CN101973998A - 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物 - Google Patents

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Abstract

吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途，一种具有下面结构的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基，其中取代基为羟基，二羟基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra；R2为氢或取代或未取代的烷基，其中取代基为羟基，二羟基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra，或R1，R2和N一起形成取代的哌嗪，取代的氮杂环丁烷，或吡咯烷环，其被-(CH2)2OH或-CH2C(＝O)OH所取代；R3为取代或未取代的苯基或5-6元杂环，其中取代基为卤素，羟基，氰基，(C1-C15)烷基，(C1-C15)烷氧基，或-NRaRb；R4为氢或取代的或未取代的(C1-C15)烷基；R5为-(CH2)mOR6，-CHNOR7，-C(＝O)NR8R9，-(CH2)mC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)NR11R12。

Description

吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物，它们的合成及用途
本申请是PCT国际申请日为2002年12月20日，PCT国际申请号为PCT/US02/40890、中国国家申请号为02828272.8、发明名称为《吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物，它们的合成及用途》的申请的分案申请。
本申请要求于2001年12月20日提交的美国临时申请60/343,443的权益，在此引入其全部内容作为参考。
贯穿本申请，通过全部引用的方式参考各种出版物。本申请在此将这些出版物的全部内容引入，以更充分地描述对于本领域的技术人员到这里描述和要求的本发明的日期之前已知的现有技术。
发明背景
腺苷为一种大量生理活性的普遍存在的介质，特别是在心血管和神经系统中。腺苷的作用好象是由特异性的细胞表面受体蛋白质来介导。腺苷调节不同的生理功能，包括镇静诱导，血管舒张，心率和收缩性的抑制，血小板聚集性的抑制，糖原异生的刺激和脂解的抑制。除了其对于腺苷酸环化酶的作用外，腺苷还表现出打开钾通道，降低钙通道的通量，和抑制或刺激磷酸肌醇通过受体介导机理来更新(参考例如：C.E.Muller和B.Stein″Adenosine Receptor Antagonists：Structures and Potential TherapeuticApplications，″Current Pharmaceutical Design，2：501(1996)和C.E.Muller″A1-Adenosine Receptor Antagonists，″Exp.Opin.Ther.Patents 7(5)：419(1997))。
腺苷受体属于嘌呤受体超家族，目前将其细分为P1(腺苷)和P2(ATP，ADP，和其它核苷酸)受体。对于核苷腺苷，迄今为止从包括人类的各种物种中克隆了四种受体亚型。两种受体亚型(A1和A2a)显示纳摩尔(nanomalor)范围的腺苷亲和力，而另两种已知的亚型A2b和A3是低亲和力受体，其对于腺苷的亲和力为低微摩尔范围。A1和A3腺苷受体的活化可以导致腺苷酸环化酶活性的抑制，而A2a和A2b的活化引起腺苷酸环化酶的刺激。
已经开发了少数的A1拮抗剂用于治疗认知疾病，肾衰竭和心律失常。已经建议了A2a拮抗剂可以有益于受帕金森病(帕金森氏病)困扰的患者。特别是考虑到对于局部传递的潜力，腺苷受体拮抗剂对于治疗变应性炎症和哮喘是有价值的。可得到的信息(例如，Nyce&Metzger″DNA antisenseTherapy for Asthma in anAnimal Model″Nature(1997)385：721-5)表明：在此病理生理范围内，A1拮抗剂可以阻止呼吸上皮细胞下的平滑肌的收缩，而A2b或A3受体拮抗剂可以阻止肥大细胞脱粒，减轻组胺和其它炎性介质的释放。已经贯穿胃肠道，特别在是结肠和肠内上皮细胞中发现了A2b受体。建议了A2b受体介导cAMP响应(Strohmeier等，J.Bio.Chem.(1995)270：2387-94)。
A2b受体还涉及了广泛多样的生理活性，由此提示有关紊乱的治疗可以通过封闭A2b受体进行。例如，A2b受体位点在肥大细胞的脱粒中起重要作用，因而用于治疗哮喘，心肌再灌注伤害，过敏性反应，其包括但不限于：鼻炎，毒叶藤诱导的反应，荨麻疹，硬皮病关节炎，其它自身免疫疾病和炎性肠病(Gao，Z.等，J.Biol.Chem.(1999)，274(9)：5972-5980，Linden，J.等，Life Sciences(1998)，62(17-18)：1519-1524和于2000年9月12日授权的美国专利6,117,878)。A2b受体也显示对心脏成纤维细胞生长的抑制，由此提示它们可以预防与高血压，心肌梗塞和心肌缺血再灌注有关的心脏重塑(remodeling)(Dubey，R.K等，Hypertension(2001)，37：716-721)，在淋巴细胞活化中介导腺苷的作用(Mirabet，M.等，J.Cell.Sci.(1999)，112(4)：491-502)，调节血管舒张和生长(Ralevic，V.和Burnstock，G.，Pharmacol.Rev.(1998)，50(3)：413-492，Corset，V.等，Nature(2000)，407(6805)：747-750，和Haynes，J.Jr.等，Am.J.Physiol.(1999)，276(6)：H1877-83)，参与人体内脏的神经反射(Christofi，F.L.等，J Comp.Neurol.(2001)，439(1)：46-64)，和调节视网膜血管生成-由此提示A2b拮抗剂在治疗与异常新血管生成有关的疾病如糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病中的应用(Grant，M.B.等，Invest.Opthalmol.Vis.Sci.(2001)，42(9)：2068-2073)。它们还涉及肠健康状况和分泌和神经传递和神经分泌的调节(Feoktistov，I.和Biaggioni，I.，Pharmacol.Rev.(1997)，49(4)：381-402)。
A2b受体还与Gs/Gq信号偶联，所述的Gs/Gq信号已经显示涉及细胞转化如细胞侵入(Faivre，K.等，Molecular Pharmacology(2001)，60：363-372和Regnauld，K.等，Oncogene(2002)，21(25)：4020-4031)，由此建议可以用A2b拮抗剂进行癌症的治疗。
还显示腺苷受体存在于各种哺乳动物的视网膜中，所述的哺乳动物包括：牛，猪，猴，大鼠，豚鼠，小鼠，兔和人(参见：Blazynski等，DiscreteDistributions of Adenosine Receptors in Mammalian Retina，Journal ofNeurochemistry，第54卷，第648-655页(1990)；Woods等，Characterizationof Adenosine Al-Receptor Binding Sites in Bovine Retinal Membranes，Experimental Eye Research，第53卷，第325-331页(1991)；和Braas等，Endogenous adenosine and adenosine receptors localized to ganglion cells ofthe retina，Proceedings of the National Academy of Science，第84卷，第3906-3910页(1987))。最近，Williams报道了培养的人视网膜细胞系中腺苷转运部位的观察(Williams等，Nucleoside Transport Sites in a CulturedHuman Retinal Cell Line Established By SV-40 T Antigen Gene，Current EyeResearch，第13卷，第109-118页(1994))。
先前已经建议将调节腺苷吸收的化合物用作用于治疗视网膜和视神经乳头损坏的潜在治疗剂。在授予Shade的美国专利5,780,450中，Shade讨论了腺苷吸收抑制剂在治疗眼疾中的用途。Shade未公开特异性A3受体抑制剂的用途。在此将美国专利5,780,450的全部内容引入作为参考。
在PCT国际出版物WO 99/62518和WO 01/39777A1中已经先期公开了对腺苷A1、A2a和A3受体特异性的化合物及其用途。在此将PCT国际出版物WO 99/62518和WO 01/39777A1的全部内容引入作为参考。
需要另外的腺苷受体拮抗剂作为药品，并且作为用于治疗上述疾病状态和/或状况的药物是相当感兴趣的。
发明概述
本发明提供具有下面结构的化合物，或其特定的对映异构体，或其特定的互变异构体，或其药用盐：
Figure BSA00000310209100041
其中，
R1为取代或未取代的烷基，其中取代基为羟基，二羟基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra；
R2为氢或取代或未取代的烷基，其中取代基为羟基，二羟基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra，或
R1，R2和N一起形成取代的哌嗪，取代的氮杂环丁烷，或吡咯烷环，其被-(CH2)2OH或-CH2C(＝O)OH所取代；
R3为取代或未取代的苯基或5-6元杂环，其中取代基为卤素，羟基，氰基，(C1-C15)烷基，(C1-C15)烷氧基，或-NRaRb；
R4为氢或取代的或未取代的(C1-C15)烷基；
R5为-(CH2)mOR6，-CHNOR7，-C(＝O)NR8R9，-(CH2)mC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)NR11R12；
其中R6为取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)环烷基，或芳基，杂芳基或4-8元杂环；
R7为氢，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基；
R8和R9各自独立地为氢，或取代或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或饱和或不饱和的单环或双环的，碳环或杂环，或
R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元杂环；
R10为氢或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)环烷基，或芳基，杂芳基或杂环；
R11，N和R12一起形成4-8元杂环；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
m为0，1，2或3；和
k为1，2或3。
本发明还提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100051
其中，
R3为取代或未取代的4-10元芳基，杂芳基或杂环；
R20为卤素或-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3，其中R20’为H，OH，烷基，羟烷基，环烷基，杂烷基，或氨基；
R21为H或-C(＝O)OH；
R22为H或SO2Ph；和
n为2，3，4或5；
其中当R20为-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3时，R21为-C(＝O)OH。
本发明还提供一种治疗与A2b腺苷受体有关的疾病的方法，该方法用于需要这种治疗的患者，该方法包含：向患者给药治疗有效量的结构I的化合物，以便由此治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘，荨麻疹，硬皮病关节炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，糖尿病，腹泻，炎性肠病，增生性肿瘤，或与肥大细胞脱粒，血管舒张，高血压，过敏反应或变应性介质释放有关的疾病。
发明详述
本发明提供一种具有下面结构的化合物，或其特定的对映异构体，或其特定的互变异构体，或其药用盐：
Figure BSA00000310209100061
其中，
R1为取代或未取代的烷基，其中取代基为羟基，二羟基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra；
R2为氢或取代或未取代的烷基，其中取代基为羟基，二羟基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra，或
R1，R2和N一起形成取代的哌嗪，取代的氮杂环丁烷，或吡咯烷环，其被-(CH2)2OH或-CH2C(＝O)OH所取代；
R3为取代或未取代的苯基或5-6元杂环，其中取代基为卤素，羟基，氰基，(C1-C15)烷基，(C1-C15)烷氧基，或-NRaRb；
R4为氢或取代的或未取代的(C1-C15)烷基；
R5为-(CH2)mOR6，-CHNOR7，-C(＝O)NR8R9，-(CH2)mC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)NR11R12；
其中R6为取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)环烷基，或芳基，杂芳基或4-8元杂环；
R7为氢，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基；
R8和R9各自独立地为氢，或取代或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或饱和或不饱和的单环或双环的，碳环或杂环，或
R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元杂环；
R10为氢或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)环烷基，或芳基，杂芳基或杂环；
R11，N和R12一起形成4-8元杂环；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
m为0，1，2或3；和
k为1，2或3。
在上述化合物的另一实施方案中，其中如果存在任何杂环或杂芳环，其为哌嗪，哌啶，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮杂环丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊环，二硫戊环，氧硫杂环己烯(oxathiine)，咪唑烷，喹啉，异喹啉，二氢-1H-异喹啉，二氢-2H-吡啶，1，3，4，9-四氢-β-咔啉，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，或[1，4]二氮杂环庚烷环，二氢异喹啉，吲哚，异吲哚，三氮杂螺[4.5]癸烷，吗啉，呋喃或异噻唑环。
结构I的另一个实施方案中，化合物具有下面的结构，或其特定的对映异构体，或其特定的互变异构体，或其药用盐：：
Figure BSA00000310209100071
其中，
R1为氢或甲基；
R2为-(CH2)2NHC(＝O)CH3，-(CH2)2OH，
-(CH2)2NHC(＝O)NHCH3，-CH2CH(CH3)OH，
-CH(CH2OH)CH2CH(CH3)2，-CH(CH2OH)2，
-CH(CH3)CH2OH，-CH(CH2OH)CH(CH3)2，-(CH2)3OH，
-(CH2)2NH2，-(CH2)2NHC(＝O)N(CH3)2，-(CH2)2C(＝O)NH2，
-CH2C(＝O)NH2，-CH3，-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4Cl)
或
R1，R2和N一起形成被-(CH2)2OH或-CH2C(＝O)OH所取代的吡咯烷环，被-C(＝O)CH3所取代的哌嗪环，或被-OH或CH2OH所取代的氮杂环丁烷；
R4为氢，或甲基；和
R5为
-CH2O(C6H5)，-CH2O(C6H4Cl)，-CH2O(C6H4Br)，
-CH2O(C6H4F)，-CHNOCH2(C6H5)，-CH2O(C6H4[OCH3])，
-CH2O(C6H4[CH3])，-CHNOC(CH3)3，
-CH2O(C5H4N)，-CH2(NC5H4[O])，-CH2O(C6H4[NH2])，
-CH2O(C5H9N)SO2(C6H5)，-CH2O(C5H9N)SO2CH2(C6H5)，
-CH2O(C6H4[NHC(＝O)CH3])，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H5)，
-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4Br)，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4Cl)，
-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4[OCH3])，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H3FCl)，
-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4[CF3])，-CH2O(CH2)2CH(OH)(C6H5)，
-CH2NOCH2(C6H5)，-CH2NOC(CH3)3，-C(＝O)(NC4H8O)，
-C(＝O)(NC4H8N)CH2CHCH(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)2O(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[CN])(C6H5)，
-C(＝O)(NC4H8N)CH2C2(C6H5)，-C(＝O)(NC4(CH3)2N)(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)CH(OH)(C6H4F)，-C(＝O)(NC4(CH3)2NH)，
-C(＝O)(NC5H8[CH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(C5H3N[CF3])，
-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[C6H4Cl])，-
C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4Cl)，
-C(＝O)(NC5H8[OH])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[OH])(C6H4[C6H4Cl])，
-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4F)，-C(＝O)NH(C5H9N)(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)(CH2)P(C6H5)，-C(O)(NC5H9)(NC4H8)，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H11)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)PCH(CH3)2，
-C(＝O)(NC5H9[NC5H10])，-C(＝O)(NC4H8N)(C5H9)，-C(O)(NC5H9)NH2，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)CH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H7)C2(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)(C(CH3)3，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C2(C6H4[CN])，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)OCH3)(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)O(CH2)PCH3])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH2])(C6H5)，-
C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NHCH3])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[NHC(＝O)CH3])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)N(CH3)2])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NHCH2(C6H5)])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH(CH2)PCH3])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)N{(CH2)PCH3}2])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC3H6)])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)OC(CH3)2])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH2])(NHCH2CH3)，
-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[OCH3])，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH2])(NC4H8)，
-C(＝O)(NC5H7)(C6H4[OCH3])，
-C(＝O)(NC5H8[NH2])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)H])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[CH3])，
-C(＝O)(NC5H8[(CH2)POCH3])(C6H5)，
-C(＝O)NH(C4H7N)(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4Cl)，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4[OCH3])，
-C(＝O)NH(CH2)P(C6H4[C2HSN2]，
-C(＝O)(NC4H8N)C(＝O)(CH2)P(C6H4Cl)，
-C(＝O)(NC5H9)(C3N2H2)(C6H4Cl)，
-C(＝O)(NC4H8N)CH2C(＝O)N(CH3)(C6H5)，
-C(＝O)(NC4H8N)C(＝O)O(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C2H3N2O])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)N(CH3)(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C6H4Cl)，
-C(＝O)(NNC5H9)NH(CH2)P(C3N2H3)，
-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C5H4N)，
-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)N(CH3)(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)NHCH(CH3)(C6H5)，
-(CH2)PC(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)NH(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)NHCH[(CH2)POH]2
-C(＝O)NH(CH2)P(OH)(C6H10)，
-C(＝O)NH(CH2)P(C6H4{O[C6H5]})，
-C(＝O)(NC4H7)(CH2)PNH(C6H5)，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4)CF3，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4F)，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C7O2H5)，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4)CH3，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4Br)，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H3Cl2)，
-C(＝O)(NC5H10N)(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC4H8)(C6H4)NHC(＝O)CH3，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[CN])，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[N(CH3)C(＝O)CH3])，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H3[(CH3)2])，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4Cl)，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H3[(OCH3)2])，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H3Cl[(OCH3)])，
-C(＝O)(NC5H9N)(CH2)PO(C6H4Cl)，
-C(＝O)(NC5H8N)(CH2)P(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H4[CN])，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[NO2])，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[C(＝O)OCH3])，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[CH3])，
-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H3Cl2)，
-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H3[CN])，
-C(＝O)(NC5H9[CN])(C6H4Cl)，
-C(＝O)(NC5H8N)(C6H4[C(＝O)NH2])，
-C(＝O)(NC5H8[CN])(C6H4[OCH3])，
-C(＝O)(NC5H8[CN])(C6H4Cl)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC4H8)])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC5H10)])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC4H8O)])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8{C(＝O)NHC(CH3)3])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC3H6)])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[CH(CH3)2])(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C2(C4H3S)，
-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)OCH2(C4H7)])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[CF3])，
-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C(CH3)2)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4[CN])，
-C(＝O)(NC5H8)(C6H5)2-CH2O(CH2)PN(CH3)CH2CHCH(C6H5)，
-CH2O(CH2)PNH(CH2)3(C6H5)；
其是p为0，1，2，或4。
在另一个实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100111
其中，
R1，R2和N一起形成取代的氮杂环丁烷或哌嗪环。
R4为H；和
R6为取代或未取代的芳基或杂芳环。
在一个实施方案中，R1，R2和N一起形成取代的氮杂环丁烷环。
在另一个实施方案中，R1，R2和N一起形成取代的哌嗪环。
在结构I的另一个实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100121
其中，
R6为取代或未取代的芳基或杂芳环；和
m为0，1，2或3。
在一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，R3为取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，
R1为-(CH2)2NHC(＝O)CH3；
R2为氢或甲基；
R4为氢或甲基；和
R6为取代或未取代的苯基或吡啶。
在另一个实施方案中，R2为氢。
在另一个实施方案中，R6为取代的苯基。
在另一个实施方案中，所述化合物选自：
N-{2-[6-(4-氟苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-甲氧基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-[2-(2-苯基-6-间-甲苯氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]-乙酰胺；
N-{2-[6-(3-溴苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
3-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-苯甲酸甲酯；
N-{2-[6-(4-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；和
N-{2-[6-(3-甲氧基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺。
在结构I的再一个实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100131
其中，
R6为取代的或未取代的(C1-C30)烷基或(C3-C10)环烷基；
m为0，1，2或3。
在一个实施方案中，R4为H；
另一个实施方案中，R3为取代或未取代的苯基；
在再一个实施方案中，
R1为-(CH2)2NHC(＝O)CH3；
R2为氢或甲基；
R4为氢或甲基；和
R6为取代或未取代的环戊基。
在再一个实施方案中，R2为H。
在另一个实施方案中，化合物为N-(2-(6-{2-[甲基-(3-苯基烯丙基)氨基]乙氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)乙酰胺。
结构I的再一个优选的实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100141
R6为取代或未取代的4-8元杂环；和
m为0，1，2或3。
在一个实施方案中，R4为H。
在再一个实施方案中，R3为取代或未取代的苯基；
在再一个实施方案中，
R1为-(CH2)2NHC(＝O)CH3；
R2为氢或甲基；
R4为氢或甲基；和
R6为取代或未取代的哌啶。
在再一个实施方案中，R2为H。
另一个实施方案中，所述化合物选自：
N-(2-{6-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺；
N-{2-[6-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}乙酰胺；
N-[2-{6-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基]乙酰胺；
N-2-{6-[1-(4-溴苄基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(2-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；
N(2-{6-[1-(3-氯苄基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(2-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(3-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4基氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{1-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；和
N-[2-(6-{1-[2-(2-溴苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺。
结构I的再一个优选的实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100151
其中，
R7为氢，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基。在一个实施方案中，R3为取代或未取代的苯基。
在再一个实施方案中，R4为氢。
结构I的再一个优选的实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100161
其中，
R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元杂环。
在一个实施方案中，R8NR9一起形成取代或未取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶，吗啉，氮杂环辛烷(azocane)，二氢-1H-异喹啉，1，2，3，6-四氢吡啶，二氢-2H-吡啶，1，3，4，9-四氢-β-咔啉，1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，1，4-二噁-8-氮杂螺[4.5]癸烷，或[1.4]二氮杂环庚烷环。在再一个实施方案中，R8NR9一起形成取代或未取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶或[1.4]二氮杂环庚烷环。
另一个实施方案中，由R8NR9形成的环被一个或多个下列部分所取代：芳基，杂芳基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷基杂芳基，(C1-C30)链烯基芳基，(C1-C30)链烯基杂芳基，(C1-C30)炔基芳基，或(C1-C30)炔基杂芳基部分，其本身可以被取代。
另一个实施方案中，R3为取代或未取代的苯基。
在再一个实施方案中，
R1为-(CH2)2NHC(＝O)CH3；
R2为氢或甲基；和
R4为氢或甲基。
另一个实施方案中，所述化合物选自：
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-氰基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[顺式-3，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-(4，4-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(3，3-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-甲氧基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{6-[反式-2，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-苄基-顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(3-甲基-3-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2′-氯联苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2′-氯联苯-2-基)-4-羟基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(4-苯基丁基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[2-苯基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(3-环己基丙基)]-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(4-甲基戊基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-([1，4′]双哌啶基-1′-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-环戊基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-乙酰基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2-环己基乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[2-苯基-6-(4-苯基乙炔基-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-叔丁基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-苯乙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(2-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(3-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸甲酯；
N-(2-{6-[4-(1-羟乙基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙酯；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸甲基酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二甲基酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸苄基酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙基酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二乙基酰胺；
N-(2-{6-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶-4-羧酸叔丁基酰胺；
N-{2-[6-(4-异丙基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-噻吩-2-基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸环丁基甲酯；
N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-异丙基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-乙酰氨基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸异丙酯；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-乙氨基哌啶-4-羧酸酰胺；
N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-吡咯烷-1-基哌啶-4-羧酸酰胺；
N-(2-{6-[4-(2-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-氨基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-甲酰基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-苄基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-甲氧基-4-邻-甲苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-甲氧基甲基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(2-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(3-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(4-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[5-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-N-苯基乙酰胺；
4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-羧酯苄酯；
N-{2-[6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(甲基苯乙氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-苯乙氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-4-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-2-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-苄氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(苄基甲氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-[2-(2-苯基-6-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-3-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[2-苯基-6-((S)-2-苯氨基甲基吡咯烷-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-[2-(2-苯基-6-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)-丙基]-哌啶-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(4-氟苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-对-甲苯基丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(4-溴苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H：吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[3-(2，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-苯乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(4-乙酰氨基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-[2-(6-{4-[4-(乙酰基甲氨基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(4-氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-{2-[6-(5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[6-(4-苯氧基甲基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(4-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(3-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2-硝基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯；
N-{2-[2-苯基-6-(4-邻-甲苯基哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(3，4-二氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酰胺；
N-(2-{6-[4-氰基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-[4-氰基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；和
N-(2-{6-[4-氰基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺。
在结构I的另一个实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
其中，
R8和R9各自独立地为氢，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或饱和或未饱和的单环或双环的，碳环或杂环。
在一个实施方案中，R8或R9为(C1-C30)烷基，其被一个或多个羟基，二羟基或氨基所取代。
另一个实施方案中，R8或R9为取代或未取代的吡咯烷，哌啶，双环[2.2.1]庚烷，2-氧代氮杂环庚烷，1，2-二氢化茚，或环丙基苯环。
另一个实施方案中，所述化合物选自：
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-苯氧苯基)-酰胺；
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基哌啶-4-基)-酰胺；
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基吡咯烷-3-基)-酰胺；
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-dJ嘧啶-6-羧酸4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基酰胺；
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酰胺；
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-羟基-1-羟甲基乙基)-酰胺；
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-羟基环己基甲基)-酰胺；和
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[2-(4-苯氧苯基)-乙基]-酰胺。
在结构I的另一个实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
其中，
R10为氢或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)环烷基，或芳基，杂芳基或杂环。
在一个实施方案中，R10为取代或未取代的哌啶环。
另一个实施方案中，R3为取代或未取代的苯基。
在再一个实施方案中，R4为氢。
在再一个实施方案中，R1为-(CH2)2NHC(＝O)CH3；
在再一个实施方案中，R2为氢。
在再一个实施方案中，化合物具有下面的结构：
Figure BSA00000310209100271
结构I的再一个优选的实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100272
其中，
R11NR12一起形成取代或未取代的4-8元杂环；且
k为1，2或3。
在一个实施方案中，R11NR12一起形成取代或未取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶，吗啉，氮杂环辛烷，二氢-1H-异喹啉，1，2，3，6-四氢吡啶，二氢-2H-吡啶，1，3，4，9-四氢-β-咔啉，1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，1，4-二噁-8-氮杂螺[4.5]癸烷或[1.4]二氮杂环庚烷环。
在再一个实施方案中，R11NR12一起形成取代或未取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶或[1.4]二氮杂环庚烷环。
另一个实施方案中，由R11NR12形成的环被一个或多个下列部分所取代的：芳基，杂芳基，(C1-C30)烷基芳基，(C3-C30)烷基杂芳基，(C1-C30)链烯基芳基，(C1-C30)链烯基杂芳基，(C1-C30)炔基芳基，或(C1-C30)炔基杂芳基部分，其本身可以被取代。
另一个实施方案中，R3为取代或未取代的苯基。
在再一个实施方案中，R4为氢。
在再一个实施方案中，R1为-(CH2)2NHC(＝O)CH3。
另一个实施方案中，所述化合物是N-(2-{6-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺。
5.结构I的再一个优选的实施方案中，本发明提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100281
其中，
R11NR12一起形成取代或未取代的4-8元杂环；且
k为1，2或3。
在一个实施方案中，R11NR12一起形成取代或未取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶，吗啉，氮杂环辛烷，二氢-1H-异喹啉，1，2，3，6-四氢吡啶，二氢-2H-吡啶，1，3，4，9-四氢-β-咔啉，1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，1，4-二噁-8-氮杂螺[4.5]癸烷，或[1.4]二氮杂环庚烷环。
在再一个实施方案中，R11NR12一起形成取代或未取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶或[1.4]二氮杂环庚烷环。
另一个实施方案中，由R11NR12形成的环被一个或多个下列部分所取代的：芳基，杂芳基，(C1-C30)烷基芳基，(C3-C30)烷基杂芳基，(C1-C30)链烯基芳基，(C1-C30)链烯基杂芳基，(C1-C30)炔基芳基，或(C1-C30)炔基杂芳基部分。
另一个实施方案中，R3为取代或未取代的苯基。
在再一个实施方案中，R4为氢。
在再一个实施方案中，R1为-(CH2)2NHC(＝O)CH3。
本发明还提供具有下面结构的化合物：
Figure BSA00000310209100291
其中，
R13和R14各自独立地为氢原子或取代或未取代的烷基或烷基芳基部分；
或R13NR14一起形成取代或未取代的4元杂环，取代或未取代的5元环，或取代或未取代的哌嗪，其中所述的5元环被-CH2C(＝O)OH所取代；
R15为氢或取代或未取代的烷基；和
R16为-CH2NR17，-CH2OR17，-CH2CH2C(＝O)OR17，CH2CH2C(＝O)NR18R19，-C(＝O)NR18R19，或-C(＝O)OR17，其中R17，R18和R19各自独立地为氢原子，取代或未取代的烷基，芳基或烷基芳基部分，或R14NR15一起形成取代或未取代的4至8元杂环。
在一个实施方案中，任何烷基是直链(C1-C30)烷基或支链(C3-C30)烷基。
在再一个实施方案中，如果存在任何杂环，其为取代或未取代的吗啉，吡咯烷，哌嗪，哌啶，氮杂环辛烷，二氢-1H-异喹啉，二氢-2H-吡啶，1，3，4，9-四氢-β-咔啉，1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，或[1，4]二氮杂环庚烷环。
本发明还提供具有下面结构的化合物：
其中，
R3为取代或未取代的4-10元芳基，杂芳基或杂环；
R20为卤素或-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3，其中R20’为H，OH，烷基，羟烷基，环烷基，杂烷基，或氨基；
R21为H或-C(＝O)OH；
R22为H或SO2Ph；和
n为2，3，4或5；
其中当R20为-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3时，R21为-C(＝O)OH。
在一个实施方案中，R3为取代或未取代的苯基。
在再一个实施方案中，R20为Cl。
在再一个实施方案中，R22为SO2Ph。
在再一个实施方案中，R21为H。
在再一个实施方案中，R21为-C(＝O)OH。
在另一个实施方案中，R20为-NH(CH2)nNHC(＝O)CH3，且R21为-C(＝O)OH。
在再一个实施方案中，R22为H。
在再一个实施方案中，R22为SO2Ph。
本发明还提供一种治疗与A2b腺苷受体有关的疾病的方法，该方法用于需要这种治疗的患者，该方法包含：向患者给药治疗有效量的结构I的化合物，以便由此治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘，荨麻疹，硬皮病关节炎(scleroderm arthritis)，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，糖尿病，腹泻，炎性肠病，增生性肿瘤，或与肥大细胞脱粒，血管舒张，高血压，过敏反应或变应性介质的释放有关的疾病。
在一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病为糖尿病。
另一个实施方案中，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘。
另一个实施方案中，其中与A2b腺苷受体有关的疾病与肥大细胞脱粒有关。
另一个实施方案中，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为增生性肿瘤。
本发明还提供一种治疗与A2b腺苷受体有关的疾病的方法，该方法用于需要这种治疗的患者，该方法包含：给药患者治疗有效量的结构II的化合物，以便由此治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘，荨麻疹，硬皮病关节炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，糖尿病，腹泻，炎性肠病，增生性肿瘤，或与肥大细胞脱粒，血管舒张，高血压，过敏反应或变应性介质释放有关的疾病。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药用载体。
在一个实施方案中，药物组合物配制用于口服，局部，肠胃外或鼻内给药。
本发明还提供制备药物组合物的方法，该方法包含将本发明的化合物与药用载体混合。
本发明还提供一种制造的物品，其包含
包装材料；
上述的药物组合物；和
药用组合物对于治疗与A2b腺苷受体有关的疾病的使用说明。
本发明还提供一种制备具有下面结构的化合物的方法：
Figure BSA00000310209100311
其中，
R8和R9各自独立地为氢，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或饱和或不饱和的单环或双环的，碳环或杂环，或
R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元杂环，
该方法包含：
(a)使
Figure BSA00000310209100321
与PhSO2Cl和还原剂在溶剂的存在下反应，生成：
(b)使步骤(a)的产物与CO2在二异丙基酰胺锂(LDA)和溶剂的存在下反应，生成：
(c)使步骤(b)的产物与
在溶剂的存在下反应，生成：
Figure BSA00000310209100331
(d)使步骤(c)的产物与在溶液中的氢氧化物碱和偶联剂反应，生成：
Figure BSA00000310209100332
和
(e)使步骤(d)的产物与HNR7R8在碱的存在下反应，生成所述的化合物。
在上述方法的一个实施方案中，步骤(a)的还原剂为NaH并且溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
另一个实施方案中，步骤(b)的溶剂为四氢呋喃(THF)。
另一个实施方案中，步骤(c)的溶剂为二甲亚砜(DMSO)。
另一个实施方案中，步骤(d)的氢氧化物碱为氢氧化钠。
另一个实施方案中，步骤(e)的碱为三乙胺，偶联剂为四氟硼酸[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲](TBTU)，六氟磷酸[苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓]或，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和N-羟基苯并三唑，并且溶剂为DMF。
另一个实施方案中，所述步骤的顺序为(a)，(b)，(c)，(e)，然后(d)。
本发明还提供一种由上述方法制备的化合物。
本发明还提供本发明的化合物在制备用于治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病的药物中的应用，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘，荨麻疹，硬皮病关节炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，糖尿病，腹泻，炎性肠病，增生性肿瘤，或与肥大细胞脱粒，血管舒张，高血压，过敏反应或变应性介质的释放有关的疾病。
在上面所述应用的一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病为糖尿病。
另一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病为哮喘。
另一个实施方案中，与A2b腺苷受体有关的疾病与肥大细胞脱粒有关。
另一个实施方案中，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为增生性肿瘤。
发明还提供任何上面所述的化合物，其中如果存在取代基，其选自卤素；羟基，羰基，直链(C1-C30)烷基，支链(C3-C30)烷基，(C3-C10)环烷基，直链(C1-C30)烷基羰基氧基，支链(C3-C30)烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，直链(C1-C30)烷氧羰基氧基，支链(C3-C30)烷氧羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，直链(C1-C30)烷基羰基，支链(C3-C30)烷基羰基，芳基羰基，直链(C1-C30)烷氧羰基，支链(C3-C30)烷氧羰基，氨基碳基，直链(C1-C30)烷硫基羰基，支链(C3-C30)烷硫基羰基，直链(C1-C30)烷基磺酰基，支链(C3-C30)烷基磺酰基，直链(C1-C30)烷氧基，支链(C3-C30)烷氧基，磷酸酯，膦酸酯，氰基，氨基，直链(C1-C30)烷氨基，支链(C3-C30)烷氨基，直链(C1-C30)二烷氨基，支链(C3-C30)二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，直链(C1-C30)烷基芳基氨基，支链(C3-C30)烷基芳基氨基，酰氨基，直链(C1-C30)烷基羰基氨基，支链(C3-C30)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基，脲基，脒基，亚氨基，巯基，直链(C1-C30)烷硫基，支链(C3-C30)烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合(sulfonato)，氨磺酰基，亚磺酰氨基，磺酰基，苯磺酰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯，3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃，4-10元杂环基，直链(C1-C30)烷基芳基，支链(C3-C30)烷基芳基，直链(C1-C30)烷基杂芳基，支链(C3-C30)烷基杂芳基，(C1-C30)链烯基芳基，(C1-C30)链烯基杂芳基，(C1-C30)炔基芳基，(C1-C30)炔基杂芳基，或芳族或5-6元杂芳部分，
所述的取代基可以由上面所述的取代基中的任何一种进一步取代。
本发明还包括由上面的所述结构中的每一种包括的具体化合物。具体化合物描述于实施例中。
碳数在用(C1-C30)或(C3-C30)表示时意思是指任何在1和3与30之间增加的整数，例如，1，2，3，4，5...或30。
本发明基于与A2b腺苷受体选择性结合的化合物，由此通过向患者给药治疗有效量的这种化合物，治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病。治疗的疾病涉及例如，哮喘，肥大细胞脱粒，心肌再灌注伤害，过敏性反应其包括但不限于：鼻炎，毒叶藤诱导的反应，荨麻疹，硬皮病关节炎，自身免疫疾病，炎性肠病，高血压，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，淋巴细胞活化，血管舒张，生长，人体内脏的神经反射，视网膜血管生成，异常型新血管生成如糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病，肠健康状况和分泌和神经传递和神经分泌的调节。
A2b受体还涉及过敏反应，枯草热，血清病，变应性脉管炎，特应性皮炎，皮炎，湿疹，特发性肺纤维化，嗜曙红细胞chlorecystitis，慢性呼吸道炎症，嗜曙红细胞过多综合症(hypereosinophilic syndromes)，嗜酸细胞性胃肠炎，水肿，嗜曙红细胞心肌病，嗜曙红细胞增多的阶段性血管性水肿，溃疡性结肠炎，变应性肉芽肿病，癌病，嗜酸细胞肉芽肿，家族性组织细胞增多病，肿瘤，心脏缺氧，脑缺血，多尿，肾衰竭，神经系统疾病，精神障碍，认知疾病，心肌缺血，支气管收缩，局限性回肠炎，格雷夫斯病，糖尿病，多发性硬化，贫血，牛皮癣，生育疾病，红斑狼疮，脑小动脉直径，变应性介质的释放，硬皮病，中风，全身性缺血，中枢神经系统疾病，心血管疾病，肾病，炎症，肠胃疾病，眼部疾病，变应性疾病，呼吸疾病，或免疫疾病。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病，该方法对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗哺乳动物的疾病。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病，该方法对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗哺乳动物的疾病。
本发明还涉及用于治疗与A2b有关的疾病的包装药物组合物。包装药物组合物包括装有治疗有效量的至少一种本发明的化合物和使用所述的化合物用于治疗与A2b有关的疾病的使用说明。
本发明的化合物可以有利地为选择性A2b受体拮抗剂。
在一个特别优选的实施方案中，所述化合物为水溶性前药，其可以在体内通过例如酯酶催化水解而代谢为活性药物。
在再一个实施方案中，本发明的特征在于，一种通过使细胞与本发明的化合物(例如优选腺苷受体抗拮剂)接触，抑制细胞中腺苷受体(例如A2b)活性的方法。
本发明还有的特征在于一种包含本发明化合物的药物组合物。优选所述药物组合物为眼药制剂(例如，眼周的，眼球后的或眼内的注射制剂，系统制剂，或外科灌洗液)。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物与A2b有关的疾病。该方法包括上面所述的对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗哺乳动物与A2b有关的疾病。
术语“与A2b有关的疾病的治疗”是指这样的治疗，其包括由本发明的化合物实现疾病的至少一种症状或作用明显的消除。典型地，这些疾病与宿主内腺苷增加有关，使宿主通常出现一些生理症状，包括但不限于荨麻疹，硬皮病关节炎，过敏性鼻炎，哮喘，炎性肠病，高血压，糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病。(参考例如：C.E.Muller和B.Stein″Adenosine Receptor Antagonists：Structures and Potential TherapeuticApplications，″Current Pharmaceutical Design，2：501(1996)和C.E.Muller″A1-Adenosine Receptor Antagonists，″Exp.Opin.Ther.Patents 7(5)：419(1997)和I.Feoktistove，R.Polosa，S.T.Holgate和I.Biaggioni″Adenosine A2Breceptors：a novel therapeutic target in asthma？″TiPS 19；148(1998))。其作用通常与以下症状有关，包括但不限于发烧，气喘，恶心，腹泻，虚弱，头痛，甚至死亡。在一个实施方案中，疾病包括通过刺激腺苷受体例如A1，A2a，A2b，A3等，以调节细胞中钙浓度和/或PLC(磷脂酶C)活性，来调控的那些疾病。在一个优选的实施方案中，所述的疾病与腺苷受体有关，例如，本发明的化合物作为拮抗剂。通过本发明的化合物例如调控生物作用的腺苷受体亚型，可以治疗的反应疾病的合适实例包括中枢神经系统(CNS)作用，心血管作用，肾作用，呼吸作用，免疫作用，胃肠道作用和代谢作用。受试者中腺苷的相对量与下列作用有关；即腺苷的水平增加可以引发作用，例如不期望的生理反应如哮喘发作。
免疫作用包括肥大细胞脱粒(A2b)。拮抗剂的治疗应用包括变应性和非变应性炎症，例如组胺和其它炎症介质的释放。
胃肠道作用包括包括结肠、肠道和腹泻疾病，例如，与肠道炎症有关的腹泻疾病(A2b)。
术语“疾病状态”是指包括由不需要的腺苷水平、腺苷酰环化酶活性以及与腺苷受体异常激活和/或cAMP增加相关的生理活性增加引起的或与其相关的疾病。在一个实施方案中，疾病状态是指例如哮喘，慢性阻塞性肺病，过敏性鼻炎，支气管炎，肾脏疾病，胃肠道疾病，或眼部疾病。其它的例子包括慢性支气管炎和囊肿性纤维化。炎症疾病的适合例子包括非淋巴细胞性白血病，心肌缺血，绞痛，梗塞形成，脑血管缺血，间歇性跛行，肢体缺血，静脉高血压，曲张静脉，静脉溃疡和动脉硬化。损伤性多次灌注状态包括例如任何手术后损伤，如整形外科，血栓溶解或血管成形术。
本发明还提供青光眼的组合治疗，其包括本发明化合物之一，和前列腺素(prostagladin)激动剂，β-2激动剂，或毒蕈碱性(muscarinic)拮抗剂。
术语“治疗与A2b有关的疾病”是指包括改变疾病状态或状况，如上所述，使哺乳动物的生理症状可以明显消除或减少。该术语还包括控制、预防或抑制生理症状或与腺苷量异常有关的相关的作用。在一个优选的实施方案中，控制疾病状态或状况是指使疾病状态或状况根除。在另一个优选的实施方案中，进行选择控制，使腺苷受体的异常水平得到控制，同时不影响其它生理系统和参数。
术语本发明化合物的“治疗有效量”，如下文所描述，是指在哺乳动物内部必须或足以达到所需功能，例如治疗哺乳动物对与A2b有关的的疾病或疾病状态所需要治疗化合物的量。治疗化合物的有效量可以按照某些因素改变，如哺乳动物中已存在的病原体的量，哺乳动物年龄，性别，和体重，和本发明治疗化合物对哺乳动物对与A2b有关的的疾病的作用能力。本领域普通技术人员能够研究上述因素，不需进行过度的试验可以确定治疗化合物的有效量。体内或体外检测也可以用于确定下文所述治疗化合物的“有效量”。本领域普通技术人员可以选择治疗化合物的适当量，用于上述检测或进行治疗。
相对于未治疗受试者，治疗有效量优选消除被治疗的与A2b有关的的疾病相关的至少一种症状或作用的至少大约20％(更优选至少约40％，更优选至少约60％，更加优选至少约80％)。本领域技术人员可以设计检测以确定这些症状和/或作用的消除。包括能够测定这些参数的任何本领域公知的技术作为本发明的一部分。例如，如果要治疗的疾病为哮喘，可以利用本领域公知技术测定患者治疗前后从肺中排出的空气量，以测定体积的增加。同样，如果要治疗的疾病为炎症，可以利用本领域公知技术测定治疗前后的发炎面积，以测定消除的发炎面积。
术语“细胞”包括原核和真核细胞。
术语“动物”包括具有腺苷受体的任何生物体。动物的例子包括酵母菌，哺乳动物，爬行动物，鸟类。还包括转基因动物。
术语“哺乳动物”是指本领域公知的，包括动物，更优选为温血动物，最优选为牛、羊、猪、马、狗、猫、大鼠、小鼠、和人。本发明的一部分包括对A2b有关的疾病反应的敏感的哺乳动物，所述的疾病如炎症，肺气肿，哮喘，中枢神经系统疾病，或急性呼吸窘迫综合征。
另一方面，本发明涉及调节哺乳动物腺苷受体的方法，它是通过对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以发生哺乳动物内的腺苷受体的调节。适合的腺苷受体包括A1、A2或A3家族。在一个优选的实施方案中，所述的化合物为腺苷受体拮抗剂。
术语“调节腺苷受体”是指包括化合物与腺苷受体相互作用，引起与腺苷受体相关的增加、减少或非正常生理活性，或调节腺苷受体引起随后的级联效应的那些例子。与腺苷受体相关的生理活性包括诱导镇静，血管舒张，抑制心脏速率和收缩，抑制血小板凝结性，刺激葡糖异生，抑制脂解，打开钾通道，减少钙通道流量等。
术语“调节”是指包括预防、根除或抑制与腺苷受体异常激活相关的不期望的生理活性导致的增加，例如本发明治疗方法的内容。在另一个实施方案中，术语调节包括拮抗作用，例如减小过敏或过敏性炎症的介质的活性或生产，所述的炎症是由过度刺激腺苷受体导致的。例如，本发明的治疗性脱氮嘌呤可以与腺苷受体相互作用，以抑制例如腺苷酸环化酶活性。
术语“以腺苷受体活性异常为特征的疾病”是指包括与腺苷受体异常刺激相关的那些疾病或病症，因为受体的刺激导致与疾病或病症直接或间接相关的生物化学和/或生理反应链。该腺苷受体的刺激不一定单独引起疾病、紊乱或病症，但只是引起需治疗的一些疾病、紊乱或病症相关的典型症状。受体的异常刺激可以是与需治疗疾病相关的唯一因素或至少一种其它因素。疾病的例子包括前面列出的那些疾病，和腺苷受体活性增加显现的那些症状。
术语“治疗或以腺苷受体活性异常为特征疾病的治疗”是指包括缓和或消除与疾病相关的至少一种典型症状。治疗还包括缓和或消除多于一种症状。优选地，治疗，例如，基本上消除与疾病相关的症状。
本发明还涉及一种通过使细胞与本发明的化合物接触，抑制细胞中腺苷受体(例如A2b腺苷受体)活性的方法。优选所述的化合物为受体的抗拮剂。
另一个实施方案中，本发明涉及一种含有本发明的化合物和药用载体的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病，该方法对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗哺乳动物的疾病。
有利地，疾病状态可以是由腺苷介导的疾病。优选疾病状态的实例包括：中枢神经系统疾病，心血管疾病，肾病，炎症，变应性疾病，胃肠道疾病，眼部疾病和呼吸疾病。
术语“烷基”指饱和脂肪族基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷(脂环族)基，烷基取代的环烷基，和环烷基取代的烷基。在一个优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中含有30个或更少的碳原子(例如对于直链C3-C30，对于支链C3-C30)，更优选20个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中含有有4-10个碳原子，更优选在其环结构中含有5、6或7个碳原子。
术语“取代的烷基”是指含有取代基的烷基部分，所述的取代基取代烃骨架一个或多个碳原子上的氢。这些取代基可以包括，例如，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合(phosphonato)，次膦酸根合(phosphinato)，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基酰氨基，芳基酰氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，重氮基，杂环基，烷基芳基，或芳基或杂芳基部分。本领域技术人员应当理解，如果适当，烃链上取代基部分本身可以被取代。环烷基可以进一步被例如上述的取代基取代。“烷基芳基”部分指被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(苄基))。术语“烷基”还包括类似长度的不饱和基团，并且其可以被上述的烷基取代，但其分别含有至少一个双键或三键。
在本文中使用的术语“芳基”指芳基基团，包括5-和6-元单环芳基，其可以包括0-4个杂原子，例如，苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，苯并噁唑，苯并噻唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。芳基还包括多环稠合芳基，如萘基，喹啉基，吲哚等。那些环中具有杂原子的芳基还可以被称为“芳杂环”，“杂芳基”或“杂芳族化合物”。在一个或更多位置上，芳环可以被上述取代基取代，所述的取代基如卤素，羟基，烷氧基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基酰氨基，芳基酰氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，重氮基，杂环基，烷基芳基，或芳基或杂芳基部分。芳基还可以与不是芳环的脂环或杂环稠合或桥接，以形成多环(例如四氢化萘)。
术语“链烯基”和“炔基”指长度类似的不饱和脂肪族基团，并且可以被上述烷基取代，但其分别含有至少一个双键或三键。例如，本发明考虑氰基和炔丙基。
除非另外规定碳原子数量，本文中使用的“低级烷基”是指如上所述的烷基基团，但含有1-10个碳原子，在其骨架结构中更优选含有1-6个碳原子，在其骨架结构中更加优选含有1-3个碳原子。同样，“低级链烯基”和“低级炔基”具有类似长度的链。
术语“烷氧基烷基”、“多氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”指如上所述的烷基，其进一步包括氧、氮或硫原子取代烃骨架上的一个或多个碳原子，例如氧、氮或硫原子。
术语“多环基”或“多环基团”指两个或多个环的基团(例如环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环)，其中两个或更多个原子为相邻的两个环所共有，例如环为“稠环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥”环。多环中的每一个环可以被上述的取代基取代，例如卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合酯，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，和烷基芳氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺酰基，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，重氮基，杂环基，烷基，烷基芳基，或芳基或杂芳基部分。
本文中使用的“杂原子”指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫和磷。
本文中使用的“杂环”或“杂环体系”是指饱和或部分不饱和的5、6或7元单环或7、8、9、10或11元双环杂环。
术语“碳环”或“杂环”还包括螺环化合物，其表示这样一种双环化合物，其中两个环具有一个公用的原子并且该原子可以是碳或杂原子。
术语“氨基酸”蛋白质中发现的天然或非天然存在的氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，半胱氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，蛋氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，赖氨酸，精氨酸，脯氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，和色氨酸。氨基酸类似物包括具有加长或变短侧链的氨基酸，或具有适当功能基团的不同侧链。当氨基酸的结构允许立体异构型时，氨基酸还包括D和L立体异构体。术语“二肽”包括两个或多个氨基酸连接在一起。优选地，二肽是通过肽键连接的两个氨基酸。特别优选的二肽包括例如丙氨酸-丙氨酸和甘氨酸-丙氨酸。
注意到本发明的一些化合物结构包括不对称碳原子，由此以外消旋物和外消旋混合物、单对映异构体，非对映体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。明确地，这些化合物的所有异构体形式包括在本发明范围内。每一种立体碳可以是R或S结构。因而应当理解的是：由该不对称出现的异构体(例如所有的对映异构体和非对映异构体)包括在本发明范围内，除非另有说明。通过常规的分离技术和通过用立体化学方法控制合成，可以获得这些异构体的基本纯型。
本发明进一步涉及用于治疗哺乳动物与A2b有关的疾病的药物组合物。药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物和药用载体。应该理解的是，对于治疗处理，包括下面所述的所有化合物。进一步可以理解的是，本发明的化合物可以单独应用，或与本发明的其它化合物组合应用，或与其它的治疗化合物例如抗生素、抗炎药或抗癌药组合应用。
术语“抗生素”是本领域公知的那些，包括通过培养微生物制备的那些物质和其合成衍生物，其可以消除或抑制病原体的生长，并且对病原体具有选择性毒性，而对感染的宿主患者产生最少的或没有有害效果。抗生素适合的例子包括，但不限于氨基糖苷类，头孢菌素，氯霉素，褐霉酸(fuscidic acids)，大环内酯类，青霉素，多粘菌素(polymixins)，四环素和链霉素。
术语“抗炎药”是本领域公知的那些，包括作用于身体机理而不直接拮抗炎症病原体的那些药物，如糖皮质激素，阿司匹林，布洛芬，NSAIDS等。
术语“抗癌药”是本领域公知的那些，包括那些减少、根除或防止癌细胞生长的药物，优选不有害地影响其它生理功能。有代表性的例子包括顺铂和环磷酰胺。
本文中使用的术语“癌症”是指细胞恶性肿瘤，其独特的特性失去了正常的控制，导致未受控制的生长，分化的缺乏并且侵犯局部组织和转移的能力。细胞恶性肿瘤的存在通常由肿瘤的存在来指示。局部组织的侵犯可以由在正常组织上的局部肿瘤压力所导致，其导致发炎，或肿瘤可以制作导致酶促破坏的物质。
当本发明的化合物作为药物给人和哺乳动物给药时，它们可以单独给药，或以例如含有0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分组合以药用载体的药物组合物形式给药。
本文使用的术语“药用载体”是指药用材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或包埋材料，其涉及将本发明的一种或多种化合物运送或传递到患者体内，使其可以发挥其预期功能。典型地，这些化合物从身体的一个器官或部分运送或传送到身体的另一个器官或部分。每个载体必须是“可接受的”是指与制剂的其它成分相容，并对患者无害。可以作为药物用载体的材料的一些实例包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可油和栓剂的蜡；油，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；不含热原的水；等渗盐水；林格氏(Ringer)溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中使用的其它无毒相容物质。
如上所说明，本发明化合物的某些实施方案可以含有碱性官能团，如氨基或烷基氨基，因此可以与药用酸形成药用盐。在这方面的术语“药用盐”指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中于原位制备，或通过将本发明纯化合物的游离碱的形式分别与适当的有机酸或无机酸反应，分离其盐而制备。有代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，醋酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，安息香酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐，甲磺酸盐，葡萄糖酸盐，乳糖酸盐，和月桂基磺酸盐等(参见例如，Berge等，(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
在其它情况下，本发明的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，因此可以与药用碱形成药用盐。在这种情况，术语“药用盐”指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最终分离和纯化过程中于原位制备，或通过将纯化合物以游离酸的形式分别与适当的碱反应，如药物可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐，或碳酸氢盐，与氨水，或与药用的有机伯、仲或叔胺反应。有代表性的碱或碱土金属盐包括锂，钠，钾，钙，镁，和铝盐等。用于形成碱加成盐的有机胺的代表性实例包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等。
术语“药用酯”指本发明化合物的相对无毒的酯化产物。这些酯同样可以在化合物的最终分离和纯化过程中于原位制备，或通过将纯化合物以其游离酸的形式或羟基分别与适当的酯化剂反应。在催化剂存在下通过用醇处理，可以将羧酸转化成酯。含有羟基衍生物可以应用酯化剂如烷酰基卤化物处理，转化成酯。该术语进一步包括可以在生理条件下溶解的低级烃基，例如烷基酯，甲基，乙基和丙基酯(参见例如，Berge等，同上)。
本发明进一步包括前药的应用，其在体内转化成本发明的治疗化合物(参见例如，R.B.Silverman，1992，″The Organic Chemistry of Drug Designand Drug Action″，Academic Press，第8章)。这些前药可以用于改变治疗化合物的体内分布(例如使通常不进入蛋白酶活性位点的化合物)或药物动力学。例如，羧酸基可以被酯化，例如与甲基或乙基生成酯。当给患者给药该酯，该酯被酶促或非酶促，还原或水解地裂解，使阴离子基团暴露出来。阴离子基团可以与裂解部分(例如酰氧基甲基酯)酯化，暴露出中间化合物，其随后分解产生活性化合物。在另一个实施方案中，前药为硫酸盐或磺酸盐的还原型，例如硫醇，在体内氧化成治疗化合物。并且，阴离子部分可以酯化成在体内活性转运的基团，或被靶器官选择性吸收。可以选择酯，使治疗部分特异性地靶向特定活性位点，如下面载体部分所描述。
组合物中还可以存在润湿剂，乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，防腐剂和抗氧化剂。
药用抗氧化剂的例子包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。
本发明的制剂包括适合于口服、鼻、局部、经皮、口腔、舌下、直肠、阴道和/或非肠道给药。制剂可以方便以单位剂量形式存在，并且可以以药学领域任何众所周知的方法制备。可以与载体材料组合制成单一剂量的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。通常在100份中，该量范围为活性成分的约1％至约99％，优选为约5％至约70％，最优选为约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体，以及任选一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，制剂的制备通过将本发明的化合物与液体载体或微细固体载体或与这两种一起均一、充分混合，然后，如果必要，使产品成型。
适合于口服给药的本发明的制剂，可以制成胶囊，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(应用调味底，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)，散剂，颗粒剂，或水性或非水性液体的溶液或混悬剂，或水包油或油包水型乳剂，或酏剂或糖浆剂，或锭剂(应用惰性底，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或漱口剂等，每种中含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为丸药、药糖剂或糊剂给药。
在本发明用于口服给药的固体剂型中(胶囊，片剂，丸剂，糖衣剂，散剂，颗粒剂等)，活性成分与一种或多种药用载体混合，如柠檬酸钠，或磷酸二钙，和/或任何下列组分：填充剂或添加剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素，海藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；溶解迟延剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，如十六醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，和它们的混合物；和着色剂。当为胶囊、片剂和丸剂时，该药物组合物还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以应用软、硬明胶胶囊的填充剂，应用赋形剂如乳糖或乳糖，以及高分子量的聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模压制备，任选具有一种或多种辅助成分。压制片的制备可以应用粘合剂(例如凝胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟基乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模压片可以通过在适当的机器上模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物进行制备。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，如糖衣剂，胶囊，丸剂和颗粒剂，可以任选进行刻痕或用包衣和壳，如肠溶包衣和药物制剂领域公知的其它包衣制备。还可以制成活性成分缓慢或控制释放的制剂，例如使用改变比例的羟丙基甲基纤维素以提供理想的释放曲线，其它的聚合物基质，脂质体和/或微球。它们可以进行灭菌，例如通过除菌过滤器过滤，或将灭菌剂加入固体组合物，在使用前其可以溶解在无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选含有不透明剂，和可以制成只或优选在胃肠道某一部分任选以缓释释放活性成分的组合物，。可以用于植入组合物的添加剂的例子包括聚合物和蜡。活性成分还可以以微囊的形式，含有一种或多种上述赋形剂。
本发明化合物用于口服给药的液体剂型包括药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性成分，液体剂型可以含有本领域通常使用的稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂，和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(具体是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐药，如润湿剂，乳化剂和混悬剂，甜味剂，调味剂，着色剂，芳香剂和防腐剂。
混悬液，除了活性化合物，可以含有混悬剂，例如乙氧基化异十八醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和西黄蓍胶，和它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以制成栓剂，其通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体混合制备，其包括例如可可油，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此，可以在直肠或阴道腔内熔化，释放活性化合物。
适合于阴道给药的本发明制剂还包括阴道栓剂，棉塞，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，可以含有那些本领域公知的适合载体。
本发明化合物用于局部或非胃肠道给药的剂型包括散剂，喷雾剂，软膏剂，糊剂，乳膏，洗剂，凝胶，溶液，贴片(patch)和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药用载体混合，可以与任何需要的防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。
除本发明活性化合物外，油膏剂，糊剂，乳膏和凝胶可以含有赋形剂如动物和植物油脂，油，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，斑脱土，硅酸，滑石和氧化锌，或它们的混合物。
粉末剂和喷雾剂可以含有，除本发明化合物外，赋形剂如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙，和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进剂，如含氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
经皮贴片具有控制本发明的化合物向体内释放的优点。可以通过将化合物溶解或分散在适当介质中制备这些剂型。吸收促进剂还可以用于增加化合物透皮吸收量。通过提供速率控制膜或将活性化合物分散到聚合物基质或凝胶中，可以控制透皮吸收量。
眼科制剂，眼膏，散剂，溶液等也包括在本发明范围内。优选地，药物制剂为眼科制剂(例如眼周、眼球后或眼内注射剂，系统制剂，或外科冲洗液)。
本发明的眼科制剂可以包括一种或多种本发明的化合物和药用载体。可以使用不同类型的载体。载体通常本身为水性的。通常优选水溶液，其基于制剂的类型，以及患者通过将1-2滴溶液滴到患病眼部容易给药这些制剂的能力。然而，本发明的脱氮嘌呤还可以很容易地制成其它类型的组合物，如混悬剂，粘性或半粘性凝胶，或其它类型的固体或半固体组合物。本发明的眼科组合物还可以包括多种其它成分，如缓冲剂，防腐剂，共溶剂，和增稠剂。
可以加入适当的缓冲系统(例如磷酸钠，醋酸钠或硼酸钠)，以防止pH在储存条件下改变。
眼科制剂通常以多剂量包装。因此需要加入防腐剂以防止使用中污染。适合的防腐剂包括苯扎氯铵，乙基汞硫代水杨酸钠，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二钠，山梨酸，polyquaternium-1，或本领域公知的其它试剂。这些防腐剂通常使用水平在0.001-1.0％重量/体积(“％w/v”)。
当在眼内外科手术中给药本发明的化合物，如通过眼球后或眼周注射和眼内灌洗或注射，最优选使用平衡盐灌洗液作为载体。生理平衡眼内灌洗液的实例为无菌灌洗液和BSS Plus无菌眼内灌洗液(AlconLaboratories，Inc.，Fort Worth，Texas，USA)。后一种溶液描述于在美国专利4,550,022(Garabedian等)中，其全部内容在本说明书中引用作为参考。眼球后或眼周注射液是本领域公知的那些，并且描述于大量的出版物中，包括例如Ophthalmic Surgery：Principles of Practice，Ed.，G.L.Spaeth.W.B.Sanders Co.，Philadelphia，Pa.，U.S.A.，第85-87页(1990)。
如上所述，本发明化合物在细胞水平防止或减少视网膜和视神经头组织损伤的应用，是本发明一个实施方案一个特别重要的方面。可以治疗的眼科疾病包括，但不限于：视网膜病和与眼部组织损伤相关的损伤，如多次灌注局部缺血损伤。该化合物可以用于突发疾病的急性治疗，或也可以用作治疗慢性，特别是变性疾病的情况。该化合物还可以用于预防疾病，特别是在眼部手术或非侵害性眼科手术，或其它类型的手术前。
适合于非胃肠给药的本发明的组合物包括一种或更多的本发明的化合物，并组合以一种或更多的药用无菌等渗水或非水溶液，分散液，混悬剂，或乳剂，或无菌粉末，其在使用前可以再溶解成无菌可注射溶液或分散液，它可以含有抗氧剂，缓冲液，抑菌剂，溶质，其可以使制剂与期望受体的血液等渗或混悬液或增稠剂。
本发明药物组合物中可以使用的适合的水性和非水性载体包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，和它们适合的混合物，植物油，如橄榄油，和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如通过应用包衣材料如卵磷脂，通过维持分散液所需的粒径大小，并且通过应用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐药，如防腐剂，润湿剂，乳化剂，和分散剂。通过加入不同的抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯代丁醇，苯酚山梨酸等，可以保证抑制微生物活性。还可以在组合物中加入等渗剂，如糖，氯化钠等。另外，可以通过加入延缓吸收成分如单硬脂酸铝和明胶，延长可注射组合物剂型的吸收。
在某些情况，为了延长药物的效果，期望减慢药物皮下或肌内注射的吸收。这可以通过应用具有低水溶性结晶或无定形材料的液体混悬剂完成。药物的吸收速率于是取决于其溶解速率，其又取决于晶体大小和晶型。或者，延长非胃肠给药形式的吸收可以通过将药物溶解或混悬在油性载体中完成。
通过将本发明化合物在生物可降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成微胶囊基质，制成可注射贮存形式。根据药物和聚合物的比例，和使用特定药物的性质，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)，和聚(酐)。还可以通过将药物圈闭在与体组织相容的脂质体或微乳中，制备贮存可注射制剂。
本发明的制剂可以口服、非胃肠道、局部或直肠给药。可以以每个制剂适合的给药途径给药。例如，片剂或胶囊可以口服给药，注射剂、吸入剂、洗眼剂、软膏剂、栓剂等，可以通过注射、输注或吸入给药，洗剂或软膏剂可以局部给药，栓剂可以直肠给药。优选口服给药。
本文中使用的“非胃肠道给药”和“以非胃肠道给药”是指除了肠道和局部给药的其它给药剂型，通常使用注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮下、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节腔内(intraarticular)，包囊下，蛛网膜下，脊柱内，膜注射和输注。
本文使用的“全身给药”、“系统给药”、“外周给药”、和“以外周给药”是指将化合物、药物或其它材料除了直接给药中枢神经系统以外，使通过代谢或其它途径进入患者系统的给药，例如皮下给药。
为了治疗目的，这些化合物可以通过任何适当的途径给药人和其它动物，包括口服、鼻腔例如喷雾，直肠、阴道内、非胃肠道、脑池内、和局部给药(通过散剂、软膏剂、或滴剂)，包括口腔和舌下给药。
无论选择的给药路径，可以用于本发明适合的含水剂型和/或药物组合物的本发明的化合物，可以通过本领域技术人员公知的常规技术制成药物可接受的剂型。
可以改变本发明药物组合物的活性成分的实际剂量水平，以获得对特定患者、组合物和给药方式有效达到所需治疗反应有效而对患者无毒性的有效成分的量。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括使用的本发明特定化合物、或它们的酯、盐、或酰胺的活性，给药途径，给药时间，使用的特定化合物的排泄速率，治疗时间，与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，治疗患者的年龄，性别，体重，疾病状态，综合健康情况和先前病史，以及医学领域公知的其它技术。
具有本领域普通技术的医生或兽医可以很容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如，为达到所需的治疗效果，医生或兽医可以在药物组合物中使用本发明化合物的初始剂量低于所需水平，然后逐渐增加剂量，直到获得所需的治疗效果。
通常，本发明化合物的适合日剂量为有效产生治疗效果的化合物的最低剂量。该有效剂量通常取决于上述因素。通常，对于患者本发明化合物静脉内和皮下给药的剂量，当用于指示的镇痛效果时，剂量范围为约0.0001至约200mg/公斤体重/日，更优选为约0.01至约150mg/公斤体重/日，更加优选为约0.2至约140mg/公斤体重/日。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以分别以二、三、四、五、六或更多次在每日适当间隔以分剂量给药，任选以单位剂量形式。
尽管本发明的化合物可能以单独给药，但优选该化合物以药物组合物形式给药。
本发明还包括用于治疗哺乳动物与A2b有关的疾病的包装药物组合物。包装药物组合物包括容器，其装有治疗有效量的至少一种下面描述的本发明化合物和使用所述的化合物治疗哺乳动物与A2b有关的疾病的使用说明。
本发明的化合物可以包括水溶性的前药，其描述于1998年3月9日提交的并且于1999年7月8日公开的WO 99/33815，国际申请PCT/US98/04595中。明确地，在此引入WO 99/33815的全部内容作为参考。水溶性前药在体内例如通过酯酶催化水解而代谢为活性药物。
另一方面，本发明的特征在于一种治疗动物(如人)眼睛损伤的方法，该方法对动物给药治疗有效量的本发明化合物。优选所述化合物为动物细胞中的A2b腺苷受体的拮抗剂。对视网膜或视神经乳头可以是急性的或慢性的。损伤可以是例如青光眼、浮肿、局部缺血、组织缺氧或外伤的结果。
本发明还涉及一种通过使细胞与本发明的化合物接触，抑制细胞中腺苷受体(例如A2b腺苷受体)活性的方法。优选所述的化合物为受体的抗拮剂。
另一个实施方案中，本发明涉及一种含有本发明的化合物和药用载体的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病，该方法对哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物，以便治疗哺乳动物的疾病。有利地，疾病状态可以是由腺苷介导的疾病。优选疾病状态的实例包括：中枢神经系统疾病，心血管疾病，肾病，炎症，变应性疾病，胃肠道疾病，眼部疾病和呼吸疾病。
本发明还涉及一种药物组合物，其用于治疗哺乳动物中与A2b有关的疾病状态，如呼吸疾病(例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病和过敏性鼻炎)，肾脏疾病，胃肠道疾病和眼部疾病。药物组合物包括下面所述的治疗有效量的本发明化合物和药用载体。应该理解的是，对于治疗处理，包括下面所述的所有化合物。进一步可以理解的是，本发明的化合物可以单独应用，或与本发明的其它化合物组合应用，或与其它的治疗化合物例如抗生素、抗炎药或抗癌药组合应用。
如上所述，本发明化合物在细胞水平防止或减少视网膜和视神经头组织损伤的应用，是本发明一个实施方案一个特别重要的方面。可以治疗的眼科疾病包括，但不限于：视网膜病，黄斑变性，眼部缺血，青光眼和与眼部组织损伤相关的损伤，如多次灌注局部缺血损伤，光化学损伤和眼部外科手术有关的损伤，特别视网膜或视神经头暴露于光线或外科手术器械的损伤。所述的化合物还可以用作眼部手术的佐药，如通过玻璃体(vitreal)或结膜下注射，接着眼部手术。所述化合物可以于突发疾病的急性治疗，或可以慢性给药，特别是变性疾病的情况。该化合物还可以用于预防疾病，特别是在眼部手术或非侵害性眼科手术，或其他外科手术之前。
通过下列实施例进一步举例说明本发明，绝不是为了限制。整个申请引用的，包括背景技术中所引用的所有参考文献、未审查专利申请和公开专利申请的内容，在本文引用作为参考。应该理解的是，在整个实施例中使用的模型为接受的模型，并且这些模型的效果对于人的治疗效果有预见性作用。
在权利要求中将更具体地描述和指出本发明的特征和其它细节。应当理解的是，本发明的具体实施方案作为举例示出，而不是作为本发明的限制。可以在不同实施方案中不背离本发明的范围应用本发明的主要特征。
由下面的详细实验将更好地理解本发明。但是，本领域的普通技术人员容易想到，所讨论的具体方法和结果只是本发明的例证，本发明将由后附的权利要求更完全地描述。
详细实验
简述
使用Hewlett Packard HP110附带的Gilson 215自动采样器和Gilson819自动进样器进行LC/MS分析。
在使用正电喷雾(positive electrospray)离子化的Micromass Platform II质谱仪上得到质谱。
使用UV检测器在254nm下进行LC分析。在Phenomenex LunaC18(2)(5微米，4.6×150mm)柱洗脱样品，该柱使用在溶剂B中的线性梯度为15-99％的溶剂A(方法A，非极性)洗脱10分钟内，或在溶剂B中的线性梯度为5-100％的溶剂A(方法B，极性)洗脱15分钟内。溶剂A为100％的乙腈，溶剂B为0.01％的甲酸水溶液，未观察到其对于样品保留时间的值得注意的作用。
IR质谱被记录在Perkin-Elmer Spectrum 1000FT-IR分光计上，作为使用漫反射率的薄膜。
在环境温度下，使用TMS或残余溶剂峰作为内标，用Varian仪器(对于1H为400MHz或200MHz，对于13C为100.6MHz或50.3MHz)记录1H NMR和13C NMR光谱。以ppm(δ)给出X线射位置或多重态，并且以Hertz的绝对值给出耦合常数(J)，同时将信号的多样性简写如下：s(单线态)，d(双重态)，t(三重态)，q(四重态)，quint(五重态)，m(多重态)，mc(居中的多重态)，br(加宽)。
用Mel-Temp II装置测定所有的熔点并且未校正。
在Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，GA.进行元素分析。
使用商购的无水溶剂和HPLC级溶剂，而没有进一步纯化。
实施例1：非商业的3，3-和4，4-双取代的哌啶29的合成
反应路线1所示为几种4，4-双取代的哌啶29的合成。由商购的氨基醇29.6-29.8，29.10和29.18，通过重碳酸二叔丁酯的反应，或者由N-Boc-4-吡啶酮(Boc-29.155)，通过格利雅试剂或有机锂试剂的加成，来制备Boc保护的醇Boc-29。与甲基碘和KHMDS的甲基化得到相应的甲基酯。用HCl/MeOH脱保护得到甲基醚胺盐酸盐，和/或，在某些情况下，得到相应的1，2，3，6-四氢吡啶。腈35与保护的氮芥子气34烷基化，接着用二噁烷中的HCl除去Boc，得到胺29.237和29.240-29.244。
反应路线1.非商业的4，4-双取代的哌啶29的合成
Figure BSA00000310209100531
此外，与4-乙酰基-4-苯基哌啶29.76的标准反应(还原和甲基锂的加成)，分别得到哌啶29.93和29.102。由弗瑞德-克来福特反应，使用三氯化铝(参见，J.Med.Chem.1998，41，5320-5333)或三氟甲磺酸(triflic acid)(参见，J.Org.Chem.1999，64，6702-6705)，分别合成4-烷基-4-苯基哌啶29.108，29.110和29.128和3，3-二苯基哌啶(29.26)。使用乙醇作为溶剂和H2SO4作为酸催化剂，由酸29.85制备酯29.92，29.95和29.118。
4-(2-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.43)，方法A(I-Li交换)：向由干冰/丙酮冷却的在THF(10mL)中的2-氯碘苯(122μL，0.999毫摩尔)的溶液中，加入nBuLi(在己烷中2.5M，0.5mL，1.25毫摩尔)。30分钟后，加入在THF(1mL)中N-Boc-4-哌啶酮(Boc-29.155)(225mg，1.13毫摩尔)。1.5小时之后，移走冷却浴，并且另一个1.5小时之后，通过加入饱和的NaHCO3溶液和水而使反应结束。用EtOAc(4×15mL)萃取混合物，用2N的NaOH、水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。将该物质溶解于MeOH(5mL)中，加入NaBH4(19mg，0.5毫摩尔)，并且于室温将溶液搅拌1小时。蒸发掉溶剂，加入水，并且用EtOAc(4×15mL)萃取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。在硅胶上色谱分离粗料，得到180mg的Boc-29.43(49％)和Boc-29.47(7％)的混合物。Boc-29.47：MS(ES)：m/z 388.0/390.0(20/7)[MH+]。1HNMR(CDCl3，200MHz)：大多数峰与2-氯苯基化合物的那些峰重叠，δ＝1.45(s，9H)，6.96-7.03(m，1H)。tR(非极性)＝11.0分钟。
方法B(I-Mg交换)：向冷却至-20至-15℃的THF(3mL)中的2-氯碘苯(145μL，1.19毫摩尔)的溶液中加入iPrMgCl(THF中2M，0.6mL，1.2毫摩尔)。30分钟后，加入在THF(2mL)中N-Boc-4-哌啶酮(Boc-29.155)(203mg，1.02毫摩尔)，并且搅拌反应混合物过夜，升温至室温。加入饱和的NaHCO3溶液和水，并且用EtOAc(3×15mL)萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。将该材料溶解于MeOH(10mL)中，加入NaBH4(38mg，1毫摩尔)，并且于室温将溶液搅拌1.5小时。蒸发掉溶剂，加入水，并且用EtOAc(3×15mL)萃取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。在硅胶上色谱分离粗料，得到168mg(0.540毫摩尔，53％)的Boc-29.43。该缓慢固化的油与己烷研磨，得到158mg(0.507毫摩尔，50％)分析纯的化合物，为无色晶体，mp126-127℃。MS(ES)：m/z 312.0/314.0(10/3)[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.48(s，9H)，1.98(brd，J＝14.0Hz，2H)，2.24(brdt，J＝4.8，12.8Hz，2H)，2.82(s，1H)，3.16(brt，J＝12.8Hz，2H)，4.04(brd，J＝10.8Hz，2H)，7.15-7.29(m，2H)，7.31-7.41(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)。tR(非极性)＝9.9分钟。C16H22ClNO3(311.81)：计算的C 61.63，H 7.11，N 4.49，Cl11.37；发现C 61.75，H 7.14，N 4.42，Cl 11.50。
4-羟基-4-邻-甲苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯：在干冰/丙酮浴中冷却的5ml无水乙醚中溶解N-Boc-4-哌啶酮(Boc-29.155)(200mg，1.0毫摩尔)。5分钟内滴加2-甲苯基氯化镁(550μL，乙醚中2M，1.1毫摩尔)。生成白色沉淀。5小时后，移走干冰/丙酮浴，并且逐渐升至室温。2小时后，在冰浴中冷却，加入8ml的饱和NH4Cl和2ml的H2O。分离有机相，并且用4×10ml的Et2O萃取水相。合并有机相，并且用8ml的H2O和10ml的盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩并且干燥，得到361mg无色的油。由硅胶分离，得到4f(229.7mg，收率79％)，为无色油。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.47(s，9H)，1.93(m，4H)，2.60(s，3H)，3.27(t，2H，J＝13.0Hz)，3.96(d，2H，J＝12.2Hz)，7.15(m，3H)，7.35(m，1H)。
4-甲氧基-4-噻吩-2-基哌啶-1-羧酸叔丁酯：向在干冰/丙酮浴中冷却的THF(5mL)中的N-Boc-4-哌啶酮(Boc-29.155)(201mg，1.01毫摩尔)，加入2-噻吩基锂(THF中1M，1.5mL，1.5毫摩尔)。50分钟后，移走干冰/丙酮浴；再1小时后，加入甲基碘(125μL，2.01毫摩尔)，并且于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂，加入水，并且用EtOAc(4×15mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。浓缩并且干燥。按照普通的步骤，甲基化粗料(根据1H NMR，甲基醚和乙醇以1∶2的比例的混合物)，得到300mg(1.01毫摩尔，收率100％)的标题化合物，为黄色油。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.46(s，9H)，1.93(brdt，J＝4.3，12.6Hz，2H)，2.00(brd，J＝12.8Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.16(brt，J＝11.0Hz，2H)，3.84(brd，J＝12.2Hz，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.25-7.31(m，1H)。
4-环己基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：按照Boc-29.43的步骤制备。白色固体，白色固体，收率37％的分析纯物质，mp.87-89℃。C16H20NO3(283.41)：计算的C 67.81，H 10.31，N 4.94；发现C 67.89，H 10.31，N 4.94。
4-(2-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：按照制备Boc-29.43的方法A制备。白色固体，收率61％的分析纯物质，mp.109-110℃。C16H22FNO3(295.36)：计算的C 65.07，H 7.51，N 4.74；发现C 64.79，H 7.45，N 4.70。
4-(2-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：按照制备Boc-29.43的方法B制备。MS(ES)：m/z 356/358[MH+]。
4′-羟基-3-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]双吡啶基-1′-羧酸叔丁酯：按照制备Boc-29.43的方法B制备。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.50(s，9H)，2.22-2.40(m，4H)，2.50(s，3H)，3.33(brt，J＝12.8Hz，2H)，4.10(brd，J＝10.8Hz，2H)，7.17(dd，J＝4.7，7.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)，8.37(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)。
氨基醇的Boc保护的通用步骤：向在CH2Cl2(20ml)中的氨基醇(1.99毫摩尔)的溶液中加入Boc2O(440mg，2.02毫摩尔)和DMAP(5mg，0.04毫摩尔)。室温搅拌18小时之后，浓缩并且干燥反应混合物，得到Boc保护的氨基醇，其典型地被直接用于下一步骤或由色谱纯化。
4-羟基-4-苯基吡啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.7)：制备按照通用步骤步骤制备，收率100％。白色固体，mp.120-121℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.48(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，2.00(brdt，J＝4.7，13.0Hz，2H)，3.24(brt，J＝11.7Hz，2H)，4.02(brd，J＝11.7Hz，2H)，7.21-7.41(m，3H)，7.44-7.52(m，2H)。
4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.18)：按照通用步骤制备，收率86％。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.48(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，1.97(brdt，J＝4.8，12.4Hz，2H)，3.23(brt，J＝12.8Hz，2H)，4.03(brd，J＝12.8Hz，2H)，6.99-7.10(m，2H)，7.40-7.50(m，2H)。
醇甲基化的通用步骤：向由冰/水冷却的干THF(5mL)中的醇(0.55毫摩尔)溶液，加入KHMDS(甲苯中的0.5M溶液，1.6mL，0.80毫摩尔)。30分钟后，加入甲基碘(50μL，0.80毫摩尔)。几乎立即出现白色沉淀。然后移去冷却浴，并且室温搅拌反应混合物。根据TLC判断，反应通常在1小时后完成；如果仍然存在原料醇，加入另外的KHMDS和甲基碘，以驱动反应完成。对于后处理，加入饱和的NaHCO3溶液和水，用CH2Cl2(4×15mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。可以典型地将粗料直接用于下一步骤或由色谱纯化。
4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.42)和4-(2′--氯联苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.46)：由Boc-29.43和Boc-29.47的混合物按照通用步骤合成，收率95％。Boc-29.42：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.47(s，9H)，1.92(mc，2H)，2.38(brd，J＝13.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.20(brt，J＝12.6Hz，2H)，3.99(brd，J＝10.2Hz，2H)，7.15-7.43(m，4H)。Boc-29-46：1H NMR(CDCl3，200MHz)：大多数峰与2-氯苯基化合物的那些峰重叠。δ＝1.41(s，9H)，3.01(s，3H)，6.96-7.03(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)。
4-甲氧基-4-苯基吡啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.27)：按照通用步骤合成，收率100％。IR(film)：v＝3059cm-1，2974，2933，2874，1693，1446，1422，1365，1281，1246，1214，1169，1130，1070，1024，893，864，761，700。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.47(s，9H)，1.85(brdt，J＝2.2，12.0Hz，2H)，2.03(brd，J＝12.6Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.18(brt，J＝12.3Hz，2H)，3.97(brd，J＝11.0Hz，2H)，7.26-7.40(m，5H)。
4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.48)：按照通用步骤合成，收率70％。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.47(s，9H)，1.81(brdt，J＝3.6，13.2Hz，2H)，2.00(brd，J＝12.2Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.16(brt，J＝11.9Hz，2H)，3.97(brd，J＝10.2Hz，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)。
除去Boc基团的通用步骤：于室温向干甲醇(8mL)中滴加乙酰氯(1.5mL，21毫摩尔)。10分钟后，将该溶液加入至Boc保护的胺(0.9毫摩尔)溶液中，室温搅拌反应。根据TLC判断原料完全消耗，蒸发掉溶剂。直接将剩余物(胺盐酸盐)用于酰胺形成。
4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(29.42)和4-(2′-氯-联苯基-2-基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(29.46)：使用来自于Boc-29.42和Boc.29-46的混合物的物质，按照通用步骤。淡黄色泡沫，收率100％。29.42：MS(ES)：m/z226.0/228.0(22/8)[MH+]，194.0/196.0(100/35)[MH+-MeOH]。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝2.2-2.5(brs，2H)，2.5-2.7(brs，2H)，2.99(s，3H)，3.42(brs，4H)，7.25-7.45(m，4H)。tR(非极性)＝3.8分钟。29.46：MS(ES)：m/z 302.0/304.0(4/1)[MH+]，270.0/272.0(100/35)[MH+-MeOH]。在1H NMR中没有明显的峰。tR(非极性)＝4.7分钟。
4-(2-氯苯基)-哌啶-4-醇(29.43)和4-(2′-氯联苯-2-基)-哌啶-4-醇(29.47)：搅拌甲醇(3mL)中的胺Boc-29.43和Boc-29.47(34mg，0.11毫摩尔)的混合物和H2SO4(20mg，0.20毫摩尔)的溶液3.5天。加入饱和的NaHCO3，并且用CH2Cl2(5×10mL)萃取混合物。用MgSO4干燥合并有机层，过滤且浓缩，得到12mg(0.057毫摩尔，52％)的29.43，含有≈15％的氯联苯基哌啶29.47。29.43：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.90-2.10(brm，2H)，2.28(brdt，J＝4.4，13.6Hz，2H)，2.8-3.1(brm，2H)，3.1-3.3(brm，2H)，7.15-7.45(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)。只有29.47的区别峰：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝6.98-7.16(m，1H)。
4-甲氧基-4-苯基哌啶盐酸盐(29.27)：按照通用步骤，米色固体，97％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝2.19(brd，J＝14.2Hz，2H)，2.24-2.44(brm，2H)，2.98(s，3H)，3.40(brs，4H)，7.27-7.44(m，5H)，9.6(brs，2H)。
4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(29.48)：按照通用步骤，米色固体，99％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝2.10-2.25(brm，2H)，2.25-2.45(brm，2H)，2.96(s，3H)，3.39(brs，4H)，7.00-7.15(m，2H)，7.25-7.38(m，2H)，9.6(brs，2H)。
按照Boc保护、甲基化和脱保护的通用步骤，制备下面的7种哌啶。
4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(29.114)：44％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝2.21(brs，4H)，2.97(s，3H)，3.36(brs，4H)，7.35(m，4H)。
4-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐(29.115)：49％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.99(brs，4H)，2.99(s，3H)，3.20(brs，2H)，3.99(brs，2H)，7.55(m，4H)。
4-异丙基-4-甲氧基哌啶盐酸盐(29.116)：18％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.85(d，6H，J＝6.6Hz)，1.54(brs，4H)，1.94(m，1H)，2.96(brs，2H)，3.20(s，3H)，3.87(brs，2H)。
4-甲氧基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶盐酸盐(29.121)：42％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝2.25(m，4H)，2.99(s，3H)，3.31(m，4H)，3.80(s，3H)，6.96(m，3H)，7.32(t，1H，J＝7.6Hz)。
4-苄基4-甲氧基哌啶盐酸盐(29.129)：49％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.89(m，4H)，2.86(s，2H)，3.14(brs，4H)，3.34(brs，2H)，3.37(s，3H)，7.22(m，5H)。
4-甲氧基-4-邻-甲苯基哌啶盐酸盐(29.130)：38％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝2.12(m，2H)，2.48(brs，2H)，2.53(s，3H)，2.97(s，3H)，3.33(brs，4H)，7.20(brs，4H)。
4-甲氧基甲基-4-苯基哌啶盐酸盐(29.131)：64％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝2.20(m，2H)，2.48(d，2H，J＝15.0Hz)，2.93(t，2H，J＝11.4Hz)，3.24(s，3H)，3.31(m，4H)，7.28-7.43(m，5H)。
4-甲氧基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶(29.124)：将Boc-29.70溶解于30ml无水MeOH中，然后加入10滴浓H2SO4。在N2下回流全部混合物过夜。加热后，加入三乙胺直到pH＝7-8。浓缩，然后溶解于6ml饱和的NaHCO3中，用5×12ml EtOAc萃取，用2×10ml盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。过滤且浓缩，得到5.1mg(10％)的米色油。该油在没有纯化的条件下进一步使用。
双-(2-氯乙基)-氨基甲酸叔丁酯(34)：向由冰/水冷却的在CH2Cl2(70mL)中的33(10.05g，56.3毫摩尔)和Boc2O(13.6g，62.3毫摩尔)悬浮液中，加入三乙胺(9.5mL，68.2毫摩尔)。45分钟之后，移走冷却浴，并且在室温搅拌反应混合物过夜。加入水(50mL)，并且用醚∶己烷1∶1(3×100mL)萃取。用水(2×)和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并且浓缩，得到淡黄色液体，其为34和Boc2O的1∶1混合物。因而，用该物质重复反应两次，首先用5.89g(33.0毫摩尔)的33和4.8mL的NEt3(34毫摩尔)，然后用2.5g(14毫摩尔)的33和2.3mL的NEt3(17毫摩尔)。得到14.887g(61.5毫摩尔，99％)的已知胺34，为淡黄色液体，由1H NMR和TLC纯化。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.47(s，9H)，3.55-3.70(brm，8H)。
4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.237)：向由冰/水冷却的干DMF(110mL)中的NaH(60％油悬浮液7.37g，184.4毫摩尔)的悬浮液中，在20分钟内加入在DMF(20mL)中的腈35.237(9.782g，64.52毫摩尔)溶液。放出氢气，并且反应混合物变为黄色。30分钟后，加入在DMF(15mL)中的氯胺34(14.88g，61.45毫摩尔)溶液。15分钟后，移去冷却浴，将反应混合物加热至75℃(浴温)5.5小时。TLC显示两种原料的完全消耗。蒸发掉DMF。通过加入水和乙醚(各200mL)，分离固体，将其过滤掉，用乙醚和EtOAc完全洗涤，得到8.018g(24.99毫摩尔，41％)的Boc-29.237。分离合并的滤出液和洗液，并且用更多的乙醚(2×150mL)萃取水层。用5％HOAc，水，1N的NaOH，水和盐水洗涤合并的有机层，并且用MgSO4干燥。通过硅胶垫过滤该溶液。通过浓缩使固体沉淀，将其过滤出来，用乙醚和己烷洗涤，并且干燥，得到6.138g(19.13毫摩尔，31％)的Boc-29.237。浓缩母液，并且在硅胶上由柱色谱纯化剩余物，得到2.885g(8.99毫摩尔，15％)的Boc-29.237。总收率为17.04g(53.12毫摩尔，86％)，mp 165-166℃。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.48(s，9H)，2.00(brdt，J＝4.2，13.0Hz，2H)，2.43-2.53(m，2H)，3.28(brt，J＝12.8Hz，2H)，4.28(brd，J＝13.2Hz，2H)，7.28-7.50(m，4H)。C17H21ClN2O2(320.82)：计算的C 63.65，H 6.60，Cl11.05，N 8.73；发现C 63.82，H 6.61，Cl 10.90，N 8.72。
4-(2-氯苯基)-哌啶-4-腈盐酸盐(29.237)：向在二噁烷(4M，200mL，800毫摩尔)的HCl溶液中加入Boc保护的胺Boc-29.237(18.4g，57.4毫摩尔)。1.5小时后，蒸发掉溶剂，并且真空干燥剩余物，得到14.8g(57.4毫摩尔，100％)的29.237，无色固体，mp 241-243℃(分解)。MS(ES)221[MH+]，tR(方法B)＝8.15分钟。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝2.5-2.8(brm，4H)，3.4-3.6(brm，2H)，3.6-3.8(brm，2H)，7.33-7.39(m，3H)，7.48-7.53(m，1H)，10.01(brs，2H)。C12H14Cl2N2(257.16)：计算的C 56.05，H 5.49，Cl 27.57，N10.89；发现C 55.67，H 5.48，Cl 27.86，N 10.61。
以类似的方法制备下面的化合物：
4-氰基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.240)：MS(ES)217.0[MH+-Boc]，tR(方法A)＝9.9分钟。
4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.241)：MS(ES)221.0[MH+-Boc]。
4-氰基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.242)：MS(ES)217.0[MH+-Boc]。
4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.243)：MS(ES)221.0[MH+-Boc]，tR(方法A)＝10.7分钟。
4-氰基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.244)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.48(s，9H)，1.90(brdt，J＝4.3，12.8Hz，2H)，2.02-2.14(m，2H)，3.19(brt，J＝12.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.28(brd，J＝13.6Hz，2H)，6.93和7.38(AA′BB′，4H)。
4-(2-甲氧苯基)-哌啶-4-腈盐酸盐(29.240)：MS(ES)217.07[MH+]，tR(方法B)＝7.70分钟。
4-(3-氯苯基)-哌啶-4-腈盐酸盐(29.241)：MS(ES)220.98[MH+]，tR(方法B)＝8.57分钟。
4-(3-甲氧苯基)-哌啶4-腈盐酸盐(29.242)：MS(ES)217.02[MH+]，tR(方法B)＝7.28分钟。
4-(4-氯苯基)-哌啶-4-腈盐酸盐(29.243)：MS(ES)220.96[MH+]，tR(方法B)＝8.83分钟。
4-(4-甲氧苯基)-哌啶-4-腈盐酸盐(29.244)：MS(ES)217.02[MH+]，tR(方法B)＝7.43分钟。
弗瑞德-克来福特反应的通用步骤：将4-异丙基哌啶-4-醇29.4(62.4mg，0.436毫摩尔)和AlCl3(178mg，3当量)悬浮于苯(15ml)中，在氩气下回流24小时，将反应混合物倒入至20ml的冰-水中，用5×10mL的EtOAc萃取，用2×15mL的盐水洗涤，用MgSO4干燥。在除去溶剂并且由TLC纯化，得到褐色油29.110(25.3mg，29％)。由相同的方法制备29.128和Bn-29.108。
1-苄基-4-甲基-4-苯基哌啶(Bn-29.108)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.20(m，3H)，1.78(m，2H)，2.13(m，2H)，2.45(m，4H)，3.45(s，2H)，7.13-7.32(m，10H)。
4-乙基-4-苯基哌啶(29.128)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.56(t，3H，J＝7.3Hz)，1.58(m，2H)，1.87(m，2H)，2.19(m，2H)，3.03(brs，2H)，3.56(brs，2H)，7.10-7.37(m，5H)。
4-异丙基-4-苯基哌啶(29.110)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.12-1.20(m，2H)，1.27(d，6H)，1.41-1.63(m，3H)，2.28(brs，1H)，2.50(t，2H，J＝11.2Hz)，3.09(d，2H，J＝12.2Hz)，4.49(s，2H)，7.14-7.31(m，5H)。
4-苯基吡啶-4-羧酸甲酯(29.92)：在将29.85(113mg，0.3毫摩尔)和甲醇(50ml)混合在一起之后，加入两滴浓H2SO4，并且在加热回流溶液。14小时后，除去溶剂，并且加入2N NaOH，直到pH＝13-14。用3×10ml的CH2Cl2萃取，并且用2×10ml的盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂后，得到29.92(20mg，31％收率)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.92(m，2H)，2.52(m，2H)，2.78(m，2H)，3.02(m，2H)，3.65(s，3H)，7.20-7.42(m，5H)。
分别使用乙醇和异丙醇作为溶剂代替甲醇，以相同的方法制备29.95和29.118。
4-苯基吡啶-4-羧酸乙酯(29.95)：25％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.16(t，3H，J＝7Hz)，1.91(m，2H)，2.52(m，2H)，2.80(m，2H)，3.03(m，2H)，4.11(q，2H，J＝11.5Hz)，7.20-7.41(m，5H)。
4-苯基吡啶-4-羧酸异丙酯(29.118)：12％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.17(d，6H，J＝3.1Hz)，2.23(brs，2H)，2.64(brs，2H)，3.01(brs，2H)，3.39(brs，2H)，5.03(m，1H)，7.27-7.34(m，5H)。
实施例2：非商业的3-和4-单取代的哌啶29的制备
反应路线2.非商业的3-和4-单取代的哌啶29的制备
Figure BSA00000310209100621
4-(4-氯苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.194)：将在THF(15mL)中的DIAD(11.4mL；55.0毫摩尔)溶液在35分钟内滴加至THF(40mL)中的下面物质的冰冷却溶液中：4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.06g；50.0毫摩尔)，4-氯酚(5.1mL；50.4毫摩尔)和三苯膦(14.44g；55.1毫摩尔)。于室温2.9天之后，在旋转蒸发器上除去溶剂，留下粘性液体；然后加入己烷蒸发，留下固体。加入乙醚(25mL)，接着加入己烷(100mL)，过滤固体并且用己烷洗涤。在旋转的蒸发器上浓缩滤出物，留下金色粘性液体(19.6g)。原样使用该粗产物。ESIMS 311.9/313.8(25/10)[MH+]，296.9/298.8(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN]，255.9/257.8(94/32)[MH+-C4H9]，212.0/214.0(13/5)[MH+-C4H9-CO2]。
4-(4-氯苯氧基)-哌啶鎓氯化物(29.194)：向在冰-水浴中的粗氨基甲酸盐Boc-29.194(18.6g；59.7毫摩尔)中加入三氟乙酸(40mL)。1分钟后，在室温搅拌反应15分钟，然后在旋转蒸发器上浓缩。加入乙醚(200mL)，并且用3M NaOH(3×50mL)和水(50mL)洗涤它。将产物用1M HCl(3×50mL)萃取，并且用碱3M NaOH(60mL)碱化水相。用DCM(1×50mL，然后2×25mL)萃取游离碱，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到油。通过滴加在乙醚中的HCl(200mL HCl饱和的乙醚加150mL的乙醚)，从游离碱的甲醇(6mL)溶液中沉淀该盐酸盐。通过过滤收集盐，用乙醚(100mL)洗涤，得到灰白色固体(7.97g；68％来自4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯)。ESIMS(游离碱)212.0/213.9(100/35)[MH+]。
以相同的方式制备29.193和29.195-29.196。
形成苄酯的通用步骤：于室温并且在N2下，将THF(2ml)中的4-(2-羟乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(114.7mg，0.5毫摩尔)的溶液加入至NaH(13.2mg，1.1eq.)和THF(2ml)的悬浮液中。30分钟后，加入在THF(2ml)中的苄基溴(65.4μl，1.1eq.)的溶液。20小时之后，除去溶剂，并且倾倒入10ml的水中，用3×10ml的EtOAc，用10ml的H2O和10ml的盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂后，由硅胶纯化，得到Boc-29.84(75.5mg，47％收率)。向Boc-29.84中，加入TFA(1ml)，并且搅拌3小时。除去过量的TFA，并且用2N NaOH中和，直到pH＝13，溶解于8ml的H2O中，用5×8ml的EtOAc萃取，用10ml的盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂，得到29.84(24.6mg，48％收率)。
由相同的反应路线制备29.96。
4-(2-苄氧基乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.84)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.13(m，2H)，1.45(s，9H)，1.59(m，5H)，2.67(t，2H，J＝12.1Hz)，3.50(t，2H，J＝6Hz)，4.09(d，2H，J＝12.8Hz)，4.49(s，2H)，7.26-7.35(m，5H)。
4-(2-苄氧基乙基)-哌啶(29.84)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.15(m，2H)，1.58(m，5H)，2.60(brs，2H)，3.04(brs，2H)，3.51(t，2H，J＝5.6Hz)，4.49(s，2H)，7.26-7.34(m，5H)。
4-苄氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.96)：37％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.45(s，9H)，1.90(m，2H)，1.84(m，2H)，3.10(m，2H)，3.56(m，1H)，3.77(m，1H)，4.55(s，2H)，7.25-7.35(m，5H)。
4-苄氧基哌啶(29.96)：54％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.42(brs，2H)，1.88(brs，2H)，2.56(brs，2H)，3.03(brs，2H)，3.41(m，1H)，4.55(s，2H)，7.25-7.35(m，5H)。
芳氧基甲基哌啶(J.Med.Chem，1997，40，50-59)的通用步骤
哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(Boc-29.151)：将1当量的异哌啶甲酸乙酯溶解于乙酸乙酯(无水)中并且在冰浴中冷却至0℃。然后将1当量的Boc酸酐溶解于乙酸乙酯中，滴加到搅拌的反应混合物中并使其慢慢地升至室温并搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中，然后用1份的水、0.1MHCl、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸钠将此干燥，过滤且浓缩，得到清澈/无色油。
4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.204)：将1当量的Boc-29.151溶解于THF(无水)中并且在冰浴中冷却至0℃，然后向该搅拌中的溶液中滴加0.7当量的LiAlH4(THF中1M)，并且于0℃搅拌2小时。然后用水和2M的氢氧化钠于0℃使反应混合物反应结束，并且用多孔漏斗过滤且用乙酸乙酯洗涤。用水和盐水洗涤滤出物，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。
4-甲烷磺酰基氧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(39)：将1当量的Boc-29.204溶解于DCM(无水)中，并且还向反应混合物中加入1.2当量的TEA，并且在冰浴中冷却至0℃。向反应混合物中加入1.1当量的甲烷磺酰氯，并且使其慢慢地升至室温。在氯仿和水之间分配反应混合物，并且用氯仿洗涤水相三次。合并氯仿洗涤液，并且用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到浅褐/黄色油，其在冰箱中放置转变为亮茶色固体。
4-芳氧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯：将1.1当量适宜的酚溶解于DMF(无水)中，并且在冰浴中冷却至0℃，然后加入1.0当量的NaH，并且使其于0℃搅拌1小时，同时慢慢地升至室温。将甲磺酰化物(mesylate)39溶解于最少量的DMF(无水)中，并且向反应混合物中滴加，且在油浴中加热至60℃过夜。减压浓缩反应混合物，然后在乙醚和0.5M的氢氧化钠之间分配。用2份以上的0.5M氢氧化钠、1份水和1份盐水洗涤该醚合物，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到灰白至白色的固体。
4-芳氧基甲基哌啶：将1当量Bo保护的芳氧基甲基哌啶溶解于25-30mL在二噁烷中的4M HCl中，并且于室温搅拌2小时，此时反应已经完成。然后，减压浓缩并且干燥反应混合物。
4-苯氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ES)
4-(4-氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ES)非离子化[MH+]，tR(方法A)＝12.1分钟。
4-(4-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ES)非离子化[MH+]，tR(方法A)＝10.7分钟。
4-(3，4-二氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ES)非离子化[MH+]，tR(方法A)＝12.7分钟。
4-(3-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ES)非离子化[MH+]，tR(方法A)＝10.9分钟。
4-(2-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ES)316.89[MH+]，tR(方法A)＝10.1分钟。
4-苯氧基甲基哌啶；盐酸盐
MS(ES)191.93[MH+]，tR(方法A)＝3.6分钟。
4-(4-氯苯氧基甲基)-哌啶；盐酸盐
无ms数据
4-(3，4-二氯苯氧基甲基)-哌啶；盐酸盐
MS(ES)259.80[MH+]，tR(方法A)＝4.6分钟。
4-(哌啶-4-基甲氧基)-苄腈；盐酸盐
MS(ES)216.93[MH+]，tR(方法A)＝3.2分钟。
3-(哌啶-4-基甲氧基)-苄腈；盐酸盐
MS(ES)216.94[MH+]，tR(方法A)＝3.5分钟。
2-(哌啶-4-基甲氧基)-苄腈；盐酸盐
MS(ES)217.0[MH+]，tR(方法A)＝8.3分钟。
苯基醚由N-Boc-羟基哌啶36和37与酚通过Mitsunobu反应，并且由N-Boc-4-羟甲基哌啶(Boc-29.204)通过甲酰酰化物形成并且由酚盐置换来合成。苄基醚由苯基溴烷基化来制备。苄基哌啶29.28，29.29，29.81和29.82由相应的酮通过与TFA/Et3SiH的还原反应来制备。(J.Med.Chem.1992，35，4903-4910)。
实施例3：非商业的哌嗪和高哌嗪(homopiperazines)29的制备
反应路线3：非商业的哌嗪和高哌嗪29的制备
由下面的方法制备取代的(苯基丙基)哌嗪：由商购的芳基丙酸40开始，通过使用亚硫酰二氯形成酰基氯，与哌嗪反应并且酰胺还原，由此与LiAlH4生成胺29，或酸与单保护的哌嗪的EDC偶联，接着脱保护并且还原为胺29。后一顺序还用于制备苯基丙基高哌嗪(29.192)。还有，通过下面的方法由单Boc保护衍生物制备烷芳基哌嗪：使用NaBH(OAc)3作为还原剂，用适宜的醛还原性氨化，接着脱保护HCl/MeOH，或用26.22和26.31还原性氨化。由41通过Buchwald-Hartwig偶联制备高哌嗪29.189。由硝基苯基-哌嗪42，通过4或5个步骤制备哌嗪基乙酰胺29.200和29.206。
此外，由硫代甲基化合物29.228通过用高碘酸钠氧化来制备1-(2-甲烷亚磺酰苯基)-哌嗪(29.238)。2-溴苯甲酸甲酯与哌嗪的SNAr得到2-哌嗪基苯甲酸酯29.232。它与氨反应生成2-哌嗪基苯甲酰胺29.239。哌嗪分别与炔丙基溴、(3-溴丙-1-炔基)-苯和4-苯基-1-丁醇的甲磺酰化物烷基化得到：1-丙-2-炔基哌嗪(29.83)，1-(3-苯丙-2-炔基)-哌嗪(29.21)和1-(4-苯基丁基)-哌嗪(29.56)。
Boc-保护哌嗪和高哌嗪与醛还原性氨化的通用步骤
4-(3-氯苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.24)：于室温，向在干二氯乙烷(70mL)的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.00g，21.5毫摩尔)的溶液中加入3-氯苯甲醛(2.49mL，3.08g，21.9毫摩尔)，HOAc(2.58mL，2.71g，45.1毫摩尔)和NaBH(OAc)3(5.46g，25.8毫摩尔)。室温搅拌3天后，加入2N NaOH(40mL)，并且层分离，且用CH2Cl2(4×50mL)萃取水层。用水(3×50mL)和盐水(80mL)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥。由色谱通过硅胶纯化粗料，用己烷：EtOAc混合物洗提，得到5.83g(18.8毫摩尔，87％)的标题化合物，为黄色油。MS(ES)：m/z 311.0/313.0(50/18)[MH+]。tR(方法A)＝5.0分钟。
4-苄基-顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.16)：使用相应的3-氯苄基哌嗪步骤。由色谱通过硅胶纯化后，得到标题化合物，为黄色油(收率34％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.40-7.18(m，5H)，3.90-3.80(m，2H)，3.81(s，2H)，2.72-2.50(m，4H)，1.45(s，9H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H)。
1-苄基-顺式-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐(29.32)：按照用HCl除去Boc的通用步骤，由4-苄基-顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯得到标题化合物，为米色固体(quant.)。MS(ES，游离碱)：m/z 205.1(100)[MH+]。tR(方法B，游离碱)＝5.8分钟。
1-丙-2-炔基哌嗪(29.83)：将炔丙基溴(1.19g，10毫摩尔)和哌嗪(8.61g，100毫摩尔)溶解于THF(90ml)。在N2和回流下搅拌4小时。除去溶剂并且溶解于40ml的H2O中。用4×40ml的EtOAc萃取，并且用2×15ml的盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂后，得到灰褐色固体29.83(285mg，23％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝2.28(t，1H，J＝2.4Hz)，2.56(m，4H)，2.92(m，4H)，3.30(d，2H，J＝2.6Hz)。
1-(3-苯丙-2-炔基)-哌嗪(29.21)：向THF(16mL)中的哌嗪(862mg，10.0毫摩尔)溶液中，加入(3-溴丙-1-炔基)-苯(245mg，1.26毫摩尔)，然后搅拌反应混合物过夜。蒸发THF，加入水/Na2CO3，用Et2O(6×10mL)萃取混合物，用水、盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。将剩余物由色谱(硅胶，MeOH/CH2Cl2)，纯化，得到179mg(0.892毫摩尔，71％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.97(s，1H)，2.63(m，4H)，2.97(m，4H)，3.51(s，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.40-7.48(m，2H)。
1-[3-(4-氯苯基)-烯丙基]-哌嗪(29.135)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.60(brs，1H)，1.79(tt，J＝7.6，7.6Hz，2H)，2.28-2.50(m，6H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.85-2.94(m，4H)，7.08-7.15(m，2H)，7.20-7.27(m，2H)。
2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯(29.232)(参见J.Med.Chem.，1978，21(12)，1301-1306)：10当量的哌嗪，1当量的溴化物原料10和碳酸钾溶解于1，4-二噁烷中，并且回流过夜，然后在室温再搅拌1天，然后将反应混合物进行后处理。浓缩反应混合物，并且在2M NaOH和氯仿之间分配。用氯仿洗涤水部分3次，并且合并有机部分，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到8g的白色固体，其含有大量的哌嗪原料。因此，再次用水洗涤物料，并且用1M HCl中和且浓缩。将此混合物与氯仿/甲醇研磨，并且由多孔斗过滤。再次用水洗涤滤出液，，并且用氯仿萃取水相4次。合并氯仿部分，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到黄色油(14％收率)，并且将其用作后面反应的粗料。MS(ES)221[MH+]，tR(方法A)＝3.56分钟。
2-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(29.239)：将1当量的29.232溶解于MeOH(无水)，并且在Parr bomb的冰浴中冷却至0℃，然后向混合物中通入氨气气泡，直到饱和。然后在油浴中将该混合物加热至50℃过夜。浓缩物料并且使用在CHCl3中的20％MeOH作为洗脱液，由硅胶柱纯化，得到灰白色固体(20％收率)并且回收作为原料。MS(ES)206[MH+]，tR(方法B)＝4.14分钟。
1-(2-甲烷亚磺酰苯基)-哌嗪(29.238)：将1当量的29.228溶解于乙腈/水中，并且在冰浴中冷却至0℃。然后将1.5当量的高碘酸钠以一份加入至第一混合物中，并且允许室温下搅拌过夜。将反应混合物在氯仿和水之间分配，并且用饱和碳酸氢钠中和，并且用六份氯仿洗涤水相，过滤且浓缩，得到黄色固体，将其用作下一步骤的粗料。MS(ES)225[MH+]，tR(方法A)＝2.07分钟。
4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43)：将1当量的哌嗪42溶解于DCM(无水)，接着1.5当量的TEA并且在冰浴中冷却至0℃，然后向反应混合物中加入1.25当量的Boc酸酐，并且将其搅拌1小时。用一份水，一份饱和的碳酸氢钠洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到黄色油。MS(ES)307.9[MH+]。
4-(4-氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(44)：将1当量的43溶解于甲醇(无水)，并且在氢气气氛下加入10％的10％Pd/C，将其在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并且浓缩，得到蓝/紫色油。将该油在DCM中使用1M HCl酸化，并且除去有机洗涤物。用饱和碳酸氢钠中和水相，并且用DCM洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到淡红色油，72％收率。MS(ES)277.8[MH+]。
4-(4-乙酰氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.200)：将1当量的15溶解于DCM(无水)，并且向反应混合物中加入1.5当量的TEA，并且在冰浴中冷却至0℃。向反应混合物中加入1.1当量的乙酰氯，并且升至室温，并且1小时后停止。通过减压除去溶剂，并且在DCM和水之间分配。用DCM洗涤水相三次，并且合并所有的有机洗涤物，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到浅褐/茶色固体(91％)。MS(ES)320.3[MH+]。
4-[4-(乙酰基甲氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.206)：将1当量的Boc-29.200溶解于DMF(无水)，并且在冰浴中冷却至0℃。然后向反应混合物中加入1.5当量的NaH，并且于0℃继续搅拌1/2小时。然后向反应混合物中加入1.2当量的甲基碘，并且再搅拌1小时。用水使反应停止，然后用乙酸乙酯洗涤水相三次。合并有机部分，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到浅褐/茶色油(94％收率)。MS(ES)334.2[MH+]。
N-甲基-N-(4-哌嗪-1-基苯基)-乙酰胺(29.206)：将1当量的Boc-29.206溶解于在DCM中的25％TFA溶液，并且在氮气气氛下于室温搅拌，且将其搅拌1小时。除去溶剂，并且在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配粗混合物，且用DCM洗涤水相三次。合并有机洗涤物，并且用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。浓缩水相，并且与DMC/MeOH研磨。有机层与前面的有机洗涤物合并在一起，得到浅黄色固体(71％收率)。MS(ES)234.2[MH+]。
N-(4-哌嗪-1-基苯基)-乙酰胺(29.200)：按照29.206的步骤，由Boc-29.200制备29.200，87％收率，浅黄色固体。MS(ES)220.1[MH+]。
实施例4：中间产物7的合成
对于在C-6位含有苯氧基亚甲基、烷氧亚甲基，或肟醚的吡咯并[2，3-d]嘧啶的关键中间产物为溴化物7，其由氰乙酸乙酯和氯代丙酮(反应路线4)用6个步骤制备。烷基化产物2作为1，3-二氧戊环保护，然后通过与苯甲脒反应生成嘧啶环。通过与HCl水溶液反应产生吡咯环的环化，并且与POCl3回流生成氯化物5。吡咯的Boc保护，接着与NBS自由基溴化，得到溴化物7。
反应路线4.溴化物7的合成
Figure BSA00000310209100701
2-氰基-4-氧代戊酸甲酯(1)：向冰冷却(0℃)的在MeOH(20mL)中的氰乙酸乙酯(6.58g，58.1毫摩尔)溶液中，缓慢地加入NaOMe(25％w/v；58.1毫摩尔)的溶液。10分钟后，缓慢地加入氯代丙酮(5mL；62.8毫摩尔)。4小时后，除去溶剂。用EtOAc(100mL)稀释该褐色油，用H2O(100mL)洗涤。干燥有机部分，过滤且浓缩，得到褐色油(7.79g；79％)。该油为甲基/乙基酯产物(9/1)的混合物，并且在没有进一步纯化下使用。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.26(t，J＝7.1Hz)，2.44(s，3H)，3.02(dd，1H，J＝15.0，7.0Hz)，3.42(dd，1H，J＝15.0，7.1Hz)，3.62(s，3H)，3.91(dd，1H，J＝7.2，7.0Hz)，4.24(q，J＝7.2Hz)。
2-氰基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酸甲酯(2)：使用Seela andLüpke步骤。由此，在TsOH(100mg)的存在下，用乙二醇(4mL，64.4毫摩尔)对酮(1)(5.0g，32.2毫摩尔)的保护，提供2，在快速色谱(SiO2；3/7EtOAc/Hex，Rf0.35)后为油状物(5.2g，81.0％)。其还含有～5％的乙基酯：1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ1.26(t，J＝7.1Hz)，1.35(s，3H)，2.32(dd，1H，J＝15.0，7.0Hz)，2.48(dd，1H，J＝15.0，7.1Hz)，3.62(dd，1H，J＝7.2，7.0Hz)，3.79(s，3H)，3.98(s，4H)，4.24(q，J＝7.2Hz)；MS(ES)200.1(M++1)。
6-氨基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-2-苯基嘧啶-4-醇(3)：将在干DMF(15mL)中的乙缩醛(2)(1g，5.02毫摩尔)，苯甲脒(786mg，5.02毫摩尔)和DBU(1.5mL，10.04毫摩尔)溶液加热至85℃15小时。用CHCl3(30mL)稀释混合物，并且用0.5N NaOH(10mL)和H2O(20mL)洗涤。干燥有机部分，过滤且浓缩，得到褐色油。进行快速色谱(SiO2；1/9EtOAc/CH2Cl2，Rf0.35)，但材料在柱子中结晶。用MeOH洗涤硅胶。浓缩含有产物(3)的级分，并且在没有进一步纯化下使用(783mg，54.3％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.38(s，3H)，3.60-3.15(m，2H)，3.98(s，4H)，5.24(brs，2H)，7.45(m，3H)，8.24(m，2H)；MS(ES)288.1(M++1)。
6-甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇盐酸盐(4)：于室温搅拌在1N HCl(40mL)中的乙缩醛3(700mg，2.44毫摩尔)的溶液2小时。过滤得到的淤浆，得到HCl盐，为茶色固体(498mg，78.0％)：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)，6.17(s，1H)，7.45(m，3H)，8.05(m，2H)，11.78(s，1H)；MS(ES)226.1(M++1)。
4-氯-6-甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐(5)：将4(4.0g，17.76毫摩尔)和磷酰氯(125mL)的异质混合物加热至回流。14小时后，将均匀溶液冷却至室温，并且真空浓缩，得到黑色油。向油中加入水，并且使混合温热。过滤得到的固体，用水洗涤，并且室温干燥，得到4.22g的褐色固体(97％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ2.43(s，3H)，6.31(s，1H)，7.49(m，3H)，8.34(m，2H)。
4-氯-6-甲基-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(6)：将重碳酸二叔丁酯(5.37g，24.6毫摩尔)和二甲氨基吡啶(1.13g，9.2毫摩尔)加入至含有(5)(1.50g，6.15毫摩尔)和吡啶(30mL)的溶液中。20小时后，浓缩反应混合物，并且在CH2Cl2和水之间分配剩余物。分离CH2Cl2层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到黑色固体。快速色谱(SiO2；1/9EtOAc/己烷，Rf0.40)得到1.70g白色固体(80％)。mp＝175-177℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.76(s，9H)，2.66(s，3H)，6.39(s，1H)，7.45(m，3H)，8.50(m，2H)；MS(ES)：344.1(M++1)。
6-溴甲基-4-氯-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(7)：将N-溴琥珀酸酰胺(508mg，2.86毫摩尔)和AIBN(112mg，0.68毫摩尔)加入至含有6(935mg，2.71毫摩尔)和CCl4(50mL)的溶液中。将溶液加热至回流。2小时后，将反应混合物冷却至室温，且真空浓缩，得到白色固体。快速色谱(SiO2；1/1 CH2Cl2/己烷，Rf 0.30)得到960mg的白色固体(84％)。mp＝155-157℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.79(s，9H)，4.93(s，2H)，6.76(s，1H)，7.48(m，3H)，8.52(m，2H)；MS(ES)：423.9(M++1)。
实施例5：C-6苯氧亚甲基衍生物
7中的苄基溴化物容易被酚盐所置换，得到8。通过与在DMSO中的胺加热，置换在C-4位的氯化物，并且除去Boc基团，得到A2B拮抗剂9.1-9.51(反应路线5)。
反应路线5.C-6苯氧亚甲基衍生物9.1-9.51的制备
Figure BSA00000310209100721
表1.A2B拮抗剂9.1-9.51。
Figure BSA00000310209100741
Figure BSA00000310209100751
用酚置换溴化物的通用步骤：
4-氯-6-苯氧基甲基-2-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(8.1)：将苯酚钠三水合物(173mg，1.02毫摩尔)一份加入至溶解于CH2Cl2(5mL)和DMF(10mL)中的溴化物(7)(410mg，0.97毫摩尔)的溶液中。2小时后，在CH2Cl2和水之间分配反应溶液。用CH2Cl2萃取水层。用水洗涤合并的CH2Cl2层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色固体。快速色谱(SiO2；1/6EtOAc/己烷，Rf 0.30)得到210mg白色固体(50％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.76(s，9H)，5.45(s，2H)，6.83(s，1H)，7.03(m，3H)，7.34(m，2H)，7.48(m，3H)，8.53(m，2H)；MS(ES)：436.2(M++1)。
用胺置换氯化物的通用步骤：
N-[2-(6-苯氧基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(9.1)：向将含有(8.1)(85mg，0.20毫摩尔)，N-乙酰基乙二胺(201mg，1.95毫摩尔)和DMSO(3mL)的溶液加热至100℃。1小时后，将温度升高至130℃。3小时后，将反应混合物冷却至室温，并且在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(2×)萃取水层。用水洗涤合并的EtOAc层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。快速色谱(SiO2；1/10EtOH/CHCl3，Rf 0.25)得到73mg(93％)白色泡沫状固体，mp.196-197℃。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ1.79(s，3H)，3.36(m，2H)，3.61(m，2H)，5.12(s，2H)，6.59(s，1H)，6.89-7.09(m，3H)，7.20-7.50(m，5H)，7.57(brt，1H)，8.03(brt，1H)，8.39(m，2H)，11.81(br s，1H)；MS(ES)：402.6(MH+)。tR(方法A)＝3.6分钟。
以相同的方法制备下面的化合物9.2-9.51：
2-{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-乙醇(9.2)：MS(ES)：449.0(M++1)。
3-(S)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1-苯基乙醇(9.3)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8，27(m，2H)，7.35(m，8H)，7.06(m，1H)，6.87(m，1H)，6.51(m，2H)，6.23(s，1H)，5.67(m，1H)，5.06(m，1H)，4.52(s，2H)，4.20-4.00(m，1H)，3.90-3.60(m，1H)。MS(ES)：471.0(M++1)。
2-(R)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1-苯基乙醇(9.4)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.27(m，2H)，7.32(m，8H)，7.06(m，1H)，6.88(m，1H)，6.54(m，2H)，6.23(s，1H)，5.66(m，1H)，5.07(m，1H)，4.56(s，2H)，4.20-4.00(m，1H)，3.90-3.70(m，1H)。MS(ES)：471.0(M++1)。
3-(S)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙烷-1，2-二醇(9.5)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.27(m，2H)，7.39(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝8.2Hz)，7.02(m，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.57(s，1H)，5.09(s，2H)，3.99-3.86(m，1H)，3.86-3.64(m，2H)，3.56(d，2H，J＝5.2Hz)。MS(ES)：425.0(M++1)。
3-(R)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙烷-1，2-二醇(9.6)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.26(m，2H)，7.39(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝8.2Hz)，7.02(m，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.57(s，1H)，5.09(s，2H)，4.00-3.86(m，1H)，3.86-3.65(m，2H)，3.56(d，2H，J＝5.3Hz)。MS(ES)：425.0(M++1)。
2-(R)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基戊-1-醇(9.7)：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.27(m，2H)，7.38(m，3H)，7.10(m，1H)，6.90(m，1H)，6.54(m，2H)，6.37(s，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.71-4.45(m，2H)，4.00-3.85(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，1.89-1.65(m，1H)，1.65-1.50(m，1H).，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(ES)：451.0(M++1)。
{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙酸甲酯(9.8)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.32(m，2H)，7.39(m，3H)，7.23(dd，1H，J＝8.1Hz)，7.02(m，1H)；6.92(m，2H)，6.58(s，1H)，5.06(s，2H)，4.10(m，1H)，3.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.69(s，3H)，3.38(m，1H)，2.64(m，1H)，2.49(br d，2H，J＝6.2Hz)，2.18(m，1H)，1.65(m，1H)。MS(ES)：477.1(M++1)。
{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙酸(9.9)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.32(m，2H)，7.40(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8.2Hz)，7.07(m，1H)，6.95(m，2H)，6.69(s，1H)，5.14(s，2H)，4.25-4.15(m，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.38(m，1H)，2.64(m，1H)，2.49(m，2H)，2.18(m，1H)，1.65(m，1H)。MS(ES)：463.0(M++1)。
2-{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺(9.10)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.39(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8.0Hz)，7.06(m，1H)，6.96(m，2H)，6.69(s，1H)，5.14(s，2H)，4.14(dd，1H，J＝10.6&7.0Hz)，4.02(m，1H)，3.83(m，1H)，3.53(m，1H)，2.72(m，1H)，2.42(d，2H，J＝7.4Hz)，2.26(m，1H)，1.69(m，1H)。MS(ES)：462.2(M++1)。
N-{2-[6-(4-氟苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.11)：MS(ES)420(M++H)；tR(方法A)＝6.8分钟。
N-{2-[6-(4-甲氧基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.12)：MS(ES)432(M+)；tR(方法A)＝6.4分钟
N-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.13)：MS(ES)436(M+)；tR(方法A)＝7.7分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(吡啶-3-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}-乙酰胺(9.14)：MS(ES)403(M++H)；tR(方法A)＝3.8分钟。
{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲醇(9.15)：MS(ES)421(M+)；tR(方法A)＝9.5分钟。
N-{2-[6-(2-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.16)：MS(ES)436(M+)；tR(方法A)＝8.6分钟。
N-[2-(2-苯基-6-间-甲苯氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(9.17)：MS(ES)416(M+)；tR(方法A)＝8.6分钟。
N-{2-[6-(3-溴苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.18)：MS(ES)480/482(91/100)[MH+]；tR(方法B)＝6.0分钟。
3-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-苯甲酸甲酯(9.19)：黄色固体，mp.80-85℃(分解)；MS(ES)459.9[MH+]；tR(方法A)＝6.8分钟。
[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酸乙酯(9.20)：MS(ES)522(M+)；tR(方法A)＝10.6分钟。
N{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-7-(6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.21)：MS(ES)622(M+)；tR(方法A)＝11.3分钟。
N-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-7-(3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.22)：MS(ES)582(M+)；tR(方法A)＝8.0分钟。
N-{2-[6-(2-氧-2H-吡啶-1-基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.23)：1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ1.78(s，3H)，3.32(m，2H)，3.59(m，2H)，5.14(s，2H)，6.27(dd，1H，J＝6.6，6.6Hz)，6.34(s，1H)，6.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(m，5H)，7.76(d，1H，J＝6.9Hz)，8.00(brt，1H)，8.38(m，2H)；MS(ES)：403.1(M++1)。
N-{2-[6-(4-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.24)：1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ1.79(s，3H)，3.56(m，2H)，3.61(m，2H)，5.13(s，2H)，6.60(s，1H)，7.05(d，2H，J＝9.2Hz)，7.34(d，2H，J＝9.2Hz)，7.60(m，3H)，7.57(brt，1H)，8.03(brt，1H)，8.40(m，2H)；MS(ES)：436.1[MH+]。
1-甲基-3-[2-(6-苯氧基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-脲(9.25)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ2.64(s，3H)，3.51(t，2H，J＝6.0Hz)，3.82(t，2H，J＝6.0Hz)，5.19(s，2H)，6.60(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝7.4Hz)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32(m，2H)，7.44(m，3H)，8.39(m，2H)；MS(ES)：416.9(M++1)；tR(方法A)＝6.1分钟。
N-{2-[6-(3-甲氧基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.26)：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.75(s，3H)，3.56(m，2H)，3.75(s，3H)，3.87(m，2H)，4.88(s，2H)，5.80(brs，1H)，6.35(d，3H，J＝6.2Hz)，6.50(d，1H，J＝6.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40(m，3H)，8.36(m，2H)10.47(brs，1H)；MS(ES)：432.0(M++1)。
N-{2-[6-(3-氨基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.27)：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.78(s，3H)，3.57(m，2H)，3.75(s，3H)，3.88(m，2H)，5.02(s，2H)，5.90(brs，1H)，6.20-6.60(m，4H)，7.04(m，2H)，7.44(m，3H)，8.38(m，2H)9.45(brs，1H)。
N-{2-[6-(3-乙酰氨基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.28)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ1.83(s，3H)，2.10(s，3H)，3.50(t，2H，J＝6.0Hz)，3.80(t，2H，J＝6.2Hz)，5.14(s，2H)，6.55(s，1H)，6.76(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.40(m，3H)，8.37(m，2H)。
2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(9.29)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ3.15(t，2H，J＝5.8Hz)，3.55(t，2H，J＝5.4Hz)，5.17(s，2H)，6.59(s，1H)，7.00(m，2H)，7.08(s，1H)，7.26(dd，1H，J＝8.4，8.4Hz)7.42(m，3H)，8.34(m，2H)；MS(ES)：395.0(M++1)；tR(方法A)＝8.4分钟。
(2S)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-4-甲基戊-1-醇(9.30)：MS(ES)：451.0(M++1)；tR(方法A)＝10.5分钟。
(2R)-1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(9.31)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ1.25(d，3H，J＝6.2Hz)，3.54-3.79(m，2H)，4.12(m，1H)，5.15(s，2H)，6.60(s，1H)，6.95(m，2H)，7.07(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.42(m，3H)，8.32(m，2H)；MS(ES)：409.0(M++1)；tR(方法A)＝8.7分钟。
(2S)-1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(9.32)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ1.25(d，3H，J＝6.2Hz)，3.54-3.79(m，2H)，4.12(m，1H)，5.15(s，2H)，6.60(s，1H)，6.95(m，2H)，7.07(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.42(m，3H)，8.32(m，2H)；MS(ES)：409.0(M++1)；tR(方法A)＝8.7分钟。
2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙烷-1，3-二醇(9.33)：1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ3.86(d，4H，J＝5.8Hz)，4.57(t，1H，J＝5.4Hz)，5.18(s，2H)，6.64(s，1H)，6.95(m，2H)，7.07(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，8.20(dd，1H，J＝8.2，8.2Hz)，7.43(m，3H)，8.32(m，2H)；MS(ES)：425.0(M++1)；tR(方法A)＝7.7分钟。
1-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-3-甲基脲(9.34)：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ2.57(d，3H，J＝4.8Hz)，3.55(m，2H)，3.83(m，2H)，4.85(s，2H)，5.52(brs，1H)，6.00(brs，1H)，6.38(s，1H)，6.64(m，1H)，6.73(dd，1H，J＝1.8，1.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.40(m，3H)，8.34(m，2H)，10.64(brs，1H)；MS(ES)：451.0(M++1)；tR(方法A)＝8.0分钟。
2-{[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸甲酰胺(9.35)：1H NMR(200MHz，CD3OD+DMSO-d6)：δ1.40-1.70(m，6H)，2.43(s，3H)，3.50-3.90(m，2H)，4.10(m，1H)，4.45(m，2H)，3.83(m，2H)，5.20(s，2H)，6.58(s，1H)，7.04(m，2H)，7.10(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.2，8.2Hz)，7.44(m，3H)，8.38(m，2H)；MS.(ES)：505.0(M++1)；tR(方法A)＝9.7分钟。
反式-2-{[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-环己醇(9.36)：1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.00-2.00(m，9H)，2.93(m，1H)，3.66(m，2H)，4.73(d，2H，J＝2.8Hz)，4.90(brs，1H)，6.00(brs，1H)，5.41(brs，1H)，6.37(s，1H)，6.57(ddd，1H，J＝1.0，2.6，8.2Hz)，6.66(dd，1H，J＝2.6，2.6Hz)，6.93(ddd，1H，J＝0.8，1.8，7.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.38(m，3H)，8.23(m，2H)，11.23(brs，1H)；MS(ES)463/465(MH+)；tR(方法A)＝10.0分钟。
(R)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇(9.37)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.36(d，3H，J＝7Hz)，1.44(s，1H)，3.71(dd，1H，J＝7.2，3.8Hz)，3.90(dd，1H，J＝8.2，2.8Hz)，4.44-4.67(m，3H)，5.17-5.35(m，1H)，6.32(s，1H)，6.42-6.57(m，2H)，6.76-6.94(m，2H)，7.00-7.14(m，1H)，7.29-7.44(m，3H)，8.14-8.32(m，2H)；MS(ES)409.0/411.1(100/35)[MH+]；tR(方法A)＝8.9分钟。
(S)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇(9.38)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.37(d，3H，J＝7Hz)，144(s，1H)，3.72(dd，1H，J＝7.4，3.6Hz)，3.90(dd，1H，J＝8，3Hz)，4.40-4.70(m，3H)，5.28(brd，1H，J＝5.4Hz)，6.33(s，1H)，6.43-6.60(m，2H)，6.76-6.94(m，2H)，7.02-7.14(m，1H)，7.30-7.45(m，3H)，8.14-8.32(m，2H)；MS(ES)409/411(100/35)[MH+]；tR(方法A)＝8.9分钟。
3-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇(9.39)：MS(ES)409/411[MH+]；tR(方法A)＝8.4分钟。
(R)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁-1-醇(9.40)：MS(ES)437/439[MH+]；tR(方法A)＝9.7分钟。
(S)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁-1-醇(9.41)：MS(ES)437/439[MH+]；tR(方法A)＝9.7分钟。
(R)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-苯基乙醇(9.42)：MS(ES)471/473[MH+]；tR(方法A)＝9.8分钟。
(S)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-苯基乙醇(9.43)：MS(ES)471/473[MH+]；tR(方法A)＝9.8分钟。
{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇(9.44)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.4-2.00(m，5H)，3.52(d，2H1，J＝7.6Hz)，3.78-3.86(m，1H)，4.02-4.22(m，2H)，4.50(dd，2H，J＝11.6，3.2Hz)，635-6.50(m，2H)，6.54(brs，1H)，6.83-6.94(m，1H)，7.05(t，1H，J＝8.2Hz)，7.28-7.44(m，3H)，8.18-8.31(m，2H)；MS(ES)449/451[MH+]；tR(方法A)＝10.3分钟
N-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-5-二甲氨基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.45)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.61(s，3H)，2.30(s，6H)，3.43-3.60(m，4H)，374-3.93(m，2H)，4.53(brs，2H)，6.34-6.50(m，2H)，6.83-6.95(m，1H)，7.07(t，1H，J＝8.4Hz)，7.25-7.45(m，3H)，7.53-7.71(m，1H)，8.22-8.40(m，2H)，9.57-9.78(m，1H)；MS(ES)493/495[MH+]；tR(方法A)＝7.2分钟。
2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-5-二甲氨基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(9.46)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ2.29(s，6H)，3.50(s，2H)，3.71-3.84(m，2H)，3.85-3.97(m，2H)，4.44(s，2H)，6.33-6.49(m，2H)，6.83-6.95(m，1H)，7.07(t，1H，J＝8.2Hz)，7.20-7.42(m，4H)，8.18-8.31(m，2H)，9.77(brs，1H)；MS(ES)452/454[MH+]；tR(方法A)＝7.0分钟。
N-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙烷-二胺(9.47)：MS(ES)：394/396[MH+]。
3-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}-1，1-二甲脲(9.48)：向在DCM(5mL)和DMF(1mL)中的9.47(20mg)和TEA(100mg)的溶液中，于0℃滴加在DCM(3mL)中的ClC(O)N(CH3)2(100mg)溶液，同时搅拌。加入后，继续搅拌2小时，并且用饱和的NaHCO3水溶液洗涤混合物两次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，然后浓缩。由制备性TLC(硅胶，EtOAc/己烷＝2/1)纯化剩余物，得到灰白色泡沫(7mg，31％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ2.70(s，6H)，3.55-3.68(m，2H)，3.82-3.94(m，2H)，4.82(s，2H)，5.40(t，1H，J＝5.2Hz)，6.30(brs，1H)，6.42(s，1H)，6.55-6.78(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.08-7.20(m，1H)，7.18-7.48(m，3H)，8.28-8.40(m，2H)，10.90(brs，1H)；MS(ES)：465/467[MH+]。
1-{4-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酮(ethanone)(9.49)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ2.18(s，3H)，3.61-3.77(m，2H)，3.77-3.90(m，2H)，4.00-4.10(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，4.62(brs，2H)，6.40-6.54(m，3H)，6.86-6.95(m，1H)，7.08(t，1H，J＝8.2Hz)，7.32-7.45(m，3H)，8.25-8.39(m，2H)；MS(ES)462/464[MH+]；tR(方法A)＝9.8分钟。
1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-醇(9.50)：MS(ES)：407/409[MH+]；tR(方法A)＝8.6分钟。
N-(2-{[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]甲氨基乙基}乙酰胺(9.51)：MS(ES)：450/452[MH+]；tR(方法A)＝8.5分钟。
实施例6：C-6烷氧亚甲基衍生物
烷氧亚甲基衍生物方便地通过7中的溴化物与醇的银介导置换来制备。由中间产物10通过Boc去除、C-4氯化物置换和磺酰化(反应路线6)制备一系列的哌啶磺酰胺15
反应路线6：银介导的溴化物置换和磺酰胺15的合成
银介导的溴化物置换的通用步骤：
6-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-基氧基甲基)-4-氯-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(10)：将溴化物7(4.54g，10毫摩尔)和N-Boc-哌啶-4-醇(13.32g)溶解于DCM(120mL)中，并且用AgOTf(3.55g)在N2下室温处理18小时。通过过滤除去反应混合物中的固体，并且用DCM(2×20mL)洗涤。用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤滤出液，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(硅胶，EtOAc/己烷＝1∶2)纯化粗产物，得到4.339g(82％)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.50-1.65(m，2H)，1.70-1.98(m，11H)，3.30-3.50(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，4.95(s，2H)，6.70(s，1H)，7.46-7.49(m，3H)，8.49-8.53(m，2H)。
4-氯-2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11)：按照合成14的步骤，制备11，29％收率。
4-[2-乙酰氨基乙氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12)：搅拌芳基氯(1.3g)，DMSO(20mL)，N-酰基亚乙基二胺(3.0g)和NaHCO3(2g)，并且在氮气下加热至90℃过夜。然后将反应混合物冷却至室温，并且用水(60ml)稀释。用EtOAc萃取得到的淤浆三次。用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。得到1.46g(97％)的褐色固体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.44(s，9H)，1.50-1.64(m，2H)，1.80(s，2H)，1.82-1.92(m，2H)，2.84-3.08(m，3H)，3.18-3.42(m，4H)，3.45-3.70(m，4H)，3.78-3.95(m，3H)，4.46(s，2H)，5.76(t，1H，J＝5.6Hz)，6.25(s，2H)，7.19(t，1H，J＝6.2)，7.38-7.56(m，3H)，8.43-8.46(m，2H)，10.19(brs，1H)；MS(ES)：509.0[MH+]。
6-(1-苯磺酰基哌啶-4-基氧基甲基)-4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13.1)：按照合成15.3的步骤，制备13.1，95％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.50-1.70(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，3.03-3.36(m，3H)，4.45(s，2H)，6.40(s，1H)，7.30-7.70(m，6H)，7.71-7.77(m，2H)，8.01-8.06(m，2H)，10.08(brs，1H)。
6-(1-苄磺酰基哌啶-4-基氧基甲基)-4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13.2)：按照合成15.3的步骤，制备13.2，83％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.70(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，3.30-3.45(m，1H)，4.19(s，2H)，4.52(s，2H)，6.45(s，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.45-7.53(m，3H)，8.01-8.06(m，2H)，10.08(brs，1H)。
N-{2-[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}乙酰胺三氟乙酸盐(14)：在5％TFA/DCM(4mL)中搅拌化合物12(0.23g)。真空干燥后，得到白色泡沫(0.19g)，产率定量。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.63(s，3H)，1.66-2.00(m，2H)，2.78-3.00(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)，3.30-3.48(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.63-3.75(m，2H)，4.13(s，2H)，6.30(s，1H)，7.20-7.40(m，3H)，8.13-8.17(m，2H)；MS(ES)：408.8[MH+]。
N-(2-{6-[1-(苯磺酰基)哌啶4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(15.1)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由13.1制备15.1，37％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45-1.59(m，2H)，1.67(s，3H)，2.75-2.87(m，2H)，3.03-3.26(m，4H)，3.27-3.35(m，1H)，3.57-3.62(m，2H)，3.83-3.92(m，2H)，4.36(s，2H)，5.74(t，1H，J＝5.6Hz)，6.22(s，1H)，6.96(t，1H，J＝5.6Hz)，7.40-7.54(m，3H)，7.55-7.62(m，3H)，7.68-7.72(m，2H)，8.37-8.45(m，2H)，10.09(brs，1H)；MS(ES)：546.8[MH+]。
N-(2-{6-[1-(苄磺酰基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(15.2)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由13.2制备15.2，68％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41-1.51(m，2H)，1.57-1.67(m，2H)，1.84(s，3H)，2.17-2.95(m，2H)，3.11-3.23(m，2H)，3.27-3.32(m，1H)，3.59-3.64(m，2H)，3.85(m，2H)，4.14(s，2H)，4.41(s，2H)，6.18(brs，1H)，6.28(s，1H)，6.92(t，1H，J＝5.0Hz)，7.30-7.40(m，5H)，7.40-7.58(m，3H)，8.40-8.45(m，2H)，10.55(brs，1H)；MS(ES)：562.7[MH+]。
N-(2-{6-[1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(15.3)：
搅拌在THF(6mL)和DCM(6mL)中的胺14(62mg)和NEt3(0.1mL)并且冷却至5℃。由注射器滴加4-氰基苯磺酰氯(30mg)，并且于室温继续搅拌2小时，然后浓缩反应混合物。将剩余物重新溶解于DCM中，并且用饱和的NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂后，由制备性TLC(硅胶，DCM/MeOH＝12/1)纯化粗产物，得到16mg(36％)的15.3，为灰白色泡沫。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.67(m，2H)，1.80(s，3H)，2.94-3.20(m，4H)，3.32-3.46(m，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，4.47(s，2H)，5.72(brs，1H)，6.22(s，1H)，6.81(brs，1H)，7.20-7.38(m，3H)，7.75-7.90(m，4H)，8.37-8.40(m，2H)，9.37(brs，1H)；MS(ES)：574.1[MH+]。
实施例7：N-烷基哌啶衍生物
通过11的烷基化和通过使用NaBH(OAc)3作为还原剂的还原性胺化14来制备N-烷基哌啶衍生物17.1-17.19(反应路线7)。
反应路线7.N-烷基哌啶衍生物17.1-17.19的合成
烷基化11→16的通用步骤：
在N2下，于室温搅拌在无水DMF中的化合物11(49mg)：烷基溴化物和碳酸钾(100mg)3小时。然后真空中除去DMF。在DCM和水之间分配剩余物。分离水相并且用DCM萃取两次。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的DCM层，并且用MgSO4干燥。除去溶剂后，由TLC(硅胶，100％EtOAc)纯化粗产物。
按照此方式制备下列化合物：
4-氯-2-苯基-6-(1-苄基哌啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16.1)：57％收率。
4-氯-2-苯基-6-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16.2)：31％收率。
4-氯-2-苯基-6-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16.3)：55％收率。
4-氯-2-苯基-6-[1-(4-溴苄基)哌啶-4-基氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16.4)：95％收率。
N-{2-[6-(1-苄基哌啶-4-基氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}乙酰胺(17.1)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由16.1制备17.1，5％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.52-1.65(m，2H)，1.74-1.92(m，5H)，2.15-2.25(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.45(s，2H)，3.56-3.68(m，2H)，3.82-3.95(m，2H)，4.20(s，2H)，5.67(t，1H，J＝5.4Hz)，6.25(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.42-7.48(m，3H)，8.38-8.43(m，2H)，9.34(brs，1H)；MS(ES)：499.2(M++1)。
N-{2-[6-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}乙酰胺(17.2)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由16.2制备17.2，23％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41-1.58(m，2H)，1.57-1.67(m，2H)，1.77(s，3H)，1.80-2.00(m，2H)，2.16-2.26(m，2H)，2.53-2.61(m，2H)，2.76-2.84(m，4H)，3.34-3.42(m，1H)，3.57-3.63(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.60(s，2H)，5.57(t，1H，J＝5.8Hz)，6.25(s，1H)，7.06(brs，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.40-7.58(m，3H)，8.40-8.44(m，2H)，9.15(brs，1H)；MS(ES)：513.0(M++1)。
N-[2-{6-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基]乙酰胺(17.3)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由16.2制备17.3，18％收率。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.57-1.67(m，2H)，1.77(s，3H)，1.80-1.98(m，4H)，2.00-2.18(m，2H)，2.34(t，2H，J＝7.6Hz)，2.62(t，2H，J＝8.4Hz)，2.68-2.84(m，2H)，3.34-3.46(m，1H)，3.57-3.64(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.61(s，2H)，5.53(t，1H，J＝5.4Hz)，6.24(s，1H)，7.07(brs，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.40-7.58(m，3H)，8.40-8.44(m，2H)，8.97(brs，1H)；MS(ES)：527.2(M++1)。
N-(2-{6-[1-(4-溴苄基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(17.4)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由16.4制备17.4，32％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.65(m，2H)，1.76-1.96(m，5H)，2.05-2.20(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.43(s，2H)，3.54-3.62(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.50(s，2H)，5.67(t，1H，J＝5.4Hz)，6.25(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.51(m，5H)，8.39-8.44(m，2H)，9.70(brs，1H)；MS(ES)：576.9(M++1)。
2-[6-(1-苄基哌啶-4-基氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙酰胺(17.5)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，使用甘氨酰作为胺，由16.1制备17.5，43％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.60-1.78(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.08-2.16(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.28-3.39(m，1H)，3.47(s，2H)，4.38(d，2H，J＝5.4Hz)，4.57(s，2H)，5.50-5.70(m，2H)，6.25(s，1H)，6.47(brs，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.42-7.48(m，3H)，8.38-8.43(m，2H)，9.34(brs，1H)。
N-(2-{2-苯基-6-[1-(3-苯基烯丙基)哌啶-4-基氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(17.6)：按照烷基化11→16的通用步骤，由14制备17.6，4％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.57-1.76(m，2H)，1.78(s，3H)，1.82-2.00(m，2H)，2.74-2.92(m，2H)，3.20-3.38(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.52-3.64(m，2H)，3.82-3.94(m，2H)，4.56(s，2H)，5.29(s，2H)，5.69(brs，1H)，6.16-6.34(m，2H)，6.59(d，1H，J＝15.4Hz)，7.01(brs，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.40-7.50(m，3H)，8.39-8.44(m，2H)，9.40(brs，1H)；MS(ES)：525.2[MH+]。
N-[2-(6-{1-[2-(2-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.7)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，制备17.7，70％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48-1.67(m，2H)，1.70-1.90(m，5H)，2.23(t，2H，J＝9.2Hz)，2.50-2.61(m，2H)，2.78-2.94(m，4H)，3.18-3.26(m，1H)，3.54-3.60(m，2H)，3.83-3.91(m，2H)，4.44(s，2H)，5.73(t，1H，J＝6.0Hz)，6.26(s，1H)，7.11-7.34(m，5H)，7.42-7.51(m，3H)，8.40-8.45(m，2H)，10.30(brs，1H)；MS(ES)：546.8(M++1)。
N-[2-(-6-{1-[2-(2-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺甲磺酸盐(17.7MsOH)：将17.7(315mg)溶解于甲醇(5mL)中，并且冷却至5℃。加入在甲醇(5mL)中的甲磺酸(57mg)。然后用异丙醚(20mL)稀释得到的溶液，并且放置于冰箱中过夜。过滤后得到白色固体(82mg)。真空(浴温10℃)浓缩母液，得到淡褐色油。在无水的异丙醚中搅拌得到的油1小时，得到246mg淡褐色固体。合并两批产物，并且在无水乙醚中搅拌，得到324mg(88％收率)的淡褐色固体，mp.153-156℃。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ1.80-2.18(m，5H)，2.20-2.40(m，2H)，2.65-2.90(m，5H)，3.20-3.60(m 10H)，3.70-3.85(m，1H)，4.75(s，2H)，6.80(brs，1H)，7.25-7.40(m，2H)，7.40-7.51(m，2H)，7.60-7.80(m，3H)，8.16-8.35(m，2H)；tR(方法A)＝11.15min；MS(ES)：546.9[MH+]。
还原性胺化14的通用步骤：
于室温搅拌在MeOH(6mL)中的哌啶14(60mg，0.15毫摩尔)，乙醛(45mg，0.29毫摩尔)和NaBH(OAc)3(67mg，0.32毫摩尔)。过滤反应混合物，并且直接将滤出物装入TLC板上并且用DCM/MeOH＝4/1展开。
根据该步骤制备17.8-17.18。
N-[2-(6-{1-[2-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.8)：10％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.50-1.72(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-1.96(m，2H)，2.26-2.42(m，2H)，2.55-2.68(m，2H)，2.70-2.86(m，4H)，3.22-3.40(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.83-3.91(m，2H)，4.49(s，2H)，5.75(t，1H，J＝6.0Hz)，6.26(s，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.40-7.55(m，3H)，8.40-8.44(m，2H)，9.98(brs，1H)；MS(ES)：546.80(M++1)。
N-(2-{6-1-(3-氯苄基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(17.9)：33％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.50-1.65(m，2H)，1.76(s，3H)，2.00-2.20(m，2H)，2.60-2.69(m，2H)，3.28-3.35(m，1H)，3.42(s，2H)，3.49-3.58(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.54(s，2H)，5.59(t，1H，J＝5.8Hz)，6.23(s，1H)，7.08(t，1H，J＝5.8Hz)，7.16-7.25(m，3H)，7.30(s，1H)，7.40-7.51(m，5H)，8.38-8.43(m，2H)，9.39(brs，1H)；MS(ES)：532.8(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.10)：10％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.72(m，2H)，1.78(s，3H)，1.82-1.96(m，2H)，2.16-2.30(2H)，2.16-2.30(m，2H)，2.48-2.60(m，2H)，2.71-2.86(m，4H)，3.22-3.40(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.86-3.91(m，2H)，4.60(s，2H)，5.58(t，1H，J＝5.0Hz)，6.24(s，1H)，7.03(t，1H，J＝5.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43-7.51(m，3H)，8.38-8.43(m，2H)，9.11(brs，1H)；MS(ES)：546.8(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.11)：18％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.70(m，2H)，1.79(s，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.40-2.62(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，2.76-2.86(m，4H)，3.27-3.34(m，1H)，3.55-3.61(m，2H)，3.76-3.83(m，5H)，4.22(s，2H)，5.82(t，1H，J＝6.0Hz)，6.27(s，1H)，6.80-6.92(m，2H)，7.10-7.20(m，3H)，7.43-7.51(m，3H)，8.41-8.45(m，2H)，10.25(brs，1H)；MS(ES)：542.9(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(3-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.12)：7％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.80(m，2H)，1.81(s，3H)，1.90-2.10(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.76-2.96(m，4H)，3.27-3.50(m，1H)，3.55-3.63(m，2H)，3.79(s，3H)，3.80-3.93(m，2H)，4.51(s，2H)，5.78(brs，1H)，6.27(s，1H)，6.74-6.79(m，3H)，6.98(brs，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.45-7.48(m，3H)，8.40-8.45(m，2H)，10.00(brs，1H)；MS(ES)：542.9(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.13)：6％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.54-1.72(m，2H)，1.82(s，3H)，1.83-1.96(m，2H)，2.71-2.86(m，8H)，3.22-3.40(m，1H)，3.50-3.65(m，2H)，3.76(s，3H)，3.80-3.91(m，2H)，4.35(s，2H)，6.11(t，1H，J＝5.0Hz)，6.31(s，1H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(t，1H，J＝5.0Hz)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43-7.46(m，3H)，8.40-8.43(m，2H)，10.90(brs，1H)；MS(ES)：543.0(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.14)：14％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.58-1.78(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-2.10(m，2H)，2.44-2.60(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，2.80-2.92(m，4H)，3.38-3.48(m，1H)，3.50-3.65(m，2H)，3.82-3.94(m，2H)，4.53(s，2H)，5.77(t，1H，J＝5.4Hz)，6.27(s，1H)，6.90-7.06(m，3H)，7.08-7.20(m，2H)，7.40-7.60(m，3H)，8.38-8.43(m，2H)，9.90(brs，1H)；MS(ES)：530.8(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.15)：10％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48-1.70(m，2H)，1.77(s，3H)，1.82-1.90(m，2H)，2.24-2.40(m，2H)，2.46-2.64(m，2H)，2.74-2.94(m，4H)，3.18-3.24(m，1H)，3.48-3.60(m，2H)，3.83-4.00(m，2H)，4.57(s，2H)，5.64(t，1H，J＝6.0Hz)，6.25(s，1H)，6.84-7.20(m，4H)，8.38-8.45(m，2H)，9.40(brs，1H)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.16)：13％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48-1.64(m，2H)，1.77(s，3H)，1.78-1.94(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，2.70-3.01(m，6H)，3.33-3.39(m，1H)，3.54-3.62(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.55(s，2H)，5.59(t，1H，J＝5.8Hz)，6.25(s，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.04-7.20(m，3H)，7.42-7.52(m，3H)，8.39-8.44(m，2H)，9.55(brs，1H)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.17)：7％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.58-1.76(m，2H)，1.78(s，3H)，1.84-1.90(m，2H)，2.26-2.50(m，2H)，2.61-2.67(m，2H)，2.78-2.90(m，2H)，2.92-3.10(m，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.57-3.63(m，2H)，3.86-3.91(m，2H)，4.60(s，2H)，5.64(t，1H，J＝5.2Hz)，6.26(s，1H)，7.03(t，1H，J＝5.2Hz)，7.24-7.40(m，2H)，7.42-7.60(m，5H)，8.39-8.44(m，2H)，9.50(brs，1H)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-溴苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.18)：MS(ES)：590.9(M++1)。
2-(6-{1-[2-(2-氯苯基)乙基]-哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙酰胺(17.19)：由相同的反应路线，使用甘氨酰胺得到。MS(ES)：518.8(M++1)。
实施例8：哌啶衍生物17的开链同型物
由7两步(反应路线8)制备哌啶衍生物17的开链同型物19.1-19.5。
反应路线8.开链N-烷基衍生物19.1-19.5的合成
Figure BSA00000310209100921
根据银介导的溴化物置换和C-4氯化物置换，制备下面的胺19.1-19.5：
N-(2-(6-{2-[甲基-(3-苯基烯丙基)氨基]乙氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)乙酰胺(19.1)：2％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.78(s，3H)，2.45(s，3H)，2.79(t，2H，J＝4.8Hz)，3.38-3.48(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.70(t，2H，J＝4.8Hz)，3.82-3.94(m，2H)，4.65(s，2H)，5.60(brs，1H)，6.23(s，1H)，6.36-6.47(m，1H)，6.62(d，1H，J＝15.8Hz)，7.20-7.32(m，6H)，7.38-7.50(m，3H)，8.39-8.44(m，2H)，9.60(brs，1H)；MS(ES)：499.1(M++1)。
N-(2-{2-苯基-6-[2-(3-苯丙基氨基)乙氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺TFA盐(19.2)：77％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.78-2.10(m，5H)，2.55-2.60(m，2H)，2.80-3.00(m，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.78-3.95(m，2H)，4.16-4.19(m，2H)，4.28-4.30(m，2H)，4.95(s，2H)，6.55(s，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.45-7.60(m，3H)，7.85(brs，3H)，8.21-8.25(m，2H)，10.13(brs，1H)。
N-(2-{6-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基甲基]-2苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(19.3)：40％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.70-1.90(m，5H)，2.53(t，2H，J＝8.0Hz)，3.30(t，2H，J＝6.2Hz)，3.78(s，3H)，3.88-3.90(m，2H)，4.42(s，2H)，5.64(t，1H，J＝5.2Hz)，6.22(s，1H)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95-7.20(m，3H)，7.40-7.51(m，3H)，8.40-8.45(m，2H)，10.00(brs，1H)。MS(ES)：474.0(M++1)。
N-{2-[6-(3-羟基-3-苯基丙氧基甲基)-2苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(19.4)：31％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.61(s，3H)，3.05-3.18(m，2H)，3.30-3.39(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.87-3.95(m，2H)，5.29(brs，1H)，5.95(brs，1H)，6.05(brs，2H)，7.17(s，1H)，7.40-7.60(m，8H)，7.83-7.88(m，1H)，8.41-8.46(m，2H)，9.30(brs，1H)。MS(ES)：460.0(M++1)。
N-[2-(6-环戊基氧基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(19.5)：1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40-1.70(m，8H)，1.76(s，3H)，3.58(m，2H)，3.87(m，3H)，4.44(s，2H)，5.65(brt，1H)，6.24(s，1H)，7.20(brs，1H)，7.44(m，3H)，8.41(m，2H)；MS(ES)：393.9[MH+]。
表2.A2B拮抗剂15，17，和19
Figure BSA00000310209100941
Figure BSA00000310209100951
实施例9：C-6肟醚
由溴化物7，通过Kornblum氧化为醛20，接着形成肟醚，和C-4氯化物置换，制备肟醚22(反应路线9)。
反应路线9.肟醚22的合成
4-氯-6-甲酰基-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(20)：在氮气下，将在DMSO(50mL)中的溴化物7(2.00g，4.73毫摩尔)，Na2HPO4(806mg，5.68毫摩尔)和NaH2PO4(227mg，1.89毫摩尔)加热至48℃。1小时后，全部固体溶解，并且继续反应2小时。然后将反应混合物倾倒入H2O(600mL)中，并且用EtOAc(2×150mL)萃取混合物。用H2O(3×400mL)和盐水洗涤合并的EtOAc层，并且用MgSO4干燥。过滤且浓缩，得到黄色固体，其与EtOH研磨，得到1.06g(2.97毫摩尔，63％)的标题化合物，为黄色固体。MS(ES)：m/z 304.7/306.7(33/10)[MH+-Boc-H2O+2MeOH]，272.7/274.7(100/32)[MH+-Boc-H2O+MeOH]。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.79(s，9H)，7.44(s，1H)，7.48-7.55(m，3H)，8.51-8.60(m，2H)，10.39(s，1H)。tR(方法A)＝10.4分钟。
6-(苄氧基亚氨基甲基)-4-氯-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(21.1)：于室温搅拌在CH2Cl2(2mL)中的醛20(50mg，0.14毫摩尔)，O-苄基羟胺盐酸盐(26mg，0.16毫摩尔)和吡啶(12mg，0.15毫摩尔)的溶液5小时，然后加入饱和的NH4Cl溶液，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的萃取物，并且用MgSO4干燥。粗固体从己烷中结晶，得到31mg(0.067毫摩尔，48％)的标题化合物，为无色固体，单纯的肟异构体。MS(ES)：m/z 463.0/465.0(90/48)[MH+]，363.1/365.2(100/32)[MH+-Boc]。
6-(叔丁氧亚氨基甲基)-4-氯-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(21.2)：按照相应的苄基-氧亚氨基甲基化合物的步骤，得到标题化合物，58％收率，为淡黄色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)：(E)异构体(85％)：δ＝1.39(s，9H)，1.77(s，9H)，7.06(s，1H)，7.45-7.52(m，3H)，8.48-8.56(m，2H)，8.61(s，1H)；(Z)异构体(15％)：δ＝1.45(s，9H)，1.78(s，9H)，7.05(s，1H)，7.45-7.52(m，3H)，8.48-8.56(m，2H)，8.62(s，1H)。
N-{2-[6-(苄氧基亚氨基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-基氨基]-乙基}-乙酰胺(22.1)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由预备性TLC纯化后，得到标题化合物，为黄色泡沫，69％收率，单纯的肟异构体，mp.83-87℃(分解)。MS(ES)：m/z 429.1(100)[MH+]。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.82(s，3H)，3.53-3.65(m，2H)，3.84-3.96(m，2H)，5.18(s，2H)，5.94(brs，1H)，6.51(s，1H)，6.84(brs，1H)，7.31-7.52(m，8H)，8.05(s，1H)，8.37-8.45(m，2H)，9.16(brs，1H)。tR(方法A)＝8.7分钟。
N-{2-[6-(叔丁氧基亚氨基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(22.2)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由预备性TLC纯化后，得到标题化合物，为无色油，56％收率。MS(ES)：m/z395.2(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.5分钟。
表3.A2B拮抗剂22
实施例10：C-6酰胺
在C-6位含有酰胺部分的吡咯并[2，3-d]嘧啶26的关键中间产物为N-苯磺酰基保护的吡咯并嘧啶24。可以直接通过下面的方法引入酰胺部分：与氯基甲酰氯或异氰酸盐的金属化作用和骤冷，接着在C-4与胺进行氯化物置换，同时去除苯磺酰基(反应路线10)。
反应路线10.合成C-6酰胺26的反应路线：直接生成酰胺
Figure BSA00000310209100981
备选地，24的阴离子与二氧化碳反应，得到锂盐27，其被同样地应用，因为游离酸容易脱去羧酸盐。在C-4位与胺进行氯化物置换，接着除去磺酰基，并且用PyBOP，TBTU或EDC进行酰胺偶合，得到A2B拮抗剂26。可以非常方便地通过羟基琥珀酰亚胺酯32(由酸30用EDC和HOBt进行偶合制备)与胺反应进行酰胺生成。后面两个步骤(即，吡咯脱保护和酰胺生成)可以颠倒(反应路线11a)。将所选择的酰胺转变为它们的甲磺酸盐。
反应路线11a-11c.合成C-6酰胺26的反应路线：CO2骤冷
反应路线11b
Figure BSA00000310209101001
反应路线11c
Figure BSA00000310209101011
由5开始，以类似的方式制备26.167。
进一步衍生几种酰胺26(反应路线12)。将Boc保护的26.66脱保护为26.65，并且与磺酰氯反应，得到26.67-26.68。炔26.83与芳基碘进行Sonogashira偶合，得到26.89-26.91。使用在DMF中的TBTU，酸26.85与系列伯胺和叔胺偶合，得到酰胺26.97-26.107。缩酮26.87脱保护，且使用聚合物承载的氰基氢硼化物作为还原剂，与系列伯胺和叔胺反应，45-95％收率。
反应路线12.所选择的C-6酰胺的进一步衍生
Figure BSA00000310209101021
表4.A2B拮抗26.1-26.250
Figure BSA00000310209101031
Figure BSA00000310209101041
Figure BSA00000310209101051
Figure BSA00000310209101061
Figure BSA00000310209101071
Figure BSA00000310209101081
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Figure BSA00000310209101101
Figure BSA00000310209101111
Figure BSA00000310209101121
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Figure BSA00000310209101151
Figure BSA00000310209101161
Figure BSA00000310209101171
7-苯磺酰基-4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(24)：向由冰/水浴冷却的，在氮气下的在干DMF(20mL)中的氢化钠(780mg的60％油悬浮液，19.5毫摩尔)悬浮液中，5分钟内加入在DMF(10mL)中的吡咯并嘧啶23(2.00g，7.52毫摩尔)溶液。15分钟后，加入苯磺酰氯(1.2mL，9.40毫摩尔)，然后移走冷却浴。4小时后，将反应混合物倾倒入冰和饱和的NaHCO3溶液的混合物中，过滤掉沉淀的固体，并且与丙酮(3×)和甲醇(2×)研磨，得到2.37g米色固体。该固体含有约10摩尔-％的DMF(基于83％收率)并且可以将其用于下一步骤；可以通过在使用丙酮作为洗脱剂的硅胶上的色谱，得到纯样品。1H NMR(CDCl3)：δ6.70(d，J＝4.2Hz，1H)，7.47-7.68(m，6H)，7.76(d，J＝4.2Hz，1H)，8.24-8.32(m，2H)，8.48-8.56(m，2H)；IR(固体)：v＝3146cm-1，1585，1539，1506，1450，1417，1386，1370，1186，1176，1154，1111，1015，919，726，683，616，607；MS(ES)：372/370(MH+)；mp＝226-227℃.C18H12ClN3O2S(369.83)：计算的C 58.46，H 3.27，N 11.36，Cl 9.59；发现C 58.17，H 3.24，N11.36，Cl 9.48。
7-苯磺酰基-4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吗啉-4-基-甲酮(methanone)(25.1)：向由干冰/丙酮冷却的，在干THF(10mL)中的N-磺酰基化合物24(100mg，0.270毫摩尔)的溶液中，加入LDA-THF(270μL，在环己烷中的1.5M溶液，0.405毫摩尔)。60分钟后，加入吗啉氨基甲酰氯(47μL，0.405毫摩尔)。1.5小时后，通过加入饱和的NH4Cl溶液使反应停止。，并且用EtOAc(3×15mL)萃取混合物，用水和盐水洗涤合并的EtOAc层，并且用MgSO4干燥。在硅胶上进行色谱分离，得到59mg(0.12毫摩尔，45％)的标题化合物，为白色固体，mp.259-260℃。MS(ES)：m/z 483.0/485.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝10.8分钟。
7-苯磺酰基-4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(4-苯氧苯基)-酰胺(25.2)：按照上面所述的步骤，得到25.2，37％收率，为白色固体，mp.250-253℃。MS(ES)：m/z 581.0/583.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝12.8分钟。
7-苯磺酰基-4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸锂(27)：向由干冰/丙酮冷却的，在干THF(150mL)中的N-磺酰基化合物24(1.504g，4.07毫摩尔)的溶液中，加入LDA-THF(3.8mL，在环己烷中的1.5M溶液，5.7毫摩尔)。45分钟后，向溶液中通入二氧化碳气泡5分钟，然后移走冷却浴。当溶液温度升至室温下，蒸发溶剂，得到1.73g的盐27[含有(iPr)2NCO2Li]，为淡黄色固体。该盐在没有纯化的条件下用于下一步骤。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝6.44(s，1H)，7.50-7.75(m，6H)，8.33-8.40(m，2H)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，2H)。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-7-苯磺酰基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(28a)：在氮气下，将在干DMSO(20mL)中的锂盐3(2.02g，≈4.8毫摩尔)和N-乙酰基亚乙基二胺(4.91g，48.1毫摩尔)的溶液加热至80℃4.5小时。蒸发掉DMSO和过量的胺，加入2N NaOH(30mL)，并且用EtOAc(4×30mL)萃取混合物。用盐酸(首先用12N HCl，直到沉淀出一些固体，然后用2N HCl直到达到pH 3-4，且不再沉淀固体)将水层酸化至pH≈3-4。过滤出米色固体并且干燥，得到1.59g的28a，其在没有进一步纯化的条件下用于下一步骤。该物质的LC/MS分析：83％的28a，10％的30a(脱磺酰化的物质)，6％的脱乙酰基-28a。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.78(s，3H)，3.3(m，2H；隐藏在水峰下)，3.62(m，2H)，7.35(s，1H)，7.5-7.6(m，3H)，7.6-7.8(m，3H)，8.0-8.1(brm，2H，NH)，8.34(d，J＝8.6Hz，2H)，8.40-8.50(m，2H)。MS(ES)：480(MH+)。
7-苯磺酰基4-(氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(28b)：按照28a的步骤制备。MS(ES)：m/z 451.7(100)[MH+]。tR(方法A)＝7.1分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(30a)：将在甲醇中的氢化钠溶液(65mL，5M，325毫摩尔)加入至在甲醇(35mL)中的吡咯并嘧啶28a(6.3g，13.1毫摩尔)的溶液中。1.5小时后，蒸发MeOH。将剩余物溶解于2N NaOH(200mL)中，并且用Et2O(2×30mL)萃取。用盐酸(首先用12N HCl，直到沉淀出一些固体，然后用2N HCl直到达到pH 3-4，且不再沉淀固体)将水层酸化至pH≈3-4。过滤出米色固体并且干燥，得到4.345g(12.8毫摩尔，98％收率)的30a。该物质的LC/MS分析：95％的30a，3％的脱乙酰基-30a。该物质在没有进一步纯化的条件下使用。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.81(s，3H)，3.3(m，2H；隐藏在水峰下)，3.62(m，2H)，7.29(s，1H)，7.44-7.50(m，3H)，8.0-8.1(brrb，2H，NH)，8.40-8.45(m，2H)。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)：δ＝1.82(s，3H)，3.53(mc，2H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.44-7.50(m，3H)，8.33-8.40(m，2H)。13C NMR(d6-DMSO，50.3MHz，DEPT135)：δ＝22.66(+)，38.45(-)，39.53(-)，102.22(Cquart)，106.11(Cquart)，124.94(+)，127.65(+，2C)，128.09(+，2C)，129.53(Cquart)，138.98(+)，152.02(Cquart)，157.15(Cquart)，159.21(Cquart)，162.14(Cquant)，169.47(Cquant)。MS(ES)：m/z 339.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝5.0分钟。
4-(氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(30b)：按照步骤制备30a。MS(ES)：m/z 311.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝4.6分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(“琥珀酰亚胺”)(32)：将酸30a(3.0g，8.84毫摩尔)，EDC(5.1g，26.0毫摩尔)，羟基苯并三唑水合物(1.35g，8.54毫摩尔)和羟基琥珀酰亚胺(3.1g，26毫摩尔)溶解于DMF(70mL)中。加入4-二甲氨基-吡啶(216mg，0.2毫摩尔)，并且于室温搅拌反应混合物。19小时后，在EtOAc和水之间分配反应混合物。分离层，并且用EtOAc(3×)再萃取水层。用水(2×)和盐水洗涤合并的EtOAc层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色泡沫。将固体研磨两次，一次用Et2O和一次用DCM，得到2.92g的淡黄色固体(76％)，通过用CHCl3→在CHCl3中的1.5％iPrOH洗脱，在硅胶上的色谱，得到分析的样品，mp.230-234℃(分解)。C21H20N6O5(436.4)：计算的C 57.79，H 4.62，N 19.26；发现C 58.06，H 4.81，N 18.99。1H-NMR(D6-DMSO，200MHz)：δ＝1.78(s，3H)，2.87(s，4H)，3.35(m，2H)，3.60(m，2H)，7.45(m，3H)，7.69(s，1H)，8.03(brs，1H)，8.25(brs，1H)，8.42(m，2H)。MS(ES)：436.7[MH+]。tR(方法A)＝6.6分钟。
由琥珀酰亚胺32合成酰胺26的通用步骤：于室温搅拌下面的物质在干DMF(2mL)中的溶液24-48小时：琥珀酰亚胺32(52mg，0.12毫摩尔)，胺29或其盐酸盐(0.14毫摩尔)和三乙胺(如果使用游离胺，22μL，0.16毫摩尔，如果使用其盐酸盐，该量的两倍)。然后蒸发溶剂，在EtOAc(15mL)和水(10mL)之间分离剩余物，并且用更多的EtOAc(3×15mL)萃取水层。用2NNaOH，水(2×)和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过色谱，接着研磨或结晶来纯化粗料。
由酸30a合成酰胺26的通用步骤：将TBTU(48mg，0.15毫摩尔)加入到在DMF(1.5mL)中的30a(41mg，0.12毫摩尔)的溶液中，由冰/水冷却。30分钟后，加入胺29或其盐酸盐(0.14毫摩尔)和三乙胺(如果使用游离胺，22μL，0.16毫摩尔，如果使用其盐酸盐，该量的两倍)，移走冷却浴，并且在室温下搅拌反应混合物，直到TLC指示酸完全消耗。然后蒸发DMF，在EtOAc(15mL)和水(10mL)之间分配剩余物，并且用更多的EtOAc(3×15mL)萃取水层。用2N NaOH，水(2×)和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过色谱，接着研磨或结晶来纯化粗料。
N-{2-[6-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.1)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由25.1制备26.1，为灰白色固体，mp 250℃。MS(ES)：m/z 409.2(100)[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.82(s，3H)，3.59(q，J＝5.4Hz，2H)，3.72-3.80(m，4H)，3.83-3.92(m，6H)，6.08(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.80(brs，1H)，7.43-7.49(m，3H)，8.38-8.45(m，2H)，9.81(brs，1H)。tR(方法A)＝5.2分钟。
4-(2-乙酰胺基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(4-苯氧苯基)-酰胺(26.2)：按照C-4氯化物置换的通用步骤，由26.1制备26.2，为白色固体，mp 250-257℃(分解)。MS(ES)：m/z 506.9(100)[MH+]。1H NMR(DMSO-D6，200MHz)：δ＝1.79(s，3H)，3.40(mc，2H)，3.65(q，J＝6.2Hz，2H)，6.89-7.13(m，5H)，7.29-748(m，6H)，7.76(d，J＝9.2Hz，2H)，7.88(brs，1H)，8.04(brs，1H)，8.37-8.44(m，2H)，10.16(s，1H)，12.13(s，1H)。tR(方法A)＝8.5分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.3)：灰白色固体。MS(ES)：m/z 524.2(10)[MH+]，408.2(100)[MH+-PhC3H3]。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，2.61(mc，4H)，3.22(d，J＝6.6Hz，2H)，3.60(q，J＝5.2Hz，2H)，3.88-3.98(m，6H)，5.87(brs，1H)，6.28(dt，J＝15.7，6.6Hz，1H)，6.54(d，J＝15.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.80(brs，1H)，7.20-7.50(m，8H)，8.40-8.45(m，2H)，9.45(brs，1H)。tR(方法A)＝6.0分钟。
N-{2-[6-(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.4)：白色固体，mp 140-145℃(分解)。MS(ES)：m/z 465.2(100)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3332cm-1，2964，2877，1654，1590，1574，1532，1438，1387，1327，1278，1255，1170，1071，1026，936，776，750，706。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝0.96(d，J＝7.0Hz，6H)，1.55-1.70(m，5H)，1.85(s，3H)，3.40-3.56(m，4H)，3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，4.37(brd，J＝12.0Hz，2H)，6.92(s，1H)，7.40-7.46(m，3H)，8.37-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝5.8分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯基丙基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.5)：mp 198-200℃。MS(ES)：m/z 526.1(51)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3295cm-1，3062，3024，2929，2857，1654，1589，1573，.1530，1454，1432，1387，1328，1297，1170，1132，1027，1001，776，749，703。1H NMR(CD3OD，400M/z)：δ＝1.79(s，3H)，1.83(quint，J＝7.4Hz，2H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(mc，4H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，3.52-3.56(m，2H)，3.80-3.90(m，6H)，6.19(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.01(brs，1H)，7.16-7.42(m，8H)，8.37-8.40(m，2H)，10.12(brs，1H)。13C NMR(CDCl3/CD3OD，50.3M/z，另外的DEPT135)：δ＝22.97(+)，28.31(-)，33.50(-)，40.85(-)，41.19(-)，41.35(-)，53.01(-)，57.66(-)，101.95(2C，+，Cquart)，125.85(+)，126.35(Cquart)，127.96(+)，128.33(+)，129.91(+)，138.64(Cquart)，141.84(Cquart)，150.95(Cquart)，157.59(Cquart)，160.07(Cquart)，161.49(Cquart)，171.42(Cquart)。tR(方法A)＝4.4分钟。C30H35N7O7(525.66)：计算的C 68.55，H6.71，N 18.65；发现C 68.93，H 6.78，N 18.26。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.6)：淡黄色固体。MS(ES)：m/z 533/535(100/37)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3354cm-1，3062，2928，2869，1653，1589，1573，1529，1493，1437，1388，1327，1275，1208，1170，1095，1026，1012，934，776，749，706。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.82(brd，J＝13.0Hz，2H)，1.85(s，3H)，2.11(dt，1＝13.0，3.8Hz，2H)，3.42-3.62(m，4H)，3.83(t，J＝6.1Hz，2H)，4.48(brd，J＝13.6Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.30-7.54(m，7H)，8.38-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.0分钟。
N-{2-[6-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.7)：灰白色固体，mp 158-162℃(分解)。MS(ES)：m/z 499.0(100)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3308cm-1，3062，2948，2925，2853，1653，1591，1575，1534，1447，1385，1328，1277，1172，1108，1037，1016，950，802，776，759，702。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.82(brd，J＝13.0Hz，2H)，1.84(s，3H)，2.11(dt，J＝13.0，3.8Hz，2H)，3.41-3.65(m，4H)，3.82(t，J＝5.8Hz，2H)，4.46(brd，J＝11.8Hz，2H)，6.96(s，1H)，7.18-7.54(m，8H)，8.38-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝6.7分钟。
N-{2-[6-(4-苄基-羟基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.8)：灰白色固体，mp 140-145℃(分解)。MS(ES)：m/z 512.9(100)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3281cm-1，3065，2922，2852，1654，1589，1574，1532，1432，1385，1327，1272，1170，1084，1026，992，951，803，776，703。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.50-1.75(m，4H)，1.85(s，3H)，2.80(s，2H)，3.30-3.56(m，4H)，3.82(t，J＝6.2Hz，2H)，4.30(brd，J＝13.2Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.18-7.35(m，5H)，7.35-7.55(m，3H)，8.38-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝6.9分钟。
2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.9)：灰白色固体，mp 200-205℃(分解)。MS(ES)：m/z 504.8/506.9(100/37)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3309cm-1，2954，2926，2853，1684，1613，1569，1532，1455，1445，1430，1383，1326，1265，1203，1094，1010，950，911，824，760，737，705。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.80-1.90(m，2H)，2.08-2.21(m，2H)，3.50-3.65(m，2H)，4.29(s，2H)，4.42-4.55(m，2H)，7.01(s，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.1分钟。
N-(2-{6-[4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.10)：灰白色固体，mp 145-150℃。MS(ES)：m/z 566.9(100)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3284cm-1，2933，1654，1591，1574，1533，1435，1387，1329，1278，1165，1124，1075，1026，931，803，776，751，703。1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.82(brd，J＝13.0Hz，2H)，1.84(s，3H)，2.15(dt，J＝13.0，3.8Hz，2H)，3.42-3.70(m，4H)，3.82(t，J＝6.2Hz，2H)，4.47(brd，J＝12.8Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.50-7.60(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.88(s，1H)，8.37-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.8分钟。
N-{2-[6-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.11)：白色固体，mp 226-228℃。MS(ES)：m/z511.8(15)(MH+)，407.8(48)[MH+-PhCH＝CH2]。IR(薄膜)：v＝3295cm-1，3066，3027，2934，2809，1654，1598，1574，1533，1453，1432，1387，1327，1297，1170，1132，1029，1000，776，749，703。1H NMR(CD3OD/CDCl3，200MHz)：δ＝1.84(s，3H)，2.52-2.78(m，6H)，2.78-2.90(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，3.80-4.00(m，6H)，6.19(brs，1H)，6.92(s，1H)，7.16-7.38(m，5H)，7.38-7.50(m，3H)，8.35-8.40(m，2H)。tR(方法A)＝4.5分钟。
N-(2-{6-[4-(3-吗啉-4-基丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.12)：白色固体，mp 225-230℃(分解)。MS(ES)：m/z 535.3(10)[MH+]，322.0(52)[MH+-1-(3-吗啉-4-基丙基)哌嗪]。tR(方法A)＝5.3分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.13)：米色固体，mp 172-175℃。MS(ES)：m/z 515.2/517.3(50/20)[MH+]。tR(方法A)＝8.9分钟。
N-{2-[6-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.14)：灰白色固体，mp 235-240℃(分解)。MS(ES)：m/z497.9(10)[MH+]，407.9(100)[MH+-PhCH2 +]。tR(方法A)＝4.3分钟。
2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.15)：白色固体，mp 213-217℃。MS(ES)：m/z 498.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝4.3分钟。
N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.16)：灰白色固体，mp 227-228℃。MS(ES)：m/z 561.9/563.9(50/22)[MH+]，321.9(85)[MH+-2-(4-氯苯氧基)乙基哌嗪]。tR(方法A)＝5.0分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧基双环[2.2.1]庚-2-基酰胺(26.17)：灰白色固体，mp 280-285℃(分解)。MS(ES)：m/z 432.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝7.3分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.18)：灰白色固体，mp 150-153℃。MS(ES)：m/z 516.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝6.9分钟。
N-{2-[6-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.19)：灰白色固体，mp 150-155℃(分解)。MS(ES)：m/z 508.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝7.7分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-苯氧苯基)-酰胺(26.20)：灰白色固体，mp 140-142℃。MS(ES)：15，m/z 506.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.8分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.21)：灰白色固体，mp 213-215℃。MS(ES)：m/z 521.8(100)[MH+]，321.8(100)[MH+-(3-苯丙-2-炔基)哌嗪]。IR(薄膜)：v＝3302cm-1，3061，3022，2924，2850，1654，1589，1573，1531，1455，1429，1386，1367，1327，1298，1270，1171，1135，1027，999，970，803，776，755，704，691。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.80(s，3H)，2.73(mc，4H)，3.50-3.61(m，4H)，3.80-4.00(m，6H)，5.93(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.82(brs，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.35-7.55(m，5H)，8.37-8.47(m，2H)，9.63(brs，1H)。13CNMR(CDCl3，50.3MHz，DEPT135)：δ＝23.03(+)，29.66(-)，40.60(-)，41.70(-)，47.67(-)，51.93(-)，83.63(Cquart)，85.81(Cquart)，101.97(+)，102.20(Cquart)，122.70(Cquart)，126.40(Cquart)，128.04(+)，128.28(+，4C)，129.81(+)，131.69(+，4C)，138.70(Cquart)，151.13(Cquart)，157.67(Cquart)，159.89(Cquart)，161.60(Cquart)，171.17(Cquart)。tR(方法A)＝7.5分钟。
N-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.22)：灰白色固体，mp 138-140℃。MS(ES)：m/z 435.8(100)[MH+]。tR(方法A)＝3.1分钟。
(4-苄基哌啶-1-基)-(4-二甲氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-甲酮(26.23)：浅黄色固体。MS(ES)：m/z 439.8(100)[MH+]。tR(方法A)＝11.3分钟。
N-(2-{6-[顺式-3，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.24)：灰白色固体，mp 86-89℃。MS(ES)：m/z 554.0(18)[MH+]，321.9(48)[MH+-顺式-3，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪]。tR(方法A)＝5.8分钟。
N-{2-[6-(4，4-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.25)：灰白色固体，mp 254-256℃。MS(ES)：m/z 558.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.7分钟。
N-{2-[6-(3，3-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.26)：灰白色固体，mp 156-159℃(分解)。MS(ES)：m/z 558.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.8分钟。
N-{2-[6-(4-甲氧基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.27)：白色固体，mp 135-138℃。MS(ES)：m/z512.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝7.7分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.28)：灰白色固体，mp 283-284℃(分解)。MS(ES)：m/z 515.0(100)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3286cm-1，3059，2940，2868，1649，1589，1573，1531，1509，1447，1432，1386，1327，1299，1271，1220，1168，1105，1068，954，837，803，776，732，705。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)：δ＝1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，3H)，1.78(s，3H)，2.58(d，J＝7.0Hz，2H)，2.99(brs，2H)，3.48-3.55(m，2H)，3.82-3.90(m，2H)，4.57(brd，J＝12.0Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.94-7.16(m，4H)，7.44-7.52(m，3H)，7.80(brs，1H)，8.30-8.39(m，2H)。tR(方法A)＝8.1分钟。
N-[2-(6-{4-[(4-氟苯基)-羟甲基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.29)：灰白色固体，mp 135-145℃(分解)。MS(ES)：m/z 530.8(100)[MH+]。tR(方法A)＝6.9分钟。
N-(2-{6-[反式-2，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.30)：灰白色固体，mp 98-100℃。MS(ES)：m/z 553.9(48)[MH+]，321.8(79)[MH+-反式-2，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪]。tR(方法A)＝5.7分钟。
N-{2-[6-(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.31)：微黄色固体，mp 120-125℃。MS(ES)：m/z 436.0(18)[MH+]，321.9(100)[MH+-反式-2，5-二甲基哌嗪]。tR(方法B)＝8.8分钟。
N-{2-[6-(4-苄基-顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.32)：白色固体，mp 196-198℃。MS(ES)：m/z 526.0(29)[MH+]，435.9(100)[MH+-PhCH2 +]。tR(方法A)＝5.1分钟。
N-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.33)：灰白色固体，mp110-115℃(分解)。MS(ES)：m/z 540.0(82)[MH+]，435.8(73)[MH+-PhCHCH2]，321.8(100)[MH+-顺式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪]。tR(方法A)＝5.4分钟。
N-[2-(6-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.34)：白色固体。MS(ES)：m/z 757.1(10)[MH+]，436.0(9)[N-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺-H+]，379.1(100)[MH+-N-{2-[6-(顺式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺]。tR(方法A)＝6.6分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.35)：灰白色固体，mp 223-226℃(分解)。MS(ES)：m/z 484.9(22)[MH+]，321.9(100)[MH+-吡啶-2-基-哌嗪]。tR(方法A)＝4.8分钟。
N-{2-[6-(3-甲基-3-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.36)：Mp 140-145C.MS(ES)：m/z497.0(100)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3294cm-1，3063，2936，2861，1654，1590，1573，1531，1432，1386，1327，1296，1271，1168，908，776，762，730，701。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.2-1.3(m，1H)，1.31(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.79(s，3H)，2.15-2.25(m，1H)，3.5-3.7(m，3H)，3.8-4.1(m，5H)，5.85(brs，1H)，6.63(s，1H)，6.87(brs，1H)，7.2-7.5(m，10H)，8.40-8.50(m，2H)，9.40(s，1H)。tR(方法A)＝8.1分钟。
N-(2-{2-苯基-6-(4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.37)：灰白色固体，mp 225-228℃。MS(ES)：m/z 553.0(100)[MH+]。1H NMR(DMSO-d6，400M/z)：δ＝1.79(s，3H)，3.26(mc，4H)，3.30-3.38(m，2H)，3.60-3.67(m，2H)，3.85(brs，4H)，7.00(s，1H)，7.24(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.83(brs，1H)，8.05(t，J＝5.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，8.38-8.42(m，2H)，8.55(d，J＝4.8Hz，1H)。tR(方法A)＝7.6分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.38)：Mp 234℃。MS(ES)：m/z 502.0(100)[MH+]，321.9(84)[MH+-1-(4-氟苯基)哌嗪]。IR(薄膜)：v＝3301cm-1，3049，2923，2861，1654，1590，1574，1532，1508，1430，1387，1328，1277，1232，1164，1027，916，828，816，776，731，706。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)：δ＝1.79(s，3H)，3.21(mc，4H)，3.54(m，2H)，3.86(t，J＝6.2Hz，2H)，4.04(mc，4H)，6.86(s，1H)，6.9-7.1(m，4H)，7.45-7.55(m，3H)，7.75(brs，1H)，8.30-8.40(m，2H)。tR(方法A)＝7.5分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.39)：灰白色固体，mp 270-273℃。MS(ES)：m/z 553.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.0分钟。
N-(2-{6-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.40)：MS(ES)：m/z 552.9/554.9/556.9(100/71/14)[MH+]，321.9(83)[MH+-吡啶基哌嗪]。IR(薄膜)：v＝3282cm-1，3080，2962，2926，2854，1652，1598，1574，1532，1434，1383，1328，1282，1241，1149，1026，933，806，777，750，706。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)：δ＝1.80(s，3H)，3.45(mc，4H)，3.54(m，2H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，4.04(mc，4H)，6.82(s，1H)，7.30-7.55(m，3H)，8.30-8.40(m，4H)。tR(方法A)＝7.2分钟。
N-(2-{6-[4-(2′-氯联苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.41)：MS(ES)：m/z623.0/625.0(100/38)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3301cm-1，3022，2945，2924，1652，1591，1574，1537，1434，1384，1328，1286，1243，1071，1016，776，753，704。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.80(s，3H)，1.8-2.3(m，4H)，3.08(s，3H)，3.3-3.6(m，4H)，3.80-3.90(m，2H)，4.31(mc，2H)，5.81(mc，1H)，6.53(s，1H)，6.88(brs，1H)，7.01-7.10(m，1H)，7.25-7.50(m，9H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，8.35-8.45(m，2H)，9.47(brs，1H)。tR(方法A)＝8.9分钟。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.42)：白色固体，mp.201-202℃。MS(ES)：m/z 547.0/549.0(100/38)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3312cm-1，3034，2934，1653，1599，1574，1534，1433，1390，1328，1286，1252，1071，1016，776，754，705。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)：δ＝1.78(s，3H)，1.99(mc，2H)，2.52(brd，J＝12.8Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.4-3.6(m，4H)，3.80-3.90(m，2H)，4.51(brd，J＝11.2Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.40-7.50(m，4H)，8.35-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.2分钟。C29H31ClN6O3(547.06)：计算的C 63.67，H 5.71，N15.36，Cl 6.48；发现C 63.54，H 5.74，N 15.40，Cl 6.65。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺甲磺酸盐(26.42·MsOH)：将26.42(1.570g，2.87毫摩尔)溶解于干MeOH(25mL)中，过滤溶液，并且用另外的MeOH(5mL)冲洗烧瓶和过滤器。加入甲磺酸(290mg，3.01毫摩尔)，蒸发10mL的MeOH，并且加入Et2O，直到持续的沉淀刚生成(85mL)。室温放置1小时后，通过冷却至-20℃过夜而进行结晶。过滤出固体并且干燥，得到1.613g(2.508毫摩尔，87％)的盐，为白色固体，mp.190-191℃。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.43)：MS(ES)：m/z533.0/535.0(100/36)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3312cm-1，3054，2961，2924，2857，1658，1598，1574，1533，1431，1388，1328，1274，1170，1016，776，756，705。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.78(s，3H)，2.09(brd，J＝12.8Hz，2H)，2.38(brdt，J＝3.6，12.6Hz，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.80-3.90(m，2H)，4.54(brd，J＝13.2Hz，2H)，6.31(brs，1H)，6.75(s，1H)，7.15-7.60(m，8H)，8.35-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝6.5分钟。
2-{6-[4-(2-氯苯基)4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-乙酮(26.44)：灰白色固体。MS(ES)：m/z 727.1/729.1/731.1(100/69/14)[MH+]。tR(方法B)＝11.3分钟。
2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.45)：MS(ES)：m/z 519.0/521.0(100/37)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3310cm-1，3024，2960，2936，2873，1673，1590，1573，1532，1446，1431，1389，1324，1298，1285，1199，1071，1016，776，754，705。1HNMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)：δ＝2.05(m，2H)，2.57(brd，J＝13.6Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.45-3.65(m，2H)，4.36(s，2H)，4.45-4.60(m，2H)，6.81(s，1H)，7.25-7.50(m，7H)，8.32-8.40(m，2H)。tR(方法A)＝7.5分钟。
2-{6-[4-(2’-氯联苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.46)：m/z 595.0/597.0(100/38)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3362cm-1，3023，2924，2850，1669，1594，1573，1532，1463，1438，1388，1324，1284，1071，1017，803，755，705。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)：δ＝1.75-2.25(m，4H)，3.09(s，3H)，3.3-3.6(m，2H)，4.20-4.35(m，2H)，4.39(s，2H)，6.58(s，1H)，7.01-7.10(m，1H)，7.25-7.50(m，9H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，8.35-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝8.9分钟。
N-(2-{6-[4-(2’-氯联苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.47)：MS(ES)：m/z 609.0/611.0(100/38)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3352cm-1，3022，2924，1652，1599，1575，1538，1463，1451，1382，1328，1272，1112，1015，754，705。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.79(s，3H)，1.8-2.2(m，4H)，3.3-3.5(m，2H)，3.60(mc，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.43(mc，2H)，5.96(brs，1H)，6.62(s，1H)，6.91(brs，1H)，6.90-7.07(m，1H)，7.25-7.57(m，10H)，8.35-8.45(m，2H)，9.62(brs，1H)。tR(方法A)＝7.8分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.48)：白色固体，mp 134-137℃。MS(ES)：m/z 531.0(100)[MH+]。IR(薄膜)：v＝3305cm-1，3056，2932，2824，1651，1599，1574，1533，1447，1432，1387，1327，1280，1223，1163，1071，1025，900，834，776，751，706。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)：δ＝1.78(s，3H)，1.92(dt，J＝4.8，12.8Hz，2H)，2.14(brd，J＝13.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.4-3.6(m，4H)，3.86(t，J＝5.4Hz，2H)，4.49(brd，J＝13.2Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.06(app t，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)，8.35-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.4分钟。
N-{2-[6-(2-苄基-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.49)：白色固体，mp 140℃(分解)。MS(ES)：m/z 565.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝6.9分钟。
2-{6-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.50)：MS(ES)：m/z 489.9/491.9(100/34)[MH+]。tR(方法A)＝7.6分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-酰胺(26.51)：白色固体，mp.180-185℃(分解)。MS(ES)：m/z 826.0/828.0(52/21)[MH+]。tR(方法A)＝8.2分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-{6-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-酰胺(26.52)：灰白色固体。MS(ES)：m/z 797.0/799.030(6/3)[MH+]。tR(方法A)＝8.3分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯基烯丙基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.53)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.79(m，7H)，2，21(t，1H，J＝6.6Hz)，2.33(m，1H)，3.00(brs，2H)，3.15(m，1H)，3.59(brs，2H)，3.90(brs，2H)，4.58(brs 2H)，5.99(brs，1H)，6.23(m，1H)，6.37(m，1H)，6.66(d，1H)，6.99(brs，1H)，7.24-7.46(m，8H)，8.40(m，2H)，9.70(brs，1H)。MS(ES)522.8[MH+]。tR(方法A)＝9.2分钟。
N-{2-[6-(4-苄基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.54)：白色固体，mp.260-261℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.78(m，7H)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，2.91(brs，2H)，3.56(brs，2H)，3.84(brs，2H)，4.53(d，2H，J＝13.6Hz)，6.40(brs，1H)，6.71(s，1H)，7.12-7.45(m，9H)，8.40(q，2H，J＝2.2Hz)，9.98(brs，1H)。MS(ES)496.8[MH+]。tR(方法A)＝8.6分钟。C29H32N6O2·0.33H20(502.57)：计算的C 69.30，H 6.55，N16.72；发现C 69.46，H 6.48，N 16.70。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基哌啶-4-基)-酰胺(26.55)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.61-2.05(m，7H)，2.18(m，2H)，2.89(d，2H，J＝12Hz)，3.56(s，2H)，3.60(d，2H，J＝4.8Hz)，3.87(brs，2H)，3.99(brs，1H)，6.22(brs，1H)，6.33(brs，1H)，6.68(b，1H)，6.86(brs，1H)，7.26-7.45(m，9H)，8.40(q，2H，J＝3.2Hz)，9.64(brs，1H)。MS(ES)512.1[MH+]。tR(方法A)＝4.9分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(4-苯丁基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.56)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.52-1.68(m，4H)，1.78(s，3H)，2.37(t，2H，J＝7Hz)，2.44(brs，4H)，2.63(t，2H；J＝7.6Hz)，3.54(brs，2H)，3.81(brs，6H)，6.28(brs，1H)，6.66(s，1H)，7.12-7.44(m，9H)，8.40(q，2H，J＝4.2Hz)，10.40(brs，1H)。MS(ES)540.1[MH+]。tR(方法A)＝4.9分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯内基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.57)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.17-1.38(m，5H)，1.58-1.69(m，4H)，1.79(s，3H)，2.61(t，2H，J＝7.6Hz)，3.00(brS，2H)，3.55(q，2H，J＝5.4Hz)，3.86(brs，2H)，4.53(d，2H，J＝13.2Hz)，6.05(brs，1H)，6.65(s，1H)，7.03(brs，1H)，7.16-7.32(m，5H)，7.33-7.48(m，3H)，8.40(q，2H，J＝3.2Hz)，9.81(brs，1H)。MS(ES)524.9[MH+]。tR(方法A)＝9.6分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.58)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.62-2.00(m，7H)，1.84(s，3H)，2.74(brs，4H)，3.03(t，2H，J＝14Hz)，3.62(m，2H)，3.91(brs，2H)，4.49(d，2H，J＝13.6Hz)，6.57(brs，1H)，6.87(s，1H)，7.20(m，1H)，7.33-7.45(m，3H)，8.42(q，2H，J＝3.2Hz)，9.90(brs，1H)。MS(ES)475.9[MH+]。tR(方法A)＝3.7分钟。
N-(2-{6-[4-(3-环己基丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.59)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.90(t，2H，J＝10.1Hz)，1.19(d，6H，J＝7.4Hz)，1.50(brs，2H)，1.67(d，5H，J＝10.6Hz)，1.77(s，3H)，2.33(t，2H，J＝7.7Hz)，2.47(brs，4H)，3.48(m，2H)，3.82(brs，6H)，6.28(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.16(brs，1H)，7.42(m，3H)，8.37(m，2H)，10.44(brs，1H)。MS(ES)532.0[MH+]。tR(方法A)＝5.1分钟。
N-(2-{6-[4-(4-甲基戊基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.60)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(d，6H，J＝6.6Hz)，1.20(m，2H)，1.49(m，3H)，1.74(s，3H)，2.33(t，2H，J＝7.5Hz)，2.44(brs，4H)，3.47(brs，2H)，3.78(brs，6H)，6.60(brs，1H)，6.68(s，1H)，7.41(brs，4H)，8.35(brs，2H)，11.11(brs，1H)。MS(ES)492.3[MH+]。tR(方法A)＝4.5分钟。
N-(2-{6-[4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.61)：1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.80(brs，2H)，1.85(s，3H)，2.11(m，2H)，3.52(m，4H)，3.83(t，2H，J＝6Hz)，4.51(d，2H，J＝12.4Hz)，6.97(s，1H)，7.43-7.48(m，7H)，8.42(m，2H)。MS(ES)576.5/578.4[MH+]。tR(方法A)＝7.5分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.62)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.63-1.89(m，4H)，1.71(s，3H)，2.73(t，1H，J＝10.7Hz)，2.94(brs，2H)，3.46(brs，2H)，3.71(brs，2H)，4.63(d，2H，J＝12.6Hz)，6.34(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.15-7.41(m，9H)，8.37(brs，2H)，11.12(brs，1H)。MS(ES)483.0[MH+]。tR(方法A)＝7.7分钟。
N-{2-[6-([1，4’]-双哌啶基-1’-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.63)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.44(brs，2H)，1.70(brs，6H)，1.83(s，3H)，1.96(d，2H)，2.63(brs，4H)，2.91(brs，3H)，3.62(brs，2H)，3.91(brs，2H)，4.60(d，2H，J＝11.4Hz)，6.74(brs，1H)，6.94(s，1H)，7.42(m，4H)，8.40(m，2H)，10.30(brs，1H)。MS(ES)489.8[MH+]。tR(方法A)＝3.9分钟。
N-{2-[6-(4-环戊基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.64)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.51-1.71(m，8H)，1.80(s，3H)，2.56(brs，4H)，3.33(t，1H)，3.59(m，6H)，6.12(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.01(brs，1H)，7.44(m，3H)，8.41(m，2H)，9.98(brs，1H)。MS(ES)475.9[MH+]。tR(方法A)＝4.0分钟。
N-{2-[6-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.65)：由26.66，通过在TFA中搅拌，接着进行基本的后处理来制备；25％收率。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.42(m，2H)，1.86(s，3H)，1.97(brs，2H)，3.15(m，3H)，3.53(t，2H，J＝6Hz)，3.83(t，2H，J＝6Hz)，4.50(d，2H，J＝13.6Hz)，6.92(s，1H)，7.42(m，3H)，8.40(m，2H)，9.98(brs，1H)。MS(ES)421.8[MH+]。tR(方法A)＝3.2分钟。
{1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(26.66)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.46(s，9H)，1.61(brs，4H)，1.82(s，3H)，2.11(m，1H)，3.19(t，2H，J＝11.2Hz)，3.60(q，2H，J＝5Hz)，3.74(brs，1H)，3.91(m，2H)，4.50(d，2H，J＝13.2Hz)，5.97(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.79(brs，1H)，7.45(m，3H)，8.43(m，2H)，9.44(brs，1H)。MS(ES)522.0[MH+]。tR(方法A)＝7.2分钟。
N-{2-[6-(4-甲磺酰基氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.67)：由26.65和甲磺酰氯制备，11％收率。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.49(m，2H)，1.76(s，3H)，1.97(m，2H)，2.90(s，3H)，3.25(brs，2H)，3.43(t，2H，.J＝6.1Hz)，3.50(m，1H)，3.74(t，2H，J＝6.1Hz)，4.31(d，2H，J＝13.6Hz)，6.83(s，1H)，7.33-7.38(m，3H)，8.43(m，2H)。MS(ES)500.0[MH+]。tR(方法A)＝5.4分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.68)：由26.65和甲苯磺酰氯制备，35％收率。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.80(m，2H)，1.89(s，3H)，2.35(s，1H)，2.43(brs，2H)，2.49(s，3H)，3.54(t，2H，J＝6.2Hz)，3.89(t，2H，J＝6.2Hz)，4.23(d，2H，J＝14.4Hz)，7.07-7.97(m，8H)，8.21(m，2H)。MS(ES)576.1[MH+]。tR(方法A)＝7.2分钟。
N-(2-{6-[4-羟基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.69)：1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.80(brs，1H)，1.85(s，3H)，1.97(s，1H)，2.14(m，2H)，2.49(brs，4H)，3.80(s，3H)，3.83(d，2H，J＝5.8Hz)，4.44(d，2H，J＝2.8Hz)，6.78-6.84(m，1H)，6.97(s，1H)，7.05-7.13(m，2H)，7.26(t，1H，J＝7.9Hz)，7.42-7.47(m，3H)，8.41(m，2H)。MS(ES)529[MH+]。tR(方法A)＝7.2分钟。
N-(2-{6-[4-羟基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.70)：1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.74(d，1H，J＝0.8Hz)，1.81(brs，1H)，1.85(s，3H)，2.56(m，2H)，.52(brs，4H)，3.80(d，2H，J＝6.6Hz)，3.85(s，3H)，4.43(d，2H，J＝13.2Hz)，6.92-7.01(m，3H)，7.25(m，1H)，7.42-7.47(m，3H)，7.53(m，1H)，8.41(m，2H)。MS(ES)529.0[MH+]。tR(方法A)＝6.7分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.71)：1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.86(s，3H)，3.23(m，4H)，3.53(t，2H，J＝6.2Hz)，3.84(t，2H，J＝6.3Hz)，3.99(t，4H，J＝4.8Hz)，6.95-6.99(m，3H)，7.20(d，2H，J＝9.2Hz)，7.42-7.44(m，3H)，8.41(m，2H)。MS(ES)517.9/519.9[MH+]。tR(方法A)＝8.8分钟。C27H28ClN7O2(518.02)：计算的C 62.60，H 5.45，N 18.93，Cl 6.84；发现C 62.66，H 5.46，N18.39，Cl 6.49。
N-(2-{6-[4-(2-羟乙基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.72)：1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.86(s，3H)，2.62(m，4H)，3.52(t，2H，J＝6Hz)，3.71(t，2H，J＝5.6Hz)，3.85(m，4H)，6.92(s，1H)，7.41-7.44(m，3H)，8.39(m，2H)。MS(ES)451.9[MH+]。tR(方法A)＝3.6分钟。
N-{2-[6-(4-苄甲酰基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.73)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.76(s，3H)，1.89(brs，3H)，3.19(brs，2H)，3.49(brs，4H)，3.77(brs，2H)，4.45(d，2H，J＝13.2Hz)，6.55(brs，3H)，6.74(s，1H)，7.43-7.62(m，6H)，7.90(d，2H，J＝7.4Hz)，8.38(brs，2H)，10.67(brs，1H)。MS(ES)510.9[MH+]。tR(方法A)＝7.5分钟。
N-(2-{6-[4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.74)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.68(brs，2H)，1.78(s，3H)，1.90(d，2H，J＝11.6Hz)，3.20(m，3H)，3.55(brs，2H)，3.83(brs，5H)，4.77(brs，2H)，6.22(brs，1H)，6.74(brs，1H)，6.89(q，2H，J＝6.9Hz)，7.16(t，3H，J＝8.8Hz)，7.43(brs，3H)，8.40(brs，2H)，10.20(brs，1H)。MS(ES)512.9[MH+]。tR(方法A)＝8.3分钟。
N-(2-{6-[4-(羟苯基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.75)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.29(brs，3H)，1.75(s，3H)，1.83-2.08(m，2H)，2.87(brs，2H)，3.53(brs，2H)，3.81(brs，2H)，4.33(d，1H，J＝7Hz)，4.52(t，2H，J＝15Hz)，6.43(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.16(brs，1H)，7.26-7.31(m，5H)，7.42(t，3H，J＝2.9Hz)，8.32(m，2H)。MS(ES)512.9[MH+]。tR(方法A)＝6.8分钟。
N-{2-[6-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.76)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.82(s，3H)，1.96(s，3H)，2.01(brs，2H)，2.45(brs，2H)，3.58(brs，4H)，3.87(brs，2H)，4.20(brs，2H)，6.24(brs，1H)，6.70(s，1H)，6.90(brs，1H)，7.21-7.43(m，7H)，8.37(brs，2H)，9.74(brs，1H)。MS(ES)524.9[MH+]。tR(方法A)＝7.6分钟。
N-(2-{6-[4-(2-环己基乙基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.77)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.94(t，2H，J＝10.8Hz)，1.20-1.44(m，7H)，1.67-1.73(m，4H)，1.77(s，3H)，2.46(m，6H)，3.53(brs，2H)，3.81(brs，6H)，6.31(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.18(brs，1H)，7.40-7.44(t，3H，J＝3.1Hz)，8.38(m，2H)，10.56(brs，1H)。MS(ES)517.9[MH+]。tR(方法A)＝4.8分钟。
N-{2-[6-(4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.78)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.83(s，3H)，1.89(m，2H)，2.04(m，2H)，2.61(s，1H)，3.64(m，2H)，3.74(m，2H)，3.91(s，2H)，4.20(m，2H)，6.68(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.45-7.48(m，3H)，8.42(m，2H)。MS(ES)446.8[MH+]。tR(方法A)＝5.5分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(4-苯乙炔基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.79)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.83(s，3H)，2.50(brs，2H)，3.56(q，2H，J＝6Hz)，3.84(t，2H，J＝5.2Hz)，4.005(t，2H，J＝5.7Hz)，4.44(brs，2H)，6.25(brs，1H)，7.07(s，1H)，7.37-7.45(m，10H)，8.54(m，2H)。MS(ES)504.9[MH+]。tR(方法A)＝8.7分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-苯基环丙烷羰基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.80)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.32(m，1H)，1.68(p，1H，J＝4.6Hz)，1.95(p，1H，J＝3.8Hz)，2.51(m，1H)，3.56(brs，2H)，3.70(brs，4H)，3.83(brs，6H)，6.47(brs，1H)，6.74(brs，1H)，7.00(brs，1H)，7.12(d，2H，J＝6.6Hz)，7.21-7.33(m，3H)，7.41(brs，3H)，8.38(brs，2H)，10.39(brs，1H)。MS(ES)552.2[MH+]。tR(方法A)＝7.3分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.81)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.70(m，3H)，1.80(s，3H)，2.07(d，2H，J＝5.2Hz)，2.52(d，2H，J＝6.2Hz)，2.94(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.88(brs，2H)，4.54(d，2H，J＝13.8Hz)，6.07(brs，1H)，6.66(s，1H)，6.99-7.46(m，8H)，8.41(q，2H，J＝3.2Hz)，9.69(brs，1H)。MS(ES)530.9/532.9[MH+]。tR(方法A)＝9.1分钟。
N-[2-(6-{4-[(4-氯苯基)-羟甲基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.82)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(brs，3H)，1.79(s，3H)，1.86(m，2H)，2.01(brs，2H)，2.93(brs，2H)，3.59(brs，2H)，3.88(brs，2H)，4.39(d，1H，J＝6.8Hz)，4.61(t，2H，J＝2.9Hz)，6.03(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.89(brs，1H)，7.21-7.34(m，5H)，7.43(t，3H，J＝6.2Hz)，8.41(m，2H)。MS(ES)547.1/549.0[MH+]。tR(方法A)＝7.4分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.83)：由30a制备，43％收率。1H NMR(CD3COCD3，200MHz)δ1.82(s，3H)，2.62(t，4H，J＝5Hz)，2.74(t，2H，J＝2.2Hz)，3.40(d，2H，J＝2.2Hz)，3.56(q，2H，J＝3.1Hz)，3.84(m，6H)，6.95(s，1H)，7.43(m，4H)，8.54(m，2H)。MS(ES)445.9[MH+]。tR(方法A)＝4.5分钟。
N-(2-{6-[4-(2-苄氧基乙基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.84)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20(m，3H)，1.57(m，2H)，1.73(brs，2H)，1.78(s，3H)，2.94(brs，2H)，3.50(m，4H)，3.83(brs，2H)，4.49(s，2H)，4.55(brs，2H)，6.22(brs，1H)，6.66(s，1H)，7.13(brs，1H)，7.33-7.44(m，8H)，8.40(m，2H)，10.12(brs，1H)。MS(ES)540.9[MH+]。tR(方法A)＝8.5分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸(26.85)：1H NMR(CD3COCD3，200MHz)δ1.82(s，3H)，2.68(d，2H，J＝13.4Hz)，3.41(m，2H)，3.55(m，2H)，3.84(t，2H，J＝5.5Hz)，4.50(d，2H，J＝13.6Hz)，7.00(s，1H)，7.42(m，9H)，8.52(m，2H)，10.82(brs，1H)。MS(ES)526.8[MH+]。tR(方法B)＝6.7分钟。
N-{2-[6-(4-叔丁基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.86)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.33(m，3H)，1.61(brs，9H)，1.81(s，3H)，1.85(brs，2H)，2.96(brs，2H)，3.62(m，2H)，3.92(m，2H)，4.74(d，2H，J＝12.4Hz)，5.82(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.85(brs，1H)，7.46(m，3H)，8.44(m，2H)，9.42(brs，1H)。MS(ES)462.9[MH+]。tR(方法A)＝8.6分钟。
N-{2-[6-(1，4-二噁-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.87)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.74(brs，7H)，3.49(m，2H)，3.84(m，6H)，3.96(s，4H)，6.55(brs，1H)，6.69(s，1H)，7.30(brs，1H)，7.40(m，3H)，8.31(m，2H)，9.42(brs，1H)。MS(ES)464.8[MH+]。tR(方法A)＝5.9分钟。
N-{2-[6-(4-苯乙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.88)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(brs，5H)，1.81(s，3H)，1.85(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.8Hz)，3.03(brs，2H)，3.61.(brs，2H)，3.91(brs，2H)，4.65(brs，2H)，5.90(brs，1H)，6.66(s，1H)，6.86(brs，1H)，7.17-7.26(m，5H)，7.45(brs，3H)，8.42(brs，2H)，9.58(brs，1H)。MS(ES)510.8[MH+]。tR(方法A)＝9.0分钟。
与26.83 Sonogashira反应的通用步骤
合并乙炔26.83(20mg，0.0449毫摩尔)，2-碘苄腈(12.4mg，1.2当量)和二乙胺(1ml)，并且在N2下于室温搅拌3小时。加入Pd(PPh3)2Cl2(1.6mg，5％当量)和CuI(0.5mg，5％当量)。3小时后，除去溶剂，并且倾倒入10ml的H2O中。用5×8ml的EtOAc萃取，用2×10ml的H2O和10ml的盐水洗涤，用MgSO4干燥。由制备性TLC纯化粗料。
由该方法合成下面的3种化合物26.89-26.91：
N-[2-(6-{4-[3-(2-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.89)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.78(s，3H)，2.87(brs，4H)，3.62(brs，2H)，3.76(s，2H)，3.93(brs，6H)，6.05(brs，1H)，6.86(s，1H)，7.08(brs，1H)，7.46(brs，4H)，7.56(m，2H)，7.66(d，2H，J＝8Hz)，8.44(brs，2H)，9.45(brs，1H)。MS(ES)546.9[MH+]。tR(方法A)＝6.4分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(3-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.90)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.84(s，3H)，2.74(brs，4H)，3.61(brs，4H)，3.96(brs，6H)，6.70(s，1H)，7.46(brs，4H)，7.58-7.78(m，4H)，8.42(m，2H)，9.40(brs，1H)。MS(ES)546.8[MH+]。tR(方法A)＝6.3分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.91)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.83(s，3H)，2.73(brs，4H)，3.62(brs，4H)，3.98(brs，6H)，5.93(brs，1H)，6.69(brs，2H)，7.46(m，4H)，7.58(t，3H，J＝9.2Hz)，8.44(brs，2H)，9.40(brs，1H)。MS(ES)546.9[MH+]。tR(方法A)＝6.4分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯(26.92)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，1.96(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.9Hz)，3.35(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.70(s，3H)，3.86(brs，2H)，4.46(brs，2H)，6.21(brs，1H)，6.73(s，.1H)，7.00(brs，1H)，7.34-7.41(m，8H)，8.39(brs，2H)，9.90(brs，1H)。MS(ES)540.8[MH+]。tR(方法A)＝7.8分钟。
N-(2-{6-[4-(1-羟乙基)4-苯基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.93)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(d，3H，J＝6.2Hz)，1.78(s，3H)，1.86(brs，2H)，2.20(d，1H，J＝10.2Hz)，2.44(d，1H，J＝12.6Hz)，3.02(brs，2H)，3.60(m，3H)，3.83(brs，2H)，4.40(d，2H，J＝11Hz)，6.37(brs，1H)，6.66(s，1H)，7.12(brs，1H)，7.27-7.39(m，8H)，8.34(t，2H，J＝3.7Hz)，10.50(brs，1H)。MS(ES)526.9[MH+]。tR(方法A)＝6.9分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.94)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.82(brs，5H)，2.39(t，2H，J＝7Hz)，2.50(brs，4H)，2.72(t，2H，J＝7.5Hz)，3.60(brs，2H)，3.87(brs，6H)，6.13(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.88(brs，1H)，7.31(brs，2H)，7.44(brs，3H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，8.40(m，2H)，9.78(brs，1H)。MS(ES)550.9[MH]。tR(方法A)＝5.4分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙酯(26.95)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21(t，3H，J＝7.6Hz)，1.81(s，3H)，2.01(m，2H)，2.64(m，2H)，3.40(brs，2H)，3.60(brs，2H)，3.91(brs，2H)，4.20(q，2H，J＝7.2)，4.47(brs，2H)，6.03(brs，1H)，6.71(s，1H)，6.91(brs，1H)，7.34-7.44(m，8H)，8.44(brs，2H)，9.70(brs，1H)。MS(ES)555.0[MH+]。tR(方法A)＝7.8分钟。
N-{2-[6-(4-苄氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.96)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.22(m，1H)，1.71(s，3H)，1.82(brs，2H)，3.43(brs，2H)，3.66(m，6H)，3.96(brs，2H)，4.53(s，2H)，6.66(brs，1H)，6.71(s，1H)，7.33-7.44(m，8H)，8.36(m，2H)，11.14(brs，1H)。MS(ES)512.9[MH+]。tR(方法A)＝7.5分钟。
与26.85生成酰胺：
将酸26.85(16mg，0.0304毫摩尔)和三乙胺(8.5μl，2当量)溶解于DMF(2ml)中，并且在冰浴中冷却。5分钟后，加入TBTU(11.7mg，1.2当量)。30分钟后，加入吡咯烷(3.1μl，1.2当量)，然后于室温搅拌2天。将反应混合物倾倒入10ml的5％的HOAc水溶液中，用5×8ml的EtOAc萃取，并且用8ml的5％的HOAc水溶液、2×8ml的H2O和8ml的盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤并且除去溶剂，且由TLC纯化，得到12.6mg的26.104，为灰白色固体。
由该方法制备酰胺26.97-26.107。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶4-羧酸酰胺(26.97)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，2.17(brs，2H)，2.48(brs，2H)，3.61(brs，2H)，3.90(brs，2H)，4.11(brs，2H)，5.30(brs，1H)，5.52(brs，1H)，5.99(brs，1H)，6.70(s，1H)，6.86(brs，1H)，7.32-7.46(m，8H)，8.41(m，2H)，9.64(brs，1H)。MS(ES)525.9[MH+]。tR(方法B)＝12.6分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸甲基酰胺(26.98)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.71(s，3H)，2.13(brs，2H)，2.41(brs，2H)，3.66(d，3H，J＝4.8Hz)，3.48(brs，2H)，3.81(m，4H)，3.93(brs，2H)，5.87(d，1H，J＝4.4Hz)，6.76(s，1H)，7.29-7.39(m，8H)，7.64(brs，1H)，8.29(brs，2H)。MS(ES)539.9[MH+]。tR(方法B)＝13.0分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二甲基酰胺(26.99)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.75(s，3H)，2.41(d，2H，J＝13.2Hz)，2.50-3.00(brs，6H)，3.35(brs，4H)，3.86(brs，4H)，4.41(brs，2H)，6.38(t，1H，J＝5.2Hz)，6.74(s，1H)，7.20-7.43(m，8H)，8.41(m，2H)，10.09(brs，1H)。MS(ES)553.9[MH+]。tR(方法B)＝14.5分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸苄基酰胺(26.100)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，2.17(brs，2H)，2.49(brs，2H)，3.59(brs，2H)，3.89(brs，4H)，4.09(brs，2H)，4.36(brs，2H)，5.57(brs，1H)，6.71(s，1H)，7.04(m，3H)，7.23-7.43(m，11H)，8.40(brs，2H)，9.59(brs，1H)。MS(ES)615.9[MH+]。tR(方法A)＝7.7分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙基酰胺(26.101)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.00(t，3H，J＝7.2Hz)，1.78(s，3H)，2.20(brs，2H)，2.44(brs，2H)，3.21(d，2H，J＝6.4Hz)，3.56(brs，2H)，3.85(brs，4H)，4.03(brs，2H)，5.30(brs，1H)，6.21(brs，1H)，6.71(s，1H)，7.04(brs，1H)，7.37-7.40(m，8H)，8.38(brs，2H)，9.97(brs，1H)。MS(ES)553.9[MH+]。tR(方法A)＝6.6分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二乙基酰胺(26.102)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.68(brs，3H)，1.23(brs，3H)，1.76(s，3H)，2.39(d，2H)，2.91(brs，2H)，3.33(brs，2H)，3.58(brs，4H)，3.88(brs，4H)，4.40(brs，2H)，6.24(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.15(brs，1H)，7.22-7.44(m，8H)，8.42(m，2H)，9.97(brs，1H)。MS(ES)581.9[MH+]。tR(方法B)＝16.5分钟。
N-(2-{6-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.103)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.76(s，3H)，1.80(brs，2H)，2.02(t，4H，J＝7.4Hz)，2.43(d，2H，J＝12Hz)，3.57(brs，4H)，3.87(brs，2H)，3.99(brs，2H)，4.38(brs，2H)，6.38(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.22-7.40(m，9H)，8.41(m，2H)，10.01(brs，1H)。MS(ES)556.0[MH+]。tR(方法B)＝14.6分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.104)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.56(brs，4H)，1.76(brs，4H)，1.78(s，3H)，2.47(d，2H)，2.82(brs，2H)，3.57(brs，4H)，3.89(brs，2H)，4.40(brs，2H)，6.22(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.10(brs，1H)，7.22-7.43(m，8H)，8.42(m，2H)，9.80(brs，1H)。MS(ES)580.0[MH+]。tR(方法B)＝15.6分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.105)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(brs，4H)，1.68(brs，4H)，1.79(s，3H)，2.41(d，2H)，3.32(brs，4H)，3.61(brs，4H)，4.46(brs，2H)，6.06(brs，1H)，6.72(s，1H)，7.04(brs，1H)，7.24-7.46(m，8H)，8.43(m，2H)，9.66(brs，1H)。MS(ES)593.9[MH+]。tR(方法A)＝7.9分钟。
N-(2-{6-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基哌啶-1-羰基]-2-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.106)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，2.38(d，2H)，3.35(brs，8H)，3.61(brs，4H)，3.90(brs，4H)，4.47(brs，2H)，6.05(brs，1H)，6.72(s，1H)，6.96(brs，1H)，7.24-7.44(m，8H)，8.43(m，2H)，9.66(brs，1H)。MS(ES)595.9[MH+]。tR(方法B)＝14.2分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶-4-羧酸叔丁基酰胺(26.107)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(s，9H)，1.81(s，3H)，2.40(d，2H)，3.61(brs，4H)，3.91(brs，4H)，4.11(brs，2H)，6.01(brs，1H)，6.72(s，1H)，6.91(brs，1H)，7.30-7.45(m，8H)，8.41(m，2H)，9.56(brs，1H)。MS(ES)581.9[MH+]。tR(方法A)＝7.8分钟。
N-{2-[6-(4-甲基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.108)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.30(s，3H)，1.77(m，5H)，2.18(brs，2H)，3.54(brs，2H)，3.69(brs，2H)，3.81(brs，4H)，6.20(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.23-7.42(m，8H)，8.40(m，2H)，10.23(brs，1H)。MS(ES)496.9[MH+]。tR(方法A)＝7.9分钟。
N-(2-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-苯基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.109)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.09(s，6H)，1.79(s，3H)，1.97(t，2H，J＝12.8Hz)，2.41(d，2H，J＝13Hz)，2.87(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.69(s，1H)，3.85(brs，2H)，4.50(d，2H，J＝9.8Hz)，6.11(brs，1H)，6.64(s，1H)，7.02(brs，1H)，7.29-7.40(m，8H)，8.37(brs，2H)，10.01(brs，1H)。MS(ES)540.9[MH+]。tR(方法A)＝7.0分钟。
N-{2-[6-(4-异丙基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.110)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(brs，2H)，1.24(s，6H)，1.48(d，2H，J＝11.6Hz)，1.69(m，1H)，1.75(s，3H)，2.76(brs，2H)，3.51(brs，2H)，3.79(brs，2H)，4.52(d，2H，J＝11Hz)，6.32(brs，1H)，6.64(s，1H)，7.13-7.42(m，9H)，8.38(brs，2H)，10.41(brs，1H)。MS(ES)524.9[MH+]。tR(方法A)＝8.8分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-噻吩-2-基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.111)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.81(s，3H)，2.71(brs，4H)，3.61(brs，4H)，3.94(brm，6H)，5.94(brs，1H)，6.69(s，1H)，6.83(brs，1H)，6.96(dd，1H，J＝5Hz，J＝3.8Hz)，7.22(m，2H)，7.45(brd，3H)，8.40(brd，2H)，9.62(brs，1H)。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶-4-羧酸环丁基甲酯(26.112)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89-1.34(m，7H)，1.70(t，2H，J＝10Hz)，1.78(s，3H)，2.02(brt，2H)，2.53(d，2H，J＝13.6Hz)，3.42(brm，2H)，3.59(brs，2H)，3.89(brs，2H)，4.39(d，2H，J＝12.4Hz)，6.04(brs，1H)，6.15(brs，1H)，6.73(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.26-7.45(m，7H)，8.42(m，2H)。
2-{6-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.113)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.30(brs，2H)，1.75(s，3H)，1.81(brs，3H)，2.55(m，2H)，2.96(brs，2H)，4.42(d，2H，J＝5Hz)，4.58(d，2H，J＝14.2Hz)，5.52(brs，1H)，5.89(brs，1H)，6.28(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.46(m，3H)，8.41(m，2H)。
N-2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.114)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.77(s，3H)，1.87-2.12(m，4H)，2.95(s，3H)，3.51(brs，4H)，3.78(brs，2H)，4.40(d，2H，J＝10.6Hz)，6.47(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.23-7.41(m，8H)，8.35(m，2H)，10.83(brs，1H)。MS(ES)547.0/549.0(MH+)。tR(方法A)＝8.6分钟。
N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.115)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，1.90-2.18(m，4H)，3.03(s，3H)，3.59(brs，4H)，3.86(brs，2H)，4.51(d，2H，J＝13.4Hz)，6.10(brs，1H)，6.72(s，1H)，6.92(brs，1H)，7.42-7.64(m，8H)，8.38(m，2H)，10.05(brs，1H)。MS(ES)581(MH+)。tR(方法A)＝8.8分钟。
N-{2-[6-(4-异丙基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.116)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.91(d，6H，J＝6.8Hz)，1.69(m，4H)，1.80(s，3H)，1.99(m，1H)，3.19(s，3H)，3.61(brs，4H)，3.89(brs，2H)，4.41(d，2H，J＝12.4Hz)，6.03(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.96(brs，1H)，7.45(m，3H)，8.39(m，2H)，9.89(brs，1H)。MS(ES)478.9(MH+)。tR(方法A)＝7.0分钟。
N-{2-[6-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.117)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.65(s，3H)，1.88(s，3H)，2.50(brs，6H)，3.36(m，2H)，3.67(m，2H)，4.26(d，2H，J＝13.2Hz)，6.76(s，1H)，6.94(brs，1H)，7.05-7.25(m，8H)，7.48(brs，1H)，8.28(m，2H)，10.34(brs，1H)。MS(ES)540[MH+]。tR(方法B)＝13.5分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸异丙酯(26.118)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.19(d，6H，J＝6.2Hz)，1.77(s，3H)，1.93(t，2H，J＝11Hz)，2.60(d，2H，J＝12.8Hz)，3.32(brs，2H)，3.54(brs，2H)，3.82(brs，2H)，4.42(d，2H，J＝13.2Hz)，5.05(m，1H，J＝6.2Hz)，6.31(brs，1H)，6.72(s，1H)，7.12(brs，1H)，7.31-7.42(m，8H)，8.35(m，2H)，10.46(brs，1H)。MS(ES)568.9[MH+]。tR(方法A)＝8.4分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-乙氨基哌啶-4-羧酸酰胺(26.119)：1H NMR(CD3OD，200MHz)δ1.13(t，3H，J＝7Hz)，1.74(m，2H)，1.85(s，3H)，2.09(m，2H)，2.55(q，2H，J＝7.1Hz)，3.52(t，2H，J＝6Hz)，3.83(t，4H，J＝6Hz)，3.94(m，2H)，6.92(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，8.39-8.44(m，2H)。MS(ES)493.0[MH+]。tR(方法A)＝6.6分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(26.120)：1H NMR(CD3OD，200MHz)δ1.84(s，3H)，2.13(m，4H)，3.51(m，4H)，3.82(t，2H，J＝6Hz)，4.24(d，2H，J＝6.9Hz)，6.67-6.74(m，3H)，6.92(s，1H)，7.13(t，2H，J＝7.9Hz)，7.42(m，3H)，8.41(m，2H)。MS(ES)541.0[MH+]。tR(方法A)＝6.3分钟。
N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.121)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.75(s，3H)，1.87(d，2H，J＝11.6Hz)，2.05(d，2H，J＝12.8Hz)，3.00(s，3H)，3.48(brs，2H)，3.81(brs，4H)，4.41(d，2H，J＝13Hz)，6.39(brs，1H)，6.74(s，1H)，6.81(d，2H，J＝8.2Hz)，6.93(brs，2H)，7.24-7.38(m，5H)，8.35(m，2H)，10.64(brs，1H)。MS(ES)543.0[MH+]。tR(方法A)＝7.3分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-吡咯烷-1-基哌啶-4-羧酸酰胺(26.122)：1H NMR(CD3OD，200MHz)δ1.78(brs，4H)，1.85(s，3H)，1.96(m，2H)，2.07(m，2H)，2.75(brs，4H)，3.53(t，2H，J＝6Hz)，3.68(brs，2H)，3.84(t，2H，J＝6Hz)，4.08(m，2H)，6.92(s，1H)，7.42-7.45(m，3H)，8.38-8.42(m，2H)。MS(ES)519.0[MH+]。tR(方法A)＝3.4分钟。
N-(2-{6-[4-(2-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.123)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.81(s，3H)，2.69(brs，2H)，3.05(d，2H，J＝4.8Hz)，3.63(m，2H)，3.82(d，3H，J＝3.2Hz)，3.92(m，2H)，4.52(brs，2H)，5.84(brs，1H)，6.75(s，1H)，6.94(m，3H)，7.15-7.26(m，2H)，7.45(m，3H)，8.43(m，2H)，9.48(brs，1H)。MS(ES)511.0[MH+]。tR(方法A)＝7.7分钟。
N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.124)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，2.31(m，4H)，3.14(s，3H)，3.62(brs，4H)，3.63(m，2H)，3.84(s，3H)，3.93(m，4H)，4.47(d，2H)，5.90(brs，1H)，6.70(s，LH)，6.96(m，3H)，7.30(m，2H)，7.45(m，3H)，8.41(m，2H)，9.47(brs，1H)。MS(ES)543.0[MH+]。tR(方法A)＝7.1分钟。
N-{2-[6-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.125)：1H NMR(CD3OD，200MHz)δ1.85(s，3H)，1.94(brs，2H)，2.32(brs，2H)，3.52(t，2H，J＝6.2Hz)，3.83(t，2H，J＝5.8Hz)，3.84(s，3H)，3.99(m，4H)，4.47(d，2H)，6.94(s，1H)，7.24-7.59(m，8H)，8.42(m，2H)。MS(ES)498.0[MH+]。tR(方法B)＝8.4分钟。
N-{2-[6-(4-甲酰基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.126)：1H NMR(CDCl3+CD3OD，200MHz)δ1.75(s，3H)，2.12(brs，2H)，2.46(brs，2H)，3.46(brs，4H)，3.83(brs，2H)，4.31(brs，2H)，6.73(s，1H)，7.25-7.41(m，8H)，8.32(m，2H)，9.45(s，1H)。MS(ES)511.0[MH+]。tR(方法A)＝2.9分钟。
N-{2-[6-(4-羟甲基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.127)：1H NMR(CDCl3+CD3OD，200MHz)δ1.79(s，3H)，2.02(brs，2H)，2.31(d，2H，J＝12.2Hz)，3.40(m，2H)，3.50(brs，2H)，3.57(s，2H)，3.87(m，2H)，4.27(d，2H，J＝12.8Hz)，6.77(s，1H)，7.31-7.48(m，8H)，8.34(m，2H)。MS(ES)511.0[MH+]。tR(方法A)＝2.9分钟。
N-{2-[6-(4-乙基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.128)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.16(m，2H)，1.24(d，3H，J＝7Hz)，1.44(m，2H)，1.62(m，2H)，1.75(s，3H)，2.88(brs，2H)，3.56(brs，2H)，3.85(brs，2H)，4.45(d，1H，J＝13.4Hz)，4.60(d，1H，J＝10.4Hz)，5.99(brs，1H)，6.61(s，1H)，6.99(brs，1H)，7.11-7.43(m，8H)，8.38(m，2H)9.87(brs，1H)。MS(ES)511.0[MH+]。tR(方法A)＝8.3分钟.
N-{2-[6-(4-苄基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.129)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(t，2H，J＝11.1Hz)，1.76(m，5H)，2.76(s，2H)，3.35(m，5H)，3.52(brs，2H)，3.80(brs，2H)，4.24(d，2H，J＝12.2Hz)，6.25(brs，1H)，6.63(s，1H)，7.10-7.43(m，9H)，8.35(m，2H)，10.41(brs，1H)。MS(ES)527.0[MH+]。tR(方法A)＝7.3分钟。
N-{2-[6-(4-甲氧基-4-邻甲苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.130)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.77(s，3H)，1.88(t，2H，J＝11.8Hz)，2.28(d，2H，J＝14.4Hz)，2.55(s，3H)，2.98(s，3H)，3.49(brs，4H)，3.79(brs，2H)，4.44(d，2H，J＝12.8Hz)，6.31(brs，1H)，6.73(s，1H)，7.18(brs，5H)，7.40(m，3H)，8.35(m，2H)，10.60(brs，1H)。MS(ES)527.0[MH+]。tR(方法A)＝7.9分钟。
N-{2-[6-(4-甲氧基甲基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.131)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.75(s，3H)，1.94(t，2H，J＝10.6Hz)，2.17(t，2H，J＝13.0Hz)，3.21(brs，4H)，3.30(s，3H)，3.48(d，2H，J＝4.0Hz)，3.75(brs，2H)，4.15(d，2H，J＝13.2Hz)，6.43(brs，1H)，6.66(s，1H)，7.26-7.42(m，9H)，8.32(m，2H)，10.76(brs，1H)。MS(ES)527.0[MH+]。tR(方法A)＝7.5分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基吡咯烷-3-基)-酰胺(26.132)：MS(ES)：497.7(M++1)，tR(方法A)＝4.4分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.133)：MS(ES)：560.1(M++1)，tR(方法A)＝4.9分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.134)：MS(ES)：560.1(M++1)。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.135)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.72(tt，J＝6.8，6.8Hz，2H)，1.82(s，3H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.42(brs，4H)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H)，3.32-3.45(m，2H)，3.60-3.80(m，6H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24-7.35(AA’BB’，4H)，7.40-7.50(m，3H)，7.83(t，J＝5.5Hz，1H)，8.07(t，J＝5.7Hz，1H)，8.40-8.47(m，2H)，12.00(d，J＝1.4Hz，1H)。13CNMR(d6-DMSO，50.3MHz，DEPT135)：δ＝22.67(+)，27.79(-)，32.07(-)，38.60(-)，39.67(-)，44.63(-)，52.80(-)，56.82(-)，101.54(Cquart)，102.33(+)，126.58(Cquart)，127.55(+)，128.10(+)，129.33(+)，130.15(+)，130.24(Cquart)，139.12(Cquart)，140.99(Cquart)，151.08(Cquart)，156.86(Cquart)，158.30(Cquart)，161.36(Cquart)，169.44(Cquart)。MS(ES)：559.2(M++1)，tR(方法A)＝4.9分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺甲磺酸盐(26.135·MsOH)：将化合物26.135(5.37g，9.59毫摩尔)溶解于甲醇(50mL)和THF(100mL)的混合物中，并且滴加甲磺酸(921mg，9.59毫摩尔)。将溶液放置15分钟，然后真空浓缩。将淡黄色泡沫溶解于乙醇中，并且浓缩，得到6.3g(100％)淡黄色无定形固体，mp，150-156℃。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ＝1.79(s，3H)，1.96(m，2H)，2.30(s，3H)，2.64(t，2H，J＝7.2Hz)，3.12(m，4H)，3.35(m，6H)，3.50-3.70(m，4H)，4.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.02(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.48(m，3H)，7.87(brs，1K)，8.04(brs，1H)，8.39(dd，2H，J＝2.0，7.2Hz)，9.68(brs，1H)，12.09(brs，1H)。MS(ES)：560.0/562.0(100/33)[MH+]。tR(方法B)＝10.5分钟。
N-(2-{6-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.136)：1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.79(s，3H)，1.82(m，2H)，2.36(m，2H)，3.13(m，2H)，3.40(m，2H)，3.62(m，2H)，4.52(m，3H)，6.94(s，1H)，6.97(m，3H)，7.26(d，1H，J＝5.2Hz)，7.43(m，3H)，7.85(brs，1H)，8.05(brs，1H)，8.40(d，2H，J＝6.8Hz)，10.9(brs，1H)，12.0(brs，1H)；MS(ES)：538.9(M++1)，tR(方法B)＝12.9分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[1-(4-氯苄基)-2-羟乙基]-酰胺(26.137)：1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.79(s，3H)，1.82(m，2H)，2.75(m，2H)，3.35(m，.2H)，3.40(m，2H)，3.45(m，2H)，3.62(m，2H)，4.11(brs，1H)，4.91(t，1H，J＝5.4Hz)，7.09(s，1H)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(m，3H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，8.38(d，2H，J＝8.4Hz)，11.92(brs，1H)；MS(ES)：506.9(M++1)，tR(方法B)＝14.5分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基酰胺(26.138)：MS(ES)：512.9(M++1)，tR(方法B)＝14.2分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(2-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.139)：MS(ES)：555.9(M++1)，tR(方法B)＝11.7分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(3-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.140)：MS(ES)：556.0(M++1)，tR(方法B)＝11.4分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(4-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.141)：MS(ES)：555.9(M++1)，tR(方法B)＝11.3分钟。
N-(2-{6-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.142)：MS(ES)：518.9(M++1)，tR(方法B)＝8.7分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.143)：MS(ES)：573.9(M++1)，tR(方法B)＝15.5分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.144)：MS(ES)：573.9(M++1)，tR(方法B)＝15.5分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.145)：MS(ES)：573.8(M++1)，tR(方法B)＝15.2分钟。
N-[2-(6-{4-[5-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.146)：MS(ES)：582.9(M++1)，tR(方法B)＝16.4分钟。
2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-N-苯基乙酰胺(26.147)：MS(ES)：555.0(M++1)，tR(方法B)＝10.4分钟。
4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-羰酸苄酯(26.148)：MS(ES)：541.9(M++1)，tR(方法B)＝15.3分钟。
N-{2-[6-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.149)：MS(ES)：552.9(M++1)，tR(方法B)＝13.9分钟。
N-{2-[6-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.150)：MS(ES)：541.9(M++1)，tR(方法A)＝3.8分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-4-羧酸乙酯(26.151)：MS(ES)：479.0(M++1)，tR(方法A)＝6.7分钟。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯(26.152)：MS(ES)：479.0(M++1)，tR(方法A)＝6.9分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基吡咯烷-3-基)-甲基酰胺(26.153)：MS(ES)：512.0(M++1)，tR(方法A)＝4.3分钟。
N-{2-[6-(4-联苯-4-基-哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.154)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ1.73(s，3H)，3.60(m，2H)，3.84(m，2H)，7.01(m，4H)，7.20-7.40(m，9H)，7.82(brs，1H)，8.02(brs，1H)，8.40(m，2H)，12.03(brs，1H)；MS(ES)：559.90(M++1)，tR(方法A)＝9.0分钟。
N-{2-[6-(4-氧哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.155)：将化合物26.87(400mg，0.86毫摩尔)溶解于5ml的12MHCl(水)中。45分钟后，通过将其慢慢地加入至冷NaHCO3(饱和)中而碱化。然后在EtOAc和水之间分配溶液。分离层，并且用EtOAc(2×)再萃取水相。用MgSO4干燥合并的EtOAc萃取物，过滤且浓缩，得到325mg的白色固体(90％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.83(s，3H)，2.59(m，4H)，3.60(m，2H)，3.88(m，2H)，4.20(m，4H)，6.17(brs，1H)，6.69(brs，1H)，6.76(s，1H)，7.43(m，3H)，8.42(m，2H)，9.84(brs，1H)；MS(ES)：420.9(M++1)。
使用聚合物承载的氰基硼氢化物还原性氨化26.155的通用步骤：
将胺(0.14毫摩尔)溶解于1mL的DCM/AcOH(100∶1)的混合物中。加入酮26.155(40mg，0.095毫摩尔)和聚苯乙烯基甲基三甲基铵氰基硼氢化物(60mg，负载量＝3-5毫摩尔/g)，并且在轨道式(orbital)振荡器中反应。17个小时后，过滤反应混合物，并用DCM清洗树脂。备选地，过滤后，可以用EtOAc和5％Na2CO3(水溶液)对反应混合物进行后处理。浓缩得到的均匀溶液，得到的产品，收率为45-95％。
通过这种方法制备下面的11种胺26.156-26.166：
N-(2-{6-[4-(甲基苯乙氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.156)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ1.30-1.50(m，2H)，1.77(m，2H)，1.87(s，3H)，2.26(s，3H)，2.67(m，SH)，2.80-3.10(m，2H)，3.33(m，2H)，3.61(m，2H)，4.34(d，2H，J＝13.2Hz)，6.89(S，1H)，7.1-7.3(6H，m)，7.42(m，3H)，7.78(brs，1H)，8.02(brs，1H)，8.40(m，2H)。MS(ES)：539.9(M++1)，tR(方法B)＝11.1分钟。
N-{2-[6-(4-苯乙氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H--吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.157)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.40-1.60(m，2H)，1.80(s，3H)，2.00(m，2H)，2.80-2.90(m，3H)，2.94(d，2H，J＝6.0Hz)，3.10-3.30(m，2H)，3.60(m，2H)，3.90(m，2H)，4.44(d，2H，J＝13.8Hz)，5.98(brs，1H)，6.66(s，1H)，6.82(brs，1H)，7.17-7.30(m，5H)，7.45(m，3H)，8.40(d，1H，J＝5.6Hz)8.42(d，1H，J＝7.8Hz)。MS(ES)：526.0(M++1)，tR(方法B)＝10.8分钟。
N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.158)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.38-1.55(m，2H)，1.79(s，3H)，1.90-2.10(m，.2H)，2.70-2.85(m，3H)，2.90(d，2H，J＝6.6Hz)，3.10-3.30(m，2H)，3.61(m，2H)，3.90(m，2H)，4.45(d，2H，J＝13.2Hz)，5.97(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.81(brs，1H)，7.14(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝7.4Hz)，7.45(m，3H)，8.40(m，3H)；MS(ES)：560.0(M++1)，tR(方法B)＝12.0分钟。
N-[2-(6-{4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.159)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.20-1.30(m，2H)，1.78(s，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.60(m，3H)，2.78(m，4H)，3.34(m，2H)，3.62(m，2H)，4.20(m，2H)，6.73(s，1H)，6.76(s，1H)，6.90(s，1H)，7.36-7.52(m，5H)，7.79(brs，1H)，8.03(m，1H)，8.39(m，2H)；MS(ES)：516.0(M++1)，tR(方法B)＝7.2分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-4-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.160)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.15-1.30(m；2H)，1.78(s，3H)，1.82-1.95(m，2H)，2.60-2.92(m，5H)，3.12(m，2H)，3.33(m，2H)，3.61(m，2H)，4.20(m，2H)，6.89(s，1H)，6.90-7.20(brs，1H)，7.24(d，1H，J＝5.6Hz)，7.42(m，3H)，7.76(m，1H)，8.01(m，1H)，8.40(m，3H)；MS(ES)：527.0(M++1)，tR(方法B)＝7.6分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-2-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.161)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.15-1.30(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-1.95(m，2H)，2.70-3.00(m，5H)，3.15(m，2H)，3.33(m，2H)，3.63(m，2H)，4.20(m，2H)，6.87(s，1H)，6.90-7.20(brs，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.42(m，3H)，7.60-7.80(m，2H)，8.00(brs，1H)，8.40(m，2H)；MS(ES)：526.9(MH+)，tR(方法B)＝9.1分钟。
N-{2-[6-(4-苄氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.162)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.40-1.60(m，2H)，1.79(s，3H)，2.00(m，2H)，1.90(brs，1H)，3.21(m，2H)，3.59(m，2H)，3.89(m，2H)，4.30(d，2H，J＝13.6Hz)，5.95(brs，1H)，6.66(s，1H)，6.85(brs，1H)，7.30(m，5H)，7.43(m，3H)，8.42(m，2H)；MS(ES)：512.0(M++1)，tR(方法B)＝10.0分钟。
N-(2-{6-[4-(苄基甲氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.163)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.60-1.80(m，2H)，1.80(s，3H)，1.98(m，2H)，2.23(s，3H)，2.80(brs，1H)，3.10(m，2H)，3.60(m，4H)，3.90(m，2H)，4.66(d，2H，J＝13.6Hz)，5.90(brs，1H)，6.68(s，1H)，7.24-7.35(m，5H)，7.44(m，3H)，8.42(m，2H)；MS(ES)：526.0(M++1)，tR(方法B)＝10.2分钟。
N-(2-{苯基-6-[4-(1-苯基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.164)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.35(d，3H，J＝5.8Hz)，1.60-1.80(m，2H)，1.79(s，3H)，2.00-2.15(m，2H)，2.65(m，1H)，2.80(brs，1H)，3.10(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80-4.20(m，3H)，5.92(brs，1H)，6.61(s，1H)，6.84(brs，1H)，7.32(s，5H)，7.44(m，3H)8.40(m，2H)；MS(ES)：526.0(M++1)，tR(方法B)＝10.5分钟。
N-[2-(2-苯基-6-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.165)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.20-1.40(m，2H)，1.78(s，3H)，1.80-2.00(m，2H)，3.10(m，2H)，3.36(m，2H)，3.63(m，3H)，3.78(s，2H)，4.12(m，2H)，6.90(s，1H)，7.42(m，6H)，7.80(brs，1H)，8.05(brs，1H)，8.40(m，2H)，8.47(m，2H)；MS(ES)：512.9(M++1)，tR(方法B)＝8.4分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-3-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.166)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.20-1.40(m，2H)，1.78(s，3H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-2.90(m，6H)，3.00-3.25(m，3H)，3.62(m，2H)，4.39(m，2H)，6.85(s，1H)，7.25(m，1H)，7.40(m，3H)，7.63(m，1H)，7.79(brs，1H)，8.02(m，1H)，8.39(m，3H)；MS(ES)：526.9(M++1)，tR(方法B)＝7.7分钟。
N-[2-(6-甲基-{2-氧代-2-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.167)：根据通用步骤，由5，通过类似于47的制备和C-4氯化物置换的烷基化制备。MS(ES)552(MH+)；tR(方法B)＝3.9分钟。
3-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-丙酸甲酯(26.168)：20的维悌希(wittig)反应，接着双键还原，其使用43→44的条件和根据通用步骤的C-4氯化物置换，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.95(s，1H)，8.39(m，2H)，7.43(m，3H)，6.05(m，1H)，5.52(m，1H)，3.89(m，2H)，3.65(s，3H)，3.58(m，2H)，2.90(t，2H)，2.62(t，2H)，1.76(s，3H)；tR(方法B)＝5.0分钟。
N-(2-{6-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.169)：由26.128的甲基酯水解和用于30a→26的通用步骤形成酰胺来制备。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.99(s，1H)，8.41(m，2H)，7.42(m，3H)，7.30(m，5H)，6.05(s，1H)，5.45(m，1H)，3.88(m，2H)，3.63(m，2H)，3.56(m，2H)，3.45(s，2H)，3.38(m，2H)，3.05(t，2H)，2.61(t，2H)，2.39(m，2H)，2.34(m，2H)，1.75(s，3H)；tR(方法A)＝3.9分钟。
N-(2-{7-甲基-2-苯基-6-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.170)：按照通用步骤30a→26，27与4-(3-苯基烯丙基)哌嗪(29.3)酰胺形成产生酰胺45，MS(ES)598/600(MH+)。根据28→30所述除去磺酰基，不同之处在于将pH调节至7，得到46，MS(ES)458/460(MH+)。根据Boc-29.200→Boc-26.206的通用步骤在DMF中甲基碘和NaH烷基化，接着根据通用步骤进行C-4氯化物置换，得到26.170。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.51(m，2H)，7.5-7.25(brm，10H)，7.07(m，1H)，5.43(d，1H，J＝16.0Hz)，6.48(s，1H)，6.25(dt，1H，J＝16.0，6.6Hz)，5.76(m，1H)，3.92(m，5H)，3.79(m，4H)，3.57(m，2H)，3.21(d，2H，J＝6.6Hz)，2.56(m，4H)，1.76(s，3H)；MS(ES)537(MH+)；tR(方法A)＝5.4分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酰胺(26.171)：MS(ES)428(MH+)；tR(方法A)＝7.0分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-羟基-1-羟甲基乙基)-酰胺(26.172)：MS(ES)413(MH+)；tR(方法A)＝9.3分钟。
N-{2-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基]-乙酰胺(26.173)：MS(ES)454(MH+)；tR(方法A)＝7.4分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-羟基环己基甲基)-酰胺(26.174)：MS(ES)451(MH+)；tR(方法A)＝6.3分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[2-(4-苯氧苯基)-乙基]-酰胺(26.175)：MS(ES)535(MH+)。
N-{2-[2-苯基-6-((S)-2-苯氨基甲基吡咯烷-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.176)：MS(ES)498(MH+)；tR(方法A)＝7.7分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸((S)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-酰胺(26.177)：MS(ES)450(MH+)；tR(方法A)＝5.6分钟。
N-(2-{6-[4-(羟基二苯基甲基)-哌啶-1-羰基胺]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.178)：MS(ES)589(MH+)；tR(方法A)＝8.4分钟。
N-{2-[6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.179)：MS(ES)436(MH+)；tR(方法A)＝6.9分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.180)：MS(ES)494(MH+)；tR(方法A)＝7.7分钟。
N-{2-[6-(氮杂环辛烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.181)：MS(ES)435(MH+)；tR(方法A)＝7.3分钟。
N-[2-(2-苯基-6-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.182)：MS(ES)594(MH+)；tR(方法A)＝5.1分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氟苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.183)；MS(ES)544(MH+)；tR(方法A)＝4.6分钟。
N-(2-{6-[4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.184)：MS(ES)570(MH+)；tR(方法A)＝4.4分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-对-甲苯基丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.185)；MS(ES)540(MH+)；tR(方法A)＝4.8分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(4-溴苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.186)；MS(ES)606(MH+)；tR(方法A)＝5.0分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基}-乙酰胺(26.187)；MS(ES)596(M++H)；tR(方法B)＝4.4分钟。
N-[2-(6-{4-[3-(2，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.188)：MS(ES)596(MH+)；tR(方法B)＝4.4分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(4-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.189)：MS(ES)498(MH+)；tR(方法B)＝15.5分钟。
N-{2-[6-(4-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.190)：MS(ES)512(MH+)；tR(方法B)＝10.3分钟。
N-(2-[6-(4-苯乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.191)；MS(ES)527(MH+)；tR(方法B)＝11.2分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.192)：MS(ES)540(MH+)；tR(方法B)＝11.8分钟。
(R，S)-(N-{2-[6-(3-苯氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.193)：MS(ES)499(MH+)；tR(方法B)＝15.6分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯氧基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.194)：MS(ES)533(MH+)；tR(方法B)＝17.1分钟。
N-(2-{6-[4-(4-甲氧基苯氧基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.195)：MS(ES)529(MH+)；tR(方法B)＝15.8分钟。
N-{2-[6-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.196)：MS(ES)499(MH+)；tR(方法B)＝16.3分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]哌啶-6-羧基酸[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺(26.197)：MS(ES)464.08[MH+]；tR(方法A)＝5.44分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧基酸(2-苯基环丙基)-酰胺(26.198)：MS(ES)455.14[MH+]；tR(方法A)＝7.74分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯甲酰基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.199)：MS(ES)545.0[MH+]；tR(方法A)＝8.15分钟。
N-(2-{6-[4-(4-乙酰氨基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.200)：MS(ES)541.11[MH+]，tR(方法A)＝5.83分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸-2，3-二氢化茚-2-基酰胺(26.201)：MS(ES)455.03[MH+]，tR(方法A)＝7.52分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.202)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，2.72(brs，3H)，3.42-3.60(m，6H)，3.87(t，2H，J＝4.8Hz)，3.97-4.10(m，4H)，6.86(s，2H)，6.89(s，1H)，7.4-7.6(m，6H)，8.30-8.42(m，2H)。MS(ES)509.0[MH+]，tR(方法A)＝7.22分钟。
N-(2-{6-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.203)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.86(s，3H)，3.20-3.35(m，4H)，3.47-3.60(m，2H)，3.84(brt，2H，J＝6.3Hz)，4.05(brs，4H，J＝4.4Hz)，6.67(s，1H)，7.08-7.22(m，2H)，7.38-7.50(m，3H)，7.53-7.70(m，2H)，7.90(s，1H)，8.37-8.48(m，2H)。MS(ES)508.95[MH+]，tR(方法A)＝7.43分钟。
N-{2-[6-(4-羟甲基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基]-乙酰胺(26.204)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.22-1.40(m，2H)，1.70-1.94(m，6H)，2.9-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.83(brt，2H，J＝6.2Hz)，4.56(brd，2H，J＝12.2Hz)，6.90(s，1H)，7.38-7.5(m，3H)，7.90(s；1H)，8.35-8.47(m，2H)。MS(ES)437.11[MH+]，tR(方法A)＝5.19分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-酰胺(26.205)：MS(ES)472.93[MH+]，tR(方法A)＝7.23分钟。
N-[2-(6-{4-[4-(乙酰基甲氨基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.206)：MS(ES)554.9[MH+]，tR(方法A)＝6.20分钟。
N-(2-{6-[4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.207)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.90(d，6H，J＝6.2Hz)，1.77(s，3H)，2.91-3.10(m，2H)，3.2-3.7(m，6H)，3.7-4.5(m，7H)，6.53(m，1H)，6.73-7.00(m，6H)，7.25(m，1H)，7.35-7.50(m，2H)，8.31-8.47(m，1H)。MS(ES)528.0[MH+]，tR(方法A)＝6.9分钟。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-苯氧基乙基)-酰胺(26.208)：MS(ES)458.94[MH+]，tR(方法A)＝7.3分钟。
N-{2-[6-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.209)：MS(ES)449.95[MH+]，tR(方法A)＝5.1分钟。
N-(2-{6-[4-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.210)：MS(ES)511.89[MH+]，tR(方法A)＝9.0分钟。
N-(2-{6-[4-(2-乙氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.211)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝1.75(s，3H)，3.09(brt，4H，J＝4.4Hz)，3.43-3.57(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，3.90-4.05(m，4H)，6.35-6.45(m，1H)，6.74(s，1H)，6.8-7.07(m，4H)，7.19-7.3(m，1H)，7.34-7.49(m，3H)，8.31-8.48(m，2H)，10.7(brs，1H)。MS(ES)527.84[MH+]，tR(方法A)＝7.91分钟。
N-(2-{6-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.212)：MS(ES)513.87[MH+]，tR(方法A)＝7.33分钟。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H.-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.213)：MS(ES)517.82[MH+]，tR(方法A)＝8.28分钟。
N-(2-{6-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.214)：MS(ES)501.88[MH+]，tR(方法A)＝7.76分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.215)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.86(s，3H)，3.17-3.28(m，4H)，3.47-3.61(m，2H)，3.84(brt，2H，J＝5.8Hz)，3.98(brt，4H，J＝4.8Hz)，6.87(t，1H，J＝7.4Hz)，6.96(s，1H)，6.99(dd，2H，J＝8.9，1.0Hz)，7.25(dd，2H，J＝7.6，1.6Hz)，7.35-7.52(m，3H)，8.36-8.49(m，2H)；MS(ES)483.84[MH+]，tR(方法A)＝7.50分钟。
N-(2-{6-[4-(2，4-二氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26-216)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.86(s，3H)，3.10(brt，4H，J＝5.2Hz)，3.53(t，2H，J＝6.2Hz)3.83(t，2H，J＝6.2Hz)，3.99(brt，4H，J＝4.8Hz)，6.80-7.16(m，4H)，7.36-7.51(m，3H)，8.33-8.49(m，2H)；MS(ES)519.81[MH+]，tR(方法A)＝7.92分钟。
N-(2-{6-[4-(2-乙基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.217)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.28(t，3H，J＝7.4Hz)，1.85(s，1H)，2.76(q，2H，J＝7.2Hz)，2.87-3.10(m，4H)，3.45-3.59(m，2H)，3.83(brt，2H，J＝5.8Hz)，3.91-4.5(m，4H)，6.95(s，1H)，6.99-7.19(m，3H)，7.20-7.27(m，1H)，7.37-7.49(m，3H)，8.37-8.48(m，2H)。MS(ES)511.86[MH+]，tR(方法A)＝8.92分钟。
N-(2-{6-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.218)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.85(s，3H)，2.93-3.08(m，4H)，3.46-3.59(m，2H)，3.75(s，3H)，3.78-3.88(m，5H)，3.90-4.40(m，4H)，6.45(dd，1H，J＝8.6，2.6Hz)，6.56(d，1H，J＝2.6Hz)，6.90(d，1H，J＝8.8Hz)，6.94(s，1H)，7.33-7.52(m，3H)，8.35-8.48(m，2H)；MS(ES)543.86[MH+]，tR(方法A)＝7.00分钟。
N-(2-{6-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.219)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，3.0-3.12(m，4H)，3.34-3.45(m，2H)，3.59-3.71(m，2H)，3.82(s，1H)，3.83-3.92(m，4H)，6.89(d，1H，J＝1.8Hz)，6.98-7.40(m，3H)，7.39-7.51(m，3H)，7.76-7.87(m，1H)，8.01-8.11(m，1H)，8.35-8.47(m，2H)；MS(ES)547.83[MH+]，tR(方法A)＝8.11分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.220)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.22-1.50(m，2H)，1.80(s，3H)，1.81-1.97(m，2H)，2.91-3.17(m，2H)，3.30-3.44(m，2H)，3.56-3.73(m，2H)，3.85-3.96(m，2H)，4.33-4.54(m，2H)，6.98(d，2H，J＝9.2Hz)，7.33(d，2H，J＝9.0Hz)，7.38-7.54(m，3H)，7.80-7.91(m，1H)，8.02-8.13(m，1H)，8.36-8.48(m，2H)；MS(ES)546.82[MH+]，tR(方法A)＝8.96分钟。
N-{2-[6-(5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.221)：MS(ES)509.87[MH+]，tR(方法A)＝4.05分钟。
N-(2-{6-[4-(2-羟苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.222)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，2.95-3.08(m，4H)，3.33-3.45(m，2H)，3.58-3.71(m，2H)，3.80-3.96(m，4H)，6.69-6.96(m，4H)，6.99(s，1H)，7.39-7.53(m，3H)，7.76-7.88(m，1H)，8.00-8.11(m，1H)，8.35-8.48(m，2H)；MS(ES)321.81[MH+]，tR(方法A)＝6.86分钟。
N-(2-{6-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.223)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，3.00-3.15(m，4H)，3.43-3.75(m，2H)，3.80-4.00(m，4H)，7.01(s，1H)，7.18(t，1H，J＝4.6Hz)，7.30-7.39(m，2H)，7.40-7.53(m，3H)，7.76-7.90(m，1H)，8.00-8.12(m，1H)，8.34-8.48(m，1H)；MS(ES)551.73[MH+]，tR(方法A)＝8.83分钟。
N-(2-{6-[5-(4-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.224)：MS(ES)529.77[MH+]，tR(方法A)＝8.15分钟。
N-{2-[6-(4-苯氧基甲基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.225)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.20-1.50(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-2.00(m，2H)，2.10-2.30(m，1H)，2.95-3.18(m，2H)，3.32-3.45(m，2H)，3.57-3.71(m，2H)，3.90(d，2H，J＝5.8Hz)，4.45(brd，2H，J＝11.8Hz)，6.86-7.20(m，4H)，7.29(dd，2H，J＝7.0，1.4Hz)，7.38-7.53(m，3H)，7.76-7.89(m，1H)，8.00-8.11(m，1H)，8.35-8.48(m，2H)；MS(ES)512.90[MH+]，tR(方法A)＝8.12分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.226)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.22-1.49(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-1.98(m，2H)，2.02-2.24(m，1H)，2.92-3.17(m，2H)，3.32-3.44(m，2H)，3.56-3.74(m，2H)，4.01(d，2H，J＝6.0Hz)，4.35-4.52(m，2H)，6.94(s，1H)，7.13(d，2H，J＝9.2Hz)，7.38-7.52(m，3H)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80-7.88(m，1H)，7.99-8.10(m，1H)，8.33-8.47(m，2H)；MS(ES)537.88[MH+]，tR(方法A)＝7.61分钟。
N-(2-{6-[4-(3-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.227)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.22-1.48(m，2H)，1.80(s，3H)，1.83-1.98(m，2H)，2.03-2.25(m，1H)，2.94-3.19(m，2H)，3.32-3.45(m，2H)，3.56-3.73(m，2H)，3.98(d，2H，J＝6.2Hz)，4.34-4.54(m，2H)，6.94(s，1H)，7.26-7.36(m，1H)，7.36-7.55(m，6H)，7.78-7.89(m，1H)，8.00-8.12(m，1H)，8.35-8.47(m，2H)；MS(ES)537.87[MH+]，tR(方法A)＝7.80分钟。
N-(2-{6-[4-(2-甲基硫烷基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.228)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.78(s，3H)，2.38(s，3H)，2.89-3.03(m，4H)，3.30-3.42(m，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.77-3.92(m，4H)，6.98(s，1H)，7.06-7.22(m，4H)，7.74-7.87(m，1H)，7.97-8.13(m，1H)，8.32-8.48(m，2H)；MS(ES)529.91[MH+]，tR(方法A)＝8.09分钟。
N-(2-{6-[4-(2-硝基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.229)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，3.06-3.19(m，4H)，3.33-3.45(m，2H)，3.58-3.74(m，2H)，3.78-3.94(m，4H)，7.01(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝7.6，0.8Hz)，7.34-7.53(m，4H)，7.63(dd，1H，J＝7.7，1.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.0，1.4Hz)，8.00-8.11(m，1H)，8.34-8.48(m，2H)；MS(ES)528.89[MH+]，tR(方法A)＝7.49分钟。
N-(2-{6-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.230)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.81(s，1H)，3.32-3.45(m，6H)，3.58-3.77(m，2H)，3.80-3.93(m，4H)，6.78-7.04(m，4H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，7.40-7.53(m，3H)，7.80-7.93(m，1H)，8.01-8.13(m，1H)，8.37-8.49(m，2H)；MS(ES)517.85[MH+]，tR(方法A)＝8.13分钟。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-三氟甲基苯基]-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.231)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，3.33-3.46(m，7H)，3.59-3.74(m，2H)，3.81-3.94(m，4H)，7.01(s，1H)，7.12(brd，1H，J＝7.4Hz)，7.20-7.32(m，2H)，7.40-7.53(m，4H)，7.80-7.91(m，1H)，8.00-8.11(m，1H)，8.36-8.47(m，2H)；MS(ES)551.88[MH+]，tR(方法A)＝8.41分钟。
2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯(26.232)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，2.99-3.12(m，4H)，3.32-3.71(m，4H)，3.80-3.91(m，7H)，6.94-7.(m，4H)，7.35-7.57(m，3H)，7.65(dd，1H，J＝6.8，1.4Hz)，7.76-7.89(m，1H)，7.99-8.11(m，1H)，8.34-8.47(m，2H)；MS(ES)541.89[MH+]，tR(方法A)＝7.36分钟。
N-{2-[2-苯基-6-(4-邻-甲苯基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.233)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，2.31(s，3H)，2.85-3.00(m，4H)，3.33-3.45(m，2H)，3.58-3.72(m，2H)，3.82-3.93(m，4H)，6.92-7.09(m，3H)，7.18(brt，2H，J＝7.4Hz)，7.39-7.53(m，3H)，7.76-7.89(m，1H)，8.00-8.12(m，1H)，8.36-8.48(m，2H)；MS(ES)497.89[MH+]，tR(方法A)＝8.15分钟。
N-(2-{6-[4-(3-甲氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.234)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.81(s，3H)，3.16-3.45(m，6H)，3.57-3.70(m，2H)，3.73(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，6.36-6.63(m，3H)，7.00(s，1H)，7.15(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38-7.53(m，3H)，7.77-7.91(m，1H)，7.99-8.12(m，1H)，8.34-8.48(m，2H)；MS(ES)513.95[MH+]，tR(方法A)＝7.37分钟。
N-(2-{6-[4-(3，4-二氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.235)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.20-1.45(m，2H)，1.80(s，3H)，1.81-1.97(m，2H)，2.20-2.23(m，1H)，2.92-3.17(m，2H)，3.32-3.47(m，2H)，3.58-3.72(m，2H)，3.95(d，2H，J＝6.8Hz)，4.35-4.53(m，2H)，6.94(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.8，3.0Hz)，7.27(d，1H，J＝2.8Hz)，7.39-7.57(m，4H)，7.76-7.89(m，1H)，7.99-8.12(m，1H)，8.35-8.49(m，2H)；MS(ES)580.80[MH+]，tR(方法A)＝9.40分钟。
N-(2-{6-[4-(2-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.236)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.27-1.48(m，2H)，1.78(s，3H)，1.82-1.99(m，2H)，2.06-2.26(m，1H)，2.93-3.16(m，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.53-3.73(m，2H)，4.06(brd，2H，J＝6.2Hz)，4.31-4.53(m，2H)，6.93(s，1H)，7.07(t，1H，J＝7.7Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37-7.50(m，3H)，7.58-7.76(m，2H)，7.77-7.85(m，1H)，7.97-8.08(m，1H)，8.34-8.45(m，2H)；MS(ES)538.12[MH+]，tR(方法A)＝6.22分钟。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.237)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.80(s，3H)，2.02-2.24(m，2H)，2.54-2.70(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，3.56-3.74(m，2H)，4.50-4.70(m，2H)，7.02(s，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.54-7.65(m，2H)，7.74-7.84(m，1H)，7.99-8.10(m，1H)，8.35-8.48(m，2H)；MS(ES)541.99[MH+]，tR(方法A)＝6.5分钟。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺甲磺酸盐(26.237·MsOH)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.90(s，3H)，2.08-2.32(m，2H)，2.66(brs，2H)，2.72(brs，3H)，3.57(brt，2H，J＝6.4Hz)，3.93(brt，2H，J＝6.2Hz)，4.73(brd，2H，J＝12.8Hz)，7.18(brs，1H)，7.35-7.49(m，2H)，7.50-7.74(m，5H)，8.07-8.31(m，2H)；MS(ES)541.8[MH+]，tR(方法A)＝7.7分钟。
N-(2-{6-[4-(2-甲烷亚磺酰基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.238)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.86(s，3H)，2.89(brs，5H)，3.13-3.38(m，3H)，3.46-3.60(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，3.91-4.08(m，3H)，6.95(s，1H)，7.20-7.63(m，6H)，7.70-7.96(m，1H)，8.30-8.59(m，2H)；MS(ES)545.85[MH+]，tR(方法A)＝6.12分钟。
2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酰胺(26.239)：1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝1.78(s，3H)，2.92-3.09(m，4H)，3.31-3.42(m，2H)，3.54-3.70(m，2H)，3.80-3.96(m，4H)，6.98(s，1H)，7.06-7.22(m，2H)，7.35-7.55(m，5H)，7.67(dd，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.74-7.86(m，1H)，7.97-8.80(m，1H)，8.32-8.44(m，2H)；MS(ES)526.89[MH+]，tR(方法B)＝12.60分钟。
N-(2-{6-[4-氰基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.240)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.85(s，3H)，1.98-2.22(m，2H)，2.35-2.55(m，2H)，3.40-3.64(m，4H)，3.83(t，2H，J＝5.8Hz)，3.92(s，3H)，4.70(brd，2H，J＝14.2Hz)，6.96(s，1H)，6.98-7.14(m，2H)，7.26-7.53(m，5H)，8.31-8.51(m，2H)；MS(ES)537.93[MH+]，tR(方法A)＝7.55分钟。
N-(2-{6-[4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.241)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.86(s，3H)，2.03-2.35(m，4H)，3.36-3.63(m，4H)，3.83(brt，2H，J＝6.2Hz)，4.74(brd，2H，J＝13.8Hz)，6.98(s，1H)，7.32-7.56(m，6H)，7.57-7.66(m，1H)，8.34-8.52(m，2H)；MS(ES)541.91[MH+]，tR(方法A)＝8.14分钟。
N-(2-{6-[4-氰基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.242)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.85(s，3H)，2.03-2.28(m，4H)，3.36-3.61(m，4H)，3.52-3.61(m，5H)，4.71(brd，2H，J＝14.4Hz)，6.85-7.01(m，2H)，7.05-7.16(m，2H)，7.28-7.50(m，4H)，8.33-8.50(m，2H)；MS(ES)537.93[MH+]，tR(方法A)＝7.66分钟。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.243)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.86(s，3H)，2.00-2.31(m，4H)，3.36-3.62(m，4H)，3.83(brt，2H，J＝6.0Hz)，4.73(brd，2H，J＝14Hz)，6.97(s，1H)，7.33-7.49(m，5H)，7.50-7.61(m，2H)，8.34-8.50(m，2H)；MS(ES)541.92[MH+]，tR(方法A)＝8.18分钟。
N-(2-{6-[4-氰基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.244)：1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ＝1.87(s，3H)，1.97-2.32(m，4H)，3.42-3.60(m，4H)，3.80(s，3H)，3.81-3.89(m，2H)，4.72(brd，2H，J＝14Hz)，6.88-7.04(m，3H)，7.34-7.53(m，5H)，8.34-8.49(m，2H)；MS(ES)537.94[MH+]，tR(方法A)＝7.57分钟。
(S)-7-苯磺酰基-4-(2，3-二羟基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(28.c)：在氮气气氛下，搅拌于80℃的无水DMSO(2mL)中27(126mg)和二羟基丙胺(273mg)4小时。冷却反应混合物至室温，并用水(10mL)稀释。用0.5N HCl酸化得到的混合物，直到形成白色固体(pH≈3.5-4.0)。通过过滤收集该固体，用冷水洗涤，并在真空中干燥。得到白色固体(131mg)，收率为93％。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.30-3.33(m，2H)，3.57-3.60(m，2H)，3.65-6.71(m，1H)，3.82-3.97(m，2H)，7.32(s，1H)，7.46-7.50(m，3H)，7.55-7.68(m，3H)，8.38-8.49(m，4H)。MS(ES)：468.9(M++1)。
(S)-1-[7-苯磺酰基-4-(2，3-二羟基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-(2-氯苯基)哌啶-4-腈(31.c)：在氮气气氛下，于室温搅拌(S)-7-苯磺酰基-4-(2，3-二羟基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(28.c)(47mg)，29.237(25mg，1.1当量)和PyBop(100mg，2.0当量)6小时。在真空中除去DMF。在DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间分配剩余物。用DCM萃取水层两次。用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤结合的DCM层，并用MgSO4干燥。除去溶剂后，得到灰白色的固体(163mg)。通过TLC(硅胶，EtOAc/己烷＝3/1)纯化，得到纯产品(63mg)，收率为94％。1H NMR(200MHz，DMSO-d6+MeOH-d4)：δ＝2.40-2.75(m，2H)，2.78-2.90(m，4H)，3.30-3.50(m，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.60-3.97(m，4H)，6.70(s，1H)，7.20-7.68(m，9H)，8.34-8.37(m，4H)。
(S)-4-(2-氯苯基)-1-[4-(2，3-二羟基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]哌啶-4-腈(26.245)：在氮气气氛下，搅拌在MeOH中的(S)-1-[7-苯磺酰基-4-(2，3-二羟基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-6-羰基]-4-(2-氯苯基)哌啶-4-腈31.c(55mg)，并且用1M NaOH水溶液于室温处理2小时。用3M HCl水溶液中和得到的混合物(pH≈7)。然后在真空中除去溶液。在DCM+MeOH中溶解剩余物，并加至TLC板上。得到白色泡膜(29mg)，收率67％。1H-NMR(200MHz，CDCl3+MeOH-d4)：δ＝1.95-2.20(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，3.40-3.70(m，4H)，3.78-3.95(m，3H)，4.65-4.78(m，2H)，6.75(s，1H)，7.25-7.47(m，7H)，8.18-8.23(m，4H)。MS(ES)：531.0[MH+]。
用同样的方法制备下面的化合物26.246-26.250：
(S)-[4-(2，3-二羟基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基}甲酮(26.246)：2％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.50-1.70(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，2.50-2.60(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.80-4.02(m，8H)，4.18-4.25(m，2H)，6.63(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.40-7.60(m，5H)，8.18-840(m，2H)，9.52(brs，1H)；MS(ES)：548.9(M++1)。
2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基氨基}乙酰胺(26.247)：2％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3+MeOH-d4)：δ＝2.10-2.30(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，4.30(s，2H)，7.02(s，1H)，7.38-7.45(m，5H)，7.48-7.60(m，2H)，8.38-8.40(m，2H)。MS(ES)：513.9(M++1)。
3-(6-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶4-基氨基)乙酰胺(26.248)：5％收率。1H-NMR(200MHz，MeOH-d4)：δ＝1.80-1.95(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.52-2.62(m，4H)，2.62-2.72(m，2H)，3.82-3.95(m，4H)，4.30(m，2H)，6.93(s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55-7.65(m，3H)，8.36-842(m，2H)。MS(ES)：532.0(M++1)。
3-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基氨基}丙酰胺(26.249)：1％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝2.00-2.20(m，2H)，2.55-2.80(m，4H)，3.65-3.75(m，2H)，4.00-4.15(m，2H)，4.70-4.85(m，2H)，6.00(brs，1H)，6.20(brs，1H)，6.75(s，1H)，7.20-7.60(m，8H)，8.38-8.48(m，2H)，9.77(brs，1H)。MS(ES)：527.9(M++1)。
3-(6-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基氨基)丙酰胺(26.250)：2％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.35-1.55(m，2H)，1.78-1.95(m，2H)，2.34-2.43(m，2H)，2.45-2.58(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，2.70-3.76(m，2H)，3.80-3.95(m，4H)，4.00-4.18(m，2H)，5.41(brs，1H)，5.67(brs，1H)，5.91(brs，1H)，6.62(s，1H)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40-7.55(m，3H)，8.38-8.50(m，2H)，9.40(brs，1H)。MS(ES)：546.0(M++1)。
化合物的活性
通过进行放射性配体结合试验来举例说明本发明化合物的生物学活性。此处公开的选择化合物在结合试验中显示对于A2b腺苷受体的选择性，其超过A1、A2a和A3受体2-57倍，且显示纳摩尔效价。以下描述结合试验的准备工作。
具体地，观察到A2b受体相对于A1、A2a和A3受体的下列选择性：
17.7：26×，17.7·MsOH：24×，26.5：20×，26.42：57×，26.135：19×，26.135·MsOH：17×，26.237：57×，26.237·MsOH：33×，26.71：A1/A2b双拮抗剂，为82×。
具体地，观察下面的A2b受体的Ki：
17.7：5nM。
材料和方法
材料。[3H]-DPCPX[环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤](120Ci/毫摩尔)从NewEngland Nuclear(Boston，MA)购买。腺苷脱氨酶和完全蛋白酶抑制剂混合片从Boehringer Mannheim Corp.(Indianapolis，IN)购买。细胞培养试剂来自Life Technologies(Grand Island，NY)，除了来自Hyclone(Logan，UT)的血清外。
细胞系。将稳定表达人A2B受体的HEK293用于射线性配体结合试验。细胞在5％CO2/95％空气中，在37℃含有10％FBS，0.2mg/ml G418的DMEM Glutamax中生长。
膜制备。用冷PBS缓冲溶液清洗细胞，从板中刮下来，并且以1000X g离心5分钟。用5mM Tris，pH 7.4，5mM EDTA，5mM EGTA，蛋白酶抑制剂混合片的冰冷却的缓冲溶液使细胞均浆化，并且在冰上温育10分钟。将均浆以32,000X g离心30分钟。将膜重新悬浮于50mM Tris，pH 7.4，0.6mMEDTA，5mM MgCl2的缓冲溶液中，并且于-80℃贮存直到使用。根据Bradford方法确定蛋白质浓度。
放射性配体结合试验。将膜在含有10mM HEPES-KOH，1.0mMEDTA，pH 7.4；2U/ml腺苷脱氨酶；和0.1mM苄脒的缓冲溶液中均浆化，并且于室温温育30分钟。在饱和结合试验中，确定放射性配体的解离常数(Kd值)和最大的结合位点(Bmax)。在含有下列物质的反应混合物中进行饱和结合试验：50μl的膜悬浮液，25μl 4％DMSO，25μl增加量的放射性配体：[3H]-DPCPX(最终浓度：1-200nM)。在含有下列物质的反应混合物中进行竞争结合试验：50μl的膜悬浮液(～5μg/孔)，25μl[3H]-DPCPX(最终浓度为～22nM)和25μl的化合物。在100μM NECA的存在下，测量非特异性结合。将化合物溶解于DMSO中，然后用4％DMSO稀释；DMSO的最终最大浓度为1％。于23.5℃进行一式三份的温育1小时。通过使用细胞收集器的GF/C过滤器，快速过滤来终止反应。用0.4ml含有10mM HEPES-KOH，pH 7.4的冰冷却的缓冲溶液清洗过滤器10次。干燥过滤器，用闪烁液覆盖，并且用TopCount计数。
等同替换
仅仅使用常规实验，本领域的技术人员将认识到或可以确定对于本发明此处所具体描述的具体实施方式的许多等同替换。将这种等同替换规定为包含于后附权利要求的范围内。

Claims (4)

1.化合物N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)乙酰胺，或其药用盐。
2.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体。
3.一种制备药物组合物的方法，该方法包含将权利要求1-2中任何一项的化合物与药用载体混合。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物在制备用于治疗患者中与A2b腺苷受体有关的疾病的药物中的应用，其中与A2b腺苷受体有关的疾病为心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，或增生性肿瘤。
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