DE69433379T2

DE69433379T2 - Verfahren zur Herstellung von 4- und/oder 5-(di)substituierten 2-Aminoimidazolen aus 2-Aminoimidazolen und Aldehyden

Info

Publication number: DE69433379T2
Application number: DE69433379T
Authority: DE
Inventors: David A. Horne; Kenichi Yakushijin
Original assignee: Columbia University in the City of New York
Current assignee: Columbia University in the City of New York
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1994-04-08
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2014-04-09
Also published as: DE69433379D1; US6103899A; EP0693072A4; EP0693072B9; JPH08511241A; AU6557194A; US5834609A; EP0693072B1; ATE255582T1; WO1994024136A1; EP0693072A1; US6218549B1; CA2159510A1

Description

Überall in dieser Anmeldung wird auf verschiedene Patente und Veröffentlichungen verwiesen und in Klammern zitiert.
Die Chemie der 2-Aminoimidazole ist so gut wie unbestimmt. Viele marine Naturprodukte enthalten diese heterocyclische Einheit. Einige repräsentative Mitglieder dieser Klasse von Alkaloiden mit bekannten biologischen Aktivitäten werden hier diskutiert. Es gibt allerdings viele natürliche Derivate, welche biogenetisch verwandt zu sein scheinen, welche von einem gemeinsamen noch unidentifizierten Zwischenprodukt divergiert sind. Später wird eine weitere Diskussion, welche die Biogene Hypothese dieser Metaboliten einbezieht, beschrieben. Da die Mehrheit dieser marinen Produkte aus Tiefen von 30 bis 800 Meter unter dem Meeresspiegel isoliert worden sind, ist die metabolische Verfügbarkeit für sowohl chemische als auch biochemische Untersuchungen ein Problem gewesen. Sehr oft machen die winzigen Mengen, welche innerhalb der marinen Quelle enthalten sind, es unpraktikabel, geeignete Mengen, welche für weitere Studien notwendig sind, zu erhalten. Vielseitige und effiziente Synthesen dieser Metaboliten würden nicht nur diese Situation Abhilfe schaffen, sondern würden ebenso einen Zugang zu strukturell modifizierten oder spezifisch markierten Substraten für biomedizinische Forschung bereitstellen.
Von Hymenin, einem marinem Alkaloid, wurde gezeigt, dass es kompetitive Antagonistaktivität von α-Adrenozeptoren in vaskulären glatten Muskeln von Kaninchen (Ref. 71) aufweist. Neue Verbindungen mit Antitumoraktivität sind aus marinen Schwämmen isoliert worden. Diese Verbindungen unterscheiden sich von einer Hymeninverbindung darin, dass der Lactamring ungesättigt ist (Ref. 72).
Die vorliegende Erfindung stellt eine bicyclische Pyrrolverbindung der Struktur
bereit,
wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C₁ bis etwa C₁₀ unverzweigter oder verzweigter Alkylrest, wobei die Alkylreste substituiert oder unsubstituiert sind, oder ein Halogenatom sind.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Aldehydaminoimidazolverbindung der Struktur
bereit,
wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C₁ bis etwa C₁₀ unverzweigter oder verzweigter Alkylrest, wobei der Alkylrest substituiert oder unsubstituiert ist, oder ein Halogenatom sind.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Ketalaminoimidazolverbindung der Struktur
bereit,
wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C₁ bis etwa C₁₀ unverzweigter oder verzweigter Alkylrest, wobei der Alkylrest substituiert oder unsubstituiert ist, oder ein Halogenatom sind.
1A stellt die Synthese des α-Adrenozeptorantagonisten (±)-Hymenin (16) anschaulich dar, welche eine Säure-geförderte intramolekulare Cyclisierung und Dehydratation des Pyrrolaldehyds (14), um das cyclische Olefin (15) zu ergeben und die Kopplung von Olefin (15) mit 2-Aminoimidazol (An unter sauren Bedingungen, um (±)-Hymenin zu ergeben, einbezieht.
1B stellt die Synthese des α-Adrenozeptorantagonisten (±)-Hymenin (16) anschaulich dar, welche zeigt, dass die zwei Schritte in 1A zu einer Handlung vereinigt werden können, bei welcher die Kombination von Aldehyd (14) und AI in einer „Eintopf-Reaktion" (±)-Hymenin herstellt.
2 stellt das Verfahren zur Herstellung der bicyclischen Pyrrolverbindung der vorliegenden Erfindung anschaulich dar.
Die vorliegende Erfindung stellt eine bicyclische Pyrrolverbindung der Struktur
bereit,
wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C₁ bis etwa C₁₀ unverzweigter oder verzweigter Alkylrest, wobei der Alkylrest substituiert oder unsubstituiert ist, oder ein Halogenatom sind.
Bezüglich der bicyclischen Pyrrolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass der Alkylrest mit Halogen-, Alkohol-, Alkoxy-, Dialkylamin-, Alkylarylamin-, Diarylamin-, Thiol- oder Sulfidresten substituiert werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt das Verfahren zur Herstellung der bicyclischen Pyrrolverbindung der vorliegenden Erfindung bereit, wobei R₁ und R₂ die gleichen Reste wie vorstehend definiert sind; wobei das Verfahren umfasst:
Umsetzen eines Pyrrols der Struktur
in einem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure ist, um die bicyclische Pyrrolverbindung zu erzeugen.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der bicyclischen Pyrrolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der bicyclischen Pyrrolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren bei einer Temperatur von 25°C bis 100°C durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der bicyclischen Pyrrolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren bei einer Temperatur von 25°C bis 50°C durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der bicyclischen Pyrrolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren für eine Reaktionszeit von 3 Tagen bis 5 Tagen durchgeführt werden kann. Im Allgemeinen ist die Reaktionszeit vom Lösungsmittel abhängig, wobei, falls das Lösungsmittel Methansulfonsäure ist, die Reaktionszeit dann etwa 3 Tage ist, falls das Lösungsmittel Trifluoressigsäure ist, die Reaktionszeit dann etwa 5 Tage ist.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der bicyclischen Pyrrolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Lösungsmittel mit einem inerten Gas gesättigt werden kann. Ein Beispiel für ein geeignetes inertes Gases ist Argon. Das inerte Gas wird verwendet, um die Oxidation der Pyrrolverbindung zu vermeiden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Hymeninverbindung der Struktur
bereit,
wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C₁ bis etwa C₁₀ unverzweigter oder verzweigter Alkylrest, wobei der Alkylrest substituiert oder unsubstituiert ist, oder ein Halogenatom sind.
Bezüglich der Hymeninverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass die Alkylreste mit Halogen-, Alkohol-, Alkoxy-, Dialkylamin-, Alkylarylamin-, Diarylamin-, Thiol- oder Sufidresten substituiert sein können.
Die vorliegende Erfindung stellt das Verfahren zur Herstellung der Hymeninverbindung bereit, wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C₁ bis etwa C₁₀ unverzweigter oder verzweigter Alkylrest, wobei der Alkylrest substituiert oder unsubstituiert sein kann, oder ein Halogenatom sind; wobei das Verfahren umfasst:
Umsetzen eines Moläquivalents einer Verbindung der Struktur
mit einem Moläquivalent von 2-Aminoimidazol oder einem Salz von 2-Aminoimidazol, in einem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure ist, um die Hymeninverbindung zu erzeugen.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Hymeninverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C durchgeführt werden kann. Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Hymeninverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren bei einer Temperatur von 25°C bis 50°C durchgeführt werden kann. Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Hymeninverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren bei einer Temperatur von etwa 30°C durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Hymeninverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren für eine Reaktionszeit von 3 Tagen bis 5 Tagen durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Hymeninverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Lösungsmittel mit einem inerten Gas gesättigt werden kann. Ein Beispiel eines geeigneten inerten Gases ist Argon. Das inerte Gas wird verwendet, um die Oxidation der Verbindungen zu vermeiden, welche durch Luft, welche in der Lösung sein könnte, oxidiert werden könnten.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Aldehydaxninoimidazolverbindung der Struktur
bereit, wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C₁ bis etwa C₁₀ unverzweigter oder verzweigter Alkylrest, wobei der Alkylrest substituiert oder unsubstituiert ist, oder ein Halogenatom sind.
Bezüglich der Aldehydaminoimidazolverbindung der vorliegende Erfindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass die Alkylreste mit Halogen-, Alkohol-, Alkoxy-, Dialkylamin-, Alkylarylamin-, Diarylamin-, Thiol- oder Sulfidresten substituiert sein können.
Die vorliegende Erfindung stellt das Verfahren zur Herstellung der Aldehydaminoimidazolverbindung der vorliegende Erfindung bereit, wobei R₁ und R₂ die gleichen Reste sind, wie für die Aldehydaminoimidazolverbindung definiert; wobei das Verfahren umfasst:
Umsetzen eines Moläquivalents eines Ketals der Struktur
mit 0,5 Moläquivalent von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C,
in einem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und einem polaren, nicht-hydroxylischen organischen Lösungsmittel ist und das Volumenverhältnis von Wasser und dem polaren, nicht-hydroxylischen organischen Lösungsmittel von 1/10 bis 10/1 ist;
um die Aldehydaminoimidazolverbindung zu erzeugen.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Aldehydaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das polare, nicht-hydroxylische organische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril sein kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Aldehydaminoimidazolverbindung und überdies bezüglich des Volumenverhältnisses von Wasser und dem polaren, nichthydroxylischen organischen Lösungsmittel stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Volumenverhältnisses von Wasser und dem polaren, nicht-hydroxylischen organischen Lösungsmittel von 40/60 bis 60/40 sein kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Aldehydaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und Aceton in einem Volumenverhältnis von 40/60 bis 60/40 sein kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Aldehydaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass die Temperatur 80°C bis 100°C sein kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Aldehydaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren für eine Reaktionszeit von 3 Stunden bis 24 Stunden durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Aldehydaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren für eine Reaktionszeit von 6 Stunden bis 10 Stunden durchgeführt werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Ketalaminoimidazolverbindung der Struktur
bereit,
wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C₁ bis etwa C₁₀ unverzweigter oder verzweigter Alkylrest, wobei der Alkylrest substituiert oder unsubstituiert ist, oder ein Halogenatom sind.
Bezüglich der Ketalaminoimidazolverbindung der vorliegenden Erfindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass der Alkylrest mit einem Halogenatom, Alkohol-, Alkoxy-, Dialkylamin-, Alkylarylamin-, Diarylamin-, Thiol- oder Sufidresten substituiert sein kann.
Die vorliegende Erfindung stellt das Verfahren zur Herstellung der Ketalaminoimidazolverbindung der vorliegenden Erfindung bereit, wobei R₁ und R₂ die gleichen Reste sind, wie für die Ketalaminoimidazolverbindung definiert; wobei das Verfahren umfasst:
Umsetzen eines Moläquivalents eines Trichloracetylpyrrols der Struktur
mit einem Moläquivalent eines Aminoketals der Struktur
in einem polaren, nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, um die Ketalaminoimidazolverbindung zu erzeugen.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Ketalaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das polare, nicht-hydroxylische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril sein kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Ketalaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das polare, nicht-hydroxylische Lösungsmittel Acetonitril ist.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Ketalaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren bei einer Temperatur von 25°C bis 70°C durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Ketalaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren bei einer Temperatur von 25°C bis 50°C durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Ketalaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren für eine Reaktionszeit von 5 Stunden bis 48 Stunden durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Ketalaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das Verfahren für eine Reaktionszeit von 16 Stunden bis 48 Stunden durchgeführt werden kann.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Ketalaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das polare, nicht-hydroxylische Lösungsmittel mit einem inerten Gas gesättigt werden kann. Das inerte Gas wird verwendet, um die Oxidation der Verbindungen zu vermeiden, welche durch Luft, welche in der Lösung sein könnte, oxidiert werden könnten. Ein Beispiel eines geeigneten inerten Gases ist Argon.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Ketalaminoimidazolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass das polare, nicht-hydroxylische Lösungsmittel zusätzlich ein Äquivalent Triethylamin enthalten kann. Das Triethylamin wird verwendet, um Säure, welche im Verfahren erzeugt wird, zu neutralisieren.
Experimentelle Details
Chemische Reagentien werden bei verschiedenen chemischen Zulieferfirmen, wie zum Beispiel Fisher, Pittsburgh, Pennsylvania; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, und Spectrum Chemical Company, New Brunswick, New Jersey, erhalten.
Experiment Eins
Eine gemeinsame, in biologisch aktiven marinen Alkaloiden angetroffene, strukturelle Einheit ist der 2-Aminoimidazolkern. (Für Übersichtsartikel zu marinen Alkaloiden, siehe Ref. 1, 2, 3, 4; für vor Kurzem erschienene Berichte über biologisch aktive Aminoimidazolderivative, siehe Ref. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12). Dieser schwach basische Heterocyclus ist auch ein integraler Bestandteil der stark fluoreszierenden marinen Pigmente, welche insgesamt als Zoanthoxanthine (Ref. 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22) bekannt sind. Die strukturell verwandten linearen Zoanthoxanthine (1) und winkelförmigen Pseudozoanthoxanthine (2) sind repräsentativ für die Zoanthoxanthinfamilie, in welcher über zwanzig N-methylierte Variationen existieren. Das Ringsystem dieser Pigmente basiert entweder auf einem 1,3,5,7-Tetrazacyclopent[f]azulen- (1) oder einem 1,3,7,9-Tetrazacyclopent[e]azulen-Gerüst (2). Das letztere tritt in zwei Arten auf, welche vom N-Methylierungsmuster abhängen. Mehrere dieser Metaboliten sind auf biologische Aktivität analysiert worden. Sie schließen die DNA-Interkalatoren Zoanthoxanthin (1B) und 3-Norzoanthoxanthin (1C) ein, wobei beide die Aktivität von Rattenleber-DNA-Polymerase in vitro (Ref. 23, 24) inhibieren, während Paragracin (2B) Papaverin-ähnliche und Antihistamineigenschaften besitzt, ebenso wie es Natriumkanal-blockierende Wirkungen aufweist (Ref. 21, 22). Die Biosynthese von Zoanthoxanthinen ist nicht bestimmt worden und sieht experimenteller Verifikation entgegen.
Allerdings bezieht eine seit langer Zeit bestehende Hypothese von Prota (Ref. 15) die Dimerisierung von zwei C₅N₃-Monomeren ein, von denen geglaubt wird, dass sie von Arginin abgeleitet sind. Obwohl die genaue Beschaffenheit der C₅N₃-Monomere unbekannt bleibt, ist es unklar, wie diese Einheit aus dem Argininstoffwechsel resultieren würde. In diesem Bericht beschreiben wir die Umwandlungen eines von Arginin abgeleiteten C₃N₃-Heterocyclus, nämlich 2-Aminoimidazol (AI), in sowohl Parazoanthoxanthin A (1A) als auch Pseudozoanthoxanthin A (2A), was daher das Zwischenproduktdasein von 2-Aminoimidazol als in vivo-Vorläufer von Zoanthoxanthinen impliziert.
Die Vorstellung, dass Zoanthoxanthine (1) und (2) möglicherweise von 2-Aminoimidazol (AI) abgeleitet werden könnten, basiert auf der Identifizierung von (AI) als ein mariner Metabolit des Schwammes Reneira cratera (Ref. 25). Eine Kombination von vier Molekülen des C₃N₃-Heterocyclus unter Verlust von zwei Guanidinmolekülen, würde die gewünschten C₁₀N₆-Pigmente geben. (Für Säure-begünstigte Dimerisierungen und Trimerisierungen von Indolen und Pyrrolen, siehe Ref. 26, 27). Wenn 2-Aminoimidazolsulfat bei 23°C Methansulfonsäure ausgesetzt wurde, fand keine Umsetzung statt. Allerdings wurden beachtlicherweise nach 20 Stunden langem Erhitzen zwischen 140–150°C kleine Mengen Parazoanthoxanthin A (1A) und Pseudozoanthoxanthin A (2A) (10% Ausbeute), in einem 4 : 1 Verhältnis, erhalten. ¹H-NMR-, UV-, IR- und MS-Daten stimmen mit zuvor berichteten Werten (Ref. 15, 28, 29) überein. Obwohl keine Umsetzungszwischenprodukte bestätigt worden sind, wird in Schema (1) ein möglicher Mechanismus für die Bildung von (1A) und (2A) gezeigt und basiert auf einer für Indole und Pyrrole beobachteten verwandten Chemie. (Für Säure-begünstigte Dimerisierungen und Trimerisierungen von Indolen und Pyrrolen, siehe Ref. 26, 27). Bei Verwendung von Schwefelsäure an Stelle von Methansulfonsäure konnten keine Zoanthoxanthine nachgewiesen werden. Das Hauptprodukt der Umsetzung ist Glycocyamidin (11) (Ref. 30), welches aus der Sulfonierung des Ausgangsmaterials, gefolgt von Hydrolyse, resultiert. Diese Ergebnisse zeigen an, dass, obwohl eine Beteiligung von (AI) bei der Biogenese von Zoanthoxanthinen eine ausgefallene Möglichkeit bleibt, seine alleinige Beteiligung unwahrscheinlich ist.
SCHEMA (1)
Schema (1)
Die Verwendung in der Natur eines potentiellen Gegenstücks bei der Bildung von Zoanthoxanthinen bildet eine Grundlage für unsere Biogene Hypothese und bezieht die Einführung einer Zwei-Kohlenstoffeinheit (oder eines Äquivalents) an den C₃N₃-Heterocyclus als den vorletzten Schritt vor der Dimerisierung ein. Aufnahme dieser hypothetischen Zwei-Kohlenstoffgesamtheit kann durch eine bisher unbekannte Hydroxyalkylierung von 2-Aminoimidazol mit einem geeigneterweise funktionalisiertem Zwei-Kohlenstoff-Aldehyd oder Brenztraubensäure ausgeführt werden. Um diese Hypothese zu testen, wurde 2-Aminoimidazolsulfat bei 95–100°C mit Chloracetaldehyd in konzentrierter Salzsäure 24 Stunden lang erhitzt. Nach dem Basischmachen auf pH 12 und Chromatographie wurden Parazoanthoxanthin A (1A) (41% Ausbeute) und Pseudozoanthoxanthin A (2A) (7% Ausbeute) erhalten. Überaus wichtig ist, dass moderate Mengen (1A) und (2A) bei Raumtemperatur nach 7 Tagen erzeugt wurden. Unter sauren Bedingungen dient das Proton als eine natürliche Schutzgruppe für Stickstoff ebenso wie als Katalysator für Hydroxyalkylierung und nachfolgende Dimerisierung. Ähnliche Ergebnisse wurden mit Brenztraubensäure und der stärker reduzierten Zwei-Kohlenstoffeinheit, Acetaldehyd, gesehen, aber mit weniger Effizienz. Umsetzungen, welche Brenztraubensäure und Acetaldehyd einbeziehen, wurden in 37% HCl 24 Stunden lang zwischen 95–100°C durchgeführt. Acetaldehyd gab eine 25% Ausbeute an Parazoanthoxanthin A und Pseudozoanthoxanthin A in einem 3 : 1 Verhältnis, wohingegen Brenztraubensäure eine 15% Ausbeute an Parazoanthoxanthin A und Spuren von Pseudozoanthoxanthin A erzeugte. Mit diesen Reaktanten ist Decarboxylierung und/oder Endoxidation am Zehnelektronen-Azulenringsystem notwendig (die Oxidation wird wahrscheinlich von Schwefelsäure, welche vom kommerziellen Ausgangsmaterial 2-Aminoimidazolsulfat abgeleitet ist, unterstützt) und ist sehr wahrscheinlich für die niedrigeren Gesamtausbeuten verantwortlich. Bei 23°C ergab die Umsetzung zwischen (AI) und Acetaldehyd die Produkte (12) (Ref. 29) und (14) [Verbindung 5·2HCl, farbloser Feststoff, Schmp. 240°C (zers.); ¹H NMR (DMSO-D₆, 300 MHz) δ ppm: 1,51 (d, 7,2 Hz, 3H), 3,97 (q, 7,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,37 (s, 4H, ausgetauscht durch D₂O), 11,85 (s, 2H, ausgetauscht durch D₂O), 12,37 (s, 2H, ausgetauscht durch D₂O); ¹³C NMR (freie-Base, DMSO-D₆, 75,1 MHz) δ ppm: 20,0 (q), 30,4 (d), 111,0 (d), 135,8 (s), 148,9 (s); IR (Nujol) ν cm^–1 3240, 3126, 1667, MS (CI, NH₃) m/z 193 (MH⁺)) (10–40% Ausbeuten); zusätzlich zu kleinen Mengen von Zoanthoxanthinen. Bildung von (14) [Dimer (14) erzeugte, wenn es bei 95–100°C mit 1 Äq. Acetaldehyd erhitzt wurde, Parazoanthoxanthin A], eine Vorstufe für Parazoanthoxanthin A (1A), kann durch Dehydratation von (12) zum Zwischenprpodukt (B), gefolgt von einem Kohlenstoffatom- Angriff des Imidazols auf die exocyclische Doppelbindung erklärt werden. Zwischenprodukt (14) könnte sich als Nächstes eine Hydroxyalkylierung mit Acetaldehyd, gefolgt von Dehydratation, Cyclisierung und Oxidation unterziehen, um (1A) zu ergeben. Ein ähnliches Verfahren würde durch anfängliche Addition an die endocyclische Doppelbindung von Species (B) für die Bildung von Pseudozoanthoxanthin A (2A) verantwortlich sein, obwohl keine Zwischenprodukte isoliert worden sind. Ob der aktuelle Biosyntheseweg über eine Serie von aufeinanderfolgenden Hydroxyalkylierungs- – Dimerisierungs- – Hydroxyalkylierungsereignissen, welche 2-Aminoimidazol einbeziehen, oder durch direkte Dimerisierung von zwei C₅N₃-Monomeren (Ref. 28, 29) vor sich geht, bleibt zu bestimmen. Unsere Ergebnisse, in Kombination mit der bekannten metabolischen Umwandlung von Arginin zu (AI) (Ref. 31), legen nahe, dass das biosynthetische Schlüsselzwischenprodukt kein direktes Produkt des Argininstoffwechsels ist, sich aber durch Hydroxyalkylierung des von Arginin abgeleiteten (AI) entwickelt. Eine zusätzliche Erwägung ist die Bildung der methylierten Metaboliten von Zoanthoxanthinen, da sie die Mehrheit isolierter Pigmente umfassen. Die Stammverbindungen (1A) und (2A) können als potentielle Vorstufen in einem späten Methylierungsschema dienen oder, im Gegensatz dazu, würde ein frühes vordimeres Methylierungsverfahren N-methylierte 2-Aminoimidazole als biogene Vorläufer ergeben.
Die Allgemeingültigkeit und Einfachheit der Hydroxyalkylierung sollte sinnvolle Anwendungen bei der Synthese von Aminoimidazolheterocyclen finden. In unserer anfänglichen Demonstration haben wir gezeigt, dass Zoanthoxanthine in (im Wesentlichen) einem einzigen Schritt aus kommerziell erhältlichen 2-Aminoimidazolsulfat und Acetaldehyden hergestellt werden können. Die milden Umsetzungsbedingungen, unter welchen Pigmente (1A) und (2A) hergestellt werden, legen nahe, dass die Serie von Ereignissen, welche zu ihrer Bildung führen, denen, welche in der Natur wirken, gleichen. Auf Grund von Schwierigkeiten, denen beim Kultivieren mariner Organismen begegnet wird, sind biosynthetische Studien in dem Bereich mariner Alkaloide selten. Die hier entwickelte biogene Chemie weist auf 2-Aminoimidazol als eine potentielle Vorstufe von Zoantoxanthinen hin.
Andere Referenzen von Interesse sind Ref. 68, 69, 70.
Experiment Zwei
A. Besondere Ziele
Die Entwicklung neuer synthetische Methodologien und Strategien für die Konstruktion von auf Guanidin-basierenden marinen Naturprodukten, welche wichtige biologische Funktionen besitzen, wird in Betracht gezogen. Die Allgemeingültigkeit dieses Ansatzes wird durch die Synthese von Zoanthoxanthinen (1) und (2) Hymenin (3), Hymenialdisinen (4), Sceptrin (5), Oxysceptrin (6), Ageliferinen (7), Girollin (8) ebenso wie von Saxitoxin (9) demonstriert. In Summe besitzen diese und andere strukturell verwandte Verbindungen starke biologische Aktivitäten. Sie schließen antivirale, antileukämische, antineoplastische, antiserotonerge ebenso wie Adrenozeptor- und Ionenkanal-blockierende Eigenschaften ein. Zusätzlich ist vor kurzem ein seltenes Beispiel für ATPase-stimulierende Aktivität von Myosin und Actomyosin beobachtet worden. Obwohl viele dieser marinen Metaboliten strukturell einzigartigartig sind, scheinen sie allerdings von einem gemeinsamen biogenetisch verwandten Zwischenprodukt zu divergieren. Mögliche biosynthetische Wege für die in vivo-Bildung dieser marinen Metaboliten werden in Betracht gezogen. Die Entwicklung von Methoden zur Umwandlung von 2-Aminoimidazol (AI) in die Schlüsselzwischenprodukte für die Synthese der natürlich vorkommenden Verbindungen wird in Betracht gezogen.
B. Hintergrund und Wichtigkeit
Stickstoff enthaltende marine Naturprodukte (Ref. 1, 2, 3, 32) sind häufig einzigartig für marine Organismen, welche strukturelle Merkmale aufweisen, denen in terrestrischer Flora oder Fauna nicht begegnet wird. Viele dieser Metaboliten sind nicht traditionelle auf Guanidin-basierende Alkaloide, die kraftvolle biolgische Aktivitäten besitzen. Eine gemeinsame, in vielen dieser Alkaloide enthaltene strukturelle Einheit ist die 2-Aminoimidazol (A1)-Einheit. Dieser schwach basische Heterocyclus und seine funktionalisierten Derivate liegen in über fünfzig bis heute isolierten marinen Alkaloiden vor. Tatsächlich ist 2-Aminoimidazol (A1) selbst ein mariner Metabolit, der aus dem Schwamm Reneira crotera (Ref. 25) erhalten worden ist. Es ist auch gezeigt worden, dass es aus dem Argininstoffwechsel in Streptomyces eurocidius (Ref. 31) resultiert. Die folgenden repräsentativen Beispiele dienen zusammen mit einer kurzen Beschreibung ihrer biologischen Aktivitäten dazu, die allgegenwärtige Beschaffenheit der in marinen Alkaloiden enthaltenen 2-Aminoimidazoleinheit zu veranschaulichen.
Zoanthoxanthine (1) und (2)
Eine Familie Kolonie-bildender Anthozoen der Ordnung Zoanthidea ergibt eine Vielfalt an gelben, stark fluoreszierenden Pigmenten, insgesamt bekannt als Zoanthoxanthine (Ref. 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22). Diese Pigmente sind verantwortlich für die leuchtend gelbe Pigmentierung zahlreicher Zoanthiden der Gattung Parazoanthus. Strukturell können Zoanthoxanthine in zwei verschiedene Klassen eingeteilt werden, lineare Zoanthoxanthine (1,3,5,7-Tetrazacyclopent[f]azulene) (1) und winkelförmige Pseudozoanthoxanthine (1,3,7,9-Tetrazacyclopent[e]azulene) (2). In diesen zwei Gruppen sind über zwanzig Variationen dieser Metaboliten bekannt und können hauptsächlich durch ihr N-Methylierungsmuster unterschieden werden. Die Synthese von Parazoanthoxanthin A (1) (R₁₁ = R₁₂ = R₁₃ = H) und Pseudozoanthoxanthin (2) (R₁₁ = R₁₂ = R₁₃ = H) ist aus 2-Amino-4-α oder β-Hydroxyethylimidazolen (Ref. 28, 29), welche in mehreren Schritten hergestellt wurden, erreicht worden.
Der biologische Stellenwert und die pharmakologischen Eigenschaften dieser Metaboliten bleibt so gut wie unbekannt. Für die wenigen bekannten biologischen Aktivitäten von Zoanthoxanthinen, ist von Paragracin (2) (R₁₁ = R₁₂ = R₁₃ = CH₃) gezeigt worden, dass es Papaverin-ähnliche und Antihistamineigenschaften aufweist (Ref. 21, 22), während von Zoanthoxanthin (1) (R₁₁ = R₁₂ = R₁₃ = CH₃) und 3-Norzoanthoxanthin (1) (R₁₁ = H, R₁₂ = R₁₃ = CH₃) gezeigt worden ist, dass sie Rattenleber-DNA-Polymerase in vitro inhibieren. Die Funktion der Inhibierung verläuft vermutlich über die interkalierungsartige Bindung an Duplex-DNA (Ref. 23, 24).
Hymenin (3) und Hymenialdisine (4)
Hymenin (3) (Ref. 6, 33) ist als der aktive Bestandteil des Schwammes Hymenacidon sp., welcher eine starke α-adrenorezeptorblockierende Aktivität besitzt, identifiziert worden. Bei 5 mg/kg erzeugte Hymenin in Ratten eine Verminderung des arteriellen Blutdrucks um 15 ± 1 mm Hg und seine blutdrucksenkenden Wirkungen hielten mindesten dreißig Minuten lang an. Zusätzlich verursachte Hymenin bei mikromolaren Konzentrationen in isolierter Kaninchenaorta eine Verlagerung der Dosisantwortkurve für Norepinephrin (NE) nach rechts, ohne auf die Antworten auf Histamin oder KCl zu wirken. Diese Ergebnisse legen einen spezifischen kompetitiven Antagonismus der NE-Bindung an seinen Rezeptor nahe. Hymenin bedeutet ein Mitglied von fusionierten sieben-gliedrigen Pyrrolringlactamen, welche einen 2-Aminoimidazolanhang enthalten. Der strukturell verwandte Metabolit, eine gelbe Verbindung (Debromhymenialdisin) (4) (R=H) und Hymenialdisin (4) (R = Br), sind auch aus marinen Quellen isoliert worden. (Ref. 34, 35,36, 37). Hymenialdisine zeigen cytostatische und antineoplastische Aktivitäten gegen murine-P388-lymphocytisch-leukämische Zellen (ED₅₀ 2,5 mg/ml und T/C 143% 3,6 mg/kg) (Ref. 8).
(3) HYMENIN
(4) R = H ODER Br HYMENDIALISINE DEBROMHYMENIALDISIN (R = H) HYMENDIALISIN (R = Br)
Sceptrin (5), Oxysceptrin (6) und Ageliferine (7)
Sceptrin (5) ist aus dem marinen Schwamm Agelas sp. (Ref. 38) isoliert worden. Erst vor kurzem ist von der Isolierung und strukturellen Bestimmung des nahen verwandten Oxysceptrins (6) (Ref. 39, 10) und der Ageliferine (7) (Ref. 46, 9) berichtet worden. Die einzigartige strukturelle Eigenschaft von Sceptrinen ist das Cyclobutanringsystem, welches in Naturprodukten nur spärlich gesehen wird. Sowohl Sceptrine als auch Ageliferine sind starke Actomyosin-ATPase-Aktivatoren (Ref. 10, 9). Die ATPase-Aktivität von Muskelfasern des Skelettmuskels von Kaninchen wurde um 150% des Kontrollwertes bei 10^–5 M Alkaloidkonzentration erhöht. Da Substanzen, welche die ATPase-Aktivitäten von Myosin und Actomyosin mäßigen selten sind, sind diese Alkaloide für das Untersuchen der Mechanismen des Actimyosin-kontraktilen Systems chemische Werkzeuge von unschätzbarem Wert.
(5) SCEPTRIN
(6) OXYSCEPTRIN
(7) AGELIFERINE R = H ODER Br
Girollin (8)
Girollin (8) (Ref. 41) ist ein neues Antitumormittel, welches aus dem Neukaledonischen Schwamm Pseudaxinissa cantharella isoliert wurde. Diese Verbindung zeigte starke Antitumoraktivitäten gegen P388-leukämische Zellen bei so niederen Konzentrationen wie 1 ng/ml in vitro und bei 1 mg/kg in vivo, falls es intraperitoneal verabreicht wurde. Diese Base ist vor kurzem aus Imidazolcarboxaldehyd, bei welchem die 2-Aminogruppe im letzten Schritt der Synthese eingeführt wurde, hergestellt worden (Ref. 42, 43, 11).
(8) GIROLLIN
Saxitoxin (9)
Eines der bemerkenswertesten marinen Toxine ist Saxitoxin (9) (Ref. 44, 45, 46). Dieses modifizierte Purinalkaloid ist für zahlreiche Todesfälle, welche von der paralytischen Schellfischvergiftung resultierten, verantwortlich. Saxitoxin liegt in Dinoflagellaten vor und akkumuliert über die Nahrungskette in Schellfisch oder anderen Seefisch. Die biologische Wirkungsweise von Saxitoxin ist eine spezifische Blockierung des Natriumkanals, wobei daher der Durchgang von Natriumionen durch die Zellmembran verhindert wird. Seit seiner Entdeckung hat Saxitoxin bewiesen, dass es für die Untersuchung von Ionenkanälen ein neurobiologisches Werkzeug von unschätzbarem Wert ist. Das Fehlen von nützlichen synthetischen Verfahren (Ref. 47, 48) zur Synthese von Saxitoxin und geeigneten markierten Analoga haben weitere Fortschritte für das Verstehen der Beziehung von Struktur und Konformation zur Funktion verhindert.
(9) SAXITOXIN
Die Chemie der 2-Aminoimidazole ist so gut wie unbestimmt. Viele marine Naturprodukte enthalten diese heterocyclische Einheit. Einige repräsentative Mitglieder dieser Klasse von Alkaloiden mit bekannten biologischen Aktivitäten werden hier diskutiert. Es gibt allerdings viele natürliche Derivate, welche biogenetisch verwandt zu sein scheinen, welche von einem gemeinsamen noch nicht identifizierten Zwischenprodukt divergierend sind. Später wird eine weitere Diskussion, welche die Biogenen Hypothesen dieser Metaboliten einbezieht, beschrieben. Da die Mehrheit dieser marinen Produkte aus Tiefen von 30 bis 800 Meter unter dem Meeresspiegel isoliert worden sind, ist die Metabolitenverfügbarkeit für sowohl chemische als auch biochemische Untersuchungen ein Problem gewesen. Sehr oft machen die winzigen Mengen, welche innerhalb der marinen Quelle enthalten sind, es unpraktikabel, geeignete Mengen, welche für weitere Studien notwendig sind, zu erhalten.
C. Vorläufige Studien
Vorläufige Untersuchungen, welche von der Chemie von 2-Aminoimidazol handeln, zeigen an, dass wir eine bahnbrechende Entdeckung gemacht haben, welche nachstehend skizziert wird.
Biogenetische Folge von 2-Aminoimidazol aus der Synthese von Zoanthoxanthinen
Von einem Schritt bei der Biogenese von Zoanthoxanthinen ist postuliert worden, dass er die Dimerisierung von zwei C₅N₃-Einheiten, welche von Arginin abgeleitet sind (Ref. 15) einbezieht. Obwohl die genaue Beschaffenheit der C₅N₃-Einheit unbekannt bleibt, ist es unwahrscheinlich, dass diese Einheit ein direktes Produkt des Argininmetabolismus ist. Da 2-Aminoimidazol als ein mariner Metabolit identifiziert worden ist (Ref. 25), zogen unsere anfänglichen Untersuchungen die Möglichkeit in Erwägung, dass Zoanthoxanthine von vier Molekülen eines C₃N₃-Heterocyclus abgeleitet sein könnten, unter Verlust von zwei Molekülen Guanidin. Die synthetische Strategie basiert auf der Säure-begünstigten Dimerisierung von Pyrrolen und Indolen (Ref. 26, 27). Behandlung von Tryptophanmethylester mit Methansulfonsäure bei Raumtemperatur erzeugt gute Ausbeuten des hemigesättigten C-2-Dimers (10). Unter ähnlichen Bedingungen war 2-Aminoimidazol so gut wie nichtreaktiv. Allerdings wurden, falls 2-Aminoimidazol in Methansulfonsäure 20 h lang zwischen 140–150°C erhitzt wurde, kleine Mengen Parazoanthoxanthin A (1) bzw. Pseudozoanthoxanthin (2) in einem 5 : 1 Verhältnis erhalten. ¹H-NMR-, UV-, I-, und MS- Daten stimmten mit zuvor berichteten Werten (Ref. 15, 28, 29) überein. Die Hauptmenge des Materials, welches aus der Umsetzung wiedergewonnen wurde, war nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Obwohl keine Zwischenprodukte der Umsetzung bis jetzt bestätigt worden sind, würde ein wahrscheinlicher Mechanismus eine Säure-begünstigte Dimerisierung von 2-Aminoimidazol zu Spezies (A) von Schema (1) als den anfänglichen Schritt einbeziehen. Schema (1) zeigt den vorgeschlagenen Mechanismus zur Bildung von Parazoanthoxanthin A und Pseudozoanthoxanthin aus 2-Aminoimidazol (AI). Wenn Schwefelsäure an Stelle von Methansulfonsäure verwendet wurde, konnten keine Zoanthoxanthine detektiert werden. Das Hauptprodukt der Umsetzung ist Glycocyamidin (11) (Ref. 30), welches aus der Sulfonierung des Ausgangsmaterials, gefolgt von Hydrolyse resultiert.
SCHEMA (1)
SCHEMA (1)
Diese anfänglichen Ergebnisse zeigen an, dass während der Beteiligung von 2-Aminoimidazol an der Biogenese von Zoanthoxanthinen eine faszinierende Möglichkeit bleibt, seine alleinige Anteilnahme unwahrscheinlich ist. Eine andere Betrachtung bezieht die Einführung einer Zwei-Kohlenstoffeinheit an die C₃N₃-Einheit als den vorletzten biogenetischen Schritt vor der Dimerisierung ein. Tatsächlich wurde, wenn 2-Aminoimidazol mit Chloracetaldehyd in konzentrierter Salzsäure erhitzt wurde, eine 50% Ausbeute an Zoanthoxanthinen erhalten. Das Hauptprodukt der Umsetzung ist Parazoanthoxanthin A (1). Ähnliche Ergebnisse wurden mit Acetaldehyd gesehen, aber mit niedrigeren Gesamtausbeuten. In diesem Fall wird eine post-dimere Oxidation an den zehn Elektronen Azulenring benötigt und wird wahrscheinlich von Schwefelsäure unterstützt, welche von dem kommerziellen Ausgangprodukt 2-Aminoimidazolsulfat abgeleitet ist.
Wenn Acetaldehyd und 2-Aminoimidazol unter sauren wässrigen Bedingungen bei 23°C gemischt wurden, wurden die folgenden Produkte (12), (13), (14) und (15) zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Zoanthoxanthinen erhalten. Diese Produkte können durch eine Hydroxyalkylierung von 2-Aminoimidazol mit Acetaldehyd erklärt werden, um das (die) C₅N₃-Hydroxyethylderivat(e) zu geben. Diese Ergebnisse können mit jenen für Imidazol verglichen werden, bei welchem keine Umsetzung unter analogen Bedingungen beobachtet wird. Dehydratation von (12) in das Diazafulvenzwischenprodukt (B), gefolgt von N-Angriff oder C-Angriff würde die Dimere (14) und (15) erzeugen. Unter sauren Bedingungen unterzieht sich das N-C-Dimer (15) einer Umwandlung in das C-C-Dimer (14). Während die Möglichkeit, dass Zoanthoxanthine aus einer konzertierten [4 + 6]-Cycloaddition resultieren, an welcher die Zwischenprodukte (B) und (C) beteiligt sind, nicht ausgeschlossen werden kann (Ref. 28, 29), legt die Anwesenheit des Dimers (14) stark einen schrittweisen Mechanismus nahe, Schema (2). Schema (2) zeigt den vorgeschlagenen Mechanismus zur Bildung von Parazoanthoxanthin A und Pseudozoanthoxanthin aus 2-Aminoimidazol und Acetaldehyd. In einem unserer wesentlichsten Befunde wurden kleine Mengen von Zoanthoxanthinen aus 2-Aminoimidazol und Acetaldehyd bei Raumtemperatur nach 24 Stunden hergestellt.
Dieses Ergebnis legt nahe, dass die Biogenese von Zoanthoxanthinen die folgenden Serien von Ereignissen einbeziehen könnten: (i) Metabolismus von Arginin zu 2-Aminoimidazol (Ref. 31); (ii) Einführung einer Zwei-Kohlenstoffeinheit durch eine Hydroxyalkylierung; (iii) Säure-begünstige Dimerisierung und, falls notwendig; (iv) Oxidation an das Azulengerüst.
Das letztere würde vom Oxidationszustand der aufgenommenen Zwei-Kohlenstoffeinheit abhängen.
SCHEMA (2)
SCHEMA (2)
Eine gemeinsame Eigenschaft, welche einzigartig für marine Naturprodukte ist, ist das häufige Auftreten von halogenierten und insbesondere bromierten Metaboliten (Ref. 49). Man glaubt, dass die Einführung von Brom auf biosynthetische Weise über eine aktive Bromoniumionenspezies, welche von Bromid und katalysierten Bromperoxidasen (Ref. 50) erzeugt wird, abläuft. Es ist wahrscheinlich, dass die Wechselwirkung zwischen Bromoniumion und 2-Aminoimidazolen wichtig ist. Viele dieser hier skizzierten Metaboliten enthalten entweder Brom oder können aus von Bromoniumionen-unterstützten Oxidationen/Transformationen resultieren. Um die Bromierungschemie von 2-Aminoimidazolen zu beschreiben, sind die folgenden Transformationen ausgeführt worden, Schema (3). Schema (3) zeigt die Umsetzungen der 2-Aminoimidazole mit Brom. Im Gegensatz zur Bromierung der Imidazole (Ref. 51, 52, 53), welche nicht unter sauren Bedingungen stattfinden, setzt sich das 2-Aminoanalogon leicht mit Brom in konzentrierter HCl oder H₂SO₄ um. Unter diesen Bedingungen wurde die Aufnahme von Brom beim Endprodukt nicht beobachtet. Überdies erzeugte die Oxidation von 4-Ethylaminoimidazol [Ref. 54 (Herstellung für 2-Amino-4-ethylimidazol); 55] mit Brom Parazoanthoxanthin A (1) und Pseudozoanthoxanthin (2) in mäßiger Ausbeute. Wenn die Umsetzung in Schwefelsäure bei 23°C durchgeführt wurde, wurde eine 30% Ausbeute des Dimers (22) erhalten. Diese Ergebnisse manifestieren überdies ein schrittweises Verfahren zur Bildung von Zoanthoxanthinen.
Durch Entwickeln der Chemie von 2-Aminoimidazol sind einige wichtige Befunde gemacht worden. Im Allgemeinen haben wir ein Verfahren entdeckt, welches die Einführung von Alkylseitenketten an den 4,(5)-Kohlenstoff von 2-Aminoimidazol erlaubt. Die Umsetzung scheint allgemein zu sein und bezieht eine einfache Hydroxyalkylierung des 2-Aminoimidazols mit dem erforderlichen Aldehyd ein. Dies resultiert in der Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstofibindung. Insbesondere haben wir anfänglich dieses Verfahren angewendet, indem wir gezeigt haben, dass Zoanthoxanthine in einer einzigen Stufe aus kommerziell erhältlichen 2-Aminoimidazolsulfat und Acetaldehyden synthetisiert werden kann. Die milden Umsetzungsbedingungen, unter denen diese natürlichen Metaboliten erzeugt werden, legen nahe, dass die Serie von Schritten, welche zu diesen Produkten führen, parallel zu jenen ist, welche in der Natur gefunden werden. Wegen der Schwierigkeiten, welche das Züchten von marinen Organismen einbezieht, sind biosynthetische Studien auf dem Gebiet der marinen Alkaloide sehr selten. Die hier entwickelte biogene Chemie zeigt auf 2-Aminoimidazol als eine natürliche Vorstufe der Zoanthoxanthine.
SCHEMA (3)
SCHEMA (3)
D. Verfahren
Die basischen Elemente führen zum Kuppeln von 2-Aminoimidazol mit dem erforderlichen Aldehyd und seine darauf folgende Transformation zum Naturprodukt. Das Hydroxyalkylaminoimidazol macht ein vielseitiges Zwischenprodukt aus, da es potentiell in eine Vielfalt unterschiedlicher Marine-Alkaloidringsysteme umgewandelt werden kann. Dieser Ansatz ist wahrscheinlich biomimetisch und notwendigerweise konvergent für die Effizienz, während potentiell divergent für die Vielseitigkeit. Die allgemeine Skizze dieser Strategie wird nachstehend dargestellt.
Die Konstitution der neuen fusionierten sieben-gliedrigen Lactamringe der Hymeninfamilie ist darauf ausgelegt, einen wahrscheinlichen biosynthetischen Weg zu testen. Die Umsetzungen sind einfach durchzuführen und basieren auf der Aminoimidazolchemie, welche in Abschnitt C beschrieben wird. Bildung von 2-Amino-α-hydroxyalkylimidazolen aus 2-Aminoimidazol und den entsprechenden Aldehyden läuft bei 23°C in neutralen oder sauren Medien effizient ab. Das so erhaltene α-Hydroxyalkylaminoimidazol kann durch Säure- oder Basenkatalyse aktiviert werden, um vermutlich ein reaktives Diazafulvenzwischenprodukt zu erzeugen. Bei Anwesenheit von Nucleophilen kann eine Addition an der α-Position der Alkylseitenkette stattfinden. Im vorliegenden Fall würde R von einem 3- Kohlenstoffaldehyd, welches mit einem Amidpyrrol verbunden ist, abgeleitet werden, Schema (4). Schema (4) zeigt die Synthese der marinen Alkaloide Hymenin (3), Phakelline (27) und (28) und Oroidin (29). Diese 3-Kohlenstoffeinheit sollte leicht aus 3-Aminopropanol und dem Trichloracetylpyrrol (Ref. 57, 58, 59) hergestellt werden. Kondensation und Oxidation des so erhaltenen Alkohols würde den gewünschten Aldehyd (24) von Schema (4) ergeben. Durch Analogie mit der Hydroxyalkylierungschemie für die Synthese von Zoanthoxanthinen würde leicht eine Transformation von Aldehyd (24) mit 2-Aminoimidazol erfolgen, um die Hydroxyalkylderivate (25) zu ergeben, Schema (4). Dehydratation von Alkohol (25) unter sauren Bedingungen erzeugt das aktive Resonanz-stabilisierte Zwischenprodukt (D), Schema (4). Im Gegensatz zu der intermolekularen Dimerisierung der Zwischenprodukte, was bei der Synthese von Zoanthoxanthin gesehen wurde, besitzt das Zwischenprodukt (D) einige nucleophile Reste, welche intramolekular an das α-Kohlenstoffatom gebunden werden könnten. Angriff auf diese Position durch das Pyrrolkohlenstoffatom würde (±)-Hymenin (3) geben. Obwohl die mögliche nucleophile Teilnahme des Amidsauerstoffes erwartet wird, würde die so erhaltene Isoxazolin-Spezies (E), Schema (4), am wahrscheinlichsten in sauren Medien im Gleichgewicht mit Spezies (D) sein. Diese Äquilibrierung sollte die Bildung des 7-gliedrigen Lactamringsystems von (±)-Hymenin (3) erleichtern.
SCHEMA (4)
SCHEMA (4)
SCHEMA (4)
An diesem Punkt können wir den möglichen Angriff durch den Stickstoff des Pyrrols, welcher zum Lactam (26) führt, nicht ausschließen, Schema (4), aber die N-Regioselektion oder die C-Regioselektion könnte durch ändernde Bedingungen kontrolliert werden. Überdies könnte in Abwesenheit von starken Säuren die Spezies (D) zur Spezies (D') tautomerisieren, Schema (4), von denen die tetracyclischen Alkaloide (±)-Dibromphakellin (27), Schema (4), (Ref. 37, 60, 61) und (±)-Dibromcantherallin (28), Schema (4), (Ref. 37) (auch bekannt als Dibromisophakellin (Ref. 62)) abgeleitet werden können. Die relative Stereochemie von Ringschlüssen sollte das stabilere cis-fusionierte A-B-Ringsystem des Naturprodukts ergeben. Zusätzlich könnte die Herstellung von Oroidin (29), Schema (4), (Ref. 37, 63, 64) durch Eliminierung des Alkohols (25), Schema (4), unter basischen, nicht-nucleophilen Bedingungen ablaufen. Die Allgemeingültigkeit dieser Strategie würde überdies durch die Synthese der verwandten Hymeninlactamnaturprodukte Hymenialdisin (4) (R = Br), Schema (5); Debromhymenialdisin (R = H), Schema (5); Debromstevensin oder Monobromstevensin (30), Schema (5), (Ref. 37, 65) (auch als Odilin bekannt); und Axinohydantoin (31), Schema (5), (R = Br), (Ref. 8), Schema (5) demonstriert werden. Schema (5) zeigt die Synthese der Hymenialdisinen. Die Oxidationschemie, welche in Abschnitt C entwickelt wurde, würde gänzlich für das Transformieren der Vorläuferhymenine (3) in seine oxidativen Homologe (4), (30) und (31), Schema (5) anwendbar sein.
SCHEMA (5)
Sceptrin (5), Oxysceptrin (6) und Ageliferine (7) könnten aus entweder einer [2 + 2]- oder [2 + 4]-Kopf-an-Kopf-Dimerisierung von Hymenidin (32) resultieren. Der einzige Versuch, von welchem zuvor berichtet wurde, [2 + 2]-Fotodimerisierungen von (29) zu initiieren, war nicht erfolgreich (Ref. 38). Sehr wenig experimentelle Details wurden gegeben, obwohl die Forscher schlossen, dass es unwahrscheinlich sei, dass die Biosynthese von Sceptrin (5) derartige Fotodimerisierungen einbezieht. Basierend auf der im Abschnitt vorläufige Ergebnisse (Abschnitt C) ebenso wie auf der in diesem Abschnitt beschriebenen Chemie ist eine mögliche Erklärung für das Scheitern der Fotocyclisierung von Hymenidin die intramolekulare Beteiligung der Pyrroleinheit mit dem fotoaktivierten Alken. Basierend auf dieser Begründung würde Aminoimidazol (36), bei welchem die Pyrroleinheit fehlt, ein ausgezeichneter Kandidat für sowohl thermische als auch Fotodimerisierungen an den 6-gliedrigen und 4-gliedrigen Ringsystemen von Ageliferinen bzw. Sceptrinen sein. Die Herstellung des Zwischenprodukts (36) sollte problemlos sein und folgt vollständig einer analogen Chemie zur Hydroxyalkylierung von 2-AminoImidazolen. Ein alternativer Weg zu Aminoimidazol (36) beginnt mit dem Methylester von Ornithin. Das patentierte Verfahren [Ref. 55; siehe auch Ref. 54 (Herstellung für 2-Amino-4-ethylimidazol)] für die Synthese von 4-substitutierten 2-Aminoimidzolen aus α-Aminoestern sollte gut für die Herstellung von (34) funktionieren. Durch Analogie mit der Radikalbromierungschemie von 4-substitutierten 2-Thioimidazolen (Ref. 66) würde sich Aminoimidazol (34) leicht einer Bromierung am α-Kohlenstoffatom unterziehen, wenn es N-Bromsuccinimid (1-Brom-2,5-pyrrolidindion; NBS) und Benzoylperoxid ausgesetzt ist. Dehydrohalogenierung des so erhaltenen α-Bromderivats (35) unter basischen Bedingungen würde das gewünschte E-Olefin (36), Schema (6) erzeugen. Schema (6) zeigt die Synthese von Sceptrin (5), Oxysceptrin (6) und Ageliferinen (7).
Imidazol (36) bedeutet ein vielseitiges Zwischenprodukt, welches für die Synthese von Oroidin (29), Hymenin (3), Phakellinen (27) und (28), Sceptrin (5), und Ageliferinen (7) anwendbar ist. Das vor kurzem isolierte Antitumormittel Girollin (8) scheint auch ein Abkömmling von (36) zu sein. Behandlung von (36) mit Hypochlorit würde sowohl die syn- als auch anti-Chlorhydrine von Girollin (8) geben, Schema (7). Schema (7) zeigt die Synthese von Girollin (8). Ein alternativer Weg zu (8) würde eine Hydroxyalkylierung des Chloraldehyds (39), welches von Alkylamin abgeleitet ist, einbeziehen. Keiner dieser synthetischen Ansätze schein diastereoselektiv zu sein.
Für die Konstruktion von (±)-Saxitoxin (9) wird eine vollständig analoge Abfolge von Hydroxyalkylierungen ins Auge gefasst und in Schema 8 skizziert. Ausgehend von den 2-Aminoimidazolen, Kondensation des Aldehyds (40), gefolgt von Oxidation des so erhaltenen Alkohols würde das Keton (42) geben, Schema (9). Schema (9) zeigt die Synthese von Saxitoxin (9). An diesem Punkt können wird nicht mit Sicherheit vorhersagen, ob die Bildung dieses Ketons den Imidazolring gegenüber einer zweiten, notwendigen Hydroxyalkylierung deaktivieren wird. Ergebnisse unserer Studien (siehe Abschnitt C) mit Acetaldehyd und 2-Aminoimidazol zeigen an, dass die Einführung der zwei Alkylanhänge an die 4-Position und 5-Position des Imidazolrings durch eine bis-Hydroxyalkylierung eines nicht-deaktivierten Aminoimidazols ablaufen kann. Maskierung des Ketons als sein entsprechendes Ketal sollte alle Probleme, welche mit verminderter Reaktivität der Imidazoleinheit (42) in Zusammenhang gebracht werden, überwinden. Die Zugabe von Glycoaldehyd (oder ein Äquivalent) würde die Zwischenprodukte (43) geben. Von diesem Zwischenprodukt aktiviert zu Spezies (F), Schema (8), gefolgt von einer doppelten intramolekularen Cyclisierung, wie in der vorgeschlagenen Synthese der Phakelline, würde das stabilere, cis-fusionierte (Tetrahydropurin) tricyclische Ringsystem von (±)-Saxitoxin ergeben. Schema (8) zeigt die retrosynthetische Strategie für die Konstruktion von Saxitoxin (9). Der letzte Einbau der Carbamateinheit ist zuvor beschrieben worden (Ref. 47, 48).
SCHEMA (6)
SCHEMA (6)
SCHEMA (6)
SCHEMA (7)
SCHEMA (8)
SCHEMA (9)
SCHEMA (9)
1 stellt die Synthese des α-Adrenozeptorantagonisten (±)-Hymenin (16), einem 2-marinen Aminoimidazol-Naturprodukt mit Antihochdruck-Aktivität anschaulich dar. Es gibt zwei wichtige Umsetzungen bei diesem Syntheseschema, von denen keines zuvor beschrieben worden ist. Die erste ist eine Säure-begünstigte intramolekulare Cyclisierung und Dehydrierung von Pyrrolaldehyd (14), um das cyclische Olefin (15) zu ergeben. Wie in der Imidazoazepin-Serie kann diese Umsetzung auch verallgemeinert werden, um eine breite Vielfalt von substituierten Pyrrolen einzuschließen, welche sich in R_A und R_B, ebenso wie in der Größe des neu gebildeten Rings (3) unterscheiden. Der zweite gleich wichtige Schritt bei dieser Synthese bezieht das Kuppeln des Olefins (15) mit 2-Aminoimidazol (AI) unter sauren Bedingungen ein, um (±)-Hymenin (16) zu ergeben. Diese Umsetzung ist noch ein anderes Beispiel, welches den Nutzen der Verwendung von 2-Aminoimidazol (AI) in Kombination mit aktiven Elektrophilen als Ausgangsmaterialien für die Synthese von 2-Aminoimidazol-abgeleiteten Naturprodukten veranschaulicht. Überdies können diese zwei Stufen in einen Arbeitsschritt vereinigt werden, bei welchem die Kombination von Aldehyd (14) und AI in einer „Eintopf-Reaktion" (±)-Hymenin (16) erzeugt (Gl. VI). Dies macht eine Isolierung des potentiellen Zwischenprodukts (15) überflüssig. 1 stellt die Synthese von Verbindungen, welche hergestellt und nachstehend beschrieben werden, anschaulich dar.
Wie früher beschrieben, ist eine große Anzahl von 2-Aminoimidazolalkaloiden aus marinen Quellen isoliert worden. Überaus wichtig ist, dass von diesen Metaboliten gezeigt worden ist, dass sie eine Myriade von biologischen Aktivitäten aufweisen.
2 stellt das Verfahren zur Herstellung der bicyclischen Pyrrolverbindung der vorliegenden Erfindung anschaulich dar, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis etwa 6 ist; wobei R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom; ein C₁ bis etwa C₁₀ unverzweigter oder verzweigter Alkylrest, wobei die Alkylreste substituiert oder unsubstituiert sind, oder ein Halogenatom sind.
Bezüglich der bicyclischen Pyrrolverbindung stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass der Alkylrest mit Halogen-, Alkohol-, Alkoxy-, Dialkylamin-, Alkylarylamin-, Diarylamin-, Thiol- oder Sulfidresten substituiert sein kann.
Ketal (13 von 1)
25 ml einer Acetonitrillösung mit Trichloracetylpyrrol (11) (11 mmol) [hergestellt aus (Ref. 57: Bailey, D. M., et. al., Journal Of Medicinal Chemistry, (1973), Bd 16, Seiten 1300– 1302], Aminoketal (12) (10 mmol) [kommerziell] und Triethylamin (30 mmol) wurde 24 h lang bei 25°C unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde mit 150 ml Methylenchlorid und 100 ml 5% (wässr.) Citronensäure ausgeschüttet. Die organische Schicht wurde mit ges. NaHCO₃ gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Konzentration ergab einen Feststoff, welcher aus Aceton/Methylenchlorid umkristallisiert wurde, um (13) (80% Ausbeute) als einen farblosen Feststoff, Schmp. 155–157°C, zu ergeben.
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2,73 (td, J = 4,7 Hz, 7,1 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,90 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H).
IR (Nujol) cm^–1 3358, 3110, 1646, 1569, 1530, 1433, 1412, 1372, 1328, 1244, 1136, 905, 837.
MS (DCI, CH4) m/z 369 (M⁺ + 3, 100), 367 (M⁺ + 1, 48), 289 (13),
Aldehyd (14 von 1)
70 ml Aceton/Wasser-Lösung (1/1) mit Ketal (13) (10 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (5 mmol) wurde unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde in 350 ml Methylenchlorid gegossen, mit 100 ml ges. NaHCO₃ gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Konzentration ergab einen Feststoff, welcher aus Ethylacetat/Methylenchlorid umkristallisiert wurde, um (14) (85% Ausbeute) als einen farblosen Feststoff, Schmp 160–163°C, zu ergeben.
¹H NMR (300 MHZ, Aceton-D₆) δ 2,73 (td, J = 6,5 Hz, 1,5 Hz, 2H), 3,63 (g, J = 6,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,63 (br, 1H), 9,75 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 11,73 (br, 1H).
¹³C NMR (300 MHZ, Aceton-D₆) δ 33,9, 44,3, 99,5, 105,6, 113,3,, 128,8, 160,3, 201,6.
Brompyrrol (15 von 1) (R₁ = R₂ = Br)
Eine Lösung aus Aldehyd (14) (10 mmol) in 5 ml Methansulfonsäure wurde 3 Tage lang bei 25 C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. NaHCO₃ neutralisiert und mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Silicagelchromatographie des Feststoffs mit CH₂Cl₂/MeOH (NH₃) 9/1 als das Elutionsmittel ergab (15) als einen farblosen Feststoff mit 82% Ausbeute.
Schmp. 172–175°C (zers.).
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 3,57 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,01 (dt, J = 10,1 Hz, 6,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 10,1 Hz, 1 H).
¹³C NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 39,6, 100,2, 108,4, 126,4, 126,7, 126,8, 127,0, 164,6.
IR (Nujol) cm^–1 3270, 3184, 3020, 1639, 1603, 1541, 1477, 1419, 1265, 1146, 921.
MS (DCI, CH4) m/z 307 (M⁺ + 3, 100), 305 (M⁺ + 1, 55), 278 (20), 264 (22).
(±)-Hymenin (16 von 1)(aus Pyrrol (15 von 1))
Eine Lösung aus Aldehyd (14) ((14) wird auch ein Pyrrol genannt) (10 mmol) und 2-Aminoimidazolsulfat (12 mmol) in 5 ml Methansulfonsäure wurde 5 Tage lang bei 25 C unter Argon gerührt. Die Reaktion wurde mit ges. NaHCO₃ neutralisiert und konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in 75 ml Ethanol aufgenommen, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Silicagelchromatographie des so erhaltenen Rückstands mit CH₂Cl₂/MeOH(NH₃) 8/2 ergab eine 76% Ausbeute von (±)-Hymenin (16) als einen Feststoff, Schmp. 86–90°C (zers.)
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1,92 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 14,0 Hz, 7,3 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,0 Hz, 9,8 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H).
¹³C NMR (300 MHz, CD₃OD) 32,7, 37,9, 38,4, 102,8, 107,7, 113,0, 125,3, 128,5, 136,8, 150,6, 164,2.
IR (Nujol) cm^–1 3360, 3270, 3150, 1676, 1625, 1566, 1481, 1425, 1327, 1216, 1095, 949.
MS (DCI, CH4) m/z 390(M⁺ + 3, 50), 388 (M⁺ + 1, 35), 312 (22), 112 (100).
(±)-Hymenin (16 von 1)(aus Aldehyd 14 von 1)
Das hier beschriebene Verfahren für (±)-Hymenin (16) (aus Aldehyd (14)) stellt das am meisten bevorzugte Verfahren dar. Eine Lösung aus Aldehyd (14) (10 mmol) und 2-Aminoimidazolsulfat (12 mmol) in 5 ml Methansulfonsäure wurde 5 Tage lang bei 25°C unter Argon gerührt. Die Reaktion wurde mit ges. NaHCO₃ neutralisiert und konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in 75 ml Ethanol aufgenommen, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Silicagelchromatographie des so erhaltenen Rückstands mit CH₂Cl₂/MeOH(NH₃) 8/2 ergab eine 63% Ausbeute von (±)-Hymenin (16) als einen Feststoff, Schmp 86–90°C (zers.)
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1,92 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 14,0 Hz, 7,3 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,0 Hz, 9,8 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H).
¹³C NMR (300 MHz, CD₃OD) 32,7, 37,9, 38,4, 102,8, 107,7, 113,0, 125,3, 128,5, 136,8, 150,6, 164,2.
IR (Nujol) cm^–1 3360, 3270, 3150, 1676, 1625, 1566, 1481, 1425, 1327, 1216, 1095, 949.
MS (DCI, CH₄) m/z 390 (M⁺ + 3, 50), 388 (M⁺ + 1, 35), 312 (22), 112 (100).
Referenzliste

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71. Kobayashi, J. et. al. Experientia, (1988), 44 (1), 86–87
72. WO 87/07274

Claims

Verbindung der Struktur:
wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder nicht substituierter, unverzweigter oder verzweigter C_1-10-Alkylrest oder ein Halogenatom sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Struktur:
wobei R₁ ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder nicht substituierter, unverzweigter oder verzweigter C_1-10-Alkylrest oder ein Halogenatom ist, und wobei R₂ ein substituierter oder nicht substituierter, unverzweigter oder verzweigter C_1-10-Alkylrest oder ein Halogenatom ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Alkylreste mit Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alkylarylamino-, Diarylamino-, Mercapto- oder Alkylmercaptoresten substituiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Struktur:
Verfahren zur Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Hymeninverbindung der Struktur:
umfassend das Umsetzen eines Moläquivalents der Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 4 mit einem Moläquivalent 2-Aminoimidazol oder einem Salz von 2-Aminoimidazol in einem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure ist, um die Hymeninverbindung zu erzeugen.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Verfahren bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Verfahren für eine Reaktionszeit von 3 bis 5 Tagen durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel mit einem inerten Gas gesättigt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei R₁ und R₂ Bromatome sind.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei R₁ und R₂ Wasserstoffatome sind.
Verbindung der Struktur:
wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder nicht substituierter, unverzweigter oder verzweigter C_1-10-Alkylrest oder ein Halogenatom sind.
Verbindung gemäß Anspruch 11 der Struktur:
Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei die Alkylreste mit Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alkylarylamino-, Diarylamino-, Mercapto- oder Alkylmercaptoresten substituiert sind.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R₁ und R₂ die gleichen Reste sind, wie für die Verbindung definiert; wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen eines Moläquivalents eines Ketals der Struktur
mit 0,5 Moläquivalent p-Toluolsulfonsäuremonohydrat bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C in einem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und einem polaren, nicht-hydroxylischen organischen Lösungsmittel ist und das Volumenverhältnis von Wasser und dem polaren, nicht-hydroxylischen organischen Lösungsmittel etwa 1/10 bis etwa 10/1 ist; um die Verbindung zu erzeugen.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das polare, nicht-hydroxylische organische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid; Dioxan; Tetrahydrafuran; Dimethylsulfoxid oder Acetonitril ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Volumenverhältnis von Wasser und dem polaren, nicht-hydroxylischen organischen Lösungsmittel etwa 40/60 bis etwa 60/40 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und Aceton in einem Volumenverhältnis von etwa 40/60 bis etwa 60/40 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die Temperatur bei etwa 80°C bis etwa 100°C liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Verfahren für eine Reaktionszeit von etwa 3 Stunden bis etwa 24 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Verfahren für eine Reaktionszeit von etwa 6 Stunden bis etwa 10 Stunden durchgeführt wird.
Ketalverbindung der Struktur:
wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder nicht substituierter, unverzweigter oder verzweigter C_1-10-Alkylrest oder ein Halogenatom sind.
Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei die Alkylreste mit Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alkylarylamino-, Diarylamino-, Mercapto- oder Alkylmercaptoresten substituiert sind.
Verfahren zur Herstellung der bicyclischen Pyrrolverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₁ und R₂ die gleiche wie in Anspruch 2 definierte Bedeutung haben, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen eines Pyrrols der Struktur
in einem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure ist, um die bicyclische Pyrrolverbindung zu erzeugen.
Verfahren zur Herstellung des Ketals gemäß Anspruch 21 oder 22, wobei R₁ und R₂ die gleichen Reste sind, wie für das Ketal definiert; wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen eines Moläquivalents eines Trichloracetylpyrrols der Struktur
mit einem Moläquivalent eines Aminoketals der Struktur