía en gel de sílice (54.0 mg; 90%) . LC (método B) tR = 12.5 min; ' NMR (200MHz, CDCl3) d 9.49" (s, 1H)', 8.37 (m, 2H), 7.48 (m, 3H) , 7.26-7.11 (m, 4H) , 7.04 (m, 1H) , 6.56 (brs, 1H) , 5.45 (brt, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.'68 (m, 2 H ) , 3.52 " (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.5,8 (m, 2H), 2.21 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.79-1..3-4 (m, '5?) . 13C MR (50.3MHz, CDC13) d 171.0, 170.7, 164.5, 163.6, 156.0, 142.4, 137.7, 134.0, 130.5, 129.5, 129.1, 128.3, 127.9, 127.3, 126.1, 89^8, 62.6, 54.2, 42.6, 40.9, 37.1, 32.1, 23.1. ESIMS 521.0/523.0 (42/18) [MH+] , 479.0/481.0 (55/22) [ H+-CH2=CO] , 261 (100) .

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimdin-4-il] -2- [4- (4-clorobencil) -piperidin-l-il] -acetamida (8.12) : Este compuesto se preparó a partir de cloroacetamida 6 (40 mg; 0.12 mmol) , sal de piperidinio 7.12 (45 mg; 0.14 mmol) , DI PEA (50 µ?.; 0.29 mmol) y ioduro de sodio (19 mg; 0.13 mmol) de una forma análoga a 8.6 proporcionando un sólido cristalino' blanco después de la cromatografía en gel de sílice ''( 45.8 mg; 76%) : 'LC (método B) tR = 12.6 min; XH NMR (400MHzf CDC13) d 9.49 (s,' 1H) , 8.36 (m, 2H) , 7.48 ('ni ,'. 3H) , 7.26 (m," 2H) , 7.22 (s, 1H), 7.09 (m, 2H) , 6.56' (brs, 1H)',' 5.41 (brs, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 1." 85 ( s'," 3H), 1.66 ' (m, 2H) , 1.54 (m', 1H) , 1.44" (m, 2H') . ESIMS 521.0/523.0 (55/22) [MH+ ] , 479.0/481.0 (67/23) [MH+-CH2=CO ] , 261 (100) .

N- [6- (2-Acetilamiíioetilamino)'-2-fenilpir'imidin-4-il] -2-(4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -acetamida (8.13) : MS;' (ES) 50'3 (M*) ; tR (método B) = 3.8 minutos. ' ¦ : N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -acetamida (8.14) : MS (ES) 498 ' (M+) tR (método B) = 5.8 minutos .

N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (2-clorofenil) -4-cianopiperidin-l-il] -acetamida (8.15) : MS (ES) 531.9/533.9 (100/39) [MH+] ; tR (método B) = 6.1 minutos.

N- [ 6- (2 -Acetilaminoetilamino) -2- enilpirimidin-4-il] -2 - (4-bencil-cis-3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) -acetamida (8.16) : MS (ES) 516 . (M+) ; tR (método B) = 11.5 minutos . " ' ' Ñ-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-fenilpiperazin-l-il) -acetamida (8.17) : MS (ES) 474 (M+) ; tR (método B) = 4.9 minutos.

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-bencilpiperazin-l-il) -acetamida (8.18) : MS (ES)' 488 (M+) ; tR (método B) = 3.7 minutos.

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il ] - 2- [4- (4-metoxibencil) -piperazin-l-il] -acetamida (8.19) : MS (ES) 518 (M+) ; tR (método B) = 4.0 minutos W-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (2-metoxibencil) -piperazin-l-il] -acetamida (8.20) : MS (ES) 518 (M+) ; tR (método B) = 11. minutos . «r- [ 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2 [4- (3-metoxibencil) -piperazin-l-il] -acetamida (8.21) : MS (ES) 518 '(M+) ; tR (método B) = 11. minutos .

N- [6- (2-Ácétiláminoetilami o)'-2-fenilpirimidin-4-il] -2- [ -^ (4-clorobencil) -piperazin-l-il] -acetamida (8.22) : ñb (ES) 521.9/523.-9 (100/38) [MH+] , 397. ? (69) [??+- 3-ClPhCH2] ; tR (método B ) = 3.7 minutos. Ñ-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fehilpirimidin-4-il] -2- [4- (2-cibieobenéil) -piperazin-l-il] -acetámida (8.23) : MS (ES) 522.0/524.0 (12/4) "'[MH+ , 397.9 (100) ÍMH+-3-'ClPhCH2] ; tR (método B) = 11.8 minutos.

N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (3-clorobencil) -piperazin-l-il] -acetamida (8.24) : MS ,(ES) 522.0/524.0 (14/5) [MH+ ] , 398.0 (100) [MH+-3-ClPhCH2] ; H NMR (200MHz, CDC13 ) 6 9.45 (s, 1H) , 8.41-8.32 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.27-7.18 (m, 4H) , 6.46 (brs, 1H), 5.35 (brs, 1H) , 3.75-3.62 (m, 2H) , 3.58-3.47 (m, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.17 (s, 2H) , '2.71-2.52 (m, 8H), 1.86 (s, 3H) ; tR (método B) = 12.1 min; tp. (método A) = 5.5 minutos.

Triclorhidrato cié N- [6- (2 -Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [ 4- (3-clorobencil) -piperazin- '.· ¦ ·¦ j 1-il] -acetamida (8.24-3HC1) : Preparado similarmente a 8.40.3HC1 y triturado con acetona. Sólido blanquecino, .p . f . 192-194°C (descomposición) .' MS (ES) 522.0/524,0 (38/13) [MH+] , 398.0 (100) [MH+-3-.CI PhCH2 ] . 1H NMR (200MHz, D20); d 8.14-8.02" (m, 2H) , 7.83-7.43, (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3.90-3.62 (m, 4H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.22 (brs, 4H) , 1, 88 (s, 3H) . UV (MeOH) : max/nm (log e) = 238 (4.63)', 209 ( 4.59) . , . . ," 139. . .,- ?-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- ( 3-fluorobéncil) -piperazina-l-il] -acetamida (8.25) : (20%) H NMR (20.0MHz, CDC13) d 9.44 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.46 (m,, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (m, 3H) , 6.95 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 3.66 (m, 2H) , 3.56 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.63 (m, 8H), 1.85 (s, 3H) . MS (ES) 506 (M+) . tR (método B) = 9.5 minutos . i N- [6- (2-Ácetilaminoetilamino) -2- enilpirimidin-4-il] -2-[4- (2-fluorobéncil) -pipérazina-l-il] -acetamida (8.26) : (54%) XH NMR (200MHz, CDC13) d 9.44 (s, 1H), 8.33 (m, 2H) , 7.48 (m, 3H) , 7.29-7.04 (m, 7H) 6.54 (m, 1H) , 5.44 (m, 1H), 3.6'6 (m, 4H) 3.53 (m, 2H) , 3'.Í5 (s, 2H)', 2.65 (m, 8H) 1.86 (s, 3H) . MS (ES) 506 (M+) . tR (método B) = 9.2 minutos. Ñ-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (3-trif'luorometil-bencil) -piperazin-l-il] -acetamida (8.27): (28%) .^H NMR (200MHz, CDC13) d 9.45 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.44 (m, 1H) , 3.68 (m, 2H, 3.63 (s, 2H), 3 54 (m, 2H.) , 3.17 (s, 2H), 2.63 (m, 8H), 1.86 (' s , 1H) . MS (ES) 556 (M+) . tR (método A) = 10.9 minutos.

N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-feiíilpirimidin-4-il] - 2- (4-pirimidin-3-ilmetil-piperazin-l-il) -acetamida (8.28) : " (69%) NMR (,200MHz, CDC13) d 9.42 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) 8.50 (d, 1H, J = 4.0Hz) , 8.36 (m, 2H) , 7.67 (d, 1H, J = 8.0Hz) , 7.45 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 2H) , 6.59 (m, 1H), 5.54 (m, 1H) , 3.66 (m, 2H) , 3.57- 3.49 (m, 4H) , 3.15 ( s ,, 2H), 2.61 (m, 8H) , 1.85 (s, 3H) . MS (ÉS) 489 (M+) . tR (método B) = 6.7 minutos. - [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpIrimidirí-4-il] -2- (4-pirimidin-2-iimetil-piperazin-l-il) -acetamida (8.29) : (54%) 1H NMR (200MHz, CD'C13 + CD30D) d 8.52 (d, 1H, ' J ='.3.6Hz) 8.31 (m, 2H) , 7.74 (ddd, 1H, J = 7.4Hz," '. 5.8Hz, 1.5Hz) 7.48 (m, 4H)', 7.24 (dd, 1H, J = 6.6Hz, 5.8Hz) , . 7.16 (s, 1 H ) , 3.74 (s, 2H), 3.64 (m, 2H) 3.41 (m, 4H.j , 3.Í8 (s, 2H) ^ 2.69 (m, 8H) , 1.86 (s; 3H) . '"MS -'(ES)' 4-89' (M4-) . tR" (método B ) '= 7.4 minutos . jV- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] - 2- (4-pirimidin-4-ilmetii-piperazin-l-il) -acetamida (8.30) : (47%) 1ti NMR (200MHz, CDC13) d 9.43 (s, 1H), 8.55 (d, 2H, J = 5.8Hz), 8.36 (m, 2H) , 7.26 (m, 3H), 7.28 (d, 2H, J = 6.0Hz') , 6.60 (m, 1H) , 5.56 (m, 1H) 3.67 (m, 2H)', 3-58 (m, ,4H) 3.17 (s, 2H), 2.63 (m, 8H) 1.86 (s, 3H) . MS (ES) 489 (M+) . tR (método B) = 6.1 minutos . · , N- [6- (2-Acetilaminoet.ilami.no) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-ciclohexilmetil-pipérázin-l-il) -acetamida (8.31) : MS (ES). 494 (M+) ; tR (método B) = 3.9 minutos.

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-£enilpirimidin-4-il] -2- (4-fenetilpiperazin-l-il) -acetamida (8.32): MS (ES) 502 (M+) ; tR (método B) - 3.9 minutos.

N- [ 6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-fenil- [1 , 4] diazepan-l-il) -acetamida (8.33): MS' (ES) 489 (M+) ; tR (método B) = 4.6 minutos.

N- [6- (2-Acetilaminbetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-fenetil- [1 , 4 ] diazepan-l-il) -acetamida (8.34) : ' MS (ES) 516 (M"); tR- (método B) = 3.9 minutos.

N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-bencil- [1,4] diazep'an-1-il) -acetamida (8.35) : MS (ES) 502 (Mt); tR (método B) = 3.7 minutos.

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (2-fluorobencil) - [1,4] diazapan-l-il] -acetamida (8.36) : (60%) 1H NMR (200MHz, CDC13) d 9.69 (s, 1H) 8.42 (m, 2H) , 7.53 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 5.68 (m, 1H) 3.85 (s, 2H), 3.74 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) ,. 3.38 (s, 2H), 2.91 (m, 'd?), 1.93 (m, 5H) . MS (ES) 520 (M+). tR (método B) = 9.1 minutos .

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (3-itriuorobencil) -[1,4] diazapan-l-il] -acetamida (8.37) : (45%) XH 'NMR '(200MHz, CDC13) d 9.63 (s, 1H), 8.36 (m, 2H) , 7.48 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 6.91 (m, 1H), 6.53 (m, ÍH) 5.51 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.53 (m, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 2.80 (m, '8?) , 1.86 (m, 5H) . MS (ES) 520 (M+) . tR. (método A) = 9.4 minutos.

N-16- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] - 2- [4- (4-fluorobencil) - [1 , 4] diazapan-l-il] -acetamida (8.38) : (64%) 1 H NMR (200MHz, CDC13) d 9.64 (s, 1H), 8.36 (m, 2H) , 7.48 (m, ,3H) , 7.37-7.26 (m, 3H) 6.99 (dd, 2H, J = 8.6Hz, 8.8Hz) 6.53 (m, 1H), 5.39 (m, 1H) , 3.67 (m, 4H), 3,54 (m, 2H) , 3.31 (s, 2H) 2.83 (m, 8H) , 1.86 (5H) . MS (ES) 520 (M+) . tR (método A) - 9.4 minutos . íí-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (2 -trifluorometil-bencil) -[1,4] diazapan-l-il] -acetamida (8.39) : (54%) *H NMR (200MHz, CDC13) d 9.67 (s, 1H) , 8.36 (m, 2.H) , 7.87 (d, 1H, J = 8,2Hz) 7.62 (d, 1H, J = 7.4Hz) 7.48 (m,' 4H), 7·.26-7.22 (m, 2H) , 6.60 (m, 1H) , 5.45 (m, lH) 3:85 (s, 2H) , 3..68 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.49 (s,' 2H) , 2.81 (m, 8H) , 1.85 (m, 5H) . MS (ÉS)' 570' (M+) . tR (método B) =10.9 minutos. - [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [ 4- (3-trifluorometil-bencil) -[1,4] diazepan-l-il] -acetamida (8.40) : Se ' agregó ioduiro de sodio (903 rag; 6.02 riimol) á una solución de la cloroacetamida 6 (2.088 g 6.00 mmol ) , 1 - ( 3-t ri fluoromet ilbencil )-[l,4]diazepan (7.40) (1.863 g; 7.21 mmol) y DI PEA (1.45 mL; 8.32 mmol) en 3:1 acetonitrilo : THF (30 mL). Después de 21 horas la reacción se concentró sobre un evaporador giratorio. Se agregó EtO'Ac (90 mL y la suspensión se lavó con NaHC03 saturado al 50% (25 mL) , agua (3 x 25 mL) y aCl saturado ( 2 ix 25 mL) .. La solución se secó ( gS04) , se filtró, se concentró a un aceite luego se purificó sobre gel de sílice (340 mL) , eluyendo con 9:1 EtOAc : metanol . Se' obtuvo un producto puro como una espuma' blanca dura ,(3.10 g; 91%). LC (método B) tR = ' 12.6 min; XH MR (200MHz, CDC13) d 9.64 (s, 1H), 8.36 (m, 2H) , 7.7-7.3. (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H) , 5.42 (brt, J = 5.8 H?, 1H) , 3.75 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.54 (m, ,2H), 3.32 (s, 2H), 3.0-2.7' (m, 8H) , 1.93' (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) . ESIMS 570 (12) [MH+ ] , 286 (100) .

Triclorhidrato de ÍV- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (3-trifluórometil-bencil ) - [1,4] diazepan-l-il] -acetamida (8.40· 3HC1) : Se agregó metanol saturado con HC1 (10 mL) a una solución (10 mL) de la base libre 8.40 (2.88 g; 5.06 mmol) en metanol (10 mL) . La solución se filtró luego se concentró in vacuo proporcionando el producto como una espuma dura blanquecina (3.30 g; 96%) , p.f. 160°C (descomposición) . LC (método B) tR = 12.5 min; 1ñ NMR (D20) d 8.08 (m, 2H), 7.87 (m, 2H) , 7.79 (m, 1H) , 7..70 (m/ 2H) , 7.61 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.14 (brs, 2H) , 3.8-3.4 (m, 12H) , 2.27 (m, 2H), 1.86 (brs, 3H) ; ESIMS 569.9 (23) [MH+ ] , 285.6 (100) . ESI S 570.0 (24). [MH+], 285.5 (100) . UV (MeOH) : max/nm (log e) = 238 (4.62), 205 (4.60) .

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (4- rifluorometil-bencil) -[1,4] diazapan-l-il] -acetamida (8.41) : (18%) 1E NMR (.200MHz, CDC13) d 9.63 (s, 1H) , 8.36 (m, 2H) , 7.51 (m, 7H) , 7.21 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.53 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H), 3.67 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.32 (s, 2H ) , 2 ,.95 -2.76 (m, 8H) , 1.86 (m, 5H) . MS (ES) 570 (M+).. tR (método B) = 11.0 minutos.

N- [6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-pirimidin-3-ilmetil- [1 , 4] diazapan-l-il) -acetamida (8.42) : (82%) XH NMR (200MHz, CDC13) d 9.62 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.50. (d, 1H, J = 3Hz) 8.35 (m, 2H) , 7.73 (d, 1H, ' J = 8Hz) 7.47 (m, 3H) 7.21 (s, 1H) 6.58 (m, 1H) 5.46 (m, 1H)' 3.71 (m, 4H) , 3.53 (m, ' 2H) 3.31 (s, 2H) , 2.90-2.76 (m, 8?)', 1.86 (m, 5H) . MS (ES) 503 (?+) . tR (método B) = 6 -8 minutos .

N- [5- (2-Acetilaminoetilamino) -bifenil-3-il ] -2 - [4- (3-clorobencil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -acetamida (8.43) : Rendimiento del 99%. MS (ES) : m/z 535.9/538.0 (57/19) . [MH+] . 1R NMR (200MHz, CDC13) d 9.64 (s, 1H) , 8.40-8.32 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 6.52 (brs, 1H), 5.36 (brs, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58-3.47 (mf 2H) 3.32 (s, 2Hj,' 2.95-2.72 (m, 8H), 1.96-1.85 (m, 2H) , Í.86 (s, 3H) . tR (método A) = 5.6 minutos.

W-[5- (2-Acetilaminoehtilamino) -bifenil-3-il] -2- (4-pirimidin-2-ilmetil- [1 , 4] diazepan-l-il) -acetamida (8.44): Rendim'iehto del 70 % . MS ' ( ES ) : m/z 502.9 (32) [MH+ ] . 1H ÑMR (200MHz, , CDC13) d 9163 (s, 1H),' 8.'50 (dd, 1H, ¦ J = 1.8, 4.8Hz)1, 8.40-8.32 (m, 2H), 7:66 (dt, 1H, J = 1.8, 7.6Hz ) , 7.55-7.44 (m', ' 4H), 7.24-7.12 (m, 1H) , 7.21 (s, 1H), 6.'52 (brs, 1H) 5.34' (brs, 1H) 3.88 ' (s, 2?) , 3.75-3.62 (m, 2H),' 3.58-3.47 (m, 2H) 3.32 (s, 2H) , 2.95-2.80 (m, 8H), 2.00- 1.85 (m, 2H) , l.'86 (s^' 3H) . tR (metodó B)" = 9.4 minutos.

N- [5- (2-Acetilaminoetilamino) -bifenil-3-il ] -2- [4- (6-metilpirimidin-2 -ilmetil) -.[1,4] diazepan-l"-il] -ace amida (8.45) : Rendimiento del 93%. MS (ES) : m/z 516.9 (23) [MH+] . XH NMR (200MHz, CDC13, 200MHz) d 9.64 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H) , 7.55 (t, 1H, J = 7.9Hz) , 7.50-7.42 (m, 3H) ,, 7.34 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.22 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H, J = 8.0Hz) , 6.52 (brs, 1H) 5.34 (brs, 1H) 3.85 (s, 2H) , 3.75-3.62 (m, 2H) , 3.58-3.47 (m, 2H) 3.32 (s, 2H) , 2.95- 2.8*0 (m, 8H) , 2.54 (s, 3H) , 2.00-1.85 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H) . tR (método B) '= 9.9 minutos .

N- [6- (2-Aoetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (4-clorofenil) -4-hidroxipipericiin-l-il] -acetamida (8.46) : MS (ES) 523.3/525.3 (70/25) [MH+ ] .

Ejemplo 5: Síntesis de los compuestos 8.47-8.128 (para un formato de biblioteca) .

Esquema IV 6-Cloro-2-fenilpirimidin-4-amina (4) : Se disolvió 4 , 6-dicloro-2-fenilpirimidina (3) (5.0g) (referencia de la literatura: Biagi, Giuliana: Giorgi, Irene; Livi, Oreste; Scartoni, Valerio; Lucacchini, Antonio; Fármaco: 52; 1; 1997; 61-66) en DMSO (50 mi) en un recipiente . que se pueda sellar. Luego se burbujeó gas amoniaco a través de la solución durante 15 minutos, el recipiente sellado y la reacción se dejáron agitar durante 24 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi)'. Las fases orgánicas combinadas se lavaron' con salmuera (100 mi), 'se secaron sobre sulfato, 'de magnesio anhídrido y se concentraron in vacuo, proporcionando el compuesto del título ( 3.87' g) '' 1 d? (CDC13) : 5.0 (2?, s)> 6.38 (1H, s), 7.41-7.48 (3H, m) , 8.35-8.38 (2H, d) ; m/z (ES+ ) 206 (MH)+. 2 -Bromo-W- ( 6-cloro-2-fenilpirimidin-4 -il ) acetamida (21) : Se disolvió el 6-cloro-2-fenilpirimidin-4 -amina (4)- (830 ing) en anhidro DCM (50ml). A esto se agregó gota a gota una solución de bromuro de bromoacetilo (1.05 mi en 10 mi de DCM), formando un precipitado después de 10 minutos. a esto luego se agregó ' gota a gota una solución de N,N-diisopropiletilaminá (1.06. mi en' 10 mi de DCM) y la solución se dejó durante 1 hora. El solvente se elimirió in 'vacuo, luego el sólido crudo se purificó sobre cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla' de acetato dé etilo y1 éter de petróleo (1:9 luego /l : 1 ' v'/v) , proporcionando el compuesto del título como un sólido (1.09 g) . d? (CDC13) : 4.02 (2?,' s) , 7.42-7.52 (3H, m) , 8.05 (1H, s), 8.35-8.42 (2H, dj , 8.75-8.80 (1H, s); /z (ES+ ) 328 (MH ) +; ' ' ¦·"¦ ' N- ( 6-eloro-2-fenilpirimidin-4-ilJ -2-piperidin-l-ilacetamida (22.47): Se disolvió ' 2-bromo-W- ( 6-cloro-2- fenilpirimidin-4-il ) acetamida (28 mg) en acetonit rilo (2 ml ) y se agregó piperidina (23 µ? en 500 µ? de acetonit rilo") . La mezcla se dejó agitar durante 1.5 horas después de ese tiempo el solvente se eliminó in vacuo. La purificación utilizando un tapón corto de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato .de etilo y , .éter de petróleo (1:1 v/v) proporcionó el compuesto del título (25 mg) . d? (CDC13) : 1.48-1.52 (2H, m) , 1.63-1.78 (4H, m) , 2.50-2.60 ( 4H, m) , 3.15 (2H, s) 7.42-7.51 (3H, m) , 8.14 (1H, s), 8.38-8.42:. '(2H, d) ; m/z (ES+) 331 (MH)+.

N- (6-cloro-2-fenilpirimidi -4-il) -2- [4- (4-trifíurometil-2-nitrofenil) pipérazin-l-ii] acetamida (22.48) : Se disolvió 2-bromo-N- ( 6-cloro-2-feniipirimidin-4-il ) acetamida (100' mg) e acetonitrilo (5 ml) y se agregó ( 4 -t rifluromet il-2 -nitrofenil ) piperazina (253 mg). La solutión se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el solvente se eliminó in vacuo. La purificación sobre cromatografía instantánea sobre gel de ' sílicé eluyendo' con una ' mezcla de diclorometano y metano! (98:2, luego 93:7 ' v/v) proporcionó el compuesto del título, m/z (ES+) 521 (MH)+. Los compuestos 22.49-22.53 se sintetizaron de una forma análoga: 2- [4- (3-Cloro-5-trifluorometilpirimidin-2-il) piperazin- 1-il] -N- (6-cloro-2-fenilpirimidin-4-il) acetamida (22.49) : > m/z (ES+) 511 (MH)+.

N- (6-Cloro-2-fenilpirimidin-4-il) -2- [4- (3-fenilpropil) piperazin-l-il] ace amida (22.50) : m/z (ES+ ) 450 (MH)+. 2- [4- (4- te;r-Butilbencil)piperaziri-l-il] -N- (6-cloro-2-fenilpirimidin-4-il) acetamida (22.51): m/z. (ES+) 478 ( H ) .

N- ( 6-Cloro-2 -fenilpirimidin-4-il) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) acetamida (22.52) : ' ' " - m/z (ES+ ) 4C0 ( MH ) * .

N- ( 6-Cloro-2 -fenilpirimidin-4-il) -2- (4-hidroxi-4-tien-2-ilpiperidin-l-il) acetamida (22.53) : m/z (ES+ ) 411 (M+H-H20)+. ?- (6-Cloro-2-fenilpirimidin-4-il) -2- { - [ (2?) -3- fenilprop-2-enil]piperaz.in-l-il}acetamida (22.54) : A una solución agitada de 2 -bromo- N- ( 6- cloro-2-fenilpirimidin-4-il ) acetamida (0.80 g en 40 mi de acetonitrilo ) se agregó [ (2E) -3-fenilprop-2-enil ] piperazina (0.50 g en 10 mi de acetonitrilo) . Después de 3 horas, , N -dii sopropil et i lamina (428 µ? en 10 mi de acetonitrilo) y la reacción se agito durante aproximadamente 2 horas más, después de cuyo tiempo, apareció un precipitado del compuesto del titulo.' ' Este se utilizó drudo en el siguiente paso, m/z ' (ÉS+ ) ' 448' ( ?>+'.'· \ El compuesto' 22.55 se sintetizó de una forma análoga : 1 ' 1 N- ( 6-cÍoro-2-fenilpirimidin-4-il) -2- (4-bencilpiperidin-1-il) acetamida (22.55) : m/z (ES+ ) 421 ( MH )' * .

N- ( 6- { [ 2 - (acetilamino) et.il ] ámino } -2 -fenilpirimdin- 4-' ií) -2-piperidin-l-ilacetamidá (8.47) : Se' disolvió N- ( 6-cloro-2-fenilpirimidin-4-il ) -2-piperidin-l-ilacetamidá (25' mg) en DMSO (1 mi) y sé agregó N-acetiletilendiamina (78 mg) . Se colocó un condensador a reflujo y la mezcla se calentó a 153 . , -·.,.¦ 130°C con agitación durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura · ambiente y el solvente ' se eliminó in vacuo. La purificación vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95:5, luego 93:7 v/v) proporcionó el compuesto del título (18 mg) . d? (CDC13) : 1.50-1.58 (2H, m) , 1.69-1.78 (4H, m) , 1.89 (3H, s) , 2.50-2.60 (4H, m) , 3.12 (2H, s), 3.51-3.58 (2H, m) , 3.67-3.75 (2H,' m), 5.35-5.43 (1H, brs), 7.27 (1H, s), 7.48-7.52 (3H; m) , 8.36-8.42 (2H, m) , 9.61 (1H, s) ; m/z (ES+J 397 (MH)+. Los compuestos 8.48-8.55 se sintetizaron de una forma análoga aparte de cuando se indique de otra manera: N- (6- { [2- (acetilamino) er.il] amino} -2-fenilpirimidin-4-il) -2-{4 - [2 -nitro- - (trilluorornetil) fenil] piperazin-1-il } acetamida (8.48) : 59 mg durante 2 pasos de 100 mg de 2-bromo-N- ( 6-cloro-2-fenilpirimidin-4-il ) acetamida ) . d? (CDC13) : 1.86 , (3H, s)', 2.75-2.80 (4H> m) , 3.20-3.28 (6H, m) , 3.48-3.52 (2H, m)', 3.61-3.69 (2H, br m) , 5.90-5.98 (??, br' s), 6.68-6.83 (1H, br s), 7.20 (2H, s), '7.41-7.47 (3H, m) , 7.65-7.70 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.30-8.35 (2H, m) , 9.33 (1H, s); m/z (ES+ ) 587 ( MH ) .

N- ( 6- { [2- (acetilamino) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) -2-{4- [3-cloro-5- ( trdfluoiometil) pirimidin-2 -il]piperazin-l-il}acetamida (8.49) : 47 mg durante 2 pasos a partir de 100 mg de 2 -br orno- N- (6-clo o-2-fenilpirimidin-4-il ) acetamida . d? (CDC13) : 1.85 (3H, s ), , 2.73-2.81 (4H, m) , 3.22 (2H, s) , 3.49-3.55 (2H, m) , 3.59-3.71 (6H, m) , 5.75-5.79 (1H, m) , 6.64-6.78 (1H, br s) , 7.20 (1H, s) , 7.42- 7.47 (3H, m) , 7.77 (1H, s,) , 8.30-8.37 (2H, m) , 8.40 (1H, s) , 9.45 (1H, s) m/z (ES+ ) 577 (MH+) .

N- (6- { [2- (acetilamino) etil] mino} -2-fenilpirimidin-4-il) -2- [4- (3-fenilpropil) piperazin-l-il] acetamida (8.50) : Purificación vía HPLC en fase inversa (6 mg durante 2 pasos, a partir de 100 mg de 2 -bromo- N- ( 6-cloro-2 -'fenilpirimidin-' -il ) ¦ acetamida) . d? (CDC13) : 2.12 (3H, s)., 2.08-2.16 (2H, m) , 2.66-2.74 (2H, m) , 2.98-3.10 (6H, m) , 3.42-3.66 (m, 8H) , ' 3.81-3.88 (2H, m)', 6.78-6.84 (1H, br s), 7.12-7.16 (2H, d) , 7.20-7.26 (2H, m) 7.28-7.32 (2H, t), 7.56-7.62 (2H, m) , 7.64-7.72 (lHt m) , 8.06- 8.12 ( 2H, d) , 8".28-8.32 (1H, br s ) , 8.58 - 8.62 ( 1H , br s) ; m/z (ES") 514 (M-H) " N- (6- { [2- (acetilamino) etil] amino} -2-fenilpirimidin-4- il) -2- [4- (4- ter-butilbencil) piperazin-l-il] acetamida (8.51) : 19 mg durante 2 pasos a partir de 100 mg de 2-bromo-W- ( 6- cloro- 2 -feni lpirimidin- 4 - i 1 ) acetamida. d? (CDC13) : 1.30 (9?,' s), 1.85 (3H, s), 2.50-2.68 (11H, m) , 3.14 (2H, s), 3.48-3.52 (4H, m) , 3.62-3.70 (2H, m) , 5.50-5.60 (1H, m) , 6.55-6.70 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.21-7.27 (2H, d), 7.32-7.37 (2H, d), 7.43-7.48 (3H, m) , 8.32-8.38 (2H, m) , 9.45 (1H, s ) ; m/z ' (ES") 542 (M-H) Ñ- ( 6- { [2 - (acetilamino) til] amino } -2-fenilpirimidin- 4-il) -2 - (4-pirrolidin-l-iÍ-piperidin-l-iÍ) acetamida (8.52) : La reacción conducida a 100 °C (27 mg durante 2 pasos a partir de 100 - mg de' 2-bromo-W- ( 6-cloro-2-fenilpi-rimidifi-4-ii ) acetamida. d? (CDC13) : 1.72-1.87 '(7?,' m) , ' 1.92-2.10 (4H, m) , 2.24-2.32 (2H, t), 2.58-2.65 (4H, br, s), 2.87-2.95 (2H, ' d) , 3.10 (2H, s), 3.33 (1H, s), 3.46-3.52 (2H, m) , 3.61-3.70 (2H, m) , 5.68-5.72 (1H, m) , 6.73-6.83 ( 1H, ' br ~s)',' ' .18 (1H, s ) , 7.40- 7.48 ( 3H , m) , Y.32- i 8.38 (2H, m) , 9.50 (1H, s) m/z (ES+) 466 (MH)+.

N- ( 6 - { [2- (acetllamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4- il) -2 - (4-hidroxi^4-tien-2-ilpiperidin-l-il) acetamida (8.53) : 9 mg durante 2 pasos a partir de 100 mg de 2 -bromo -iV- ( 6-cloro- 2 - feni lp.irimidin-4 -i 1 ) acetamida . d? (CDC13) : 1.74-1. 89 (4H, m) , 2.03-2.11 (2H, d), 2.25-2.35 (2H, m) , 2.73-2.85 (4H, m) , 3.21 (2H, s) , 3.48-3.55 (2H, m) , 3.61-3.72 (2H, m) , 5.62 (1H, s) , 6.57-6.71 (1H, br s) , 7.00 (1H, m) , 7.04-7.07 (1H, m) , 7.22 (1H, s) , 7.25 (1H, s) , 7.42-7.47 (3H, m) , 8.31-8.37 ' (2H, m.) , 9.47 (1K, s ) ; n/z (ES + ) 495 ('MH')+.

N- ( 6- { [2 - (acetllamino) etil] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il) -2- { 4- [ (2E) -3- enilprop-2-enil] piperazin-1-ilacetamida (8.54) : La reacción .conducida a 100°C durante 3 horas. La, muestra se recristalizó a partir de metánol (354 mg durante 2 pasos a partir 0.80 g de 2-bromo-W-'( 6-cÍoro-2-fenilpirimidin-4-il) acetamida) . d? (CDC13) : 1.83 (3H, s)# 2.59-2.75 (8H, br s) , 3.17 (2H, s) , 3.22 (2.H, d) , 3.45-3.54 (2H, m) , 3.62-3.70 (2H, m) , 5.38-5J42 (1H, m) , 6.23-6.32 (1H, m) , 6.40-6.52 (1H, br s ) ., 6.52-6.59 (1H, d) , 7.21-7.24 (2H, m) , 7. 28-7.34 (2H, t), 7.35-7.4?' (2H, d) , 7.43-7.49 (3H, m) , 8.38-8.40 (2H, m) , 9.43 (1H, s ) ; m/z (ES+ ) 514 (MH) +.

N- (6- { [2- (acetilámino) etil] amino} -2-fenilpirimidin-4-il) -2- (4-bencilpiperidin-l-il) acetamida (8.55) : La reacción conducida a 100°C durante 3 horas. (546 mg durante 2 pasos a partir de 0.80 g de 2 - romo-iV-'( 6-cloro-2-fenilpirimidin-4-il) acetamida ) . 6H (CDC13) : 1.42-1.50 (2H,..t), 1.56 (1H, s) , 1.66-1.74 (2H, br d) , 1.84-1.86 (3H, s) , 2.18-2.24 (2H, t), 2.58-2.62 (2H, d) , 2.84-2.91 (2H, d) , 3.10 (2H, s) , 3.50-3.56 (2H, m) , 3.64-3.72 (2H, m) , 5.36-5.40 (1H, m) , 7.14-7.21 (3H, m) ,' 7.22 (1H, s) , 7.28-7.32 (2H, t) / 7.46-i7" 50 (3H, m) , 8.35-8.40 (2H, m) , 9.50 (1H, s) ; m/z (ÉS + ) 487 (MH) + . : ' N-{2- [ (6-amino-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } acetamida (5) : Se disolvió 6-clorb-2-fenilpirimidin-4-amina (2.87 : g)' en : DMSO (50 ¦ mi) . y se agregó N-acet iletilendiamina (14.28 g) . La solución agitada se calentó á 130'°C durante 8 horas luego se dividió entre acetato de etilo (500 mi) y solución de salmuera saturada (400 mol) . La fase' orgánica se secó sobre sulfato de- magnesio, se filtró y el solvente se eliminó in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo . primero con acetato de etilo luego una mezcla de acetato de etilo en metanol (9:1 luego 8:2 v/v) proporcionaron el compuesto del título ( 2.50 g ) . d? (CDC13) : 1.82 (3H, s ), , 3.41-3.44 (2H, m) , 3.52-3.59 (2H, m) , 4.62 (2H, s), 4.98-5.04 (1H, m) , 6.57-6.65 (1H, br s), 7.41-7.43 (3H,'m), 8.29-8.34 (2H, m) ; m/z (ES1) 272 (MU) * . ' N- ( 6- { [2- (ace-tilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) -2 -bromoace amida (23) : A N-{2-[ ( 6-amino-2-feni lpir imidin- -il ) amino ] etil ) acetamida. (5) (1.20 g) en diclorometano anhídrido (100 mi) se agregó trietilamina (1.23 mi), luego bromuro dé bromoacetilo (768 µ?) en 2 alícuotas. La mezcla ' se dejó agitar á temperatura ambiente durante ' 10- minutos, luego se dividió' entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas , .'se secaron sobre sulfato de magnesio y' sé- filtraron. El solvente se eliminó in vacuo y el sólido resultante se purificó vía ¦ 1.59 cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1:1 v/v) , luego acetato de etilo, luego una mezcla de acetato de · etilo y metanol (95:5 v/v) para proporcionar el compuesto del título (195 mg) . d? (d6-acetona) : 1.84 (3H, s), 3.35-3.44 (2H, m) , 3.50-3.60 '(2H, . m) , 4.04 (2H, s) , 6.18-6.23 (1H, br s) , 6.68-6.75 (1H, br s) , 7.11 (1H, s), 7.48-7.51 (3H, m) , 8.35-8.40 (2H, m) , 8.97-9.04 (1H, br s ) ; m/z (ES+) 392 (MH)+.

Ejemplo del método de biblioteca: N- (6- { [2- (acetilamino) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) -2 - [4- (4-bromofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il] acetamidá (8.56) : Se ' ' suministró 2V-(6-{'['2- ( acet i 1 amino ) et i 1 ] aminoJ!-2-fenilpirimidin-4 -il ) -2 -bromoacetamida (23) (30 µ? de una solución 0.167M) a una cavidad de una placa microtituladora de 96 cavidades, seguida ' , por [ 4 - ( 4 -bromo fenil ) - -hidroxipiperidina ] (30 µ? de una solución 0.167 M) y N , N -diisopropilet ilam'ina (30 µ? de una solución 0.167M)'. La' placa se colocó en un horno a 63°C durante 5 horas. El 'solvente se eliminó ín vacuo proporcionando el compuesto del título.

LCMS (Método A) TA = 2.43 minutos, m/z (ES+ ) 569 (MH) Los siguientes compuestos 8.57-8.128 sintetizaron de una forma análoga : Nombre N- { 6 - { [2-(acetilamino)etil] amino } -2- fenilpirimidin-4-il ) -2 -'[ 4 -hidroxi-4 - (4- metoxibencil)piperidin-l-il]acetamida N-(6-{ [ 2- ( acetilamino ) etil ] amino } -2- fenilpirimidin-4-il) -2- [4- (2- metoxifenil )piperazin-l-il] acetamida 4-{2-[(6-{[2- (acetilamino) etil] amino} -2- fenilpirimidin-4-il ) amino] - 2 - oxoetil lpiperazina-1-carboxilato de ter- bútilo N- ( 6- { [2- ( acet ilamino ) etil ] amino } - 2 - fenilpirimidin-4-il ) -2- [ 4 - ( 2- hidroxietil)piperazin-l-il] acetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acet ilamino ) et ii] amino } -2 - fenilpirimidin-4 -i 1 ) -2-[4-(2,4- dimetoxifenil) piperaziñ-l-il] acetamida N- ( 6- { [2-(acetilamino)etiÍ] amino } -2 - fenilpirimidin- -il ) -2-(3-hidroxipiperidin-l-il) acetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino )etil]amino}-2- fenilpirimidin-4-il) - 2 ^ { 4- [2- (2-hidroxietóxi)e il]piperazin-l-il } acetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acet ilamino ) etil]amino}-2-fenilpirimidin-4-il ) -2- ( 4 -pirimidin-2 -ilpíperazin-l-il) acetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acet ilamino ) etil ] amino } -2-fenilpirimidin- -i 1) -2-[4- (3-hidro ipropil ) piperazin-l-il] acetamida N- ( 6- ( [ 2 - ( acet i lamino ) et il ] amino')-2-feñilpirimidin-4 -il) -2- [4-hidroxi-4- (3-meto ibéncil ) piperidin- 1-il ] acetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) et il ] amino ) -2 ifenilpirimidin- 4 -il ) -2 - [ 3- ( hidróximet i'l ) piperidin-l-il] acetamida N- ( 6- { [ 2 - ceti lamino ) etil] amino } -2-féni lpirimiciin- 4 -il)-2-(4-fenilpiperazin ^il ) acetamida ' ' ' ' " N- ( 6- { [ 2 - ( aceti lamino ) e il ] ami o } -2 - f enilpirimidin-4-il) -2- [4- (4- fluorofenil) piperazin-l-il] acet amida N- ( 6- { [ 2- ( acet i lamino ) étil] amino } -2 - fenilpirimidin-4-il)-2-[4-(4-nitrofenil) piperazin-l-il] acet amida N - ( 6- { [2- ( acet i lamino ) et il ] aminq ) - 2- fenilpirimidin-4-il) -2 - [4 - (4-acetilfenil) piperazin-l-il] acet amida N- ( 6- { [ 2- ( acet i lamino ) et il ] mino } -2- fenilpirimidin-4-il ) -2- ( -pirimidin-2 - ilpiperazin-l-il) acetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) et il ] ami o } -2- fenilpirimidin-4-il ) -2- [4- (2- f luorofenil) piperazin-l-il] acetamida N - ( 6 - { [ 2 - ( acet i lamino ) et il-] amino } -2- f enilpirimidin-4-il ) -2-{ 4- [3- ( trifluorometil ) pirimidin-2 -il ] piperazin 1-il } acetamida N- ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino} -2- fenilpirimidin-4-il ) -2-[4-(3,4- diclorofenil ) pipera z in- 1-i 1 ] acetamida N- ( 6- { [2- (acetilamino) etil] mino } -2- fenilpirimidin-4 -il ) -2- [4- (4- hidroxifenil)pi erazin-l-il] acetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) etil] amino } -2 - fenilpirimidin-4 -il ) -2- [4- (3- clorofenil)piperazin-l-il]acetamida N- ( 6- { [2- (acetilamino ) etil] amino } -2- fenilpirimidin-4-il) -2- [4- (3, 4- dimetilfenil )piperazin-l^il] acetamida Dietilamida del ácido l,-{2- [ (6-{ [2- ( acet i 1 amino ) et i 1 ] amino } -2 - fenilpirimidin-4 -il ) amino] -2-oxoetil}- N - ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) etil] amino } -2 -f enilpirimidin-4-il) -2- ( 2-metilpiperidin 1-il ) acet amida - ( 6 - { [ 2- ( acet i lamino ) et il ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) -2- ( 4-alilpiperazin- 1-il ) acet amida N - ( 6- { [ 2- ( a ceti lamino) et il ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) -2- ( 4-ciclopentilpiperazin-l-il) acet amida N - ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) ét il ] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il ) -2-4- ( 4-fluorobencil)-4-hidroxipiperidin-l-il ] acetamida , N- ( 6- { [ 2- ( acet i lamino ) et il ] amino } -2-feni lpi r imidin- 4 -i 1 ) -2 - [ 4 - (2-feniletil) piperazin-l-il] acetamida N - ( 6 - { [ 2 - ( acet i lamino )etil]amino}-2-feni lpi r imidin- 4 -i 1 ) -2-* [ 4 - ( 2 -met oxie t il )piperazin-l-il] acetamida - ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) etil] amino } -2-feni lpi r imidin- 4 -i 1 ) -2- [4 - (4-clorobencil) piperazin-l-il] acetamida N - ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) etil] amino } -2 -f eni lpi r imidin^ 4 -i i) -2 - [4 - (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazin-l-i 1 ] acetamida , N- ( 6- { [2- (a ce ti lamino) etil] amino } -2-feni lpi r imidin- 4 -i 1 ) -2- ( 4 -bencilpiperidin-l-il ) adet amida N- ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) et i i ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il)-2-(4-ciano-4-feni lpiper idin- 1-il ) acetamida N-(6-{ [2-(ácetilamino)étil] amino } -2-fenilpirimidin-4^il) -2- (3, 4- . dihidroisoquiholin-2 (1H)' -.il ) acetamida 4- { 2- [ ( 6- { [2- (acet i lamino) etil] amino} -2-fenilpirimidin-4-il) amino] -2 -óxoetil }piperazin-í-carboxilato de etilo N ^ ( 6 - { [2- ( acet i lamino ) etil] amino}-2-tenilpirimidi - 4 -il ) -2-(4^hidroxi-4-feniipiperidih-i-il ) acetamida N- ( 6 - '{' [ 2 - ( acet i lamino ) et il ] amino } - 2-fenilpirimidin-4-ii) -2- (4-pirazin-2-iipipérázin-l-il) acetamida N- (6-{ [ 2 - ( ace t ilamino ) e, t i 1 ] amino ) - 2-fenilpirimidin-4-il) -2-{4-hidro i-4- [ 3- ( t rifluororne til ) fenil]pi.peridin-l-il} acetamida ' · N- ( 6- { [ 2 - (ácetilamino ) et il ] amino } -2 - feni lpi rimidin- -i 1 ) -2- ( 4 -acetil-4 - fenilpiperidin-l-il ) acetamida N- ( 6- { [ 2 - (ácetilamino ) et il ] amino } -2 - fenilpirimidin-4-il) -2- { 4 - [hidroxi (difenil) metil] piperidin-1-il } acetamida N- ( 6 - { [2-(acetilamino)etil] amino } - 2 -fen i lpi r midin- -il ) -2-(4-oxo-l-fenil-1, 3, 8-triazaspiro [ .5] dec-8-il) acetamida N- ( 6- { [2- (ácetilamino ) et il ] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il) -2-»{ 4- [4-cloro-3- ( t r i f luoromet il )fenil ] - 4 - ¦ hidroxipiperidin-l-il} acetamida N- ( 6- { [ 2 - (ácetilamino ) etil] amino}-2-feni lpi r imidin- - i 1 ) -2 -mor folin- -i 1 ] acetamida N- ( 6- { [ 2 - ( ácetilamino ) e't i 1 ] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il) -2- [4- (4-metoxifenil ) -3-metilpip,erazin-l-il ] acetamida N- ( 6- { [ 2 - '(ácetilamino ) etil] amino } - 2 -feniipirimid'in-4-il) - 2- { 4- [2- ( di alilamino j etil]piperazin-l-il } ace'támidá N- (6--{ [2- (acetilamino) etil] amino) -2 -fenilpir imidin- -il) -2- (4-ciclohexiipiperazin-'l'-il ) acetamida N- ( 6 - '{' [ 2 - ( ácét ilámino )étil]amino}-2-fenilpirimidin-4-il ) -2- [ 4- (2-hidroxifenil')piperaziñ-l-il J acetamida N- ( 6 - { [ 2 - (acetilamiño] etil.] amino } - 2-fenilpirimidin^4-il) -2- [.3-metil-4- ( 3-metilfenil ) iperazin-l- l] acetamida N- ( 6- { [ 2 - ( a c t ilámino ) etil]amino}-2-fenilpir imidin -4 -il ) -2-ázepan-l-ilacetámidá N- \ 6- { [ 2 - ( acet ilámino ) e t i i j amino } -2-feniípirimidin-4-il) -2- [4- (3-fíuorobehcil)-4-hidroxipiperÍdin-l-il ] acetamida 2V— { 6- { [ 2 - ( acéti lamino )' etil ] áirtino } - 2 -fenilpirimidih-4-ii j -2- [3-métil-4- (4-metüfenil)'piperazin-Í-il] acetamida N- ( 6- { [2- (ácetilamino) etil] amino } -2 -fenilpirimidin-4-ii) -2- [4- (2-cianófeniij piperázin-1 -i 1] acetamida Ejemplo 6. Síntesis de las oxalamidas 26.1-26.79 25 [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil] ámino } -2—fenilpirimidin-4-il) amino] (oxo) acetato de metilo (24) : Se disolvió .N - { 2 - [ ( 6 -amino-2 - feni lpi rimidin-4-il ) amino] etil } ácetamida ' (5) (500 mg) en dicloromet ano anhidro ' (10 'mi) con agitación y se enfrió a 0°C utilizando un baño helado.. A esto se agregó gota a gota una solución de cloruro de metiloxalilo (170 µ? 'en 5 mi de diclorometano anhidro) y la reacción "se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó in vacuo y la mezcla se purificó vía cromatografía en columna sobr gel dé sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y . metanol (95:5 v/v) para revelar el compuéstó d l título '(247 mg) . d? ( d6- DMSO ) : 1.87 (3H, s ) , 3.50-3.58 (2H, m) , 3.63-3.77 ' (2H, m) , 3.98 (3H, s), 5.58-5.62 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.42-7.48 (3H, m) , 8.32-8.37 (2H, m) , 9.21 (lH, 's); m/z (ES+) 358 (MH)+. Ácido [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil] mino} -2- fenilpirimidin-4-il) amino] (oxo) acético (25) : Se disolvió [ ( 6-{ [2- ( acet i lamino ) etil] amino}-2-fenilpirimidin-4- il) amino] (oxo) acetato de metilo (10 mg) en THF anhidro (1.5 mi) y se agregó trimetilsilanato de potasio (4 mg) . La reacción se dejó durante 3 horas después de cuyo tiempo 'fue visible un precipitado del compuesto de'l titulo que se filtró (10 mg) . m/z (ES+) 344 ( H)+.

N- (6- { [2- (acetilamino) etil] amino} -2-fenilpirimidin-4-il) -2-oxo-2-piperidin-l-ilacetamida (26.1): '! A una solución agitada del ácido [(6-{ [2- ( acetilamino ) etil]amino}-2-fenilpirimidin-4-il) amino] (oxo) acético (50 mg) en NMP (2.5 mi) se agregaron ' HATU (5Í mg) y N, N-diisopropilét ilaminá (25 µ?) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durárité 15 minutos luego se agregó piperidina (90 µ?) y la solución se dejó durante 16 horas. Después este tiempo, el solvente se eliminó in vacuo. La purificación vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice' utilizando acetato de "etilo como el eluyente proporcionó el material correcto (10 mg) . d? (CD3CN) :' 1.52-1..70 (6H, m) , 1.79 (3H, s), 3.33-3.39 (2H, q) , 3.42-3.68, (6H, br m) , 6.10-6.18 (1H, br s), 6.58-6.62 (1H, br s), 7.05-7.15 ' ( 1H, br s), 7.42-7.48 (3H, m) , 8.35-8.40 (2?,' m) , 9.11-9.20 (1H, br s ) ; m/z (ES+) 411 ( H)+.

N- (6- { [2- (acetilamino) etil] amino} -2-fenilpirimidin-4-il) -2- (4-bencilpiperidin-l-il) -2-oxoacetamida (26.2) : Se disolvió [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino}-2-fenilpirimidin-4-i 1 ) amino ] (oxo)acetato de metilo ( 50 mg ) se disolvió en ' DMSO (42 µ1)' con agitación. A esto . se agregaron 4 -bencilpiperidiria (74 µ?) y" tamices moleculares de 4 angstr'om pulverizadas activadas y la mezcla se déjó agitar a temperatura ambienté durante 5 horas. Después de este tiempo la reacción se filtró y se agregaron - primero diclorometáno (1.6 mi) luego PS-NCO (0.58 g) y la mezcla sé dejó agitar durante 1 hora. La suspensión resultante ' se filtró, luego se dividió entre diclbromet.ano' (20, mi) y agua (20' mi), y la capa acuosa 'se extrajo con dicl orometano (2 x 20' mi).' Los orgánicos ' combinados se ' secaron sobre sulfato de magnesio, se' filtraron' y el solvente' se' eliminó ' in vacuo.' La purificación adiciohal vía cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de dicloromet'ano y me'tano'l (94:6 '?/?) proporcionó el compuesto del título (33 mg') . d? (CDC13) : 1.20-1.40 (2H, m) , 1.57 (1H, s), 1.72-1.90 (5H, m) , 2.54-2.60 (2H, m) , 2.66-2.76 (1H, t), 3.01-3.10 (1H, t), 3.48-3.56 (2H, m) , 3.63-3.72 (2H, m) , 4.52-4.59 (1H, d) , 4.81-4.90 (1H, d) , 5.38-5.42 (1H, br s), 7.10-7.16 (3H, m) , 7.18-7.24 (1H, m) , 7.24-7.32 (2H, m) , 7.41- 7.48' (3H, m) , 8.30-8.36 (2H, m) , 9.30-9. 36 (1H, 'br s); m/z (ES+ ) 501 (MH) + .

Ejemplo de biblioteca: N- (6- { [2- (acetilamino) etil] amino ? -2-fenilpirimidin-4-il) -2-OXO-2- (4-f;enilpiperazin-l-il) acetamida (26.3): A' Una cavidad, de una placa microtituladora de 96 cavidades se agregaron [(6-{[2- (acetilamino ) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amino] ( oxo ) acetato 'de metilo (30 µ? de una solución 0.3M en DMSO anhidro) y 4-fenilpiperazina de una solución 1.5M). 'Esta' solución se dejó agitar sobre un agitador de placa durante 16 horas. Después de este tiempo, se agregaron 800 µ? de diclorometano, luego 100 ' mg de PS-NCO. La placa se selló, luego se mezcló durante 48 horas. La suspensión se filtró y los solventes se eliminaron in ' vacuo, para proporcionar 'el compuesto del título. LC S (Método B) TA=2.04 minutos, m/z (ES+) 488 (MH)+.

Los siguientes compuestos 26.4-26.79 se sintetizaron de una forma análoga: Nombre Tiempo Masa de iónica reten- (ES+) ción (MH)+ N- ( 6 - ( [2- ( a ceti lamí no ) etil ] amino } - 2- f enilpirimidin-4-il ) -2÷ [4- ( 4- 2.10 506 f luorof enil ) piperazin- 1-il ] -2- ox o a cet amida N- ( 6- { [2- ( a ce ti lamino ) ét il ] amino } -2- fenilpirimidin-4-il ) -2- [4- (4- 1.99 530 acetilfenil) piperazin -1-il] -2- oxoacetamida W- ( 6 - { [2 - ( a cet ilamino ) et il ] amino } - 2 - f enilpirimidin-4-il) -2- [4- (2- 2.08 506 fluorofenil) pi era zin-l-il ] -2- oxoacet amida 2V- ( 6- { [2- ( a cet ilamino ) etil] amino} -2- fenilpirimidin-4-il ) -2- (4-hidroxi-4- 1.88 503 fenilpiperidin-l-il) -2 - o xo a cet amida A7-(6-{ [ 2- ( acet ilamino ) etil ] amino } -2 - f enilpirimidin-4-il ) -2-OXO-2- { 4- [ 3- 2.28 556 ( trif luorometil} fenil]piperazin-l- i 1 } acet amida N- ( 6- { [ 2 - ( acet ilamino )etil]amino}-2- fenilpirimidin-4 -il ) -2-oxo-2-{ 4- [3- 2.14 557 ( tr i f luorome.t i 1 ) pirimidin-2 - i 1] pipe ra zin- l-il } acet amida N- ( 6 - { [ 2 - i; acet ilamino ) et il ] amino } - 2 - fenilpirimidin-4 -il) -2- [4- (3, 5- 2.02 557 dicloropirimidin-4 -il )pipe ra zin-l-il] -2- oxoacetamida N- ( 6- { [ 2 - i¡ acet ilamino ) et il ] amino } - 2 - f enilpirimidin-4-il) -2- [4- (2, 5- 2.26 516 dimetilfenil )piperazin-l-il] -2- óxoacetamida W- ( 6 - { [2 - ( ac'et ilamino ) et i 3. ] amino } - 2 - feniípirimidin-4-il ) -2- [4- (4- 1.97 518 metoxif enil ) pipe ra zin-l-il] -2- oxoácetamida N- (6- { [ 2- ( aceti lamino) etil] amino } -2- feni lpir imidin- -il ) -2 - ( 4 -met ilpiperazin- 1 . 37 426 1-il ) -2 -oxoacetamida N- ( 6- { [2- ( aceti lamino ) et il ] aminó } -2- fenilpirimidin-4-il ) -2- [ 4- (2- 1.98 518 meto ifenil )piperazin-l-il] -2-oxoacetamida N-(6-{ [ 2- ( aceti lamino ) etil ] amino } -2-fenilpirimidin- -il ) -2 - [ 4 - ( 2 - 1.35 456 hidroxietil) piperazin-l-il] -2-oxoacetamida N-(6-{ [ 2- ( aceti lamino ) et i 1 ) amino ) -2-f eni lpirimidin- 4 -il ) -2 r [ 4 - ( 1 , 3 - 2.09 544 benzotiazol-2-il) piperidin-l-il] -2-oxoacetamida W- ( 6- { [ 2 - ( aceti lamino ) etil] amino } -2-fenilpirimidin- 4 -il ) -2 -[ 4 -( 3 - 1.40 470 hidroxipropil)piperazin-l-il]-2-oxoacét amida N- ( 6- { .[ 2 - ( ace t i lamino ) e t i 1 ] amino } -2- ' fenilpirimidin- 4-íl )'-2-'[ 4 -( 3 , 4- 2.14 516 dimetilfenil ) piperazin-l-il] -2-oxoacét amida ., · N- ( 6 - { [ 2 - .( ace ti lamino ) etil] amino}-2-fenilpirimidin-4-il ) -2- ( 4- 2 21 501 b'encilpiperazin-l-il ) -2 -oxoacetamida Ñ- ( 6- { [2 - ¡[ ace ti lamino ) etil ] amino } - 2-fenilpirimidin-4 -il ) -2 ^ ( 4 -et i lpipera zin- 1 . 44 440 1-il) -2-oxoacetamida N_,( 6- { [2-r ( ace ti ..amino ) etil] amino}-2-fenilpifimidin-4-il ) -2- 4- 1.67 454 acetilpip razin-l-ii) -2 -oxoa ce amida N- ( 6- { [2- ( ace ti lamino ) etil] amino} -2- ÍEenilpirimidin-4 -il ) -2-óxo-2- { 4- [ (2E) -3- 1 55 52g fenilprop-2-enil] piperazin-l-il } acetamida ¿V- ( 6 - {· [2 - :( aceti lamino ) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) -2^'( 4-alilpiperazin- 42 452 1-il ) -2-oxoacetámid , ! N- ( 6- { [2- (ace ti lamíno) etil]amino}-2-fenilpirimidin-4-il) -2- (4- 1 > 50 430 ciclopentilpiperázin-l-il) -2-oxoacetamida N- ( [2- (acetilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin^4-il) -2- (4- 1 62 508 cicloheptilpiperazin-l7Íl ) -2-oxoacetamida N- ( 6- { [ 2 - ( ace t i lamino ) etil] amino } - 2 -fenilpirimidin-4-il ) -2 -oxo-2- [4- (2-feniletil)piperazin-l-il] acetamida W- ( 6- { [2- (acetil amino) etil] amino ) - 2 -fenilpirimidin-4-il ) -2·- [4- (2-metoxiet il ) pipera zin-l-il ] -2-oxoacetamida N- ( 6- { [2- (acetil amino) etil] amino}-2-fenilpirimidin-4-il) -2 - [4 - (4-clorobencil)piperazin-l-il]-2-oxoacetamida W- ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) -2-{ 4- [2- ( dimet i lamino ) etil] piperaz in- 1 -i 1 } -2 -oxoa cet amida N- ( 6 - { [2 - (acetilamino)'etil] amino } - 2-fenilpirimidin-4-il ) -2- (4-bencil-4-hi droxipiperidin-1 -i 1 ) -2-oxoacetamida A7- ( 6 - { [ 2 - ( acet i lamino ) et i l ] amino ) - 2-fenilpirimidin-4-il) -2- [4- (4-metoxifenil) - 3 --metilpipera zin-l-il ] - 2-oxoacetamida W-(6-{ [2- (acetilamino)'etil].amino } -2-fen i lpi rimidin- 4 -il) -2-oxo-2- (4-pirimidin-4 -i lpipera zin-l-il ) acetamida N- (6- { [2- ( acet i lamino ) etil ] amino } -2-feni lpi rimidin- 4 -il) -2- [4- (3-hidroxifenil)piperazin-l-il]-2-oxoacetamida N- ( 6- { [2- ( acetilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) - 2- [.4- (2-hidroxifenil)piperazin-l-il]-2-oxoacetamida 1 ZV- ( 6- { [2 - (acetilamino) etil] amino} - 2-fenilpir imidin- 4 -il ) -2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazin-l-il] acetamida N- ( 6- { [2- (acetilamino ) etil] amino}-2-fenilpirimidin-4-il) -2- [4- (2-cianofenil)piperazin-l-il] -2-oxoacetamida iV- { [ 2 - ( acetilamino ) et il ] 'amino } - 2-fenilpirimidin-4-il j -2^ [4-(hidroximetil )piperidin-l-il] - 2-oxoacetamida N- ( 6- { [2- (acetil amino) etíl] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il ) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2 -oxoacetamida JV- ( 6- { [2- ( acet i lamino )etil]amino}-2-fenilpirimidin-4-il ) -2- [2- (2-hidroxietil) piperidin- 1-il] -2 -oxoacetamida l-[[(6-{[2-( acet i lamino ) et il ] amino } -2 -fenilpirimidin-4-amino] (oxo) acetil ] iperidin-4 -carboxilat de etilo N- [6- { [2 - (acetil aitiino) et il]amino}-2-fenilpirimidin-4-il ) -2-oxp-2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)acet amida 1- [ [ ( 6- { [ 2- ( acet i laminó ) et il ) ámi o } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino } (oxo)acetil]piperidin-4-carboxamida Dietilamida del ácido l-[[(6-{[2 .( acet iiamino ) etil ] amino } -2 -feni lpirimidin- 4 -il ) amino] (oxo) acetil] -piperidin-3-carboxí lico 1- [ [ ( 6- { [ 2 - ( acet iiamino ) e il ] amino } -2 -feni lpirimidin- 4 -il ) amino] (oxo) acetil] piperidin- 3-carbóxilato de etilo ; 1- [ [ ( 6- { [2- (aceti lamino) etil] amino }-2-íeni lpirimidin- 4-il) amino] (oxo) acetil]piperidin-3-carboxamida . N- ( 6- { [ 2- ( acet iiamino ) etil ] amino } -2 -fenilpi imidin-4-il ) -2^ [ 3- ( hid oximet i 1 ) piperidin-l-il] -2-oxoacetamida N- \6 - { [2 - (.acet iiamino ) etil] amino } -2 -feni lpirimidin-4 -il ) -2 - ( 3-hidroxipiperidin-l-il) -2 -oxoacetamida N- (6-.Í [2 - (acetilamino) etil] amino)-2-feni lpirimidin-4 -il ) -2 ;morfolin- -il-2-oxoacetamida N- ( 6- { [2- (acetilamino )etil]amino}-2-feni lpirimidin-4 -il ) -2-azepan-l-il-2-oxoacetamida N 1- ( 6- { [ 2 - ( acet ilamino ) etil] amino } -2- fenilpirimidin-4-il)-N2-bencil-N2- met iletandiamida N- ( 6 - { [ 2- ( acet i lamino ) etil] amino } -2 - feni lpi rimidin-4 -i 1 ) -2 - ( 3 , - dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- oxoacetamida N- {6- { [2- (acetilamino) etil] amino} -2- feni lpi rimidin-4 -il ) -2-[4-(2,4- difluorofenil) ipera zin-l-il] -2- oxoacet amida N- ( 6- { [ 2 - ( acet ilamino ) ét il ] amino } -2 - feni lpi rimidin-4 -il ) -2 - [ 4 - ( 6-metilpirimidin-2-il)piperazin-l-il]-2-oxoacetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acetilamino ) et il ] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il ) -2- [4- (4-met i lfenil)piperazin-l-il] -2 -oxoacetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acetilamino ) etil] amino } -2 -f enilpirimidin-4-il ) -2- [4- (4-cianofenil)piperazin-l-il] -2 -oxoacetamida NI - (6-{ [2- ( acetilamino ) et il ] amirío } -2-fenil irimidin-4-il j -N2 -met i 1 -N2 - ( 2 -feniletil) etandiamina ?G- ( 6 - { [ 2 - ( acetilamino ) et i 1 ] amino } - 2 -fenilpirimidin-4-il)-2^oxo-2-pirrolidin-1 - i 1 acet ami da N- (¦ 6 - { [ 2 - ( abetil amino ) et il ] amino } - 2 -fenilpirimidin-4-il) -2- (4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il) -2 -oxoacetamida NI - ( 6- { [2- ( ace ti lamino ) etil]amino}-2-feni lpi rimidin-4 -il ) -N2-(2-cianoetil)-N2-met ilet andiamina N- ( 6- { [ 2 - ( acet ilamino )etil]amino}-2-feni lpi rimidin-4 ^-il ) - 2- [4 - (2, 4-dimet oxifenil ) piperazin-l-il] -2- . oxoacetamida NI - (.6- { [2 - (acetilamino) etil ] amino } -2- . £enilpirimidin-4-il) -N2-met Í1-N2- (1-metilpipericiin-4-il ) etandiamina NI - ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino}-2-fenilpirimidin-4-il) -N2, N2-dia 1 i iét andiamina N - ( 6- { [ 2 - ( acetilamino )etil]amino}-2- fenilpirimidin-4-il) -2-oxo-2- [2- ( pir rol idin- 1 -ilmet il ) pirrolidin-1- il ] acet mida N 1 - ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino )etil]amino}-2- fenilpirimidin- -il ) -N2- [2- (dimetilamino) etil] -N2, -metiletandiamina N- ( 6- { [2- (acetilami o) etil] amino } -2- fenilpirimidin-4 -i 1 ) -2-[4-(2,6- dimetilfenil ) piperazin-l-il] -2- oxoacetamida N-(6-{ [ 2 -( ace t ilamino ) etil ] amino } -2 - feni lpirimidin-4 -il) -2 -oxo-2- ( 1 , 3-t ia zolidin-3- il ) acetamida N - ( 6- { [ 2 - (acetilamino ) etil] amino } -2 - fenilpirimidin- -i 1 ) -2 - ( 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il ) -2-oxoacetamida - ( 6 - { [2- (acetil amino ) etil] amino } -2 -fenilpirimidin-4 -il ) -2- [4- (4-et oxifenil ) pipera zin-1 -i 1·]· - 2 -oxoácet amida N- ( 6- { [ 2 - ( acetilamino ) et il ] amino ) -2 -fenilpirimidin-4-il) - 2- [=4 - (3-fluorobencil) -4-hidroxipiperidin-l-il] -2-oxoacetamida N- (6- { [2- (acetilamino )etil]amino}-2-feni lpirimidin-4 -i 1 ) -2- [4- (2-etilfenil) piperazin-l-il] -2-oxoacetamida N- .( 6 - { [ 2 - (acetilamino ) et il ] amino } - 2 -fe ilpirimidin-4 -il ) -2- oxo-2- [4- (3-fenilpropil)piperazin-l-il] acetamida N- ( 6- { [ 2 - (acetilamino ).et il ]amino}-2-fenilpirimidin-4 -il ) -2-pxo-2-[4-(2-pirrplidin-l-iletiljpiperazin-l-il ] acetamida ' N- ( 6- { [ 2 - ( acetilamino ) etil] amino } -2 -feni lpirimidin- -il ) -2-oxo-2-[4-(2-feniletil)-l, 4-diazepan-l-il] acetamida N- ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino) -2-feni lpirimidin-4 -i 1 ) -2- [3-metil-4- (3-metilfenil )piperazin-l-il] -2-oxoacetamida N- ( 6- { [2 - ( acetilamino )'et il ] amino } - 2 -fenilpi imidi -4-il) -2- [4- (1,3-benzodioxól-5-ilmet il ), piperazin-l-il] - 2-oxoacetamidá ?- ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino )etil]amino}-2- fenilpirimidin- 4- il ) -2-[4-(3,5- dimet oxifeni 1 )piperazin-l-il] -2 - oxoacetamida N- ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) etil] amino } -2- fenilpirimidin-4-il) -2-oxo-2- [ 4- (tetrahidrofura.n-2-ilcarbonil)piperazin- 1- il] acetamida N- ( 6- { [2- (acet i lamino) etil] amino } -2- fenilpirimidin- 4 -il ) -2 -oxo-2 - ( 4 - pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) acet amida N-(l-{2-[ (6-{ [2- (acetil amino) etil] amino) 2- fenilpirimidin-4-il) amino] -2 - oxoacetil}piperidin-4-il) benzamida Ejemplo 7: Síntesis de los compuestos 29.1-29.146 WT{2- [ (6-Clóro-2÷fenilpirimidin-4 -±1) amino] etil } acetamida' (27) : :: . Se ! agregaron 1 4 6-dicloro-2 - fenilpirimidiria (3) (5.59 g) , N-acetiletilendiamina (2.79 g) y , N-diisopropiletilamina (3.53 g) a' , propan -1 -ol (50 mi). Se : colocó un ' tubo para, secado con calcio y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 34 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. 't 1 . La solución resultante se evaporó in vacuo sobre gel de sílice (40 g) y se purificó mediante cromatografía 176 ·-¦¦ ¦ ,. ,; ¦ instantánea eluyendo con acetato de etilo, luego una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1 v/v) para proporcionar el compuesto del titulo (6.79 g) . 6H. (CDC13) : 1.92 (3H, s ), , 3.43-3.52 (2H, m) , 3.54-3.64 (2H, br s), 5.70-5.78 (1H, br s), 6.28 (1H, s), 7.41- 7.46 (3H, m) , 8.37-8.40 (2H, d); m/z (ES+) 291 (MH)+.

N-{2- [ (2-Fenil-6-piperazin-l-ilpirimidin-4-il) amino] etil} acetamida (28): Se disolvieron N-{ 2- [ ( 6-cloro-2-feni lpirimidin- 4 -i 1 ) amiho] etil } acetamida (27) (1.5 g) y pip'erazina (4.44 g) en DMSO. A este se agregó carbonato', ácido de sodio (2.16 g) y la mezcla se calentó a 11Ó°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se dividió entre acetato de etilo (150 m'l ) y agua (150 mi) . La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 200 mi) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, luego se filtraron. La eliminación del solvente ' ih vacuo proporcionó el compuesto del titulo (0.865: g;) . d? (CDCl3j : 1.81 , (3H, s ), , 2.92-2.98 (4H, m) , 3.42-3.48 (2H, 'm), 3.58-3.63 ( 6H, m) , 4.90-4.95 (1H, m) , 5.43 (1H, s), 6.80-6.85 (1H br s), 7.40-7.43 (3H, m) , 1,77 8.33-8.38 (2H, m) ; m/z (ES+) 341 (MH)+.

N-(2-{ [6- (4-Benzoilpiperazin-l-il) -2-fenilpirimidin-4-il] amino } etil) acetamida (29.1) : Una solución de ácido benzoico (18 mg), HATU (51 mg) y disisopropiletilamina (26 µ?) en NMP (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se agregó N- { 2- [ (2-fenil-6-piperazin-l-ilpirimidin-4-il ) amino] et ilacetamida (50 mg en 1 mi de NMP) y la mezcla se agito durante 1.5 horas adicionales. La purificación via sílice con intercambio iónico (SCX) proporcionó el compuesto del título durante la evaporación del solvente (25 mg) . LC tiempo' de retención: 2.55min; m/z (ES+) 445 (MH)+. ' ' ' ' Ejemplo de biblioteca: N-[2- ( { 2-Fenil-6- [4- (quinolin-2 -ilcarbonil ) piperazin-1-il ] pirimidin-4-il } amino) etil ] acetamida (29.2) : Una solución de ácido quináldico (30' µ? de una solución 0.3M en NMP), HATU (30 µ? de una solución 0.3M én NMP) y dilsopropiletilamina (30 µ? de una solución 0.3M en NMP) se agitó vigorosamente a temperatura ambienté' en una cavidad de una placa microt ituladora de 96 posiciones durante 10 minutos. Luego se agregó A7- { 2 - [ (2-fenil-6-piperazin-l-ilpirimidin-4- i 1 ) amino ] et il } acétamida (30 µ? de una solución 0.3M en NMP) y la mezcla se agitó vigorosamente durante unas 12 horas más. La purificación vía sílice de intercambio iónico (SCX) proporcionó el compuesto del título . LCMS (Método A) TA=2.45 min; m/z (ES+) 497 (MH)+. Los siguientes compuestos 29.3-29.146 se produjeron de una forma análoga: Nombre Tiempo Masa de iónica reten(ES+) ción (MH) + N- [2- (,{..6- [4-( isoquinolin-3-ilcarbonil)piperazin-l-il] -2- 2.42 496 fenilpirimidin-4-il } amino) etil] acétamida -[2-({2-fenil-6-'[4-(quinoxain-2-ilcarbonili ) pipera zin-'l-il Jipirimidin- 2.43 497 i 1 } amino ) etil ] acétamida Ñ- [2- ( (6- [4- (isoquinolin-1-i l.carbonil ) piperazin- 1 -il ] -2- 2.41 496 fen i lpi r imidin- 4 - i 1 } amino ) et il ) acétamida N-[2- ( (6-[4- (2-hidroxi-5-nitrobenzoil) piperazin-l-il] -2- 2.39 506 f.enil. irimidin-4-il } amino ) etil ] acétamida N-[2- ( { 6- [4- (2, 5-dihidroxibenzoil) piperazin-l-il] -2- 2.32 .477 fenilpirimidin-4-il} amino ) etil ) acétamida N- [ 2 - ( { 2-fenil-6- [4- (pirazin-2-i 1 carbón i 1 ) pipera zin-l-il lpi rimidin- 4- 2.17 '447 il ] amino ) etil] acétamida N- (2- { [ 6- (4-isonicotinoilpiperazin-l-il)-2-fenilpirimidin-4- ' ' >·:: i . 2.10 446 il ] amino } et il ) acétamida , N- { 2 - ,r ( 6 - { 4 - [ (2-hidroxipir imidin^3-il)carbonil]piperázin-l-il}-2- 2.41 462 fenilpirimidin-4-il) amino] etil } acétamida ?G- [2 - ( { 6- [4 - (lH-indol-2-ilcarbonil ) piperazin-l-il ] -2- 2.58 484 fenilpirimidin-4- i 1 } amino ) et i 1 ] ace t amida N- [2- ( { 6- [4- (lH-indol-3-ilcarbonil ) piperazin-l^il ] -2- 2.40 484 feni lpirimidin-4 -i 1 } amino ) etil] acetamida N- [2- ( { 6- [4- ( 3-nitrobenzoil ) piperazin-l-il ] -2-fenilpirimidin-4- 2.46 490 il}amino)etil] acetamida N-{2-[ (6-{4-[ (4-acetil-5-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirrol-3-il ) cetil ] piperazin- 2.24 520 1- il}-2-fenilpirimidin-4-il ) amino ] etil } acetamida N-{ 2- [ ( 6- { 4 - [ ( 3-hidroxi-4-me toxi fenil ) acetil ] piperaz in- 1-i 1 } -2 - 2.41 505 fenilpirimidin-4-il) amino] étil } acetamida ??-{2-[ (6-{4-[ (2?)-3 - ( lH-indol-3-il ) prop- 2- enoil ] piperazin-l-il } -2-fenilpirimidin- 2.52 510 4-il) amino] etil}acetamida N-{ 2- [ ( 6- { -* [ (2E) -3- (3-nitrofenil) prop-2-enoil ] pipera ziri-l-i 1 } -2 -fenilpir imidin-4 - 2.55 516 il ) amino] étil } acetamida N- [2- ( { 6- [4- (2-hidroxi-4-metilbenzoil ) piperazin-l-il ] -2- 2 42 475 fenilpirimidin-4-il} ami o) etil] acetamida N- (2- ( { 6- [4- (2-hidroxi-3-me t ox iben zo i 1 ) pipera z in- 1 - i 1 ] - 2 - 2.36 492 fenilpirimidin-4-il } amino ) etil ] acetamida N- [2- ('{ 6- [4- (2-hidroxi-3-metilbenzoií)piperazin-l-il]-2- 2.48 475 fenilpirimidin-4-il}amino)etil]acetamida N- [2- ( { 6- [4- (; lH-indol-3-' ilace til ) piperazin- 1-il ] -2 - 2.45 498 fenilpirimidin-4-il} amino ) et il ] acetamida W-{2- [ ( 6- (4- [3- (IH-indol-S-il ) propanoil ] piperazin-l-il ) -2 - 2 49 512 fenilpirimidin — 4 — il) amino] etil } acetamida ZV- [2- (¡{ 2-fenil-6- [4- ( pirimidin-2 -ilcarbonil ) piperazin-l'-il ] pirimidin-4- 2.48 446 il } amino ) etil ] acetamida ?7- { 2-[ ( 6- { 4a [4-;(lH-indol-3-il ) butanoil ] piperazin-l-il } -2- 2 59 526 fenilpirimidin-4 -il ): amino] etil } acetamida N-{ 2- [ ( 6- { 4 [ ( 5-metilpirazin-2-il ) carbonil ] piperazin-l-il } -2- 2.24 461 fenilpirimidin-4-il) amino] etil } acetamida N-{ 2- [ (6-{4-[ ( 5-metil-2-fenil-2H-l, 2 , 3-t riazol- 4 -i 1 ) carbóni 1 ] piperazin- 1H } -2 - 2.71 526 fenilpirimidin-4-il) amino] etil } cetamida N-{2-[ ( 6 - { 4 - [ (4-oxo-4 , 5, 6., 7-tet rahidro-l-benzofuran-3-il ) carbonil ] piperazin-l-il } - 2.28 503 2- fenilpirimidin-4 -il ) amino ] etil } acetamida N-{2-{ [6 - (4-{ [2- (metilsulfanil) pirimidin- 3- i 1 ] carbonil } piperaziri- 1- il ) -2 - 2.37 492 fenilpirimidin-4-il ] amino } etil ) acetamida N-{ 2- [ ( 6- { 4- [ (1- ter-butil) -3-metil) -1H-pirazol-5-il ) carbonilpiperazin-l-il } -2- 2.45 505 fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } acetamida N- [2- ( { 6- [4- ( l-benzotien-2-ilcarbonil ) piperazin-l-il ] -2- 2.62 501 fenilpirimidin-4 -il } amino ) etil ] acetamida · N-{2 - { (2-fenil-6-{ 4 - [4- .'. . . ·' ( tr i f luorometoxi) benzoil ] pipera z in- 1- 2.64 529 il}pirimidin-4-il) amino] etil} acetamida N-{ 2- [ (6 - { 4-> [ (5-cloro-2-hidroxipirimidin-3-il) carbonil ] piperazin-l-il } -2-. 2.39 496 fenilpi rimidin-4 -il ) amino et il } acetamida W-{2-[(6-{4-[ (2E) -4-OXO-4- (2,3,4,5,6-pentametilfenil ) but-2-enoil ] piperazin-1- 2.81 569 il } -2 -fenilpirimidin-4 -il ) amirio ] i 1 ) acetamida , , ?-{ 2- [. (2-fenii-6-4- G4- · ( trifluoroacetil ) benzoil ] piperazin- 1- 2.39 541 il}pirimidin-4-il) amino ] etil} acetamida N-{ 2- i 4- ( 6- { [2- (acetilami o) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] - 2-oxoetil } -4-clorobenzamida N-{2-[ ( 6- { - [ (2 4-dihidróxipirimidin-5-il) carbonil] piperazin-l-il} -2-fenilpi rimidin- -il ) amino ] et il } acetamida N-[2- ( (2-fenil -6- [4- ( 1 , 2 , 3-t iadia zol-4 -ilcarbonil) iperazin-l-il] pi rimidin- 4 -i 1 ) amino ) et i 1 ] acetamida ' N- (2-{ [6- (4-{ [5-cloro-2- (met il sulfonil ) pirimidin-4 - il ] carbonil } piperazin- 1-il ) -2- fenilpirimidin-4-il] aminojetil) acet amida N-(2-{ [6 - (4-{ [1- (2-furilmetil) -5-oxopirrolidin-3-il ] carbonil }piperazin-l- il) -2-fenilpirimidin-4- il ] amino } etil ) acetamida N-{ 2 - [ ( 6- { 4 - [ ( 3- er-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il ) carbonil ]piperazin-l-il} -2-fenilpirimidin-4 -il ) amino ] et il } acet amida N-(2-[ (6-{4-[ (4-nit rofenil) acetil] pipera zin-l-il} -2-fenilpirimidin-4-il) amino] et i lacet amida N-{2-[ (6-{4-[ (2,5-dimetoxifenil ) acetil ] pipera'zin-l-il } - 2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } acet amida N-{2-[ (6-{4-[ (3-met oxifeni 1 ) acetil]pipe ra zin-l-il }-2-fenilpirimidi -4 -il ) amino ] et il } acet amida N-{.2-,t í 6 - { 4 — L ( 4-met oxifenil ) acetil ]piperazin-l-il} -2-f enilpirimidin-4-il ) amino] etil} acet amida N-{2- [ (6-{4- [ (2-' ' m toxifertil) acetil ] pipe razin-l-il} -2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil} acet amida N- [2- ( {2-feni 1-6- [4 - (1, 2,3,4- ¦ tetrahidroF.áftalen-2- '· ilcarbonil)piperazin-l-il ] pirimidin-4-il } amino ) etil ] acet amida N- { 2 - [ ( 6- { 4 - L (2R) -2-hidroxi -J- ; . ; fenilpropanoil]piperazin-Í-il}-2-fenilpirimidin-4 -i 1 ) amino] etil }' acetamida N- [2-( {2-fenil-6- [4- (lH-pirrol-2- · i lea rbonil) pipera zin-l-il ] pirimidin-4 -il } amino ) etil ] acetamida ,( . ( N - [2 - ( {2-fenil-6 - '[ 4 - '¦( 4 - · ': yinilbenzoil)piperazin-l-il] irimidin-4-il } amino ) etil ] acetamida N- [ 2 - ( { 6^ [4-.(ciclohexilacetil ) pipera zin-l-il ] t2-? eni lpirimidin 4-i 1 } amino ) et i 1 ] acetamida N- { 2 - [ (2-fenil -6- { 4 - [4÷- ( ??-pirrol- 1- il)benzoil]piperazin-l-il}pirimidin-4- il ) amino] et ilacetamida N-{2-[ (6-{4-[2-(l, 3-dioxo^l, 3-dihidro-2H isoindol-2-il)propanoil]piperazin-l-il}- 2-fenilpirimidin-4- il ) amino] et il } acetamida N-[2-({6-[4-( [l,l' -bifenil] -4- ilacetil) pipera z in- 1 - i 1 ] - 2 - feni lpirimidin-4 -il } amino ) et i 1 ] acetamida N-{ 2- [ ( 6- { 4- [ ( 6-metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro lH-inden-l-il)acetil]piperazin-l-il}-2- fenilpirimidin-4-il) amino ] et i 1 } acetamida N-{2- [ (6-{4- [ (3- nitrofenil) acetil]piperazin-l-il}-2- fenilpirimidin-4-il ) amino] etil} acetamida •10 N-{2-[ (6-{4-[ (2- metilfenil ) acetil]piperazin-l-il}-2- fenilpirimidin-4-il) amino] etil} acetamida metilfenil ) acetil]piperazin-l-il}-2- f'enilpirimidin-4 il ) amino] e il } acetamida N- [ 2 - ( { 6- [ 4 - ( 3-met i lbenzpil )piperazin-l- il] -2rfenilpirimidin-4- il } aminp ) ét i 1 ) acet amida | 15 N- [2- ( { 6- [ 4 ( 4 -met ilbe zo l ) iperazin-1- il] -2-fenilpirimidin-4--' il } amino) etil ] acetamida , N~- [ 2 - ( .{ 6- [ 4 - ( 2 -met ilbenzoil ) piperazin-1- il]i-2-fénilpirimidin-4-:- ·, '· ¦ il } amino) etil ] acetamida N {2- [ (6- (4- [ (3- metilf nil ) acetil]piperazin-l-ií] -2- feni lpirimidin-4 -il) amino ] et il } acetamida -V-[2T.({6-[4-(4-butilbenzoil)piperazin-l- i 1 ]¦ -2 feni lpirimidin- 4 -. ¦ oil)piperazin-l- il } amino ) etil ] acetamida N- [ 2 - ( .{ 6 - [ 4 - ( 2-fénoxipropanoil ) piperazin 1-il] ^2-fenilpirimidiri 4- . il } amino) e il] acetamida N-{2- [ (6-{4- [ (3, 4-dihidroxi fenil ) acetil ] piperazin- 1-i 1 } -2 - 2.40 491 feni lpirimidin-4 - il )ami'no] etiljacetamida N-[2-({6-[4-(l, 3-benzodioxol-5-ilcarbonil ) piperazin-l-il] -2- 2.39 489 fenilpirimidin-4 -il } amino ) etil] acetamida N- [2- ( {2-fenil-6- [ 4 - ( feni lace t il ) pipera z in- 1 - i 1 ] pir imidin- - 2.42 459 il } amino) etil] acetamida N-[2-({6-[4-(biciclo[2.2.1] hept-5-en-2-ilcarbonil ) piperazin-l-il ] -2- 2.45 461 fenilpi'rimidin-4-il} amino ) e il] acetamida N-{2-[ (6-{4- [hidroxi ( fenil ) acetil ] piperazin-l-il } -2- 2.33 475 fenilpirimidin-4-il) amino] etil } acetamida N-{2- [ (6-{4- [ (2-naft iloxi ) acetil ] piperazin-l-il } -2- · 2.69 525 fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } acetamida ÷ { 2- [ (2-fenil-6- { - [ (1-fenilciclopentil ) carbonil ] piperazin-1- 2.76 513 il}pirimidin-4-il) amino j et il } acetamida N- [2- ( {2-fenil-6- [4- ( 2 - ' sulfanilbenzoil) piperazin-l-illpirimidin- 2.68 477 4 - il } amino ) et il ]¦ acetamida N- { 2- : ( 6- { 4- ' . [ ciclopentil ( fenil ) acet i 1 ] piperazin- 1- 2.84 527 il } -2 -fen i lpirimidin-4 -i 1 ) amino ] et il } acet amida N- [2- ( { 6- [4- (4-ter-butilbenzoil ) piperazin-l-il ] -2- 2.74 501 fenilpirimidin-4-il} ami.rio ) etil] acetamida N- [2- ( {6- [4- (7- ¦ . adamant ilcarbonil¦) piperazin^l-il ] -2- 2 76 503 feni lpirimidin-4 -i 1 } amino) etil] acetamida N-[2-{{6-[4-( -met oxibenzoil )piperazin-l-i 1 ] - 2 -fenilpirimidinT4- 2.43 475 ilamino) etil] acetamida N- [2- ( { 6- [4- (4-ciclohexilbenzoil ) piperazin-l-il ] -2- 2.96 527 fenilpirimidin-4-il} amino ) etil] acetamida N-[2-({6^[4- ( 1 -na ftoil) piperazin-l-il] -2-fenilpirimidin-4-il } amino) etil] acetamida 2.59 495 N-[2-({6-[4-(4 -bromo-3-metilbenzoil ) piperazin-l-il] -2- fenilpir imidin- 4 -il } ami,no ) et il ] acetamida N- [2- ( { 6- [4- (5-cloro-2-hidroxibenzoil)piperazin-l-il]-2- fenilpirimidin-4-il}amino) etil] acetamida N- { 2- [ ( 6- { 4- [4- ¦ ( dimet i lamino )benzoil]piperazin-l-il}-2-fenilpir imidin-4-il) amino ]etil} acet amida N-{2-[ (6-{4- . [ ( acet i lamino ) acetil]piperazin-l-il}-2-fenilpirimidin-4-il) amino ] et il } acetamida N - { 2 - [ ( 6--{ 4 - [ ( 4-hidroxi-3-metoxifenil)acetil]piperazin-l-il}-·2-fenilpirimidin-4-il) amino ] etil} acetamida N- [2- ( { 6- [4- (3-hidroxi-4-metilbenzoil) piperazin-l-il] -2-fenilpirimidin-4-il} amino) etil] acetamida N — [ 2 — '( { 6 — [4 ( 4-fluoro-?t naftoi 1) piperazin-l-il ]-2-fenilpirimidin-4 -il } amino ) et il ] acet amida N- [2- ( { 6-:[ 4-.( 5-formil-2-hidroxibenzoil) piperazin-l-il] -2-fenilpirimidin-4-il} amino ) et il ) acetamida N - [2 - .( { 6-[4-(ciclphex-Í-en-l- ·¦ ¦ : ilcarbónil piperazin-l-il ] -2- ' fenilpirimidin-4-il} amino ) et il ] cetamida - [2 - ( { 6- [4 - ( [1/1' -bifenil] -4-ilcarbónil ) piperazin-l-í 1 ] -2-fenilpirimidin-4- i 1} amino) etil] acetamida N-{2- [ <6-{4- L (4- .·. : brorno fenil) acetil]piperazin-M-il }-2-fenilpirimidin-4-il) aminó] etil } acetamida N-{2- [ (6-{4-.[2- , . · ~·. (metilsulfonil ) enzoil]piperázin-l-ill-2-fenilp .rimidin-4-il) amino ] et il } acetamida N-[2-({6-[4-(4-benzoilbenzoil)piperazin-1-il] n2-fenilpirimidin-4 -il } amino ) etil ]'aee amida N-{ 2-.[ (2-fenil-6-{ 4 - L4-( trif luorometil ) bénzoil]piperazin-l- : i,l}pirimidin-4-il) amino] etil } acetamida N- [2- ( { 6- [4 - (4-acetilbenzoiÍ)piperazin-l-il ] -2-fenilpirimidin-4-. 2.36 487 il } amino ) e t i 1 ] acetamida N- [2 - ( { 6- [4- ( 4-cianobenzoil) piperazin-1-il ] -2-fenilpirimidin-4- ', 2.59 470 il } amino) etil ] acetamida N-{2 - [ (2-fenil-6- { - [3- ( t r i fluorome t i 1 ) ben z o ? 1 ] p ipe z in— 1 — 2 50 513 il } pirimidin-4-il ) aminó] etil } acetamida < N - [2 - ( { 6- [4 - (3-cianobenzoil)piperazin-l-il] -2-fenilpirimidin-47' 2.37 470 il } amino) etil ] acetamida N- [2- ( { 6- [4- (difenilacetil)piperazin-l-il ] -2 - f eni lpirimidin- 4 - 2.70 535 i 1 } amino } e t il ] acetamida N- [2 - ( { 6- [4 - (4-etilbenzoil) piperazin-l-il ] -2 -feni lpirimidin- 4 - 2.57 473 il } amino) etil ] acetamida N-[2-({6-[4-(2-hidroxibenzoil)piperazin- 1-il] -2-fenilpirimidin-4- 2.30 461 il } amino) etil ] acetamida N- [ 2 - ( { 6- [ 4 - ( 3-bromobenzoil ) piper azin- 1-il ] -2-fenilpirlmidin-4- 2.54 525 il } amino) metil ) acetamida N- (2-{ [6- (4-{ [ (4-cloro fenil ) sulfanil ] acét i 1 } pipera zin-1- 2.68 525 il) -2-fenilpirimidin-4-il ] amino } étil ) acetamida' N-{2 - [-(6-{ 4 - [ (4 -acet i 1-3, 5-dimetil-lH-pirrolT2-il) carbonil] piperaz in- 1-il } -2- 2.34 504 feni lpirimidin- 4 -i 1 ) amino] etil} acetamida N- { 2- [ (2-fenil-6- { 4-.[ (2E)-3-tien-3-ilprop-2 -enoil ] piperazin- 1-il } pi imidin- 2.51 477 4 -i 1 ) amino ]'etil } acet amida ' · N- { 2- ['( 6-{ 4- [2-furil (morfolin-4-il ) acetil ] iperazin-l-il } ÷2- 2.02 534 feni lpi r imidin- 4- i 1 ) amino ] et i 1 } acetamida N- { 2 - [ ( 6- { - [ (2-metil-lH-benzimidazol-5-il) carbonil] piperazin-l-il } -2- 2.40 499 fenilpirimídin-4-il)áminp]etil} acetamida N-(2-{ [ 6- ( -isobut irilpipe'razin-l-il ) -2-fenilpirimidin-4-il] ámino}etil) acetamida 2.27 411 ' ' ?-{2-[(6-{4-·[ (lH-benzimidazol-2- ilsulfanil)acetil]piperazin-l-il}-2- 531 fenilpirimidin-4-il) amino ] etil}acetamida N- { 2 - [ ( 6- { 4 - [ (2-hidroxiquinolin-4- il) carbonil]piperazin-l-il}-2- 512 fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } acetamida N-{2-[(6-{4-[ (5-clorotien-2- il) carbonil] iperazin-l-il}-2- fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } acetamida N- { 2- [ ( 6- {'4 - [ (2E) - 3- ( 3-cianofenil ) prop-2-enoil]piperazin-l-il}-2-fenilpirimidin-4- il ) amino ] etil } acetamida N- (2 - [ ( 6- { 4 - [ (5-nitrotien-3-il ) carbonil ]piperazin-l-il) -2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } acetamida N-(2-{ [6-(4-{ [5- (metilsulfoñil) tien-2-il] carbonil ) piperazin-l-il ) r2-fenilpirimidin-4-il ] aminq } etil ) acetamida N-(2-{ [2-fenil-6- (4- { [4- ( tri fluorometil ) ciclohexil] carbonil )piper azin-l-il ) pirimidin-4-il ] amino } etil ) acetamida , N-{2- [ (6-{4- [ (3-etoxiti'en-2-il) carbonil ]pipe azin-l-il } -2-fenilpirimidin-4-il) amino ] etil) acetamida N-{2-[ (6-{4-[ (2E) -3- ( 2-furil ) prop-2-enoil ]'pipera zin- 1-il } '-2-fenilpirimidin-4 -il ) amino ] étil } acetamida N- [2 - ( { 2 -fenil- 6- [4 - (2,3,5, 6-tetrafluoro-4 -met ilbenzoil ) pipera z i"n- 1-i 1 Jpirimidin-4 -il } amino ) et il ] acetamida t N-[2-'({6-[4-( 5-brpmo^2-ifuroil ) piperazin-l-il] -2-fenilpirimidin-4-il } amino ) etil ] acetamida N- [2-.( { 2-fenil-6- [4 - (4, 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi- 3 -met ilbütanoil ) piperazin-l-il } pirimidin- -il laminó ) et il ] acetamida N-{ 2- [ ( 2 -fenil- - { 4 - [ ( 2E )' -3 - ( 2 , 3 , -tiri fluorofenil) prop-2-erioil] pipera zin-1-il}pirimidin-4-il) amino]etil} acetamida N-{2-[ (6-{4-,[ (8-hidr6xiquinolin-2-il ) carbonil ] pipera zin- 1-il } -2- ' fenilpirimidin^4 -il ) amino ] etil } acetamida N- [2- ( { 6 [ 4 - (6-hidroxi-2-naft oil ) pipera z in- 1-il ] -2 - fenilpirimidin- 2 41 511 4 -il } amino ) etil ] ace tamida N-{2-[ (6-{4-[ (2E)-3-(4-isopropilfenil ) prop-2-enoil ] piperazin-1- 2.80 513 il } -2-fenilpirimidin- 4 -il ) amino] etiljacetamida N - { 2 - [ (2-fenil-6- { - [(2E)-3-tien-2-i lprop-2-enoil ] pipera zin- 1 -il } pirimidin- 2.49 477 4 -i 1 ) amino ] et i 1 } acetamida - { 2 - [ (2-fenil-6-{ 4- [ (3E) - 4 - f eni lbut- 3 -enoi 1 ] piperazin- 1-il } pir imidin- 4 - 2.58 485 il) amino] etiljacetamida N-{2-[ ( 6- { 4- [ (l-benzoilpiperidin-4-i 1 ) carbonil ] pipera zin- 1-il } -2 - 2.39 556 feni lpirimidin-4-il) amino] etil}acet amida - (2-{ [6- (4-{ 4- [( aminocarbot ioil ) amino ] benzoil } pipera z in 2.46 519 -1-il) -2-fenilpirimidin-4-il ] ami o } etil ) ace tamida 3-{ [4 - (€ - { [^2- ( aceti lamino } et il ] amino } - 2 -feriilpirimidin-4-il ) iperazin-1- 2.21 504 il ] carbonil } isoñic tinato." de metilo N- [2- '(,{ 6-^[4- (2-???-3- : ,:¦ f enilpropanpil ) piperazin-l-il ] -2- 2.58 487 fenilpirimidin-4-il} amino ) et il ] ce tamida - { 2 - [ ( 6 - { - [5- (1, 2-ditiolan-3-i 1 ) pentanoil ] piperazin- 1-il } -2 - ( 2.75 529 fenilpirimidin- 4 -i 1 ) amino] etil } ac tamida N-{2-[ (6-{4-[ (2-métil-5., 6-dihidro-l, 4-oxatin-3-il ). carbonil ] piperazin-l-il } -2- 2 33 483 fenilpirimidirt-4-il)ámíno]etil}acetamida N-[2--({2-fenil-6-[4-.-(lH-tetraazol-l- : ilacetil) ipera zin-l-ii] pirimidin- 4- 2 39 451 il í amino) e il ] acet amida N-Í2-N6- (4- (3- (2- ..¦.'· fur il ) propa oil ] piperaz in- 1-il ) -2 - 2.45 465 fenilpirimidin 4-il) amino ] et il } acetamida N- (2-J (2-feriil-6- {4-[ (2E,4E)-5-fenilpénta-2 -dienoil] piperazin^l- 2 69 497 il}pirimidih-4_il) amino ] etil } acet amida N-(2-{ [6-(4-{ [2- ( -metilfenoxi ) pirimidin-3-il] carbonil) piperazin-l-il) -2- 2.57 552 fenilpirimidin-4-il] aminojetil) ácetamida N-{2-[ (2-fenil-6-{ 4- [ ( 2É ) - 3-pir imidin-2 - ilprop-2-enoil]piperazin-l-il Jpirimidin- 4-il) amino] etiljacetamida · N-[2-( (6-[4-(3 -met i 1 -2 - nitrobenzoil)piperazin-l-il]-2- fenilpirimidin-4 -il } amino ) et i 1 ] acet amida N- [2 - ( (2-fenil-6- [4- (3-tien-2- i lpropano i 1 ) piperazin-l-il] pirimidin-4- 479 il } amino) etil ] acet amida' N- { 2 - [ ( 6- { 4 - [ (5Lmetil-2, 4^dioxo-3, 4- dihidropirimidin-1 ( 2H) 507 il ) acet il] piperazin-l-il } -2- fenilpirimidin-4-il) amino ] etil} acet amida N- { 2 - [ ( 6- { 4 -. [ ( 4 ' -hidroxi [1,1' -bifenil] -4 il) carbonil]pipérazin-l-il}-2- fenilpirimidin-4-il ) amino] etil} acet amida N-[2-{t6-[4-(ciclohex-3-en-l- 49 89 71 83 97 2- (4-Clorofenil)pirimidina-4 , 6-diol (30) : A etóxido de s'ódio (48 mi de una solución al 21% en peso en etanol diluido con aproximadamente 130 µ? de etanol adicionales) se agregó 4-clorobenzamidina (8 g) y malonato de dietilo (6.67 mi) y la solución se dejó agitar a 40°C durante 96 horas. La mezcla de reacción posteriormente se enfrió a 5°C y se acidificó cuidadosamente a un pH 2 utilizando ácido clorhídrico concentrado. El sólido asi precipitado se filtró, se lavó con agua fría „en exceso, luego 50 mi de dietiléter y se secó. in vacuo proporcionando el compuesto del título (7.51!g). d? (d6-D¾'S0) : ' 5.36 ( 1H , ' ' s ) , " 7.53 - 7.58 ' (2H, d), 8.Ó5-8.10 (2H, d) ; m/z ( ES+ ) .223 (MH ) + . , 6-Dicloro-2- (4-clorofenil) irimidina (31) : A 2- ( 4-clorofehil ) pirimidina-4', 6-diol (6.43 g) en oxicloruro de fósforo (50 mi) sé agregó N,N-dimet i 1 formamida (10 gotas) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de este tiempo, el oxicloruro de fósfo'ro se ' eliminó in vacuo proporcionando una muestra cruda del compuesto del título. ' Se agregó ' cuidadosamente agua fría para eliminar las trazas de oxicloruro de fósforo, luego el sólido se filtró y se secó in vacuo (6. 81 g) . d? (d6-DMSO) : 7.68-7.72 (2?, d) , 8.05 (1H, s) , 8.36- 8.40 (2H, d) ; m/'?· (ES + ) 258 (MH)+.

N- (2- { [ 6-Cloro-2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino }etil) acetamida (32): Se disolvió W-acetilet ilenediamina (1.02 g) en etanol ' :(250 " mi) y , 4 , 6-dicloro-2- ( 4-clorofenil ) pirimidina (2.5 g) luego se agregó triet ilamina (1.35 ml ) . La mezcla se calentó a 85°C con agitación durante 48 horas. El solvente luego se eliminó in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo primero con acetato de- etilo luego una mezcla de acetato de etilo y irietariol ' (9:1 v/v) para , proporcionar el compuesto del LÍ tulo : '(1.29 g) . ¦ ' ' ¦ d? (CDC13) : 1/95 (3H, s) , 3..51-3.'56 (2H, m) , 3.56-3.67 (2H, br s) , 5.70-5.75 (??, br s) , 5.95- 6.02 (1H, br s) '6.30 ' .' (??,' S), 7.33-7.42 (2H# d) , 8.28-8.33' (2H, d) .

N- (2- { [2- (4-Clorofenil) -6-piperazin-l-ilpirimidin-4-il] amino} etil) acetamida ( 33 ) : Se' ' " disolvieron' N- ( 2 - { [ 6-Cloro-2 - ( 4 -clorofenil ) pi rimidin-4 -i 1 ] amino } etil ) acet amida (1.00 g) y piperazina ' (2.66 g) en DMSO (40 ml ) y se agregó ;.„;... . · ...191, ... ·.. - ,-···.. ¦ ¦ . carbonato ácido de sodio (1.29 g) . La mezcla se calentó a 110°C durante 6 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el .residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) . La fase acuosa se lavó adicionalmente con acetato de etilo (2 x 100 mi) y los orgánicos combinados posteriormetne se lavaron con solución de. salmuera saturada (50 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó dn vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (1.18 g) . d? (CDC13) : 1.86 (3H, s) , '2.93-2.98 (4H, m) , 3.43-3.50 (2H, m) , 3.55-3.64 ( 6H, m) , 4.92-4.95 (1H, m) , 5.43 (1H, s) , ' ¿.52-6.59 (1H, br s) , 7.37-7.40 (2H, d), 8.28-8. 32 (2H, d) . "' : Compuesto de biblioteca: N-12- ( {2- (4-Clorofenil) -6- [4- (quinolin-2-ilcarbonil) piperazin-l-il] irimidin-4-il } amino) e il] acetamida (34.1) : ' Una solución de ácido quinálico (60 µ? de una solución de 0.3M en NMP) , HATU (60 µ? de una solución de 0.3M en NMP) ' y diisopropiletilamina (60 µ?' de ' un - solución de 0.3M. en NMP) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente en una cavidad de una placa microtituladora de 96 posiciones durante 5 minutos. Luego se agregó N- ( 2- { [ 2 - ( 4 -cloro fenil ) -6 - ipera zin- 1 -ilpirimidin-4 -il ] amino } et i 1 ) acetamida (30 µ? de una solución de 0.3M en NMP) y la mezcla se agitó vigorosamente durante una 12 horas más. La purificación vía sílice de intercambio iónico (SCX) proporcionó el compuesto' del título. LCMS (Método A) TA=2.80 min; m/z (ES+ ) 530 (MH)+. Los siguientes, compuestos 34.2-34.155 se sintetizaron de una forma análoga: Nombre Tiempo.. Masa de iónica reten- (ES+) ción (MH)+ N-[2- ( {2- (4-clorofenil) -6- [4- (isoquinolin-3-ilcarbonil)piperazin-l- 2.75 530 il]pirimidin-4-il} amino) etil] acetamida N-[2-({.2-(4-clorofenil)-6-[4-(quinoxalin 2-ilcarbonil ) piperazin-l-t-?'G] piri'midin-4 - 2.75 531 il } amino), etil ] acetamida N - [2 - ( {2 - (4-clorofenil) - 6- [4- (isoquinolin-l-ilcarbonil) iperazin- 1- 2.74 530 il ] pir imidin- 4 -il } amino ) etil ] acetamida N- [2 - ( { 2 - ( 4-clorofenil ) -6- [4- (2-hidroxi- 5-ni trobenzoil) piperazin- l-il]pirimidin- 2.71 540 4-il } aminó) etil acetamida N- [2 - ( {2 - (4-clorofenil) - 6- [4- (2, 5- dihidroxibenzoil) piperázin-1- 2.54 511 il] pirimidin-4-il} amino ) etil ] acetamida N- [2 - ({2- (4-clorofenil) -6- [4- (pirazin-2- ilcarbonil ) piperazin-l-il] pi rimidin- 4- 2.49 481 il } amino) etil ] acetamida N-[2-({2-(4-clorofenil)-6-[4-(pirimidin- 3- ilca rbünil) piperazin-l-il] pirimidin-4- 2.44 480 il } amino) etil ] acetamida N- ( 2 - { [2 - (4-clorofenil). 6- (4- isonicotinoilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il ] amino } etil ) acetamida N- { 2 - [ (2-(4-clorofenil)-6-{4-[ (2-hidroxipirimidin-3-i 1 ) carbonil] pipera zin l-il}pirimidin-4-il) amino] etil } acetamida N- [2- ( {2- (4-clorofenil) -6- [4- (lH-indol-2 ilcarbonil)piperazin-l-il]pirimidin-4-il } amino) etil] acetamida N- [2- < {2- (4-clorofenil) -.6- [4 - (lH-indol-3 ilcarbonil ) piperávzin-l-í 1 ]pirimidin-4-il } amino ) etil ] acetamida N- [2- ( { 2- (4-clorofenil) -6- [4- (3-nitrobenzoil)piperazin-l-il]pirimidin-4-i 1 } amino ) etil ] acetamida N- { 2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{ 4- [ (l-metil-6 oxo-1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazin-3-il] carbonil] piperazin-l-il } pirimidin-4-il ) amino ] etil } acetamida . N- { 2 - [ (2 - (-4-clorpfenil) - 6-{4-[l-(2,7-dimetilpirazol [1, 5-a] pir imidin- 6-i 1 )¦ yi-ni 1 ] piperazin-l-il}pirimidin-4_ il ) amino ] etil.} acetamida , N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{ 4- [ (3-hidroxi 4-metoxiferiil)'acétil]pipérazin-l - , il}pirimidin-4-ii) amino ] é tí 1 } acetamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-(4-[ (2E)-3-(3-nitrofenil)prop-2-enoil]piperazin-l-il}pirimidin-4-ilj amino ] é t il } acetamida N-(2-{ [6-{ - [3- (lH-benzimidazol-2-il) ropanoil]piperazin-l-il}-2- (4- , clprofenil) pirimidin-4-il ] amino } etil) acetamida N- [2- ( { 2- ( 4Tclorofenil ) -6 - [ 4- (2-hidroxi- -metilbenzoil ) pipera ziñ-1 -i 1 Jpirimidin-4 -i 1} amino ) etil] acetamida N- [2- ({2- (4-clorofenil) -6 - [4- (2-hidroxi- 3-metoxibenzoil)piperázin-l-il]pirimidin 4 - i 1 } amino ) etil ] acetamida N- [2- ({2÷ (4-clorofenil) -6- [4- (2-hidroxi- 3 -metilbenzoil ) piperazin-l-il] pirimidin- 4 - i 1 } aminó)' etil ] acetamida .

N- [2- ( { 2- (4-clorofenil) ^6- [4- (??-indol- ilacetil)- iperazin-l-il]pirimidin-4-il } amino ) et il ) acetamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6- {4- [3- (1H-indol-3-il)propañoil]piperazin-l-il}pirimidin-4-'il) aminbletil } acetamida N- [2 - ( { 2- (4-clorofenil) -6- [4- (pirimidin 2-ilcarbonil) piperazin-l-il] pirimidin-4 il } amino) etil ] acetamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6- (4-(4-(lH-indol-3-il ) butano il]pipérazin-l-il } pirimidin-4 -il ) aminó] etil} acetamida N-{2 - [ (2 - (4-clorofenil) -6-{4- [ (5-metilpirazin-2-il)carbonil]piperazin-pirimidin-4-il) amino] etil} acetamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{4- [ (5 -me til fenil-2H-l,2,3-triazol-4- 3.07 560 il)carboriil]piperazin-l-il}pirimidin-4 il ) amino] etil } acetamida N- { 2 - [ (2- ( 4-clorofenil ) -6- { 4- [ (4-oxo-4, 5,6, -tetrahidro-l-benzofuran-3-il)carbonil]piperazÍn-l-il } pi rimidin- 4 -il ) amirio] etil } acetamida N- ( 2 - { [2- (4-cl.orofenil) -6- (4 - ( [2- (metilsulfonil ) pirimidín-3-il] carbonii}piperazin-l-ii) pi rimidi - 4 -il ] amino } etil ) acetamida N- (2- { [6-{4r [ f( 1- ter-butil-3-metil-ÍH-pirazol-5-il)carbonil] piperazin-l-il} -2 ( 4-clorofenil ) pirimidiñ- 4-i 1 ] amino } et il ) acetamida N-(2-(4 clorofenil)-6-{4-í (2Z)-2-(3-oxo 2-bénzofurano-1 ( 3H) -iliden) etánoil] piperazin-l-il } pirimidin 4 -il ) amino ] etil} acetamida ÍS¡- (2-{ [ 6- [4 - ( l-benzoticn-2-ilcárbonilj piperazin-lril ] -2 - ( -clorofenil ) pir imidin- - - ' il ] amino } etil ) acetamida . N-{2- ['(2- (4-clorofenil) -6-{4- [4- , ( trifluorometoxi ) benzoil]piperazin-l-il}pirimidin-4-il) amino ] etil} acetamida N-(2-{[6-{4-[( 5-cloro-2-hidroxipirimidin 3- il) carbonil]piperazin-i-il}-2- (4- clorofenil) pirimidin-4- il] aminojetil) acetamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{4- [ (2E) -4-oxo 4- (2, 3, , 5, 6-pentamet ilfenil ) but-2- enoil]piperazin-l-il}pirimidin-4- il ) amino] etil}acetamida N-{2 - [ (2- ( 4-clorofehil) -6T{4- [4- (trifluoroacetiljbenzoil] piperazin-1- i 1 } pi rimidin- -il ) amino] etil (acetamida N-(2-{4-[6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino }-2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]piperazin l-il}-2-oxoetil) -4-clorobenzamida N- (2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{4- [ (2, 4-dihidroxipirimidin- 5-il)carbonil]piperazin-l-il}pirimidin-4-il ) amino] etil } acetamida N- [2 - ( (2- (4-clorofenil) -6-[4-(l,2,3-tiadiazol-4-ilcarbonil) pipera zin-1-il ] pirimidin-4 -il }aminó)etil] acetamida N-(2-{ [6-(4-{ [5-cloro-2- (met ilsulfonil ) pirimidin-4 -il] carbonil}piperazin-l-il) -2- (4-clprpfenil pi rimidin- -il ] amino } etil ) acetamida - (2- { [2- (4-ciorofenil) -6- (4-{ [l-(2-fürilmetil ) -5-70xópirroÍidin-3-il] carbonil } pipera zin- 1-il ) pirimidin- -il ] amino } etil ) acetamida . N-(2-{ [6-{4-[ ( 3- ter-butilTÍ-metil-lH-pirazoí-5-il)carbónil)piperazin-l-il}-2- ( 4-clofófériil ) pirimidirl-4-il ] amino } etil ) acetamida N-{2 - [ (2-'(4-clorofenil}-6-{ 4-[ (4-nitrofeñil)acetií]piperazin-l- l } pi rimidin- -i 1 ) amino] etil } acetamida N- { 2 - [ {/ - (4-clorofenil) - 6†-'{4-[(2,5-. dimetoxifenil) acetil]piperazin-l-' il }pirimidih-4-il lamino] etil } acetamida N-{2-[ (2- ( -cloro fenil) -6-{ 4- [ (3-metoxifenil) acetil ] piperazin-1-il}pirimidin-4-il) aminó] et il } acetamida ?-? 2 - [ (2- ( 4 -cloro fenil) - 6- t - [ (4- metoxi fenil ) acetil ]piperazin-l- il}pirimidin-4-il) amino ] et il } acetamida N-{2- [ (2- (4-clorofenil) -6- {4- [ (2- metoxi fenil ) acetil] pipera zin-1- il}pirimidin-4-il) amino ] et il } acetamida N- [2- ( {2- ( 4-clorofenil) -6-[4-(l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2- 3.04 533 ilcarbonil) pipera zin-l-il ] pirimidin-4- il } amino ) et i 1 ] acetamida N-{2- [ (2- ( 4-clorofenil) -6 {4-[(2R)-2- hidroxi-3-fenilprópanoil]piperazin-l- il}pirimidin-4-il) amino ]etil}acetamida N- [2- ( {2- (4-clorofenil) -6- [ 4- ( lH-pirrol 2-ilcarbonil) piperazin-l-il] pirimidin- 4 i 1 } amino ) et il ] acet amida N- [2- ( { 2 - (4-clorofenil) -6- [4- ( 4-vinil enzoil) piperazin-l-il ]pirimidin-4 i 1 } amino ^ til ] acetamida N- [2- ( { 2- (4-clorofenil) -6- [4- .(ciclohexilacetil) plperazin-1-il]pirimidin-4-il} amino ) et il ] acetamida N-{2-'[ (2 - (4-clorofenil) - 6r{4-[4- (lH-pirrol-l-il) enzoil]piperazin-l-il } irimidin- 4 -i 1 ) amino ] etil } acetamida N-{2 - [ (2- (4-clGrofenil) ~6-f4-[2-(l,3-dioxot-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2- 2.78 576 il)propanoil]piperazin-l-il}pirimidin-4-i 1 ) amirio ] et il } acetamid . N-(2-{[6-[.4-( [1; 1 ' .-bi fértil ) - 4-ilacetil)piperazin-l-il] -2- (4-c1oro feni 1 )' pi rimidi?- 4 -il] amino } etil ) ábétámida" N-{2 - [ ¡(2- (4-clorqfenil) -6- {4 - [ (6-metoxi- 3-OXO-2, 3-dihidro-lH-inden-l- 2.75 577 il)acetil]piperazin-l-il}pirimidin-4-il ) mirio] etiljace amida -{2 - [.(2 - ( 4-clorofenil) -6- { 4 - [ (3-nitrofenil ) acetil ] piperázin- 1-il}pirimidin-4-il) amino ] et il } acetamida N-{2-[(2-.(4-clprofenil)-6-{4-[(2-metilfenil) acetil] iperazin-1- . i 1 } pirimidin- 4 -i 1 ) amino ] étil}acétamida N-{2 - [ (2 - (4-clo.rofenil) - 6- {4 - [ (4-metilfenil ) acetil] piperazin-1- 2.89 507 il}pirimidin-4-il) amino ] et il } acetamida N- [2- ( {2- (4-clorofenil) -6- [4- (3-metilbenzoil ) piperazin-l-il] pirimidin-4- 2.86 493 il } amino ) etil ] acetamida N- [2- ( {2- ( 4-clorofenil) -6- [4- (4-me t i lben zoi 1 ) pipera z in- 1 -i 1 ] pi r imidin- - 2.87 493 il } amino) etil ] acetamida N-[2-({2-(4-clorofenil)-6-[4-(2-metilbenzoil ) piperazin-l-il] pirimidin-4- 2.85 493 il } amino ) etil ] acetamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{ 4- [ (3-met ilfenil ) acetil ] piperazin-1- 2.88 507 il}pirimidin-4-il) aminó ] etil} acetamida N- (2 - ( [6- [A- (4-butilbenzoil)piperazin-l-il] -2- (4-cl o ro feni 1 ) p i rimidin - 4 - 3.26 535 il] aminojetil) acetamida N- [2- ,( { 2- ( 4-clorofenil j -6- [4- (4-nitrobenzói 1 ) pipera zin- 1-i 1 ] pirimidin-4 - 2 83 524 i 1 } amino ) et i 1 ] acetamida N- [ 2 - ( { 2 - ( 4 - el oro feni 1 ) - 6- [ 4 - ( 2.-·. fenoxiprópanoil j iperazin-l-il ] pirimidin- 2 86 523 4 -i 1 } amino )etil] acetamida N - (2-'{ [6 - [4 - (1, 3-benzodioxol-5-ilcarbonil ) piperazin-? ?? ] -2- ( 4- 2 73 523 el oro fenil) p'i rimidin- 4-il ] amino } etil ) acetamida " . ¦ N- [2- ( {2- (4-clorofenilj -6- [ 4- (fenilacetil ) piperazin-l-il ] pirimidin-4- 2 8 493 i 1 } amino ) ét i 1 ] acet amida N-(2-{ [6-[4-(biciclo[2.2.1]hept-5,-en-2-ilcarbonil ),piperazin-l-il] -2- ( 4- 2.80 495 c loro fenil ) pirimidin- 4^ i 1 ] amino } e il ) acet amida N-{2 - [ (2 - (4-ciorofenil) -6-{4- [hidroxi ( fenií ) acetil ] piperazin-1- 2 gg 50g il } pi rimidin- -i 1 ) amino] etil}acetamida N-{2- [ (2- (4-clotbfenil)— 6-{4- [ (2-naftiloxi ) acetil] piperazin-1- 3 02 55g i 1 } pirimidin- -i 1 ) amino ] ét il } acet amida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6- {4- [ (1-fenilcicloperit il ) carbonil ] piperazin- 1- 3 12 547 il}pirimidin-4-il) aminó ]étil}acetamida N- [2- ( {2- (4-clorofenil) -6- [4- (2- sulfanilbenzoil ) pipera'zin-1-il ] pirimidin- 2.99 511 4 - i 1 } amino ) et il ] acetamida N-[2-({2-(4 -clorofenil1) - 6- [ 4 - ( tet rahidrofuran-2-ilcarbonil ) piperazin- 2.51 473 l-il]pirimidin-4-il lamino) etil] acetamida N-{2- [ (2- (4-clorofenil) -6-{4- [ ciclopentil ( fenil ) acetil ] piperazin-1- 3.24 561 il } pirimidin- -i 1 ) amino ]etil}acetamida N- (2-{ [6- [4- (4-ter-butilbenzoil ) piperazini-l-ilj -2- ( 4- 2.16 535 clorofenil) pirimidin-4-il ] amino } etil ) acetamida N- ( 2 - { [6- [4- (1-adamant ilcarbonil ) piperazin-l-il ] -2- ( 4- 3.17 537 clorofenil ) pirimidin-4 -il ] amino } etil ) acetamida N- [2 - ( {2 - (4-clorofenil) -6- [4- (4-metoxibenzoil ) piperazin-lril] pirimidin-4- 2.77 509 il } amino ) etil ] acetamidá N- [2- ( {2 - (4-clorofenil) -6- [4- (4-ciclohexilbenzoil ) iperazin-1- 3.37 561 il]pirimidin-^4— il} amino ) etil] acet amida N- [2- ( {2 - ( 4-clorofenil) -6- [4- (1-naftoil) piperazin-l-il pirimidin-4- 2.97 529 il } amino ) et il ] acetamida N-(2-{ [6- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4-clórofenil ) pirimidin-4- . t 2.73 479 il ] amino } ?til ) acetamida N-M2- [Í2 ( 4-clorofenil.) - 6-{4-[3-(2,4-dihidroxifenil ) propanoil] piperazin-1- 2.56 539 il}pirimidin 4-il) amino ] et i 1 } acetamida N- (2- { [ 6- [4- ( 4 -bromo -3-metilbenzoil ) piperazin-l-il ] -2- ( 4 - 3.06 573 clorofenil) pirimidin-4 -il ] amino } etil ) acetamida . N-(2-{,[6-{4 - ( 5 -cloro -2 -hidroxibenzoil ) piperazin-l-il ] -2- ( 4- 2.78 529 clorofenil ) pirimidin-4 -il] amino}etil) acetamida N-{2 - [ (2- (4 -clorofenil) (4- [4- ( dime ilamind ) benzoil] piperázin-1- 2.78 522 il }pirimidin-4-il) amino] etil } acetamida N-(2-( [6-{4- [ ( acet ilamino ) acetil]piperazin-l-il] -2- (4-clorofenil) pirimidin- 4 - i 1 ] amino ) et il ) acetamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{4- [ (4-hidroxi 3-metoxifenil ) acetil]piperazin-l-il } pir imidin- 4 -il ) amino ] til}acet amida N- [2- ( {2- (4-clorofenil) -6- [4- (3-hidroxi- 4-metilbenzoil)piperazin-l-il] pi rimidin -4-il}amino)etil]acet amida N- [2- ( {2- (4-clorofenil) -6- [4- (3-fenilprPp-2-inoil)piperazin-l-il ] pi rimidin- 4 -il ) amino) etil] ace tamida N- [2- ( { 2- (4-clorofenil) -6- [4- (4-fluoro-l naftoil)piperazin-l-il]pirimidin-4-il } amino ) etil ] acet amida N- [2- ( {2- (4-clorofenil) -6- [4- (5-formil-2 hidroxibenzoíl) iperazin-l^il] piriraidin-4 -i 1 } amino )' et i 1 ] acet amida ' N-[2-({2—(4-clorofenil)-6-[4- (ciclohex-1 en-l-ilcarbonil>)piperazin-l-il] pirimidin -il } amino ), etil ] a cetamida N- (2- { [ 6- [4 - ( { 1,1' -bifenil] -4- : i learboni 1 ) piperazin- 1- il ] -2 - ( 4 - . clorof enil ) pi r imidin- 4-il ] amino} étil ) acetamida' " , . ' ¡ , N- (?.-{ L6-{4- [ (4-b rorno fenil ) acetil]piperazin-l-il}-2- (4-clorof¿riil )".pir imidin-4 -i 1 lamino } etil ) acetamida N-{2- [ (2- (4-clorofenil) -6- {4- [ 2- (meti 1 sulfónil)benzoil ] pipera zin- 1 -il}pirimidin-4-i'Í) amino ] etil}acet amida N-{2- ( (2- (4-clprofenil) -6-4-[4- . ,(metiÍsulfonil)bénzpil]piperazin7l-: i 1 } pir imidin- 4 -il ) aminp ] et il } acet ámida N- (2-{ [6- [4- (4-benzpilbénzoil)piperazin-1-il] -2- (4-clprp£éniÍ)pi imidin-4-il] aminojetil) acétamid . N-{2- [ (2- ( 4-clorofenil j -6-{4-[4-( tri flúorpme t i ljbenzoil]piperazin-l-il }pirimidih-4-iÍ )' amino ] etil}acetamida N- ( 2 - { [6- [4- (4-acetilbenzoil)piperazin-l-il ] -2- ( 4-clorofenil ) pirimidin-4- 2.70 521 il] amino} etil ) acetamida N- [2 - ( {2 - (4-clórófenil),-6- [4 - (4-cianobenzoil ) piperazin-l-il ] pirimidin-4- 2.73 504 il } amino) etil ] acetamida N-{2 - [ (2- (4 -clorofenil) -6-(4-[3- ( trifluorometil ) benzoil ] piperazin-1- 2.98 547 il}pirimidin-4-il) amino ] et il }'acet amida N- [2- ( {2- (4 -clorofenil) -6 - [4- (3-cianobenzoil )piperazin-l-il ) pirimidin-4- 2.76 504 i 1 } amino ) et i 1 ] acetamida N- (2-{ [6-[4- ( lH-benzimidazol-5-i lcarboni 1 ) pipera zin- 1-il ] -2 - ( 4 - 2.26 519 clorofenil ) pirimidin-4-il ] amino } etil ) acetamida N- [2- ( {2- (4 -clorofenil j -6- [4- ( di fenilacet il ) piperazin- 1-il ] pirimidin- 3.11 569 4-il J.amino) etil] acetamida , N- [2 - ( {2- (4 -clorofenil) -6-4- ( 4-etübenzoil ) piperazin-l-il ] pirimidin-4- 3.00 507 il } amino) étil ] acetamida .\ N - [ 2 - ( { 2 - (4-clorófenil), -6- [4 - (2-hidroxibenzoil ) iperazin-l-il ] pirimidin- 2.62 495 4 -i 1 } aminó ) etil ) acetamida N- (2-{ [6- [4- ( 3-bromobeñzoil ) piperazin- 1 -i 1 ] -2 -( 4 -clorofeni 1 ) pirimidin-4 - 2.93 559 i 1 J amino et il ) acetamida N- [2- ( (2- (4-clorofenil) -6- [4- (4-oxopentanoil ) piperazin-l-il ] pirimidin-4 - 2 47 473 il } aminp ) et i 1) acetamida N- (2-{ [2- (4-clórofenil) -6- (4-{ [ (4-clorofenil ) sulfañil ] acétil } piperazin- 1- 3.05 559 il ) pi rimidin- -il ] amino } ét.il ) acetamida N-(2-{ [6-{4-[(4-acetil-3, 5-dimetil-lH-pi r rol-2 -il ) carbpnil ] piperaz in- 1-i 1 } -2 - 2 62 538 (4 -clorofenil) pirimidin-4 -il ] amiño } etil ) acetamida N- (2 - [ (2 - (4-clorofenil). -6 - { 4- [ (2E) - 3-t ien-3-ilprop-2-énoil ] piperazin-1- 2 81 511 i 1 } pi rimidin- -il ) aminp ] ft il } acetamida N-{2 - [ (·2-( -clorofenil) -6- {4 - [2-furil (4-fenilpiperazin-l-il) acétil] piperazin-lr 2.60 643 il ) pirimidin- 4 -i 1 ) amino] etil } acetamida N-Í2 - [ (2 - (4 -clorofenil) - 6-{4-[2- fur i 1 (mor fol in- 4 -il ) acetil ] pipera zin- 1- 2.31 568 il } p'irimidin- 4 - il )'amino ] et il } acetamida N-{ 2- [ (2- (4-clorofenil) '-6 - {4 - [ (2-metil- ??-benz imida zol-5-il ) carbonil ] ipera zin- 2.26 533 1-i 1 } pirimidin-4 - il ) ami,río ] et il } acetamida N- (2- { [2 - (4-clorofenil) -6- (4-isobutirilpiperazin-l-il) irimidin-4- 2.61 445 il] amino } etil ) acetamida , N - (2- { [ 6- { 4 - [ ( lH-benzimidazol-2-ilsul fañil ) acet il ] pipera zin- 1-il } -2 - ( 4 - 2.54 565 clo ofenil ) pirimidin-4 -il] amino} e il ) acetamida N- { 2- [ (2- (4-clorofenil) -6- { - [ (2-hidroxiquinol in- 4— il ) carbonil ] pipera zin- 2.61 546 l-il}pirimidin-4-il) amino] et il ] acetamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{4-[ (5-plorotien-2-il ) carbonil ] piperazin-1- 2.92 519 il}pirimidin-4-il) amino ]étil } acetamida N-{2 - [ (2- (4 -clorofenil) - 6- { 4 - [ (2E) -3- (3-cianofenil ) prop-2 -erioil ] pipera zin-1 - 2.88 530 il}pirimidin-4-il) amino ] étiljacetamida N-{2-,[ (2- (4-clorofenil)'-t6rí4- [ (5-nitrotien-3-il ) carbonil] piperazin-1- 2.79 530 il}pirimidin-4-il) aminoj etil } acetamida N-(2-{ [2-.(4-clorófenil)-6-(4-{ [4- ( tr i f luoromet il ) ciclohexil ] carbonil } piper 2.97 553 a z in- 1 -il ) pirimidin-4 - ¦ il ] amino } et i 1 ) acet amida N- [ (2 - ( -clorof enil),-6-,.{ 4- [ ( 3-etoxit ien-2-11 ) carbonil ] piperazin-l-il }pirimidin-4- 2 78 529 il ) amino ] etil } acetamida N-{ 2- [ (2- ( 4-clorofenil) -6-,{ 4- [ (2E) -3- (2-furil ) prop-2-enoil ] piperazin-1- 2 74 495 il } pi r imidin- 4 -i 1 ) amino ] et il } acetamida N- [2 - ( { 2--(4t-clorofenil) -6- [4 - (2, 3, 5,6-tetraf luorp-4-metilbenzoil ) piperazin-1- 3 n 565 il ] pi rimidin- -i 1 } amino ) etil ] acetamida N- ( 2 - { [ ,6- [ 4 - :( 5 -bromo J-2 -furóil ) piperazin-l-il ] -2- ,( 4-clorofenil ) p'irimidin-4 - 2 85 549 il ] amino } etil ) acetamida N- [2- ( { 2- (4-clorofenil) - 6-' [ 4 - ( , 4 , 4 -trif luoro-3-hidróxi-3- ... met i lbut anoil )piperazin-l-il]pir imidin-4 i 1 ] amino ) et il ] acétamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{4-[(2E)-3- (2, 3, 4-trifluorofenil)prop-2-enoil] piperazin- 1-il} pir imidin-4 -i 1 ) amino ] e t i 1 } acétamida N- {2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{ - [ (8-hidroxiquinolin-2-il ) carbonil] iperazin- 1- i lpirimidin- 4 -il ) amino ] et il } acétamida N- [2- ({2- (4-clorofenil) -6- [4- (6-hidroxi- 2 -naftoil) pipera zin-1 -il]pir imidin-4 -il } amino) etil ] acétamida N-{2- [ (2- (4-clorofenil) -6- {4- [ (2E) -3- (4-isopropilfenil)prop-2-enoil]piperazin-l-il } pir imidi - 4 -il ) amino ] etil} acétamida N-{2- [ (2- (4-clorofenil) -6-{4-[ (2E)-3-tien-2-ilprop-2-enoiljpiperazin-l-il] pirimidin-4-il) amino ] etil } acétamida N-(2-[ (2 - (-4-clorofenil). -6-{4-[(3E)-4-fenilbut-3-enoil] iperazin-1-i 1 } pirimidin- 4 -i 1 ) amino ] etil] acétamida N- (2 - { .[ 6 - { 4 - [ (l-benzoilpiper;idin-4-il) carbonil] iperazin-l-il}-2- (4-clorofenil ) irimidin-4-il J.aminp } et il ) acétamida ' N-(2-{. (6- (4÷{47 ¦ . ' .[ (aminocarbot'iqil) amino] benzoil J.piperazin 1 - il ). -r 2 - ( 4 - clorofenil ) pir imidin- 4 - . il ] amino } etil ) acétamida 3- ( { 4- [6-{ [2- (acetil amino) etil] amino ) -2-( 4-clorofenil) pir imidin-4 -il ] pipera zin-1 i 1 } carboriil ) isonicpt inato . de met i lo N - [2 - ( {2 - (4-clorofenil) -<o- [A - (2-oxo-3-fenilpropanoil )piperazin-l-il]pirimidin- 4 - il } aminó ) e i 1 ] ácet amida ' ; N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-4-(5-(l,2-ditiolan-3-il)pentánoil] iperazin-1-il}'pirimidin-4-Íl) amino ] étil } cétamida N- (2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{4- [ (2-metil-5, 6-di idro-l, 4-oxatin-3-il) carbonil] iperazin-l-il } pirimidin- 4 -i 1 ) amino ] et il } acetamida N- [2 - ( {2 - (4-clorofenil) -6- [4 - (1H,-tetrazol-l-ilacetil) piperazin-1-il]pirimidin-4-il}amind)etil]acetamida N-{2 - [ (2- ( 4-clorofenil) -6-{4-[3-(2-furi 1) propanoil] pipera zin-l-il} pirimidin 4-il ) amino] etil } acetamida N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6- {4- [ (2E, 4E) -5-fenilpenta-2,4-dienoil]piperazin-l-il}pirimidin-4-il) amino ] et i 1 } acetamida N- [2- ({ 2- (4-clorofenil), -6- [4- ( 3-nitropropanoil ) piperazin- l-il ] pi'r imidin-4 -i 1 } amino) etil] acetamida N- ( 2 - { [2- (4-clorofenil) -6- (4-{ [2 - (4-metilfenoxi )pirimidin-3-i 1 ] carbonil } pipera zin- 1- i 1 ) pirimidin- 4 -il ] amino } et il ) acet mida N-{2 [ (2- (4-clorofenil) -6- { - [ (2E) -3-pirimidin-2 -ilprop-2 -eno l ] piperazin-1-il}pirimi'din-4-il) amino ] etil } acetamida N- [ 2 - { { 2- (4-clorofenil )"- 6- [4 - (3-metil-2-nitrobenzoil) piperazin-l-il ]pirimidin-4-il } amino ) etil ] aget amida N-[2-({.2--(,4-clorofenil)-6-[4-(3-tien-2-ilpropanoil ) pipera zin- l-il] irimidin-4-i 1 } amino ) et i 1 ] acet amida ." . N-{2 - [ (2- (4-clorofenil) -6-{ 4- [ (5-metil-2, 4-dioxo 3, 4 -dihidropirimidin-1 ( 2H) -il )acétil] piperazin-l-il }'p'irimidin-4-il ) amino ] et il } acetamida N- (2- [ (2- (4-clorofenil) -6-{ 4- [ (4' -hidroxi [ 1 ,1 ', -bifenil ) -4 -il)carbonil]piperaziri-l'-il}pirimidin-4-il) amino] etil} acetamida' N- [2- ( {2- ( 4-clorofenil ) - 6- [4- (ciclohex-3 en-l-ilcarbbnil J iperazin-l-il] pirimidin 4-il} amino )etil]acetamidá N- (2 - [ (2- (4-clorofenil) -6- { - [3- (4-hidroxifenil) própanoil]piperazin-l-il) pirimidin-4-il) aminq] etiljacetamida N-{2 - [ ( 2 - (4-clorofenil).-6- ( 4- [ 3- ( 3 , 4 , 5- trimetoxifenil )propanoil]piperazin-l- 2.71 597 i 1 } irimidin- 4 - i 1 ) amino ] et il } acetamida N- ( 2 - { [6- ( 4-acetilpiperazin-l-il) -2 - (4- clorofenil ) pirimidin-4- 2.45 417 i 1 ] amino } et il ) acetamida' N- (2-{ [2- ( 4-clorofenil) -6- (4- propionilpiperazin-l-il)pirimidin-4- 2.52 431 il ] amino } etil ) acetamida N-{2-[ (2-(4-clorofenil)-6-{4- [2-hidroxi 5 - ( lH-p.irrol -l-ii) berizo'il'] pipera zin-1- 2.86 560 i 1 } pirimidin- -i 1 ) amino] etil } acetamida N-[2-({2-(4-clorofenil)-6-[4- (2-hidroxi 3-nitrobenzoil)piperazin-l-il] pirimidin 2.76 540 4 - il } amino ) etil] acetamida Ejemplo 9: Síntesis de los compuestos 36.1-36.141 N- [2- ( { 6- [ (2-Aminoetil) amino] -2-fenilpirimidin-4-il } amino) etil ] acetamida (35): Se disólvió N-{ 2- [¦{ 6-cloro^2-fenilpirimidin-4 -il ) amino ] etil } acetamida (100 mg) en etilendiamina (5 mi) y se agito bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó in vacuo. La purificación vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo primero con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) luego una mezcla de acetato de etilo, metanol e hidróxido de amonio (80:20:2 v/v/v) para proporcionar el compuesto del titulo (89 mg) . d? (d6-DMSO) : 1.80 (3H," s), 2.63-2.70 (2H, t ) , 3.18- 3.36 (6H, m) , 5.35 (1H? s), 6.50-6.61 (2H, m) , 7.38-7.40 (3H, m) , 7.90-7.95 (1H, m) , 8.22-8.25 (2H, m) ; m/z (ES') 315 (MH) +.

Ejemplo de biblioteca: N-{2- í (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2-fenilpirimidin-4-il) amino] e il } quinolin-2 -carboxamida (36 : 1) : Una solución de ácido quínálico (30 µ? de una solución de 0.3M en NMP) , HATU (30 µ? de una solución' de ? .3M en NMP)' -.y diisopropilet ilamina (30 µ? de :' una solución de 0.3M en NMP) se agitó vigorosamente 'a 'temperatura ambiente en una cavidad de una placa micr.ot ituladora de 96 posiciones durante 2 horas. ¦ Luego se agregó N- [ 2 - ( { 6- [ ( 2 -ámirioetil) amino] -2-fenilpirimidiri-4-il } amino ) etil ] acétamida (30 -µ? de una solución 0.3M en NMP) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 12 horas más'.1 " La puir'ifi'ca'c'ión vía sílice de intercambio iónico '(SCX)' proporcionó' 'el compuesto del título. LCMS (Método A) TA=2.67 min; m/z (ES+) 470 (MH)+.

Los siguientes compuestos 36.2-3.6.141 se sintetizaron de una forma análoga: Nombre Tiempo Masa de iónica reten- (ES+) ción (MH)+ N-{2-[(6-{[2- ( aceti lamino ) et il ] amino } -2 - fenilpirimidin-4- 2.67 470 il ) amino ] etil] isoquinolin- 3-carboxamida N- { 2- [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil ] amino } -2- feni lpi rimidin- 4- 2.58 470 il ) amino] etil }isoquinolin-l-carboxamida N-{2-[(6-{[2- (acetilamino) etil ] amino } -2- fenilpirimidin-4-il ) amino] etil}indolin-2- 2.74 458 carboxamida N-{2-[ ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -2 - fenilpirimidin-4-il ) amino] etil}pirazin-2- 2.41 421 carboxamida N-{2-[ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2 - feni lpirimidin-4- 2.32 420 il ) amino ] etil } nicotinamida N-{2-[ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-feni lpi rimidin- 4 - 2.31 420 il ) amino ] etil } isonicotinamida N- { 2- [ ( 6 - { [2 - ( acetilamino )_ etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } -2- 2.38 436 hidroxinicot inamida N-{2-[ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amino ] etil}-lH-indol- 2.68 458 2 -carboxamida , N- { 2 - (.6 -:{ [2 - (acetilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il)etil}-lH-indol-3- 2.58 458 carboxamida N- .{ 2 - [ ( 6- { [ 2 - (acetilamino ) etil ] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il ) ami o] etil } -2- (3- 2.43 479 hidro i- metoxifenil ) acetamida (2E) -N-{2- [ (6-{ { 2 - ( acetilamino ) et il ] amino } -2 - 2.67 484 fenilpirimidin-4-il ) amino] etil}- 3- ( 1H-indol-3-il j prop-2 -enamida · (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acet i lamino ) etil] amino } -2 - fenilpirimidin-4-il) amino] etil}-3- (3- nitrofenil ) prop-2 -enamida N - { 2 - ¦[ ( 6- { [ 2 - (acet i lamino) etil] amino}-2 fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -3- ( 1H-bencimidazol-2-il) propanamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2 fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } -2-hidroxi-4-metilbenzamida N-{2-[ (6-{ [2 - (acet i lamino) etil] amino} -2 fenilpirimidin-4-il) amino] etil } - 2-hidroxi -3 -met oxibenzamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino} -2 fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -2-hidroxi-3-metilbenzamida ·.. N-{2-[ (6-{ [2 - (acet i lamino) etil] amino} -2 feni lpi rimidin-4 -il ) amino ]etil}-2-(lH-indol-3-il ) acetamida N-{,2- [ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2 fenilpirimidin-4-il) amino] etil}-3-(lH-indql-3-il ) ropanamida . , N-{ 2 - [ ( 6 - { [2 - (acetilamino) etil] amino} -2 eni lpi rimidin-4 -il ) amino] etil }, pirimidifta -2 -carboxamida N-{2-,[ (6-{ [2 - (acetilamino) etil ] amino } -2 fen' i lpi r imidin-4 - il ) amino ] etil } - 4 - ( 1H-indol-3-il ). utanamida N- { 2 - [i .( 6- { [ 2 - ( acetilamino ) et il ] amino } - 2 fériilpirimidin-4-il) amino] etil } -5-met ilpirazina-2-carboxamidá N- { 2- [ (6-{ [2- (acetilamino) etil ] amino } -2 fénilpirimidin-4-il) amino) etil } -5-metil 2^fenil-2H-l,2, 3-t ri a zol - 4 -carboxamida N-{2-[ (6-{ [2-( ace t i lamino ) et il ] amino } -2 fenilpirimidin-4--il) amino] etil}-4-óxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-l-benzofuran-3-carboxamidá . ; . ' N - { 2 - [ '( 6 - { [2 -(acet i lamino) etil] amino } - 2 fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -2-(met il§ul£onil ) nicot inaniida N-{2-.[ (6-{ [2 - (acétilámirío) etil] amino } -2 fenilpirimidin-4--il)aminoje'til}-l-ter-but ilr3-mét il-'lH^-pirazoi-B-carboxamida N-{2-[ (6-{ [2- ( acet i lamino) etil] amino } -2 - fenilpirimidin-4 -il ) amino ] et il }- 1- 2.75 475 benzot iofen-2-carboxamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acet i lamino) etil] amino} -2- fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -4- 2.80 503 ( trif luorometoxi ) benz amida N-{2- [ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino} -2-fenilpir imidin- -i 1 ) amino ] et il } -5-cloro- 2.51 470 2-hidroxinicotinamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2 -fenilpirimidin-4 -?·1 ) amino] etil } -4 - 2.56 515 ( tr i f luoroacet i 1 ) benz amida N-[2- ( {2- [ (6-{ [2- ( acet ilamino ) e t i 1 ] amino } -2- 2.65 510 fenilpirimidin-4-il) amino ] et il } amino ) - 2 -oxoetil] -4-clorobenzamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2 -fenilpirimidin-4 -il) amino] etil } -1 , 2 , 3- 2.44 427 tiadiazol-4-carboxamida N-{2-[ (6-{ [2- ( acet i lamino) etil] amino } -2-fenilpir imidin- 4 -il ) amino ] etil }- 5-cloro- 2.65 501 2- (metilsulfonil ) pi r imidin- -carbo amida N-{2 - [ (6- {'[2-.(acet ilamino) etil] amino } -2 -fenilpirimidin-4 -il ) amino ] etil }- 1- ( 2- 2.53 506 furilmet il ) -5-oxopirrolidin-3-carboxamida N-{2- [ (·6-{, [2- (acetilamino) etil] amino}-2-fenilpir imidin- 4 -il ) amino ] et il } - 3- er- 2.66 479 butil-Í-metil-lH-pirazol-5 -carboxamida N-{2 - [ (6-.{ [2 - (aqé til amino) etil] amino) -2 -fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -2- (2 , 5- 59 493 dimetóxifenil ) acetamida N- { 2 - ·[ ( 6-:{ [2 - ( acetilamino) etil ] amino } - 2-fenilpirimidin-4 '-il ) amino] et il } -2- ( 3- 2 55 463 metoxi fenil ) cetamida N- { 2 -[>( 6- {¦[ 2- ( acet ilamino ) et ilamino } -2-fenilpirimidin-4 -,il) amino] etil } -2- ( 4- 2.54 463 metoxi fenil ) ace amida N-:{ 2- [ ( 6- {¦ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4 -il ) amino] etil } -2- ( 2- 2.59 463 metoxifenil) acetamida . . N - { 2 - [ ( 6 - { [2 - (acetilamino) .etil ] amino } - 2-f enilpirimidin-4-il) amino] etil } -1, 2 , 3, 4- . 2.74 473 tetrahidronaftaleo-2-carboxamida N- { 2 - [ (6-{ [2- (acet ilamino etil ] amino -2-fenilpirimidin-4-il ) amino etil}-2- 2.59 463 hidroxi-3-feni lpropanamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino etil}-lH- 2.45 408 pirrol-2-carboxamida (3S, 4R, 5S) -N-{2-[ (6-{ [2- ( ace i lamino ) et il ] amino } - 2.15 471 fenilpirimidin-4 -il ) amino etil } -3, 4 , 5-trihidroxiciclohex-l-eno- -carboxamida N- { 2- [ ( 6- { [2- (acet ilami o et il ] amino } ¦2-feni'lpir imidin-4-il ) amino etil}-2- 2.67 439 ciclohexilacetamida N-{2-[(6-{[2-( acet ilamino et il ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino etil}-4- (1H- 2.76 484 pirrol-l-il ) enzamida N- { 2- [ ( 6- { [2- (acet i lamino etil ] amino } -2-feni lpir imidin-4 -i 1 ) amino etil } -2- ( 4-oxo- 2.45 488 2-tioxo-l, 3-tiazolidin-3- 1 ) acetamida N-{2- .[. (6--( [2- (acetilamino etil ] amino ) -2-fenilpirimidin-4-il ) amino etil } -2- [1,1'- 2.86 509 bifenil] -4-ilacétamida - { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino etil } -2- ( 6- 2.56 517 metóxi-3-oxo-2,3-dihidro- lH-inden-1-il ) acetamida , · N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino etil ] amino } -2-feni lpirimidin-4 -i 1 ) amino etil } -2- (2- 2.61 447 metilfén'il ) acetamida { 2- [ (-6- { [2- (acetilamino etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4 -il ) amino etil}-2- (4- 2.61 447 metilfenil ) acetamida .' N- { 2 - [ ( 6- { [ 2 -' (acetilamino et il ] amino } -2 · fenilpirimidin-4 -2 il ) amlrio ]'etil}'-3- 2.62 433 metil¿ nzámida N-{2-[(6-{[2- (acetilamino etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino etil } -4- 2.62 433 met ilbehzamida N-{2-[ (6-{ [2 - (acetilamino etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino, etil}-2- · 2.56 433 metilbenzamida N-{2-[(6-{[2- (acetilamino etil] amino } -2-fenilpirimidin-4 -ilj amino etil}-2- (3- 2.62 447 metilfenil) acetamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- ( acé i lamino ) etil] amino } -2- fenilpirimidin-4-il) amino ] et i 1 } -2- fenoxiprop.anami'da N- { 2- [ ( 6- { [2- (acet i lamino) etil] amino} -2- feni lpi rimidin- 4 -i 1 ) amino ] etil}-l, 3 - benzodioxol-5-carboxamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2- feni lpi rimidin-4 -il ) amino ] etil } -2- feni lacetamida N-{2-[ (6-{ [2 - ( acetilamino ) etil] amino } -2- feni lpi rimidin- 4- il ) amino ] etiÍ}biciclo[2.2wl]hept-5-eno-2 carboxamida N-{2-[ (6-{ [2-( acet i lamino ) etil ] amino } -2- feni lpi rimidin-4 -il ) amino ] et il } -2 - hidroxi -2 - feni lacétamida N-{2-[ (6-{ [2-( acet i lamino ) etil ] amino } -2 - feni lpi rimidin-4 -il ) amino ] etil } - 1 - fenilciclopentancarboxamida N- ( 6- { [ 2 - .(acet i lamino ) etil] amino } - 2- fenilpirimidi -4-il ) amino] etil } -2- sulfanilbeAzamida N - { 2 - [ 16 - { [2- (acet i lamino) etil] amino } -2- fen i lpirimidin- - i ) ami o] étil}tetrahidrofuran-2- carboxamida N-{2-[ (6T{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2- fenilpirimidin-4-il) amino] etil}-2- ciclopentil-2-feni 1acet amida ¦N- { 2 -"[.(.6- { [2 - (acet i lamino) etil] amino } -2 - feni lpirimidi -4. - il ) ámirío ]etil}-4-ter-butilbenzamida N-{2-[ (6-{ [2- ( acet i lamino )etil]amino}-2- fenilpirimidin-4-il) amino] etil} adamantan 1- carboxamida N-{2÷[ (6-{ [2- ( acet i laminó) etil] amino} -2 -feni lpi rimidin- 4-il) amino ] eti 1 } -4 -me oxibenzamida · · N-{2-[(6-{ [2- (aceti lamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } -4-ciclohexilbenz amida N- { 2 -.'[.( 6 - { [2-'( acet i lamino) etil ] ámino } - 2-feni lpi rimidin- 4-il ) amino] etil } -1-naftamida N-{2 - [ (6-{ [2 - (acetilamino etil amino } -2 -fenilpirimidin-4 -il ) amino etil benzamida 2.55 419 N- { 2 - [ ( 6 - { [2 - (acetilamino etil amino } - 2 -fenilpirimidin-4-il ) amino etil - -bromo- 2.80 511 3-met ilbenzamida N- { 2 - [ ( 6- { [2 - (acetilamino etil amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amino etil -5-cloro- 2.77 469 2-hidroxibenzamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino etil amino } -2 -fenilpirimidin-4-il ) am'ino etil -4- 2.62 462 (dimetilamino) benzamida 2- (acetilamino) -N- { 2 - [ ( 6- [2- (acetilamino) etil] amino } - 2.16 414 fenilpir imidin- 4 -il ) amino acet amida N-{2-[ ( 6- { [2 - (acetilamino) etil amino } -2 -fenilpir imidin- 4 -il ) amino] etil -2- (4- 2.40 479 hidroxi-3 -met oxifeni 1 ) -ace tamida N- { 2 - [ ( 6- { [2 - (acetilamino etil amino } -2 -feni lpir imidin- 4 -i 1 ) ámáno etil -3- 2.56 449 hidroxi- 4 -met ilbenzamida N- { 2 l ( 6 [2 - (acetilamino etil amino } -2 -feni lpirimidin- -i 1 ) amino etil -3- 2.70 443 feni lprop-2 -inamida N- { 2- [ ( 6- { [2- (acetilamino etil amino } -2 -feni lpirimidin- 4 - i 1 ) amino etil -4 -fluoro- 2.72 487 1 - na ft amida. N-{ 2-.[ ( 6 - { [2 - (acetilamino etil amino } -2-fenilpirimidin-4-il)íamino etil -5-formil- 2.64 463 2 - hidroxibenzamida N-{2-.[ (6-{ {2- (acetilamino etil amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino etil ciclohex- 2.60 423 ¾ - eno - 1 -carboxamida N-{2- [ (6-{ [2- (acetilamino etil amino } -2 ¦ fénilpirimidin-^-^il ) aniino etil -2- (4- 2.71 513 bromofenil) acetamida N-{2 - [ (6-;{ [2 - (acetilamino etil amino } -2 ¦ fenilpirimidin-4-il ) amino etil -2- 2.57 465 (metilsulfonil) benzamida N-,{ 2- [ ( 6-.{ 12 - (acetilamino' etil ammo ¦2-fenilpirimidin-4-il ) amino etil -4- 2.49 497 (metilsuifonil) behz amida N- ( 6-,{ [ 2 - ( acetilamino ) ét il ] amino } -2--fenilpirimidin-4 -il ) amino] etil } -4- 2.81 523 benzoilbenzamida N-{2-[ ( 6- { [2- (acet i lamino) etil] amino} -2-feni lpi rimidin-4 -i 1 lamino] etil }-4- 2.78 487 ( t ri f luororne t i 1 ) benzamida 4-acetil-N-{2-[(6-{ [2-, ( acet ilamino ) et il ] amino } -2 -' 2.55 461 fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } benzamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino} -2-f en i lpi rimidin- - il) amino] etil}-4- 2.60 444 cianobenzamida N-{2 - [ (6-{ [2- (acet ilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } -3- 2.76 487 ( tri flúorornet i 1 ) benzamida N- { 2 - [ (6- { [2- (acet i lamino) etil]amino}-2-fenilp i rimidin-4 -il ) amino] etil } -3- 2.57 444 cianobenzamida N-{2-'[ (6-{ [2 - (acet i lamino) etil] amino} -2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil}-lH- 2.22 459 benzimidazol-5-carboxamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2-feni lpi rimidin-4 -i 1 ) amino] etil}-2,2- 2.83 509 di feni lace t amida 2- [ ( { 2 - [ ( 6- { [2- (aceti lamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4- 2.53 477 il ) amino] etil } amino) carbonil] fenilacetato N-{2-i[ (6—{> [2 -.(acet i lamino) etil] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il ) amino] etil} -4- 2.73 447 et il e zamida N- {, 2 - [ .'( 6- { [ 2 - ( acetilamiqo ) et il ] amino } - 2 -fenilpirimidin-4-il) amino ] et il } -2 - 2.64 435 hidro¾ibenzamida , N- { 2 - [ (6-{ [2-( acet ilamino ) etil ] amino } -2-feni lpi rimidin- -il ) amino] etil } -3- 2.71 499 bromobenzamida . ; . N - { 2 - [ ( 6 - {, [2-( ace ti lamino) etil] amino } - 2-fenil.pirimidin-4-il)amino]etil}-4- 2.36 413 oxopentánamida ... ' ·: N÷{2-[ .(6T,{ [2-;(acetilamino) etil] amino}-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil} -2- [ (4- 2.79 499 clorofeni 1 ) sul fañil ] ace tamida 4-acetil-N- { 2- [.( 6- { [ 2 - ,( acet i 1 amino ) etil] amino } -2 -fénilpi rimidin-4 ÷il) amino ] et il } - 2.51 478 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxamida (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( aceti lamino) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil}-3-tien-3-i lprop-2-enamida > N-{2-[(6-{[2- (a cetilamino) etil ] amino } -2-feni lpirimidin-4 -il ) amino ] etil}-2- ( 2 -furil) -2- (4-fenilpiperazin-l-il) acetamida N-{2-[(6-{[2- (acet i lamino) etil] amino } -2-feni lpirimidin-4 -i 1 ) amino] etil}-2-(2-furil) -2-morfolin-4-ilacetamida N- { 2 - [ ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) etil] amino } -2 -feni lpirimidin-4 -il ) amino ] et il } -2 -met il-lH-benzimidazol-5-carboxamida N-{2-[(6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2-feni lpirimidin- -i 1 ) amino] etil]-2-met i lpropanamida *' N-{2-[(6-{ [2- (acet i lamíno) etil j amino } -2-feni lpirimidin-4 -i 1 ) ami o ]etil}-2-(lH-benzimidazol-2-ilsulfanil) acetamida N- { 2 - [ .( 6-.{ [ 2 - ( acetilamino ) etil] amino } -2-fénilpirimidin-4-il) amino] etil } - 2 -hidroxiquinolina^4 -carboxamida N- { 2 - [ ( 6 - { [2- (acetilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -5-clorot io fenó-2 -cárboxamida (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acet ilamino ) etil ]amino } -2 -fenilpirimidin-4-il )amino]etil}-3- (3-cianpfenil ) prop-2 -enamidá - { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -2-?eni lpi imidin-4 -i 1 ) amino] etil } -5-nitrot iofén- 3 -cárboxamida N-{2-[ (6-{ [2- (aceti lamine) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -5-(metilsülfonil ) tiofen-2-carboxamida N-{2-L[ (6-{. [ 2 - (a etilamino) etil] amino } -2-feni lpirimidin- -i 1 ) amino] etil}-4- ( tri fluóromet il ). ciclonexáne cárboxamida N÷ { 2 - [ .( 6- { [i2÷ (acetilamino) etil] amino } -2-feni lpirimidin-4 -i 1 ) amino] etil } -3-etoxitiofen-2 -cárboxamida * (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acet ilamino ) etil ] aminó } -2- 2.59 435 feni lpirimidin- -il ) amino ] etil}-3-prop-2-enamida „ ' N- { 2- [ ( 6- { [2- (a ce ti lamino) etil] amino } -2 -feni lpirimidin-4 -il ) amino ] e ti 1 } 2 , 3 , 5 , 6- 2.71 505 tetrafluoro-4-metilbenzamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4 -il ) amino ] e t il } - 4 , 4 , 4 - 2.52 469 trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutanamida (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- , ( acet ilamino ) etil ] amino } -2 - 2.81 499 fen i lpirimidin- -il ) amino ]etil}-3-(2,3,4-trif luorofenil ) prop-2 -énamida N-{2-[(6-{ [2 - ( acet i lamino ) etil] amino } -2-feni lpirimidin- 4 -il ) amino ] etil }- 8 - 2.71 486 hidroxi qui no 1 ina- 2 -carboxamida N-{2-[ (6-{ [2 - (acet i lamino) etil] amino } -2 -fenilpirimidin-4 -il ) amino ] etil } -6- 2.61 485 hidroxi-2 -na ft amida (2E),-N 2- [ (6-{ [2- ( acet ilamino ) etil ] amino } -2- 2.96 487 f en i lpirimidin-4 -il ) amino] etil}-3- (4-isopropílfenil ) prop-2 -ehamida f enilbut-3-enamidá N- { - [ ( 6- { [2 - (acet i lamino) etil] amino } -2-, fenilpirimidin-4-ii) amino] etil } -1- 2.57 530 benzoilpiper idin-4 -carboxamida N-{2-[ (6-{ [2- (acetilámíno) etil] amino}-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -4-nitro- 2 42 454 lH-pirazol-3-carboxamida 3 — [ { 2 — [ ( 6- { [2-\ acet ilamino ) etil] amino } - 2-fenilpirimidin-4- , 2.45 478 il ) amino ] etil} amino ) carbonil] isonicotinato de metilo ¦ ' N- { 2 - [ ( 6- { [2 - (acet i lamino) etil] amino } -2- fenilpirimidin- 4 -il ) amino ]etil}-5- (1,2-dit iolan-3-il ) pent anamida N-{2-[ ( 6- { [2 - (acet ilamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -2-metil-5, 6-dihidro-l, 4-oxatiina-3-carboxamida N-{2-[ ( 6- { [2 - (acét i lamino) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amino ]etil}-3-(2-furil)propanamida (2E, 4E) -N-{2- [ (6-{ [2- < ( acet ilamino ) et il ] amino } -2 -fenilpirimidin-4'-il) amino] et i 1 } -5-feni lpent a- 2 , 4 -dienamida N-{2-[ (6-{ [2-( acet i lamino) etil] amino } -2-fenilpirimidin- 4 -il ) amino] etil } -3-ni t ropropanamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2 -fenilpirimidin-4-il) amino ] etil}^2-oxo-2-t i en-2-il acet amida (2E) -N-{.2- [ (6-{ [2- ( ace ilamino ) e til ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amirio] etil } -3-pirimidin-2 -i lprop-2 -enamida N-{2- [ (6-{ [2 - (acét i lamino) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } -3-metil- 2 -nit robénzamida. N- { 2 - [ ( 6- { [2- ( acet i lamino) etil ] amino } -2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil}-3-tien-2 ilpropar.amida ¦' ·' N-{2-[ (6r{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2-fenilpi imidin-4-il) amino ]etil}-2-(57 metil-2, 4-dioxo-3, 4 -dihidropirimidin-1 (2H) ^il ) acetamida N-{2-[ (6-{ [2 - (acet.il amino) etil] amino } - 2-fenilpirimio!in-4-il) amino] etil} - 4' -hidroxi [l,l'-bifenil] -4 -carboxamida (4R) -N-{2- (6-{.[2- ' ( acét ilamiño ) etil] amino}-2-feniipirimidin-4-il) amino] etil}-2-oxo-1 , 3-tiazoÍidin-,4 -carboxamida N-{2-[ (6-{ [2- (acét i lamino) etil] amino } -2-fenilpifimidin-4-il) amino] etil}ciclohex- 3 - e o- 1- carboxamida (2E) -4- ({2- [ (6-{ [2- ( acet ilamxno ) etil ] amino } -2 - 441 fenilpirimidin-4-il ) aminó] etil } amino) - 4- oxobut-2-enoato dé etilo N-{2-[ (6-{ [2- (acetilámino) etil] amino } -2- fenilpirimidin-4 -il ) amino ] etil}-3- ( 4 - hidroxifenil) propanamida (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acet i lamino ) et il ] amino } -2- fenilpirimidin-4-il) amino] etil } -3- fenilprop-2-enamida N-{2 - [ (6-{ [2- (acetilámino) etil ] mino } -2- fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } acetamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilámino) etil] amino} -2- fenilpirimidin-4 - i 1 ) amino ] eti 1 } propanamida N-{2-[(6-{[2-( formi lamino) etil ] amino } -2- feni lpirimidin- 4 -il ) amino] etil) acetamida Ejemplo 10: Síntesis de los compuestos 41.1-41.144 5-Metil-2-fenii-pirimidina- , 6-diol (37) : ¡; A,' etanol (180 mi) se agregó solución de etóxido de sodio (38 mi de una solución al 21% en peso en etanol), clorhidrato de benzamidina ( 5.0 g) y malonato de dietilmetilo (4.91 mi) . La suspensión se agitó a 40 °C en una atmósfera inerte durante 22 horas después de cuyo, tiempo se enfrió a 5°C (baño con hielo) y se trato gota a gota con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2.5. La suspensión rosa resultante se filtró y se lavó con agua en exceso. La purificación mediante la recristalización a partir de ácido acético en ebullición (300 mi) proporcionó el compuesto del titulo (4.22 g) después de la filtración y él lavado con etanol (20 mi) y dietiléter (20 mi) . , d? (d6-DMSO) : 1.80 (3H„ s), 7.45-7.55 (3H, m) , 8.05-8.07 (2H, d); m/z (ES+ ) 203 (MH)+. 4 , 6-Dicloro-5-metil-2-fenilpirimidina (38) : Se agregó 5-metil-2-fenilpirimidina-4 , 6-diol (2.81 g) a una mezcla de oxicloruro de fósforo (30 mi) y Ñ, N-'dimetilformamida (5 gotas). La suspensión resultante se convirtió en una solución en calentamiento a reflujo durante 36 horas. Después de esté momento, el solvente se eliminó in vacuo. Se agregó cuidadosamente' agua, helada con agitación para revelar el compuesto del titulo como un sólido beige (1.83 g) después de la filtración y el lavado con etanbli j(20' mi) y dietiléter (20 mi) . d? (CDC13) : 2.43-2.49 ' ('3?,. br s , 7.40-7.51 (3H, m) , 8.33-8..40' (2H, m) ; m/z '(ES+) 239 .

N- { 2 - [ (6-Cloro-5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } acetamida (39): Se agregaron 4 , 6-dicloro-5-metil-2-fenilpirimidina (3.45 g) , N-acet ietilendiamina (1.62 g) y N, N-diisopropiletilamina (2.05 g) a propan-2-ol (60 ml ) con agitación. La solución resultante se calentó a reflujo durante 46 horas luego se enfrió 5°C. Las impurezas salinas precipitadas se eliminaron mediante filtración y el licor madre se evaporó sobre gel de sílice. La purificación mediant cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo cóft una mezcla de a'cetato de etilo y metanol (9:1 v/v) proporcionó el" 'compuesto del título (3.28 g) . ¦ : ?' ¦ ·. ¦ < ' ' ' d? (d6-DMS0) : 1.79 (3ñr' s), 2.11 (3H, s) , 3.23-3.33 (2H, m) , 3.50-3.58 (2H, m) , 7.23-7.28 (1H, m) , ' 7.42-7.47 (3H, m)', 7.92 - 8.00 ( 1H , m)', 8.23-8.30 (2H, m) ; m/z (ES + j 305. (MH) +. ¦ ' N- [2- ( { 6- [ (2-Aminoetil) amino] -5-metil-2-fenilpiridmidin-4-il }amino) etil] -acetamida (40) : Se disolvió. N-{ 2- [ ( 6-cloro-5-metil-2-fenilpirimid'in-4-il) amino] etil }acetamida (2.0 g) en etilendiamina (40 ml ) y se calentó con agitación a reflujo 'durante. 21 horas. Después' de enfriar a temperatura ambiente la solución se evaporó sobre gel de sílice (50 g) . La purificación vía cromatografía instantánea sobre gel >'. de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo, metanol e hidróxido de amonio (80:20:5-' v/v/v) proporcionó el compuesto del título (1.83 g) .. d? (d6-DMSO) : 1.78 (3H, s), 1.81 (3H, s) , 2.50-2.53 (1H, t) , 2.70-2.75 (2H, t), 2.97-3.02 (1H, q) , 3.23- 3.29 (2H, m) , 3.40-3.50 (2H, m) , 6.00-6.04 (1H, m) , 6.11-6.16 (1H, m) , 7.07-7.25 (2H, . m) , 7.36-7.41 (3H, m) ,' 7.91-7.97 (1H, m) , 8.28-8.33 (2H, m) ; m/z (ES+ ) 329 (MH)+.

N-{2- [ (6-{ [2- (Acetilamino) etil] amino } -5-metil-2 -fenilpirimidin-4 -il) -amino] etil } benzamida (41.1) : Se .agitaron ácido benzoico (55.8 mg) , ? ?-diisopr'opiletilamina (80 µ?) y HATU (160 mg) en NMP (685 µ?) durante 30 rairíutos. Después de este tiempo, se agregó '1 N- [ 2 - ( { 6- [ ( 2 -aminoet il ) ámino ] -5 -met il-2 -fenilpirimidin-4-il } amino ) etil ] acetamida (150 mg) y la mezcla s:e agitó durante 16' horas a temperatura ambienté. La purificación vía resina SCX proporcionó el compuesto del título (54 mg) . 6H (CDC13) : 1.69 (3H, s) , 1.80 (3H, s) , 3.38-3.43 (2H, m) , 3.60-3.73 (4H, m) ,' 3.83-3.90 (2H, m) , 5.15-5.20 (2H, m) , 6.90-6,95 (2H, t) , 7.18-7.22 (1H, t) , 7.37- 7.42 (2H, m) , 7.42-7.48. (3H, m) , 8.16-8.20 (1H, m) , 8.30-8. 37 (2H, m) ; m/z- (ES+ ) 433 (MH)+.

Ejemplo de biblioteca: N- { 2 - [ (6-{ [2- (Acetilamino) etil] amino} -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil) quinolina-2-carboxamida (41.2) : Una solución de ácido quinálico (30 µ? de una solución de 0.3 en NMP), HATU (30 µ? de una solución de 0.3M en NMP)' ' y diisopropiíetilamina (30 µ? de' una solución 'de 0.3M en NMP) sé agitó vigorosaménte temperatura ambiente en una cavidad de una placa microtituladora de 96 cavidades durante 45 minutos. '' ' Luego . sé agrego N- [ 2 - ( { 6- [ ( 2 -aminoetil ) amino] -5-metii-2-fenilpirimidiri-4-i 1 } amino ) éti.l ] acet amida '(30" µ? de una solución de 0.3M en NMP) y la mezcla se agitó vigorosamente durnate 12 horas más'. La purificación vía sílice de intercambio iónico (SCX) proporcionó el compuesto del titulo .' LCMS (Método A) TA=2.67 min; m/z (ES + ) 484 (MH) +. ' ' Los1 siguientes compuestos 41.3-41.144 se sintetizaron de una forma análoga: · ' Nombre Tiempo Masa de iónica reten- (ES+) ción (MH)+ N-{2- [ (6 -{ [2- (acetilamino) etil] amino } -5-metil-2- fenilpirimidin-4- 2.57 484 il ) amino ] et il } isoquinolin-3-carboxamida N-{2- [ (6 -{ [2- (acetilamino) etil] amino } - 5-met il-2 - fenilpirimidin- 4 - 2.50 485 i 1 ) amino ] et il } quinoxalin-2 -carboxamida N-{2- [ (6 -{ [2- (acetil amino )etil] amino } - 5-metil-2- fenilpi.rimidin-4 - 2.57 484 il ) amino ] etil } isoquinolin-l-carboxamida N-[2- [ (6 -{ [2- (acetilamino) etil] amino } -5-metil-2- fenilpirimidin-^ - 2.30 435 il ) amino ] etil }pirazin-2-carboxamida N-{2- [ (6 -{ [2 - ( acet il.amino ).e t il ] amino } - 5-met il-2- fenilpirimidin-4- 2.19 434 i 1 } amino ] etil } nicoti amida N-{ 2- [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil ] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4- 2.17 434 il) amino] etil } isonicotinaraida N- {2-['(6-{.[2 - (acetilamino) etil ] amino } - 5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil} ¦ 2.23 450 2 -hidro inicot inamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino ) etil] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il)'amino]etil}- 2.58 472 1H- indo 1-2 -carbOxamida N- { 2- { ( 6 - { [2 - (acetilamino) etil ] aminol-5-met il-2 - fenilpir imidin- 4 - i 1 ) amino ] et il ) ¦ 2.48 469 lH-indol-3-carboxamida . . N-{2-[ (6-{ [2 - (acetilamino) etil ] amino } -5-metil÷2-fenilpirimidin- 4 -il ) amino] etil } - 2.33 492 2- (3-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acetilamino) étil ] amino } - 5 -met il-2 - 2.58 498 fenilpirimidin-4-il) amino] etil}-3-(lH-indbl- 3- il ) prop-2 -enamida ' (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acet i lamino ) etil] aminó } -5 -met il-2 - 2.64 504 fenilpir imidin-4 -i 1 ) amino] etil}- 3- (3-nitrQfenil)prbp-2-enamida N-{2 - [ (6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino} -5 metil-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } 3- ( lH-benzimidazol-2-il ) propanamida N- { 2 - [ ( 6- { [2 - (acétilam'ino) etil] amino} -5 met i 1 -2 - feni lpi rimidin- 4 - i 1 ) amino ] et il } 2-hidroxi-4 -metilbenzamida N-{2 - [. (6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino} -5 metil-2-fen'ilpirimidin-4-il) amino] etil} 2-hidroxi-3-metoxibenzamida N-{2 - [ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -5 metil-2-feni lpi rimidin- 4 -il ) amino] etil } 2 -hidroxi- 3-metilbenzamida N-{2-[(6-{ [2 - (acetilam no ) etil ] amino } -5 met i 1 -2 -feni lpirimidin- 4 -il ) amino] etil} 2- ( lH-indol:-3-il ) acetamida N-{2-[(6-{ [2 - (acetilamino ) etil ] amino } -5 metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil} 3- ( lH-indol-3-il ) propanamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -5 metil-2-fenilpirimidin-4- < il ) amino] etil } pi'rimidina- 2 -carboxamida N- { 2 - [ { 6- { [2 T ( ace ilamino ) etil] amino } -5 met i 1 2- feni lpi rimidin- 4 -il ) amino] etil} 4 - ( lH-indol-3-i 1 ) but anamida N-{.2 - [:(6- ( [2 -.(acetilamino) etil] aminol -5 met i 1-2 -feni lpi rimidin- 4 - l ) amino] etil} 5-metilpirazin-2-carboxamida N-{2 - [ (6-{ [2 - (acetilamino.) etil] amino} -5 metil-2-feni lpirimidin- -il) amino] etil} 5-metil-2-fenil-2H-l, 2-, 3-triazol-4-carboxamidá N-{2- [~(.6-{ [2-'(acetilam.ino) etil] amino}-5 met il-2 - feni lpi rimidin- 4 -il ) amino ] et il } 4-???-4, 5, 6, 7-te.trahidro-l-benzofuran-3 car oxamida N- { 2 - [ (6M [2- (acetilamino) e il ) amino } -5 met il-2! -feni lpi rimidin,- 4 - il ) amino ] et il } 2- (metilsulfonil ) nicotiriamida N-{2- [ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -5 metil-2-fénilpirimidih-¾-il ) amino] 1H-pi ra zol -5 -carboxamida I N-{2-[ (6-{ [2- (ace ti lamino) etil] amino } -5 metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } 1-benzot iofeno-2 -cárboxamida N- { 2 - [ (6-{ [2-( acet i lamino ) etil] amino}-5 metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino ] et il } 4- ( t rifluorome toxi ) benzamida N-{2-[ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino} -5 me t i 1 -2 - feni lpir imi din—4 - i 1 ( amino ] etil} 5- cloro-2 -hidroxinicot inamida N-{2-[ (6-{ [2- (áce ti lamino) etil] amino } -5 metil-2-f enilpirimidin-4-il) amino] etil} 4- (trifluoroacetil) benzamida N-[2- ({2-[ (6-{ [2- ( acet i lamino ) et il ] amino } -5-met i 1-2 - fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } amino) -2 oxoetil] -4-clorobenzamida ¦ N-{2-[ (6-{ [2- (acetiiamino) etil] amino} -5 met i 1-2 -feni lpi r imidin-4 - il ) amino] etil } 4- fenil-l, 2, 3-tiadiazol-5-carboxamida N - { 2 - [ { 6 - { [ 2 - ( acet i lamino ) et il ] amino } -5 met i 1-2 - feni lpi rimidin-4 - il ) amino] etil} 1 , 2 , 3-tiadi a zól-4 -cárboxamida N-{2^[ ( 6 - { [2 ( acet i lamino ) et il ] ami o } -5 met i 1-2 -feni lpir midin- 4. -il ) amino ] et il } 5-cloro-2-.(métilsulfohi,l) pirimidiná-4- , cárboxamida . -{2- [ (6-{ [2- (acetiiamino) etil] amino}-5 met il-2 -fen i lpirimidin- -i 1 ) amino ] etil ) 1- ( 2 -furilmet il )-5-oxopirrolidina-3-carboxamida . N- { 2 - [ ( 6 - { .[ 2 - (acetiiamino) etil] amino} - 5 metil-2-fenilpirimidiri-4-il) amino] etil } 37te -butiÍ-l-metil-lH-p'irazol-5-carboxamida : Ñ-{2 - [ (6-{ [2- ( acet i lamino ) etil] amino } -5 met il-2 -feni lpir imidin-4 ril amino] etil } 5 - o opi rrol i diri-2- cárboxamida -{2 - [ (6-{ [=- (acetiiamino) etil] amino} -5 met i 1 -2 - feni lpirimidin-4 -il) amino] etil } 2- (2 , 5-dime óxifénil ) acetamida N — { 2 — [ (6-{ [2- (acetiiamino) etil ] amino } -5 met i 1 -2 -feni lpirimidin- 4 -i 1 ) amino ] e t il } 2- ( 3-metox 'fenil ) acetamida N- { 2 - [ ( 6- { [2 - (acetilamino) etil ] amino } -5-metil-2-fenilpirimidiri74-il ) amino] etil } - 2.45 477 2- ( 4 -metoxi fenil ) acet amida N- { 2 - [ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } - 2.50 477 2- ( 2-metoxifenil ) acetamida N-{2-[ (6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } -5-met i 1 - 2 - fenilpir imidin- 4 -i 1 ) amino ] et i 1 } - 2.70 487 1,2,3,4 -tet rahidronaftal en-2 -carboxamida N- { 2 - [ (6-{ [2 - (acetilamino) etil ] amino } - 5-me ti 1-2 -fenilpir imidin- -i 1) amino ] et i 1 } - 2 36 422 lH-pir rol-2 -carboxamida (2S) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acet ilamino ) etil ] amino } -5-metil-2 - 2.16 440 fenilpirimidin-4-il) amino ] et i 1 } - 5-oxop i rrolidina-2 -carboxamida (3S, 4R, 5S) -N-{2- [ (6-{ [2- , ( acet ilamino ) etil ] amino }- 5 -me til -2 - 2.06 485 fenilpirimidin-,4-il lamino] etil } - 3 , 4, 5-tr ihidroxiciclohex-í-eno-1-carboxamida N-{2-[ (6-{ [2 - (acetilamj.no) etil] amino } - 5-metil -2 -feni lpir imidin-4 -i 1 ) amino ] et i 1 }.- 2 62 453 2-ciclohexiiacetamid . N- { 2 - [ f6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } - 5-metil-2-fenilpirimidin-4: il) amino] etil } - 2.70 498 4 - ( ??-pirrol- l÷il ) behzamida -{2-[ (6-{ [2-( acetilamino ) etil] amino } - 5 -met il-2 - feni lpir imidin-4 - i 1 ) amino ] etil } - 2 50 530 2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isdinbol-2-il) propanamida { 2-?'.( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -5-met i 1 - 27 f ^L lpirimidin- 4 - il ) amino ] et il } - 2 77 523 2- [i, ?' -b i fenil] -4- i lacet amida N-{2-,[ (6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } - 5-met ii-2 - fenilpirimidin-4 -il ) amino ] et i 1 } - 2.47 531 2- ( 6-metpxi-3-óxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) acetamida . NM2-[ (6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } - 5-met il-2 -fenilpi imidin- 4 -il ) amino ] etil } - 2 49 492 2- (2 -nitrof enil) acetamida N-(6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } - 2.55 461 2- ( 2-metilfenil ) acetamida N-{2- [ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino} -5-me t i 1-2 -fenilpirimidin-4 -il ) amino ) et il } - 2- ( 4-metilfenil ) acet amida N-{2-[(6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino} -5-metil-2 -fenilpirimidin-4 -il ) amino ] etil } - 3 -met ilbenzamida N-{2-[(6-{ [2-( ace ti lamino ) et il ] amino } -5-met i 1-2 -feni lpirimidin- -i 1 ) amino ] et il } -met ilbenzamida N-{2 - [ ( 6- { [ 2 - (acetil amino ) et il ] amino } - 5-met il -2 -feni lpirimidin-4 -il) amino] etil } -2 -met ilbenzamida N-{2-[ (6-{ [2- (ace ti lamino) etil ] amino } -5-met i 1 -2 - feni lpirimidin- 4 - i 1 ) amino ] et i 1 } -2 - ( 3 -met i 1 feni 1 ) a cet amida N-{2-[ (6-{ [2-( acet i lamino ) et il ] amino } - 5-met il -2 - fenilpirimidin-4 - il ) amino] et il } -2-fenoxipropanamida N- ( 2 - [ ( 6 - { [2-,(ácetil amino); etil] amino } - 5-met i 1-2 -fe i lpirimidin- 4 - il )amino]etil}-1, 3 -benzodioxol-5-carboxamida { 2 - [ =( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) et il ] amino } - 5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino ] et i 1 } -2 - f eni la cet amida N - { 2 - [ (6 - {.[2 - (acetilámino) etil] amino}-5-metil-2-feni'lpirimidin- 4-· i 1 ) amino ]etil}biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2 carboxamida N-{ 2 - [ ( 6- {. [ 2 - ( acetilámino ) etil] ámino}-5-met Ü 2 -feni lpirimidin- 4 -il ) amino ] et il } -2-hidroxi-2-fenilace't amida ¦ N-{2-[ (6-{ [2-( acet i lamino ) etil] amino } - 5 -met il-2-fenilpirimidin- 4 - il ) ami o ] et il } -2- (2-naftiloxi ) cetamida , N-{2-[ (6^{ [2- (acetilámino ) et il ] amino } -5-met i 1 † 2 feni lpi r imidin- 4 -i 1 ) amino ] et i 1 } - 1- feni lciclópentancarboxamida N- { 2 - [· ( 6- { [ 2 -. ( acet i lamino ) et i 1 ] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino ] et i 1 } - 2- sülfánilbé zamida N- {.2 - [ ( 6- { [2 - ( acet i lamino )'etil ] amino } - 5-met il-2-fenilpirimidin-4 -il ) amirio] etilftetráhidrófuran-2-carboxamida N-{ 2 - [·( 6 - { [2 - (aeetil amino) etil ] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil} - 2-ciclopentil-2-fenilac'etamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acet i lamino) etil] amino} -5-metil-2-fenilpirimidin-^-il ) amino] etil } - 4- ter-butilbenzamida N- { 2- [ ( 6- { [2- (acet i lamino) etil] amino} -5-metil-2-fenilpirimidin-4- . il ) amino] etil } adamantan-l-carboxaraida N- { 2- [ ( 6- { [2 - (acet i lamino) etil] amino} -5-metil-2- fe ilpir imidin- 4 -i 1 ) amino ] etil } - 4 -met oxibenzamida N-{2-[ (6-{ [2 - (acet i lamino) etil] amino } -5-met i 1-2 - fenilpir imidi - 4 -il) amino] etil}-4 -ciclohexilbenzamida N- { 2 - [ (6-{ [ 2 - ( acet i lamino ) etil] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino ] et i 1 } - 1-naftamida N- { 2 - [· ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) etil] amino } - 5-me t il-2 -fenilpirimidin- 4 -, ¦ ; il ) amino ] et i 1 } benzamida N-{ 2- [ (6-{ [2 (aceti lamino) ¿til] amino} -5-met i-1-2 -feni lpir imidin- 4 -i 1 ) amino ] et il } - 4-bromo-3-met ilbenzamida N- { 2 - [ ( 6 -'{ ;[¦ 2- ( acé ti lamino ) etil ] amino } - 5-mét il-l-2 -feni lpirimidin -4 - il ). amino] etil } - 5- cío ro-2-hidroxibenzamida. N- { 2- [ ( 6-{ T 2 - (acet i lamino) etil ] amino } -5-me il -2 -feni lpirimidin -'4 - il) amino] etil}-4- ( dimetilamino ) benzamida 2- (ácetilami'ño) -N-{ 2-r.[ (-6- { [2- · , . , ( acet i lamino ) etil] amino } - 5 -met i 1 - 2 -fenil irimidin-4-il ) amino] etiljacetamida N-{2-[,(6-{ [2 - ( acét i lamino ) etil]amino}-5 met il^2-fenilpirimidin- 4- il ) amino] etil} 2 - ( 4 -hidroxi-3-met oxifenil ) acet amida N-{2-[.{6-í [ 2- ( acet i lamino ) et il ] amino } -5 metil-2r-fénilpirimidin-4-il) amino] etil} 3 -hidroxi- 4 -met ilbenzamida N- { 2- [ (6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -5 met il-2 -fenilpirimidin-4 -i 1 ) amino] etil } 3-fen.lprop-27Ínamida . y N- ( 6- { [ 2 - ( aceti lamino ) etil]amino}-5-met i 1-2 -feni lpirimidin- 4 -il ) amino] etil}- - flúoro-1-na ft amida N-{2-[(6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -5-met i 1-2 -fenilpir imidin- -i 1 ) amino ] et il } - 5- formil-2-hidroxibenzamida N - { 2 - [·( 6 - { [2 - (acet i lamino) etil] amino } - 5-met il-2-fenilpir imidin- 4-il ) amino] etil}ciclohex-l-eno-l-carboxamida N-{2-[ (6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } -5-met il-2 -feni lpirimidin- 4 -il ) arriinó] et il } -2 -( 4 -bromo fenil ) acet amida N- { 2 - [ ( 6- { [2 - (acetilamino) etil ] amino } -5-met il-2 -fenilpir imidin- 4 -i 1 ) amino] etil } - 2- (metilsulfonil) benzamida N- { 2 - [ ( 6- { [2 - (acetilamino) etil ] amino } -5-met i 1-2 -feni lpirimidin- 4 -il ) amino ] et il } -4- (metilsulfonil) benzamida N-{2- [ .(6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino} -5-itiet il-2 - fenilpirimidin- 4 - il ) amino] et il } -. -benzóil éhzamida . , ' .· , . N - { 2 - [ ( 6-.{ [2 - (acetilamino) etil] amino ) - 5-met il-2 - fen i lpirimidin- 4 - il )' amino ] et il } -4 -( tri f luóromet il ) benzamida 4-acetil-N- { 2- [ ( 6- { [2- ' (acetilamino) etil ] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } benzamida N - { 2 - ·[ (6- { '[2 - (acetilamino) etil] amino } - 5-met il - 2 - fenilpirimidin-r 4 - il ) amino] etil}- -cianobeíizamida , · . . N-{2-[ (6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } -5-met il-2 T feni lpirimidin-^, 4 - il ) amino ] et il } - ¾- (trifluorometil) benzamida N-{2-[.(6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } - 5-metil^2-fenilpirimidin-4-il) amino] et il } - 3- cianobenzamida , N - { 2 - [ ( 6 - { '[2- (acetilamino) et il ] amino } - 5-met il-2 -feni lpirimidin- 4 -amino] etil}-lH-benzimidaz9l-5-carbo amida N-{2-[ (6-{ [2÷ (acetilamino) etil] amino } -5 -met i 1-^2 -fenilpir imidin- -il )¦ amino ] etil } -2 , 2-difénilacétamida N- { 2 - [ ( 6- { [2 - (acet i lamino) etil] amino } -5-meti l-2-fenilpirimidin-4-il) amino ] et i 1 } - 4 -et i Iben z amida N-{2-[ (6-{ [2 - (acetilamino). etil] amino } - 5-metil-2-fenilpi"rimidin-4-il) amino ] et il } - 2-hidroxibenzamida N-{2-[ (6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } - 3-bromobenzamida N- { 2 - [ (6-{ [2-( acetilamino ) et i lpamino } - 5-met il-2-fenilpi imidin-4 -il ) amino ] et il } - 4 - oxopentariamidá N-{2-[ (6-{ [2 - (acetilamino) etil ] amino } -5-met i 1-2 -fenilpir imidin-4 -il ) amino ] et il } -2- [ ( -clorofenil ) sulfanil] acetamida 4-acetil-N- { 2- [ (6- { [2- ( acet i lamino ) et il ] amino } -5 -met il-2 -fenilpirimidin-4 -il ) amino ] etil}- 3,5-dimet il-lH-pirrol-2-carboxamida (2F,: -N-{2- [ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -:5 -met il-2 -fenilpirimidin-4-il) amino] etil}-3-tien-3-ilprcp-2-cnamida N-{2-[ (6 { [2 - (acetilamino) etil] amino } -5-met il-2 - fenilpir imidín^ -il ) amino ] et il } -2-'(2-furil'). - 2-(4-feriilpíperázin-l-il ) cetamida N-{2-[ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } T5-met i 1-2 -fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } -2- (2-furil) -2 -mor folin- -i lacet amida N-{2-[ (é-{ [2 (acetilamino) etil ] míno } -5-met il-2 -fenilpir imidin-4 -i 1) amino] etil } -2-mét il-lH-benzimidazol-5-carboxamida il] amino } -5- amino ] et il } - N-{2-[(6-{ [2- (acetilamino) etil ] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4 -il ) amino] etil } -2-(lH-benzimidazol-2iTilsulfanil) acetamida N-{2-[(6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } -2-hidroxiquinolina-4-carboxamida N- { 2 - [ ( 6- { [2 - (acetilamino) etil ] amino } -5 metil-2-fenilpirimidin'-4-il.) amino] etil } 5-clorotiofen-2 -carbóxamida (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( aceti lamíno ) etil] amino}-5-metil-2- fenilpirimidin-4-il) amino ] etil}-3- (3-cianofenil) prop-2-enamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (aceti lamino) etil] amino } -5 metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } 5 -ni t rot iofen- 3 -carbóxamida N-{2-[ ( 6- { [2- (aceti lamino) etil] amino} -5 metil-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } 5- (met ilsulfonil ) tiofen-2- carbóxamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acet i lamino) etil] amino } -5 metil—2-fenilpirimidin-4—il) amino] etil } 4- ( tri flúorometil ) ciclohexancarboxamida N-{2-[ (6-{ [2-( acetilamino) etil] amino) -5 met i 1-2 -fenilpirimidin- 4 -i 1 ) amino ] etil} 3-et oxitiofen-2 -carbóxamida (2E) -N-{2-[ (6-{ [2- ( acet ilaminp ) etil] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil} -3- (2-furíí) prop-2 -enamida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -5 metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil} 2, 3,5, 6-t ét rafluoro-4 -met ilbenzamida .

N-(2r[ ( 6- {. [2 - (acet i laminó ) etil ] amino } -5 metil-2-fenil irimidin- 4 -i 1-) amino] etil} 4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-3- " >'' ¦ me t i ibutanámida (2E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acetilamino) etil ] ami o } 5-metil-2- fenilpirimidin-4-il) am|no ] etil}-3-tien-2 i lprop-2-enamida (3E) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acet i lamino ) etil] amino} -5 -meti1-2 -fenilpirimidin-4-il) amino] et il } - 4 -fenilbut-3-enamida N-{2-[(6-{ [2-( acetilamino) etil ] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } - 1-benzoilpiperidina-4-6arboxamida N- { 2 - [ (6-{ [2 - (acetilamino ) etil] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil } - 4-nitro-lH-pirazol-3-carboxamida N-{2-[ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -5-metil-2-fenilpi.rimidin-4-il) amino] etil } - 2- [ (4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) sulfanil] acetamida N-{,2- [ ( 6- { [2 - (acetilamino) etil] amino) - 5-métil-2-fenilpirimidih-r4-iÍ) amino] etil } - 5- (l,2-ditiolan-3-ilj pentanamida N- {,2 - [ ( 6- { [2 - (acetilamino) etil] amino) - 5-metil-2-fénilpirimidiñ-4-il ) amino] etil } - 2 -metil -5 , 6-dihidro- Í,4-oxatiin-3-carboxamida N-{2-[(6-{ [2-( acetilamino) etil ] amino } -5-metil-2 -fénilpirimidin-4-il ) amino] etil } - 3 - ( 2 - furil ) p'rbpanamida ! (2E, 4E).-NT{2- [ (6-,{ [2- , . . ' ( acet ilámirio ) etil ] aminó } -5-met il -2- i fe i lpi rimídi - -il ) amino]: etil } - 5-fenilpenta-2 , 4-diénamida N-{2-[(6-{[27 (acetilamiho) etil] amino } -5-metil-2-fenilpirimidin-4-il.) amino] etil } -3-nit ropropanamida * N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -5-metil-2 - féñi lpirimidinr4 -il ) amino ] etil } -2-oxo-2-tien-2-ilacetamida (2E) -?-{2 [ (6-{ [2- ( acetilamino ) et il ] amino } -5÷met i 1-2 -fenilpirimidin-4ril)amino] etil}-3-pir imidin-2-ilprop-2-eriámida N- { 2 - [ ( 6- { [2- (acetil amino) etil] amino } - metil-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil 3-metil-2 -nitrobenzamida N- { 2 - [ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } - metil-2-fenilpirimidin^4-il ) amino] etil 3-t ien-2-ilprop.anamida N-{2-[ ( 6- { [2- ( acet i lamino ) etil] amino }-5 met il-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } 2.21 495 2- (5-metil-2, 4-dioxo-3, 4- dihidropirimidin-1 (2H) -il) acetamidá N- { 2 - [ ( 6- {. [ 2 - ( acet i laminó ) etil] amino}-5 metil-2-fenilpirimidin-4-il) amino] etil} 4 ' -hidroxi [1, l'-bifenil] -4-carboxamida (4R) -N-{2- [ (6-{ [2- ( acet i lamino ) et il ] amino } - 5 -met il-2 - fenilpirimidin-4-il) amino] etil}-2-oxo- 1, 3-tiazolidin- -carboxamida N - { 2 - [ ( 6- { [2 -.(acetilamino.) etil] amino } -5 metil-2-fenilpirimidin-4- i 1 ) amino] etil ) ciclohex-3-eno-l- carboxamida (2E) -4- ( (2- r (6-{ [2- . · _ ; , ( aceti lamino ) etil] amino } -5-met il-2 - fenilpirimidin-4-il) amino ] etil } amino ) -4 oxobut-2^enoato de etilo ¦ "¦····! iSÍ— { 2 - [ ( 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -5 metil-2-fenilpirimidin-4-il ) amino] etil } 3- ( -hidroxi fenil ) propanamida (2E) -N-{2- [ (6-{.[2- ' „ (acetilamino) etil] amino } - -meti 1-2 - fenilpirimidin-4-il) amino] etil} -3- fériilprop-2-en mída N-{2-,[ (6-{ [2 - (acetilamino)'etil] amino} -5 metilL2-fenilpirimidín-4 - il ) amino] etil } acetamidá N-í 2 - [ (6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -5 metil-2-fenilpirimidin-4- i 1 ) amino ] e i 1 } propanamida Ejemplo. 11:· Síntesis de los compuestos 46.1-46.82 2- (4-Clorofenil) ^5-metilpirimidina-4 , 6-diol (42) : A etanol (20' mi) se agregó solución de etóxido de sodio (7.76 mi de una solución al 21% en peso en etanol) clorhidrato' de 4 -clorobenzamidina (1.0 g) y malonato de ' diet ilmetilo (0.89 mi) . La suspensión se agitó a ¦ 40°C en una atmósfera inerte durante 44 horas después de cuyo tiempo se enfrió a 5°C y 'se., trató gota á gota coñr ácido clorhídrico concentrado a un pH de ¦ 2. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua en exceso, luego con etanol ( 20 mi ) y :dietiléter (20 mi) proporcionando, el compuesto del título como' un sólido (1.71 g) . d? (d6-DMSO) : 1.80' (3H, s), 7.56-7.6 (2H, d) , 8.05-8.10 (2H, d); m/z ( ES+ ) , 237 ( MH ) + . 4 , 6-Dicloro-2- ( 4-¡-clorofenil) -5-metilpirimidina (43) : Se agregó 2 - ( 4 -clorofenil ) -5-metilpirimidina- , 6-diol a una mezcla de oxicloruro de fósforo (4 mi) y N, -dimetilformamida (5 gotas) y . . - ¦ . -i ¦ la mezcla sé calentó a reflujo durante 6 horas.

Después de este tiempo, el solvente se eliminó in vacuo. Se -agregó cuidadosamente agua helada con agitación para revelar . el compuesto del titulo como un sólido beige (1.83 g) después de la filtración y secado in vacuo.., d? (CDC13) : 2.43 (3H, s)', 7.58-7.62 (2H, d) , 8.23-8.28 (2H, m) . 27-{2- [ (6-Cloro-5:-metil-2- (4-clorofenilpirimidin-4-±1) amino] etil } acetamida (44): Se agregaron 4 , 6-dicloro-2- ( 4-clorofenil) -5-met ilpirimidina (1.0 g) , A7-acetietilendiamina (0.39 g) y trietilamihá (0.52 mol) a etanol (100 mi) con agitación. La , solución resultante se calentó a reflujo durante 40 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. El licor madres se evaporó sobre ' gel de silice y se purificó mediante cromatografía en columna sobré gel de silice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo' ( 0.783 g) . d? (CDC13) : 1.94 (3H, s)1, 2.19 (3H, 's),' 3.55-3.62 (2H, m) , ' 3.68-3''.75 (2H, m) , 5.95-6.0 (1H, br s), 6.03-6.12 (1H, br s)', .7.37-7.42 (2H, d), 8.28-8.32 (2H, d) ; m/z (ES+ ) 339 ( MH ) + .

N- { 2 - [6- (2-Aminoetilamino) -2 - ( 4-clorofenil) -5-metilpirimidin-4-ilamino] -etil } acetamida (45) : Se disolvió ' N-{ 2- [ ( 6-cloro-5-metil-2- ( 4-clorofenilpirimidin-4-il) amino ] etil }acetamida (0.78 g) en et i 1 endiamina (20 mi) y se calentó con agitación a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se evaporó sobre gel de sílice. La purificación vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (30:70 v/v) luego metanol, luego una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (95:5 v/v) proporcionó el compuesto del título (0.44 g) . d? (d6-DMSÓ, tasa de agua) : 1.78 (3H, s), 1.81 (3H, s) , 2.50-2.53 (1H, t) , 2.70-2.75 (2H, t) , 2.97-3.02 (1H, q) , 3.23-3.29 (2?,' m, bajo pico de agua) , 3.40-3.50 (2H, m) , 6.05-6.10 (1H, m) , 6.15-6.20 (1H, m) , 7.40-7.43 (2?,' d) , '7.70-7.78 (1H, m) , 7.88-7.95 (1H, m) , 8.27-8.32 (2H, d) ; m/z (ES+) 363 (MH)+.

Ejemplo de biblioteca: N-(2-{ [6-{ [2- (Acetilamiho)etil]amino}-2-(4-clorofenil) -5-metilpirimidin-4-il] amino} etil) isoquinolin-3-carboxamida (46.1) : ; Una solución de ácido 3- isoquinolincarboxí lico (60 µ? de una solución de 0.3M en NMP) , HATU (60 µ? de una solución de 0.3M en NMP) y diisopropiletilamina (60 µ? de una solución de 0.3M en NMP) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente en una cavidad de una placa microt ituladora de 96 posiciones durante 20 minutos. Luego se agregó N-{2- [ 6- ( 2 -ami oe t i lamino ) -2- (4-clorofenil) -5 - met i lpi imidin- 4 -i 1 amino ] -et i 1 } acet amida (30 µ? de una solución de 0.3M en NMP) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 12 horas más. La purificación via sílice de intercambio iónico (SCX) proporcionó el compuesto del título. LCMS (Método A) TA=2.98 min; m/z (ES+) 518 (MH)+. Los' siguientes1' compuestos 46.2-46.82 se sintetizaron de una forma análoga: Nombre Tiempo Masa de iónica reten- (ES+) ción (MH)+ N- (2 - { [6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) -5-metilpirimidin-4- 2.75 506 il ] amino } et il ) -lH-indol-2-carboxamida N-(2-{ [6-{ [ 2 - ( acet ilamino ) et i 1 ] amino } -2 - ( 4-cldrofenil ) -5-metilpirimidin-4- 2 57 506 il } amino } etil ) -lH-indol-3-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2-( 4 -clorofenil ) -5 -met ilpirimidin-4 - 2.42 527 il] amino } etil ) -2- (3-hidroxi-4-metoxif enil) acetamida (2E) -N - ( 2 - { [6-{ [2- ( ace t i lamino ) e t i 1 ] amino } -2 - ( 4 - 2.68 532 clorofenil) -5-metilpirimidin-4-il ] amino } etil ) -3- (lH-indol-3-il) prop-2-enamida (2E) -N- ( 2 - { [6-{ [2- ( acet ilamino ) et il ] amino } -2 - ( 4 - 2.77 538 clorofenil ) - 5 -met i lpi rimidin- 4 -i 1 ] amino }etil) -3- (3-nitrofenil)prop-2-enamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- ( 4 -clorofenil ) -5-metilpi rimidin- - 2.86 497 il] amino } et il ) -2-hidroxi-4-metilbenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] aminol-2- ( 4-clorofenil ) -5-metilpirimidin-4- 2.96 497 il] amino } etil ) -2-hidroxi-3-metilbenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil) -5-metilpirimidin-4- 2.54 468 il] amino } etil ) -3- ( lH-indol-3-i 1 ) piropanami da ' > 1 " : ¦ N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- ( 4-clo ofenil ) -5-metiÍpirimidin-4- 2.59 525 il ] amino } e t i 1 ) - 4 -???-4 , 5 , 6 , 7 -t et rahidro-1-bénzofuran-3-carboxamida N- ( 2 - { [ 6 - { [ 2 - ( ace t i iamiio ).et il ] amino } - 2 - ( 4-clorofenil ] -5-metilpirimidin-4- 2.58 514 il ] amino } e t i ? ) -2 - (metilsulfonil ) icotinamida N-(2-{ [ 6- { [2 - (acetilamino) etil] amino } -2- ( 4-clorofenil ) -5-metilpirimidin- - 2 75 527 il ] amino } e t i i ) - 1 - ter-but ii-3-met il- 1H-pirazol-5-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2-( 4-clorofenil ) - 5 -me t i lpir imidin- 4 - 2 97 551 il]' amino } etil ) -4- ( trif lüorpmetoxi ) benzámida N- (2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2 -( 4-clorofenil ) -5-metilpirimidin-4- 2.59 541 il] áminojetil) -2- (2, 5- ¡ ' dimetoxifenil ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino) -2- '( 4-clorofenil ) -5-metilpirimidin-4- 2.67 511 il ] amino } et il ) ^2 - ( 3-met Oxi fenil ) acetamida N-(2-{[6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino } -2 - (4-clorofenil) -5-met ilpirimidin- -il ] amino } etil ) -2- ( 4-metoxifenil ) acetamida N-(2-{[6-{ [2 - (acet i lamino) etil] amino } -2 - (4-clorofenil) ^5-met ilpi rimidin- 4 -il] amino} etil) -1,2,3,4-tetrahidronaft alen- 2 -carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- ( 4-clorofenil) -5-met ilpi rimidin- 4-il ] amino } etil ) -??-pirrol-2 -carboxamida (3S, 4R, 5S) -N- (2-{ [6-{ [2- ( acetilamino ) etil] amino } -2 - ( 4 -clorofenil) -5-metilpirimidin-4-il ] amino }etil) -3, 4, 5-trihidroxiciclohex- 1-eno-l -carbo amida N- ( 2 - { [ 6- { [2- (acetilamino ) etil ] amino } -2- ( 4-clorofenil) - 5-meti lpirimidi n- 4 -i 1 ] amino }etil) -2- (2-metilfenil) acet amida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil j amino) -2- (4-clorofenil) -5-met ilpirimidin- 4 -il ] amino } etil ) -2-metilbenzamida -(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- ( 4 -clorofenil ) -5 -meti lpirimidin- -il ] amino } etií ) -2-sulfanilbenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- ( 4-clorofenil) -5-metilpirimidi - 4-il ] amino }etil)-2-ciclopentil-2-fenilacetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2-( 4-clorofenil ) -5-metilpirimidin-4-ií] aminojetil) - -benzoilbenzamida N- ( 2 - { [ 6 - { [ 2 - (acetilamino) etil] amino } -2-( -clorofenil) - 5 -meti lpir imidin- -il]amino}etil)-5-clorotibfen-2-carboxamida .( 2E ) -N- ( 2- { [6-{ [2- _ . ( acet i lamino ) etil ] amino } -2 - ( -clorofenil) - 5 -meti lpi rimidin- 4-il] amino}etil) -3 - (2-furil) prop-2-enamida (2E) -Ñ- (2-{ [6-{ [2- ' ( aceti lamino ) etil ] amino } -2 - ( 4 -clorofenil) - 5 -meti lpirimidin- 4-il] aminojetil) -3- (2, 3, 4- ¦ trifluorofenil) prop-2 -enamida (2E) -N- (2-{ [6-{ [2- ( acetilamino ) et il ] amino } -2- ( 4 - 2 99 499 clorofenil) -5-metilpirimidin-4-il] aminojetil) -3-tien-2-ilprop-2-enamida (2E, 4E) -N- ( 2 - { [6-{ [2- ( acet i lamino ) et il ] amino } -2- ( 4 - 3 ^5 5^9 clorofenil) -5-metilpirimidin-4-il]amino}etil)-5-fenilpenta-2, 4 -dienamida N-(2-{ [ 6- { [2 - (acetilamino) etil] amino) - 2- (4 -clorofenil )- 5-met ilpir imidin-4 - 2.64 419 il ] amino } etil ) propanamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- ( 4 -clorofenil )- 5-met ilpir imidin-4 - 3.04 518 il ] ami o } etil ) quinolin-2-carboxamida N- ( 2 - { [ 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -2 - ( 4 -clorofenil )- 5-met i lpirimidin- 4 - 2.79 520 il] aminojetil) -2- (lH-indol-3-il) acet amida N-.(2-{ [6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino} -2- ( 4 -clorofenil ) -5-metilpirimidin-4 - 3 548 i 1 ] amino Jetil) - 4-i(lH-indol-3-il ) butanamida N - - ,{ [6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } -2- ( 4 -cío rofenil ) -5-met ilpir imidin-4 - — 3.23 548 il] aminojetil) - 5 -met i 1 - 2 - fen i 1 - 2H- 1 ,2,3-triazol- -carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2 - ( 4 -clorofenil ) -5-met ilpirimidin-4 - 3.13 523 il ] amino Jetil) -l-benzotiofen-2-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-( 4 -clorofenil )- 5 -met ilpir imidin- 4 - 2.60 563 il ] amino Jetil) - 4 -(trifluoroacetil) benz amida N-(2-{ [6-{ [ 2- ( acetilamino ) ¿til ] amino } -2-( 4-clorof enil ) - 5 -met i lpirimidin- 4 - 2 83 527 il] amino Jetil) -3- tér-butil-l-metil-lH-pira zol-5-carbóxamida ' ' > ?t(2-{ [6-{ [2- (acetilamino ) etil ] amino } -2-( -clorofenil) -5-metilpirimidin-4- 2.69 511 il]amino}etil) - 2- (2 ^-met oxi fenil ) acetamida t (2- { [ 6- { [2- (acetilamino) etil ] amino } -2-( 4 -clorofenil ) -5-metilpirimidin-4- 2 81 487 il ] amino Jetil) - 2 -c i el ohexi 1 acet amida N- (2-{ [6-{ [2- acet i lamino ) et il ] amino } -2 ( 4 -clorofenil -5-met i lpi rimidin- - 2.87 532 i 1 ] amino } et i 1 -4- ( lH-pirrol-1-il ) benzamida N- (2-{ [6-{ [2- aceti lamino) etil ] amino } -2 ( 4 -clorofenil -5 -meti lpi rimidi n- - 2.76 481 il ] amino } etil -3-metilbenzamida N- (2-{ [6-{ [2- acet ilamino ) etil]amino}-2 ( 4-clorofenil -5 -meti lpi rimidin- - 2.72 481 il ] amino } et il -4-met i1benzamida N- ( 2 - { [6-{ [2- acet ilamino ) etil]amino}-2 ( 4-clorofenil -5-meti lpi rimidin- - 2.61 511 il ] amino } etil -1, 3-benzodioxol-5-carboxamida N- (2-{ [6-{ [2- acet ilamino ) etil]amino}-2 ( 4-clorofenil -5-met ilpi rimidin- 4 - 2.60 481 il ] amino } et i 1 -2 -fenilacetamida N- (2-{ [6-{ [2- acet ilamino ) etil ] amino } -2 ( 4 -el orofeni 1 -5-met i lpirimidin- - 2.64 483 il ] amino } etil biciclo [2.2.1] hept-5-eno-carboxamida N- (2-{ [6-í [2- aceti lamino) etil]amino}-2 ( 4 -clorofenil -5-met i lpi'rimidin- 4- 2.97 535 il ] amino } etil -1-feni lciclopentancarboxamida N- (2-{ [6-{ [2- acet ilamino ) etil ] amino } -2 ¦ (4-clorofenil -5-met i lpirimidin- - 3.02 523 i 1 ] amino } e t i 1 -4- ter-bu i Ibenz amida N- (2 { [6r{ [2- { acet ilamino ) etil] amino}-2- ( -clorofeni 1 -5-met i lpi rimidin- - 2.95 525 i 1 ] amino } et i 1 adamantan- 1 -carboxamida N- ( 2 - { [6-{ [2- acetilamino) etil] amino } -2-( 4 - clorofeni 1 -5-meti lpirimidin- - 2.66 497 i 1 ] amiho } et i 1 -4-met o ibenzamida N- (2-{ [6-{ [2- acetil amino ) etil] amino } - 2 -( -clorofenil -5-met i lpirimidi - 4 - 3.24 549 i 1 ] amino } et i 1 - 4 -ciclohexilben zamida N- (2-{ [6-{ [2- acet ilamino ) etil ] amino } ¦2-(4-clorofenil -5-met ilpi rimidin- 4- 2.65 467 i 1 ] amino } et i 1 benzamida . N- (2-{ [6-{ [2- acet ilamino) etil] amino ) -2-( -clorofenil -5-met i lpirimidin- 4- 2.87 495 il ] amino } et il - -etilbenzamida N-(2-{[6-{[2- (aceti lamino) etil] amino } -2- ( 4-clorofenil) - 5-metilpi rimidin- 4 -il ] amino } etil ) -8-hidroxiquinolin-2-carboxamida N- (2- { [ 6- { [2- (aceti lamino) etil] amino } -2- ( 4-clorofenil) -5-metilpi rimidin- 4 -il ] amino } et il ) -3- ( 4 -hidroxifenil ) propanamida (2E) -N- ( 2 - { [ 6- { [ 2 - ( acet ilamino ) etil ] amino } -2 - ( 4 -clorofenil) -5-metilpirimidin-4-il ] amino } et il ) -3-fenilprop-2 -enamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil ] amino } -2- ( 4-clorofenil) -5 -met i lpirimidin- 4 -il ] amino } et il ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil) -5 -met i lpirimidin- 4 -il ] amino }etil) -1-naftamida N-(2-{ [6-{ [ 2 - (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) -5 -meti lpirímidin- -il ] amino } etil ) -4-bromo-3-metilbenzamida N- (2- { [ 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-cloroféñil) -5-meti lpirimidin- 4-il ] amino } etil ) -4 - ( dimet ilamino ) benzamida 2- (acetilamino) -N- (2- { [6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -2- ( 4- 2 22 462 clorofenil) -5 -mét i lpi rimidin- 4 -il ] aminó } etil ) acetamida ' N- ( 2 - { [ 6 - { [ 2 - (acetilamino) etil] amino} -2- ( 4 -clorofenil ) -5 -met ilpirimidin- 4 - 2.40 527 il ] amino }etil)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-( 4 -clorofenil ) -5-met ilpirimidin-4 - 2.58 497 il ] amino }etil) -3-hidroxi-4 -meti Ibenz amida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-(, 4 -clorofenil ) -5-met ilpirimidin-4 - 2 69 471 il ] amino } etil ) ciclohex-l-eno-1-carboxamida N- ( 2- { I 6- { [2- (acetilamino) et il ] amino } -2-( -clorofenil ) -5-m t ilpirimidin-4 - 2.69 513 il ] amino } et il ) -2 - (met il sul fonil ) benzamida 4-acetil-N- (2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } - 2 - ( 4 - 2.59 509 clorofenil) -5-metilpirj.midin-4-il ] amino } etil ) benzamida N- (2-{ [6-{ [2- acetil amino) etil] amino) -2 ( 4-clorofenil -5-metilpirimidin-4- 2.87 535 il ] amino } et il -3- (trifluoromet 1 ) benzamida N- (2-{ [6-{ [2- acetilamino) etil] amino } -2 ( 4 -clorofenil -5-metilpirimidin-4- 2.15 507 il ] amino } et il -lH-benzimidazol-5-carboxamida N- (2-{ [6-{ [2- acet i lamino ) et il ] amino } -2 ( 4-clorofenil -5-met ilpirimidin-4 - 2.81 547 il ] amino } etil -3-bromobenzamida N- ( 2 - { [6-{ [2- acet i lamino ) etil] amino } -2 ( 4-clorofenil -5-metilpirimidin-4 - 2.37 461 i 1 ] amino ) etil -4 -oxopentanamida N- ( 2 - { [6-{ [2- acetilamino ) et il ] amino } -2 (4-clorofeniÍ -5-met ilpirimidin-4- 2.19 521 il ] amino } et il -2-met il- lH-benzimidazol-carboxamida N- { 2 - { [6-{ [2- acet i lamino ) et il ] amino } -2 ( -clorofenil -5 -meti lpi rimidi - 4 - 2.49 433 il ] aminú } et il -2 -met i lpropanamida ( 2 E ) -N- ( 2 - {. [ 6- { [ 2 - (acetil amino ) etil] araino}-2- ( 4 - 2.72 518 clorofenil) -5-metilpirimidin-4-il ] amino } etil ) -3- (3-cianofenil)prop-2 enamida iST— ( 2- { [ 6- { [ 2 - (acetilamino ) et il ] amino } (4-clorofenil)-5-metilpirimidin-4- 2.83 541 il ] amino } et i 1 ) - - (trifluoromet il ) ciclohexancarboxamida N-(2-{ [6-{ [ 2 -( acet i lamino ) etil ] amino } (4-clorofenil) -5 -met ilpirimidin-4 - 2.67 517 il] amino }etil) -3-etoxitiofen-2-carboxamida ' ' N-.(2-{ '[6-( [2 - (acetilamino) etil] amino} (4-clorofénil) -5-metilpirimidin-4- 2.61 533 il] amino] etil) -6-hidroxi-2-naftamida (2E) -N- (2-{ [6-{ [2- ( acetilamino ) et il ] amino ) -2 - ( 4 - 3.10 535 clorofenil) -5-metilpirimidin-4- il] amino}etil) -3- (4-isopropilfenil)prop- 2 -enamida N- ( 2 - { [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4 -clorofenil) -5-met ilpirimidin-4 - 2.84 551 5 il ] amino } etil ) -5- (1, 2-ditiolan-3- il ) pentanamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2 - ( -clorofenil) -5 -met ilpirimidin-4 - 2.58 505 i 1 ] amino } et il ) -2 -met i 1- 5 , 6-dihidro-l, 4 - oxatiina-3-carboxamida (2E) -N- ( 2 - { [6-{ [2- ( acetilamino ) etil] amino } -2 - ( - 2.39 494 clorofenil) -5-metil )pirimidin-4-0 il ] amino } et il ) -3-pirimidin-2-ilprop-2- enamida N- [2- { [ 6 - { [2- (acetilamino ) etil] amino } -2 - (4-clórofenil) - 5 -me t i lpirimidin- 4 - 2.79 526 il ] amino } ét il ) -3 -met il-2-nitrobenzamida -(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil ] amino } -2- ( 4 -clorofenil ) - 5 -meti lpirimidin- - 2.70 501 il] amino } etil ) -3-tien-2-ilpropan mida N- ( 2 - { [ 6- { [ 2 - (acetilamino) etil]amino}-2-5 4-clprofenil ) -5-met ilpirimidin-4 - 2.65 471 il ] amino } etil j ciclohex-3-eno-l- carboxamida Ejemplo 12: Síntesis de los compuestos 5 N- (2- { [6-[ (2-Aminoetil) amino] -2- (4- clorofenil) pirimidin-4-il] amino}etil) -acetamida (47) : Se disolvió N- ( 2 - { [ 6-cloro- 2 - ( 4 - clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil)acet amida (0.90 g) en et ilendiamina (20 ml ) y se calentó con agitación a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se evaporó sobre gel de sílice. La purificación vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con sistemas de solvente polar en aumento a partir de acetato de etilo a metanol proporcionó el compuesto del' título (0.67 g) . d? (traza de agua d6-DMSO) : 1.78 (3H, d) , 2.50-2.53 (1H, t, bajo pico de d6-DMSO) , 2.66-2.71 (2H, m) , 2.96-3.02 (1H, q) , 3.23-3.29 (2H, m, bajo pico de agua) , 3.40-3.50 (2H, m, bajo pico de agua) , 5.33 (1H, s) , 6.55-6.65 (2H, m) , 7.42-7.48 (2H, d) , 7.90-7.95 (1H, m) , 8.23-8.29 (2H, d) ; m/z (ES+) 349 (MH)+.

Ejemplo de biblioteca: N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pirimidin-4 -i1] -amino } e il) quinolin-2-carboxamida (48.1) : Una solución de ácido quinálico (60' µ? de una solución de 0.3M en NMP) , HATU (60' µ? de una solución de 0.3M en NMP) y diisopropiletilamina (60 µ? de una solución de 0.3M en NMP) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente cavidad de una placa microt ituladora de 96 posiciones durante 5 minutos. Luego se agregó N- ( 2 - { [ 6- [ ( 2 -aminoetil) amino] -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il ] amino } et il ) acetamida (30 µ? de una solución de 0.3M en NMP) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 48 horas más. La purificación vía sílice de intrcambio iónico (SCX) proporcionó el compuesto del título. LCMS (Método A) TA=2.58 min; m/z (ES+) 504 (MH):+. Los siguientes compuestos 48.2-48.141 se sintetizaron de una forma análoga: Nombre Tiempo Masa de iónica reten- (ES+) ción (MH) + N-(2-{ [6-{ [ 2 - ( acet ilamino ) et i lamino } -2 - (4-clorofenil) pirimidirv-4-' - 2.53 504 il ] amino } etil ) isoquinolina-3-carboxamida N- (2-'{ [ 6- { [2- (aceti lamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pirimidin-4- 2.46 505 il ] amino } etil ) quinoxalin-2-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino} -2- ( 4-clorofenil) pirimidin-4- 2.49 504 11 ] amino } etil ) isoquinoli -l-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } et il ) - 2.63 514 2-hidroxi-5-nitrobenzamida N-(2-{ [6-{ [ 2 -( acetilamino ) etil ] amino } -2- ( 4-clorofenil ) pirimidi'n- 4- 2.37 455 il ] amino) etil) pirazin-2-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2 - (4-clorofenil)pirimidin-4- il] amino(etil) nicotinamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil) pir imidin- - il] aminojetil) isonicotinamida N-{2-{ [6-{ [ 2- ( acetilamino) etil ] amino } -2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino } etil ) 2 - hidroxinicot inamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino) -2- (4-clorofenil) pirimidin- -il ]amino}etil) lH-indol-2-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin- 4 -i 1 ] amino}etil) lH-indol-3-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- ( 4-clorofenil) pirimidin- 4 -i 1 ] amino} etil) 3 -ni t roben z amida N- [2 - ( (2- (4-clorofenil) -6- [ ( 2- { [ 1 - ( 2 , 7 -dimet ilpirazol [1, 5-a]pirimidin-6-il ) vini 1 ] aminojetil) amino ] pirimidin-4-il } amino ) etil] ace tamida , N- ( 2 - { [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } et i 1 ) 2- ( 3 -hidroxi -4 -met oxifenil ) acetamida (2E) -N- (2-{ [6-{,[2- ( acet i lamí no ) etil] amino } - 2 - ( 4 -clorofenil)pirimidin-4-il] amino } etil ) ?3- (lH-indol-3-il) prop-2 -enamida inó } -2 ÷( 4 - -4-il] amino } et il ) - 3- (3-nítrofenil) prop-2 -enamida N- ( 2 - { 6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil)pirimidin-4-ií] amino } et il ) 3-(lH-benzimidazol-2-il)propanamida N - (2-{ [6-{ [2 - (acetilamino) til] amino) - 2- (4-clprofenil) pirimidiñ-4-ií] amino } et il ) 2 -hidroxi - -met i Iben z amida N- (2- { [ 6- { [2- (acetilamino) etil] amino} -2-(4-clorofenil) pirimidm-4-il] amino } etil ) 2-hidroxi-3-metóxibenzamida ' N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil ] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin- -i 1 ] amino } eti 1 ) 2-hidroxi-3-metilbenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pirimidin- -i 1 ] amino } eti 1 ) 2- (lH-indol-3-il) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } eti 1 ) 3- (lH-indol-3-il) propanamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2 - (4-clorofenil)pirimidin-4-il ] amino }etil) pirimidina-2-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } et il ) 4- (lH-indol-3-il) butanamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil) 5 -met ilpirazin-2-carboxamida (2 - {· [ 6- { [2 - (acetilamino) etil] amino } -2- (4-elorofenil) pirimidin-4 i 1 ] amino} etil) 5-metil-2-fenil-2H-l, 2,3-triazol-4-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin- - i 1 ] amino } et il ) 4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-l-benzofuran-3-carbpxamida N-(2-{[6-{[2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clprofenil) pi rimidiñ- 4 - i 1 ] amino } et il ) 2 ( met i 1 sul fonil ) nicotinamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-( 4 -clórofénil ) pirimidin- 4 -il ] amino } etil ) 1 - ter-but il -3 -met i i- ??-pira zol- 5-carboxamida N-(2-{[6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-,(4-clorofenil) pirimidin-4-il ] amino } etil ) 1-benzot iof n-2-carboxamida - ( 2 - { [ 6-r { [ 2 - ( acetilamino ) etil] amino } -2 -(4-clorofenil) pi rimidin-4 - il ] amino } et il ) 4- ( trifluorometoxi ) benzamida N-(2-{ [6-{ [ 2 -( acetilamino ) etil ] amino } -2 -(4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } et il ) 5-cloro-2 -hidroxini cotinamida (2E) -N- ( 2 - { [6-{ [2- ( aceti lamino ) et il ] amino } -2 - ( 4 -clorofenil) p irimidin- 4 - i 1 ] amino } et i 1 ) - 4 -oxo-4 - (2, 3, 4, 5, 6-pentametilfeni 1 ) but-2-enamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } et il ) 4- ( trifluoroacetil ) benzamida N-{ 2- [ (2-{ [6-{ [2- ( acetilamino )etil]amino}-2-(4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino}etil) amino] -2-oxoetil}-4-clorobenz amida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino) -2- (4-clorofenil) pirimidin- -il ] aminojetil) 2,4-dihidroxipirimidin-5-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin- - i 1 ] amino } et i 1 ) 1, 2, 3-tiadiazol-4 - carboxamida N- (2- { [ 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin- -il ] amino } et il ) 5- cloro-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-carboxamida N-(2T{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil) 1- (2-furilmetil) -5-oxopirrolidin-3-darboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorqfenil) pirimidin- - il ] amino } et i 1 ) 3-ter-butil- l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida N-(2T{ [6-{ [6- (acetilamino) etil] amíno}-2- (4-clbrofenil) pirimidin-4-il] amino } et i 1 ) 2- ( 4-nitrofenil) acetamida Ñ-(2-{ [6^{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2 -(4-clorofénil)pirimidin-4-ií]amino}etil) 2- ( 3-metoxifenil ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil) 2 - ( 4 -me to i fenil ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil ] amino } -2-(4-clorofénil)pirimidin-4-il] amino } et i 1 ) 2- (2-metoxifenil) acetamida' N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino } et il ) 1,2,3, 4 -tet rahidronaftalen-2-carboxamida (2S)-N-(2-{ [6-{ [ 2 - ( acet i lamino ) etil] amino}-2- ( 4 -clorofenil) pirimidin-4-il] amino } etil ) -2-hidroxi-3 -fenilpropanamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pirimidin- - i 1 ) amino } eti 1 ) 3 , 5-dimetilisoxazol-4-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino } etil ) lH-pirrol-2-carboxamida N-(2-{[6-{[2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } eti 1 ) 4-vinilbenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil) 2 -ciclohexilacetamida N- ( 2- { [ 6- { (2- (acetilamino) etil ] amino } - 2- (4-clorofenil) pirimidin- -i 1 ] amino } et i 1 ) 4- (lH-pirrol-l-il) benzamida "N-(2-{[6-{[2- (acetilamino) etil ] amino } -2-;(4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino } etil ) 2 - 1 , 1 ' ybifenil ] -4 -ilacetamida N-(2-{[6-{[2- (acet i laminó) etil] amino } -2- (4^clorofenil) pirimidin- -il ] amino } et i 1 ) 2- ( 6-metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l il ) acet amida .. N- (2-{ [6-{ [2-( acet i lamino ) etil] amino } -2-,(, 4-clorofenil) pi rimidin- 4 - il ] amino } et il ) 2 - ( 3-nit ro feni 1 ) acetámida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2 -,( 4-clorofenil) pirimidin-4 - il ] amino } et il ) 2- ( 2-met i ífenil ) acetámida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-( 4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino} etil) 2 - ( 4 -met il feni 1 ) acétamida ?^-(2-{ [6^{ [·2 - (acetilamino )etil]amino}-2-( 4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino} etil) 3-met ilbenzamida , . N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2-,(4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino}etil) 4 -met ilbenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino } etil ) 2-metilbenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil) pirimidin- 4 -il ] amino } et il ) 2 - ( 3-met ilfenil ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } et i 1 ) 4-butilbenz amida N - { 2 - { [ 6- { [2- ( acetilamino ) etil] amino) -2 - (4-clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil) 4-nitrobenzamida N-(2-{[6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil) 2 - fenoxipropanamida N- (2- { [ 6- { [2- (acetilamino) etil] amino) -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino}etil) 1, 3-benzodioxol-5-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pirimidin- -illamino} etil) 2-fenilacetamida N- (2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il ] amino } etil ) biciclo [2.2.1] hept-5-eno-2 carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] araino}-2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } etil ) 2 -hidroxi - 2 - feni 1 acetamida , N-(2-{ [6-{ [ 2 -( acet i lamino ) etil ] amino }- 2 -.(4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino(etil) 2- (2-naftiloxi) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil) 1 -fenilciclopentancarboxamida Nr(2-{ [6-{ [ 2 -( acetilamino ) et il ] amino } -2 -(4-clorofenil) pirimidin- 4 -il ] amino } et il ) 2-sulfani lbenzamida N-{2-{ [ 6- { [2- (acetilamino) etil] amino } -2-( -clorofenil ) pirimidin-4-íl]amino}etil)tetrahidrofuran-2-carboxamida , N-{2-{. [6-{ 02- (acetilamino) etil] amino} -2-(4-clorpfenil) pirimidin-4-il] amino} etil) 2- ciclopent i 1-2-'?enil acetamida N-(2-{ [6-{ [2- ( acet ilamino ) etil ] amino } -2 - (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } etil ) 4 - er-buti lbenzamida N- (2-{ [6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino) -2- ( 4-clorofenil) pirimidin-4 - il ] amino } etil ) adamantan-l-carboxamida N- (2- { [6-{ [2- (acet i lamino) etil] amino) -2- ( 4-clorofenil) pirimidin- 4 -il ] amino } etil ) 4 -metoxibenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin-4 -i 1 ] amino } etil ) 4 -ciclohexilbenzamida N-(2-{ [ 6 - { [2- (acetilamino) etil] mino } -2 - (4-clorofenil) pirimidin- 4 - i 1 ] amino } etil) 1-naftamida N- ( 2 - { [ 6- { [2- ( acet ilamino ) et il ] amino } -2 - (4-clorofenil) pirimidin-4 -il] amino}etil) benzamida N-(2-{[6-{[2- (acetilamino ) etil ] amino } -2 - ( 4-clorofenil )pirimidin-4-il] amino} etil) 3- (2, 4-dihidroxifenil ) propanamida N- ( 2 - { [ 6- { [2- (acetilamino) et il ] ami o } -2 - (4-clórofenil) pirimidin-4-il] amino } etil ) 4 -bromo- 3 -meti lbenz amida N- (2- { [ 6- { [ 2 - (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil)pirimidirt-4-il] amino } et il ) 5 -cloro-2 hidroxibenzamida N- (2-{. [6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino } -2 - (4-clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil) 4- ( dimet ilamino ) benzamida 2- (acetilamino) -N- (2- { [6- {[ 2- ( acet i 1 amino ) etil] amino}-2- (4-clorofenil ) pirimidin-4-il ] amino } et i 1 ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2-(4-clorofenil) pi rimidin- - i 1 ] amino } etil ) 2 - (4-hidróxi-3 -metoxi fenil ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- ( acetilamino ) etil] amino } -2-,( 4-clorofenil )pirimidin-4-il] amino } etil) 3 -hidroxi- -met i lbenzamida N-(2-{ [6-{ [ 2 - (acetilamino) et ilamino } -2 -(4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino } eti 1 ) 4- f luoro-i-naftamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2 - ( -clorofenil) pirimidin-4 -il ] amino } etil ) 5-formil-2-hidroxibenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil) pi rimidin- 4 -il ] amino } etil ) ciclohex-l-eno-1-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- ( -clorofenil )pirimidin-4-il ] amino } etil ) [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino ) et il ) 2 - ( -bromo fenil ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4 -clorofenil) pirimidin- 4 -il ] amino } et il ) 2- (met ilsulfonil ) benzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- ( -clorofenil )pirimidin-4-il] amino } etil ) 4 -cianobenzamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofériil)pirimidin-4-il]amino}etil) 1H ben zimidazol- 5 -carboxamida" N-(2-{[6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2 - ? 4 -clorofenil) pirimidin-4 - il ] amino } et il ) 2 , 2-difenilacetamida , N+ (2- { [,6- { [2 - (acetilamino) etil] amino} - 2 - ( -clorofenil) pi rimidin- 4 -il] amino}etil) 4 -et ilbenzamida N- (2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino) -2-(4-clorofenil) pirimidin-4-il] aminojetil) 3-brom9benzamida ?-(2-{[6-{ [.2-( acet i lamino ) etil] amino } - 2 -(4 -clorofenil) pirimidin-4 - il ] amino } et il ) 2- [ (4-clorofenil) sulfanil] acetamida 4-iacétil-N-.(2-{ [6M' [2- -> · 1 . .- ' (acetilamino ) ét il ] amino } -2 - ( 4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino } etil ) -3 , 5 -dimet i 1-lH-pirrol -2 -carboxamida ( 2E ) -N- ( 2 -i- { .'[ 6 - { ¦[ 2 -(acetilamino) etil] amino } -2 - ( 4 -clorofenil) pirimidin-4-il] amino } etil ) - 3-tien-3-ilprop-2-enamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil ] amino} -2- ( 4 -clorofenil ) pi rimidin- 4 -il ] amino } et il ) - 2.34 542 2- (2-furil) -2-morfolin-4-i lacetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- ( -clorofenil ) pirimidin- -il ] amino } etil ) - 2.22 507 2-metil-lH-benzimidazol-5-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- ( 4 -clorofenil ) pirimidin- 4 -il ] amino } etil ) - 2.47 419 2 -met i lpropanamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- ( 4 -clorofenil ) pirimidin- 4 -i 1 ] amino } etil ) - 2.50 539 2- ( lH-benzimidazol-2-ilsulfañil ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- ( 4 -clorofenil ) pirimidin- 4 -il ] amino } etil ) - 2.42 520 2 -hidroxiquinolin- 4 -carboxamida N- (2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil) pirimidin— 4 — il]amino}etil)— 2.75 493 5 - clorot iofen- 2 -carboxamida (2E)-N-(2-{ [6-{ [2- ¦ (acetilamino) etil] amino}-2- (4- 2.70 504 clorofenil) pirimidin-4-il] amino } etil ) -3- ( 3-cianofenil ) prpp-2-enámida N- ( 2 - { [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}.-2-( 4 -clorofeni 1 ) pi rimidin- 4 -il ] amino } etil ) - 2.65 504 5-nitrotiofén-3-carboxamida N-(2-{ [6-{[2- (acetilamino) etil] amino} -2 -( 4 -clorofenil ) pirimidin- 4 -il ] amino } etil ) - 2.57 537 5T (metilsulfonil ) t iofen- 2 -carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2-( 4 -clorofenil ) pirimidin- 4 -il ] amino } etil ) - 2.77 527 4- ( trifluorometil ) ciclohexancarboxamida N- (2- { [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2-(4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino}etil) 3 etoxit iofen-2-carboxamida (,·2?) -N- (2-{ [6-{ [2-( acetilamino ) et il ] amino } -2 - ( 4 -clorofenil) pirimidin- -i 1] amino } et il ) - 3-( 2 - furi 1 ) prop-2 -enamida (2-.{ { 6-{ [2 - (acetilamino) etil] amino} -2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino} etil) 2 , 3, 5, 6-tétrafluoro-4-metilbenzamida ' N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pirimidin-4 -il ] amino } et il ) 5-bromo-2-furamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il ] aminojetil) 4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3-met ilbutanamida (2E) -N - ( 2 - { [6-{ [2- ( acet i lamino ) etil] amino } -2 - ( 4 -clorofenil)pirimidin-4-il] amino}etil) -3- (2, 3, 4-trifluorofenil) prop-2 -enamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pi rimidin-4 -il ] arainojetil) 8 -hidroxiquino1 in-2 -carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2- (4-clorofenil) pi rimidin- -il ] amino } et il ) 6- idroxi-2-naftamida (2E) -NT (2-{ [6-{ [2- ( acet ilamino ) e ti 1 ] amino } -2 -( 4 -ciorofenil) pirinidin-4-il] amino } et il ) - 3- (4-isopropilfenil)prop-2-enamida (2E) -N- (2-{ [6-{ [2- ", ( acet ilamino ) eti 1 ] amino } -2 -( 4 -clorpfenil) pirimidin-4 -i 1] amino } et i 1 ) - 3-tien-2-ilpr'op-2-enamida (3E) - - (2-{ [6-{ [2- · (acet i lamino ) etil ] amino } -2- ( 4 -ciorofenil) pirimidin-4 -il] amino } etil ) -4 -fenilbut -3 -enamida Ñ— ( 2 — _{ [6-{ [ 2 -( acet ilamino ) etil ] amino } -2- (4rclorofenil)pirimidin-4-iÍ] amino } etil ) 1 -benzo i lpiperidin- -carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2-(4-cl9rofenil) pirimidin-4-il] amino}etil) 4 - [ '( aminocarbot ioil ) amino ]benz amida N-(2-{ [ 6- { [ 2 - (acetilamino) etil] amino} -2-(4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } et i 1 ) 5- (1, 2-ditioilan-3-il) pentanamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -2-(4-clorofeñil) pirimidin-4-il] amino) etil) 2-metil-5, 6-dihidro-l, -oxatina73-carboxamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino}etil) 2- (lH-tetrazol-l-il) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino}etil) 3- (2-furil) propanamida (2E, 4E) - - ( 2 - { [6-{ [2- ( acet i lamino ) et il ] ami o } -2- ( -clorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil)--5-fenilpenta-2, 4-dienamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino}etil) 3-nit ropropanamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } et il ) 2- ( 4 -met ilfenoxi ) nicotinamida (2E)-N-(2-{ [6-{ [ 2 - ( acet ilamino ) etil ] amino } -2- ( 4 -clorofenil j pirimidin-4-il ] amino } etil ) -3-pirimidin-2 - ilprop-2 -enamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- ( 4 -clorofenil )pirimidin-4-il] amino } etil ) 3-met il-2-nit robenzamida N-(2-{ [6-{ [2-( acetilamino) etil ] amino } -2- (4-clorofenilj pirimidin-4-il] amino}etil) 3-tien-2Tilpropanamida N- ,( 2 - { ·[ 6÷ { [ 2 - (acetilamino ) et il ] amino } - 2 - (4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino } et il ) 2-(5-metií-2);4-dÍ9xo-3,4-' . , dihidropirimidin-1 (2H) Lü) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino } -2-(4-clórofenil)pirimidin-4-i'Í] amino } et il ) 4' -hidroxi[Í, \' -bifenil]- 4 -carboxamida -(2-{ [6-{ [2-( acetilamino ) etil] amino} (4-clorofenil)pirimidin-4-il ] ami o } etil ) ci el ohex-3-eno-l-carboxamida' N- (2-{ [^-{ [2~ ( acet ilamino ) etil] amino } 2 (4-clorofenil)pirimidin 4-il ] amino } etij. ) -3- ( 4-hidroxifenil ) propanamida (2E) -N- (2-{ [6-{ [2- ( acet i lamino ) etil] amino}-2- ( 4 - clorofenil) pirimidin- 4 - il ] amino } et il ) - 3 - fenilprop-2-enamida N-(2-{ ( 6- { [2- (acetilamlno) etil ] amino } -2- (4-clorofenil)pirimidin-4-il] amino } etil ) 3- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) propanamida N- (2- { [ 6- { [2- (acet i lamino) etil] amino } -2- (4-clorofenil)pirimidin-4- il ] amino } et il ) acetamida N-(2-{ [6-{ [2- (acetilamino) etil] amino}-2- (4-clorofenil) i r imidin- 4- il ] amino } et il ) propanamida N-(2-{ [6-{ [ 2 - ( ace t ilamino ) et il ] amino } -2 - (4-clorofenil) pirimidin-4-il] amino } etil ) 2-hidroxi-5- (lH-pirrol-l-il) benz amida Ejemplo 13: Síntesis- de los compuestos. 49.54-49.55 2- ( {2-Fenil^6- [ ({4- [ <2E) -3-fenilprop-2-eríil ] iperazin- 1 -il } ácetil ) amino] irimidin-4-il } amino) ace amida (49.54) : A una muestra cruda de N- ( 6-cloro-2-fénilpirimidin-4-il ) -2-{ 4- [ (2E) -3-fenilprop-2-enil] piperazin-l-il } acetamida (22.54) (0.75 g en 60 mi de DMSO) se agregaron clorhidrato de glicinamida (1.85 g en 10 mi de DMSO) y , N -di i sopropi 1 et ilamina (2.96 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. El solvente luego se eliminó in vacuo y el residuo se purificó dos veces mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando mezclas de diclorometano y metano! (97:3, 95:5 luego 93:7 v/v/v) . La purificación adicionalmente mediante recristalización a partir de metanol proporcionó el compuesto del título (32 mg durante 2 pasos) . d? (CDC13) : 2.50-2.70 (8H, br s), 3.09 (2H, s), 3.17 (2H, d) , 4.13-4.18 (2H, d), 5.29-5.43 (2H, m) , 6.04- 6.12 (1H, m) , 6.15-6.25 (1H, m), 6.45-6.55 (1H, m) , 7.16-7.19 (3H, m) , 7.22-7.26 (??,' m + CDC13) , 7.30-7.42 (2?,' ra'),' 7.37-7.4'2 (3H, m) , 8.28-8.32 (2H, m) , 9.39-9.43 (1H, br s); m> z (ES+) 486 (MH)+.

N- { 6- [ (2-Amino-2-oxoetil) amino] -2 -fenilpiriniidin-4-il } -2- (4-bencilpiperidin-l-il) acetamida (49.55) : A una muestra cruda de N- ( 6-cloro-2 -fenilpirimidin-4-il) -2 - (4-bencilpiperidin-l-il )acet amida (22.55) (0.75 g en 60 mi de ' DMSO) se agregaron clorhidrato de glicinamida (1.85 g en 10 mi de DMSO ) y N, -diisopropilétilamina (2.96 mi) y la mezcla ' se calentó a 100°C durante 16 horas. El solvente luego se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando mezclas de diclorometano y metanol (97:3, 95:5 luego 93:7 v/v/v) . La purificación adicional mediante recristalización a partir de metanol proporcionó el compuesto del título (326 mg durante 2 pasos) . d? (CDC13) : 1.40-1.48 (2H, m) , 1.58 (lH,. s), 1.65-1.75 (2H, d) , 2.17-2.23 (2H, t), 2.58-2.61 (2H, d), 2.83-2.90 (2H, d) , 3.10 (2H, s), 4.20-4.22 (2H, d), 5.42-5.52 (1H, br s), 5.60-5.63 (1H, m) , 6.17-6.25 (1H, br s), 7.15-7.22 (3H, m) , 7.27-7.37 (3H, m) , 7.43-7.50 (3H, m) , 8.35-8.40 (2H, m), 9.57 (1H, s) m/z (ES+) 459 ( H ) ' .

Ejemplo 14:' La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se probó al realizar un análisis de ' aglutinación por radioligandos. Lós compuestos expuestos 8, 26, 29, 34, 36, 41, 46, 48 y 49 son antagonistas del receptor A2b- Específicamente, los compuestos expuestos en las páginas 11-13 muestran una selectividad mayor a diez veces para él receptor' de A2 adenosina sobre los receptores Ax, A2A/ y A3 y Ki's < 100 nM. La preparación del análisis de aglutinación se describirá mas adelante.

Materiales y métodos Materiales. [3H]-DPCPX [ciclopentil-1 , 3-dipropilxant ina] (120 Ci/mmol) se adquirió de New England Nuclear (Boston, MA) . Las tabletas para el cóctel de adenosina desaminasa y el inhibidor de proteasa completo se adquirieron de Boehringer Mannheim Corp. ( Indianapolis, IN) . Los reactivos para cultivo celular fueron de Life Technologies (Grass Island, NY) excepto para el suero que fue de Hyclone (Logan, UT) . Línea celular. Se utilizó HEK293 que expresa establemente el receptor A2B humano utilizado para los análisis de aglutinación con radiol igandos . Las células se desarrollaron en DMEM Glutamax que contiene- FBS al 10 % ' 0.2 mg'/ml de G418 a 37°C en C02 al 5% /atmósfera' 'al 95%. Preparación de las membranas. Las células se lavaron con amortiguador PBS frió dos veces, se rasparon de las placas,' y se sometieron a centrifugación a 1000 X g durante 5 minutos. Las células s'e homogenei zaron con amortiguador enfriado con hielo de Tris 5 mM, pH 7.4, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, tabletas para cóctel de, inhibidor de proteasa y se incubaron durante 10 minutos sobré hielo. El homogeriado se centrifugó a 32,000 X g durante 30 minutos. Las membranas se resuspendieron en amortiguador de Tris 50 mM, pH 7.4, EDTA 0.6 mM, MgCl25 mM, almacenado a -80°C hasta utilizarse. La concentración de proteínas se determinó mediante los métodos de Bradford. Análisis para aglutinación con radioligandos . Las membranas se homogeneizaron en amortiguador que contiene HEPES-KOH 10 mM, pH 7.4 que contiene EDTA 1.0 mM; 2 U/ml de adenosina desaminasa; y benzamidina 0.1 mM y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las constantes de disociación del rádióligando (valores Kd) y los sitios d ' aglutinación máxima (Bmax) se determinaron en experimentos de aglutinación por saturación. Los análisis de aglutinamiertto por saturación se llevaron a cabo en una mezcla ' de reacción que contenía 50 µ? de la suspensión de membranas, 25 µ? de DMSO al 4%, 25 µ? de cantidades' en aumento de radioligando, [3H] -DPCPX (concentración final 1-200 nM) . Los análisis de aglutinación de competencia se realizaron ' en una mezcla de reacción que contenía 50 gel de la suspensión de membrana (~5 g/cavidad), 25 µ? de [3H] -DPCPX (la concentración 'final es -22 nM) , y 25 µ? de compuestos. La aglutinación no específica se midió en presencia de 100 µ? de ECA. Los compuestos se disolvieron en DMSO y luego se diluyeron con DMSO al 4%; las concentraciones de DMSO máximas finales fueron 1%. Las incubaciones se llevaron a cabo por triplicado durante 1 hora a 23.5°C. Las reacciones se terminaron mediante filtración rápida sobre filtros GF/C utilizando un cosechador de células. Los filtros se lavaron diez veces con 0.4 mi de amortiguador enfriado con hielo que contenía HEPES-KOH 10 mM, pH 7.4. los filtros se secaron, se cubrieron con fluido de centelleo y se contaron con un TopCount.

Equivalentes Aquellos expertos en la' técnica reconocerán, o serán ' capaces ' de darse cuenta, utilizando' no más de una experimentación habitual, muchos equivalentes para las modalidades éspécífic s de la invención descrita' específicamente ' en la presenté. Estos equivalentes pretenden estár abarcados en el alcance de las siguientes' reivindicaciones:' ' !" ' · ¦¦ ¦ ¦ ' . ¦ 1 ¦

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto que tienen la estructura: (I) caracterizado porqué: Ri es fenilo sustituido o sin sustituir o un anillo heterocí clico o heteroaromático de 5-6 miembros que contiene de 1 'hasta 5 heteroátomos ; R2 es hidrógeno, o alquilo, -C (0) -alquilo, -C (O) -0-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo heteroarilo monociclica o biciclica, o ¦ heterocí clica ; R3 es hidrógeno, o un alquilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -0-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido ' o sin sustituir, una entidad de arilo, heteroarilo monoeíclica o biciclica, o heterocíclica, o R2 y R3 se unen para formar un anillo heterocíclico; en donde la línea punteada representa un segundo enlace que puede estar presente o ausente, y cuando está presente R3 es oxígeno; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, -C ( 0 ) -alqui lo , -C (0) -O-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo, heteroarilo monoeíclica o biciclica, o heterocíclica, o R4NR5 juntos forman una entidad monoeíclica o biciclica, heterocíclica o' heteroarilo sustituida o sin sustituir, que . contiene de 1 hasta 6 héteroát omos ; R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano; y n es 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 f o un enant iómero , o un tautómero específico, o una sal ' farmacéuticamente aceptable de los mismos. '2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno, o un alquilo o arilo sustituido o sin sustituir. 3. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque cualquier anillo heterocíclico o hetéroarílb, si está presente, es un anillo de piperazina, piperidina, ( 1 , 4 ) dia zepan , pirazina, pirimidina, pirrolidina, pirazol, pirimidina , tiofeno, imidazol, azetidina, pirrol, benzotiazol, benzodioxolano, ditiolano, oxatiina, imidazolidina, quinolina, isoquinolina , dihidroisoquinolina, indol, isoindol, triazaspiro [4.5] decano, morfolina, furano o isotiazol . 4. El compuesto según la reivindicación 1, que tienen la estructura: (II) caracterizado porque: R6 y R9 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, OH, un alcoxi, un éster, un acetal, un, cetal o CN; R8 es un arilo, ariloxi, o alquilarilo sustituido o sin sustituir; X es C o N; en donde cuando X es N, R7 o R8 está ausente; en donde cuando X es C, R7XR8 puede formar un anillo carbociclico o heterociclico de 3-8 miembros; y m es 1 ó 2. 5. El compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque: R7 es hidrógeno, OH, o CN . 6. El compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: N- [ 6- ( 2-Acet ilaminoet ilamino ) -2-fenilpirimidin-4-il]-2-[4-(3-clorofenoxi) -piperidin-l-il] - ace t amida; N- [ 6- ( 2 -Acet ilaminoet ilamino ) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [ 4- ( 2-clorofenoxi ) -piper idin-l-il ] -acetamida; N- [ 6- (2 -Acet ilaminoet ilamino ) - 2-fenilp'irimidin-4-il] -2- [4- (4-metoxibencil) -piperidin-l-il] -acetamida; N- [ 6- ( 2-Acet i laminoet ilamino ) -2-fenilpirimidin-4-il] - 2- [4- (4-fluorobencil) -piperidin-l-il] -acetamida; ' ' N- [ 6- (2 -Aceti laminoet ilamino) -2-fenilpirimidin-4 -il] - 2- [4 - (2-clorobencil.) -piperidin-l-il] - acet amida ; N- [ 6- ( 2 -Acet i laminoet i lamino ) -2-fenilpirimidin-4-il] - 2- [4- (3-clorobencil) -piperidin-l-il] -acetamida; N- [ 6- ( 2 -Acet ilaminoet ilamino ) -2-fenilpirimidin-4-ií] -2- [4- (4-clorobencil) -piperidin-l-il] -acetamida; N- [ 6 - ( 2-Acet iíaitíinoet ilamino ) - 2-fenilpirimidin-4-il] -2- ( 4-bencilpiperazin-l-il) -acetamida; N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpi imidin-4 -il]-2-[4-(4 -met oxibencil ) -pipera zin-l-il] -acet amida ; N-[6- ( 2 -Acet i laminoeti lamino ) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- ( 2-metoxibencil ) -piperazin-l-il ] -acetamida; N- [ 6- ( 2 -Acet ilaminoe t i lamino ) -2 -fenilpirimidin- -il] -2- [4- (3-metoxibencil) -piperazin-l-il] -acetamida ; N-[6- ( 2 -Acet ilaminoet ilamino ) -2 - fenilpir imidin- -il] -2- [4- (4-clorobencil) -piperazin-l-il] -acetamida ; N- [ 6- ( 2 -Acet ilaminoet i 1 amino ) -2-fenilpirimidin-4-il] - 2- [4- (3-clorobencil) -piperazin-l-il] -acetamida; N- [ 6- ( 2 -Acet ilaminoet ilamino ) -2 -fenilpirimidin-4 -il] - 2- [4- (2-clorobencil) -piperazin-l-il] -acetamida; N- [ 6- ( 2 -Acet i laminoet ilamino ) -2 -fenilpir imidin- 4-il] -2- [4- (3-fluorobencil) -piperazina-l-il] -acetamida ; Ñ- [ 6- (2 -Acet ilaminoet ilamino) -2-fehilpirimidin-4-ilj-2-[4-(2-fluorobenci-l)-piperazina-l-il]-acet amida ; 2V-[6- ( 2 -Acet ilaminoet ilamino ) -2-fenilpirimidin-4 -ií] -2- [4 - ( 3-t rifluorometilbéncil j -piperazina-l1-!!]-acetámida; N- ['6- ( 2 -Acet ilaminoe t ilamino ) -2-fenilpirimidih-4 -il] -2- ('4 -ciclohexi lme t i lpiperazin- 1- i 1 ) -acetamida; N- [ 6- ( 2 -Acet i laminoet i lamino ) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- (4-fenetilpiperazin-l-il) -acetamida; N-['6- (2-Acetilaminoetilaniino) -2-fenilpirimidin-4-il ] -2- (4-fenetil- [1, 4]diazepan-l-il) -acetamida ; N-[6- (2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il] -2- (4-bencil- [1, 4]diazepan-l-il) -acetamida; N- [ 6- ( 2 -Acet ilaminoet i lamino ) -2-fehilpirimidi -4 il] -2- [4- (2-f luorobencil) - [ 1 , 4 ] di a zapan -1-il ] -acetamida ; N- [ 6- (2 -Acet ilaminoet i lamino) -2-fenilpirimidin-4 il] -2- [4- ( 3 -fluorobencil ) - [ 1 , 4 ] di a zapan -1-il ] -acetamida; N- [ 6- (2 -Acet ilaminoet i lamino ) -2-fenilpirimidin-4il]-2-(4- ( 4 -f luorobencil) -[1,4] dia zapan -1 - i 1 ] -acetamida; 1 N- [ 6- ( 2 -Ace t ilaminoet ilamino ) -2-fenilpirimidin-4 il] - 2- G4- (2-trif luorometilbencil ) -[1,4] dia'zapan-1-il ] -acétamida ; i\7— [ 6 — (:2-Acetilaminoétilamino) -2-fenilpirimidin-4 il ) -2- [A- ( 3-trif luóromét ilbéncil ) - [1, 4] diazepan-1-il] -acetamida; N- [ 6-'( 2 -Ace ti laminoe ti lamino ) -2 -fenilpir imidin- 4 il ] - 2- ( 4 - ( 4 - t rifluoromet il'bencil ) - [1, 4] diazapan-1-il ] -acet amida ; '' N-[6~' ('2-Acetilaminoetilamino) -2-fenilpirimidin-4 il] -2- (4-pirimidin-3-ilmetil- [1, 4] diazapan-l-il) -acetamida; W-[5-'('2-Acetilaminoetilamino) -bifenil-3-il] -2- [4 (3-cloróbencil)-[l,4]diazepan-l-il] -acetamida ; N-[5- (2-Acetilaminoetilamino) -bifenil-3-il]-2-(4-pirimidin-2-ilmet il- [1, ]diazepan-l-il) -acetamida ; N- [ 5- ( 2 -Acetilaminoet i lamino ) -bifenil-3-il] -2- [ 4 - ( 6-met i lpirimidin-2 -ilmet il ) - [1, 4] diazepan-l-il] -acetamida ; N- ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) et il ] amino } -2 -fenilpirimidin- -il ) -2-{4-[2-nitro-4- ( trif luorometil ) fenil]piperazin-l-il} acetamida ; N- ( 6- { [ 2 - ( ace t i lamino ) et il ] amino } -2 -fenilpirimidin-4 -il) -2-[4-(4-ter-butilbencil)piperazin-l-il] acetamida ; '?-{'ß-{ [ 2 - ( ácet ilamino) e'til ] amino } -2 -fenÍlpirimidin-4-il) -2- { 4- ['(2E) -3-f enilprop-2-enil ) piperazin-l-il ) acetamida, y 'N- ( 6- { [ 2 - ( acet i lamino ) et il ] amino } -2 -f eniípir imidin- 4 - il ) - 2- '(4-bencilpiperidin-l-il) a cet amida . 1 7. El compuesto según la rei indi ación 4 caracterizado porque él compuesto es N-[6-(2 acetilaminóetilamino) -2-fenilpirimidin-4-il] -2- [4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il ] -acetamida. 8. El compuesto según la reivindicación 1 que tienen la estructura: caracterizado porque: R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -0-alquilo, alcoxi, cicloalquilo , alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo, heteroarilo monociclica o biciclica o heterociclica, o R4NR5 juntos forman una entidad monociclica o biciclica, heterociclica o de heteroarilo sustituida o sin sustituir, que contiene de 1 hasta 6 heteroátomos . 9. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque: R4 y R5 son cada uno independientemente alquiló, -C (0) -alquilo, ' C ( 0 ) -O-'alqui 1 o , cicloalquilo, alquenilo sustituido o /sin sustituir, una entidad de afilo, heteroarilo monociclica o biciclica, o heterociclica, o R4NR5 juntos forman una entidad monociclica b biciclica, heterociclica o de heteroarilo sustituida o sin sustituir, que contiene de 1 hasta 6 heteroátomos . 10. El compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, -C (O) -alquilo, -C(0)-0-alquilo, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad de arilo, heteroarilo monociclica o biciclica o heterociclica . 11. El compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R4 y R¾ son cada uno independientemente alquilo, -C ( 0 ) -alqui lo , -C(0)-0-alquilo, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir^' una entidad de arilo, heteroa'rilo monociclica o biciclica o heterociclica. 12. ' El compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque cualquier anillo heterociclico o dé heteroarilo, si está presente, es un anillo de piperazirta, piperidina, ( 1 , 4 ) diaz'epan , pirazina, pirimidina, ' pirrolidina, pirazol, pirimidina, tiofenb, imidazólj azetidina, pirro!, benzotiazol, berizodioxolanb, ditiolano, oxatiina, imidazolidina, quinolina, i soquiriolina , dihidroisoqúinolina, indol, isoindol, tria zaspiró [ 4".5 ] decano , morfolina, furano o un isotiazol. ' 13. Un compuesto que tienen la estructura: caracterizado porque: Rio es alquilo, -C (0) -alquilo, -C(0)-0-alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, o una entidad de arilo monocíclico o biciclico, heterocíclica o de heteroarilo que contiene de 1 hasta 6 heteroátomos ; y Rn es un átomo de hidrógeno o halógeno. 14. El -compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque: Rio es un alquilo, -C ( 0 ) -al qui lo , -C(0)-0-alquilo, cicloalquilo,- alquenilo sustituido o sin sustituir, o una entidad de arilo m'onocicl ica o biciclica, heterocíclica o de heteroarilo que contiene de 1 hasta 6 heteroátomos . 15. El compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque Rií es hidrógeno. ?6. El compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque Rn un átomo de halógeno. 17. El compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque cualquier anillo heterociclico o de heteroarilo, si está presente, es un anillo de piperazina, piperidina, ( 1 , 4 ) dia zepan , pirazina, pirimidina, pirrolidina, pirazol, pirimidina, tiofeno, imidazol, azetidina, pirrol, benzotiazol, benzodioxolano, ditiolano, oxatiina, imidazolidina , quinolina, isoquinolina , dihidroisoquinolina , indol, isoindol, t riazaspiro [ 4.5 ] decano, morfolina, furano o isotiazol . 18. Un compuesto que tienen la estructura: caracterizado porque: Rio es alquilo, -C (0) -alquilo , -C(0)-0 alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido sin sustituir, o una entidad de arilo monocíclica biciclica heterocí clica o heteroarilo sustituida sin sustituir, que contiene de 1 hasta heteroátorno s ; Rn es un átomo de hidrógeno o halógeno; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. 19. El compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque: Rio es alquilo, -C ( 0 ) -alqui lo , -C(0)-0-alquilo, cicloalquilo , alquenilo sustituido o sin sustituir, o una entidad de arilo monociclica o biciclica, heterociclica o de heteroarilo sustituida o sin sustituir, que contiene de 1 hasta 6 hétéroátbmos y Ri2 es hidrógeno o metilo. 20. El compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque Rn es hidrógeno. 21. ' El compuesto según la reivindicación 20, caracterizado porqué 'es hidrógeno'. ''' ' 22. El compuesto según la reivindicación 20, caracterizado porque R12 es metilo.' 23. El . compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque Rn es uh! átomo de halógeno. "' 24'. El compuesto según la reivindicación 23, caracterizado porque R12 es hidrógeno. 25. El compuesto según la reivindicación 23, caracterizado porque R12 es metilo. 26: El compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque cualquier anillo heterocíclico o de heteroarilo, si está presente, es un anillo de piperazina, piperidina, ( 1 , 4 ) diazepan, pirazina, pirimidina, pirrolidina, pirazol, pirimidina, tiofeno, imidazol, azetidina, pirrol, benzotiazol, benzodioxolano, ditiolano, oxatiina, imidazolidina, quinolina, isoquinolina , dihidroi soquinol ina , indol, isoindol, tria za spi ro [ 4.5 ] decano , morfolina, furano o isotiazol. 27. Un compuesto que tiene la estructura: caracterizado porque: Ra es Cl, Br o I; y Ri2 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. 28. El compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Ra es Cl. 29. El compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Ra¡es Br. 30. Un compuesto que tienen la estructura: izado porque Rb es hidrógeno o metilo . 31. El compuesto según la rei indicación caracterizado porque Rb es hidrógeno . 32. El compuesto según la reivindicación caracterizado porque Rb es metilo . 33. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque: Rc es un átomo de halógeno; Rn es un átomo' de hidrógeno o halógeno; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. 34. El compuesto según la reivindicación 33, caracterizado porque RCl es Cl . 35. El compuesto según la reivindicación 34, caracterizado porque Rn es hidrógeno. 36. El compuesto según la reivindicación 35, caracterizado porque R12 es hidrógeno. 37. El compuesto según la reivindicación 35, caracterizado porque R12 es metilo. 38. El compuesto según la reivindicación 34, caracterizado porque Rn es Cl. 39. El compuesto según la reivindicación 38, caracterizado porque R 12 es hidrógeno. 40. El compuesto según la reivindicación 38, caracterizado porque R12 es métilo. 41. El compuesto Según la reivindicación 1, c iractérizadd porque: ' R i ' es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con Cl; R2 es hidrógeno; ; R3 es hidrógeno u oxigeno; R4, N, ' R'5 ' juntos forman un 'anillo de piperidina sustituido ' con -(C6H5), -0-0 ( C 5H4C 1 ) , -0 (C6H4 [0CH2] ) , - (C6H5) , -CH2 (C6H4 [0CH2] ) , -CH2(C6H4F), -CH2 (C6H4C1)', - (??') (CH2) (C6H5) , -(CN) (C6H5), -(CN) (C6H4CT) ; un anillo de 3,5-dimetil pipera'zina sustituido con -CH2(C6H5) ; un anillo de piperazina sustituido con -CH2(C6H5), -(C6H5), -CH2(C6H4 [OCH2]), -CH2 (C6H4C1) , -CH2(C6H4F) , -CH2 ( C6H4 [CF3 ] ) , -CH2(C5H4N) , -CH2(C6Hn) , - (CH2) 2 (C6H5) ; o un anillo de [ 1 , 4 ] diazepan sustituido con -(C6H5), - ( CH2 ) 2 ( C6H5 ) , -CH2(C6H5) , -CH2(C6H4F), -CH2 (C6H4 [CF3] ) , -CH2(C5H4N) , -CH2 ( C6H4C 1 ) , o -CH2 (C5H2 [CH2] ) ; y Ri2 es hidrógeno. 42. Un método para tratar una enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina en un sujeto que necesitas de este tratamiento y que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz ' del compuesto según la rei indicación 1, para tratar con esto la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina en el sujeto, caracterizado porque la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es asma, urticaria, artritis esclerodérmica , infarto miocardiaco, reperfusión miocardiaca después de ' isquemia, retinopatia diabética, retinopatia de la premadürez, diabetes, diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación tumoral o está asociada con la desgranulación de mástoci t os , va sodílat ación , hipeténsión, hipersensibilidad o la liberación de provocadores alérgicos. 43. El compuesto según la reivindicación 42, caracterizado porque la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es diabetes. 44. El compuesto según la reivindicación 42, caracterizado porque la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es asma. 45. El compuesto según la reivindicación 42, caracterizado porque la enfermedad asociada con el recepto de A2b adenosina está asociada con la desgranulación de mastocitos. 46. El compuesto según la reivindicación 42, caracterizado porque la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es una proliferación tumor al. , 47. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto según la reivindicación 1, 8, 13 ó 18 y un portador farmacéuticamente aceptable: 48. La composición farmacéutica según la reivindicación 47, formulada para administración oral, tópica, parenteral o nasal. 49. Un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica' caracterizado porque comprende combinar el compuesto según la reivindicación 1, 8, · 13 ó 18, con un portador farmacéuticamente aceptable. 50. Un articulo de fabricación caracterizado porque comprende: material de empaque; la composición farmacéutica según la reivindicación 46; y las instrucciones para el uso de la composición farmacéutica en el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina. 51. La sal farmacéuticamente aceptable según la 'reivindicación 1, caracterizado porque la sal es una sal clórohidrat ada . 521 Un proceso para la fabricación del compuesto según ' la ' 'reivindicación 28 ó 29, caracterizado porque comprende los pasos de: '(a) hacer reaccionar con un malonato de dietilo 2-sustituido en presencia de una base en un 'solvente bajo condiciones adecuadas para proporcionar: (b) hacer reaccionar el producto del paso 'a) con un agente clorante para proporcionar: (c) hacer reaccionar el producto del paso i (b) con un agente de aminación en presencia de un solvente para proporcionar: (d) hacer reaccionar el producto del paso (c) con A7-acetilet ilendiamina para proporcionar: hacer reaccionar el producto una base en un solvente para en donde Ra es Cl o Br; y R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano. proceso según la reivindicación caracterizado porque el solvente del paso (a) es DMF y la base es DBU . 54. El proceso según la reivindicación 53, caracterizado porque el agente clorante del paso (b) es P0C13. 55. El proceso según la reivindicación 54, caracterizado porque el agente de aminación del paso (c) es amoniaco y el solvente es DMSO. 56. El proceso según la reivindicación 55, caracterizado porque la base es 2,6-lutidina y el solvente es CH2C12/DMF. 57. Un proceso para la fabricación del compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene de la estructura: en donde Ra es Cl o Br, con bajo condiciones adecuadas para proporcionar: en donde, R6 y Rg son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, OH, un alcoxi, un éster, un acetal, un cetal o CN; . R¿ es un arilo, ariloxi, o alquilarilo sustituido o sin sustituir; X es C o N; en donde, cuando X es N, R o RQ puede estar ausente ; en donde, cuando X es C, R^XRs puede formar un anillo carbociclico o heterociclico de 3-8 miembros; y m es 1 ' ó 2. 58. 'Un compuesto que tiene la estructura: caracterizado porque: R13 es un ( C1-C4 ) alqui lo sustituido o sin sustituir, alquilo o ( C3-C7 ) cicloalquilo ramificado, en donde el sustituyente es -OH, OR, -NH2, - iaRig, -R20NOCR21, R22R23NCO-, carboxilo, carbaraoil ( -R20NOCNR22R23 ) ? carbamato ( -R20NOCOR) , o un anillo hete ociclico; o un anillo de arilo o heterociclico sustituido o sin sustituir, en donde cualquier sust tuyente, si está presente, es OH, OR, halóqeno, NH2, o NHR; en donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, héteroarilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, o hteterocicl i co ; R14 es fenilo sustituido o sin sustituir, en donde el sustituyente, si está presente, es halógeno, OH, NH2, OR, NHR o un anillo heterociclico de 5-6 m em ros; Ri5; es H, o alquilo; ! Ri6 es H, alquilo o arilo sustituido o sin sustituir, b R15 y Ri6 se unen para formar un anillo heterocíclico; X es CHR17, CR24R25/ 0 o NR; Rn es H, alquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, heterocíclico alquilo, OH, OR, NH2, NRis ig, R20NOCR21, R22R23NCO-, carboxilo, carbamoil ( - R20N OCN R22 R23 ) # carbamato ( -R20NOCOR) , o (C3-C7)cicloal quilo sustituido o sin sustituir; Ríe y R19 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o arilo sustituido o sin sustituir o Ri8NRi9 juntos forman a anillo heterocíclico entre 4 y 8 miembros ; R20 y R21 son cada uno independientemente una entidad alquilo, arilo, ó alquilarilo sustituida o sin sustituir; R22 y R23 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo sustituido o sin sustituir, o R22NR23 juntos forman un anillo heterocíclico entre 4 y. 8 miembros; R24 y R25 son cada uno ' independientemente hidrógeno,' alquilo, "; cicloalquilo , arilo, heterocíclico sustituido o sin sustituir o R24 y R25 juntos forman un sistema de anillo de 3-7 miembros o un sistema de anillo de dioxalano ? dióxano; y P' es 0, 1 y 2. 59. Un compuesto producido ¦ mediante el proceso según la reivindicación 52. 60. Un compuesto producido mediante el proceso según la rei indicación 57. 61. El uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó 41 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina en un sujeto, caracterizado porque la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es asma, urticaria, artritis esclerodérmica , infarto miocardiaco, reperfusión · miocardiaca después de isquemia, retinopatia diabética, retinopatia de la premadurez, diabetes, diarrea, enfermedad inflamatoria del ' intestino,' proliferación tumoral o está asociada con de sgranulación de mastocitos, vasodilatación, hipetensión, hipersensibilidad o la liberación de provocadores alérgicos. 62. El uso según la reivindicación 61, caracterizado porque la enfermedad asociada con ' el receptor de A2b adenosina es diabetes. 63. El uso según la reivindicación 61, caracterizado porqué la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es asma. 64. El uso según la reivindicación 61, caracterizado porque la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina .está asociada con desgranulación de mastocitos. 65. El uso según la reivindicación 61, caracterizado porque la enfermedad asociada con el receptor de A2b adenosina es una proliferación tumoral . 66. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 8-26 ó 58, caracterizado porque cualquier alquilo es un ( Ci-C30 ) alqui lo de cadena recta o un (C3-C30) alquilo de cadena ramificada, cualquier cicloalquilo és ( C3-C10 ) ci cloalqui lo , y cualquier sustituyente , si está presente, se selecciona de halógeno, hidróxilo, (C1-C30) alquilo de cadena recta, (C3-C30) alquilo, ( C3-C10 ) cicloalqui lo de cadena ramificada, ( C1-C30 ) al qui lcarboni lóxi de cadena recta, ' ( C3-C30 ) alqui lcarboniloxi , arilcarboniloxi de cadena ramificada, ( Ci-C30 ) acloxicarboni loxi de cadena recta, ( C3-C30 ) alcoxicarboniloxi , ari loxicarboniloxi , carboxilato de cadena ramificada, (Cí-C30) alquilcarbonilo de cadena ' recta, ' (C3-C3o) alquilcarbonilo de cadena ramificada, (Ci-C3o) alcoxicarbonilo de cadena recta, (C3-C3o) alcoxicarbonilo, aminocarboni lo de cadena ramificada, ( C1-C30 ) alqui lt iocarboni lo de cadena recta; (C3-C30) alquiltiocarbonilo de cadena ramificada, ( C1-C30 ) alcoxilo de cadena recta, (Ci-C30) lcoxilo, fosfato, fosfonato, ciano, amino de cadena ramificada, ( C1-C30 ) alquilamino de cadena recta, ( C3-C30 ) alquilamino de cadena ramificada, (Ci-C30) dialquilamino de cadena recta, (C3- C30) dialquilamino, arilamino, diarilamino de cadena ramificada, (C1-C30) alquilarilamino de cadena recta, ( C3-C30 ) alquilarilamino , acilamino de cadena ramificada, (C1-C30 ) alquilcarbonilamino de cadena recta, ( C3-C30 ) alquilcarbonilamino , ar ilcarbonilamino , carbamoilo, ureido, amidino, imino, sulfidrilo de cadena ramificada, (C1-C3O)' alquiltio de cadena recta, (C3-C30) alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatós, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, tiriflu'orometilo, azido heterociclilo de 4-10 miembros de cadena ramificada, (C1-C30) alquilarilo de cadena récta, (C3-C30 ) alquilarilo de cadena ramificada, o una entidad aromática o heteroaromática de 5-6 miembros,' él sust i tuyente se puede sustituir además mediante cualquiera de los anteriores. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que tienen la estructura: en donde, Ri es fenilo sustituido o sin sustituir, o un anillo de heterocíclico o heteroaromát ico de 5-6 miembros, que contiene de 1 a 5 heteroátomos ; R2 es hidrógeno, o un alquilo -C (0) -alquilo, C (0) -0-alquilo, alcoxi, cicloalquilo , alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad arilo monociclo o biciclico, heteroarilo o heterociclica ; R3 es hidrógeno, o un alquilo, -C(0)-alquilo, C ( 0 ) -0-alquilo , alcoxi, cicloalquilo, alquenilo sustituido o sin sustituir, una entidad arilo monocíclica o bicíclica, de heteroarilo o heterocicla, o ' R2 'y R3 se unen" para formar un anillo heterociclo ; en donde la linea punteada representa un segundo enlace que puede estar presente o ausente, y cuado está presente R3 es un oxigeno, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, C (0) -alquilo, C(0)-0-alqúilo, a'lcoxi, cicloalquilo, alquenilo, sustituido o sin sustituir, una entidad arilo monociclico o bicicíico, de heteroarilo o heterociclica, o R4NR5 juntos forman una entidad monocíclica, o bicíclica, heterociclica o heteroarilo sustituida o sin sustituir, que contiene de 1 a 6 héteroátomos , R12 es hidrógeno, alquilo, halógeno o ciano, y n es' O, 1, 2, 3, ó 4, ó un enantiomero, o un tautómero específico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo, y un método para tratar una enfermedad asociada con el receptor A2b adenosina al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención.