KR20040068317A - 피리미딘 ａ₂ｂ 선택성 길항 화합물, 그의 합성 방법 및용도 - Google Patents

피리미딘 ａ₂ｂ 선택성 길항 화합물, 그의 합성 방법 및용도 Download PDF

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앨린도 캐스텔하노
브라이언 맥키벤
아노 스테이니그
에릭 윌리암 콜링톤
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오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 에난티오머 또는 특정한 토오토머, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써, A2b아데노신 수용체와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 하나 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6 원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리이고;
R2는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이고;
R3은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
R2및 R3이 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
점선은 존재하거나 존재하지 않을 수도 있는 두 번째 결합을 나타내고, 존재하는 경우 R3은 산소이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
R4NR5가 함께 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

Description

피리미딘 Ａ₂Ｂ 선택성 길항 화합물, 그의 합성 방법 및 용도{PYRIMIDINE A2B SELECTIVE ANTAGONIST COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS AND USE}
아데노신은 특히 심혈관 및 신경계 내에 편재된 다수의 생리 활성들에 대한 조절인자이다. 아데노신의 효과는 특정한 세포 표면 수용체 단백질에 의해 매개되는 것으로 보인다. 아데노신은 다양한 생리 기능들, 예를 들어 진정 작용의 유도, 혈관확장, 심박동수 및 수축력의 억제, 혈소판 응집성의 억제, 글루코스신합성의 자극 및 지질분해의 억제를 조절한다. 아데노신은 아데닐레이트 사이클라제에 대한 효과 이외에, 칼륨 채널을 개방시키고, 칼슘 채널을 통한 흐름을 감소시키며, 수용체-매개된 기전을 통한 포스포이노시티드 턴오버를 억제 또는 자극하는 것으로나타났다(예를 들어 문헌[C.E. Muller and B. Stein "아데노신 수용체 길항물질: 구조 및 가능한 치료 용도", Current Pharmaceutical Design, 2:501(1996) 및 C.E. Muller "A1-아데노신 수용체 길항물질", Exp. Opin. Ther. Patents 7(5):419(1997)]을 참조하시오).
아데노신 수용체는 현재 P1(아데노신)과 P2(ATP, ADP 및 다른 뉴클레오티드) 수용체로 세분되는 퓨린 수용체의 상과에 속한다. 뉴클레오사이드 아데노신에 대한 4 개의 수용체 서브유형들은 지금까지 인간을 포함한 다양한 종들로부터 클로닝되어왔다. 2 개의 수용체 서브유형(A1및 A2a)은 나노몰 범위로 아데노신에 대한 친화성을 나타내는 반면, 2 개의 다른 공지된 서브유형 A2b및 A3은 친화성이 낮은 수용체로, 아데노신에 대한 친화성은 저 마이크로몰 범위이다. A1및 A3아데노신 수용체 활성화는 아데닐레이트 사이클라제 활성의 억제를 도출시킬 수 있는 반면, A2a및 A2b활성화는 아데닐레이트 사이클라제를 자극한다.
몇몇 A1길항물질들이 인지 질환, 신부전 및 심 부정맥의 치료를 위해 개발되었다. A2a길항물질은 파킨슨 병을 앓고 있는 환자에게 유리할 수 있음이 제시되었다. 특히 국소 전달 가능성에 비추어, 아데노신 수용체 길항물질은 알레르기성 염증 및 천식의 치료에 귀중할 수 있다. 입수할 수 있는 정보(예를 들어, 문헌[Nyce & Metzger "동물 모델에서 친식에 대한 DNA 안티센스 요법" Nature (1997)385:721-5])는 이러한 병태 생리학적 상황에서 A1길항물질이 호흡기 상피 하부의 평활근의 수축을 차단하는 반면, A2b또는 A3수용체 길항물질은 비만 세포 탈과립을 차단하여, 히스타민 및 다른 염증성 매개자의 방출을 누그러뜨릴 수 있음을 지적한다. A2b수용체는 위장관 전체를 통해, 특히 결장 및 장 상피에서 발견되었다. A2b수용체는 cAMP 반응을 매개함이 제시되었다(Strohmeier et al., J. Biol. Chem. (1995) 270:2387-94).
A2b수용체는 또한 광범위하게 다양한 생리 활성들에 연루되었으며, 이는 관련 질환들의 치료가 상기 A2b수용체를 차단함으로써 달성될 수 있음을 암시한다. 예를 들어, A2b수용체 부위는 비만 세포의 탈과립에 한 역할을 하며, 따라서 천식, 심근 재 관류 손상, 덩굴 옻나무 유발된 반응들, 두드러기, 관절염 피부경화증, 다른 자가면역 질환 및 염증성 장 질환의 치료에 한 역할을 한다(Gao, Z. et al., J. Biol. Chem.(1999), 274(9): 5972-5980, Linden, J. et al., Life Science(1998), 62(17-18): 1519-1524, 및 2000년 9월 12일자로 허여된 미국 특허 제 6,117,878 호). A2b수용체는 또한 심장 섬유모세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났으며, 이는 상기 수용체가 고혈압, 심근 경색 및 허혈 후 심근 재 관류와 관련된 심장 재형성을 방지하고(Dubey, R.K. et al., Hypertension(2001), 37:716-721), 림프구 활성화에서 아데노신의 역할을 매개하며(Mirabet, M. et al., J. Cell. Sci.(1999), 112(4): 491-502), 혈관 확장 및 성장을 조절하고(Ralevic, V. andBrunstock, G., Pharmacol. Rev.(1998), 50(3): 413-492, Corset, V. et al., Nature(2000), 407(6805): 747-750, 및 Haynes, J. Jr. et al., Am. J. Physiol.(1999), 276(6): H1877-83), 인간의 장에서 신경 반사에 관여하며(Christofi, F.L. et al., J. Comp. Neurol.(2001), 439(1): 46-64), 망막 혈관형성을 조절할 수 있음-이는 비정상적인 혈관신생, 예를 들어 당뇨성 망막병증 및 조산의 망막병증과 관련된 질환의 치료에서 A2b길항물질의 용도를 암시한다(Grant, M.B. et al., Invest. Opthalmol. Vis. Sci.(2001), 42(9): 2068-2073)-을 암시한다. 상기는 또한 장 긴장상태 및 분비의 조정, 및 신경전달 및 신경분비에 관여한다(Feoktistov, I. and Biaggioni, I., Pharmacol. Rev.(1997), 49(4): 381-402).
A2b수용체는 또한 세포 형질 전환, 예를 들어 세포 침입에 관여하는 것으로 나타난 Gs/Gq 신호전달에 협력하며(Faivre, K. et al., Molecular Pharmacology(2001), 60:363-372 및 Regnauld, K. et al., Oncogene(2002), 21(25): 4020-4031), 이는 암 치료가 A2b길항물질에 의해 달성될 수 있음을 시사한다.
아데노신 수용체들은 또한 소, 돼지, 원숭이, 래트, 기니 피그, 마우스, 토끼 및 인간을 포함한 다양한 포유동물 종들의 망막 상에 존재함이 입증되었다(예를 들어, Blazynski et al., 포유동물 망막에서 아데노신 수용체들의 불연속적인 분포, Journal of Neurochemistry, volume 54, pages 648-655(1990); Woods et al.,소 망막 중의 아데노신 A1-수용체 결합 부위의 특성화, Experimental Eye Research, volume 53, pages 325-331(1991); and Braas et al., 망막의 신경절 세포에 집중된 내생적인 아데노신 및 아데노신 수용체, Proceedings of the National Academy of Science, volume 84, pages 3906-3910(1987)). 최근에, 윌리암스(Willians)는 배양된 인간 망막 세포 주에서 아데노신 운반 부위의 관찰을 보고하였다(Williams et al., SV-40 항원 유전자에 의해 확립된 배양된 인간 망막 세포 주 중의 뉴클레오사이드 운반 부위, Current Eye Research, volume 13, pages 109-118(1994)).
아데노신의 흡수를 조절하는 화합물들은 이미 망막 및 시신경유두 손상의 치료에 가능한 치료제로서 제안되었다. 샤데(Shade)의 미국 특허 제 5,780,450 호에서, 샤데는 눈 질환의 치료를 위한 아데노신 흡수 억제제의 용도를 논의하고 있다. 샤데는 특이적인 A3수용체 억제제의 용도는 개시하고 있지 않다. 미국 특허 제 5,780,450 호의 내용 전체는 본 발명에 참고로 인용되어 있다.
아데노신 A1, A2a및 A3수용체들에 특이적인 화합물들 및 이들의 용도가 이미 PCT 국제 공개 공보 제 WO 99/62518 호 및 제 WO 01/39777 A1 호에 개시되었다. 상기 PCT 국제 공개 공보 제 WO 99/62518 호 및 제 WO 01/39777 A1 호의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용되어 있다.
PCT 국제 공개 공보 제 WO 99/64407 호에는 당뇨병 치료제로서 α-(1-피페라지닐)아세트아미도 아렌카복실산 유도체가 일반적으로 개시되어 있다. 그러나, 상기 개시된 화합물은 상기 화합물이 중심 고리에 결합된 아미노 그룹보다는 카복실산 그룹을 갖는다는 점에서 본 발명의 화합물과 다르다. 또한, 상기 인용된 출원은 중심 고리가 피리미딘인 어떠한 화합물도, 중심 아릴 고리에 페닐 고리 또는 헤테로사이클릭 고리가 결합된 어떠한 화합물도 예시하고 있지 않다.
PCT 국제 공개 공보 제 WO 97/47601 호에는 D4및 D2수용체 활성을 갖는 축합된 헤테로사이클릭 화합물이 개시되어 있다. 상기 개시된 화합물은 중심 고리 구조가 본 발명의 화합물에서와 같이 모노사이클릭이기보다는 WO 97/47601에서 비사이클릭이고 WO 97/47601의 중심 고리 구조가 추가적인 아미노알킬 치환을 허용하지 않는다는 점에서 본 발명의 화합물과 다르다.
추가의 아데노신 수용체 길항물질들이 약리학적 도구로서 요구되며 상기 언급한 질병 상태 및/또는 질환에 대한 약물로서 상당한 관심을 끌고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 에난티오머 또는 특정한 토오토머, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 하나 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6 원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리이고;
R2는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이고;
R3은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
R2및 R3이 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
점선은 존재하거나 존재하지 않을 수도 있는 두 번째 결합을 나타내고, 존재하는 경우 R3은 산소이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
R4NR5가 함께 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
상기 식에서,
R10은 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R11은 수소 또는 할로겐 원자이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 V]
상기 식에서,
R10은 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R11은 수소 또는 할로겐 원자이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 VI]
상기 식에서,
Ra는 Cl, Br 또는 I이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VII를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 VII]
상기 식에서,
Rb는 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VIII를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 VIII]
상기 식에서,
Rc는 할로겐 원자이고;
R11은 수소 또는 할로겐 원자이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
본 발명은 또한 대상자에서 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환을 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 내지 VIII 화합물들 중 한 화합물의 용도를 제공하며, 이때 상기 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 천식, 두드러기, 관절염 피부경화증, 심근 경색, 허혈 후 심근 재 관류, 당뇨성 망막병증, 조산의 망막병증, 당뇨병, 설사, 염증성 장 질환, 증식성 종양이거나, 또는 비만 세포 탈과립, 혈관확장, 고혈압, 과민증 또는 알레르기성 매개인자의 방출과 관련이 있다.
본 출원은 2001년 12월 20일자로 출원된 미국 가 출원 제 60/342,595 호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용되어 있다.
본 출원 전체를 통해, 다양한 공보들을 충분히 인용한다. 이들 공보의 전체 내용을 본 발명이 개시되고 청구된 날 현재 상기 공보 중의 숙련가들에게 공지된 기술 수준을 보다 충분히 개시하기 위해서 본 출원에 참고로 인용한다.
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 에난티오머 또는 특정한토오토머, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 하나 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6 원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리이고;
R2는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이고;
R3은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
R2및 R3이 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
점선은 존재하거나 존재하지 않을 수도 있는 두 번째 결합을 나타내고, 존재하는 경우 R3은 산소이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
R4NR5가 함께 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I에 대한 하나의 실시태양에서, R3은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴이다.
화학식 I에 대한 또 다른 실시태양에서, 임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리는, 존재하는 경우, 피페라진, 피페리딘, (1,4)디아제판, 피라진, 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리미딘, 티오펜, 이미다졸, 아제티딘, 피롤, 벤조티아졸, 벤조디옥솔란, 디티올란, 옥사틴, 이미다졸리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 트리아자스피로[4.5]데칸, 모르폴린, 푸란 또는 이소티아졸 고리이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 II]
상기 식에서,
R6및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7은 수소, OH, 알콕시, 에스테르, 아세탈, 케탈 또는 CN이고;
R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴옥시 또는 알킬아릴이고;
X는 C 또는 N이고; 이때
X가 N인 경우, R7또는 R8은 존재하지 않고;
X가 C인 경우, R7XR8이 3 내지 8 원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
m은 1 또는 2이다.
화학식 II에 대한 하나의 실시태양에서, R7은 수소, OH 또는 CN이다.
또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-메톡시벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-벤질피페라진-1-일)-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-메톡시벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-메톡시벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-메톡시벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-플루오로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-플루오로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-사이클로헥실메틸피페라진-1-일)-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-펜에틸피페라진-1-일)-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-펜에틸[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-벤질[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-플루오로벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-플루오로벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-플루오로벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-피리딘-3-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드;
N-[5-(2-아세틸아미노에틸아미노)-비페닐-3-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
N-[5-(2-아세틸아미노에틸아미노)-비페닐-3-일]-2-(4-피리딘-2-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드;
N-[5-(2-아세틸아미노에틸아미노)-비페닐-3-일]-2-[4-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}아세트아미드;
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-3 급-부틸벤질)피페라진-1-일]아세트아미드;
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]피페라진-1-일}아세트아미드; 및
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트아미드.
또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]아세트아미드이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 III을 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 III]
상기 식에서,
R4및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
R4NR5가 함께 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이다.
화학식 III에 대한 하나의 실시태양에서,
R4및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
R4NR5가 함께 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이다.
화학식 III에 대한 또 다른 실시태양에서, R4및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이다.
또 다른 실시태양에서, R4및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이다.
또 다른 실시태양에서, 임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리는, 존재하는 경우, 피페라진, 피페리딘, (1,4)디아제판, 피라진, 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리미딘, 티오펜, 이미다졸, 아제티딘, 피롤, 벤조티아졸, 벤조디옥솔란, 디티올란, 옥사틴, 이미다졸리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 트리아자스피로[4.5]데칸, 모르폴린, 푸란 또는 이소티아졸 고리이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
상기 식에서,
R10은 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R11은 수소 또는 할로겐 원자이다.
화학식 IV에 대한 하나의 실시태양에서, R10은 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이다.
추가의 실시태양에서, R11은 수소이다.
추가의 실시태양에서, R11은 할로겐 원자이다.
화학식 IV에 대한 추가의 실시태양에서, 임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리는, 존재하는 경우, 피페라진, 피페리딘, (1,4)디아제판, 피라진, 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리미딘, 티오펜, 이미다졸, 아제티딘, 피롤, 벤조티아졸, 벤조디옥솔란, 디티올란, 옥사틴, 이미다졸리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 트리아자스피로[4.5]데칸, 모르폴린, 푸란 또는 이소티아졸 고리이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 V]
상기 식에서,
R10은 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R11은 수소 또는 할로겐 원자이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
화학식 V에 대한 하나의 실시태양에서, R10은 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고, R12는 수소 또는 메틸이다.
추가의 실시태양에서, R11은 수소이다.
추가의 실시태양에서, R12는 수소이다.
추가의 실시태양에서, R12는 메틸이다.
추가의 실시태양에서, R11은 할로겐 원자이다.
추가의 실시태양에서, R12는 수소이다.
추가의 실시태양에서, R12는 메틸이다.
추가의 실시태양에서, 임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리는, 존재하는 경우, 피페라진, 피페리딘, (1,4)디아제판, 피라진, 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리미딘, 티오펜, 이미다졸, 아제티딘, 피롤, 벤조티아졸, 벤조디옥솔란, 디티올란, 옥사틴, 이미다졸리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 트리아자스피로[4.5]데칸, 모르폴린, 푸란 또는 이소티아졸 고리이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI를 갖는 화합물을 제공한다:
화학식 VI
상기 식에서,
Ra는 Cl, Br 또는 I이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
하나의 실시태양에서, Ra는 Cl이다.
또 다른 실시태양에서, Ra는 Br이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VII를 갖는 화합물을 제공한다:
화학식 VII
상기 식에서,
Rb는 수소 또는 메틸이다.
하나의 실시태양에서, Rb는 수소이다.
또 다른 실시태양에서, Rb는 메틸이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VIII를 갖는 화합물을 제공한다:
화학식 VIII
상기 식에서,
Rc는 할로겐 원자이고;
R11은 수소 또는 할로겐 원자이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
하나의 실시태양에서, Rc는 Cl이다.
추가의 실시태양에서, R11은 수소이다.
추가의 실시태양에서, R12는 수소이다.
추가의 실시태양에서, R12는 메틸이다.
추가의 실시태양에서, R11은 Cl이다.
추가의 실시태양에서, R12는 수소이다.
추가의 실시태양에서, R12는 메틸이다.
화학식 I에 대한 추가의 실시태양에서,
R1은 비치환된 페닐 또는 Cl로 치환된 페닐이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소 또는 산소이고;
R4, N, R5는 함께 -O(C6H5), -O(C6H4Cl), -O(C6H4[OCH3]), -(C6H5), -CH2(C6H4[OCH3]), -CH2(C6H4F), -CH2(C6H4Cl), -(OH)(CH2)(C6H5), -(CN)(C6H5), -(CN)(C6H4Cl)로 치환된 피페리딘 고리; -CH2(C6H5)로 치환된 3,5-디메틸 피페라진 고리; -CH2(C6H5), -(C6H5), -CH2(C6H4[OCH3]), -CH2(C6H4F), -CH2(C6H4Cl), -CH2(C6H4[CF3]), -CH2(C5H4N), -CH2(C6H11), -(CH2)2(C6H5)로 치환된 피페라진 고리; 또는 -(C6H5), -(CH2)2(C6H5), -CH2(C6H5), -CH2(C6H4F), -CH2(C6H4Cl), -CH2(C6H4[CF3]), -CH2(C5H4N), 또는 -CH2(C5H3N[CH3])로 치환된 [1,4]디아제판 고리를 형성하고;
R12는 수소이다.
본 발명은 또한 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환의 치료가 필요한 대상자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여 상기 대상자에서 상기 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, 상기 대상자에서 상기 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 상기 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은천식, 두드러기, 관절염 피부경화증, 심근 경색, 허혈 후 심근 재 관류, 당뇨성 망막병증, 조산의 망막병증, 당뇨병, 설사, 염증성 장 질환, 증식성 종양이거나, 또는 비만 세포 탈과립, 혈관확장, 고혈압, 과민증 또는 알레르기성 매개인자의 방출과 관련이 있다.
하나의 실시태양에서, A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 당뇨병이다.
또 다른 실시태양에서, A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 천식이다.
또 다른 실시태양에서, A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 비만 세포 탈과립과 관련이 있다.
또 다른 실시태양에서, A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 증식성 종양이다.
본 발명은 또한 화학식 I 내지 V 화합물 중 임의의 한 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물을 경구, 국소, 비 경구 또는 코 투여를 위해 제형화한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 이때 상기 염은 하이드로클로라이드 염이다.
본 발명은 또한
(a)
을 적합한 조건 하에 용매 중에서 염기의 존재 하에 2-치환된 디에틸 말로네이트와 반응시켜
을 제공하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 생성물을 염소화제와 반응시켜
을 제공하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 생성물을 용매의 존재 하에서 아민화제와 반응시켜
을 제공하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)의 생성물을 N-아세틸에틸렌디아민과 반응시켜
을 제공하는 단계; 및
(e) 상기 생성물을 용매 중에서 염기의 존재 하에
와 반응시켜
을 제공하는 단계(상기 식들에서, Ra는 Cl 또는 Br이고;
R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다)
를 포함하는, 화학식 VI 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법의 하나의 실시태양에서, 단계 (a)의 용매는 DMF이고 염기는 DBU이다.
또 다른 실시태양에서, 단계 (b)의 염소화제는 POCl3이다.
추가의 실시태양에서, 단계 (c)의 아민화제는 암모니아이고, 용매는 DMSO이다.
추가의 실시태양에서, 염기는 2,6-루티딘이고 용매는 CH2Cl2/DMF이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식
(상기 식에서, Ra는 Cl 또는 Br이다)
을 갖는 화합물을 적합한 조건 하에서
과 반응시켜
(상기 식들에서,
R6및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7은 수소, OH, 알콕시, 에스테르, 아세탈, 케탈 또는 CN이고;
R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴옥시 또는 알킬아릴이고;
X는 C 또는 N이고; 이때
X가 N인 경우, R7또는 R8은 존재하지 않고;
X가 C인 경우, R7XR8은 3 내지 8 원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
m은 1 또는 2이다)
을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 II 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조된 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IX를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 IX]
상기 식에서,
R13은 치환되거나 비치환된 (C1-C4)알킬, 분지된 알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(이때 치환체는 -OH, OR, -NH2, -NR18R19, -R20NOCR21, R22R23NCO-, 카복실, 카바모일(-R20NOCNR22R23), 카바메이트(-R20NOCOR), 또는 헤테로사이클릭 고리이다); 또는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리(이때 임의의 치환체는, 존재하는 경우, OH, OR, 할로겐, NH2또는 NHR이고, 이때 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릭이다)이고;
R14는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 이때 치환체는, 존재하는 경우, 할로겐, OH, NH2, OR, NHR 또는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
R15는 H 또는 알킬이고;
R16은 H, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴이거나, 또는
R15및 R16이 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
X는 CHR17, CR24R25, O 또는 NR이고;
R17은 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, OH, OR, NH2, NR18R19, R20NOCR21, R22R23NCO-, 카복실, 카바모일(-R20NOCNR22R23), 카바메이트(-R20NOCOR), 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고;
R18및 R19는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R18NR19가 함께 4 내지 8 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R20및 R21은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 잔기이고;
R22및 R23은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이거나, 또는 R22NR23이 함께 4 내지 8 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R24및 R25는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭이거나, 또는 R24및 R25가 함께 3 내지 7 원의 고리 시스템 또는 디옥살란 또는 디옥산 고리 시스템을 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 대상자에서 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환을 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 내지 VIII 화합물들 중 어느 한 화합물의 용도를 제공하며, 이때 상기 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 천식, 두드러기, 관절염 피부경화증, 심근 경색, 허혈 후 심근 재 관류, 당뇨성 망막병증, 조산의 망막병증, 당뇨병, 설사, 염증성 장 질환, 증식성 종양이거나, 또는 비만 세포 탈과립, 혈관확장, 고혈압, 과민증 또는 알레르기성 매개인자의 방출과 관련이 있다.
상기 용도의 하나의 실시태양에서, A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 당뇨병이다.
또 다른 실시태양에서, A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 천식이다.
또 다른 실시태양에서, A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 비만 세포 탈과립과 관련이 있다.
또 다른 실시태양에서, A2b아데노신 수용체와 관련된 질환은 증식성 종양이다.
화학식 I 내지 V 및 IX 화합물들 중 임의의 한 화합물에서, 임의의 알킬은 직쇄(C1-C30)알킬 또는 분지 쇄(C3-C30)알킬이고, 임의의 사이클로알킬은 (C3-C10)사이클로알킬이며, 임의의 치환체는, 존재하는 경우, 할로겐; 하이드록실, 직쇄(C1-C30)알킬, 분지 쇄(C3-C30)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 직쇄(C1-C30)알킬카보닐옥시, 분지 쇄(C3-C30)알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 직쇄(C1-C30)알콕시카보닐옥시, 분지 쇄(C3-C30)알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 직쇄(C1-C30)알킬카보닐, 분지 쇄(C3-C30)알킬카보닐, 직쇄(C1-C30)알콕시카보닐, 분지 쇄(C3-C30)알콕시카보닐, 아미노카보닐, 직쇄(C1-C30)알킬티오카보닐, 분지 쇄(C3-C30)알킬티오카보닐, 직쇄(C1-C30)알콕실, 분지 쇄(C1-C30)알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 시아노, 아미노, 직쇄(C1-C30)알킬아미노, 분지 쇄(C3-C30)알킬아미노, 직쇄(C1-C30)디알킬아미노, 분지 쇄(C3-C30)디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 직쇄(C1-C30)알킬아릴아미노, 분지 쇄(C3-C30)알킬아릴아미노, 아실아미노, 직쇄(C1-C30)알킬카보닐아미노, 분지 쇄(C3-C30)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일, 우레이도, 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 직쇄(C1-C30)알킬티오, 분지 쇄(C3-C30)알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, 4 내지 10 원 헤테로사이클릴, 직쇄(C1-C30)알킬아릴, 분지 쇄(C3-C30)알킬아릴, 및 방향족 및 5 내지 6 원 헤테로방향족 잔기 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체는 상기 중 임의의 것에 의해 추가로 치환될 수도 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R13은 (C1-C4)알킬; -OH, OR, -NH2, -NR18R19, -R20NOCR21, R22R23NCO-, 카복실, 카바모일(-R20NOCNR22R23), 카바메이트(-R20NOCOR), 또는 헤테로사이클릭으로 치환된 분지된 알킬; (C3-C7)사이클로알킬; OH, OR, 할로겐, NH2, NHR로 임의로 치환된 아릴; 헤테로사이클릭(예를 들어 피리디닐, 이미다졸, 피라졸, 피롤)이고, 이때 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릭이고;
R14는 할로겐, OH, NH2, OR, NHR 또는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된 페닐이고;
R15는 H, 알킬이고, R15는 R16에 결합되며;
R16은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴이고;
X는 CHR17, CR24R25, O 또는 NR이고;
R17은 H, 알킬, 분지된 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, OH, OR, NH2, NR18R19, R20NOCR21, R22R23NCO-, 카복실, 카바모일(-R20NOCNR22R23), 카바메이트(-R20NOCOR), (C3-C7)사이클로알킬이고;
R18및 R19는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R18NR19가 함께 4 내지 8 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R20및 R21은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 잔기이고;
R22및 R23은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이거나, 또는 R22NR23이 함께 4 내지 8 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R24및 R25는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭이거나, 또는 R24및 R25가 함께 3 내지 7 원의 고리 시스템 또는 디옥살란 또는 디옥산 고리 시스템을 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 화학식 III에 의해 포함되는 특정 화합물들, 예를 들어 실시예에 논의된 화합물 26.1 내지 26.79를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 IV에 의해 포함되는 특정 화합물들, 예를 들어 실시예에 논의된 화합물 29.1 내지 29.146 및 34.1 내지 34.155를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 V에 의해 포함되는 특정 화합물들, 예를 들어 실시예에 논의된 화합물 36.1 내지 36.141, 41.1 내지 41.144 및 46.1 내지 46.82를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 VI에 의해 포함되는 특정 화합물들, 예를 들어 실시예에 논의된 화합물 6을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 VII에 의해 포함되는 특정 화합물들, 예를 들어 실시예에 논의된 화합물 24 및 25를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 VIII에 의해 포함되는 특정 화합물들, 예를 들어 실시예에 논의된 화합물 39 및 44를 포함한다.
"(C1-C30)" 또는 "(C3-C30)"으로 나타내는 탄소의 수는 1 및 3 내지 30의 임의의 증분 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 .... 또는 30을 의미하고자 한다.
본 발명은 아데노신 A2b수용체에 선택적으로 결합하는 화합물을 기본으로 하며, 이에 의해 치료 유효량의 상기와 같은 화합물을 대상자에게 투여함으로써 상기 대상자에서 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환을 치료한다. 상기 치료되는 질환은 예를 들어 천식, 비만 세포 탈과립, 심근 재 관류 손상, 알레르기성 반응, 예를 들어 비 제한적으로 비염, 덩굴 옻나무 유발된 반응들, 두드러기, 관절염 피부경화증, 자가면역 질환, 염증성 잘 질환, 고혈압, 심근 경색, 허혈 후 심근 재 관류, 림프구 활성화, 혈관 확장, 성장, 인간의 장에서 신경 반사, 망막 혈관형성, 비정상적인 혈관신생, 예를 들어 당뇨성 망막병증 및 조산의 망막병증, 장 긴장상태 및 분비의 조정, 및 신경전달 및 신경분비와 관련이 있다.
A2b수용체는 또한 과민증, 건초열, 혈청병, 알레르기성 혈관염, 아토피성 피부염, 피부염, 습진, 특발성 폐 섬유증, 호산구성 담낭염, 만성 기도 염증, 과호산구 증후군, 호산구성 위장염, 부종, 호산구성 심근 질병, 호산구 증가증에 의한 에피소드성 혈관부종, 궤양성 대장염, 알레르기성 육아종증, 암종증, 호산구성 육아종, 가계성 조직구증, 종양, 심장 저산소증, 대뇌 허혈, 이뇨, 신부전, 신경 질환, 정신 질환, 인지 질환, 심근 허혈, 기관지수축, 크론병, 그레이브병, 당뇨병, 다발성 경화증, 빈혈, 건선, 출산 질환, 홍반성 루프스, 뇌 소동맥 직경, 알레르기성 매개체의 방출, 경피증, 발작, 전체적인 허혈, 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 신장 질환, 염증 질환, 위장 장애, 눈 질환, 알레르기성 질환, 호흡기 질환 또는 면역학적 질환과 관련이 있다.
본 발명은 또한 포유동물의 A2b관련된 질환을 치료하기 위해, 상기 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 포유동물의 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물의 A2b관련된 질환을 치료하기 위해, 상기 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 포유동물의 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 A2b관련 질환을 치료하기 위한 포장된 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 포장된 약학 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물들 중 하나 이상을 보유하는 용기 및 A2b관련 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
본 발명의 화합물은 유리하게는 선택적인 A2b수용체 길항물질일 수 있다.
특히 바람직한 실시태양에서, 상기 화합물은 예를 들어 에스테라제 촉진된 가수분해에 의해 생체 내에서 유효 약물로 대사될 수 있는 수용성 전구약물이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물(예를 들어 바람직하게는 아데노신 수용체 길항물질)과 접촉시킴으로써, 상기 세포에서 아데노신 수용체(예를 들어 A2b)의 활성을 억제하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기 약학 제제는 안약 제형(예를 들어 눈 주위, 눈 뒤 또는 눈 안 주입 제형, 전신 제형 또는 외과용 관주액)이다.
본 발명은 포유동물에서 A2b관련된 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료 유효량의 상기 개시된 본 발명의 화합물을, 포유동물의 A2b관련된 질환을 치료하기 위해 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
"A2b관련된 질환의 치료"란 용어는 본 발명의 화합물에 의해 달성되는 상기 질환의 적어도 한 증상 또는 영향의 현저한 감소를 포함하는 치료를 지칭한다. 전형적으로 상기와 같은 질환은 숙주가 종종 비 제한적으로 두드러기, 관절염 피부경화증, 알레르기성 비염, 천식, 염증성 장 질환, 고혈압, 당뇨성 망막병증 및 조산의 망막병증을 포함한 생리학적 증상들을 경험하게 되는, 상기 숙주 내에서의 아데노신의 증가와 관련된다(예를 들어 문헌[C.E. Muller and B. Stein "아데노신 수용체 길항물질: 구조 및 잠재적인 치료 용도", Current Pharmaceutical Design, 2:501(1996) 및 C.E. Muller "A1-아데노신 수용체 길항물질", Exp. Opin. Ther. Patents 7(5):419(1997) 및 I. Feoktistove, R. Polosa, S.T. Holgate and I. Biaggioni "아데노신 A29수용체: 천식에서 신규의 치료 표적" TiPS 19:148(1998)]을 참조하시오). 상기와 같은 증상들과 관련된 효과들로는 종종 비 제한적으로 발열, 숨가쁨, 오심, 설사, 허약, 두통 및 심지어 사망이 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 질환에는 아데노신 수용체, 예를 들어, A1, A2a, A2b, A3등의 자극에 의해 매개되어, 세포 중의 칼슘 농도 및/또는 PLC(포스포리파제 C)의 활성화가 조절되는 질병 상태가 포함된다. 바람직한 실시태양에서, 상기 질환은 아데노신 수용체(들)와 관련 있으며, 예를 들어 본 발명의 화합물은 길항물질로서 작용한다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 생물학적 효과를 매개하는 아데노신 수용체 서브유형들에 의해 치료될 수 있는 적합한 민감성 상태의 예로는 중추 신경계(CNS) 효과, 심혈관 효과, 신장 효과, 호흡기 효과, 면역학적 효과, 위장 효과 및 대사 효과가 있다. 환자에서 아데노신의 상대적인 양은 하기 열거된 효과들과 관련될 수 있다, 즉 증가된 아데노신 수준은 효과, 예를 들어 바람직하지 못한 생리학적 반응, 예를 들어 천식적 발작을 촉발시킬 수 있다.
면역학적 효과는 비만 세포 탈과립(A2b)을 포함한다. 길항물질의 치료 용도에는 알레르기성 및 비 알레르기성 염증, 예를 들어 히스타민 및 다른 염증 매개인자의 방출이 포함된다.
위장 효과는 결장, 장 및 설사 병, 예를 들어 장 염증과 관련된 설사 병(A2b)을 포함한다.
"질병 상태"란 용어는 원치 않는 수준의 아데노신, 아데닐일 사이클라제 활성, 아데노신 수용체의 이상 자극과 관련된 증가된 생리 활성 및/또는 cAMP의 증가에 의해 야기되거나 또는 이와 관련된 질환들을 포함하고자 한다. 하나의 실시태양에서, 상기 질병 상태는 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 비염, 기관지염, 신장 질환, 위장 장애 또는 눈 질환이다. 추가적인 예로는 만성 기관지염 및 낭성 섬유증이 있다. 염증 질환의 적합한 예로는 비 림프구성 백혈병, 심근 허혈, 협심증, 경색, 뇌혈관 허혈, 정맥 고혈압, 정맥류, 정맥 궤양 및 죽상경화증이 있다. 손상된 재 관류 상태로는 예를 들어 임의의 수술, 예를 들어 재건 술, 혈전용해 또는 혈관성형술 후의 외상이 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물들 중 하나, 및 프로스타글란딘 작용물질, 베타-2 작용물질, 또는 무스카린 작용물질을 포함하는, 녹내장에 대한 복합 요법을 제공한다.
"A2b관련된 질환의 치료" 또는 "A2b관련된 질환을 치료하는"이란 용어는 상술한 바와 같은 질병 상태 또는 질환의 변화, 예를 들어 포유동물에서 생리학적 증상이 현저하게 감소 또는 최소화될 수 있음을 포함하고자 한다. 상기 용어는 또한 비정상적인 양의 아데노신과 관련된 생리학적 증상 또는 효과의 제어, 예방 또는 억제를 포함한다. 하나의 바람직한 실시태양에서, 상기 질병 상태 또는 질환의 제어는 상기 질병 상태 또는 질환을 근절시키는 것이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 제어는 다른 생리학적 시스템 및 변수들에는 영향을 미치지 않으면서 비정상적인 수준의 아데노신 수용체 활성은 제어되도록 선택적이다.
하기 개시되는 본 발명 화합물의 "치료 유효량"이란 용어는 포유동물 내에서 그의 목적하는 기능을 수행하기에, 예를 들어 포유동물에서 A2b관련된 질환 또는 질병 상태를 치료하기에 충분하거나 필요한 치료 화합물의 양을 의미한다. 치료 화합물의 유효량은 포유동물 중에 이미 존재하는 원인 인자의 정도, 포유동물의 연령, 성 및 체중, 및 포유동물에서 A2b관련된 질환에 작용할 수 있는 본 발명의 치료 화합물의 능력에 따라 변할 수 있다.
당해 분야의 통상적인 숙련가는 상기 언급한 인자들을 연구하고 과도한 실험 없이 치료 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 생체 외 또는 생체 내 분석을 또한 하기 개시된 치료 화합물의 "유효량"을 결정하는데 사용할 수 있다. 통상적인 숙련가는 상기 언급한 분석에 사용하기 위해 또는 치료학적 처리로서 상기 치료 화합물의 적합한 양을 선택할 것이다.
치료 유효량은 바람직하게는 A2b관련된 질환과 관련된 하나 이상의 질환 또는 효과를 비 처리된 대상자에 비해 약 20% 이상(보다 바람직하게는 약 40% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 60% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 80% 이상)까지 치료되도록 감소시킨다. 당해 분야의 숙련가는 상기와 같은 증상 및/또는 효과의 감소를 측정하기 위한 분석을 구상할 수 있다. 상기와 같은 변수를 측정할 수 있는 임의의 당해 분야에 인식된 분석을 본 발명의 일부로서 포함시키고자 한다. 예를 들어, 천식이 치료하려는 상태인 경우, 환자의 폐로부터 소진된 공기의 부피를 당해 분야에서 인식된 기법을 사용하여 부피의 증가를 측정하기 위한 처리 전후에 측정할 수 있다. 마찬가지로, 염증이 치료하려는 상태인 경우, 염증이 일어난 부위를 당해 분야에서 인식된 기법을 사용하여 염증이 생긴 부위의 감소를 측정하기 위한 처리 전후에 측정할 수 있다.
"세포"란 용어는 원핵 세포 및 진핵 세포 모두를 포함한다.
"동물"이란 용어는 아데노신 수용체를 갖는 임의의 유기체를 포함한다. 예로서 효모, 포유동물, 파충류 및 조류가 있다. 또한 트랜스제닉 동물도 포함한다.
"포유동물"이란 용어는 당해 분야에 인식되어 있으며, 동물, 보다 바람직하게는 온혈 동물, 가장 바람직하게는 소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이, 래트, 마우스 및 인간을 포함한다. 예를 들어 A2b관련된 질환 민감성 상태, 염증, 기종, 천식, 중추 신경계 질환 또는 급성 호흡 곤란 증후군에 민감한 포유동물이 본 발명의 일부로서 포함된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여, 상기 포유동물에서 아데노신 수용체의 조절이 일어나게 함으로써 상기 포유동물에서 아데노신 수용체(들)를 조절하는 방법에 관한 것이다. 적합한 아데노신 수용체는 A1, A2또는 A3계열을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 화합물은 아데노신 수용체 길항물질이다.
"아데노신 수용체를 조절한다"라는 용어는 화합물이 아데노신 수용체(들)와 상호작용하여, 아데노신 수용체와 관련된 생리 활성들을 증가 또는 감소시키거나, 또는 비정상적으로 만들거나, 또는 상기 아데노신 수용체의 조절로부터 생성되는 후속적인 단계적 영향들을 발생시키는 경우를 포함한다. 아데노신 수용체와 관련된 생리 활성들에는 진정작용의 유도, 혈관확장, 심박 수 및 수축의 억제, 혈소판 응집의 억제, 글루코스 신합성의 자극, 지질분해의 억제, 칼륨 채널의 개방, 칼슘 채널의 흐름 감소 등이 포함된다.
"조절", "조절한다" 및 "조절하는"이란 용어는 예를 들어 본 발명의 치료 방법에 관하여 아데노신 수용체의 비정상적인 자극과 관련하여 생성되는 바람직하지 못한 생리 활성들의 증가를 예방, 근절 또는 억제함을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 조절이라는 용어는 길항 효과들, 예를 들어 아데노신 수용체(들)의 과도한 자극으로부터 발생하는 알레르기 및 알레르기성 염증의 조절인자의 활성 또는 생산을 감소시킴을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 치료 상의 데아자퓨린은 아데노신 수용체와 상호 작용하여 예를 들어 아데닐레이트 사이클라제 활성을 억제할 수 있다.
"비정상적인 아데노신 수용체 활성을 특징으로 하는 질환"이란 용어는 아데노신 수용체의 비정상적인 자극과 관련된 질병, 장애 또는 질환들을 포함함, 즉 상기 수용체의 자극이 상기 질병, 장애 또는 질환과 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 생화학적으로 및/또는 생리학적으로 연쇄된 사건들을 일으킴을 포함한다. 이러한 아데노신 수용체의 자극은 상기 질병, 장애 또는 질환의 단독적인 원인 인자일 필요는 없으며, 단지 치료하려는 상기 질병, 장애 또는 질환과 전형적으로 관련된 일부 증상들의 일으키는 원인일 수는 있다. 상기 수용체의 비정상적인 자극이 단독적인 인자이거나, 또는 하나 이상의 다른 인자가 상기 치료하려는 상태에 관련이 있을 수 있다. 증상의 예로는 상기 열거된 질병 상태들, 및 증가된 아데노신 수용체 활성의 존재에 의해 나타나는 증상들이 있다.
"비정상적인 아데노신 수용체 활성을 특징으로 하는 질환의 치료"란 용어는 상기 질환과 전형적으로 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 감소시킴을 포함한다. 상기 치료는 또한 하나 이상의 증상의 완화 또는 감소를 포함한다. 바람직하게는, 치료는 상기 질환과 관련된 증상들을 치유, 예를 들어 실질적으로 제거한다.
본 발명은 또한 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써, 상기 세포에서 아데노신 수용체(예를 들어 A2b)의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 A2b관련된 질환의 치료가 일어나도록, 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 포유동물에게 투여함으로써 상기 동물에서 상기질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 상기 질병 상태는 아데노신에 의해 매개되는 질환일 수 있다. 바람직한 질병 상태의 예로는 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 신장 질환, 염증 질환, 알레르기성 질환, 위장 질환, 눈 질환 및 호흡기 질환이 있다.
"알킬"이라는 용어는 포화된 지방족 그룹의 라디칼, 예를 들어 직쇄 알킬 그룹, 분지된 쇄 알킬 그룹, 사이클로알킬(지환족) 그룹, 알킬 치환된 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알킬 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 실시태양에서, 직쇄 또는 분지 쇄 알킬은 그의 주쇄에 30 개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C30, 분지 쇄에 대해 C3-C30), 보다 바람직하게는 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 사이클로알킬은 그의 고리 구조에 4 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5, 6 또는 7 개의 탄소를 갖는다.
"치환된 알킬"이라는 용어는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상의 수소와 치환되는 치환체를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 상기와 같은 치환체의 예로는 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이토, 시아노, 아미노(예를 들어 알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(예를 들어 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트,설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 있을 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 경우에 따라 탄화수소 쇄 상에서 치환된 잔기 자체가 치환될 수도 있음을 이해할 것이다. 사이클로알킬을 예를 들어 상술한 치환체들로 추가로 치환시킬 수 있다. "알킬아릴" 잔기는 아릴로 치환된 알킬(예를 들어 페닐메틸(벤질))이다. "알킬"이라는 용어는 또한 길이가 유사하고 상술한 알킬에 대한 치환이 가능하지만, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화된 지방족 그룹을 포함한다.
본 발명에 사용된 "아릴"이라는 용어는 0 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원 단일 고리 방향족 그룹을 포함한 아릴 그룹의 라디칼, 예를 들어 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 지칭한다. 아릴 그룹은 또한 방향족 그룹에 축합된 폴리사이클릭, 예를 들어 나프틸, 퀴놀릴, 인돌릴 등을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴 그룹을 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라 칭할 수도 있다. 상기 방향족 고리를 하나 이상의 고리 위치에서 상술한 바와 같은 치환체들, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환시킬 수 있다. 아릴 그룹은 또한 폴리사이클(예를 들어 테트랄린)을 형성하기 위해서 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로사이클릭 고리와 축합 또는 가교될 수 있다.
"알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 길이가 유사하고 상술한 알킬에 대한 치환이 가능하지만, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화된 지방족 그룹을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명은 시아노 및 프로파길 그룹을 고려한다.
탄소 수를 달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 "저급 알킬"은 그의 주쇄 구조에 1 내지 10 개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 쇄 길이를 갖는다.
"알콕시알킬", "폴리아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"이라는 용어는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소가 예를 들어 산소, 질소 또는 황 원자로 치환된, 산소, 질소 또는 황 원자를 또한 포함하는, 상술한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다.
"폴리사이클릴" 또는 "폴리사이클릴 라디칼"이란 용어는 2 개 이상의 탄소가 2 개의 인접한 고리들(예를 들어 상기 고리는 "축합된 고리"이다)에 공통인 2 개 이상의 환상 고리의 라디칼(예를 들어 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴)을 지칭한다. 비 인접 원자들을 통해 결합된 고리들을 "가교된" 고리라 칭한다. 폴리사이클의 각 고리를 상술한 바와 같은 치환체들, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환시킬 수 있다.
본 발명에 사용된 "헤테로원자"란 용어는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
본 발명에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 시스템"이란 용어는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 적합한 5, 6 또는 7 원의 모노사이클릭 또는 7, 8, 9, 10 또는 11 원의 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 의미한다.
"카보사이클릭" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어는 2 개의 고리가 공통의 한 원자를 가지며 상기 원자가 탄소 또는 헤테로원자일 수 있는 비사이클릭 화합물을 나타내는 스피로 화합물을 추가로 포함한다.
"아미노산"이란 용어는 단백질에서 발견되는 천연 및 비 천연 아미노산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 발린, 시스테인, 류신, 이소류신, 세린, 쓰레오닌, 메티오닌, 글루탐산, 아스파트산, 글루타민, 아스파라긴, 리신, 아르기닌, 프롤린, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판을 포함한다. 아미노산 동족체는 적합한 작용기를 갖는 길어지거나 단축된 측쇄 또는 변형 측쇄를 갖는 아미노산을 포함한다. 아미노산은 또한 상기 아미노산의 구조가 입체 이성체 형태를 허용하는 경우 아미노산의 D 및 L 입체 이성체를 포함한다. "디펩티드"란 용어는 함께 연결된 2 개 이상의 아미노산을 포함한다. 바람직하게는, 디펩티드는 펩티드 결합을 통해 연결된 2 개의 아미노산이다. 특히 바람직한 디펩티드는 예를 들어 알라닌-알라닌 및 글리신-알라닌을 포함한다.
본 발명의 일부 화합물들의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함하며 따라서 라세메이트 및 라세미 혼합물, 단일의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체성 혼합물 및 개별적인 부분 입체 이성체들로서 나타남이 주목될 것이다. 이들 화합물의 모든 상기와 같은 이성체 형태들은 본 발명에 명백히 포함된다. 각각의 입체성 탄소는 R 또는 S 배위를 가질 수 있다. 따라서 상기와 같은 비대칭으로부터 발생하는 이성체들(예를 들어 모든 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체)이 달리 나타내지 않는 한 본 발명에 포함됨은 물론이다. 상기와 같은 이성체들을 전형적인 분리 기법 및 입체 화학적으로 조절된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물에서 A2b관련된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 하기 개시하는 모든 화합물들이 치료에 포함됨은 물론이다. 또한 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물과 함께 또는 추가적인 치료 화합물들, 예를 들어 항생제, 소염제 또는 항암제와 함께 사용할 수 있음도 물론이다.
"항생제"란 용어는 당해 분야에 인식되어 있으며, 병원균의 증식을 제거 또는 억제하고 감염된 숙주에 대해 유해 효과가 최소이거나 전혀 없으면서 상기 병원균에는 선택적으로 독성인, 미생물의 증식에 의해 생산되는 물질 및 그의 합성 유도체를 포함한다. 항생제의 적합한 예로는 비 제한적으로 아미노글리코사이드, 세팔로스포린, 클로람페니콜, 푸시드산, 마크로리드, 페니실린, 폴리믹신, 테트라사이클린 및 스트렙토마이신의 주요 부류들이 포함된다.
"소염제"란 용어는 당해 분야에 인식되어 있으며 염증의 원인 인자에 직접적으로 대립하지 않으면서 신체 기전에 작용하는 약제, 예를 들어 글리코코르티코이드, 아스피린, 이부프로펜, NSAIDS 등을 포함한다.
"항암제"란 용어는 당해 분야에 인식되어 있으며 바람직하게는 다른 생리학적 기능들에는 불리한 영향을 미치지 않으면서 암 세포의 증식을 감소, 근절 또는 예방하는 약제들을 포함한다. 대표적인 예로는 시스플라틴 및 사이클로포스파미드가 있다.
본 발명에 사용된 "암"이란 용어는 독특한 특성(정상적인 조절의 상실)을 가져서 조절되지 않는 성장, 분화의 결여, 및 국소 조직을 침범하여 전이시키는 능력을 생성시키는 세포성 악성질환을 의미한다. 세포성 악성질환의 존재는 종종 종양의 존재에 의해 지시된다. 염증을 일으킬 수 있는 정상 조직상의 국소적인 종양 압박에 기인하여 국소 조직 침범이 일어나거나, 또는 종양이 효소에 의한 파괴를 일으키는 물질들을 동화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 인간 및 포유동물에게 약제로서 투여하는 경우, 이들을 그 자체로서 또는 예를 들어 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 유효 성분을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물로서 제공할 수 있다.
본 발명에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 용어는 본 발명의 화합물(들)을 그의 목적하는 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 상기 환자에게 운반 또는 수송함을 수반하는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로는, 상기와 같은 화합물들은 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 상기 신체의 일부로 운반 또는 수송된다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 혼화성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능해야" 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질들의 일부 예로는 당, 예를 들어 락토오즈, 글루코스 및 슈크로즈; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로즈 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브 오일, 옥수수유 및 두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열원 비 함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충액; 및 약학 제형에 사용되는 다른 무독성의 혼화성 물질이 있다.
상기 열거한 바와 같이, 본 발명의 몇몇 실시태양들은 염기성 작용기, 예를 들어 아미노 또는 알킬아미노를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용 가능한 산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이 점에 있어서 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 본 발명 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가 염을 지칭한다. 이들 염을 본 발명 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 동일 반응계에서, 또는 본 발명의 정제된 화합물을 유리 염기 형태로 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고 이에 의해 형성된 염을 단리시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등이 있다(예를 들어 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19]을 참조하시오).
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용 가능한 염기와 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우에 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 본 발명 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염을 마찬가지로 상기 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 동일 반응계에서, 또는 상기 정제된 화합물을 유리 산 형태로 적합한 염기, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 암모니아, 또는 약학적으로 허용 가능한 유기 1 차, 2 차 또는 3 차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 전형적인 알칼리 또는 알칼리 토 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등이 있다. 염기 부가염의 형성에 유용한 전형적인 유기 아민으로는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 있다.
"약학적으로 허용 가능한 에스테르"란 용어는 본 발명 화합물의 비교적 무독성의 에스테르화된 생성물을 지칭한다. 이들 에스테르를 상기 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 동일 반응계에서, 또는 상기 정제된 화합물을 그의 유리 산 형태 또는 하이드록실로 적합한 에스테르화제와 별도로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 카복실산을 촉매의 존재 하에서 알콜에 의한 처리를 통해 에스테르로 전환시킬 수 있다. 하이드록실 함유 유도체를 에스테르화제, 예를 들어 알카노일 할라이드에 의한 처리를 통해 에스테르로 전환시킬 수 있다. 상기 용어는 또한 생리 조건 하에서 용매화될 수 있는 저급 탄화수소 그룹, 예를 들어 알킬 에스테르, 메틸, 에틸및 프로필 에스테르를 포함한다(예를 들어 상기 문헌[Berge et al.]을 참조하시오).
본 발명은 또한 생체 내에서 본 발명의 치료 화합물로 전환되는 전구약물의 용도를 고려한다(예를 들어 문헌[R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chapter 8]을 참조하시오). 상기와 같은 전구약물을 사용하여 치료 화합물의 생체 분포(예를 들어 프로테아제의 반응성 부위에 전형적으로 들어가지 않는 화합물을 허용하기 위해서) 또는 약물 동력학을 변경시킬 수 있다. 예를 들어 카복실산 그룹을 예를 들어 메틸 그룹 또는 에틸 그룹에 의해 에스테르화시켜 에스테르를 수득할 수 있다. 상기 에스테르를 환자에게 투여하는 경우, 상기 에스테르는 효소에 의해 또는 비 효소적으로, 환원적으로 또는 가수분해에 의해 절단되어 음이온성 그룹을 드러낸다. 음이온성 그룹을, 절단되어 중간체 화합물을 드러내고 후속적으로 분해되어 유효 화합물을 제공하는 잔기들(예를 들어 아실옥시메틸 에스테르)로 에스테르화시킬 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 상기 전구약물은 생체 내에서 치료 화합물로 산화되는 설페이트 또는 설포네이트의 환원된 형태, 예를 들어 티올이다. 더욱 또한, 음이온성 잔기를, 생체 내에서 능동 수송되거나, 또는 표적 기관에 의해 선택적으로 흡수되는 그룹으로 에스테르화시킬 수 있다. 상기 에스테르는 치료 잔기가, 담체 잔기에 대해 하기 개시하는 바와 같이, 특정한 반응성 부위로 특이적으로 표적화되도록 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1998년 3월 9일자로 출원되고 1999년 7월 8일자로 공개된 국제 출원 PCT/US98/04595에 개시된 수용성 전구약물을 포함할 수 있다. WO 99/33815의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용되어 있다. 상기 수용성 전구약물은 생체 내에서 예를 들어 에스테라제 촉매화된 가수분해에 의해 유효 약물로 대사된다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산 마그네슘뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 항료, 보존제 및 산화방지제가 또한 상기 조성물 중에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 산화방지제의 예로는 수용성 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 비설페이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 설파이트 등; 유용성 산화방지제, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등이 있다.
본 발명의 제형은 경구, 코, 국소, 경피, 볼, 설하, 직장, 질 및/또는 비 경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 상기 제형을 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합시킬 수 있는 유효 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성시키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로는 100% 중에서 상기 량은 약 1% 내지 약 99%의 유효 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분들과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 회합시키고, 이어서 경우에 따라 제품을 성형시킴으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 교갑, 환제, 환약, 정제, 로젠지(풍미 베이스, 예를 들어 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립, 또는 수성 또는 비 수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중 유적형 또는 유중 수적형 액체 유화액으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 파스텔(불활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세척액 등의 형태일 수 있으며, 이들은 각각 소정량의 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유한다. 본 발명의 화합물을 또한 큰 환약, 연약 또는 페이스트로서 투여할 수도 있다.
경구 투여용의 본 발명의 고체 투여형(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 유효 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘 및/또는 하기의 것들 중 임의의 것과 혼합한다: 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오즈, 슈크로즈, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로즈 및/또는 아카시아; 희석제, 예를 들어 글리세롤; 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트, 및 탄산 나트륨; 용해 지연제, 예를 들어 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 상기 약학 조성물은 완충제를 또한 포함할 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 락토오즈 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있다.
정제를 임의로 하나 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제를 결합제(예를 들어 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 정제, 및 다른 고체 투여형, 예를 들어 당의정, 캡슐, 환제 및 과립을 임의로 코팅제 및 외피, 예를 들어 장용 코팅제 및 약제-제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅제들을 사용하여 얻거나 제조할 수 있다. 이들을 또한 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 가변 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 다른 중합체 기질, 리포솜 및/또는 미소구들을 사용하여 상기 중의 유효 성분의 느리거나 조절된 방출을 제공하도록 제형화할 수도 있다. 이들을 예를 들어 세균 유지 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 살균제를 사용 직전에 멸균 수 또는 일부 다른 멸균 주입용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며 유효 성분(들)을 오직 또는 우선적으로 위장 관의 특정 부분에, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 매몰 조성물의 예로 중합체성 물질 및 왁스가 있다. 상기 유효 성분은 또한 경우에 따라 상술한 하나 이상의 부형제들과 함께 미세 캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명 화합물의 경구 투여용 액체 투여형은 약학적으로 허용 가능한 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 유효 성분 이외에, 상기 액체 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제들, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 착색제, 향료 및 보존제와 같은 보조제들을 포함할 수 있다.
현탁액은 유효 화합물 이외에 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위해 본 발명의 약학 조성물 제형을 좌약으로서 제공할 수 있으며, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 적합한 비 자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트와 혼합함으로써 제조할 수 있으며, 실온에서 고체이나, 체온에서는 액체인, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 상기 유효 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제형은 또한 당해 분야에 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 분무 제형을 포함한다.
본 발명 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 유효 화합물을 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 보존제, 완충제 또는 경우에 따라 분사제와 혼합할 수 있다.
상기 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 유효 화합물 이외에 부형제, 예를 들어 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예를 들어 락토오즈, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 분사제, 예를 들어 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성의 비치환된 탄화수소, 예를 들어 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체에 조절하여 전달할 수 있는 부가된 이점을 갖는다. 상기와 같은 투여형은 상기 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 향상제를 또한 사용하여 피부를 통한 상기 화합물의 흐름을 증가시킬 수 있다. 상기와 같은 흐름의 속도는 속도 조절 멤브레인을 제공하거나 또는 중합체 기질 또는 젤에 유효 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
안약 제형, 안 연고, 분말, 용액 등을 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려한다. 바람직하게는, 상기 약학 제제는 안약 제형(예를 들어 눈 주위, 눈 뒤 또는 눈 안 주입 제형, 전신 제형 또는 외과용 관주액)이다.
본 발명의 안약 제형은 하나 이상의 데아자퓨린 및 약학적으로 허용 가능한 비히클을 포함할 수 있다. 다양한 유형의 비히클들을 사용할 수 있다. 상기 비히클은 일반적으로 수성일 것이다. 제형의 케이스뿐만 아니라 상기와 같은 조성물을 병에 걸린 눈에 상기 용액을 한 방울 내지 두 방울 떨어뜨림으로써 쉽게 투여할 수 있는 환자의 능력을 근거로, 수용액이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 본 발명의 데아자퓨린을 또한 다른 유형의 조성물, 예를 들어 현탁액, 점성 또는 반 점성 겔 또는 다른 유형의 고체 또는 반고체 조성물에 쉽게 혼입시킬 수도 있다. 본 발명의 안약 조성물은 또한 다양한 다른 성분들, 예를 들어 완충제, 보존제, 공용매 및 점도 형성제를 함유할 수 있다.
적합한 완충 시스템(예를 들어 인산 나트륨, 아세트산 나트륨 또는 붕산 나트륨)을 가하여 보관 조건 하에서 pH가 이동하는 것을 방지할 수 있다.
안약 제품들을 전형적으로는 수회 용량 형태로 포장한다. 따라서 사용 중의 미생물 오염을 방지하기 위해서 보존제가 요구된다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 이데테이트 이나트륨, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 보존제들이 있다. 상기와 같은 보존제를 전형적으로는 0.001 내지 1.0 중량/부피%("w/v%")의 수준으로 사용한다.
본 발명의 화합물을 눈 안 수술 과정 중에, 예를 들어 눈 뒤 또는 눈 주위 주입 및 눈 안 관류 또는 주입을 통해 투여하는 경우, 비히클로서 균형을 이룬 염 관주액의 사용이 가장 바람직하다. BSS(등록상표) 멸균 관주액 및 BSS 플러스(등록상표) 멸균 눈 안 관주액(Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas, USA)이 생리적으로 균형을 이룬 눈 안 관주액의 예들이다. 상기 후자 유형의 용액은 본 발명에 내용 전체가 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 4,550,022 호(Garabedian, et al.)에 개시되어 있다. 눈 뒤 및 눈 주위 주입은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며 다수의 간행물들, 예를 들어 문헌[Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, Ed., G. L. Spaeth. W. B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., U.S.A., pages 85-87(1990)]에 개시되어 있다.
상기 지적한 바와 같이, 세포 수준에서 망막 및 시신경유도 조직에 대한 손상을 예방 또는 감소시키기 위한 본 발명 화합물의 용도는 본 발명의 실시태양의 특히 중요한 태양이다. 치료될 수 있는 안 질환으로는 비 제한적으로 망막병증,황반변성, 눈 허혈증, 녹내장, 및 눈 조직에 대한 상처, 예를 들어 허혈성 재 관류 상처, 광화학적 상처 및 눈 수술과 관련된 상처, 특히 빛 또는 수술 장비에의 노출에 의한 망막 또는 시신경 유도에 대한 상처와 관련된 손상들이 있다. 상기 화합물을 또한 예를 들어 안과 수술에 따른 유리체 또는 결막하 주입에 의한, 안과 수술에 대한 보조제로서 사용할 수 있다. 상기 화합물을 일시적인 질환의 급성 치료에 사용하거나 또는 만성적으로, 특히 퇴행성 질병의 경우에 만성적으로 투여할 수 있다. 상기 화합물을 또한 특히 눈 수술 또는 비 침습적인 안과 절차, 또는 다른 유형의 수술 전에 예방학적으로 사용할 수 있다.
비 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재 조성할 수 있는 멸균 분말(이들은 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제, 제형을 목적하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁 또는 증점제를 함유할 수 있다)과 함께 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일, 및 주입 가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트가 있다. 적합한 유동성을 예를 들어 코팅 물질, 예를 들어 레시틴에 의해, 분산액의 경우에 목적하는 입자 크기를 유지함으로써, 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제들을 함유할 수 있다. 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 혼입에 의해 미생물의 작용을 확실히 방지할 수 있다. 또한 등장성 시약, 예를 들어 당, 염화 나트륨 등을 상기 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 주입 가능한 약제 형태의 연장된 흡수를 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연하는 약제를 혼입시킴으로써 성취할 수 있다.
일부의 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육 내 주입으로부터 약물의 흡수를 지체시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 성취될 수 있다. 상기 약물의 흡수 속도는 그의 용해속도에 따라 변하며, 이는 차례로 결정 크기 및 결정 형태에 따라 변할 수 있다. 한편으로, 비 경구 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 상기 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 성취된다.
주입 가능한 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생물 분해성 중합체로 주제 화합물의 미세캡슐 기질을 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생물 분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주입 가능한 데포 제형을 또한 약물을 체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 미세유화액에 포집하여 제조한다.
본 발명의 제제를 경구, 비 경구, 국소 또는 직장으로 제공할 수 있다. 상기를 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공한다. 예를 들어, 상기를 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입 또는 흡입에 의해 투여된 주사액, 흡입액, 눈 로션, 연고, 좌약 등에 의해; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 및 좌약에 의해 직장으로 투여한다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 사용된 "비 경구 투여" 및 "비 경구적으로 투여된"이란 표현은 경구 및 국소 투여 이외에, 대개 주입에 의한 투여 방식을 의미하며, 여기에는 비 제한적으로 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 포막 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 피내, 복강 내, 경기관내, 피하, 표피하, 관절 내, 피막 하, 거미망막 하, 척수강 내 및 흉골 내 주사 및 주입이 포함된다.
본 발명에 사용된 "전신 투여", "전신적으로 투여된", "말초적 투여" 및 "말초적으로 투여된"이란 표현은 화합물, 약물 또는 다른 물질을 중추 신경계에 직접 이외의 방식으로, 예를 들어 피하 투여에 의해 투여하여, 상기를 환자의 전신에 들어가게 하고 따라서 대사 및 다른 유사한 과정이 가해짐을 의미한다.
이들 화합물을 치료를 위해 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어 경구, 코, 예를 들어 스프레이, 직장, 질 내, 비 경구, 저장기 내 및 국소적으로, 예를 들어 구강 및 설하를 포함한 경로로, 분말, 연고 또는 점적액에 의해 인간 및 다른 동물에게 투여할 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학 조성물을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 투여형으로 제형화한다.
본 발명의 조성물 중의 유효 성분들의 실제 투여 수준을 특정 환자, 조성 및 투여 방식에 대해 환자에게 독성이지 않으면서 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 유효 성분의 양을 얻기 위해서 변화시킬 수 있다.
선택된 투여 수준은 다양한 인자들, 예를 들어 사용되는 본 발명의 특정 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 분비 속도, 치료 지속 기간, 사용된 특정 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료하려는 환자의 연령, 성별, 체중, 질환, 일반적인 건강 및 과거 병력, 및 의료 분야에 널리 공지된 유사한 인자들에 따라 변할 것이다.
당해 분야의 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학 조성물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어 상기 의사나 수의사는 약학 조성물에 사용되는 본 발명 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 성취하기 위해서 필요한 용량보다 낮은 수준에서 출발하여 상기 목적하는 효과가 성취될 때까지 상기 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명 화합물의 적합한 1 일 용량은 치료 효과를 생성시키기에 효과적인 최저 용량인 화합물의 양이 될 것이다. 상기와 같은 유효 용량은 일반적으로 상술한 인자들에 따라 변할 것이다. 일반적으로는, 지시된 진통 효과를 위해 사용되는 경우, 환자에 대한 본 발명 화합물의 정맥 내 및 피하 용량은 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.0001 내지 약 200 ㎎, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 150 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 0.2 내지 약 140 ㎎의 범위일 것이다.
경우에 따라, 상기 유효 화합물의 1 일 유효 용량을 하루 전체에 걸쳐 적합한 간격으로, 임의로 단위 투여형으로, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회 또는 별도로 투여되는 보다 많은 하위 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 상기 화합물을 약학 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 포유동물에서 A2b관련된 질환을 치료하기 위한 포장된 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 포장된 약학 조성물은 하기 개시하는 바와 같이 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 보유하는 용기 및 상기 포유동물에서 상기 A2b관련된 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 동물(예를 들어 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 동물의 눈에 대한 손상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 동물의 세포에서 A2b아데노신 수용체의 길항물질이다. 상기 손상은 망막 또는 시신경유두에 대한 것이며 급성 또는 만성적인 것일 수 있다. 상기 손상은 예를 들어 녹내장, 부종, 국소빈혈, 저산소증 또는 외상의 결과일 수 있다.
본 발명은 또한 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 세포에서 아데노신 수용체(예를 들어 A2b아데노신 수용체)의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 상기 수용체의 길항물질이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 상기 동물에서 A2b관련된 질환의 치료가 일어나도록, 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 포유동물에게 투여함으로써 상기 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 상기 질병 상태는 아데노신에 의해 매개되는 질환일 수 있다. 바람직한 질병 상태의 예로는 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 신장 질환, 염증 질환, 알레르기성 질환, 위장 질환, 눈 질환 및 호흡기 질환이 있다.
본 발명은 또한 포유동물에서 A2b관련된 질병 상태, 예를 들어 호흡기 질환(예를 들어 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 알레르기성 비염), 신장 질환, 위장 질환 및 눈 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 치료 유효량의 하기 개시되는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 하기 개시하는 모든 화합물들이 치료에 포함됨은 물론이다. 또한 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물과 함께 또는 추가적인 치료 화합물들, 예를 들어 항생제, 소염제 또는 항암제와 함께 사용할 수 있음도 물론이다.
상기 지적한 바와 같이, 세포 수준에서 망막 및 시신경유도 조직에 대한 손상을 예방 또는 감소시키기 위한 본 발명 화합물의 용도는 본 발명의 실시태양의 특히 중요한 태양이다. 치료될 수 있는 안 질환으로는 비 제한적으로 망막병증,황반변성, 눈 허혈증, 녹내장, 및 눈 조직에 대한 상처, 예를 들어 허혈성 재 관류 상처, 광화학적 상처 및 눈 수술과 관련된 상처, 특히 빛 또는 수술 장비에의 노출에 의한 망막 또는 시신경 유두에 대한 상처와 관련된 손상들이 있다. 상기 화합물을 또한 예를 들어 안과 수술에 따른 유리체 또는 결막하 주입에 의한, 안과 수술에 대한 보조제로서 사용할 수 있다. 상기 화합물을 일시적인 질환의 급성 치료에 사용하거나 또는 만성적으로, 특히 퇴행성 질병의 경우에 만성적으로 투여할 수 있다. 상기 화합물을 또한 특히 눈 수술 또는 비 침습적인 안과 절차, 또는 다른 유형의 수술 전에 예방학적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 특징들 및 다른 상세한 내용들을 이제 보다 구체적으로 개시할 것이며, 청구의 범위에서 지적할 것이다. 본 발명의 특정 실시태양들을 단지 예시로서 나타내었으며 본 발명을 제한하는 것은 아님은 물론이다. 본 발명의 본질적인 특징들을 본 발명의 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 실시태양들에 사용할 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예들로 추가로 예시하며, 이들 실시예를 결코 추가적인 제한으로서 해석해서는 안 된다. 배경 기술에서 참고로 한 것들을 포함하여, 본 원 전체를 통해 인용된, 모든 참고문헌, 계류중인 특허 출원 및 공개된 특허 출원들의 내용은 본 발명에 참고로 인용된다. 실시예 전체를 통해 사용된 모델들은 승인된 모델들이며, 이들 모델에서의 효능의 입증은 인간에 대한 효능의 예견임은 물론이다.
본 발명을 하기 실험에 대한 상세한 설명으로부터 보다 잘 이해할 것이다.그러나, 당해 분야의 숙련가는 논의된 특정한 방법 및 결과들이 이 후에 이어지는 청구의 범위에서 보다 충분히 개시되는 바와 같이 본 발명을 단지 예시하는 것임을 쉽게 알 것이다.
실험에 대한 상세한 설명
일반적인 정보
LC/MS 분석을 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP110에 부착된, 길슨(Gilson) 215 자동샘플러 및 길슨 819 자동주입기를 사용하여 수행하였다.
질량 스펙트럼을 양성 전기분무 이온화를 이용하여, 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) II 질량 분광계 상에서 얻었다.
LC 분석을 UV 검출기를 사용하여 254 ㎚에서 시도하였다. 샘플을 10 분에 걸친 용매 B 중의 15 내지 99%의 용매 A의 선형 구배(방법 A, 비 극성) 또는 15 분에 걸친 용매 B 중의 5 내지 100%의 용매 A의 선형 구배(방법 B, 극성)를 사용하여 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2)(5 미크론, 4.6 x 150 ㎜) 컬럼 상에서 용출시켰다. 상기 용매 A는 100% 아세토니트릴이고, 용매 B는 0.01% 포름산이며, 이는 수중에서 샘플 체류 시간에 대해 감지할만한 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다.
IR 스펙트럼을 상이한 반사율을 사용하여 박막으로서 퍼킨-엘머 스펙트럼(Perkin-Elmer Spectrum) 1000 FT-IR 분광계 상에 기록하였다.
1H NMR 및13C NMR 스펙트럼을 주변 온도에서 내부 표준으로서 TMS 또는 잔류 용매 피크를 사용하여 배리안(Varian) 장치(1H의 경우 400 MHz 또는 200 MHz,13C의 경우 100.6 MHz 또는 50.3 MHz)로 기록하였다. 라인 위치 또는 다중선들이 ppm(δ)으로서 주어지며 커플링 상수(J)는 절대 값(헤르츠)으로서 주어지는 반면, 신호의 다양성을 하기와 같이 약기한다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), m(다중선), mc(중심이 있는 다중선), br(확장된).
모든 융점들을 Mel-Temp II 장치로 측정하였으며 보정되지 않은 것이다.
원소 분석은 아틀란틱 마이크로랩(Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA)에서 수행되었다.
상업적으로 입수할 수 있는 무수 용매 및 HPLC-등급 용매들을 추가의 정제 없이 사용하였다.
약어:
DMSO 디메틸설폭사이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸로-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광측정
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
PS-NCO 중합체 지지된 이소시아네이트
RT 체류 시간
SCX 강한 양이온 교환 실리카
THF 테트라하이드로푸란
별도 실시예들의 실험 과정에 대한 상세한 설명
하기 제법에서 언급되는 역상, 고압 액체 크로마토그래피를 하기 일반적인 방법에 따라 수행하였다. 엑스테라(Xterra) 컬럼(C18 실리카 충전, 7 미크론 입자 크기, 19 x 150 ㎜)을 앞서 물, 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산(90:10:0.1, v/v/v)의 혼합물로 pH 3.0에서 평형화시켰다. 샘플들을 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 10% 내지 90%의 수중 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 pH 3.0에서 10 분에 걸쳐 10 ㎖/분의 유속으로 용출시켰다. 분석을 다이오드 배열 검출기를 사용하여 220 ㎚에서 수행하였다. 화합물을 상기 방식으로 정제하는 경우, 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서 단리되는 것으로 가정하였다.
하기 제법에서 언급되는, 96 웰 포맷의 벤젠설폰산 작용화된 강한 양이온 교환(SCX) 실리카를 사용하는 정제를 하기 일반적인 방법에 따라 수행하였다. 웰 당 약 70 ㎎의 실리카를 500 ㎕의 1:1 v/v 메탄올 물 혼합물로 전 처리하였다. 불순한 물질을 4:1의 0.1 M HCl:NMP 혼합물로서 부하하고, 이어서 메탄올 500 ㎕로세척하였다. 500 ㎕의 수산화 암모늄:메탄올 3:97 v/v 혼합물에 의해 정제된 물질이 용출되었다.
분석 과정
1H NMR 분석을 표준 과정을 사용하여 400 MHz에서 배리안 제미니(Varian Gemini) 장치 상에서 수행하였다.
LCMS 분석을 휴렛 팩커드 HP110에 부착된, 길슨 215 자동샘플러 및 길슨 819 자동주입기를 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼을 양성 및 음성 전기분무 이온화를 이용하여 마이크로매스 플랫폼 LC 질량 분광계 상에서 얻었다. 달리 나타내지 않는 한 질량 실측치는 표제 화합물에 상응하는 가장 풍부한 MH+양이온 실측치를 지칭한다. 분석을 다이오드 배열 검출기를 사용하여 220 ㎚에서 수행하였다.
하기 일반적인 방법을 사용하였다:
방법 A: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18(3.5 미크론, 2.1 x 30 ㎜), 4.8 분 구배, 또는
방법 B: 페노메넥스 머큐리(Phenomenex Mercury) MS 루나(Luna) C18(3 미크론, 2.0 x 10 ㎜), 3.6 분 구배.
샘플들을 용매 A 중의 0 내지 100% 용매 B의 선형 구배를 사용하여 4.8 또는 3.6 분에 걸쳐 용출시켰다(상기 참조). 사용된 완충제는 포름산(0.1%)으로, 이는샘플 체류 시간에 대해 현저한 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다.
이동 상(+ 완충제)
용매 A: 물(95%), 아세토니트릴(5%).
용매 B: 아세토니트릴(100%).
실시예 1:클로로아세트아미드 중간체 6의 합성
염기로서 DBU를 사용하여 DMF 중의 디에틸 말로네이트와 벤즈아미딘 하이드로클로라이드를 축합시켜 디올 2를 수득하고, 이를 순수한 POCl3와의 반응에 의해 디클로라이드 3으로 전환시켰다. 클로로 치환체를 DMSO 중의 암모니아 및 이어서 순수한 N-아세틸에틸렌디아민에 의해 선택적으로 단계적 치환시켜 디아민 5를 수득하였다. CH2Cl2/DMF(12:1) 중에서 염기로서 2,6-루티딘을 사용하여 클로로아세틸 클로라이드에 의해 아실화시켜 클로로아세트아미드 6을 수득하였다.
2-페닐피리미딘-4,6-디올(2):
DMF(250 ㎖) 중의 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(44.41 g; 0.284 몰), 디에틸 말로네이트(45.51 g; 0.284 몰) 및 DBU(86.4 g; 0.568 몰) 용액을 85 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 플라스크를 밤새 냉장고에 두었다. 상기 결정성 생성물을 여과에 의해 수거하고 DMF(300 ㎖)로 세척하고, 이어서 물(약 110 ㎖)에 용해시키고 경우에 따라 물을 가하면서 2 M HCl(110 ㎖)로 산성화시켜 현탁액을 유지시켰다. 생성물을 여과에 의해 수거하고 물(100 ㎖)로 세척하고, 고 진공 하에서 항량 건조시켜 회색 고체 39.09 g(73%)을 수득하였다. LC(방법 B) tR= 6.2 min.1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ 8.08(m, 2H), 7.54(m, 3H), 5.34(s, 1H); ESIMS 189.0([M+H+]).
4,6-디클로로-2-페닐피리미딘(3):
옥시염화 인(124 ㎖; 1.33 몰) 중의 디올 2(39.08 g; 0.208 몰)의 슬러리를 75 내지 120 ℃에서 45 분에 걸쳐 가열하였다. 120 ℃에서 20 시간 후에 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 생성된 황갈색 고체를 분쇄된 얼음(600 ㎖)에 가하고 상기 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 고 진공 하에서 항량 건조시켜 황갈색 고체(44.34 g; 95%)를 수득하였다.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 8.44(m, 2H), 7.51(m, 3H), 7.27(s, 1H).
6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일아민(4):
DMSO(366 ㎖) 중의 피리미딘 3(44.34 g; 0.197 몰)의 빙냉 현탁액을 암모니아로 포화시키고, 이러는 동안 용액이 형성되었다. 실온에서 24 시간 후에, 물(710 ㎖)을 적가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 빙욕에서 냉각시키고 여과에 의해 수거하고 물(500 ㎖)로 세척하여 진공 하에서 건조시킨 후에 밝은 황갈색 분말(37.84 g; 93%)을 수득하였다. LC(방법 B) tR= 16.0 min.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 165.1, 164.0, 160.5, 136.7, 131.0, 128.4, 128.4, 101.4; ESIMS 205.9/207.8(100/34)[MH+].
N-[2-(6-아미노-2-페닐피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아세트아미드(5):
N-(2-아미노에틸)-아세트아미드(71.05 g; 0.696 몰) 중의 클로로아렌 4(20.57 g; 0.100 몰) 용액을 20 분에 걸쳐 60에서 120 ℃로 가열하고 이어서 120 ℃에서 4.0 시간 동안 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고 이어서 물(1 x 150 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 25 ㎖)로 추출하고 합한 유기 부분들을 물(2 x 25 ㎖) 및 포화된 NaCl(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 상기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 이어서 진공 하에서 회색 경질 포움 21.34 g으로 농축시켰다. 생성물을 15-8:1 DCM:MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 2 개의 배치로 정제시켜(총 1.7 ℓ) 경질 백색 포움(15.36 g; 57%)을수득하였다. LC(방법 B) tR= 5.5 min.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 8.29(m, 2H), 7.43(m, 3H), 6.71(brs, 1H), 5.41(s, 1H), 5.12(brt, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68(brs, 2H), 3.53(m, 1H), 3.45(m, 1H), 1.83(s, 3H); ESIMS 272.03(100)[MH+].
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-클로로아세트아미드 (6):
아민 5의 용액을 하기와 같이 TLC(SiO2/8:1 및 14:1 DCM:MeOH)에 의해 감시하면서 클로로아세틸 클로라이드로 적정하였다: 순수한 클로로아세틸 클로라이드(0.45 ㎖; 5.7 밀리몰)를 빙수 욕에 담근 플라스크의 측면에서 DCM(30 ㎖) + DMF(2.5 ㎖) 중의 아미노피리미딘 5(1.531 g; 5.64 밀리몰) 및 2,6-루티딘(2.0 ㎖; 17 밀리몰) 용액 내로 서서히 가하였다. 출발 물질이 남았으며 따라서 추가의 클로로아세틸 클로라이드를 0.4 시간 후에 가하고(0.45 ㎖; 5.7 밀리몰) 다시 추가로 0.5 시간 후에 가하였다(90 ㎕; 1.1 밀리몰). 0.5 시간 후에, EtOAc(150 ㎖)를 가하고 상기 용액을 포화된 NaHCO3(40 ㎖), 50% 포화된 NaCl(5 x 40 ㎖), 포화된 NaCl(2 x 40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 황색-오렌지색 결정 고체로 농축시켰다. 조 물질을 헥산(10 ㎖)에 이어서 1:1 헥산:Et2O(2 x 10 ㎖)로 연마하고 이어서 실리카겔(250 ㎖) 상에서 18:1 DCM:MeOH에의해 정제시켜 경질 황색 포움(1.78 g; 91%)을 수득하였다. LC(방법 B) tR= 13.5 min.1H NMR(200 MHz, CDCl-d3) δ 8.70(brs, 1H), 8.35(m, 2H), 7.47(m, 3H), 7.16(s, 1H), 6.48(brs, 1H), 5.59(brt, 1H), 4.19(s, 2H), 3.68(m, 2H), 3.54(m, 2H), 1.88(s, 3H); ESIMS 347.9/349.9(100/32)[MH+].
실시예 2:상업적으로 입수할 수 없는 아민 7의 제조
비-상업적인 아민 7의 합성을 반응식 II에 나타낸다. 벤질 피페리딘을 호르너-와즈워쓰-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응에 의해, 또는 하이드로보레이션 및 스즈키(Suzuki) 교차 커플링에 의해 N-Boc-4-메틸렌피페리딘으로부터 제조하였다. 페닐 에테르를 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 N-Boc-4-하이드록시피페리딘 및 페놀로부터 합성하였다. 니트릴 17.15를 보호된 질소 겨자 15로 알킬화시키고 이어서 Boc를 디옥산 중의 HCl로 제거하여 아민 7.15를 수득하였다. 피페라진 및 호모피페라진을 환원제로서 NaBH(OAc)3을 사용하여 적합한 알데히드에 의한 환원적 아민화에 이어서 TFA 또는 HCl/MeOH에 의한 탈보호에 의해 모노-Boc-보호된 유도체로부터 제조하였다.
[반응식 II]
4-메틸렌피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(13):
메틸트리페닐-포스포늄 브로마이드(1.870 g; 5.23 밀리몰)를 무수 에테르(10 ㎖) 중의 KOtBu(0.586 g; 5.22 밀리몰) 현탁액에 한 번에 가하였다. 30 분 후에, 황색 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르 용액(1.02 g; 5.12 밀리몰)을 가하였다. 2.0 시간 후에, 물(10 ㎖) 및 EtOAc(10 ㎖)을 가하고 유기 부분을 물(2 x 10 ㎖) 및 포화된 NaCl(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 백색 고체로 농축시켰다. 12:1 헥산:EtOAc 중에 가용성인 물질을 상기 용매 시스템을 사용하여 실리카겔(60 ㎖) 상에서 정제시켜 등명한 무색 액체(685 ㎎; 68%)를 수득하였다.1H NMR(200 MHz,CDCl3) δ 4.74(t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.42(m, 4H), 2.18(m, 4H), 1.47(s, 9H).
4-(2-클로로벤질)-피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(14.10):
상기 화합물을 14.12와 유사한 방식으로 1-클로로-2-요오도벤젠(264 ㎎; 1.11 밀리몰)으로부터 합성하여 실리카겔 크로마토그래피(40 ㎖, 10:1 헥산:EtOAc로 용출) 후에 등명한 무색 오일(262 ㎎; 76%)을 수득하였다. LC(방법 A) tR= 12.09 min; Rf= 0.29(SiO2/8:1 헥산:EtOAc);1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.35(m, 1H), 7.16(m, 3H), 4.08(m, 2H), 2.8-2.5(m, 4H), 2.0-1.4(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.23(m, 2H); ESIMS 294.9/296.9(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN], 253.9/255.9(40/12)[MH+-C4H9].
4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(14.11):
상기 화합물을 14.12와 유사한 방식으로 1-브로모-3-클로로벤젠(223 ㎎; 1.16 밀리몰)으로부터 합성하여 실리카겔 크로마토그래피(40 ㎖, 9:1 헥산:EtOAc로 용출) 후에 등명한 담황색 오일(204 ㎎; 57%)을 수득하였다. LC(방법 A) tR= 12.04 min; Rf= 0.27(SiO2/9:1 헥산:EtOAc);1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.1(m, 3H), 7.00(m, 1H), 4.08(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.0-1.4(m, 3H),1.45(s, 9H), 1.16(m, 2H); ESIMS 294.9/296.9(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN], 253.9/255.9(32/10)[MH+-C4H9].
4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(14.12):
알켄 13(195 ㎎; 0.988 밀리몰) 및 9-BBN(THF 중의 1.5 M; 2.0 ㎖; 1.0 밀리몰) 용액을 실온에서 오일 욕에 담그고, 가열 환류시키고 환류 하에서 1.0 시간 동안 유지시키고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 물(0.20 ㎖) 및 DMF(2.0 ㎖) 중의 1-브로모-4-클로로벤젠(172 ㎎; 0.898 밀리몰), K2CO3(163 ㎎; 1.18 밀리몰) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(37 ㎎; 0.045 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 반응물을 탈기시키고(3 주기 동안 감압에 이어서 질소), 이어서 60 ℃로 3.0 시간 동안 가열하였다. 물(6 ㎖) 및 1 M NaOH(6 ㎖)를 상기 냉각된 용액에 가하고 이어서 상기를 EtOAc(15 ㎖)로 추출하였다. 유기 부분을 1 M NaOH(4 ㎖), 물(2 x 2 ㎖) 및 포화된 NaCl(2 x 4 ㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 여과하고 갈색 오일로 농축시켰다. 순수한 생성물을 8:1 헥산:EtOAc로 용출시키면서 실리카겔(40 ㎖) 상에서 크로마토그래피시켜 등명한 무색 오일로서 수득하였다(161 ㎎; 58%). LC(방법 A) tR= 12.10 min; Rf= 0.30(SiO2/8:1 헥산:EtOAc);1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.24(m, 2H), 7.06(m, 2H), 4.07(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.50(m,2H), 2.0-1.4(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.15(m, 2H); ESIMS 309.8/311.8(1/0.4)[MH+], 294.9/296.9(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN], 253.9/255.9(32/10)[MH+-C4H9], 210.0/212.0(7/3)[MH+-C4H9-CO2].
4-(2-클로로벤질)-피페리딘(7.10):
트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 카바메이트 14.10(256 ㎎; 0.826 밀리몰)에 가하였다. 0.5 시간 후에, 반응물을 회전 증발기상에서 농축시켰다. 에테르(8 ㎖)를 가하고 용액을 5 M NaOH(2 x 3 ㎖) 및 물(3 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 1 M HCl(3 x 2 ㎖)로 추출하였다. 산성 부분을 5 M NaOH(4 ㎖)로 염기성으로 만든 후에, 생성물을 DCM(3 x 2 ㎖)으로 추출하였다. 유기 부분을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 등명한 담황색 액체(137 ㎎; 79%)를 수득하였다. LC(방법 B) tR= 9.48 min;1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ ; 7.34(m, 1H), 7.2-7.0(m, 3H), 3.05(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.54(m, 2H), 1.9-1.5(m, 3H), 1.21(m, 2H); ESIMS 210.0/212.0(100/35)[MH+].
4-(3-클로로벤질)-피페리딘(7.11)
상기 화합물을 7.10과 유사한 방식으로 카바메이트 14.11(200 ㎎; 0.646 밀리몰)로부터 합성하여 등명한 담황색 점성 액체를 수득하였으며, 이는 정치 시 왁스형 고체(111 ㎎; 82%)로 고형화된다. LC(방법 B) tR= 9.84 min;1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.1(m, 3H), 7.01(m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.7-2.4(m, 4H), 1.8-1.5(m, 3H), 1.14(m, 2H); ESIMS 210.0/212.0(100/35)[MH+].
4-(4-클로로벤질)-피페리디늄 트리플루오로아세테이트(7.12):
트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 카바메이트 14.12(153 ㎎; 0.494 밀리몰)에 가하였다. 0.8 시간 후에, 반응물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 에테르(8 ㎖)를 가하고 생성 고체를 에테르로 연마하고, 여과에 의해 수거하고 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다(143 ㎎; 89%). LC(방법 B) tR= 10.79 min;1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.57(brs, 1H), 9.09(brs, 1H), 7.27(m, 2H), 7.06(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.57(m, 2H), 1.9-1.4(m, 5H); ESIMS 210/212.0(100/33)[MH+].
1-벤질-4-(4-메톡시벤질리덴)-피페리딘(12.8):
DME(20 ㎖) 중의 1-벤질피페리딘-4-온(11)(2.310 g; 12.2 밀리몰) 및 (4-메톡시벤질)-포스폰산 디에틸 에스테르(3.100 g; 12.0 밀리몰) 용액을 NaH(0.51 g;21 밀리몰)에 가하였다. 플라스크를 실온의 오일 욕에 담그고, 가열 환류시키고 상기 온도에서 1.6 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물(200 ㎖)에 붓고, EtOAc(4 x 60 ㎖)로 추출하였다. 유기 부분을 포화된 NaCl(4 x 25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 오일로 농축시켰다. 생성물을 25:1 DCM:MeOH로 실리카겔(320 ㎖) 상에서 부분 정제시켜 오일(0.5 g)을 수득하였다. 상기 오일을 1 M HCl(10 ㎖)에 용해시키고 생성물을 DCM(5 x 3 ㎖)으로 추출하였다. 유기 부분을 포화된 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 오렌지-갈색 액체(0.46 g)로 농축시켰다. 상기 물질을, 케톤(1.535 g; 8.1 밀리몰), 포스포네이트(2.071 g; 8.02 밀리몰) 및 NaH(0.22 g; 8.8 밀리몰)로부터 유사하게 제조된 조 물질(2.41 g, 크로마토그래피되지 않은 것)과 합하였다. 상기 합한 조 물질을 2:1 헥산:EtOAc에 의해 실리카겔(250 ㎖) 상에서 정제시켜 담황색 고체를 수득하였다(230 ㎎; 4%). 융점 71.5 내지 72.0 ℃.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.2(m, 5H), 7.12(m, 2H), 6.84(m, 2H), 6.21(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.52(s, 2H), 2.6-2.3(m, 8H).
4-(4-메톡시벤질)-피페리딘(7.8):
수산화 팔라듐(27 ㎎)을 메탄올(9 ㎖) 중의 N-벤질 알켄 10(204 ㎎; 0.695 밀리몰) 용액에 가하였다. 상기 현탁액을 탈기시키고 이어서 1 atm 수소 하에서 45 시간 동안 방치시켰다. 규조토 단 패드를 통해 여과시킨 후에, 용액을 진공하에서 왁스형 고체로 농축시켰다(135 ㎎; 95%). LC(방법 "극성-단") tR= 3.01 min; ESIMS 206.0([M+H+]).
4-(3-클로로페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(10.5):
THF(15 ㎖) 중의 DIAD(11.4 ㎖; 55.0 밀리몰) 용액을 35 분에 걸쳐 THF(40 ㎖) 중의 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(9)(10.06 g; 50.0 밀리몰), 3-클로로페놀(5.1 ㎖; 50.4 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(14.44 g; 55.1 밀리몰)의 빙냉 용액에 가하였다. 실온에서 2.9 일 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 점성 액체를 수득하고; 헥산을 가하고 이어서 증발시켜 고체를 수득하였다. 에테르(25 ㎖)에 이어서 헥산(100 ㎖)을 가하고 고체를 여과하고 헥산으로 세척하였다. 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 금색의 점성 액체를 수득하였다(19.6 g). 조 생성물을 그대로 사용하였다. LC(방법 A) tR= 11.2 min; ESIMS 311.9/313.8(25/10)[MH+], 296.9/298.8(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN], 255.9/257.8(94/32)[MH+-C4H9], 212.0/214.0(13/5)[MH+-C4H9-CO2].
4-(2-클로로페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(10.6):
상기 화합물을 10.5와 유사한 방식으로 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(9)(3.505 g; 17.4 밀리몰), 2-클로로-페놀(3.375 g; 26.3 밀리몰), 트리페닐포스핀(6.002 g; 22.9 밀리몰) 및 DIAD(4.30 ㎖; 21.8 밀리몰)로부터 제조하였다. 8 일 후에, EtOAc(200 ㎖)를 조 반응 혼합물에 가하고 용액을 50% 포화된 NaHCO3(50 ㎖), 포화된 NaHCO3(2 x 25 ㎖) 및 포화된 NaCl(2 x 25 ㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 여과하고 점성 액체로 농축시켰다. 에테르(50 ㎖) 및 헥산(50 ㎖)을 가하고 상기를 밤새 정치시키고; 이때 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 부분 농축시켰다. 보다 많은 물질이 침전되었으며, 이를 또한 여과에 의해 제거하고, 여액을 오일로 농축시켰다. 생성물을 8:1 헥산:EtOAc로 용출시키면서 염기성 알루미나(160 ㎖) 상에서 부분 정제시켜 등명한 무색 점성 액체를 수득하였다(5.12 g; 94% 조 수율). LC(방법 A) tR= 11.50 min; ESIMS 312.1/314.1(1/0.3)[MH+], 296.9/298.9(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN], 255.9/257.8(41/12)[MH+-C4H9], 212.0/214.0(4/1)[MH+-C4H9-CO2].
화합물 10.2 내지 10.4를 유사한 방식으로 제조하였다.
4-(3-클로로페녹시)-피페리디늄 클로라이드(7.5):
트리플루오로아세트산(40 ㎖)을 조 카바메이트 10.5(18.6 g; 59.7 밀리몰)에 가하고 빙수 욕에서 냉각시켰다. 1 분 후에 반응물을 실온에서 15 분간 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 에테르(200 ㎖)를 가하고 이를 3 M NaOH(3 x 50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 1 M HCl(3 x 50 ㎖)로 추출하고 수성 상을 3 M NaOH(60 ㎖)로 염기성으로 만들었다. 유리 염기를 DCM(1 x 50 ㎖, 이어서 2 x 25 ㎖)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 오일로 농축시켰다. 하이드로클로라이드 염을 에테르(200 ㎖) 중의 HCl(HCl-포화된 에테르 200 ㎖ + 에테르 150 ㎖)의 적가에 의해 유리 염기의 메탄올(6 ㎖) 용액으로부터 침전시켰다. 염을 여과에 의해 수거하고 에테르(100 ㎖)로 세척하여 회색 고체를 수득하였다(4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르로부터 68%, 7.97 g). LC(방법 B) tR= 8.2 min;1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ 8.94(brs, 2H), 7.33(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.00(m, 2H), 4.70(m, 1H), 3.20(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.85(m, 2H); ESIMS(유리 염기) 212.0/213.9(100/35)[MH+].
4-(2-클로로페녹시)-피페리딘(7.6):
트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 조 카바메이트 10.6(1.030 g)에 가하였다. 실온에서 20 분 후에 대부분의 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고 1 M HCl(10 ㎖)을 가하였으며, 이때 오일이 분리되었다. 이를 DCM(3 x 3 ㎖)으로 세척하였다. 수성 부분을 5 M NaOH로 pH>12로 염기성으로 만들고, DCM(3 x 4 ㎖)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 오일로 농축시켰다(10 ㎎). 초기 DCM 세척물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 담황색 오일(1.26 g)로 농축시켰으며, 그의1H NMR은 피페리디늄 트리플루오로아세테이트와 일치하였다. 상기 물질 + 초기에 수거된 유리 염기(10 ㎎)를 에테르(30 ㎖)에 용해시키고 5 M NaOH(10 ㎖), 1 M NaOH(2 x 10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 포화된 NaCl(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. HCl-포화된 에테르(35 ㎖)를 가하고 탁한 용액을 1 M HCl(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 산성 부분을 5 M NaOH로 염기성으로 만들고, DCM(3 x 8 ㎖)으로 추출하고, 유기 부분을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 담황색 오일로 농축시켰다(457 ㎎; 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르로부터 62%). LC(방법 B) tR= 8.2 min;1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.37(dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.19(ddd, J = 1.5, 7.3, 8.6 Hz, 1H), 7.0-6.8(m, 2H), 4.42(tt, J = 3.9, 3.9 Hz, 1H), 3.18(ddd, J = 4.0, 6.3, 12.0 Hz, 2H), 2.73(ddd, J = 3.7, 8.6, 12.3 Hz, 2H), 2.00(m, 2H), 1.77(m, 2H); ESIMS 212.0/213.9(100/37)[MH+].
화합물 7.2 내지 7.4를 유사한 방식으로 제조하였다.
알데히드에 의한 Boc-보호된 피페라진 및 호모피페라진의 환원적 아민화 및 TFA에 의한 탈보호에 대한 일반적인 과정
4-(3-클로로벤질)-피페라진-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(20.24):
무수 디클로로에탄(70 ㎖)에 피페라진-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(4.00 g, 21.5 밀리몰) 용액에 주변 온도에서 3-클로로벤즈알데히드(2.49 ㎖, 3.08 g,21.9 밀리몰), HOAc(2.58 ㎖, 2.71 g, 45.1 밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(5.46 g, 25.8 밀리몰)를 가하였다. 주변 온도에서 3 일간 교반한 후에, 2 N NaOH(40 ㎖)를 가하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(3 x 50 ㎖) 및 염수(80 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 조 물질을 헥산:EtOAc 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 5.83 g(18.8 밀리몰, 87%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 311.0/313.0(50/18)[MH+]. tR(방법 A) = 5.0 min.
1-(3-클로로벤질)-피페라진(7.24):
4-(3-클로로벤질)-피페라진-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(20.24)(8.82 g, 28.4 밀리몰)에 주변 온도에서 5 분에 걸쳐 TFA(45 ㎖)를 가한다. 1 시간 50 분 후에, TFA를 증발시키고, 잔사를 2 N HCl(45 ㎖)에 용해시키고 에테르(2 x 45 ㎖)로 추출한다. 수성 층을 2 N NaOH(60 ㎖)로 pH 13으로 염기성으로 만들고 CH2Cl2(6 x 90 ㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(75 ㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후에 수득한 조 물질(5.44 g, 25.8 밀리몰, 91%)을 추가의 정제 없이 사용한다. MS(ES): m/z 211.0/213.0(100/35)[MH+]. tR(방법 B) = 5.1 min.
4-(3-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(20.40):
상응하는 3-클로로벤질 피페라진에 대한 과정을 사용하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(87% 수율). MS(ES): m/z 359.0(81)[MH+]. tR(방법 A) = 4.9 min.
1-(3-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판(7.40):
상응하는 3-클로로벤질 피페라진에 대한 과정을 사용하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고(93% 수율) 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 259.1(100)[MH+]. tR(방법 A) = 3.4 min.
4-벤질-시스-3,5-디메틸피페라진-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(20.16):
상응하는 3-클로로벤질 피페라진에 대한 과정을 사용하였다. 표제 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 후에 황색 오일로서 수득하였다(34% 수율).1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.18(m, 5H), 3.90-3.80(m, 2H), 3.81(s, 2H), 2.72-2.50(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.04(d, J = 6.0 Hz, 6H).
HCl/MeOH에 의한 Boc 그룹의 제거에 대한 일반적인 과정:
염화 아세틸(1.5 ㎖, 21 밀리몰)을 주변 온도에서 무수 메탄올(8 ㎖)에 적가한다. 10 분 후에, 상기 용액을 Boc-보호된 아민 용액(0.9 밀리몰)에 가하고 반응물을 주변 온도에서 교반한다. TLC에 의해 판단 시 출발 물질이 완전히 소모되었으면, 용매를 증발시킨다. 잔사(아민 하이드로클로라이드)를 아미드 형성에 직접 사용한다.
1-벤질-시스-2,6-디메틸피페라진 디하이드로클로라이드(7.16):
일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 베이지색 고체(정량적)로서 4-벤질-시스-3,5-디메틸피페라진-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르로부터 수득하였다. MS(ES, 유리 염기): m/z 205.1(100)[MH+]. tR(방법 B, 유리 염기) = 5.8 min.
비스-(2-클로로에틸)-카르밤산 3 급-부틸 에스테르(16):
얼음/물에 의해 냉각시킨, CH2Cl2(70 ㎖) 중의 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(10.05 g, 56.3 밀리몰) 및 Boc2O(13.6 g, 62.3 밀리몰)의 현탁액에 트리에틸아민(9.5 ㎖, 68.2 밀리몰)을 가하였다. 45 분 후에, 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물(50 ㎖)을 가하고, 혼합물을 에테르:헥산(1:1)(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물(2 x) 및염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 담황색 액체를 수득하였으며, 이는 16과 Boc2O의 1:1 혼합물이었다. 따라서 반응을 상기 물질을 사용하여 2 회, 즉 먼저 5.89 g(33.0 밀리몰)의 15 및 4.8 ㎖의 NEt3(34 밀리몰), 이어서 2.5 g(14 밀리몰)의 15 및 2.3 ㎖의 NEt3(17 밀리몰)으로 반복하였다. 이에 의해 담황색 액체로서,1H NMR 및 TLC에 의해 순수한, 14.887 g(61.5 밀리몰, 99%)의 공지된 아민 16을 수득하였다.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ = 1.47(s, 9H), 3.55-3.70(brm, 8H).
4-(2-클로로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(18.15):
얼음/물에 의해 냉각시킨, DMF(110 ㎖) 중의 NaH(60% 오일 현탁액, 7.37 g, 184.4 밀리몰)의 현탁액에 20 분에 걸쳐 DMF(20 ㎖) 중의 니트릴 17.15(9.782 g, 64.52 밀리몰) 용액을 가하였다. 수소가 방출하였으며, 반응 혼합물이 황색으로 변하였다. 30 분 후에, DMF(15 ㎖) 중의 클로로아민 16(14.88 g, 61.45 밀리몰) 용액을 가하였다. 15 분 후에, 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 5.5 시간 동안 75 ℃(욕 온도)로 가하였다. TLC는 16과 17.15가 모두 완전히 소비되었음을 가리켰다. DMF를 증발시켰다. 물과 에테르(각각 200 ㎖)의 첨가 시 고체가 분리되었으며, 이를 여과하고 에테르와 EtOAc로 철저히 세척하고 건조시켜 8.018 g(24.99 밀리몰, 41%)을 수득하였다. 합한 여액과 세척물의 층들을 분리시키고 수성 층을추가의 에테르(2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 5% HOAc, 물, 1 N NaOH, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 상기 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 농축 시 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고 에테르 및 헥산으로 세척하고 건조시켜 6.138 g(19.13 밀리몰, 31%)의 18.15를 수득하였다. 모액을 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2.885 g(8.99 밀리몰, 15%)의 18.15를 수득하였다. 전체 수율은 17.04 g(53.12 밀리몰, 86%)이었다. 융점 165-166 ℃.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ = 1.48(s, 9H), 2.00(brdt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2H), 2.43-2.53(m, 2H), 3.28(brt, J = 12.8 Hz, 2H), 4.28(brd, J = 13.2 Hz, 2H), 7.28-7.50(m, 4H). C17H21ClN2O2(320.82): 계산치 C 63.65, H 6.60, Cl 11.05, N 8.73; 실측치 C 63.82, H 6.61, Cl 10.90, N 8.72.
4-(2-클로로페닐)-피페리딘-4-카르보니트릴 하이드로클로라이드(7.15):
디옥산 중의 HCl 용액(4 M, 200 ㎖, 800 밀리몰)을 Boc-보호된 아민 18.15(18.4 g, 57.4 밀리몰)에 가하였다. 1.5 시간 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 진공 하에서 건조시켜 무색 고체로서 14.8 g(57.4 밀리몰, 100%)의 7.15를 수득하였다. 융점 241-243 ℃(분해).1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ = 2.5-2.8(brm, 4H), 3.4-3.6(brm, 2H), 3.6-3.8(brm, 2H), 7.33-7.39(m, 3H), 7.48-7.53(m, 1H),10.01(brs, 2H), C12H14Cl2N2(257.16): 계산치 C 56.05, H 5.49, Cl 27.57, N 10.89; 실측치 C 55.67, H 5.48, Cl 27.86, N 10.61.
실시예 3:치환 반응을 위한 하이드록시-피페리딘의 합성
공지된 아민 7.57, 7.66, 7.103 및 7.126을 문헌[J. Med. Chem. (1999), 42(12): 2087 내지 2104] 및 미국 특허 제 5,889,026 호에 개시된 바와 같이 제조하였다.
실시예 4:A2B길항물질 8의 제조
클로로아세트아미드 6을 아민 7(유리 염기 또는 HCl 또는 TFA 염)과 반응시켜 표적 화합물 8을 수득하였다(반응식 III); 8.47 내지 8.128의 라이브러리-포맷 합성 및 특성화 데이터에 대해서 반응식 IV를 참조하시오. 선택된 화합물들을 그들의 HCl 염으로 전환시켰다.
[반응식 III]
[표 1]
A2B길항물질 8.1 내지 8.46
(화합물 번호/화학식)
A 2B 길항물질 8의 제조(상세한 설명이 주어지지 않은 경우, 제조를 8.6과 유사하게 수행하였다)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(3-페녹시피페리딘-1-일)-아세트아미드(8.1):
MS(ES) 489(M); tR(방법 B) = 14.1 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.2):
MS(ES) 522.9/524.9(92/32)[MH+], 480.9/482.8(88/29)[MH+-CH2=CO]; tR(방법 B) = 14.3 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-메톡시페녹시)-피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.3):
MS(ES) 519(M+); tR(방법 B) = 12.6 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-페녹시피페리딘-1-일)-아세트아미드(8.4):
MS(ES) 489(M+); tR(방법 B) = 12.8 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.5):
상기 화합물을 8.6과 유사한 방식으로 클로로아세트아미드 6(37 ㎎; 0.11 밀리몰), 피페리디늄 염 7.5(35 ㎎; 0.14 밀리몰), DIPEA(47 ㎕; 0.27 밀리몰) 및 요오드화 나트륨(16 ㎎; 0.11 밀리몰)으로부터 제조하여 실리카겔 크로마토그래피 후에 경질 백색 포움을 수득하였다(47.8 ㎎; 86%). LC(방법 B); tR= 13.6 min.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.49(s, 1H), 8.37(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.27-7.15(m, 2H), 6.93(m, 2H), 6.81(m, 1H), 6.50(brs, 1H), 5.39(brt, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.19(s, 2H), 2.86(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.20-1.19(m, 4H), 1.86(s, 3H), ESIMS 523.0/525.0(100/42)[MH+], 262(60), 198(73).
대규모 반응:
요오드화 나트륨(2.45 g; 16.3 밀리몰)을 3:1 아세토니트릴:THF(480 ㎖) 중의 클로로아세트아미드 6(5.67 g; 16.3 밀리몰), 피페리디늄 클로라이드 7.5(4.85 g; 19.5 밀리몰) 및 DIPEA(7.0 ㎖; 40.2 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 19.5 시간 후에, 반응물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. EtOAc(250 ㎖)를 가하고 현탁액을 50% 포화된 NaHCO3(1 x 50 ㎖), 물(2 x 25 ㎖) 및 포화된 NaCl(2 x 35 ㎖)로 세척하였다. 오렌지-갈색 용액을 MgSO4상에서 건조시키고; 목탄(0.86 g)을 가하고 이를 여과하고 이어서 농축시켜 밝은 오렌지색 포움을 수득하였다. 조 물질을 12 내지 9:1 EtOAc:i-PrOH로 실리카겔(850 ㎖) 상에서 정제시켰다. 생성물을 담황색/회색 경질 포움으로서 수득하였다(7.82 g; 92%).
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-아세트아미드 디하이드로클로라이드(8.5·2HCl):
디옥산 중의 염화 수소(4 M; 6.5 ㎖; 26 밀리몰)를 메탄올(34 ㎖) 중의 유리 염기 8.5의 용액(3.38 g; 6.46 밀리몰)에 가하였다. 약간 탁한 용액을 유리 섬유의 플러그를 통해 여과하고 상기 유리제품을 메탄올(2 x 5 ㎖)로 세정하였다. 무수 에테르를 지속적인 침전물이 확실히 형성될 때까지(56 ㎖) 조심스럽게 가하였다. 실온에서 1 시간 후에 상기 플라스크를 밤새 냉장고에 두었다. 백색 침전물을 부흐너 깔때기 상에 모으고 4:1 에테르:메탄올(30 ㎖), 9:1 에테르:메탄올(30 ㎖) 및 에테르(50 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(2.88g; 75%). 융점 195 ℃(분해). ESIMS 522.9/524.9(80/28)[MH+], 262.0(50), 198.0(100).1H NMR(D2O) δ 8.14(m, 2H), 7.83-7.62(m, 4H), 7.40(m, 1H), 7.22-7.01(m, 3H), 4.87(m, 1H), 4.43(s, 2H), 3.82-3.46(m, 8H), 2.31(m, 4H), 1.94(s, 3H), UV(MeOH): λmax/㎚(logε) = 237(4.72), 205(4.78).
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.6):
요오드화 나트륨(19 ㎎; 0.13 밀리몰)을 3:1 아세토니트릴:THF(2 ㎖) 중의 클로로아세트아미드 6(40 ㎎; 0.12 밀리몰), 피페리딘 7.6(31 ㎎; 0.15 밀리몰) 및 DIPEA(30 ㎕; 0.17 밀리몰)의 용액에 가하였다. 22 시간 후에, 반응물을 세척물로서 THF를 사용하여 실리카겔의 짧은 플러그를 통해 여과시켰다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고 10:1 EtOAc:i-PrOH로 실리카겔(20 ㎖) 상에서 정제시켜 경질의 백색 포움을 수득하였다(59.2 ㎎; 98%). LC(방법 B); tR= 12.9 min.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.51(s, 1H), 8.37(m, 2H), 7.47(m, 3H), 7.38(m, 1H), 7.31-7.14(m, 2H), 7.02-6.86(m, 2H), 6.72(brs, 1H), 5.69(brt, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 3.67(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.19(s, 2H), 2.90(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.20-2.00(m, 4H), 1.86(s, 3H). ESIMS 523.0/525.0(100/42)[MH+], 262(58),198(75).
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-페닐피페리딘-1-일)-아세트아미드(8.7):
MS(ES) 473(M+); tR(방법 B) = 4.1 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-메톡시벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.8):
3:2 아세토니트릴:THF 2.5 ㎖ 중의 클로로아세트아미드 6(41 ㎎; 0.118 밀리몰), 피페리딘 7.8(27 ㎎; 0.132 밀리몰) 및 DIPEA(30 ㎕; 0.172 밀리몰) 용액을 실온에서 8 일간 반응시키고; 이때 반응물을 회전 증발기 상에서 농축시키고 이어서 12:1 EtOAc:i-PrOH로 실리카겔(20 ㎖) 상에서 정제시켜 유리질 물질을 수득하였다. DCM + 헥산 중의 생성물 용액을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다(23 ㎎; 38%). LC(방법 B); tR= 12.8 min.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.53(brs, 1H), 8.37(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.22(s, 1H), 7.08(m, 2H), 6.84(m, 3H), 6.62(brs, 1H), 5.50(brt, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.68(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.10(s, 2H), 2.88(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.80-1.20(m, 5H); ESIMS 517.0(28)[MH+], 259.1(100).
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.9):
상기 화합물을 8.8과 유사한 방식으로 클로로아세트아미드 6(77 ㎎; 0.221 밀리몰) 및 4-(4-플루오로벤질)-피페리딘(7.9)(47 ㎎; 0.24 밀리몰)로부터 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(12 내지 8:1 EtOAc:i-PrOH) 후에 백색 결정성 고체(80.5 ㎎; 72%)를 수득하였다. LC(방법 B); tR= 13.1 min.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.51(brs, 1H), 8.37(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.22(s, 1H), 7.11(m, 2H), 6.98(m, 2H), 6.58(brs, 1H), 5.45(brt, J = 5.4 Hz, 1H), 3.68(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.11(s, 2H), 2.89(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.20(m, 4H), 1.86(s, 3H), 1.80-1.30(m, 5H); ESIMS 505.0(42)[MH+], 253.1(100)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.10):
상기 화합물을 8.6과 유사한 방식으로 클로로아세트아미드 6(40 ㎎; 0.12 밀리몰) 및 피페리딘(7.10)(29 ㎎; 0.14 밀리몰)로부터 제조하여 실리카겔 크로마토그래피 후에 경질 백색 포움(33.9 ㎎; 57%)을 수득하였다. LC(방법 B); tR= 12.5 min.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.52(s, 1H), 8.38(m, 2H), 7.49(m, 3H), 7.40-7.08(m, 5H), 6.83(brs, 1H), 5.83(brt, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.11(s, 2H), 2.88(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.80-1.35(m, 5H); ESIMS 521.0/523.0(41/18)[MH+], 479.0/481.0(50/20)[MH+-CH2=CO], 261(100).
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.11):
상기 화합물을 8.6과 유사한 방식으로 클로로아세트아미드 6(40 ㎎; 0.12 밀리몰) 및 피페리딘(7.11)(29 ㎎; 0.14 밀리몰)으로부터 제조하여 실리카겔 크로마토그래피 후에 백색 고체(54.0 ㎎; 90%)를 수득하였다. LC(방법 B); tR= 12.5 min.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.49(s, 1H), 8.37(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.26-7.11(m, 4H), 7.04(m, 1H), 6.56(brs, 1H), 5.45(brt, J = 5.5 Hz, 1H), 3.68(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.11(s, 2H), 2.89(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.79-1.34(m, 5H);13C NMR(50.3 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 164.5, 163.6, 156.0, 142.4, 137.7, 134.0, 130.5, 129.5, 129.1, 128.3, 127.9, 127.3, 126.1, 89.8, 62.6, 54.2, 42.6, 37.1, 32.1, 23.1. ESIMS 521.0/523.0(42/18)[MH+],479.0/481.0(55/22)[MH+-CH2=CO], 261(100).
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.12):
상기 화합물을 8.6과 유사한 방식으로 클로로아세트아미드 6(40 ㎎; 0.12 밀리몰), 피페리디늄 염 7.12(45 ㎎; 0.14 밀리몰), DIPEA(50 ㎕; 0.29 밀리몰) 및 요오드화 나트륨(19 ㎎; 0.13 밀리몰)으로부터 제조하여 실리카겔 크로마토그래피 후에 백색 결정성 고체(45.8 ㎎; 76%)를 수득하였다. LC(방법 B); tR= 12.6 min.1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.49(s, 1H), 8.36(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.26(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.09(m, 2H), 6.56(brs, 1H), 5.41(brs, 1H), 3.68(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.10(s, 2H), 2.88(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.19(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.54(m, 1H), 1.44(m, 2H). ESIMS 521.0/523.0(55/22)[MH+], 479.0/481.0(67/23)[MH+-CH2=CO], 261(100).
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아세트아미드(8.13):
MS(ES) 503(M+); tR(방법 B) = 3.8 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-시아노-4-페닐-피페리딘-1-일)-아세트아미드(8.14):
MS(ES) 498(M+); tR(방법 B) = 5.8 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로페닐)-4-시아노피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.15):
MS(ES) 531.9/533.9(100/39)[MH+]; tR(방법 B) = 6.1 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-벤질-4-벤질-시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-아세트아미드(8.16):
MS(ES) 516(M+); tR(방법 B) = 11.5 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-페닐피페라진-1-일)-아세트아미드(8.17):
MS(ES) 474(M+); tR(방법 B) = 4.9 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-벤질피페라진-1-일)-아세트아미드(8.18):
MS(ES) 488(M+); tR(방법 B) = 3.7 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-메톡시벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드(8.19):
MS(ES) 518(M+); tR(방법 B) = 4.0 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-메톡시벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드(8.20):
MS(ES) 518(M+); tR(방법 B) = 11.4 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-메톡시벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드(8.21):
MS(ES) 518(M+); tR(방법 B) = 11.2 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드(8.22):
MS(ES) 521.9/523.9(100/38)[MH+], 397.9(69)[MH+-3-ClPhCH2]; tR(방법 B) = 4.0 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드(8.23):
MS(ES) 522.0/524.0(12/4)[MH+], 397.9(100)[MH+-3-ClPhCH2]; tR(방법 B) =11.8 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드(8.24):
MS(ES) 522.0/524.0(14/5)[MH+], 398.0(100)[MH+-3-CIPhCH2];
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드 트리하이드로클로라이드(8.24·3HCl):
8.40·3HCl과 유사하게 제조하고 아세톤으로 연마시켰다. 회색 고체, 융점 192-194 ℃(분해). MS(ES)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-플루오로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드(8.25):(20%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-플루오로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드(8.26):(54%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드(8.27):(28%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드(8.28):(69%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드(8.29):(54%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드(8.30):(47%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-사이클로헥실메틸피페라진-1-일)-아세트아미드(8.31):
MS(ES) 494(M+); tR(방법 B) = 3.9 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-펜에틸피페라진-1-일)-아세트아미드(8.32):
MS(ES) 502(M+); tR(방법 B) = 3.9 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-페닐-[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드(8.33):
MS(ES) 489(M+); tR(방법 B) = 4.6 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-펜에틸-[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드(8.34):
MS(ES) 516(M+); tR(방법 B) = 3.9 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드(8.35):
MS(ES) 502(M+); tR(방법 B) = 3.7 min.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-플루오로벤질)-[1,4]디아자판-1-일]-아세트아미드(8.36):(60%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-플루오로벤질)-[1,4]디아자판-1-일]-아세트아미드(8.37):(45%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-플루오로벤질)-[1,4]디아자판-1-일]-아세트아미드(8.38):(64%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아자판-1-일]-아세트아미드(8.39):(54%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아자판-1-일]-아세트아미드(8.40):
요오드화 나트륨(903 ㎎; 6.02 밀리몰)을 3:1 아세토니트릴:THF(30 ㎖) 중의 클로로아세트아미드 6(2.088 g; 6.00 밀리몰), 1-(3-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판(7.40)(1.863 g; 7.21 밀리몰) 및 DIPEA(1.45 ㎖; 8.32 밀리몰)의 용액에 가하였다. 21 시간 후에, 반응물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. EtOAc(90 ㎖)를 가하고 현탁액을 50% 포화된 NaHCO3(25 ㎖), 물(3 x 25 ㎖) 및 포화된 NaCl(2 x 25 ㎖)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 오일로 농축시키고 이어서 9:1 EtOAc:메탄올로 용출시키면서 실리카겔(340 ㎖) 상에서 정제시켰다. 순수한 생성물을 경질 백색 포움으로서 수득하였다(3.10 g; 91%). LC(방법B) tR= 12.6 min;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드 트리하이드로클로라이드(8.40·3HCl):
HCl-포화된 메탄올(10 ㎖)을 메탄올(10 ㎖) 중의 유리 염기 8.40(2.88 g; 5.06 밀리몰) 용액(10 ㎖)에 가하였다. 상기 용액을 여과하고 이어서 진공 하에서 농축시켜 회색 경질 포움으로서 생성물을 수득하였다(3.30 g; 96%). 융점 160 ℃(분해). LC(방법 B) tR= 12.5 min;
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-트리플루오로메질벤질)-[1,4]디아자판-1-일]-아세트아미드(8.41):(18%)
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-피리딘-3-일메틸-[1,4]디아자판-1-일)-아세트아미드(8.42):(82%)
N-[5-(2-아세틸아미노에틸아미노)-비페닐-3-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드(8.43):수율 99%.
N-[5-(2-아세틸아미노에틸아미노)-비페닐-3-일]-2-(4-피리딘-2-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드(8.44):수율 70%.
N-[5-(2-아세틸아미노에틸아미노)-비페닐-3-일]-2-[4-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드(8.45):수율 93%.
N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-아세트아미드(8.46):
MS(ES) 523.3/525.3(70/25)[MH+].
실시예 5:화합물 8.47 내지 8.128의 합성(라이브러리 포맷을 위한)
[반응식 IV]
6-클로로-2-페닐피리미딘-4-아민(4)
4,6-디클로로-2-페닐피리미딘(3)(5.0 g)(참고 문헌: Biagi, Gjuliana: Giorgi, Irene; Livi, Oreste; Scartoni, Valerio; Lucacchini, Antonio; Farmaco: 52; 1; 1997; 61-66)을 밀폐 용기에서 DMSO(50 ㎖)에 용해시켰다. 이어서 암모니아 기체를 상기 용액을 통해 15 분간 발포시키고, 용기를 밀폐하고 반응물을 24 시간 동안 정치시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 물(200 ㎖) 사이에 분배시키고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(3.87 g)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 5.0(2H, s), 6.38(1H, s), 7.41-7.48(3H, m), 8.35-8.38(2H, d); m/z(ES+) 206(MH)+
2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드(21)
6-클로로-2-페닐피리미딘-4-아민(4)(830 ㎎)를 무수 DCM(50 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 브로모아세틸브로마이드 용액(DCM 10 ㎖ 중의 1.05 ㎖)을 적가하였으며, 10 분 후에 침전물이 형성되었다. 이어서 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 용액(DCM 10 ㎖ 중의 1.06 ㎖)을 적가하고 상기 용액을 1 시간 동안 방치시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 이어서 조 고체를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:9 이어서 1:1 v/v)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.09 g).
δH(CDCl3): 4.02(2H, s), 7.42-7.52(3H, s), 8.05(1H, s), 8.35-8.42(2H, d), 8.75-8.80(1H, s); m/z(ES+) 328(MH)+
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-피페리딘-1-일아세트아미드(22.47)
2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드(28 ㎎)를 아세토니트릴(2 ㎖)에 용해시키고 피페리딘을 가하였다(아세토니트릴 500 ㎕ 중의 23 ㎕). 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고 그 후에 용매를 진공 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:1 v/v)로 용출시키면서 짧은 실리카 플러그를 사용하여 정제시켜 표제 화합물(25 ㎎)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 1.48-1.52(2H, m), 1.63-1.78(4H, m), 2.50-2.60(4H, m), 3.15(2H, s), 7.42-7.51(3H, m), 8.14(1H, s), 8.38-8.42(2H, d); m/z(ES+) 331(MH)+
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페닐)피페라진-1-일]-아세트아미드(22.48)
2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드(100 ㎎)를 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고 (4-트리플루오로메틸-2-니트로페닐)피페라진(253 ㎎)을 가하였다. 상기 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후에 용매를 진공 하에서 제거하였다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98:2, 이어서 93:7 v/v)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
m/z(ES+) 521(MH)+
화합물 22.49 내지 22.53을 유사한 방식으로 합성하였다:
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드(22.49):
m/z(ES+) 511(MH)+.
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]아세트아미드(22.50):
m/z(ES+) 450(MH)+.
2-[4-(4-3 급-부틸벤질)피페라진-1-일]-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드(22.51):
m/z(ES+) 478(MH)+.
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)아세트아미드(22.52):
m/z(ES+) 400(MH)+.
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-하이드록시-4-티엔-2-일피페리딘-1-일)아세트아미드(22.53):
m/z(ES+) 411(M+H-H2O)+.
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]피페라진-1-일}아세트아미드(22.54):
2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드의 교반된 용액(아세토니트릴 40 ㎖ 중의 0.80 g)에 [(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]피페라진(아세토니트릴 10 ㎖ 중의 0.50 g)을 가하였다. 3 시간 후에, N,N-디이소프로필에틸아민을 가하고(아세토니트릴 10 ㎖ 중의 428 ㎕) 반응물을 추가로 2 시간 동안 교반하고 그 후에 표제 화합물의 침전물이 나타났다. 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
m/z(ES+) 448(MH)+.
화합물 22.55를 유사한 방식으로 합성하였다:
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트아미드(22.55):
m/z(ES+) 421(MH)+.
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-피페리딘-1-일아세트아미드(8.47):
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-피페리딘-1-일아세트아미드(25 ㎎)를 DMSO(1 ㎖)에 용해시키고 N-아세틸에틸렌디아민(78 ㎎)을 가하였다. 환류 응축기를 장착하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하면서 130 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 이어서 93:7 v/v)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(18 ㎎)을 수득하였다.
화합물 8.48 내지 8.55를 달리 나타내지 않는 한 유사한 방식으로 합성하였다:
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}아세트아미드(8.48):
2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드 100 ㎎으로부터 2 단계에 걸쳐 59 ㎎을 수득하였다.
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드(8.49):
2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드 100 ㎎으로부터 2 단계에 걸쳐 47 ㎎을 수득하였다.
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]아세트아미드(8.50):
역상 HPLC를 통해 정제시킴[2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드 100 ㎎으로부터 2 단계에 걸쳐 6 ㎎을 수득하였다].
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-3 급-부틸벤질)피페라진-1-일]아세트아미드(8.51):
2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드 100 ㎎으로부터 2 단계에 걸쳐 19 ㎎을 수득하였다.
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)아세트아미드(8.52):
반응을 100 ℃에서 수행하였다[2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드 100 ㎎으로부터 2 단계에 걸쳐 27 ㎎을 수득하였다].
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-하이드록시-4-티엔-2-일피페리딘-1-일)아세트아미드(8.53):
2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드 100 ㎎으로부터 2 단계에 걸쳐 9 ㎎을 수득하였다.
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]피페라진-1-일}아세트아미드(8.54):
반응을 100 ℃에서 3 시간 동안 수행하였다. 샘플을 메탄올로부터 재 결정시켰다[2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드 0.80 g으로부터 2단계에 걸쳐 354 ㎎을 수득하였다].
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트아미드(8.55):
반응을 100 ℃에서 3 시간 동안 수행하였다[2-브로모-N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아세트아미드 0.80 g으로부터 2 단계에 걸쳐 546 ㎎을 수득하였다].
N-{2-[(6-아미노-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(5):
6-클로로-2-페닐피리미딘-4-아민(2.87 g)을 DMSO(50 ㎖)에 용해시키고 N-아세틸에틸렌디아민(14.28 g)을 가하였다. 교반된 용액을 130 ℃에서 8 시간 동안 가열하고 이어서 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 포화된 염수 용액(400 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 먼저 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(9:1 이어서 8:2 v/v)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(2.50 g)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 1.82(3H, s), 3.41-3.44(2H, m), 3.52-3.59(2H, m), 4.62(2H, s), 4.98-5.04(1H, m), 6.57-6.65(1H, brs), 7.41-7.43(3H, m), 8.29-8.34(2H, m); m/z(ES+) 272(MH)+
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-브로모아세트아미드(23)
무수 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 N-{2-[(6-아미노-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(5)(1.20 g)에 트리에틸아민(1.23 ㎖)을 가하고, 이어서 브로모아세틸브로마이드(768 ㎕)를 2 회 분액으로 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 이어서 디클로로메탄(50 ㎖)과 물(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하고 유기 층들을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 생성 고체를 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 혼합물(1:1 v/v), 이어서 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(95:5 v/v)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(195 ㎎)을 수득하였다.
δH(d3-아세톤): 1.84(3H, s), 3.35-3.44(2H, m), 3.50-3.60(2H, m), 4.04(2H, s), 6.18-6.23(1H, brs), 6.68-6.75(1H, brs), 7.11(1H, s), 7.48-7.51(3H, m), 8.35-8.40(2H, m), 8.97-9.04(1H, brs); m/z(ES+) 392(MH)+
라이브러리 방법의 실시예:
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]아세트아미드(8.56):
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-브로모아세트아미드(23)(30 ㎕의 0.167 M 용액)을 96 웰 미세적정 플레이트의 웰에 분배한 다음, [4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘](30 ㎕의 0.167 M 용액) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(30 ㎕의 0.167 M 용액)을 분배하였다. 상기 플레이트를 63 ℃에서 5 시간 동안 오븐에 넣었다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(방법 A) RT = 2.43 min, m/z(ES+) 569(MH)+
하기 화합물 8.57 내지 8.128을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 명 체류시간(분) 질량이온(ES+)(MH)+
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-하이드록시-4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일]아세트아미드 2.32 533
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.36 504
3 급-부틸 4-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소에틸}피페라진-1-카복실레이트 2.47 498
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]아세트아미드 1.93 442
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.37 534
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드 1.96 413
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}아세트아미드 2.00 486
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)아세트아미드 2.26 476
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일]아세트아미드 1.97 456
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-하이드록시-4-(3-메톡시벤질)피페리딘-1-일]아세트아미드 2.33 533
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]아세트아미드 2.01 427
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트아미드 2.47 474
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.52 492
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.60 519
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.40 516
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)아세트아미드 2.08 475
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.50 492
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드 2.45 543
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(하이드록시에틸)피페리딘-1-일]아세트아미드 2.00 427
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]아세트아미드 2.41 519
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드 2.49 543
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-메톡시페닐)아세트아미드 2.45 503
1-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-4-카복스아미드 1.95 440
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.49 504
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.40 504
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.68 508
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.66 502
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)아세트아미드 2.25 476
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.86 542
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.24 490
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.67 508
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.55 502
1-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-3-카복실산 디에틸 아미드 2.22 496
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]아세트아미드 2.30 492
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.63 502
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-사이클로헵틸피페라진-1-일)아세트아미드 2.32 494
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드 2.02 426
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일]아세트아미드 2.28 532
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트아미드 2.07 440
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}아세트아미드 2.68 600
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤즈히드릴피페라진-1-일)아세트아미드 2.57 564
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]피페라진-1-일}아세트아미드 2.73 598
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-페닐에틸)-1,4-디아제판-1-일]아세트아미드 2.32 516
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(2-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드 2.16 411
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-알릴피페라진-1-일)아세트아미드 2.06 438
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)아세트아미드 2.19 466
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-일]아세트아미드 2.36 521
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]아세트아미드 2.37 502
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아세트아미드 2.06 456
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]아세트아미드 2.37 522
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 2.07 509
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트아미드 2.43 487
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일]아세트아미드 2.59 498
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-1-일)아세트아미드 2.32 445
에틸 4-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소에틸}피페라진-1-카복실레이트 2.30 470
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)아세트아미드 2.26 498
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)아세트아미드 2.20 476
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-하이드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}아세트아미드 2.42 557
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-아세틸-4-페닐피페리딘-1-일)아세트아미드 2.37 515
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[하이드록시(디페닐)메틸]피페리딘-1-일}아세트아미드 2.50 579
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-8-일)아세트아미드 2.32 543
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-일}아세트아미드 2.56 591
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-모르폴린-4-일아세트아미드 2.04 399
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-일]아세트아미드 2.40 517
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[2-(디알릴아미노)에틸]피페라진-1-일}아세트아미드 1.96 521
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)아세트아미드 2.26 480
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.31 490
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[3-(메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.57 502
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-아제판-1-일아세트아미드 2.18 411
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-일]아세트아미드 2.32 520
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[3-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.50 502
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-시아노페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.48 499
실시예 6:옥살아미드 26.1 내지 26.79의 합성
메틸[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세테이트(24)
N-{2-[(6-아미노-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(5)(500 ㎎)를 교반하면서 무수 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고 빙 욕을 사용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 메틸 옥살릴 클로라이드 용액(무수 디클로로메탄 5 ㎖ 중의 170 ㎕)을 적가하고 반응물을 3 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올(95:5 v/v)의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(247 ㎎)을 수득하였다.
δH(d3-DMSO): 1.87(3H, s), 3.50-3.58(2H, m), 3.63-3.77(2H, m), 3.98(3H, s), 5.58-5.62(1H, brs), 7.20(1H, s), 7.42-7.48(3H, m), 8.32-8.37(2H, m), 9.21(1H, s); m/z(ES+) 358(MH)+
[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세트산(25)
[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세테이트(100 ㎎)를 무수 THF(1.5 ㎖)에 용해시키고 칼륨 트리메틸실라네이트(4 ㎎)를 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 방치시키고 이 후에 표제 화합물의 침전물이 가시화되었으며 이를 여과하였다(10 ㎎).
m/z(ES+) 344(MH)+
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-피페리딘-1-일아세트아미드(26.1)
NMP(2.5 ㎖) 중의 [6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세트산(50 ㎎)의 교반된 용액에 HATU(51 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(25 ㎕)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고 이어서 피페리딘(90 ㎕)을 가하고 상기 용액을 16 시간 동안 방치시켰다. 이 후에, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜 정확한 물질(10 ㎎)을 수득하였다.
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드(26.2)
메틸 [(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세테이트(50 ㎎)를 교반하면서 DMSO(420 ㎕)에 용해시켰다. 여기에 4-벤질피페리딘(74 ㎕) 및 활성화된 분말 4 옹스트롱 분자체를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 여과하고 먼저 디클로로메탄(1.6 ㎖), 이어서 PS-NCO(0.58 g)를 가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 생성 슬러리를 여과하고, 이어서 디클로로메탄(20 ㎖)과 물(20 ㎖) 사이에 분배시키고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(94:6 v/v)로 용출시키면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(33 ㎎)을 수득하였다.
라이브러리 실시예:
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트아미드(26.3)
96 웰 미세적정 플레이트의 웰에 메틸 [(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세테이트(무수 DMSO 중의 0.3 M 용액 30 ㎕) 및 4-페닐피페라진(1.5 M 용액 30 ㎕)을 가하였다. 상기 용액을 플레이트 진탕기에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 이 후에 디클로로메탄 800 ㎕를 가하고, 이어서 PS-NCO 100 ㎎을 가하였다. 상기 플레이트를 밀폐시키고, 이어서 48 시간 동안 혼합하였다. 슬러리를 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(방법 B) RT = 2.04 min, n/z(ES+) 488(MH)+
하기 화합물 26.4 내지 26.79를 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 명 체류시간(분) 질량이온(ES+)(MH)+
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.10 506
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.99 530
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.08 506
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.88 503
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}아세트아미드 2.28 556
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드 2.14 557
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.02 557
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.26 516
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.97 518
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.37 426
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.98 518
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.35 456
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.09 544
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.40 470
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.14 516
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 2.21 501
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.44 440
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.67 454
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-{4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]피페라진-1-일}아세트아미드 1.65 528
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-알릴피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.42 452
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.50 480
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-사이클로헵틸)피페라진-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.62 508
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]아세트아미드 1.60 516
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.42 470
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.68 536
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}-2-옥소아세트아미드 1.41 483
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.93 517
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.86 532
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일피페라진-1-일)아세트아미드 1.46 489
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.85 504
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.92 504
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]아세트아미드 1.48 523
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-시아노페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 2.08 513
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.64 441
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.62 427
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.77 455
에틸 1-[[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세틸]피페리딘-4-카복실레이트 1.94 483
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)아세트아미드 1.42 480
1-[[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세틸]피페리딘-4-카복스아미드 1.57 454
1-[[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세틸]피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드 1.85 510
에틸 1-[[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세틸]피페리딘-3-카복실레이트 1.96 483
1-[[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노](옥소)아세틸]피페리딘-3-카복스아미드 1.66 454
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.69 441
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드 1.67 427
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소아세트아미드 1.72 413
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-아제판-1-일-2-옥소아세트아미드 1.93 425
N1-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-N2-벤질-N2-메틸에탄디아미드 2.02 447
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-옥소아세트아미드 2.06 459
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.17 524
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.53 503
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.11 502
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.03 513
N1-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-N2-메틸-N2-(2-페닐에틸)에탄디아미드 2.03 461
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일아세트아미드 1.82 397
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드 2.09 512
N1-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-N2-(2-시아노에틸)-N2-메틸에탄디아미드 1.71 410
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.92 548
N1-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-N2-메틸-N2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄디아미드 1.36 454
N1-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-N2,N2-디알릴에탄디아미드 2.03 423
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-[2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]아세트아미드 1.56 480
N1-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-N2-메틸에탄디아미드 1.38 428
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.30 516
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-(1,3-티아졸리딘-3-일)아세트아미드 1.90 415
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-옥소아세트아미드 1.84 441
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-에톡시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.06 532
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.96 535
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(2-에틸페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.27 516
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]아세트아미드 1.66 530
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]아세트아미드 1.42 509
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-[4-(2-페닐에틸)-1,4-디아제판-1-일]아세트아미드 1.61 530
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.07 516
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 1.60 546
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소아세트아미드 2.10 548
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로푸란-2-일카보닐)피페라진-1-일]아세트아미드 1.68 510
N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)아세트아미드 1.52 489
N-(1-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소아세틸}피페리딘-4-일)벤즈아미드 1.88 530
실시예 7:화합물 29.1 내지 29.146의 합성
N-{2-[(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(27)
4,6-디클로로-2-페닐피리미딘(3)(5.59 g), N-아세틸에틸렌디아민(2.79 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.53 g)을 프로판-1-올(50 ㎖)에 가하였다. 칼슘 건조 튜브를 장착하고 생성된 현탁액을 34 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 주변 온도로 냉각시킨다. 생성 용액을 진공 하에서 실리카겔(40 g) 상에서 증발시키고 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(10:1 v/v)로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(6.79 g)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 1.92(3H, s), 3.43-3.52(2H, m), 3.54-3.64(2H, brs), 5.70-5.78(1H, brs), 6.28(1H, s), 7.41-7.46(3H, m), 8.37-8.40(2H, d); m/z(ES+) 291(MH)+
N-{2-[(2-페닐-6-피페라진-1-일피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(28)
N-{2-[(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(27)(1.5 g) 및 피페라진(4.44 g)을 DMSO에 용해시켰다. 여기에 탄산 수소 나트륨(2.16 g)을가하고 혼합물을 3 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 이어서 에틸 아세테이트(150 ㎖)와 물(150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 200 ㎖)로 세척하고 합한 유기물질을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(0.865 g)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 1.81(3H, s), 2.92-2.98(4H, m), 3.42-3.48(2H, m), 3.58-3.63(6H, m), 4.90-4.95(1H, m), 5.43(1H, s), 6.80-6.85(1H, brs), 7.40-7.43(3H, m), 8.33-8.38(2H, m); m/z(ES+) 341(MH)+
N-(2-{[6-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드(29.1)
NMP(2 ㎖) 중의 벤조산(18 ㎎), HATU(51 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민(26 ㎕)의 용액을 주변 온도에서 5 분간 교반하고, 이어서 N-{2-[(2-페닐-6-피페라진-1-일피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(NMP 1 ㎖ 중의 50 ㎎)를 가하고 혼합물을 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 이온 교환 실리카(SCX)를 통해 정제시키고 용매의 증발 시 표제 화합물(25 ㎎)을 수득하였다.
LC 체류 시간: 2.55 min; m/z(ES+) 445(MH)+
라이브러리 실시예:
N-[2-({2-페닐-6-[4-(퀴놀린-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드(29.2)
퀴날드산(NMP 중의 0.3 M 용액 30 ㎕), HATU(NMP 중의 0.3 M 30 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민(NMP 중의 0.3 M 30 ㎕) 용액을 주변 온도에서 96 배치 미세적정 플레이트의 웰에서 10 분간 진탕시켰다. 이어서 N-{2-[(2-페닐-6-피페라진-1-일피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(NMP 중의 0.3 M 용액 30 ㎕)를 가하고 혼합물을 추가로 12 시간 동안 진탕시켰다. 이온 교환 실리카(SCX)를 통해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(방법 A) RT = 2.45 min; m/z(ES+) 497(MH)+
하기 화합물 29.3 내지 29.146을 유사한 방식으로 제조하였다:
화합물 명 체류시간(분) 질량이온(ES+)(MH)+
N-[2-({6-[4-(이소퀴놀린-3-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.42 496
N-2-({2-페닐-6-[4-(퀴녹살린-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.43 497
N-[2-({6-[4-(이소퀴놀린-1-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.41 496
N-[2-({6-[4-(이소퀴놀린-5-니트로벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.39 506
N-[2-({6-[4-(2,5-디하이드록시벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.32 477
N-[2-({2-페닐-6-[4-(피라진-2-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.17 447
N-[2-({6-[4-(이소니코티노일피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.10 446
N-{2-[(6-{4-[(2-하이드록시피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.41 462
N-[2-({6-[4-(1H-인돌-2-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.58 484
N-[2-({6-[4-(1H-인돌-3-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.40 484
N-[2-({6-[4-(3-니트로벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.46 490
N-{2-[(6-{4-[(4-아세틸-5-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤-3-일)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.24 520
N-{2-[(6-{4-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.41 505
N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.52 510
N-{2-[(6-{4-[(2H)-3-(3-니트로페닐)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.55 516
N-[2-({6-[4-(2-하이드록시-4-메틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.42 475
N-[2-({6-[4-(2-하이드록시-3-메톡시벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.36 492
N-[2-({6-[4-(2-하이드록시-3-메틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.48 475
N-[2-({6-[4-(1H-인돌-3-일아세틸)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.45 498
N-{2-[(6-{4-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.49 512
N-[2-({2-페닐-6-[4-(피리딘-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.48 446
N-{2-[(6-{4-[4-(1H-인돌-3-일)부타노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.59 526
N-{2-[(6-{4-[(5-메틸피라진-2-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.24 461
N-{2-[(6-{4-[(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.71 526
N-{2-[(6-{4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조푸란-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.28 503
N-(2-{[6-(4-{[2-(메틸설파닐)피리딘-3-일]카보닐}피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.37 492
N-{2-[(6-{4-[(1-3 급-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.45 505
N-[2-({6-[4-(1-벤조티엔-2-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.62 501
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.64 529
N-{2-[(6-{4-[(5-클로로-2-하이드록시피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.39 496
N-{2-[(6-{4-[(2E)-4-옥소-4-(2,3,4,5,6-펜타메틸페닐)부트-2-에노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.81 569
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[4-(트리플루오로아세틸)벤조일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.39 541
N-{2-[4-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-4-클로로벤즈아미드 2.46 536
N-{2-[(6-{4-[(2,4-디하이드록시피리미딘-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.01 479
N-[2-({2-페닐-6-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미드)에틸]아세트아미드 2.44 453
N-(2-{[6-(4-({5-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노)에틸)아세트아미드 2.52 527
N-(2-{[6-(4-{[1-(2-푸릴메틸)-5-옥소피롤리딘-3-일]카보닐)피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.33 532
N-{2-[(6-{4-[(3-3 급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.55 505
N-{2-[(6-{4-[(4-니트로페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.49 504
N-{2-[(6-{4-[(2,5-디메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.48 519
N-[2-({6-[4-(3-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.45 489
N-[2-({6-[4-(4-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.44 490
N-[2-({6-[4-(2-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.47 489
N-[2-({2-페닐-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카보닐)피페라진-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.65 499
N-{2-[(6-{4-[(2R)-2-하이드록시-3-페닐프로파노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.40 489
N-[2-({2-페닐-6-[4-(1H-피롤-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.54 434
N-[2-({2-페닐-6-[4-(4-비닐벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.54 471
N-[2-({6-[4-(사이클로헥실아세틸)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.61 465
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[4-(1H-피롤-1-일)벤조일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.63 510
N-{2-[(6-{4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)프로파노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.47 542
N-(2-({6-[4-[(1,1-비페닐-4-일아세틸)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.78 536
N-(2-[(6-{4-[(6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.41 543
N-{2-[(6-{4-[(3-니트로페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.51 504
N-{2-[(6-{4-[(2-메틸페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.53 473
N-{2-[(6-{4-[(4-메틸페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.55 473
N-[2-({6-[4-(3-메틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.69 459
N-[2-({6-[4-(4-메틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.50 459
N-[2-({6-[4-(2-메틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.45 459
N-{2-[(6-{4-[(3-메틸페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.53 473
N-[2-({6-[4-(4-부틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.81 501
N-[2-({6-[4-(4-니트로벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.45 490
N-[2-({6-[4-(2-페녹시프로파노일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.50 489
N-{2-[(6-{4-[(3,4-디하이드록시페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.40 491
N-[2-({6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.39 489
N-[2-({2-페닐-6-[4-(페닐아세틸)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.42 459
N-[2-({6-[4-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.45 461
N-{2-[(6-{4-[하이드록시(페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.33 475
N-{2-[(6-{4-[(2-나프틸옥시)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.69 525
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.76 513
N-[2-({2-페닐-6-[4-(2-설파닐벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.68 477
N-{2-[(6-{4-[사이클로펜틸(페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.84 527
N-[2-({6-[4-(4-3 급-부틸벤조일)피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.74 501
N-[2-({6-[4-(1-아다만틸카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.76 503
N-[2-({6-[4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.43 475
N-[2-({6-[4-(4-사이클로헥실벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.96 527
N-[2-({6-[4-(1-나프토일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.59 495
N-[2-({6-[4-(4-브로모-3-메틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.68 539
N-[2-({6-[4-(5-클로로-2-하이드록시벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.48 495
N-{2-[(6-{4-[4-(디메틸아미노)벤조일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.44 488
N-{2-[(6-{4-[(아세틸아미노)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.41 440
N-{2-[(6-{4-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.30 505
N-[2-({6-[4-(3-하이드록시-4-메틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.41 475
N-[2-({6-[4-(4-플루오로-1-나프토일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.65 513
N-[2-({6-[4-(5-포르밀-2-하이드록시벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.37 489
N-[2-({6-[4-(사이클로헥스-1-엔-1-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.46 449
N-[2-({6-[4-([1,1'-비페닐]-4-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.74 521
N-{2-[(6-{4-[(4-브로모페닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.60 537
N-{2-[(6-{4-[2-(메틸설파닐)벤조일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.48 491
N-[2-({6-[4-(4-벤조일벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.63 550
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.63 513
N-[2-({6-[4-(4-아세틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.36 487
N-[2-({6-[4-(4-시아노벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.59 470
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.60 513
N-[2-({6-[4-(3-시아노벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.37 470
N-[2-({6-[4-(디페닐아세틸)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.70 535
N-[2-({6-[4-(4-에틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.57 473
N-[2-({6-[4-(2-하이드록시벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.30 461
N-[2-({6-[4-(3-브로모벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.54 525
N-(2-{[6-(4-{[(4-클로로페닐)설파닐]아세틸}피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.68 525
N-{2-[(6-{4-[(4-아세틸-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.34 504
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[(2E)-3-티엔-3-일프로프-2-에놀]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.51 477
N-{2-[(6-{4-[2-푸릴(모르폴린-4-일)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.02 534
N-{2-[(6-{4-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.40 499
N-(2-{[6-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.27 411
N-{2-[(6-{4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.27 531
N-{2-[(6-{4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.30 512
N-{2-[(6-{4-[(5-클로로티엔-2-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.54 485
N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(시아노페닐)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.53 496
N-{2-[(6-{4-[(5-니트로티엔-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.41 496
N-(2-{[6-(4-{[5-(메틸설포닐)티엔-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.33 529
N-(2-{[2-페닐-6-(4-{[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]카보닐}피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.64 519
N-{2-[(6-{4-[(3-에톡시티엔-2-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.60 495
N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(2-푸릴)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.45 461
N-[2-({2-페닐-6-[4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.68 531
N-[2-({6-[4-(5-브로모-2-푸로일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.46 515
N-[2-({2-페닐-6-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.38 495
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[(2E)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.66 525
N-{2-[(6-{4-[(8-하이드록시퀴놀린-2-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.49 512
N-[2-({6-[4-(6-하이드록시-2-나프토일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.41 511
N-{2-[(6-{4-[(2E)-3-(4-이소프로필페닐)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.80 513
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[(2E)-3-티엔-2-일프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.49 477
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[(3E)-4-페닐부트-3-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.58 485
N-{2-[(6-{4-[(1-벤조일피페리딘-4-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.39 556
N-(2-{[6-(4-{4-[(아미노카보티오일)아미노]벤조일}피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.46 519
메틸 3-{[4-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-1-일]카보닐}이소니코티네이트 2.21 504
N-[2-({6-[4-(2-옥소-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.58 487
N-{2-[(6-{4-[5-(1,2-디티오란-3-일)펜타노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.75 529
N-{2-[(6-{4-[(2-메틸-5,6-디하이드로-1,4-옥사틴-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.33 483
N-[2-({2-페닐-6-[4-(1H-테트라졸-1-일아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.39 451
N-{2-[(6-{4-[3-(2-푸릴)프로파노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.45 465
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[(2E,4E)-5-페닐펜타-2,4-디에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.69 497
N-(2-{[6-(4-{[2-(4-메틸페녹시)피리딘-3-일]카보닐}피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.57 552
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[(2E)-3-피리딘-2-일프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.23 472
N-[2-({6-[4-(3-메틸-2-니트로벤조일)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.51 504
N-[2-({2-페닐-6-[4-(3-티엔-2-일프로파노일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.49 479
N-{2-[(6-{4-[5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세틸]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.46 507
N-{2-[(6-{4-[(4'-하이드록시[1,1'-비페닐]-4-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.50 537
N-[2-({6-[4-(사이클로헥스-3-엔-1-일카보닐)피페라진-1-일]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.58 449
N-{2-[(6-{4-[3-(4-하이드록시페닐)프로파노일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.30 489
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.53 471
N-{2-[(2-페닐-6-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로파노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.40 563
N-(2-{[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.44 383
N-(2-{[2-페닐-6-(4-프로피오닐피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.19 397
N-{2-[(6-{4-[2-하이드록시-5-(1H-피롤-1-일)벤조일]피페라진-1-일}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.56 526
실시예 8:화합물 34.1 내지 34.155의 합성
2-(4-클로로페닐)피리미딘-4,6-디올(30)
나트륨 에톡사이드(추가의 에탄올 130 ㎖로 희석한 에탄올 중의 21 중량% 용액 48 ㎖)에 4-클로로벤즈아미딘(8 g) 및 디에틸 말로네이트(6.67 ㎖)를 가하고 상기 용액을 40 ℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 5 ℃로 냉각시키고 농 염산을 사용하여 pH를 2로 조심스럽게 산성화시켰다. 이렇게 침전된 고체를 여과하고, 과잉의 냉수, 이어서 디에틸 에테르 50 ㎖로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(7.51 g)을 수득하였다.
δH(d6-DMSO): 5.36(1H, s), 7.53-7.58(2H, d), 8.05-8.10(2H, d); m/z(ES+) 223(MH)+
4,6-디클로로-2-(4-클로로페닐)피리미딘(31)
오염화 인(50 ㎖) 중의 2-(4-클로로페닐)피리미딘-4,6-디올(6.43 g)에 N,N-디메틸포름아미드(10 방울)를 가하고 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 후에, 상기 오염화 인을 진공 하에서 제거하여 표제 화합물의 조 샘플을 수득하였다. 냉수를 조심스럽게 가하여 미량의 오염화 인을 제거하고, 이어서 고체를여과하고 진공 하에서 제거하였다(6.81 g).
δH(d6-DMSO): 7.68-7.72(2H, d), 8.05(1H, s), 8.36-8.40(2H, d); m/z(ES+) 258(MH)+
N-(2-{[6-클로로-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드(32)
N-아세틸에틸렌디아민(1.02 g)을 에탄올(250 ㎖)에 용해시키고 4,6-디클로로-2-(4-클로로페닐)피리미딘(2.5 g), 이어서 트리에틸아민(1.35 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 48 시간 동안 교반하면서 85 ℃로 가열하였다. 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고 먼저 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(9:1 v/v)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(1.29 g)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 1.95(3H, s), 3.51-3.56(2H, m), 3.56-3.67(2H, brs), 5.70-5.75(1H, brs), 5.95-6.02(1H, brs), 6.30(1H, s), 7.38-7.42(2H, d), 8.28-8.33(2H, d)
N-(2-{[2-(4-클로로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드(33)
N-(2-{[6-클로로-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드(1.00 g) 및 피페라진(2.66 g)을 DMSO(40 ㎖)에 용해시키고 탄산 수소 나트륨(1.29 g)을 가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추가로 세척하고, 연속해서 합한 유기물질을 포화된 염수 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(1.18 g)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 1.86(3H, s), 2.93-2.98(4H, m), 3.43-3.50(2H, m), 3.55-3.64(6H, m), 4.92-4.95(1H, m), 5.43(1H, s), 6.52-6.59(1H, brs), 7.37-7.40(2H, d), 8.28-8.32(2H, d)
라이브러리 화합물:
N-[2-{[2-(4-클로로페닐)-6-[4-(퀴놀린-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드(34.1)
퀴날드산(NMP 중의 0.3 M 용액 60 ㎕), HATU(NMP 중의 0.3 M 60 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민(NMP 중의 0.3 M 60 ㎕) 용액을 주변 온도에서 96 배치 미세적정 플레이트의 웰에서 5 분간 진탕시켰다. 이어서 N-(2-{[2-(4-클로로페닐)-6-피페라진-1-일피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드(NMP 중의 0.3 M 용액 30 ㎕)를 가하고 혼합물을 추가로 12 시간 동안 진탕시켰다. 이온 교환 실리카(SCX)를 통해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(방법 A) RT = 2.80 min; m/z(ES+) 530(MH)+
하기 화합물 34.2 내지 34.155를 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 명 체류시간(분) 질량이온(ES+)(MH)+
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(이소퀴놀린-3-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.75 530
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(퀴녹살린-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.75 531
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(이소퀴놀린-1-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.74 530
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-하이드록시-5-니트로벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.71 540
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2,5-디하이드록시벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.54 511
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(피라진-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.49 481
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(피리딘-3-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.44 480
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-(4-이소니코티노일피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.38 480
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2-하이드록시피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.37 496
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(1H-인돌-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.92 518
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(1H-인돌-3-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.73 518
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(3-니트로벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.79 524
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.45 514
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[1-(2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)비닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.65 548
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.59 539
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2E)-3-(3-니트로페닐)프로프-2-에닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.91 550
N-(2-{[6-{4-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로파노일]피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.30 547
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-하이드록시-4-메틸벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.70 509
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-하이드록시-3-메톡시벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.62 525
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-하이드록시-3-메틸벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.79 509
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(1H-인돌-3-일아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.73 532
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.80 546
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(피리딘-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.53 480
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[4-(1H-인돌-3-일)부타노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.91 560
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(5-메틸피라진-2-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.54 495
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.07 560
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조푸란-3-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.61 537
N-(2-[{2-(4-클로로페닐)-6-{4-[2-(메틸설파닐)피리딘-3-일]카보닐}피리딘-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.72 526
N-(2-{[6-{4-[(1-3 급-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.81 539
N-(2-[{2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2Z)-2-(3-옥소-2-벤조푸란-1(3H)-일리덴)에타노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.59 546
N-(2-{[6-{4-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 3.01 535
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.01 563
N-(2-{[6-{4-[(5-클로로-2-하이드록시피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.51 530
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2E)-4-옥소-4-(2,3,4,5,6-펜타메틸페닐)부트-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.24 603
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[4-(트리플루오로아세틸)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.69 575
N-(2-{4-[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-4-클로로벤즈아미드 2.75 570
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2,4-디하이드록시피리미딘-5-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.31 513
N-[2-([2-(4-클로로페닐)-6-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.58 487
N-(2-[{6-(4-{[5-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.85 561
N-(2-{[2-(4-클로로페닐)-6-(4-{[1-(2-푸릴메틸)-5-옥소피롤리딘-3-일]카보닐}피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.61 566
N-(2-{[2-{4-[(3-3 급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.91 539
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(4-니트로페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.82 538
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2,5-디메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.82 553
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(3-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.78 523
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(4-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.77 523
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.81 523
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 3.04 533
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2R)-2-하이드록시-3-페닐프로파노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.75 523
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(1H-피롤-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.68 468
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(4-비닐벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.93 505
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(사이클로헥실아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.98 499
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-[4-(1H-피롤-1-일)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.98 544
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)프로파노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.78 576
N-(2-{[6-{4-[(1,1'-비페닐]-4-일아세틸)피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 3.09 569
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.75 577
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(3-니트로페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.83 538
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2-메틸페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.85 507
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(4-메틸페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.89 507
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(3-메틸벤조일)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.86 493
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(4-메틸벤조일)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.87 493
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2-메틸벤조일)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.85 493
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(3-메틸페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.88 507
N-(2-{[6-{4-(4-부틸벤조일)피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 3.26 535
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-(4-니트로벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.83 524
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-(2-페녹시프로파노일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.86 523
N-(2-{[6-{4-(1,3-벤조디옥솔-5-일카보닐)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.73 523
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(페닐아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.84 493
N-(2-{[6-{4-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일카보닐)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.80 495
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[하이드록시(페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.68 509
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2-나프틸옥시)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.02 559
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.12 547
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-설파닐벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.99 511
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-[4-(테트라하이드로푸란-2-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.51 473
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[사이클로펜틸(페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.24 561
N-(2-{[6-[4-(4-3 급-부틸벤조일)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 3.16 535
N-(2-{[6-[4-(1-아다만틸카보닐)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 3.17 537
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.77 509
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-(4-사이클로헥실벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 3.37 561
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(1-나프토일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.97 529
N-(2-{[6-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.73 479
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[3-(2,4-디하이드록시페닐)프로파노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.56 539
N-(2-{[6-[4-(4-브로모-3-메틸벤조일)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 3.06 573
N-(2-{[6-[4-(5-클로로-2-하이드록시벤조일)-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.78 529
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[4-(디메틸아미노)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.78 522
N-(2-{[6-[4-[(아세틸아미노)아세틸]피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.37 474
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.59 539
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-(3-하이드록시-4-메틸벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.75 509
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-(3-페닐프로프-2-이노일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.96 503
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-(4-플루오로-1-나프토일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 3.01 547
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-(5-포르밀-2-하이드록시벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.55 523
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(사이클로헥스-1-엔-1-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.78 483
N-(2-{[6-[4-([1,1'-비페닐]-4-일카보닐)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 3.09 555
N-(2-{[6-[4-[(4-브로모페닐)아세틸]피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.93 573
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[2-(메틸설파닐)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.81 525
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[4-(메틸설포닐)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.62 557
N-(2-{[6-[4-(4-벤조일벤조일)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 3.00 583
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.00 547
N-(2-{[6-[4-(4-아세틸벤조일)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.70 521
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(4-시아노벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.73 504
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.98 547
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(3-시아노벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.76 504
N-(2-{[6-[4-(1H-벤즈이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.26 519
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(디페닐아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 3.11 569
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(4-에틸벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 3.00 507
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-하이드록시벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.62 495
N-(2-{[6-[4-(3-브로모벤조일)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.93 559
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(4-옥소펜타노일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.47 473
N-(2-{[2-(4-클로로페닐)-6-(4-{[(4-클로로페닐)설파닐]아세틸}피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 3.05 559
N-(2-{[6-[4-[(4-아세틸-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.62 538
N-(2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2E)-3-티엔-3-일프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.81 511
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[2-푸릴(4-페닐피페라진-1-일)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.60 643
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[2-푸릴(모르폴린-4-일)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.31 568
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.26 533
N-(2-[(2-(4-클로로페닐)-6-(4-이소부티릴피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.61 445
N-(2-{[6-[4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세틸]피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.54 565
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2-하이드록시퀴놀린-4-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.61 546
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(5-클로로티엔-2-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.92 519
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2E)-3-(3-시아노페닐)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.88 530
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(5-니트로티엔-3-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.79 530
N-(2-[(2-(4-클로로페닐)-6-(4-{[4-(트리플루오로메티)사이클로헥실]카보닐}피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.97 553
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(3-에톡시티엔-2-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.78 529
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2E)-3-(2-푸릴)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.74 495
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 3.11 565
N-(2-{[6-[4-(5-브로모-2-푸로일)피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.85 549
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.72 529
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-[4-[(2E)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.04 559
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(8-하이드록시퀴놀린-2-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.82 546
N-(2-[(2-(4-클로로페닐)-6-[4-(6-하이드록시-2-나프토일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.73 545
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2E)-3-(4-이소프로필페닐)프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.20 547
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2E)-3-티엔-2-일프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.85 511
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(3E)-4-페닐부트-3-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.92 519
N-(2-{[6-[4-[(1-벤조일피페리딘-4-일)카보닐]피페라진-1-일}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.73 590
N-(2-{[6-[4-[4-[(아미노카보티오일)아미노]벤조일}피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.52 553
메틸 3-{[4-[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}카보닐)이소니코티네이트 2.57 538
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-옥소-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.94 521
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[5-(1,2-디티오란-3-일)펜타노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.96 563
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-메틸-5,6-디하이드로-1,4-옥사틴-3-일)카보닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.67 517
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(1H-테트라졸-1-일아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.43 485
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[3-(2-푸릴)프로파노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.75 497
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(2E,4E)-5-페닐펜타-2,4-디엔일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 3.00 531
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(3-니트로프로파노일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.56 476
N-(2-{[2-(4-클로로페닐)-6-(4-{[2-(4-메틸페녹시)피리딘-3-일]카보닐}피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.97 586
N-{2-[(2-(4-클로로페닐)-6-[4-[(2E)-3-피리딘-2-일프로프-2-에노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.51 506
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(3-메틸-2-니트로벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.87 538
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(3-티엔-2-일프로파노일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.82 513
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세틸]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.41 541
N-[2-[(2-(4-클로로페닐)-6-{4-[(4'-하이드록시[1,1'-비페닐]-4-일)카보닐)피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.82 571
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[4-(사이클로헥스-3-엔-1-일카보닐)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.81 483
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-[3-(4-하이드록시페닐)프로파노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.60 523
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로파노일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.71 597
N-[2-({6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.45 417
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-(4-프로피오닐피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.52 431
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-[2-하이드록시-5-(1H-피롤-1-일)벤조일]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.86 560
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-{4-[2-하이드록시-3-니트로벤조일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.76 540
실시예 9:화합물 36.1 내지 36.141의 합성
N-[2-({6-[(2-아미노에틸)아미노]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드(35)
N-{2-[(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(100 ㎎)를에틸렌디아민(5 ㎖)에 용해시키고 환류 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 먼저 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(9:1 v/v), 이어서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 수산화 암모늄의 혼합물(80:20:2 v/v/v)로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(89 ㎎)을 수득하였다.
δH(d6-DMSO): 1.80(3H, s), 2.63-2.70(2H, t), 3.18-3.36(6H, m), 5.35(6H, m), 6.50-6.61(2H, m), 7.38-7.40(3H, m), 7.90-7.95(1H, m), 8.22-8.25(2H, m); m/z(ES+) 315(MH)+
라이브러리 실시예:
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}퀴놀린-2-카복스아미드(36.1)
퀴날드산(NMP 중의 0.3 M 용액 30 ㎕), HATU(NMP 중의 0.3 M 30 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민(NMP 중의 0.3 M 30 ㎕) 용액을 주변 온도에서 96 배치 미세적정 플레이트의 웰에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 이어서 N-[2-({6-[(2-아미노에틸)아미노]-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드(NMP 중의 0.3 M 용액 30 ㎕)를 가하고 혼합물을 추가로 12 시간 동안 진탕시켰다. 이온 교환 실리카(SCX)를 통해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(방법 A) RT = 2.67 min; m/z(ES+) 470(MH)+
하기 화합물 36.2 내지 36.141을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 명 체류시간(분) 질량이온(ES+)(MH)+
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}이소퀴놀린-3-카복스아미드 2.67 470
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}이소퀴놀린-1-카복스아미드 2.58 470
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}인돌린-2-카복스아미드 2.74 458
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}피라진-2-카복스아미드 2.41 421
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}니코틴아미드 2.32 420
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}이소니코틴아미드 2.31 420
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시니코틴아미드 2.38 436
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1H-인돌-2-카복스아미드 2.68 458
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1H-인돌-3-카복스아미드 2.58 458
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 2.43 479
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-엔아미드 2.67 484
(2E) N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(3-니트로페닐)프로프-2-엔아미드 2.71 490
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판아미드 2.27 487
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시-4-메틸벤즈아미드 2.73 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시-3-메톡시벤즈아미드 2.59 465
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시-3-메틸벤즈아미드 2.80 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드 2.53 472
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 2.64 486
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}피리딘-2-카복스아미드 2.48 420
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(1H-인돌-3-일)부탄아미드 2.69 500
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-메틸피라진-2-카복스아미드 2.45 435
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 2.81 500
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조푸란-3-카복스아미드 2.54 477
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(메틸설파닐)니코틴아미드 2.48 466
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-3 급-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 2.59 479
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-벤조티오펜-2-카복스아미드 2.75 475
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 2.80 503
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-클로로-2-하이드록시니코틴아미드 2.51 470
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(트리플루오로아세틸)벤즈아미드 2.56 515
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아미노)-2-옥소에틸]-4-클로로벤즈아미드 2.65 510
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1,2,3-티아디아졸-4-카복스아미드 2.44 427
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-카복스아미드 2.65 501
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-(2-푸릴메틸)-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드 2.53 506
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-3 급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 2.66 479
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드 2.59 493
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드 2.55 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 2.54 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드 2.59 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드 2.74 473
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시-3-페닐프로판아미드 2.59 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1H-피롤-2-카복스아미드 2.45 408
(3S,4R,5S)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}--3,4,5-트리하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복스아미드 2.15 471
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-사이클로헥실아세트아미드 2.67 439
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드 2.76 484
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트아미드 2.45 488
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-[1,1'-비페닐]-4-일아세트아미드 2.86 509
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드 2.56 517
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-메틸페닐)아세트아미드 2.61 447
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(4-메틸페닐)아세트아미드 2.61 447
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-메틸벤즈아미드 2.62 433
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-메틸벤즈아미드 2.62 433
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-메틸벤즈아미드 2.56 433
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(3-메틸페닐)아세트아미드 2.62 447
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-페녹시프로판아미드 2.67 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드 2.55 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-페닐아세트아미드 2.54 433
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드 2.61 435
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드 2.46 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-페닐사이클로펜탄카복스아미드 2.78 487
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-설파닐벤즈아미드 2.58 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}테트라하이드로푸란-2-카복스아미드 2.37 413
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-사이클로펜틸-2-페닐아세트아미드 2.85 501
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-3 급-부틸벤즈아미드 2.87 475
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아다만탄-1-카복스아미드 2.79 477
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-메톡시벤즈아미드 2.57 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-사이클로헥실벤즈아미드 3.04 501
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-나프트아미드 2.66 469
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}벤즈아미드 2.55 419
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-브로모-3-메틸벤즈아미드 2.80 511
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-클로로-2-하이드록시벤즈아미드 2.77 469
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(디메틸아미노)벤즈아미드 2.62 462
2-(아세틸아미노)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.16 414
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세트아미드 2.40 479
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-하이드록시-4-메틸벤즈아미드 2.56 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-페닐프로프-2-인아미드 2.70 443
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-플루오로-1-나프트아미드 2.72 487
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-포르밀-2-하이드록시벤즈아미드 2.64 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}사이클로헥스-1-엔-1-카복스아미드 2.60 423
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(4-브로모페닐)아세트아미드 2.71 513
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(메틸설파닐)벤즈아미드 2.57 465
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(메틸설포닐)벤즈아미드 2.49 497
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-벤조일벤즈아미드 2.81 523
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2.78 487
4-아세틸-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}벤즈아미드 2.55 461
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-시아노벤즈아미드 2.60 444
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2.76 487
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-시아노벤즈아미드 2.57 444
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 2.22 459
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2,2-디페닐아세트아미드 2.83 509
2-[({2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아미노)카보닐]페닐 아세테이트 2.53 477
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-에틸벤즈아미드 2.73 447
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시벤즈아미드 2.64 435
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-브로모벤즈아미드 2.71 499
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-옥소펜탄아미드 2.36 413
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-[(4-클로로페닐)설파닐]아세트아미드 2.79 499
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 2.51 478
(2E) N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-티엔-3-일프로프-2-엔아미드 2.64 451
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-푸릴)-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트아미드 2.64 583
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-푸릴)-2-모르폴린-4-일아세트아미드 2.27 508
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 2.22 473
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-메틸프로판아미드 2.41 385
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세트아미드 2.50 505
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시퀴놀린-4-카복스아미드 2.46 486
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-클로로티오펜-2-카복스아미드 2.70 459
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(3-시아노페닐)프로프-2-엔아미드 2.67 470
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-니트로티오펜-3-카복스아미드 2.64 470
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-(메틸설포닐)티오펜-2-카복스아미드 2.52 503
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복스아미드 2.74 493
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-에톡시티오펜-2-카복스아미드 2.62 469
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(2-푸릴)프로프-2-엔아미드 2.59 435
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤즈아미드 2.71 505
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 2.52 469
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)프로프-2-엔아미드 2.81 499
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-8-하이드록시퀴놀린-2-카복스아미드 2.71 486
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-6-하이드록시-2-나프트아미드 2.61 485
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(4-이소프로필페닐)프로프-2-엔아미드 2.96 487
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-티엔-2-일프로프-2-엔아미드 2.64 451
(3E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-페닐부트-3-엔아미드 2.72 459
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-벤조일피페리딘-4-카복스아미드 2.57 530
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-니트로-1H-피라졸-3-카복스아미드 2.42 454
메틸 3-[({2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아미노)카보닐]이소니코티네이트 2.45 478
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-(1,2-디티오란-3-일)펜탄아미드 2.74 503
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-메틸-5,6-디하이드로-1,4-옥사틴-3-카복스아미드 2.51 457
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(2-푸릴)프로판아미드 2.55 437
(2E,4E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-페닐펜타-2,4-디엔아미드 2.82 471
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-니트로프로판아미드 2.35 416
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드 2.65 453
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-피리딘-2-일프로프-2-엔아미드 2.40 446
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-메틸-2-니트로벤즈아미드 2.65 478
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-티엔-2-일프로판아미드 2.60 453
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미드 2.29 481
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4'-하이드록시[1,1'-비페닐]-4-카복스아미드 2.65 511
(4R)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드 2.32 444
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}사이클로헥스-3-엔-1-카복스아미드 2.58 423
에틸 (2E)-4-({2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트 2.54 441
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미드 2.41 463
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-페닐프로프-2-엔아미드 2.65 445
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.31 357
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}프로판아미드 2.30 371
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.73 480
실시예 10:화합물 41.1 내지 41.144의 합성
5-메틸-2-페닐-피리미딘-4,6-디올(37)
에탄올(180 ㎖)에 나트륨 에톡사이드 용액(에탄올 중의 21 중량% 용액 38 ㎖), 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(5.0 g) 및 디에틸메틸말로네이트(4.91 ㎖)를 가하였다. 상기 현탁액을 불활성 분위기 하에 40 ℃에서 22 시간 동안 교반하고, 그 후에 이를 5 ℃(빙 욕)로 냉각시키고 농 염산으로 적가 처리하여 pH 2.5로 만들었다. 생성된 분홍색 현탁액을 여과하고 과잉의 물로 세척하였다. 비등 아세트산(300 ㎖)으로부터 재결정에 의해 정제시키고 여과 및 에탄올(20 ㎖) 및 디에틸 에테르(20 ㎖)로 세척한 후에 표제 화합물(4.22 g)을 수득하였다.
δH(d6-DMSO): 1.80(3H, s), 7.45-7.55(3H, m), 8.05-8.07(2H, d); m/z(ES+) 203(MH)+
4,6-디클로로-5-메틸-2-페닐피리미딘(38)
5-메틸-2-페닐피리미딘-4,6-디올(2.81 g)을 옥시염화 인(30 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(5 방울)의 혼합물에 가하였다. 생성된 현탁액은 36 시간 동안 가열 환류 시 용액으로 되었다. 이 후에 용매를 진공 하에서 제거하였다. 빙 냉수를교반하면서 조심스럽게 가하고, 여과 및 에탄올(20 ㎖) 및 디에틸 에테르(20 ㎖)로 세척한 후에 표제 화합물(1.83 g)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 2.43-2.49(3H, br), 7.40-7.51(3H, m), 8.33-8.40(2H, m); m/z(ES+) 239(MH)+
N-[2-[(6-클로로-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(39)
4,6-디클로로-5-메틸-2-페닐피리미딘(3.45 g), N-아세틸에틸렌디아민(1.62 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.05 g)을 교반하면서 프로판-2-올(60 ㎖)에 가하였다. 생성 용액을 46 시간 동안 가열환류시키고 5 ℃로 냉각시켰다. 침전된 염 불순물을 여과에 의해 제거하고 모액을 실리카겔 상에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(9:1 v/v)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(3.28 g)을 수득하였다.
δH(d6-DMSO): 1.79(3H, s), 2.11(3H, s), 3.23-3.33(2H, m), 3.50-3.58(2H, m), 7.23-7.28(1H, m), 7.42-7.47(3H, m), 7.92-8.00(1H, m), 8.23-8.30(2H, m); m/z(ES+) 305(MH)+
N-[2-({6-[(2-아미노에틸)아미노]-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드(40)
N-[2-[(6-클로로-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(2.0 g)를 에틸렌디아민(40 ㎖)에 용해시키고 21 시간 동안 가열환류시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 용액을 실리카 겔(50 g) 상에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트, 메탄올 및 수산화 암모늄의 혼합물(80:20:5 v/v/v)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(1.83 g)을 수득하였다.
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)메탄올]에틸}벤즈아미드(41.1)
NMP(685 ㎕) 중의 벤조산(55.8 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민(80 ㎕) 및 HATU(160 ㎎)를 30 분간 교반하였다. 이 후에 N-[2-({6-[(2-아미노에틸)아미노]-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드(150 ㎎)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. SCX 수지를 통해 정제시켜 표제 화합물(54 ㎎)을 수득하였다.
라이브러리 실시예:
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}퀴놀린-2-카복스아미드(41.2)
퀴날드산(NMP 중의 0.3 M 용액 30 ㎕), HATU(NMP 중의 0.3 M 30 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민(NMP 중의 0.3 M 30 ㎕) 용액을 주변 온도에서 96 배치 미세적정 플레이트의 웰에서 45 분간 진탕시켰다. 이어서 N-[2-({6-[(2-아미노에틸)아미노]-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드(NMP 중의 0.3 M 용액 30 ㎕)를 가하고 혼합물을 추가로 12 시간 동안 진탕시켰다. 이온 교환 실리카(SCX)를 통해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(방법 A) RT = 2.67 min; m/z(ES+) 484(MH)+
하기 화합물 41.3 내지 41.144를 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 명 체류시간(분) 질량이온(ES+)(MH)+
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}이소퀴놀린-3-카복스아미드 2.57 484
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}퀴녹살린-2-카복스아미드 2.50 485
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}이소퀴놀린-1-카복스아미드 2.57 484
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}피라진-2-카복스아미드 2.30 435
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}니코틴아미드 2.19 434
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}이소니코틴아미드 2.17 434
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시니코틴아미드 2.23 450
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1H-인돌-2-카복스아미드 2.58 472
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1H-인돌-3-카복스아미드 2.48 469
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 2.33 492
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-엔아미드 2.58 498
(2E) N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(3-니트로페닐)프로프-2-엔아미드 2.64 504
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판아미드 2.14 501
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시-4-메틸벤즈아미드 2.65 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시-3-메톡시벤즈아미드 2.50 479
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시-3-메틸벤즈아미드 2.75 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드 2.42 486
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 2.55 500
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}피리딘-2-카복스아미드 2.39 434
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(1H-인돌-3-일)부탄아미드 2.62 514
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-메틸피라진-2-카복스아미드 2.34 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 2.74 514
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조푸란-3-카복스아미드 2.42 491
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(메틸설파닐)니코틴아미드 2.44 480
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-3 급-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 2.57 493
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-벤조티오펜-2-카복스아미드 2.70 489
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 2.75 517
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-클로로-2-하이드록시니코틴아미드 2.34 484
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(트리플루오로아세틸)벤즈아미드 2.47 529
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아미노)-2-옥소에틸]-4-클로로벤즈아미드 2.49 524
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-카복스아미드 2.66 517
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1,2,3-티아디아졸-4-카복스아미드 2.31 441
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-카복스아미드 2.54 515
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-(2-푸릴메틸)-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드 2.37 520
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-3 급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 2.60 493
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 2.14 440
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드 2.48 507
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드 2.46 477
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 2.45 477
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드 2.50 477
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드 2.70 487
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1H-피롤-2-카복스아미드 2.36 422
(2S)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 2.16 440
(3S,4R,5S)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3,4,5-트리하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복스아미드 2.06 485
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-사이클로헥실아세트아미드 2.62 453
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-(4-1H-피롤-1-일)벤즈아미드 2.70 498
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)프로판아미드 2.50 530
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-[1,1'-비페닐]-4-일아세트아미드 2.77 523
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드 2.47 531
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-니트로페닐)아세트아미드 2.49 492
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-메틸페닐)아세트아미드 2.55 461
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(4-메틸페닐)아세트아미드 2.55 461
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-메틸벤즈아미드 2.57 447
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-메틸벤즈아미드 2.58 447
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-메틸벤즈아미드 2.53 447
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(3-메틸페닐)아세트아미드 2.54 461
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-페녹시프로판아미드 2.52 477
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드 2.47 477
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-페닐아세트아미드 2.45 447
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드 2.52 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드 2.35 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-나프틸옥시)아세트아미드 2.69 513
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-페닐사이클로펜탄카복스아미드 2.75 501
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-설파닐벤즈아미드 2.50 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}테트라하이드로푸란-2-카복스아미드 2.30 427
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-사이클로펜틸-2-페닐아세트아미드 2.87 515
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-3 급-부틸벤즈아미드 2.86 489
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아다만탄-1-카복스아미드 2.79 491
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-메톡시벤즈아미드 2.48 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-사이클로헥실벤즈아미드 3.07 515
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-나프트아미드 2.63 483
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}벤즈아미드 2.49 433
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-브로모-3-메틸벤즈아미드 2.77 525
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-클로로-2-하이드록시벤즈아미드 2.73 482
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(디메틸아미노)벤즈아미드 2.56 476
2-(아세틸아미노)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.12 428
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세트아미드 2.32 493
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-하이드록시-4-메틸벤즈아미드 2.48 463
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-페닐프로프-2-인아미드 2.67 457
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-플루오로-1-나프트아미드 2.73 501
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-포르밀-2-하이드록시벤즈아미드 2.56 477
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}사이클로헥스-1-엔-1-카복스아미드 2.56 437
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(4-브로모페닐)아세트아미드 2.61 525
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(메틸설파닐)벤즈아미드 2.52 479
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(메틸설포닐)벤즈아미드 2.37 511
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-벤조일벤즈아미드 2.75 537
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2.75 501
4-아세틸-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}벤즈아미드 2.46 475
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-시아노벤즈아미드 2.51 458
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2.72 501
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-시아노벤즈아미드 2.49 458
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 2.12 473
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2,2-디페닐아세트아미드 2.79 523
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-에틸벤즈아미드 2.70 461
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시벤즈아미드 2.60 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-브로모벤즈아미드 2.67 513
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-옥소펜탄아미드 2.28 427
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-[(4-클로로페닐)설파닐]아세트아미드 2.67 513
4-아세틸-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 2.39 492
(2E) N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-티엔-3-일프로프-2-엔아미드 2.58 465
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-푸릴)-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트아미드 2.59 596
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(2-푸릴)-2-모르폴린-4-일아세트아미드 2.23 522
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 2.13 487
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-메틸프로판아미드 2.35 399
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세트아미드 2.33 519
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-하이드록시퀴놀린-4-카복스아미드 2.36 500
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-클로로티오펜-2-카복스아미드 2.63 473
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(3-시아노페닐)프로프-2-엔아미드 2.61 484
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-니트로티오펜-3-카복스아미드 2.54 484
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-(메틸설포닐)티오펜-2-카복스아미드 2.41 517
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복스아미드 2.69 507
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-에톡시티오펜-2-카복스아미드 2.54 483
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(2-푸릴)프로프-2-엔아미드 2.51 449
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤즈아미드 2.81 519
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 2.46 483
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)프로프-2-엔아미드 2.77 513
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-8-하이드록시퀴놀린-2-카복스아미드 2.58 500
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-6-하이드록시-2-나프트아미드 2.52 499
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(4-이소프로필페닐)프로프-2-엔아미드 2.93 501
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-티엔-2-일프로프-2-엔아미드 2.59 465
(3E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-페닐부트-3-엔아미드 2.64 473
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-1-벤조일피페리딘-4-카복스아미드 2.47 544
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4-니트로-1H-피라졸-3-카복스아미드 2.34 468
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설파닐]아세트아미드 2.23 484
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-(1,2-디티오란-3-일)펜탄아미드 2.66 517
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-메틸-5,6-디하이드로-1,4-옥사틴-3-카복스아미드 2.44 471
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(2-푸릴)프로판아미드 2.47 451
(2E,4E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-5-페닐펜타-2,4-디엔아미드 2.75 485
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-니트로프로판아미드 2.29 430
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-옥소-2-티엔-2-일아세트아미드 2.58 467
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-피리딘-2-일프로프-2-엔아미드 2.30 460
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-메틸-2-니트로벤즈아미드 2.61 492
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-티엔-2-일프로판아미드 2.54 467
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미드 2.21 495
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-4'-하이드록시[1,1'-비페닐]-4-카복스아미드 2.60 525
(4R)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드 2.24 458
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}사이클로헥스-3-엔-1-카복스아미드 2.53 437
에틸 (2E)-4-({2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트 2.46 455
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미드 2.40 477
(2E)-N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}-3-페닐프로프-2-엔아미드 2.63 459
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드 2.20 371
N-{2-[(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-5-메틸-2-페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}프로판아미드 2.28 385
실시예 11:화합물 46.1 내지 46.8의 합성
2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4,6-디올(42)
에탄올(20 ㎖)에 나트륨 에톡사이드 용액(에탄올 중의 21 중량% 용액 7.76 ㎖), 4-클로로벤즈아미딘 하이드로클로라이드(1.0 g) 및 디에틸메틸말로네이트(0.89 ㎖)를 가하였다. 상기 현탁액을 불활성 분위기 하에40 ℃에서 44 시간 동안 교반하고, 그 후에 이를 5 ℃(빙 욕)로 냉각시키고 농 염산으로 적가 처리하여 pH 2로 만들었다. 생성된 현탁액을 여과하고 과잉의 물, 이어서 에탄올(20 ㎖) 및 디에틸 에테르(20 ㎖)로 세척하여 표제 화합물(1.71 g)을 수득하였다.
δH(d6-DMSO): 1.80(3H, s), 7.56-7.6(2H, d), 8.05-8.10(2H, d); m/z(ES+) 237(MH)+
4,6-디클로로-(2,4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘(43)
2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4,6-디올을 옥시염화 인(4 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(5 방울)의 혼합물에 가하고 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 후에 용매를 진공 하에서 제거하였다. 빙 냉수를 교반하면서 조심스럽게 가하고, 여과 및 진공 하에서 건조시킨 후에 베이지색 고체로서 표제 화합물(1.83 g)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 2.43(3H, s), 7.58-7.62(2H, d), 8.23-8.28(2H, m)
N-{2-[(6-클로로-5-메틸-2-(4-클로로페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(44)
4,6-디클로로-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘(1.0 g), N-아세틸에틸렌디아민(0.39 g) 및 트리에틸아민(0.52 ㎖)을 교반하면서 에탄올(100 ㎖)에 가하였다. 생성 용액을 40 시간 동안 가열환류시키고 주변 온도로 냉각시켰다. 모액을 실리카겔 상에서 증발시키고 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.783 g)을 수득하였다.
δH(CDCl3): 1.94(3H, s), 2.19(3H, s), 3.55-3.62(2H, m), 3.68-3.75(2H, m), 5.95-6.00(1H, brs), 6.03-6.12(1H, brs), 7.37-7.42(2H, d), 8.28-8.32(2H, d); m/z(ES+) 339(MH)+
N-{2-[6-(2-아미노에틸)-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]에틸}아세트아미드(45)
N-[2-[(6-클로로-5-메틸-2-(4-클로로페닐피리미딘-4-일)아미노]에틸}아세트아미드(0.78 g)를 에틸렌디아민(20 ㎖)에 용해시키고 18 시간 동안 가열환류시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 용액을 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(95:5 v/v)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(0.44 g)을 수득하였다.
라이브러리 실시예:
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)이소퀴놀린-3-카복스아미드(46.1)
3-이소퀴놀린 카복실산(NMP 중의 0.3 M 용액 60 ㎕), HATU(NMP 중의 0.3 M 60 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민(NMP 중의 0.3 M 60 ㎕) 용액을 주변 온도에서 96 배치 미세적정 플레이트의 웰에서 20 분간 진탕시켰다. 이어서 N-{2-[6-(2-아미노에틸아미노)-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노]에틸}아세트아미드(NMP 중의 0.3 M 용액 30 ㎕)를 가하고 혼합물을 추가로 12 시간 동안 진탕시켰다. 이온 교환 실리카(SCX)를 통해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(방법 A) RT = 2.98 min; m/z(ES+) 518(MH)+
하기 화합물 46.2 내지 46.82를 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 명 체류시간(분) 질량이온(ES+)(MH)+
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1H-인돌-2-카복스아미드 2.75 506
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1H-인돌-3-카복스아미드 2.57 506
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 2.42 527
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-엔아미드 2.66 532
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(3-니트로페닐)프로프-2-엔아미드 2.77 538
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시-4-메틸벤즈아미드 2.86 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시-3-메틸벤즈아미드 2.96 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 2.54 468
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조푸란-3-카복스아미드 2.59 468
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(메틸설파닐)니코틴아미드 2.58 525
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-3 급-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 2.75 514
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 2.97 551
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드 2.59 541
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드 2.67 511
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 2.59 511
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드 2.87 521
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1H-피롤-2-카복스아미드 2.49 456
(3S,4R,5S)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3,4,5-트리하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복스아미드 2.19 519
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(2-메틸페닐)아세트아미드 2.69 495
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-메틸벤즈아미드 2.71 481
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-설파닐벤즈아미드 2.70 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-사이클로펜틸-2-페닐아세트아미드 3.04 549
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-벤조일벤즈아미드 3.15 571
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-클로로티오펜-2-카복스아미드 2.99 507
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(2-푸릴)프로프-2-엔아미드 2.85 483
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)프로프-2-엔아미드 3.16 547
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-티엔-2-일프로프-2-엔아미드 2.99 499
(2E,4E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-페닐펜타-2,4-디엔아미드 3.15 519
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)프로판아미드 2.64 419
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)퀴놀린-2-카복스아미드 3.05 518
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드 2.79 520
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(1H-인돌-3-일)부탄아미드 3.01 548
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-메틸-2-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 3.23 548
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-벤조티오펜-2-카복스아미드 3.13 523
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(트리플루오로아세틸)벤즈아미드 2.60 563
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-3 급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 2.83 527
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드 2.69 511
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-사이클로헥실아세트아미드 2.81 487
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드 2.67 532
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-메틸벤즈아미드 2.76 481
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-메틸벤즈아미드 2.72 481
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드 2.61 511
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-페닐아세트아미드 2.60 481
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드 2.64 483
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-페닐사이클로펜탄카복스아미드 2.97 535
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-3 급-부틸벤즈아미드 3.02 523
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)아다만탄-1-카복스아미드 2.95 525
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-메톡시벤즈아미드 2.66 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-사이클로헥실벤즈아미드 3.24 549
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤즈아미드 2.65 467
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-에틸벤즈아미드 2.87 495
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카복스아미드 2.57 578
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미드 2.51 511
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-페닐프로프-2-엔아미드 2.79 493
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.32 405
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-나프트아미드 2.85 517
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-브로모-3-메틸벤즈아미드 2.94 561
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드 2.69 510
2-(아세틸아미노)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.22 462
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세트아미드 2.40 527
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-하이드록시-4-메틸벤즈아미드 2.58 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)사이클로헥스-1-엔-1-카복스아미드 2.69 471
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(메틸설파닐)벤즈아미드 2.69 513
4-아세틸-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤즈아미드 2.59 509
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2.87 535
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 2.15 507
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-브로모벤즈아미드 2.81 547
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-옥소펜탄아미드 2.37 461
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 2.19 521
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-메틸프로판아미드 2.49 433
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(3-시아노페닐)프로프-2-엔아미드 2.72 518
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복스아미드 2.83 541
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-에톡시티오펜-2-카복스아미드 2.67 517
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-6-하이드록시-2-나프트아미드 2.61 533
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(4-이소프로필페닐)프로프-2-엔아미드 3.10 535
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-(1,2-디티오란-3-일)펜탄아미드 2.84 551
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-메틸-5,6-디하이드로-1,4-옥사틴-3-카복스아미드 2.58 505
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-피리딘-2-일프로프-2-엔아미드 2.39 494
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-메틸-2-니트로벤즈아미드 2.79 526
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-티엔-2-일프로판아미드 2.70 501
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)사이클로헥스-3-엔-1-카복스아미드 2.65 471
실시예 12:화합물 48.1 내지 48.141의 합성
N-(2-{[6-[(2-아미노에틸)아미노]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드(47)
N-(2-{[6-클로로-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드(0.90 g)를 에틸렌디아민(20 ㎖)에 용해시키고 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 용액을 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트에서 메탄올로 증가하는 극성 용매 시스템을 사용하여 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(0.67 g)을 수득하였다.
δH(d6-DMSO), 미량의 물): 1.78(3H, d), 2.50-2.53(1H, t, d6-DMSO 피크 하), 2.66-2.71(2H, m), 2.96-3.02(1H, q), 3.23-3.02(1H, q), 3.23-3.29(2H, m, 수 피크 하), 3.40-3.50(2H, m, 수 피크 하), 5.33(1H, s), 6.55-6.65(2H, m), 7.42-7.48(2H, d), 7.90-7.95(1H, m), 8.23-8.29(2H, d); m/z(ES+) 349(MH)+
라이브러리 실시예:
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)퀴놀린-2-카복스아미드(48.1)
퀴날드산(NMP 중의 0.3 M 용액 60 ㎕), HATU(NMP 중의 0.3 M 60 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민(NMP 중의 0.3 M 60 ㎕) 용액을 주변 온도에서 96 배치 미세적정 플레이트의 웰에서 5 분간 진탕시켰다. 이어서 N-(2-{[6-[(2-아미노메틸)아미노]-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드(NMP 중의 0.3 M 용액 30㎕)를 가하고 혼합물을 추가로 48 시간 동안 진탕시켰다. 이온 교환 실리카(SCX)를 통해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(방법 A) RT = 2.58 min; m/z(ES+) 504(MH)+
하기 화합물 48.2 내지 48.141을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 명 체류시간(분) 질량이온(ES+)(MH)+
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)이소퀴놀린-3-카복스아미드 2.53 504
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)퀴녹살린-2-카복스아미드 2.46 505
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드 2.49 504
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시-5-니트로벤즈아미드 2.63 514
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-카복스아미드 2.37 455
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)니코틴아미드 2.29 454
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)이소니코틴아미드 2.26 454
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시니코틴아미드 2.31 470
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1H-인돌-2-카복스아미드 2.65 492
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1H-인돌-3-카복스아미드 2.52 492
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-니트로벤즈아미드 2.52 498
N-[2-({2-(4-클로로페닐)-6-[(2-{[1-(2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)비닐]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}아미노)에틸]아세트아미드 2.40 522
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 2.40 513
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로프-2-엔아미드 2.66 518
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(3-니트로페닐)프로프-2-엔아미드 2.67 524
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판아미드 2.24 521
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시-4-메틸벤즈아미드 2.70 483
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시-3-메톡시벤즈아미드 2.53 499
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시-3-메틸벤즈아미드 2.78 483
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드 2.49 506
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 2.59 520
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘-2-카복스아미드 2.42 454
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(1H-인돌-3-일)부탄아미드 2.58 534
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-메틸피라진-2-카복스아미드 2.37 469
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 2.78 534
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조푸란-3-카복스아미드 2.50 511
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(메틸설파닐)니코틴아미드 2.47 500
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-3 급-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 2.58 513
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-벤조티오펜-2-카복스아미드 2.71 509
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 2.76 537
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-클로로-2-하이드록시니코틴아미드 2.45 504
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-옥소-4-(2,3,4,5,6-펜타메틸페닐)부트-2-엔아미드 2.91 577
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(트리플루오로아세틸)벤즈아미드 2.52 549
N-{2-[(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-클로로벤즈아미드 2.58 544
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2,4-디하이드록시피리미딘-5-카복스아미드 2.26 487
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-카복스아미드 2.39 461
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-카복스아미드 2.60 535
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-(2-푸릴메틸)-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드 2.50 540
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-3 급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 2.63 513
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(4-니트로페닐)아세트아미드 2.55 512
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드 2.50 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드 2.52 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드 2.70 507
(2S)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시-3-페닐프로판아미드 2.50 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-카복스아미드 2.76 507
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1H-피롤-2-카복스아미드 2.45 442
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-비닐벤즈아미드 2.67 479
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-사이클로헥실아세트아미드 2.68 473
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드 2.74 518
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-[1,1'-비페닐]-4-일아세트아미드 2.78 543
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드 2.53 551
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(3-니트로페닐)아세트아미드 2.52 512
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(2-메틸페닐)아세트아미드 2.58 479
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(4-메틸페닐)아세트아미드 2.58 481
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-메틸벤즈아미드 2.59 467
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-메틸벤즈아미드 2.58 467
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-메틸벤즈아미드 2.53 467
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(3-메틸페닐)아세트아미드 2.57 481
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-부틸벤즈아미드 2.92 509
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-니트로벤즈아미드 2.61 498
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-페녹시프로판아미드 2.60 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드 2.52 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-페닐아세트아미드 2.51 467
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드 2.57 469
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드 2.43 483
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(2-나프틸옥시)아세트아미드 2.74 533
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-페닐사이클로펜탄카복스아미드 2.76 521
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-설파닐벤즈아미드 2.55 483
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)테트라하이드로푸란-2-카복스아미드 2.36 447
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-사이클로펜틸-2-페닐아세트아미드 2.83 535
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-3 급-부틸벤즈아미드 2.83 509
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아다만탄-1-카복스아미드 2.76 511
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-메톡시벤즈아미드 2.55 483
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-사이클로헥실벤즈아미드 3.04 535
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-나프트아미드 2.64 503
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤즈아미드 2.52 453
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(2,4-디하이드록시페닐)프로판아미드 2.40 513
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-브로모-3-메틸벤즈아미드 2.74 547
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아미드 2.73 503
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드 2.56 496
2-(아세틸아미노)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.20 448
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아세트아미드 2.37 513
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(하이드록시-4-메틸벤즈아미드 2.61 483
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-플루오로-1-나프트아미드 2.79 521
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-포르밀-2-하이드록시벤즈아미드 2.73 497
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)사이클로헥스-1-엔-1-카복스아미드 2.68 457
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)[1,1'-비페닐]-4-카복스아미드 2.93 529
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(4-브로모페닐)아세트아미드 2.74 547
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(메틸설파닐)벤즈아미드 2.65 499
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-시아노벤즈아미드 2.69 478
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 2.24 493
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2,2-디페닐아세트아미드 2.86 543
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-에틸벤즈아미드 2.73 481
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-브로모벤즈아미드 2.77 533
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-[(4-클로로페닐)설파닐]아세트아미드 2.74 533
4-아세틸-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 2.55 512
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-티엔-3-일프로프-2엔아미드 2.65 485
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(2-푸릴)-2-모르폴린-4-일아세트아미드 2.34 542
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 2.22 507
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-메틸프로판아미드 2.47 419
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세트아미드 2.50 539
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시퀴놀린-4-카복스아미드 2.42 520
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-클로로티오펜-2-카복스아미드 2.75 493
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(3-시아노페닐)프로프-2-엔아미드 2.70 504
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-니트로티오펜-3-카복스아미드 2.65 504
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-(메틸설포닐)티오펜-2-카복스아미드 2.57 537
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복스아미드 2.77 527
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-에톡시티오펜-2-카복스아미드 2.64 503
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(2-푸릴)프로프-2-엔아미드 2.63 469
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤즈아미드 2.82 539
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-브로모-2-푸라미드 2.57 523
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 2.56 503
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)프로프-2-엔아미드 2.79 533
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카복스아미드 2.68 520
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-6-하이드록시-2-나프트아미드 2.64 519
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(4-이소프로필페닐)프로프-2-엔아미드 2.97 521
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-티엔-2-일프로프-2-엔아미드 2.67 485
(3E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-페닐부트-3-엔아미드 2.72 493
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1-벤조일피페리딘-4-카복스아미드 2.59 564
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-[(아미노카보티오일)아미노]벤즈아미드 2.46 527
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-(1,2-디티오란-3-일)펜탄아미드 2.81 537
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-메틸-5,6-디하이드로-1,4-옥사틴-3-카복스아미드 2.59 491
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드 2.39 459
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(2-푸릴)프로판아미드 2.62 471
(2E,4E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-페닐펜타-2,4-디엔아미드 2.88 505
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-니트로판아미드 2.46 450
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(4-메틸페녹시)니코틴아미드 2.74 560
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-피리딘-2-일프로프-2-엔아미드 2.41 480
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-메틸-2-니트로벤즈아미드 2.64 512
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-티엔-2-일프로판아미드 2.64 487
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미드 2.40 515
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4'-하이드록시[1,1'-비페닐]-4-카복스아미드 2.70 545
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)사이클로헥스-3-엔-1-카복스아미드 2.65 457
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미드 2.53 497
(2E)-N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-페닐프로프-2-엔아미드 2.74 479
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로판아미드 2.62 571
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드 2.35 391
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)프로판아미드 2.43 405
N-(2-{[6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-2-하이드록시-5-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드 2.88 534
실시예 13:화합물 49.54 내지 49.55의 합성
2-({2-페닐-6-[({4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]피페라진-1-일}아세틸)아미노]피리미딘-4-일}아미노)아세트아미드(49.54)
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]피페라진-1-일}아세트아미드(22.54)의 조 샘플(DMSO 60 ㎖ 중의 0.75 g)에 글리신아미드하이드로클로라이드(DMSO 10 ㎖ 중의 1.85 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.96 ㎖)을 가하고 혼합물을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97:3, 95:5 이어서 93:7 v/v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 2 회 정제시켰다. 메탄올로부터 재결정에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(2 단계에 걸쳐 32 ㎎)을 수득하였다.
N-{6-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]-2-페닐피리미딘-4-일}-2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트아미드(49.55)
N-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트아미드(22.55)의 조 샘플(DMSO 60 ㎖ 중의 0.75 g)에 글리신아미드 하이드로클로라이드(DMSO 10 ㎖ 중의 1.85 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.96 ㎖)을 가하고 혼합물을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97:3, 95:5 이어서 93:7 v/v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 메탄올로부터 재결정에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(2 단계에 걸쳐 326 ㎎)을 수득하였다.
실시예 14:
본 발명의 화합물들에 대한 생물학적 활성을 방사성 리간드 결합 분석을 수행함으로써 시험하였다. 본 원에 개시된 화합물 8, 26, 29, 34, 36, 41, 46, 48 및 49가 A2b수용체 길항물질이다. 구체적으로, 본 출원 영문 명세서 11 내지 13 쪽에 개시된 화합물들은 A1, A2a및 A3수용체에 대해 10 배 이상의 A2b아데노신 수용체에 대한 선택성과 Ki<100 nM을 나타낸다. 상기 결합 분석에 대한 준비를 하기에 개시한다.
물질 및 방법
물질.
[3H]-DPCPX[사이클로펜틸-1,3-디프로필크산틴](120.0 Ci/밀리몰)을 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear, Boston, MA)로부터 구입하였다. 아데노신 데아미나제 및 경쟁적인 프로테아제 억제제 칵테일 정제를 베링거 만하임 코포레이션(Boehringer Mannheim Corp. Indianapolis, IN)으로부터 구입하였다. 세포 배양 시약들을 하이클론(Hyclone, Logan, UT)으로부터의 혈청을 제외하고 라이프 테크놀로지스(Life Technologies, Grand Island, NY)로부터 구입하였다.
세포 주.
인간 A2B수용체를 안정하게 발현하는 HEK293을 방사성 리간드 결합 분석에 사용하였다. 세포를 10% FBS, 0.2 ㎎/㎖ G418을 함유하는 DMEM Glutamax중에서 37 ℃에서 5% CO2/95% 분위기 하에 증식시켰다.
세포막 제조.
세포를 냉 PBS 완충액으로 2 회 세척하고, 플레이트를 긁어내어 1000 x g에서 5 분간 원심분리시켰다. 세포를 5 mM 트리스(pH 7.4), 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 프로테아제 억제제 칵테일 정제의 빙냉 완충제로 균질화시키고, 얼음 상에서 10 분간 배양하였다. 상기 균질물을 32,000 x g에서 30 분간 원심분리시켰다. 막을 50 mM 트리스(pH 7.4), 0.6 mM EDTA, 5 mM MgCl2의 완충액에 재 현탁시키고, 사용할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다. 단백질 농도를 브래드포드의 방법에 의해 측정하였다.
방사성 리간드 결합 분석.
막들을 1.0 mM EDTA를 함유하는 10 mM HEPES-KOH(pH 7.4); 2 U/㎖ 아데노신 데아미나제; 및 0.1 mM 벤즈아미딘을 함유하는 완충액에 균질화시키고 실온에서 30 분간 배양하였다. 방사성 리간드의 해리 상수(Kd값) 및 최대 결합 부위(Bmax)를 포화 결합 실험으로 측정하였다. 포화 결합 분석을 50 ㎕의 막 현탁액, 25 ㎕의 4% DMSO, 25 ㎕의 증가량의 방사성 리간드, [3H]-DPCPX(최종 농도 1 내지 200 nM)를 함유하는 반응 혼합물에서 수행하였다. 경쟁 결합 분석을 50 ㎕의 막 현탁액(∼5 ㎕/웰), 25 ㎕의 [3H]-DPCPX(최종 농도는 ∼22 nM이다), 및 25 ㎕의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에서 수행하였다. 비 특이적 결합을 100 μM NECA의 존재 하에서 측정하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, 이어서 4% DMSO로 희석하였으며; 최종 최대 DMSO 농도는 1%였다. 배양을 23.5 ℃에서 1 시간 동안 3 중으로 수행하였다. 반응을 세포 수확기를 사용하여 GF/C 필터 상에서 고속 여과에 의해 종료시켰다. 필터를 10 mM HEPES-KOH(pH 7.4)를 함유하는 0.4 ㎖의 빙냉 완충액으로 10 번 세척하였다. 상기 필터를 건조시키고, 섬광 유체로 덮고 탑카운트(TopCount)로 카운트하였다.
등가물
당해 분야의 숙련가들은 본 원에 구체적으로 개시된 본 발명의 특정 실시태양들에 대한 많은 등가물들을 단지 통상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할수 있을 것이다. 상기와 같은 등가물들은 하기 청구의 범위에 포함시키고자 한다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 에난티오머 또는 특정한 토오토머, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    `상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 하나 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6 원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리이고;
    R2는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이고;
    R3은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
    R2및 R3이 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    점선은 존재하거나 존재하지 않을 수도 있는 두 번째 결합을 나타내고, 존재하는 경우 R3은 산소이고;
    R4및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
    R4NR5가 함께 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
    R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리가, 존재하는 경우, 피페라진, 피페리딘, (1,4)디아제판, 피라진, 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리미딘, 티오펜, 이미다졸, 아제티딘, 피롤, 벤조티아졸, 벤조디옥솔란, 디티올란, 옥사틴, 이미다졸리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 트리아자스피로[4.5]데칸, 모르폴린, 푸란 또는 이소티아졸 고리인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    R6및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R7은 수소, OH, 알콕시, 에스테르, 아세탈, 케탈 또는 CN이고;
    R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴옥시 또는 알킬아릴이고;
    X는 C 또는 N이고; 이때
    X가 N인 경우, R7또는 R8은 존재하지 않고;
    X가 C인 경우, R7XR8이 3 내지 8 원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    m은 1 또는 2이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R7이 수소, OH 또는 CN인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-메톡시벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-벤질피페라진-1-일)-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-메톡시벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-메톡시벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-메톡시벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-클로로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-플루오로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-플루오로벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-사이클로헥실메틸피페라진-1-일)-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-펜에틸피페라진-1-일)-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-펜에틸[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-벤질[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-플루오로벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-플루오로벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-플루오로벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(2-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(3-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-(4-피리딘-3-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드;
    N-[5-(2-아세틸아미노에틸아미노)-비페닐-3-일]-2-[4-(3-클로로벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
    N-[5-(2-아세틸아미노에틸아미노)-비페닐-3-일]-2-(4-피리딘-2-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-아세트아미드;
    N-[5-(2-아세틸아미노에틸아미노)-비페닐-3-일]-2-[4-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-[1,4]디아제판-1-일]-아세트아미드;
    N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[2-니트로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}아세트아미드;
    N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-[4-(4-3 급-부틸벤질)피페라진-1-일]아세트아미드;
    N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-{4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]피페라진-1-일}아세트아미드; 및
    N-(6-{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐피리미딘-4-일)-2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트아미드.
  7. 제 4 항에 있어서,
    N-[6-(2-아세틸아미노에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-일]-2-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]아세트아미드인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
    R4NR5가 함께 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R4및 R5가 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기이거나; 또는
    R4NR5가 함께 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기인
    화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R4및 R5가 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    R4및 R5가 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리가, 존재하는 경우, 피페라진, 피페리딘, (1,4)디아제판, 피라진, 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리미딘, 티오펜, 이미다졸, 아제티딘, 피롤, 벤조티아졸, 벤조디옥솔란, 디티올란, 옥사틴, 이미다졸리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 트리아자스피로[4.5]데칸, 모르폴린, 푸란 또는 이소티아졸 고리인 화합물.
  13. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    R10은 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
    R11은 수소 또는 할로겐 원자이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R10이 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R11이 수소인 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R11이 할로겐 원자인 화합물.
  17. 제 13 항에 있어서,
    임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리가, 존재하는 경우, 피페라진, 피페리딘, (1,4)디아제판, 피라진, 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리미딘, 티오펜, 이미다졸, 아제티딘, 피롤, 벤조티아졸, 벤조디옥솔란, 디티올란, 옥사틴, 이미다졸리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 트리아자스피로[4.5]데칸, 모르폴린, 푸란 또는 이소티아졸 고리인 화합물.
  18. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    R10은 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고;
    R11은 수소 또는 할로겐 원자이고;
    R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R10이 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 하나 내지 6 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기이고,
    R12가 수소 또는 메틸인
    화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R11이 수소인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R12가 수소인 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    R12가 메틸인 화합물.
  23. 제 19 항에 있어서,
    R11이 할로겐 원자인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R12가 수소인 화합물.
  25. 제 23 항에 있어서,
    R12가 메틸인 화합물.
  26. 제 18 항에 있어서,
    임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리가, 존재하는 경우, 피페라진, 피페리딘, (1,4)디아제판, 피라진, 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리미딘, 티오펜, 이미다졸, 아제티딘, 피롤, 벤조티아졸, 벤조디옥솔란, 디티올란, 옥사틴, 이미다졸리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 트리아자스피로[4.5]데칸, 모르폴린, 푸란 또는 이소티아졸 고리인 화합물.
  27. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    Ra는 Cl, Br 또는 I이고;
    R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    Ra가 Cl인 화합물.
  29. 제 27 항에 있어서,
    Ra가 Br인 화합물.
  30. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    Rb는 수소 또는 메틸이다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    Rb가 수소인 화합물.
  32. 제 30 항에 있어서,
    Rb가 메틸인 화합물.
  33. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    Rc는 할로겐 원자이고;
    R11은 수소 또는 할로겐 원자이고;
    R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
  34. 제 33 항에 있어서,
    Rc가 Cl인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    R11이 수소인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R12가 수소인 화합물.
  37. 제 35 항에 있어서,
    R12가 메틸인 화합물.
  38. 제 34 항에 있어서,
    R11이 Cl인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    R12가 수소인 화합물.
  40. 제 38 항에 있어서,
    R12가 메틸인 화합물.
  41. 제 1 항에 있어서,
    R1이 비치환된 페닐 또는 Cl로 치환된 페닐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소 또는 산소이고;
    R4, N, R5가 함께 -O(C6H5), -O(C6H4Cl), -O(C6H4[OCH3]), -(C6H5), -CH2(C6H4[OCH3]), -CH2(C6H4F), -CH2(C6H4Cl), -(OH)(CH2)(C6H5), -(CN)(C6H5), -(CN)(C6H4Cl)로 치환된 피페리딘 고리; -CH2(C6H5)로 치환된 3,5-디메틸 피페라진 고리; -CH2(C6H5), -(C6H5), -CH2(C6H4[OCH3]), -CH2(C6H4F), -CH2(C6H4Cl), -CH2(C6H4[CF3]), -CH2(C5H4N), -CH2(C6H11), -(CH2)2(C6H5)로 치환된 피페라진 고리; 또는 -(C6H5), -(CH2)2(C6H5), -CH2(C6H5), -CH2(C6H4F), -CH2(C6H4Cl), -CH2(C6H4[CF3]), -CH2(C5H4N), 또는 -CH2(C5H3N[CH3])로 치환된 [1,4]디아제판 고리를 형성하고;
    R12가 수소인
    화합물.
  42. A2b아데노신 수용체와 관련된 질환의 치료가 필요한 대상자에게 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하여 상기 대상자에서 상기 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, 상기 대상자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로써, 이때 상기 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 천식, 두드러기, 관절염 피부경화증, 심근 경색, 허혈 후 심근 재 관류, 당뇨성 망막병증, 조산의 망막병증, 당뇨병, 설사, 염증성 장 질환, 증식성 종양이거나, 또는 비만 세포 탈과립, 혈관확장, 고혈압, 과민증 또는 알레르기성 매개인자의 방출과 관련이 있는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서,
    A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 당뇨병인 방법.
  44. 제 42 항에 있어서,
    A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 천식인 방법.
  45. 제 42 항에 있어서,
    A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 비만 세포 탈과립과 관련이 있는 방법.
  46. 제 42 항에 있어서,
    A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 증식성 종양인 방법.
  47. 제 1 항, 제 8 항, 제 13 항 및 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  48. 제 47 항에 있어서,
    경구, 국소, 비 경구 또는 코 투여를 위해 제형화된 약학 조성물.
  49. 제 1 항, 제 8 항, 제 13 항 및 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  50. 포장 물질;
    제 46 항의 약학 조성물; 및
    상기 약학 조성물을 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 설명서
    를 포함하는 제품.
  51. 제 1 항에 있어서,
    하이드로클로라이드 염인 약학적으로 허용 가능한 염.
  52. (a)
    을 적합한 조건 하에 용매 중에서 염기의 존재 하에 2-치환된 디에틸 말로네이트와 반응시켜
    을 제공하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 생성물을 염소화제와 반응시켜
    을 제공하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 생성물을 용매의 존재 하에서 아민화제와 반응시켜
    을 제공하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 N-아세틸에틸렌디아민과 반응시켜
    을 제공하는 단계; 및
    (e) 상기 생성물을 용매 중에서 염기의 존재 하에
    와 반응시켜
    을 제공하는 단계(상기 식들에서, Ra는 Cl 또는 Br이고;
    R12는 수소, 알킬, 할로겐 또는 시아노이다)
    를 포함하는, 제 28 항 또는 제 29 항의 화합물의 제조 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    단계 (a)의 용매가 DMF이고 염기가 DBU인 방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    단계 (b)의 염소화제가 POCl3인 방법.
  55. 제 54 항에 있어서,
    단계 (c)의 아민화제가 암모니아이고, 용매가 DMSO인 방법.
  56. 제 55 항에 있어서,
    염기가 2,6-루티딘이고 용매가 CH2Cl2/DMF인 방법.
  57. 화학식
    (상기 식에서, Ra는 Cl 또는 Br이다)
    을 갖는 화합물을 적합한 조건 하에서
    과 반응시켜
    (상기 식들에서,
    R6및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R7은 수소, OH, 알콕시, 에스테르, 아세탈, 케탈 또는 CN이고;
    R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴옥시 또는 알킬아릴이고;
    X는 C 또는 N이고; 이때
    X가 N인 경우, R7은 존재하지 않을 수도 있고;
    X가 C인 경우, R7XR8은 3 내지 8 원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    m은 1 또는 2이다)
    을 제공하는 단계를 포함하는, 제 4 항의 화합물의 제조 방법.
  58. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    R13은 치환되거나 비치환된 (C1-C4)알킬, 분지된 알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(이때 치환체는 -OH, OR, -NH2, -NR18R19, -R20NOCR21, R22R23NCO-, 카복실, 카바모일(-R20NOCNR22R23), 카바메이트(-R20NOCOR), 또는 헤테로사이클릭 고리이다); 또는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리(이때 임의의 치환체는, 존재하는 경우, OH, OR, 할로겐, NH2또는 NHR이고, 이때 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릭이다)이고;
    R14는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 이때 치환체는, 존재하는 경우, 할로겐, OH, NH2, OR, NHR 또는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
    R15는 H 또는 알킬이고;
    R16은 H, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴이거나, 또는
    R15및 R16이 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    X는 CHR17, CR24R25, O 또는 NR이고;
    R17은 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, OH, OR, NH2, NR18R19, R20NOCR21, R22R23NCO-, 카복실, 카바모일(-R20NOCNR22R23), 카바메이트(-R20NOCOR), 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고;
    R18및 R19는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R18NR19가 함께 4 내지 8 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R20및 R21은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 잔기이고;
    R22및 R23은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이거나, 또는 R22NR23이 함께 4 내지 8 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R24및 R25는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭이거나, 또는 R24및 R25가 함께 3 내지 7 원의 고리 시스템 또는 디옥살란 또는 디옥산 고리 시스템을 형성하고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  59. 제 52 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  60. 제 57 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  61. 대상자에서 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환을 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위해 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 41 항 중 어느 한 항의 화합물을 사용하는 방법으로써, 이때 상기 A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 천식, 두드러기, 관절염 피부경화증, 심근 경색, 허혈 후 심근 재 관류, 당뇨성 망막병증, 조산의 망막병증, 당뇨병, 설사, 염증성 장 질환, 증식성 종양이거나, 또는 비만 세포 탈과립, 혈관확장, 고혈압, 과민증 또는 알레르기성 매개인자의 방출과 관련이 있는 용도.
  62. 제 61 항에 있어서,
    A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 당뇨병인 방법.
  63. 제 61 항에 있어서,
    A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 천식인 방법.
  64. 제 61 항에 있어서,
    A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 비만 세포 탈과립과 관련이 있는 용도.
  65. 제 61 항에 있어서,
    A2b아데노신 수용체와 관련된 질환이 증식성 종양인 방법.
  66. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 8 항 내지 제 26 항 및 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    임의의 알킬이 직쇄(C1-C30)알킬 또는 분지 쇄(C3-C30)알킬이고, 임의의 사이클로알킬이 (C3-C10)사이클로알킬이며, 임의의 치환체가, 존재하는 경우, 할로겐, 하이드록실, 직쇄(C1-C30)알킬, 분지 쇄(C3-C30)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 직쇄(C1-C30)알킬카보닐옥시, 분지 쇄(C3-C30)알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 직쇄(C1-C30)알콕시카보닐옥시, 분지 쇄(C3-C30)알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 직쇄(C1-C30)알킬카보닐, 분지 쇄(C3-C30)알킬카보닐, 직쇄(C1-C30)알콕시카보닐, 분지 쇄(C3-C30)알콕시카보닐, 아미노카보닐, 직쇄(C1-C30)알킬티오카보닐, 분지 쇄(C3-C30)알킬티오카보닐, 직쇄(C1-C30)알콕실, 분지 쇄(C1-C30)알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 시아노, 아미노, 직쇄(C1-C30)알킬아미노, 분지 쇄(C3-C30)알킬아미노,직쇄(C1-C30)디알킬아미노, 분지 쇄(C3-C30)디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 직쇄(C1-C30)알킬아릴아미노, 분지 쇄(C3-C30)알킬아릴아미노, 아실아미노, 직쇄(C1-C30)알킬카보닐아미노, 분지 쇄(C3-C30)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일, 우레이도, 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 직쇄(C1-C30)알킬티오, 분지 쇄(C3-C30)알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, 4 내지 10 원 헤테로사이클릴, 직쇄(C1-C30)알킬아릴, 분지 쇄(C3-C30)알킬아릴, 및 방향족 및 5 내지 6 원 헤테로방향족 잔기 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체가 상기 중 임의의 것에 의해 추가로 치환될 수도 있는 화합물.
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