CN115894489A - 一种受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物学领域，具体涉及一种受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂及其制备方法、应用。具体为一种化合物具有通式（I）结构的螺环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药；本发明首次合成一系列螺环类化合物，该系列化合物为新化合物，且制备方法也是全新反应路线。其具有制备抑制RIPK1激酶活性，可作为治疗预防和/或治疗RIPK1相关疾病的药物或前药。

Description

一种受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于药物学领域，具体涉及一种受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂及其制备方法、应用。
技术背景
细胞的死亡有不同的形式，从形态学上分为细胞凋亡(apoptosis)和细胞坏死(necrosis)。过去人们一直认为细胞坏死是一种意外而不受调控的非程序性细胞死亡。然而近年来程序性坏死(necroptosis)、细胞焦亡(pyroptosis)和细胞铁死亡(ferroptosis)等一系列具有坏死的形态学特征，同时受到细胞信号调控的细胞死亡模式。不同于细胞凋亡，坏死样的细胞死亡会导致细胞内容物释放，尤其是会释放损伤相关分子模式(DAMPs)，DAMPs可被毗邻细胞中的模式识别受体所识别，激活适应性免疫系统，介导炎症发生(Immunity 2013,38(2),209–223)。在坏死样的细胞死亡方式中，程序性坏死是近年来研究较为深入的一种细胞坏死性死亡方式。
现已有报道，受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)和受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)是程序性坏死发生的关键调控蛋白。其中RIPK1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞受到外界FASL(J.Cell Biol.2009,187(7),1037–1054)、TRAIL(J.Cell Biol.2009,187(7),1037–1054)和TNFα(Nat.Chem.Biol.2008,4(5),313–321)等信号刺激时，RIPK1可参与下游细胞信号传导，不仅为其它信号传导因子提供结合框架，更为关键的是，其激酶活性的激活亦是程序性坏死发生的必要条件。因此，抑制RIPK1的激酶活性可阻断程序性坏死的发生。
现有的研究表明，程序性坏死在多种疾病的病理过程中发挥重要作用，包括缺血性脑卒中(Nat.Chem.Biol.2005,1(2),112–119)、阿尔茨海默病(Nat.Neurosci.2017,20(9),1236–1246)、肌肉萎缩性侧索硬化症(Necroptosis Drives Motor Neuron Death inModels of Both Sporadic and Familial ALS.Neuron 2014,81(5),1001–1008.)、炎性肠病(Nature 2011,477(7364),330–334.)、银屑病(Immunity 2011,35(4),572–582)、非酒精性脂肪肝炎(Clin.Sci.2015,129(8),721–739)等。
因此，一种有效的选择性RIPK1激酶抑制剂，能够阻断程序性坏死的发生，从而能够为与DAMPs释放、细胞死亡或炎症相关的疾病提供治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对人受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)及程序性坏死具有抑制作用的新型螺环类化合物。
本发明的第一方面，是提供具有通式(I)结构的螺环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药：
Figure BDA0003272227250000021
其中，A任选自：
0-3个杂原子的C1-C6环烷基、0-3个杂原子的C2-C5环烯基；
t为0或1；
X任选自：
1)CH2、C1-C6烷基或环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；
2)-CO-、-SO2-、-(CH2)nCO-、-(CH2)nSO2-、-NHCO-，其中n为1、2、3或4。
其中R1任选自：
1)H
2)C6-C10芳环基、4-10元芳杂环基；
3)C1-C4烷基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基
R2任选自：
1)C6-C10芳环基、4-10元芳杂环基；
2)C1-C4烷基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基。
各所述3-8元杂环基、C6-C10芳基、4-10元杂芳基任选独立地具有选自下组的取代基：卤素、氨基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羟基、-C(O)C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基。
本发明中，所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在另一优选例中，R1选自C5-C8芳基、5-8元芳杂环基。
在另一优选例中，X选自-CO-，-SO2-，C1-C4烷基。
在另一优选例中，A选自C1-C3烷基、-CH2-NH-、-CH＝N-、
Figure BDA0003272227250000031
或
Figure BDA0003272227250000032
在另一优选例中，R2选自C6-C10芳环基、4-10元芳杂环基、C3-C7环烷基。所述C6-C10元芳环基任选独立地，具有选自下组的取代基：卤素、氨基、三氟甲基、二氟甲基、硝基、氰基、羟基、-C(O)C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
作为一种方式，所述的螺环类化合物如下结构任意一种：
Figure BDA0003272227250000033
Figure BDA0003272227250000034
其中
X为-CO-，-SO2-，C1-C4烷基；或
R1为C5-C8芳基、5-8元芳杂环基；或
R2为：C6-C10芳环基、4-10元芳杂环基、C3-C7环烷基。
本发明的第二方面，是提供第一方面所述的化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003272227250000035
作为一种优化方式，具有式2.6结构的化合物，可通过反应路线2制备：
Figure BDA0003272227250000041
作为一种优化方式，具有式2.6结构的化合物，可通过反应路线2制备：
Figure BDA0003272227250000042
步骤E：在氮气保护下，将N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯(2.03g,8.30mmol)溶于15mLTHF。在-78℃下缓慢滴加LDA的2M THF溶液(6.23mL,12.45mmol)，滴加完成后在-78℃反应1小时，缓慢滴加溴乙腈(1.49g,12.45mmol)，在-78℃继续反应2小时，后缓慢升至室温反应8小时。反应结束后将反应液浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤3次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥；柱层析纯化。得到1-(叔丁氧羰基)-4-(氰甲基)哌啶-4-羧酸(式2.2,972mg,41％)。MS(ESI)m/z:283.2(M+1)。
步骤F：将1-(叔丁氧羰基)-4-(氰甲基)哌啶-4-羧酸(1.23g,4.39mmol)溶于甲醇，加入六水合氯化钴(522.5mg,2.20mmol)。在冰浴下分批加入硼氢化钠(1.66g,43.92mmol)，在冰浴下反应2h后缓慢升至室温继续反应12h，之后加热至回流反应2h。反应结束后向反应液中加水并使用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(440mg,39％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.66(s,1H),4.15–3.85(m,2H),3.35(t,J＝6.9Hz,2H),3.10–2.88(m,2H),2.07(t,J＝6.8Hz,2H),1.94–1.78(m,2H),1.46(s,9H)。
具有式3.5结构的化合物，可通过反应路线3制备。
反应路线3
Figure BDA0003272227250000051
其中，关键中间体4-氧代-1,3,8-三氮螺环[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(式3.2)的制备方法如下：
步骤J：将商购得到的4-氨基-4-氨甲酰哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.06mmol)悬浮于甲苯中，加入原甲酸三甲酯(654mg,6.17mmol)和冰醋酸(617mg,10.28mmol)，置于90℃下反应12h。TLC监测到反应完全后，将反应液冷却至室温，将甲苯减压蒸馏至干燥，用乙酸乙酯重新溶解。乙酸乙酯层经水洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，柱层析纯化，得到中间体4-氧代-1,3,8-三氮螺环[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(450mg,86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.78(s,1H),4.17–3.90(m,2H),3.45–3.24(m,2H),1.94–1.79(m,2H),1.52–1.47(m,10H),1.45–1.39(m,1H).
作为一种优化方式具有式4.6结构的化合物，可通过反应路线4制备。
反应路线4
Figure BDA0003272227250000052
其中，关键中间体8-苯甲酰基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)的制备方法如下：
步骤N：将1-苯甲酰哌啶-4-羧酸甲酯(2.4g,9.71mmol)溶于干燥的四氢呋喃，-78℃下滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2M,7.28mL,14.56mmol),在-78℃下反应1h后，滴加氯甲基苄基醚(2.7mL,19.41mmol)。在-78℃下反应4h后，缓慢升至室温并继续反应6h。反应完成后，将反应液浓缩，加入乙酸乙酯溶解。乙酸乙酯层经饱和氯化铵溶液洗涤、水洗、饱和食盐水洗涤后，使用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到1-苯甲酰基-4-((苄氧基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(2.15g,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.28(m,8H),7.28–7.27(m,1H),7.26–7.24(m,1H),4.49(s,2H),4.41(d,J＝13.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(t,J＝10.8Hz,1H),3.54–3.38(m,2H),3.22(s,1H),3.04(s,1H),2.27–2.09(m,2H),1.65–1.54(m,1H),1.51–1.38(m,1H)。
步骤O：将1-苯甲酰基-4-((苄氧基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(2.52g,6.86mmol)溶于甲醇，加入钯碳(10％,200mg)，氢气置换3次后，置于35℃下反应12h。反应结束后，使用硅藻土过滤。滤液浓缩干后得到1-苯甲酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-羧酸甲酯，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.35(m,5H),4.41–4.19(m,1H),3.78(s,3H),3.74–3.52(m,3H),3.33–3.15(m,2H),2.26–2.13(m,1H),2.13–1.96(m,2H),1.67–1.54(m,1H),1.52–1.38(m,1H)。
步骤P：将草酰氯(615μL,7.21mmol)溶于二氯甲烷，氮气保护下，在-78℃下加入DMSO(1.02ml,14.42mmol)的二氯甲烷溶液，反应30min。将1-苯甲酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(1g,3.61mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，-78℃下加入到上述反应体系。反应2h后，加入DIPEA(3mL,18.03mmol)，反应1h。反应完全后，反应液经水、饱和食盐水分别洗涤后，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化，得到1-苯甲酰基-4-甲酰哌啶-4-羧酸甲酯(970mg,98％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),7.47–7.34(m,5H),3.80(s,5H),3.56–3.33(m,2H),2.15–1.87(m,4H)。
步骤Q：将1-苯甲酰基-4-甲酰哌啶-4-羧酸甲酯(500mg)溶于甲醇(5mL)，加入水合肼(98％,300μL)，40℃反应过夜。反应结束后，将反应液浓缩干，用二氯甲烷溶解后，经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化。得到8-苯甲酰基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),7.81–7.73(m,1H),7.50–7.31(m,5H),4.34–4.08(m,1H),3.77–3.57(m,1H),3.52–3.36(m,2H),1.73–1.45(m,4H)。
各式中，Z选自Boc、Cbz、Fmoc、Trt或Alloc等保护基。R1、X、A及R2定义如第一方面所述。
在另一优选例中，原料(1)与卤甲基取代的C6-C10芳环基、卤甲基取代的4-10元芳杂环基、C3-C7环烷基在有机溶剂中，加入碱作为催化剂，在室温下反应，经过常规分离纯化得到中间体(2)。
在另一优选例中，中间体(2)在有机溶剂中，与酸反应脱除保护基Z，得到中间体(3)。
在另一优选例中，中间体(3)在有机溶剂中，在缩合剂和有机碱的存在下，与卤素取代的C6-C10芳环基、卤素取代的4-10元芳杂环基、羧基取代的C6-C10芳环基或羧基取代的4-10元芳杂环基反应，制备通式I所示化合物。
在另一优选例中，中间体(3)在有机溶剂中，在有机碱的存在下与的C6-C10芳环基取代的甲酰氯、4-10元芳杂环基取代的甲酰氯，制备同时I所示化合物。
在另一优选例中，上述有机溶剂选自下组：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、或其中两种以上的混合溶剂。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含如第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药和药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003272227250000071
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如抗菌药)联合给药。使用本发明化合物或药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物施用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的化合物的应用，用于：
1)制备抑制RIPK1激酶活性的药物；或者
2)制备预防和/或治疗RIPK1相关疾病的药物。
所述RIPK1相关疾病为抗肿瘤、缺血性脑卒中、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、自身免疫病、神经退行性疾病、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、系统性炎症反应综合征、炎性肠病或银屑病。
有益效果
本发明首次合成一系列螺环类化合物，该系列化合物为新化合物，且制备方法也是全新反应路线。其具有抑制RIPK1激酶活性，可作为治疗预防和/或治疗RIPK1相关疾病的药物或前药。
具体实施方式
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
术语
C1-C6是指具有1-5个碳原子，C6-C10是指具有6-10个碳原子，依此类推。4-10元是指环原子数为3-8个，依此类推。
“烷基”是指直链或含支链的饱和脂族烃基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基等。“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的直链或含支链的饱和脂族烃基团，包括但不限于一氟甲基、一氯乙基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-C6烷氧基”指含1-6个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“卤代烷氧基”是指-O-(卤代烷基)，其中卤代烷基的定义如上所述。
“杂环基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃(包括螺环、稠环、桥环)取代基，其中一个或多个环原子被选自氮、氧或S的杂原子取代。
“芳基”是指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，如苯基、萘基。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。
除非另外说明，上述基团为任选取代的，可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、氰基、硝基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
所用制备例和实施例中，核磁共振氢谱由Bruker AVANCE NEO 400MHz或BrukerAVANCE 300MHz测定，所用内标物均为TMS。低分辨ESI质谱由Finnigan LCQ-DECA型质谱仪测定。柱层析分所使用硅胶，未特殊说明均为100-200目。洗脱液的配比均为体积比。
表1.化合物列表
Figure BDA0003272227250000081
Figure BDA0003272227250000091
Figure BDA0003272227250000101
Figure BDA0003272227250000111
Figure BDA0003272227250000121
在下面的反应路线和实施例中，描述了制备本发明化合物的一些方法。可以购买、利用已知的方法制备起始原料和中间体，或另外说明。如下的反应路线还描述了制备式I化合物的一些通常使用的途径。在某些情况下，为了促进反应或避免不必要的反应产物，进行反应路线的步骤的顺序可以变化。反应路线中的“A、R1、R2、X”等取代基及定义相当于式I在结构的相同位置上所定义的取代基。
实施例1
具有式1.5结构的化合物，可通过反应路线1制备。
反应路线1
Figure BDA0003272227250000131
以下化合物按反应路线1合成：
化合物2：8-苯甲酰基-3-苄基-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的制备
Figure BDA0003272227250000132
步骤A：将2,4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(300mg,1.11mmol)溶于5mL DMF，加入碳酸钾(230mg,1.67mmol)和溴化苄(210mg,1.23mmol)，室温下反应3小时。TLC监测到反应完全后，向反应液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)；有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥；浓缩后通过柱层析纯化。得到中间体3-苄基-2-苄基2-，4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(333mg,83％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(d,J＝14.6Hz,5H),4.56(d,J＝2.3Hz,2H),3.93(d,J＝13.8Hz,2H),3.08(t,J＝12.2Hz,2H),1.91(ddd,J＝14.5,10.4,4.3Hz,2H),1.50(d,J＝13.9Hz,2H),1.40(d,J＝2.5Hz,9H)。
步骤B：将中间体3-苄基-2-苄基2-，4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(150mg,0.42mmol)溶于THF(3mL)，加入氢氧化钠(25mg,0.63mmol)和碘甲烷(65mg,0.46mmol)，室温下反应3h。当TLC检测到反应完全后，将反应液浓缩并加入乙酸乙酯(123mg,79％)，并用水洗后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到中间体3-苄基-1-甲基-1-甲基-2,4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z:374.2(M+1)。
步骤C：将中间体3-苄基-1-甲基-1-甲基-2,4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(100mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(400μL)，室温下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡生成，使用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干燥，得到中间体3-苄基-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的粗产物，并直接用于下一步反应。
步骤D：将中间体3-苄基-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的粗产物溶于二氯甲烷，加入三乙胺，冰浴下加入苯甲酰氯，并使其缓慢升至室温，反应1小时。TLC监测反应完全后，使用饱和氯化铵溶液洗涤反应液，用水洗涤3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏并使用柱层析纯化。得到化合物2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.39(m,5H),7.39–7.28(m,5H),4.81–4.69(m,1H),4.66(s,2H),3.96–3.69(m,2H),3.66–3.46(m,1H),2.85(s,3H),2.10–1.90(m,1H),1.82–1.68(m,2H),1.60–1.48(m,1H)。MS(ESI)m/z:378.2(M+H)+。
化合物3：8-苯甲酰基-3-(3-氯苄基)-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的制备
Figure BDA0003272227250000141
与化合物2所述的步骤类似，以2,4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-3-(3-氯苄基)-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.38(m,5H),7.38(s,1H),7.29–7.19(m,3H),4.84–4.68(m,1H),4.62(s,2H),3.95–3.69(m,2H),3.67–3.45(m,1H),2.86(s,3H),2.13–1.92(m,1H),1.86–1.66(m,2H),1.63–1.47(m,1H).MS(ESI)m/z:412.1(M+H)+。
化合物4：8-苯甲酰基-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的制备
Figure BDA0003272227250000142
与化合物2所述的制备方法步骤类似，以2,4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.45–7.39(m,5H),4.84–4.65(m,3H),3.90–3.71(m,2H),3.64–3.44(m,1H),2.87(s,3H),2.13–1.94(m,1H),1.85–1.66(m,2H),1.60–1.48(m,1H)。MS(ESI)m/z:446.2(M+H)+。
化合物5：8-苯甲酰基-1-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的制备
Figure BDA0003272227250000151
与化合物2所述的制备方法步骤类似，以2,4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-1-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.72(dt,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.43(s,5H),7.32–7.22(m,2H),4.84–4.70(m,1H),4.68(s,2H),3.96–3.68(m,2H),3.65–3.45(m,1H),2.86(s,3H),2.12–1.93(m,1H),1.85–1.67(m,3H),1.63–1.49(m,1H)。MS(ESI)m/z:379.2(M+H)+。
化合物6：8-苯甲酰基-1-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的制备
Figure BDA0003272227250000152
与化合物2所述的制备方法步骤类似，以2,4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-1-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(dt,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.64(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.49–7.39(m,5H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(ddd,J＝7.6,4.9,1.1Hz,1H),4.83(s,2H),4.81–4.70(m,1H),3.97–3.72(m,2H),3.65–3.49(m,1H),2.90(s,3H),2.21–1.98(m,1H),1.97–1.78(m,2H),1.77–1.63(m,1H)。MS(ESI)m/z:379.2(M+H)+。
化合物7：8-苯甲酰基-3-(环己基甲基)-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的制备
Figure BDA0003272227250000153
与化合物2所述的制备方法步骤类似，以2,4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-3-(环己基甲基)-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59–7.32(m,5H),4.84–4.64(m,1H),4.01–3.70(m,2H),3.69–3.48(m,1H),3.34(d,J＝7.3Hz,2H),2.86(s,3H),2.15–1.92(m,1H),1.88–1.47(m,9H),1.34–1.08(m,4H),1.07–0.75(m,2H)。MS(ESI)m/z:384.2(M+H)+。
化合物8：8-苯甲酰基-3-(环戊基甲基)-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的制备
Figure BDA0003272227250000161
与化合物2所述的制备方法步骤类似，以2,4-二氧杂-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-3-(环戊基甲基)-1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.39(m,5H),4.86–4.67(m,1H),3.96–3.72(m,2H),3.70–3.50(m,1H),3.45(d,J＝7.8Hz,2H),2.86(s,3H),2.13–1.94(m,1H),1.89–1.46(m,9H),1.36–1.13(m,3H)。MS(ESI)m/z:370.2(M+H)+。
实施例2
具有式2.6结构的化合物，可通过反应路线2制备：
Figure BDA0003272227250000162
其中，关键中间体1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)的制备方法如下：
步骤E：在氮气保护下，将N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯(2.03g,8.30mmol)溶于15mLTHF。在-78℃下缓慢滴加LDA的2M THF溶液(6.23mL,12.45mmol)，滴加完成后在-78℃反应1小时，缓慢滴加溴乙腈(1.49g,12.45mmol)，在-78℃继续反应2小时，后缓慢升至室温反应8小时。反应结束后将反应液浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤3次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥；柱层析纯化。得到1-(叔丁氧羰基)-4-(氰甲基)哌啶-4-羧酸(式2.2,972mg,41％)。MS(ESI)m/z:283.2(M+1)。
步骤F：将1-(叔丁氧羰基)-4-(氰甲基)哌啶-4-羧酸(1.23g,4.39mmol)溶于甲醇，加入六水合氯化钴(522.5mg,2.20mmol)。在冰浴下分批加入硼氢化钠(1.66g,43.92mmol)，在冰浴下反应2h后缓慢升至室温继续反应12h，之后加热至回流反应2h。反应结束后向反应液中加水并使用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(440mg,39％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.66(s,1H),4.15–3.85(m,2H),3.35(t,J＝6.9Hz,2H),3.10–2.88(m,2H),2.07(t,J＝6.8Hz,2H),1.94–1.78(m,2H),1.46(s,9H)。
化合物9：8-苯甲酰基-2-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000171
步骤G：将1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1g,3,93mmol)溶于DMF(10mL)，加入氢氧化钠(189mg,4.72mmol)和溴化苄(807mg,4.72mmol)，室温下反应4h。TLC监测反应完全后，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到2-苄基-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.29g,95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(q,J＝11.1,10.0Hz,3H),7.25–7.16(m,2H),4.46(s,2H),4.12–3.92(m,2H),3.18(t,J＝6.9Hz,2H),3.04–2.90(m,2H),2.00–1.83(m,4H),1.47(s,9H),1.44–1.34(m,2H)。
步骤H：将2-苄基-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(500μL)，室温下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡生成，分别，使用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干燥，得到2-苄基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮，直接用于下步反应。
步骤I：将2-苄基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮(47mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷，加入DIPEA(32μL,0.23mmol)；冰浴下加入苯甲酰氯(27μL,0.23mmol)后缓慢升至室温，反应1h。TLC监测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液洗涤，再水洗3次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化。得到8-苯甲酰基-2-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(57mg,85％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(s,5H),7.37–7.27(m,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),4.54–4.36(m,3H),3.91–3.71(m,1H),3.36–3.05(m,4H),2.09–1.85(m,4H),1.61–1.35(m,2H)。MS(ESI)m/z:349.2(M+H)+。
化合物10：8-苯甲酰基-2-(3-氯苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000181
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(3-氯苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.37(m,5H),7.26(d,J＝4.6Hz,2H),7.19(s,1H),7.10(t,J＝4.4Hz,1H),4.55–4.35(m,3H),3.97–3.69(m,1H),3.36–3.12(m,4H),2.10–1.86(m,4H),1.66–1.41(m,2H)。MS(ESI)m/z:383.1(M+H)+。
化合物11：8-苯甲酰基-2-(环己基甲基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000182
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(环己基甲基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44–7.37(m,5H),4.51–4.33(m,1H),3.86–3.71(m,1H),3.37–3.14(m,4H),3.11(d,J＝7.1Hz,2H),2.10–1.85(m,4H),1.79–1.50(m,8H),1.29–1.11(m,4H),1.02–0.86(m,2H)。MS(ESI)m/z:355.3(M+H)+。
化合物12：8-苯甲酰基-2-(环戊基甲基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000183
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(环戊基甲基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。MS(ESI)m/z:341.2(M+H)+。
化合物13：8-苯甲酰基-2-(吡啶-3-基甲基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000184
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(吡啶-3-基甲基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.50(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.37(m,5H),7.33–7.26(m,1H),4.57–4.35(m,3H),3.89–3.69(m,1H),3.33–3.07(m,4H),1.98(s,4H),1.68–1.34(m,2H)。MS(ESI)m/z:350.2(M+H)+。
化合物14：8-苯甲酰基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000191
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(s,5H),7.20(dd,J＝7.7,4.8Hz,2H),4.60(s,2H),4.52–4.29(m,1H),3.92–3.74(m,1H),3.42–3.14(m,4H),2.16–1.80(m,4H),1.62–1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z:350.2(M+H)+。
化合物15：8-苯甲酰基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000192
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.46–7.38(m,5H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),4.60–4.36(m,3H),3.94–3.70(m,1H),3.35–3.11(m,4H),2.10–1.84(m,4H),1.65–1.32(m,2H)。MS(ESI)m/z:417.2(M+H)+。
化合物16：2-苄基-8-异烟酸基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000193
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-异烟酸基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75–8.66(m,2H),7.38–7.28(m,5H),7.24–7.16(m,2H),4.46(s,2H),4.44–4.33(m,1H),3.80–3.67(m,1H),3.46–3.32(m,1H),3.29–3.11(m,3H),2.08–1.84(m,4H),1.61–1.53(m,1H),1.47–1.34(m,1H)。MS(ESI)m/z:350.2(M+H)+。
化合物17：2-苄基-8-烟酰胺基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000201
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-烟酰胺基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71–8.64(m,2H),7.78(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.42–7.28(m,4H),7.24–7.17(m,2H),4.46(s,2H),4.45–4.35(m,1H),3.92–3.74(m,1H),3.47–3.33(m,1H),3.32–3.11(m,3H),2.12–1.88(m,4H),1.68–1.52(m,1H),1.49–1.37(m,1H)。MS(ESI)m/z:350.2(M+H)+。
化合物18：2-苄基-8-(恶唑-5-羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000202
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(恶唑-5-羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.57(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.24–7.18(m,2H),4.47(s,2H),4.37–4.14(m,2H),3.58–3.38(m,2H),3.22(t,J＝6.9Hz,2H),2.07–1.90(m,4H),1.60–1.50(m,2H)。MS(ESI)m/z:340.2(M+H)+。
化合物19：2,8-二苄基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000203
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2,8-二苄基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.63(m,2H),7.50–7.39(m,3H),7.38–7.24(m,3H),7.18(d,J＝7.1Hz,2H),4.40(s,2H),4.17(s,2H),3.73–3.54(m,2H),3.38–3.24(m,2H),3.25–3.15(m,2H),2.06–1.76(m,6H)。MS(ESI)m/z:335.2(M+H)+。
化合物20：2-苄基-8-(苯磺酰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000211
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(苯磺酰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.65(m,2H),7.63–7.39(m,3H),7.36–7.21(m,3H),7.21–6.98(m,2H),4.47–4.25(m,2H),3.65–3.40(m,2H),3.18–2.98(m,2H),2.96–2.69(m,2H),2.08–1.85(m,2H),1.82–1.72(m,2H),1.63–1.40(m,2H)。MS(ESI)m/z:385.1(M+H)+。
化合物21：2-苄基-8-甲基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000212
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-甲基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.29(m,3H),7.23–7.12(m,2H),4.42(d,J＝5.1Hz,2H),3.83–3.67(m,2H),3.29–3.10(m,4H),2.66–2.48(m,2H),2.05–1.88(m,5H),1.86–1.54(m,2H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.29(m,3H),7.24–7.17(m,2H),4.42(s,2H),3.80(td,J＝12.4,3.1Hz,2H),3.44–3.37(m,2H),3.29–3.22(m,2H),2.81(s,3H),2.56–2.37(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.98–1.93(m,2H)。MS(ESI)m/z:259.2(M+H)+。
化合物22：2-苄基-8-异丙基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000213
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-异丙基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.29(m,3H),7.23–7.12(m,2H),4.42(d,J＝5.1Hz,2H),3.83–3.67(m,2H),3.46(h,J＝6.6Hz,1H),3.29–3.10(m,4H),2.66–2.48(m,2H),2.05–1.96(m,2H),1.86–1.54(m,2H),1.51–1.43(m,6H)。MS(ESI)m/z:287.2(M+H)+。
化合物23：2-苄基-8-(1H-吲哚-3-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000221
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(1H-吲哚-3-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.75–7.67(m,1H),7.47–7.44(m,1H),7.41–7.37(m,1H),7.36–7.27(m,3H),7.25–7.16(m,4H),4.47(s,2H),4.31(d,J＝13.3Hz,2H),3.30(ddd,J＝13.7,10.6,3.2Hz,2H),3.23–3.18(m,2H),2.04–1.96(m,4H),1.54–1.45(m,2H)。MS(ESI)m/z:388.2(M+H)+。
化合物24：2-苄基-8-(1H-吲哚-5-羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000222
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(1H-吲哚-5-羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),7.66–7.56(m,1H),7.47–7.40(m,2H),7.38–7.31(m,2H),7.30–7.24(m,1H),7.22–7.17(m,2H),7.16–7.11(m,1H),6.51(ddd,J＝3.0,1.9,0.9Hz,1H),4.39(s,2H),4.24–3.62(m,2H),3.22–3.05(m,4H),1.99(t,J＝6.9Hz,2H),1.76–1.62(m,2H),1.49–1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z:388.2(M+H)+。
化合物25：2-苄基-8-(1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000231
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.38–7.29(m,4H),7.25–7.14(m,3H),6.57(s,1H),4.49(s,2H),4.38–3.85(m,2H),3.43–3.05(m,4H),2.07–1.91(m,4H),1.59–1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z:388.2(M+H)+。
化合物26：2-苄基-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000232
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.49–7.40(m,2H),7.37–7.27(m,3H),7.22–7.15(m,2H),4.59–4.28(m,3H),4.03–3.82(m,4H),3.37–3.24(m,2H),3.20(t,J＝6.9Hz,2H),2.07–1.87(m,4H),1.59–1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z:403.2(M+H)+。化合物27：2-苄基-8-(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000233
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dt,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.40–7.29(m,5H),7.26–7.19(m,3H),4.49(s,2H),4.38–4.28(m,2H),3.85(s,3H),3.32(ddd,J＝13.7,10.6,3.3Hz,2H),3.23(t,J＝6.9Hz,2H),2.10–1.92(m,5H),1.56–1.48(m,2H)。MS(ESI)m/z:402.2(M+H)+。
化合物28：2-苄基-8-(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000241
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(t,J＝1.1Hz,1H),7.35–7.32(m,3H),7.32–7.27(m,2H),7.23–7.18(m,2H),7.11(d,J＝3.1Hz,1H),6.54–6.49(m,1H),4.81–4.55(m,2H),4.46(s,2H),3.82(s,3H),3.29–3.16(m,4H),2.06–1.90(m,4H),1.55–1.37(m,2H)。MS(ESI)m/z:402.2(M+H)+。
化合物29：2-苄基-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000242
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.58(m,1H),7.49(q,J＝1.0Hz,1H),7.36–7.27(m,3H),7.23–7.18(m,2H),7.16–7.11(m,2H),6.50(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),4.46(s,2H),4.34–3.91(m,2H),3.83(s,3H),3.30–3.13(m,4H),2.08–1.90(m,4H),1.78–1.63(m,2H)。MS(ESI)m/z:402.2(M+H)+。
化合物30：2-(2-氟苄基)-8-(恶唑-5-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000243
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-(2-氟苄基)-8-(恶唑-5-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.56(s,1H),7.33–7.23(m,3H),7.16–7.01(m,2H),4.54(s,2H),4.33–4.15(m,2H),3.56–3.39(m,2H),3.28(t,J＝6.9Hz,2H),2.07–1.94(m,4H),1.75–1.62(m,2H),1.60–1.50(m,2H)。MS(ESI)m/z:358.2(M+H)+。
化合物31：8-苯甲酰基-2-(2-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000251
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,5H),7.33–7.22(m,2H),7.18–7.01(m,2H),4.56(s,2H),4.52–4.33(m,1H),3.95–3.72(m,1H),3.39–3.13(m,4H),2.11–1.86(m,4H),1.64–1.35(m,2H)。MS(ESI)m/z:367.2(M+H)+。
化合物32：8-苯甲酰基-2-(3-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000252
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(3-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51–7.43(m,3H),7.43–7.35(m,3H),7.16–7.08(m,1H),7.06–6.97(m,2H),4.40(s,2H),4.35–4.21(m,1H),3.57(s,1H),3.27–3.01(m,4H),2.08–1.93(m,2H),1.78–1.58(m,2H),1.57–1.31(m,2H)。MS(ESI)m/z:367.2(M+H)+。
化合物33：8-苯甲酰基-2-(4-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000253
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(4-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.52–7.34(m,5H),7.28–7.06(m,4H),4.48–4.19(m,3H),3.67–3.48(m,1H),3.25–2.99(m,4H),2.07–1.85(m,2H),1.81–1.56(m,2H),1.54–1.34(m,2H)。MS(ESI)m/z:367.2(M+H)+。
化合物34：8-苯甲酰基-2-(2,5-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000261
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2,5-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50–7.42(m,3H),7.42–7.35(m,2H),7.32–7.24(m,1H),7.24–7.16(m,1H),7.09–6.99(m,1H),4.43(s,2H),4.33–4.21(m,1H),3.66–3.49(m,1H),3.29–3.21(m,2H),3.19–3.01(m,2H),2.08–1.91(m,2H),1.78–1.58(m,2H),1.55–1.31(m,2H)。MS(ESI)m/z:385.2(M+H)+。
化合物35：8-苯甲酰基-2-(3,5-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000262
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(3,5-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.42(ddd,J＝17.4,6.5,3.2Hz,5H),7.22–7.06(m,1H),6.90(d,J＝6.7Hz,2H),4.40(s,2H),4.36–4.16(m,1H),3.74–3.46(m,1H),3.29–3.19(m,2H),3.19–3.01(m,2H),2.09–1.90(m,2H),1.75–1.57(m,2H),1.57–1.32(m,2H)。MS(ESI)m/z:385.2(M+H)+。
化合物36：2-苄基-8-(嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000263
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-苄基-8-(嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝4.7Hz,2H),7.39–7.32(m,2H),7.31–7.25(m,1H),7.22–7.17(m,2H),6.61(t,J＝4.7Hz,1H),4.52(dt,J＝13.5,4.0Hz,2H),4.39(s,2H),3.21(t,J＝6.9Hz,2H),3.13(ddd,J＝13.3,11.8,2.9Hz,2H),2.02(t,J＝6.9Hz,2H),1.66(ddd,J＝13.2,11.8,4.4Hz,2H),1.47–1.38(m,2H)。MS(ESI)m/z:323.2(M+H)+。
化合物37：8-苯甲酰基-2-(2,6-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000271
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2,6-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.40(m,5H),7.34–7.23(m,2H),6.97–6.85(m,2H),4.63(s,2H),4.51–4.28(m,1H),3.93–3.69(m,1H),3.43–3.13(m,4H),2.05–1.80(m,4H),1.61–1.51(m,1H),1.46–1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:385.2(M+H)+。
化合物38：8-苯甲酰基-2-(2,3,4-三氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000272
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2,3,4-三氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.37(m,5H),7.08–6.90(m,2H),4.52(s,2H),4.43(s,1H),3.83(s,1H),3.39–3.13(m,4H),2.15–1.83(m,4H),1.61–1.40(m,2H)。
化合物39：8-苯甲酰基-2-(4-氯-2-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000273
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(4-氯-2-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,5H),7.27–7.19(m,1H),7.17–7.08(m,2H),4.51(s,2H),4.48–4.32(m,1H),3.94–3.66(m,1H),3.42–3.12(m,4H),2.09–1.82(m,4H),1.61–1.51(m,1H),1.45–1.31(m,1H)。MS(ESI)m/z:401.1(M+H)+。
化合物40：8-苯甲酰基-2-(2,3-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000274
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2,3-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.37(m,5H),7.16–6.97(m,3H),4.55(s,2H),4.50–4.31(m,1H),3.91–3.68(m,1H),3.37–3.11(m,4H),2.10–1.84(m,4H),1.46–1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z:385.2(M+H)+。
化合物41：8-苯甲酰基-2-(2,4,5-三氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000281
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2,4,5-三氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.36(m,5H),7.15–7.05(m,1H),6.99–6.88(m,1H),4.54–4.31(m,3H),3.91–3.71(m,1H),3.38–3.11(m,4H),2.09–1.84(m,4H),1.61–1.31(m,2H)。MS(ESI)m/z:403.2(M+H)+。
化合物42：2-(2,5-二氟苄基)-8-(恶唑-5-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000282
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-(2,5-二氟苄基)-8-(恶唑-5-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.57(s,1H),7.08–6.90(m,3H),4.51(s,2H),4.33–4.17(m,2H),3.59–3.40(m,2H),3.30(t,J＝6.9Hz,2H),2.10–1.93(m,4H),1.61–1.51(m,2H)。MS(ESI)m/z:376.1(M+H)+。
化合物43：8-苯甲酰基-2-(2,4-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000283
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2,4-二氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.57(s,1H),7.08–6.90(m,3H),4.51(s,2H),4.33–4.17(m,2H),3.59–3.40(m,2H),3.30(t,J＝6.9Hz,2H),2.10–1.93(m,4H),1.61–1.51(m,2H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.34(m,5H),7.29–7.20(m,1H),6.91–6.75(m,2H),4.48(s,2H),4.46–4.31(m,1H),3.93–3.65(m,1H),3.37–3.09(m,4H),2.09–1.76(m,5H),1.64–1.32(m,2H)。MS(ESI)m/z:385.2(M+H)+。
化合物44：2-(2-氟苄基)-8-(1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000291
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-(2-氟苄基)-8-(1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.34–7.22(m,4H),7.18–7.02(m,3H),6.56(t,J＝2.7Hz,1H),4.56(s,2H),4.47–3.88(m,2H),3.32–3.21(m,4H),2.05–1.87(m,4H),1.60–1.38(m,2H).
化合物45：8-苯甲酰基-2-(2-氯-6-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000292
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2-氯-6-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.34(m,5H),7.28–7.17(m,2H),7.08–6.93(m,1H),4.70(s,2H),4.51–4.24(m,1H),3.98–3.67(m,1H),3.37–3.06(m,4H),2.07–1.79(m,4H),1.65–1.33(m,2H).MS(ESI)m/z:401.1(M+H)+。
化合物46：2-(2,5-二氟苄基)-8-(1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000293
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-(2,5-二氟苄基)-8-(1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.35–7.30(m,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.08–6.90(m,3H),6.64–6.55(m,1H),4.53(s,2H),4.47–3.86(m,2H),3.34–3.22(m,4H),2.09–1.94(m,4H),1.57–1.43(m,2H)。MS(ESI)m/z:424.2(M+H)+。
化合物47：8-苯甲酰基-2-(5-氯-2-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000301
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(5-氯-2-氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.35(m,5H),7.26–7.17(m,2H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),4.58–4.27(m,3H),3.99–3.72(m,1H),3.37–3.08(m,4H),2.14–1.83(m,4H),1.63–1.34(m,2H)。MS(ESI)m/z:401.1(M+H)+。
化合物48：4-((8-苯甲酰-1-氧基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)甲基)-3-氟苯甲腈的制备
Figure BDA0003272227250000302
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到4-((8-苯甲酰-1-氧基-2,8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)甲基)-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.34(m,8H),4.57(s,2H),4.50–4.32(m,1H),3.90–3.72(m,1H),3.38–3.08(m,4H),2.13–1.79(m,4H),1.65–1.37(m,2H)。MS(ESI)m/z:392.2(M+H)+。
化合物49：2-(2,5-二氟苄基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000303
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-(2,5-二氟苄基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.20–7.08(m,2H),7.06–6.87(m,3H),6.49(s,1H),4.50(s,2H),4.39–3.96(m,2H),3.81(s,3H),3.44–3.16(m,4H),2.11–1.87(m,4H),1.59–1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z:438.2(M+H)+。
化合物50：2-(2-氟苄基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000311
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-(2-氟苄基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.34–7.22(m,2H),7.19–7.02(m,4H),6.51(d,J＝3.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.41–3.99(m,2H),3.83(s,3H),3.34–3.20(m,4H),2.08–1.92(m,4H),1.59–1.38(m,2H)。MS(ESI)m/z:420.2(M+H)+。
化合物51：2-(2,5-二氟苄基)-8-(嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000312
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-(2,5-二氟苄基)-8-(嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝4.7Hz,2H),7.12–6.84(m,3H),6.47(t,J＝4.8Hz,1H),4.60(dt,J＝13.8,4.4Hz,2H),4.51(s,2H),3.33–3.19(m,4H),2.06(t,J＝6.9Hz,2H),1.97(ddd,J＝13.5,11.2,4.3Hz,2H),1.49(dt,J＝13.1,3.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z:359.2(M+H)+。
化合物52：2-(2-(2,5-二氟苄基)-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-甲腈的制备
Figure BDA0003272227250000313
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-(2-(2,5-二氟苄基)-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-甲腈。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝4.6Hz,1H),7.10–6.89(m,3H),6.73(d,J＝4.6Hz,1H),4.60–4.46(m,4H),3.42–3.25(m,4H),2.05(t,J＝6.9Hz,2H),2.00–1.88(m,2H),1.57–1.43(m,3H)。MS(ESI)m/z:384.2(M+H)+。
化合物53：8-苯甲酰基-2-(2,3,5-三氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000321
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2,3,5-三氟苄基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52–7.34(m,5H),6.93–6.80(m,1H),6.81–6.68(m,1H),4.62–4.31(m,3H),3.92–3.69(m,1H),3.39–3.08(m,4H),2.14–1.83(m,4H),1.57–1.33(m,2H)。MS(ESI)m/z:401.1(M+H)+。MS(ESI)m/z:403.1(M+H)+。
化合物54：2-((8-苯甲酰基-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003272227250000322
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-((8-苯甲酰基-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)甲基)苯甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.33(m,7H),4.70(s,2H),4.53–4.32(m,1H),3.94–3.71(m,1H),3.39–3.12(m,4H),2.12–1.88(m,4H),1.61–1.37(m,2H)。MS(ESI)m/z:374.2(M+H)+。
化合物55：2-(2,5-二氟苄基)-8-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000323
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-(2,5-二氟苄基)-8-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10–6.82(m,3H),4.50(s,2H),4.01–3.86(m,2H),3.34–3.17(m,4H),2.39(s,3H),2.10–1.93(m,4H),1.60–1.46(m,2H)。MS(ESI)m/z:363.2(M+H)+。
化合物56：6-(2-(2,5-二氟苄基)-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-8-基)哒嗪-3-甲腈的制备
Figure BDA0003272227250000331
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到6-(2-(2,5-二氟苄基)-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-8-基)哒嗪-3-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝9.6Hz,1H),7.09–6.89(m,4H),4.52(s,2H),4.41–4.31(m,2H),3.53–3.45(m,3H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.11–1.99(m,4H),1.62–1.54(m,2H)。
化合物57：2-((8-苯甲酰基-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)甲基)-4-氟苯甲腈的制备
Figure BDA0003272227250000332
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到2-((8-苯甲酰基-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)甲基)-4-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.60–7.25(m,5H),7.19–6.89(m,2H),4.68(s,2H),4.57–4.29(m,1H),4.00–3.63(m,1H),3.53–3.04(m,4H),2.28–1.73(m,4H),1.71–1.36(m,2H).MS(ESI)m/z:392.2(M+H)+。
化合物58：6-(2-(2,5-二氟苄基)-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-甲腈的制备
Figure BDA0003272227250000333
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到6-(2-(2,5-二氟苄基)-1-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝1.1Hz,1H),7.11–6.92(m,3H),6.88(d,J＝1.3Hz,1H),4.51(s,2H),4.40–4.02(m,2H),3.57–3.39(m,2H),3.32(t,J＝6.9Hz,2H),2.07–1.92(m,4H),1.62–1.52(m,2H)。MS(ESI)m/z:401.1(M+H)+。MS(ESI)m/z:384.1(M+H)+。
实施例3
具有式3.5结构的化合物，可通过反应路线3制备。
反应路线3
Figure BDA0003272227250000341
其中，关键中间体4-氧代-1,3,8-三氮螺环[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(式3.2)的制备方法如下：
步骤J：将商购得到的4-氨基-4-氨甲酰哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.06mmol)悬浮于甲苯中，加入原甲酸三甲酯(654mg,6.17mmol)和冰醋酸(617mg,10.28mmol)，置于90℃下反应12h。TLC监测到反应完全后，将反应液冷却至室温，将甲苯减压蒸馏至干燥，用乙酸乙酯重新溶解。乙酸乙酯层经水洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，柱层析纯化，得到中间体4-氧代-1,3,8-三氮螺环[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(450mg,86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.78(s,1H),4.17–3.90(m,2H),3.45–3.24(m,2H),1.94–1.79(m,2H),1.52–1.47(m,10H),1.45–1.39(m,1H).
化合物59：8-苯甲酰基-3-苄基-1,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-4-酮的制备
Figure BDA0003272227250000342
步骤K：将4-氧代-1,3,8-三氮螺环[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(65mg,0.26mmol)溶于DMF，加入氢氧化钠(30mg,0.77mmol)和溴化苄(39mg,0.31mmol)，室温下反应4h。TLC监测到反应结束后，向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经过水洗、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并用柱层析纯化，得到3-苄基-4-氧代-1,3,8-三氮螺环[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(73mg,83％)。
步骤L：将3-苄基-4-氧代-1,3,8-三氮螺环[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(65mg)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(0.3mL)，室温下反应2h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，并加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤；二氯甲烷层使用无水硫酸钠干燥后，浓缩至干燥，得到3-苄基-1,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-4-酮。
步骤M：将3-苄基-1,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-4-酮(207mg,0.85mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(422μL,2.55mmol)，冰浴下加入苯甲酰氯(118.60μL,1.02mmol)，反应1h。反应结束后，反应液中加入饱和氯化铵溶液洗涤，再经过水洗、饱和食盐水洗涤后，柱层析纯化，得到8-苯甲酰基-3-苄基-1,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-4-酮(213mg,72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.48–7.29(m,8H),7.25–7.17(m,2H),4.65(s,2H),4.64–4.51(m,1H),3.87–3.69(m,1H),3.61–3.43(m,2H),2.12–1.82(m,2H),1.66–1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z:348.2(M+H)+。
化合物60：8-苯甲酰基-3-(2-氟苄基)-1,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-4-酮的制备
Figure BDA0003272227250000351
与化合物59所述的制备方法步骤类似，以4-氧代-1,3,8-三氮螺环[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(式3.2)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-3-苄基-1,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-4-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.42(s,5H),7.37–7.24(m,2H),7.12(dt,J＝17.6,8.3Hz,2H),4.69(s,2H),4.65–4.48(m,1H),3.87–3.67(m,1H),3.62–3.37(m,2H),1.95–1.78(m,2H),1.67–1.51(m,1H),1.45–1.34(m,1H)。MS(ESI)m/z:366.1(M+H)+。
化合物61：8-苯甲酰基-3-(2,5-二氟苄基)-1,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-4-酮的制备
Figure BDA0003272227250000352
与化合物59所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-3-(2,5-二氟苄基)-1,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-4-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.50–7.34(m,5H),7.14–6.94(m,3H),4.68(s,2H),4.64–4.53(m,1H),3.87–3.72(m,1H),3.63–3.43(m,2H),2.12–1.98(m,1H),1.96–1.81(m,1H),1.70–1.52(m,1H),1.49–1.35(m,1H)。MS(ESI)m/z:384.1(M+H)+。
实施例4
具有式4.6结构的化合物，可通过反应路线4制备。
反应路线4
Figure BDA0003272227250000361
其中，关键中间体8-苯甲酰基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)的制备方法如下：
步骤N：将1-苯甲酰哌啶-4-羧酸甲酯(2.4g,9.71mmol)溶于干燥的四氢呋喃，-78℃下滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2M,7.28mL,14.56mmol),在-78℃下反应1h后，滴加氯甲基苄基醚(2.7mL,19.41mmol)。在-78℃下反应4h后，缓慢升至室温并继续反应6h。反应完成后，将反应液浓缩，加入乙酸乙酯溶解。乙酸乙酯层经饱和氯化铵溶液洗涤、水洗、饱和食盐水洗涤后，使用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到1-苯甲酰基-4-((苄氧基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(2.15g,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.28(m,8H),7.28–7.27(m,1H),7.26–7.24(m,1H),4.49(s,2H),4.41(d,J＝13.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(t,J＝10.8Hz,1H),3.54–3.38(m,2H),3.22(s,1H),3.04(s,1H),2.27–2.09(m,2H),1.65–1.54(m,1H),1.51–1.38(m,1H)。
步骤O：将1-苯甲酰基-4-((苄氧基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(2.52g,6.86mmol)溶于甲醇，加入钯碳(10％,200mg)，氢气置换3次后，置于35℃下反应12h。反应结束后，使用硅藻土过滤。滤液浓缩干后得到1-苯甲酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-羧酸甲酯，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.35(m,5H),4.41–4.19(m,1H),3.78(s,3H),3.74–3.52(m,3H),3.33–3.15(m,2H),2.26–2.13(m,1H),2.13–1.96(m,2H),1.67–1.54(m,1H),1.52–1.38(m,1H)。
步骤P：将草酰氯(615μL,7.21mmol)溶于二氯甲烷，氮气保护下，在-78℃下加入DMSO(1.02ml,14.42mmol)的二氯甲烷溶液，反应30min。将1-苯甲酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(1g,3.61mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，-78℃下加入到上述反应体系。反应2h后，加入DIPEA(3mL,18.03mmol)，反应1h。反应完全后，反应液经水、饱和食盐水分别洗涤后，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化，得到1-苯甲酰基-4-甲酰哌啶-4-羧酸甲酯(970mg,98％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),7.47–7.34(m,5H),3.80(s,5H),3.56–3.33(m,2H),2.15–1.87(m,4H)。
步骤Q：将1-苯甲酰基-4-甲酰哌啶-4-羧酸甲酯(500mg)溶于甲醇(5mL)，加入水合肼(98％,300μL)，40℃反应过夜。反应结束后，将反应液浓缩干，用二氯甲烷溶解后，经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化。得到8-苯甲酰基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),7.81–7.73(m,1H),7.50–7.31(m,5H),4.34–4.08(m,1H),3.77–3.57(m,1H),3.52–3.36(m,2H),1.73–1.45(m,4H)。
化合物62：8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000371
将8-苯甲酰基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(290mg,1.13mmol)溶于DMF(5ml)，加入氢氧化钾(76mg,1.35mmol)和溴化苄(161μL,1.35mmol)，室温下反应4h。反应完成后，向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经水、饱和食盐水洗涤后，使用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(340mg,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.56–7.39(m,5H),7.38–7.13(m,5H),4.81(s,2H),4.35–4.13(m,1H),3.77–3.58(m,1H),3.55–3.39(m,2H),1.83–1.54(m,4H).MS(ESI)m/z:348.1(M+H)+。
化合物63：8-苯甲酰基-2-(2-氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000372
与化合物62所述的制备方法步骤类似，以8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)为原料，与相应的化学试剂反应得到8-苯甲酰基-2-(2-氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.39(m,5H),7.38(s,1H),7.34–7.27(m,1H),7.10–7.03(m,1H),7.02–6.93(m,2H),4.84(s,2H),4.44–4.19(m,1H),4.08–3.83(m,1H),3.79–3.21(m,2H),1.96–1.58(m,4H)。MS(ESI)m/z:366.2(M+H)+。
化合物64：8-苯甲酰基-2-(3-氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000373
与化合物62所述的制备方法步骤类似，以8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)为原料，与相应的化学试剂反应得到8-苯甲酰基-2-(3-氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝2.9Hz,5H),7.40(s,1H),7.36–7.30(m,1H),7.16–7.06(m,1H),7.06–6.95(m,2H),4.87(s,2H),4.55–4.21(m,1H),4.10–3.87(m,1H),3.84–3.28(m,2H),2.02–1.63(m,4H)。MS(ESI)m/z:366.2(M+H)+。
化合物65：8-苯甲酰基-2-(4-氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000381
与与化合物62所述的制备方法步骤类似，以8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)为原料，与相应的化学试剂反应得到8-苯甲酰基-2-(4-氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.39(m,5H),7.36(s,1H),7.31–7.27(m,1H),7.07–6.97(m,2H),4.81(s,2H),4.49–4.16(m,1H),4.06–3.83(m,1H),3.81–3.24(m,2H),1.98–1.63(m,4H)。MS(ESI)m/z:366.2(M+H)+。
化合物66：8-苯甲酰基-2-(2,5-二氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000382
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(2,5-二氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.40(m,5H),7.39(s,1H),7.08–6.88(m,3H),4.90(s,2H),4.49–4.19(m,1H),4.09–3.85(m,1H),3.82–3.29(m,2H),1.99–1.66(m,4H)。MS(ESI)m/z:384.2(M+H)+。
化合物67：8-苯甲酰基-2-(3,5-二氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000383
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(3,5-二氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.42(m,5H),7.42(s,1H),6.88–6.80(m,2H),6.79–6.72(m,1H),4.84(s,2H),4.50–4.20(m,1H),4.08–3.84(m,1H),3.84–3.30(m,2H),2.05–1.64(m,4H)。MS(ESI)m/z:384.2(M+H)+。
化合物68：8-苯甲酰基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000391
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(式2.3)为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到8-苯甲酰基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),7.76–7.20(m,10H),4.92(s,2H),4.34–4.00(m,1H),3.84–3.56(m,1H),3.55–3.39(m,2H),1.83–1.46(m,4H)。MS(ESI)m/z:416.2(M+H)+。
化合物69：4-((8-苯甲酰基-1-氧代-2,3,8-三氮螺环[4.5]癸-3-烯-2-基)甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003272227250000392
与化合物62所述的制备方法步骤类似，以8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)为原料，与相应的化学试剂反应得到4-((8-苯甲酰基-1-氧代-2,3,8-三氮螺环[4.5]癸-3-烯-2-基)甲基)苯甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(s,1H),7.82(dd,J＝8.3,1.5Hz,2H),7.56–7.32(m,7H),4.92(s,2H),4.38–4.15(m,1H),3.79–3.58(m,1H),3.55–3.40(m,2H),1.83–1.55(m,4H)。MS(ESI)m/z:373.2(M+H)+。
化合物70：8-苯甲酰基-2-(3-氯苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000393
与化合物62所述的制备方法步骤类似，以8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)为原料，与相应的化学试剂反应得到8-苯甲酰基-2-(3-氯苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.39(m,5H),7.38(s,1H),7.29–7.27(m,2H),7.21–7.13(m,1H),4.82(s,2H),4.47–3.84(m,2H),3.81–3.28(m,2H),1.98–1.66(m,4H)。MS(ESI)m/z:382.1(M+H)+。
化合物71：8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000401
与化合物62所述的制备方法步骤类似，以8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)为原料，与相应的化学试剂反应得到8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),7.50–7.42(m,3H),7.42–7.12(m,7H),4.93(d,J＝15.8Hz,1H),4.57(d,J＝15.8Hz,1H),4.37–4.12(m,1H),3.92–3.75(m,1H),3.69–3.42(m,1H),3.31–3.22(m,1H),3.18–2.97(m,2H),1.73–1.42(m,4H)。MS(ESI)m/z:350.2(M+H)+。
化合物72：8-苯甲酰基-2-(2-氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000402
与化合物62所述的制备方法步骤类似，以8-苯甲酰基-2-苄基-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1-酮(式4.5)为原料，与相应的化学试剂反应得到8-苯甲酰基-2-(2-氟苄基)-2,3,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.35(m,5H),7.32–7.20(m,3H),7.15–6.98(m,2H),4.67(s,2H),4.46–4.37(m,1H),4.37–4.17(m,1H),3.95–3.69(m,1H),3.30–3.11(m,3H),2.02–1.81(m,2H),1.71–1.37(m,2H)。MS(ESI)m/z:368.2(M+H)+。
化合物73：7-苯甲酰基-2-苄基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000403
将苄胺(2.04mL 18.66mmol)与溴乙腈(1.3mL,18.66mmol)溶于乙腈50mL，加入DIPEA(6.17mL,373.33mmol)，在室温下反应12h。反应结束后将反应液浓缩干，柱层析纯化。得到2-(苄基氨基)乙腈。
将1-苯甲酰哌啶-4-羧酸甲酯(1.6g,6.47mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气保护下在-78℃下，加入二异丙基氨基锂溶液(2M,6.47mL,12.94mmol)，在-78℃下反应1h。加入2-(苄基氨基)乙腈(946mg,6.47mmol)的四氢呋喃溶液。继续在-78℃下反应4h。反应结束后，将反应液浓缩干，用乙酸乙酯溶解后经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化，得到7-苯甲酰基-2-苄基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.37(m,5H),7.37–7.28(m,3H),7.26–7.19(m,2H),4.38(d,J＝9.9Hz,2H),4.10–3.90(m,1H),3.87–3.62(m,2H),3.47–3.28(m,1H),3.07–2.88(m,2H),2.01–1.61(m,4H)。MS(ESI)m/z:335.2(M+H)+。
化合物74：9-苯甲酰-2-苄基-2,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-酮的制备
Figure BDA0003272227250000411
与化合物9所述的制备方法步骤类似，以8-氧代-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯为原料，与相应的化学试剂经三步反应得到9-苯甲酰-2-苄基-2,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.37(m,5H),7.37–7.28(m,3H),7.24–7.17(m,2H),4.58(s,2H),4.33–4.15(m,1H),3.91–3.70(m,1H),3.61–3.49(m,1H),3.40–3.27(m,1H),3.27–3.14(m,2H),2.33–2.08(m,2H),1.94–1.79(m,4H),1.73–1.57(m,1H),1.47–1.35(m,1H)。MS(ESI)m/z:363.2(M+H)+。
实施例5
激酶抑制活性测定
材料与仪器：ADP-Glo试剂盒(购自Promega公司)、RIPK1 GST-Th-Tag(购自BpsBioscience公司)、MBP底物(购自Millipore公司)、nunc 384孔板、ATP荧光仪Paradigmdetection platform(购自Beckman coulter公司)
活性测定方法：
将待测化合物溶于DMSO中，配置成终浓度为10mM的溶液；将140ng/μL的RIP1激酶稀释成20ng/μL备用。将10mM的ATP稀释成100μM备用；将5mg/mL的MBP稀释成1mg/mL备用。取适量实施例样品加入到384孔板的孔中，将1μL 100μM的ATP与1μL 1mg/mL的MBP混合均匀，取该混合液加入到孔中，再取2μL 20ng/μL的RIP1激酶加入到孔中，加毕，室温条件下孵育1h。随后，在每个孔中加入5μL ADP-Glo试剂，室温条件下孵育40min。之后在每个孔中加入10μL ADP-Glo检测试剂，室温条件下孵育30min。最后用ATP荧光仪检测每孔的RLU值(相对光单位)，每个样品重复2次。抑制率＝(空白组RLU值-给药组RLU值)/空白组RLU值×100％。
本公开的实施例在体外对RIPK1激酶活性抑制通过以上的试验进行测定，测得在10μM下对RIPK1激酶抑制率如下表：
Figure BDA0003272227250000412
Figure BDA0003272227250000421
Figure BDA0003272227250000431
Figure BDA0003272227250000441
本公开的实施例在体外对RIPK1激酶活性抑制通过以上的试验进行测定，测得的IC50值如下表：
Figure BDA0003272227250000442
Figure BDA0003272227250000451
实施例6
细胞抗程序性坏死活性测定
实验材料：U937细胞株(人髓系白血病细胞)、RPMI 1640培养基(购自美国Gibco公司)、青霉素-链霉素双抗(购自美国Gibco公司)、胎牛血清(购自美国Genial公司)、十四烷酰佛波醇乙酸酯(购自碧云天生物技术有限公司)、CCK8细胞增殖检测试剂盒(购自碧云天生物技术有限公司)、Z-VAD-FMK(购自美国APExBIO公司)、LPS(购自美国Sigma公司)。
活性测定方法：
U937细胞株用含有10％热灭活的胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基于37℃、5％CO2的恒温细胞培养箱中培养，每1-2天进行传代培养。人前单核细胞系U937细胞经十四烷酰佛波醇乙酸酯(PMA)刺激后可以诱导分化为成熟的单核/巨噬细胞。取对数生长期的细胞，以4×104个细胞/孔的密度接种于96孔板中培养，加入PMA 100ng/mL处理24hr后更换新鲜培养基。细胞程序性坏死(Necroptosis)模型通过LPS和Caspase抑制剂Z-VAD-FMK共刺激构建。实验组加入LPS(100ng/mL)处理1小时，再加入溶剂对照(DMSO)，或者不同浓度的待测化合物(30μM、10μM、3μM、1μM、300nM、100nM、30nM共七个浓度)处理1hr后，实验组再加入Caspase抑制剂Z-VAD-FMK(20μM)，继续培养24hr后进行细胞活性检测。对照组不加LPS，药物和Z-VAD-FMK处理。空白孔则不加细胞，只有培养基。每组设4个平行。用CCK8细胞增殖检测试剂盒检测细胞活性以及存活率，按照试剂盒说明书进行操作，细胞上清液每孔加入10μL CCK8检测试剂，0.5小时后用酶标仪检测细胞吸光度(450nm)。计算细胞死亡率(％)＝(对照孔吸光度平均值-实验组孔吸光度)/(对照孔吸光度平均值-空白孔吸光度平均值)×100。最后，使用GraphPad Prism
Figure BDA0003272227250000452
软件计算药物的半数有效浓度(EC50)。
本公开的实施例在体外对程序性坏死的抑制作用通过以上的试验进行测定，测得的EC50值如下表：
化合物编号 <![CDATA[EC<sub>50</sub>(nM)]]>
44 161
46 1196
49 1110
50 1560

Claims (9)

1.一种化合物，其特征在于：具有通式(I)结构的螺环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药：
Figure FDA0003272227240000011
其中，A为：
0-3个杂原子的C1-C6环烷基或0-3个杂原子的C2-C5环烯基；
t为0或1；
X为：
1)CH2、C1-C6烷基或环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；或
2)-CO-、-SO2-、-(CH2)nCO-、-(CH2)nSO2-、-NHCO-，其中n为1、2、3或4。
R1为：
1)H或
2)C6-C10芳环基、4-10元芳杂环基；或
3)C1-C4烷基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基
R2为：
1)C6-C10芳环基、4-10元芳杂环基；
2)C1-C4烷基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
所述3-8元杂环基、C6-C10芳基或4-10元杂芳基含如下任意一种取代基：卤素、氨基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羟基、-C(O)C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为C5-C8芳基、5-8元芳杂环基；或
X为-CO-，-SO2-，C1-C4烷基或
A为C1-C3烷基、-CH2-NH-、-CH＝N-、
Figure FDA0003272227240000021
R2为C6-C10芳环基、4-10元芳杂环基、C3-C7环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物如下结构：
Figure FDA0003272227240000022
其中
X为-CO-，-SO2-，C1-C4烷基；或
R1为C5-C8芳基、5-8元芳杂环基；或
R2为：C6-C10芳环基、4-10元芳杂环基、C3-C7环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的化合物为任意一种化合物：
Figure FDA0003272227240000023
Figure FDA0003272227240000031
Figure FDA0003272227240000041
Figure FDA0003272227240000051
Figure FDA0003272227240000061
6.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0003272227240000071
Z为Boc、Cbz、Fmoc、Trt或Alloc；
A、原料(1)与卤甲基取代的C6-C10芳环基、卤甲基取代的4-10元芳杂环基、C3-C7环烷基在有机溶剂中，加入碱作为催化剂，在室温下反应，经过常规分离纯化得到中间体(2)；
B、中间体(2)在有机溶剂中，与酸反应脱除保护基Z，得到中间体(3)；
C、中间体(3)在有机溶剂中，在缩合剂和有机碱的存在下，与卤素取代的C6-C10芳环基、卤素取代的4-10元芳杂环基、羧基取代的C6-C10芳环基或羧基取代的4-10元芳杂环基反应，制备通式I所示化合物。
7.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-5任意一种所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药和药学上可接受的载体；
所述药学上可接受的载体为填充剂、润滑剂、乳化剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂。
8.根据权利要求1-5任意一种化合物具有如下应用：
1)在制备抑制RIPK1激酶活性的药物中的应用；或者
2)制备预防和/或治疗RIPK1相关疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征所述RIPK1相关疾病为抗肿瘤、缺血性脑卒中、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、自身免疫病、神经退行性疾病、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、系统性炎症反应综合征、炎性肠病或银屑病。
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