CN109111464B - 一种具有细胞坏死抑制活性的杂环化合物 - Google Patents

一种具有细胞坏死抑制活性的杂环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有细胞坏死抑制活性的化合物。该具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：
Figure DDA0001686905680000011
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的细胞坏死抑制活性的化合物或其衍生物。本发明还提供了上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及衍生物在作为制备治疗和预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应疾病、肿瘤、代谢类疾病、神经退行性疾病如脑缺血、中风的药物中的应用。本发明的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其相关组合物能够有效抑制细胞坏死。

Description

一种具有细胞坏死抑制活性的杂环化合物
技术领域
本发明涉及一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，属于医药技术领域。
背景技术
细胞的死亡存在不同类型，根据形态学特征，可以把细胞死亡分成凋亡和坏死两种最基本类型。细胞凋亡的特征是细胞质萎缩，核固缩，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspases)活性增加，最终细胞裂解。由于凋亡通常是生理性变化，故不引起炎症反应。而细胞坏死，曾经被认为是发生在一个能量供应障碍的情况下，涉及膜的完整性丧失，随后细胞肿胀，最终细胞裂解。由于细胞坏死一般会有细胞内容物流出，故会引起炎症反应。
细胞坏死在早期的研究中被定义为一种被动的、偶然性的细胞死亡，并且是不能调控的，没有规律的死亡过程。但之后的研究表明在TNF-α刺激下，一部分细胞并不选择凋亡途径死亡而是选择了坏死途径，如L929细胞系以及韩实验室发现的NIH3T3N细胞系。而近期几篇关于RIPl及RIP3在TNF-α诱导的细胞坏死通路中所起作用的研究为细胞坏死机制的阐明打下了很好的基础(Cho，Y.S.等人.Cell，2009，137(6)：1112-23.； Zhang，D.W.等人，Science，2009，325(5938)：332-336.；He，S.等人，Cell，2009， 137(6)：l100-1111.)。
当细胞内的细胞凋亡途径受损或被抑制时，细胞坏死途径被激活，RIPl与FADD、caspase8结合并募集到RIP3形成一个坏死前体复合体，促使RIP3的磷酸化，而MLKL 激酶结构域的第357位苏氨酸和358位丝氨酸被PIP3磷酸化，磷酸化的MLKL由单体状态向寡聚体状态转化，寡聚化的MLKL结合磷酸肌醇和心肌磷脂，使整个necrosome 复合体从细胞质转移到细胞膜或细胞器膜上，并在这些膜结构上形成通透性孔道，破坏膜的完整性，引发细胞坏死。另外磷酸化后的RIP3与下游底物糖原磷酸酶 (glutamateammonialigase)、谷氨酸脱氢酶l(glutamatedehydrogenase1)和 PYGL(glycogenphosphrylase)，三个蛋白均是代谢途径中的酶，相互结合，上调糖原磷酸酶以及谷氨酸脱氢酶1的活性，过量产生相关底物—磷酸化葡萄糖和酮戊二酸，加速线粒体内三羧酸循环，引起活性氧物质(reactiveoxygenspecies,ROS)过量聚集，进一步导致细胞出现坏死。因此抑制细胞坏死可能成为治疗代谢类疾病如糖尿病的潜在靶点。
程序性细胞坏死参与了神经系统最基本的组成部分——神经元和神经胶质细胞在损伤中的死亡。大量研究表明，阻断程序性细胞坏死发挥神经保护作用。各项研究希望通过逆转细胞死亡减轻组织损伤从而达到降低功能损伤的目的。故阻止细胞死亡常为神经损伤相关疾病治疗的靶点。例如缺血性脑卒中，脑循环障碍导致局部或全面脑缺血缺氧，大量神经元死亡影响其支配的神经运动功能，由此，减少神经元的死亡或成为治疗缺血性脑卒中的目标。
由上可见，要改善因上述因细胞坏死引起的相关病症，就需要有效的细胞坏死抑制剂。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，该具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物能够有效抑制细胞坏死，从而能够用于治疗与细胞坏死相关的炎症、肿瘤、代谢类疾病和神经退行性疾病(如脑缺血、中风等)等疾病。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：
Figure BDA0001686905660000021
其中，
n选自0、1或2；
A1、A2、A3分别独立地选自N或CR6；
B选自O、S、S＝O、S(＝O)2、NR7或CR7R8；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR9；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR10或CR10；
W为V3、V4-V5或V4＝V5，W为V4-V5或V4＝V5时，V4和V1成键，V5和V2成键； V3、V4、V5分别独立地选自N、O、S或CR11；
L选自化学键、O、S、NR16或CR16R17；
R1选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R14基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R2、R3、R4、R5、R7、R8分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-8元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团取代；
作为选择，R2和R3可以合并成羰基；
作为选择，R2和R3与其所连接的C原子可以互相连接成C3-6环烷基或含1-2杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
作为选择，R4和R5可以合并成羰基；
作为选择，R4和R5与其所连接的C原子可以互相连接成C3-6环烷基或含1-2杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
作为选择，R3和R4与其所连接的C原子可以互相连接成C3-6环烷基或含1-2杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
作为选择，R7和R8可以合并成羰基；
作为选择，R7和R8与其所连接的C原子可以互相连接成C3-6环烷基或含1-2杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R6、R9、R10分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C1-6烷基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基、苯基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、烷基、杂环基、苯基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R11选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基或NR12R13；
R12选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13选自氢原子、C(＝O)R15、C(＝O)NR15R18、C(＝O)OR15、S(＝O)2R15、S(＝O)2NR15R18、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3 个分别选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；
R14选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R15、R18分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的3-6元杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；
作为选择，R15可以与R18及其所连接的N原子互相连接成4-6元环；
作为选择，R15可以与R10及其所连接的原子互相连接成5-6元环；
R16、R17分别独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
优选的，上述述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，V3、V5分别独立地为CNR12R13， R12和R13如上定义。
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，
n＝0，1；
B为O、NR7或CR7R8，其中R7、R8如上所定义。
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，
Figure BDA0001686905660000051
结构选自下列基团的任一种：
Figure BDA0001686905660000061
Figure BDA0001686905660000071
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，基团
Figure BDA0001686905660000072
选自未被取代或被1-3个分别为R19的取代基取代的下列基团中的任一种：
Figure BDA0001686905660000073
其中R19选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 C3-6环烷基或C1-6烷基。
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，R1选自下列基团中的任一种：
Figure BDA0001686905660000081
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，R13选自下面基团中的任一种：
Figure BDA0001686905660000091
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，L选自CH2、O或NH。
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，该化合物包括下列化合物的任一种：
Figure BDA0001686905660000101
Figure BDA0001686905660000111
Figure BDA0001686905660000121
本发明中，异构体包括例如立体异构体、顺反异构体、互变异构体和同位素异构等，同位素包括2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl等。
本发明还提供一种药物组合物，其包括上所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，与至少一种的选自药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂的组分组成的组合物。
本发明还提供上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，或上述的药物组合物在作为制备治疗和预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应疾病、肿瘤、代谢类疾病和神经退行性疾病(如脑缺血、中风等)等的药物中的应用。
本发明的突出效果为：
本发明的具有细胞坏死抑制活性的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，和他们的组合物能够有效抑制细胞坏死，从而能够用于治疗与细胞坏死相关的炎症、肿瘤、代谢类疾病、神经退行性疾病等疾病。
附图说明
图1是实施例81中化合物B3对TNF-α诱导的HT29细胞坏死的抑制活性；
图2是实施例81中化合物B3对TNF-α诱导的L929细胞坏死的抑制活性。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶 (GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/ 乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用Bruck-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为 AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5：95到95：5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B1，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000141
1.中间体B1-1的合成：
将2-氯-5-溴-3-硝基吡啶(1g,4.2mmol),2-羟基乙酸乙酯(484mg,4.66mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在冰浴下加入钠氢(484mg,4.66mmol)，在常温下反应1小时，加水萃灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压旋干，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体(1.14g,89％).
2.中间体B1-2的合成：
将B1-1(1.14g,3.75mmol)溶于乙酸(23mL)中，加入还原铁粉(5.5g,98mmol) 在80℃下反应12小时，将固体滤掉，旋干，碳酸钠水溶液调pH＝9，乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，减压旋干，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色固体 (700mg,90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.88(s,1H),7.33(s,1H), 4.81(s,2H).
3.中间体B1-3的合成：
将B1-2(1.53g,6.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)在冰浴下滴加硼烷四氢呋喃(50mL),升至80℃回流3小时，经降压选干，加入浓盐酸(50mL)回流12小时，碳酸钠水溶液调pH＝9，乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，减压旋干经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体(1g,68％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),6.96 (s,1H),4.39(d,J＝3.8Hz,2H),3.98(s,1H),3.42(d,J＝3.8Hz,2H).
4.中间体B1-5的合成：
将B1-3(2g,9.3mmol)和DIPEA(5.56g,36.6mmol)溶于甲苯(50mL)中，在冰浴下滴加B1-4(3g,18.3mmol),在80摄氏度下反应1小时，减压旋干，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得无色油状物(2.8g,93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.49(br s,1H),7.98(s,1H),4.84-4.71(m,1H),4.39(t,J＝4.0Hz,2H),3.86(t,J＝4.0Hz, 2H),1.90-1.77(m,2H),1.73-1.60(m,2H),1.59-1.30(m,6H).
5.产物B1的合成：
将中间体B1-5(53mg,0.156mmol)，B1-6(330mg,1.04mmol)，碳酸钾(75mg,0.545mmol)，四三苯基膦钯(18mg,0.0156mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至110℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1-0:1至二氯甲烷：甲醇＝30:1)得白色固体物(15mg， 23％)即为B1，其图谱数据如下表1所示。
实施例2
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B2，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000151
1.产物B2的合成：
将中间体B1-5(53mg,0.156mmol)，B1-6(330mg,1.04mmol)，碳酸钾(75mg,0.54mmol)，四三苯基膦钯(17mg,0.0156mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL) 中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(68mg,98％)即为B2，其图谱数据如下表1所示。
实施例3
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B3，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000152
1.产物B3的合成：
将中间体B1-5(80mg,0.235mmol)，B3-1(161mg,0.47mmol)，碳酸钾(114mg,0.82mmol)，四三苯基膦钯(28mg,0.0235mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(100mg,90％)即为B3，其图谱数据如下表1所示。
实施例4
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B4，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000161
1.中间体B4-1的合成：
将异硫氰酸钾(5g,50mmol)溶于40mL乙酸乙酯中，加热至40℃，逐滴加入氯甲酸乙酯(5.4g,50mmol)。继续搅拌两小时后，降温至常温再搅拌3小时。将固体滤出，滤液减压蒸馏得到黄色油状粗品(3.1g)直接用于下一步反应。
2.中间体B4-2的合成：
将4-溴吡啶-2-胺(4g,24mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下加入使用10mL二氯甲烷稀释的中间体B4-1(3.1g)，常温搅拌14小时，将溶液减压浓缩后加入20mL乙酸乙酯，将不溶物滤出得到黄色固体(4.5g,62％)。
3.中间体B4-3的合成：
将中间体B4-2(4.5g,14.8mmol)，羟胺盐酸盐(3.1g,45mmol)，N,N-二异丙基乙胺(9.75g,75mmol)溶于40mL甲醇与40mL乙醇中，常温搅拌2小时，再升温至60℃搅拌3小时。将溶剂减压旋蒸除去，加入20mL二氯甲烷,不溶物滤出得到白色固体(1.8g, 57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝ 9.3Hz,1H),6.14(s,2H).
4.中间体B4-4的合成：
取一烧瓶加入B1-5(300mg,0.88mmol)，频哪醇硼酸酯(247mg,0.97mmol),1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(36mg,0.044mmol)，乙酸钾(173mg,1.76mmol)和四氢呋喃(10mL)在氮气保护下回流8小时，经硅藻土过滤，减压旋干，得黑色油状物(700mg)。
5.产物B4的合成：
将中间体B4-3(64mg,0.3mmol)，B4-4(116mg,0.3mmol)，碳酸钾(83mg,0.6 mmol)，四三苯基膦钯(34mg,0.03mmol)加入5mL 1,4-二氧六环与1mL水中,使用氮气置换空气后，加热至100℃搅拌过夜。将固体滤出，滤液用层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:50)得到白色固体(15mg,13％)即为B4，其图谱数据如下表1所示。
实施例5
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B5，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000171
1.中间体B5-1的合成：
将中间体B4-3(213mg,1mmol)溶于2mL吡啶中，加入乙酸酐(785mg,5mmol)，加热至90℃搅拌3小时，减压旋蒸浓缩溶剂，倒入10mL水中，将固定滤出得到棕色固体(220mg,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.28(s,1H),7.76(s,1H), 7.66(d,J＝5.1Hz,1H),2.13(s,3H).
2.产物B5的合成：
将中间体B5-1(40mg,0.15mmol)，B4-4(120mg,0.31mmol)，碳酸钾(21mg,0.15mmol)，四三苯基膦钯(17mg,0.015mmol)加入3mL 1,4-二氧六环与0.5mL水中，使用氮气置换空气后，加热至100℃搅拌过夜。将固体滤出，滤液用层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1：50)得到白色固体(16mg,24％)即为B5，其图谱数据如下表1所示。
实施例6
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B6，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000181
1.中间体B6-1的合成：
将5-溴吡啶-2-胺(8g,45.8mmol)溶于200mL二氯甲烷中，冰浴下加入使用100mL二氯甲烷稀释的B4-1(6g,45.8mmol)，常温搅拌16小时，将溶液减压浓缩后加入20mL 乙酸乙酯及50mL石油醚，将不溶物滤出得到黄色固体(8g,57％)。
2中间体B6-2的合成：
将中间体B6-1(8g,26.3mmol)，羟胺盐酸盐(10.5g,131.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(12g,93mmol)溶于80mL甲醇与80mL乙醇中，常温搅拌2小时，再升温至70℃搅拌 3小时。将溶剂减压旋蒸除去，加入20mL水与20mL1,4-二氧六环，将不溶物滤出得到灰白色固体(5.0g,91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H), 7.30(d,J＝9.3Hz,1H),4.52(s,2H).
3.中间体B6-3的合成：
将中间体B6-2(70mg,0.34mmol)，双-(频哪醇合)二硼(110mg,0.4mmol)，醋酸钾(70 mg,0.68mmol)，1,1'-双二苯基膦基二茂铁二氯化钯(26mg,0.034mmol)加入1,4-二氧六环中，使用氮气置换空气后，在100℃下搅拌8小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩后得到黑色油状粗品，直接用于下一步。
4.产物B6的合成：
将中间体B6-3(80mg,0.31mmol)，B1-5(110mg,0.28mmol)，碳酸钾(106mg,0.77mmol)，四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol)加入3mL 1,4-二氧六环与0.5mL水中，使用氮气置换空气后，加热至100℃搅拌过夜。将固体滤出，滤液用层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1：50)得到白色固体(24mg,20％)即为B6，其图谱数据如下表1所示。
实施例7
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B7，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000191
1.中间体B7-1的合成：
将中间体B6-2(213mg,1mmol)溶于2mL吡啶中，加入乙酸酐(785mg,5mmol)，加热至90℃搅拌3小时，减压旋蒸浓缩溶剂，倒入10mL水中，将固体滤出得到棕色固体 (160mg,63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.28(s,1H),7.71(dd,J＝ 46.2,9.3Hz,2H),2.13(s,3H).
2.产物B7的合成：
将中间体B7-1(40mg,0.15mmol)，B4-4(120mg,0.31mmol)，碳酸钾(21mg,0.15mmol)，四三苯基膦钯(17mg,0.015mmol)加入3mL 1,4-二氧六环与0.5mL水中，使用氮气置换空气后，加热至100℃搅拌过夜。将固定滤出,滤液用层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1：50)得到白色固体(13mg,20％)即为B7，其图谱数据如下表1所示。
实施例8
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B8，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000192
1.产物B8的合成：
将中间体B4-4(77mg,0.197mmol)，B8-1(50mg,0.197mmol)，碳酸钾(95mg,0.69mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.0197mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(30mg,35％)即为B8，其图谱数据如下表1所示。
实施例9
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B9，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000201
1.产物B9的合成：
将中间体B4-4(77mg,0.197mmol)，B9-1(55mg,0.197mmol)，碳酸钾(95mg,0.69mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.0197mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(67mg,74％)即为B9，其图谱数据如下表1所示。
实施例10
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B10，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000202
1.中间体B10-1的合成：
取一烧瓶，将B8-1(1g,4.74mmol),Boc2O(1.55g,7.1mmol),DMAP(57mg,0.47) 溶于二氯甲烷，在常温下搅拌12小时，旋干经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1)的白色固体(1.5g,100％)。
2.产物B10的合成：
将中间体B10-1(62mg,0.197mmol)，B4-4(77mg,0.197mmol)，碳酸钾(95mg,0.69mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(24mg,0.0197mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(65mg，58％)即为 B10，其图谱数据如下表1所示。
实施例11
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B11，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000211
1.产物B11的合成：
将中间体B11-1(33mg,0.197mmol)，B4-4(77mg,0.197mmol)，碳酸钾(95mg,0.69mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.0197mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(25mg，33％)即为B11，其图谱数据如下表1所示。
实施例12
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B12，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000212
1.产物B12的合成：
将中间体B12-1(41mg,0.197mmol),B4-4(77mg,0.197mmol),碳酸钾(95mg,0.69mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.0197mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(85mg,100％)即为B12，其图谱数据如下表1所示。
实施例13
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B13，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000221
1.产物B13的合成：
将中间体B13-1(46mg,0.19mmol)，B4-4(77mg,0.197mmol),碳酸钾(95mg,0.69mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.0197mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL) 中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(75mg,80％)即为B13，其图谱数据如下表1所示。
实施例14
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B17，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000222
1.中间体B17-1的合成：
将四氢-2H-吡喃-4-醇(3.54g,34.7mmol)与吡啶(2.74mL)溶于二氯甲烷(50mL)中，缓慢滴加三光气(4.04g,34.7mmol)，反应液在室温下反应3小时，减压选干，加入乙酸乙酯(100mL)室温下搅拌2小时，固体滤除，滤液经减压选干的无色液体(5g,90％)。
2.中间体B17-2的合成：
将B3-1(1.8g,8.4mmol)与DIPEA(5.56g,36.6mmol)溶于甲苯(50mL)中，在冰浴下滴加B17-1(4g,24.6mmol)，在80摄氏度下反应1小时，减压选干，经柱层析纯化 (石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得无色油状物(2.8g,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.54(s,1H),7.99(s,1H),5.03(s,1H),4.43(m,2H),4.12(m,5H),3.59(m,2H),3.44(m, 1H),2.03(d,J＝7.2Hz,3H),1.90(d,J＝12.2Hz,1H),1.82(m,2H),1.66(m,4H).
3.中间体B17-3的合成：
取一烧瓶加入B17-2(3g,8.8mmol),频哪醇硼酸酯(2.47g,9.7mmol),1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(482mg,0.59mmol)，乙酸钾(1.73g,17.6mmol)和四氢呋喃(100 mL)回流8小时，经硅藻土过滤，减压旋干，得黑色油状物(6g,粗产品)。
4.中间体B17-4的合成：
取一烧瓶，将2-氨基-6-溴苯并噻唑(500mg,2.81mmol)，Boc2O(571mg,2.62mmol),DMAP(27mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷，在常温下搅拌12小时，旋干经硅胶柱层析纯化 (石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1)的白色固体(675mg,95％)。
5.产物B17的合成：
将中间体B17-4(51mg,0.156mmol)，B17-3(61mg,0.156mmol),碳酸钾(74mg,0.545mmol)，四三苯基膦钯(19mg,0.156mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL) 中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(55mg，50％)即为B17，其图谱数据如下表1所示。
实施例15
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B14，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000231
产物B14的合成：
将B17(50mg,0.0976mmol)溶于乙酸乙酯，加入5mL HCl:EA,常温下搅拌12小时，滤出，得白色固体(36mg,92％)即为B14，其图谱数据如下表1所示。
实施例16
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B15，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0001686905660000232
1.产物B15的合成：
将中间体B1-6(161mg,0.51mmol)，B17-2(70mg,0.2mmol),碳酸钾(97mg,0.7mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1—0:1)得白色固体物(70mg,76％)即为B15，其图谱数据如下表1所示。
实施例17
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B16，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000241
产物B16的合成：
将中间体B3-2(161mg,0.4mmol)，B17-2(70mg,0.2mmol),碳酸钾(97mg,0.7mmol)，1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(19mg,0.02mmol)加入1,4-二氧六环与水(10 mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(60mg,62％)即为B16，其图谱数据如下表1所示。
实施例18
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B18，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000242
产物B18的合成：
将中间体B8-1(50mg,0.2mmol)，B17-3(77mg,0.2mmol),碳酸钾(101mg,0.73mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(30mg,44％)即为B18，其图谱数据如下表1所示。
实施例19
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B19，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000251
产物B19的合成：
将中间体B9-1(50mg,0.17mmol)，B17-3(77mg,0.2mmol),碳酸钾(101mg,0.73mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(50mg,69％)即为B19，其图谱数据如下表1所示。
实施例20
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B20，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000252
产物B20的合成：
将中间体B11-1(50mg,0.24mmol)，B17-3(83mg,0.21mmol),碳酸钾(101mg,0.73mmol)，四三苯基膦钯(24mg,0.021mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL) 中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(60mg,65％)即为B20，其图谱数据如下表1所示。
实施例21
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B21，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000261
产物B21的合成：
将中间体B12-1(50mg,0.21mmol)，B17-3(83mg,0.21mmol),碳酸钾(101mg,0.73mmol)，四三苯基膦钯(24mg,0.021mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(60mg,62％)即为B21，其图谱数据如下表1所示。
实施例22
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B22，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000262
1.中间体B22-1的合成：
取一烧瓶，将B11-1(336mg,2mmol)，Boc2O(523mg,2.4mmol),DMAP(24mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷，在常温下搅拌12小时，旋干经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1)的白色固体(563mg,100％)。
2.产物B22的合成：
将中间体B22-1(80mg,0.3mmol)，B17-3(177mg,0.45mmol),碳酸钾(101mg,0.73mmol)，四三苯基膦钯(24mg,0.021mmol)加入1,4-二氧六环与水(10mL:1mL)中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压旋干，剩余物用层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-0:1)得白色固体物(100mg，67％)即为B22，其图谱数据如下表1所示。
实施例23
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B23，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000271
1.产物B22的合成：
将B22(70mg,0.141mmol)溶于乙酸乙酯，加入5mL HCl/EA,常温下搅拌12小时，滤出，得白色固体(50mg,82％)即为B23，其图谱数据如下表1所示。
实施例24
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B24，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000272
1)中间体B24-2的合成
将1-环丙基乙醇(344mg,4mmol)、4-二甲氨基吡啶(488mg,4mmol)依次溶于干燥的四氢呋喃中(20mL)。于室温下向其中缓慢加入对硝基苯基氯甲酸酯(808mg,4 mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)。常温搅拌4h后，过滤。滤液旋干后，通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得淡绿色固体B24-2(400mg，40％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),4.35-4.25(m,1H),1.46(d,J＝6.4 Hz,3H),1.20-1.05(m,1H),0.63(d,J＝8.0Hz,2H),0.57-0.50(m,1H),0.37-0.25(m,1H).
2)中间体B24-3的合成
将B1-3(216mg,1mmol)溶于干燥的四氢呋喃中(20mL)。在氮气环境中于冰水浴下将二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.75mL,1.5mml)缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，将B24-2(302mg,1.2mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，再缓慢补加二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.5 mL,1mmol)。反应自然升温至室温后，于室温下搅拌2h。然后加饱和食盐水淬灭(30 mL)，分离有机相。有机相干燥、旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:二氯甲烷＝ 1:2)得无色油状液体物B24-3(200mg,61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H), 7.98(s,1H),4.45-4.32(m,3H),4.04-3.82(m,2H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H),1.14-1.01(m,1H), 0.68-0.53(m,2H),0.51-0.41(m,1H),0.36-0.26(m,1H).
3)终产物B24的合成
将B24-3(69mg,0.2mmol)、B1-6(64mg,0.2mmol)、碳酸钾(69mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,8mL)。用氮气置换空气后，于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B24(21mg,24％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例25
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B25，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000281
1)中间体B25-1的合成
将3,4-二氢-2H-吡喃(4.2g,50mmol)溶于四氢呋喃中(50mL)。在氮气环境中，于 0℃下将硼烷的四氢呋喃溶液(25mL,25mmol)缓慢加入。于0℃下搅拌3h后，再依次加入5N氢氧化钠水溶液(30mL)、30％的双氧水(15mL)。常温搅拌3h后，浓缩溶剂。残留物用5N盐酸水溶液调节pH至中性后用二氯甲烷萃取(50mL*3)。分离有机相、干燥、旋干后残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得油状液体产物B25-1(1.0g,20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85-3.67(m,2H),3.65-3.50(m,2H), 3.48-3.35(m,1H),2.07-1.75(m,2H),1.75-1.45(m,2H).
2)中间体B25-2的合成
将B25-1(580mg,5.7mmol)溶于二氯甲烷中(30mL)。于冰水浴下将吡啶(585mg,7.4mmol)加入反应体系后，再将双(三氯甲基)碳酸酯(673mg,2.3mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)滴加至反应体系中。待自然升至室温后，继续搅拌2h。浓缩溶剂、过滤，滤液旋干后再加入乙酸乙酯(30mL)继续搅拌30min。再次过滤，滤液旋干，得无色油状液体粗品(600mg,64％)，直接用于下一步。
3)中间体B25-3的合成
将B1-3(185mg,0.86mmol)溶于甲苯(30mL)中。依次加入N，N-二异丙基乙胺(1.1g,8.6mmol)、B25-2(600mg,64％)。该反应体系于80℃下搅拌3h后，旋干溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝12:1)得无色油状液体产物B25-4(200 mg,68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.99(s,1H),4.81-4.67(m,1H), 4.46-4.28(m,2H),3.97-3.75(m,2H),3.75-3.55(m,3H),3.54-3.45(m,1H),2.03-1.86(m,1H), 1.85-1.68(m,2H),1.58-1.41(m,1H).
4)终产物B25的合成
将B25-3(70mg,0.2mmol)、B1-6(70mg,0.22mmol)、碳酸钾(69mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)依次加入到1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,8mL)中。用氮气置换空气后，于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B25(32mg,35％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例26
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B26，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000301
1)中间体B26-1的合成
将环庚酮(224mg,2mmol)溶于甲醇中。冰水浴下分批加入硼氢化钠(114mg,3mmol)后室温搅拌1h。减压浓缩溶剂后，残留物溶于乙酸乙酯(30mL)后饱和食盐水洗(20mL*3)。分离有机相、干燥、旋干得无色油状液体物B26-1(160mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94-3.79(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.61-1.50 (m,6H),1.45-1.36(m,2H).
2)中间体B26-2的合成
将B26-1(150mg,1.3mmol)、4-二甲氨基吡啶(85mg,0.7mmol)依次溶于干燥的四氢呋喃中(10mL)。于室温下向其中缓慢加入对硝基苯基氯甲酸酯(141mg,0.7mmol) 的四氢呋喃溶液(2mL)。常温搅拌4h后，过滤。滤液旋干后，通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得无色油状液体物B26-2(110mg，85％)。
3)中间体B26-3的合成
将B1-3(53mg,0.28mmol)溶于干燥的四氢呋喃中(10mL)。在氮气环境中于冰水浴下将二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.2mL,0.4mml)缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，将B26-2(95mg,0.34mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，再缓慢补加二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.15 mL,0.3mmol)。反应自然升温至室温后，于室温下搅拌2h。然后加水淬灭(30mL)，分离有机相。有机相干燥、旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1) 得无色油状液体物B26-3(90mg,91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.99(s, 1H),5.09-4.95(m,1H),4.38(t,J＝4.0Hz,2H),3.92(t,J＝4.0Hz,2H),2.07-1.92(m,2H), 1.85-1.45(m,10H).
4)终产物B26的合成
将B26-3(87mg,0.25mmol)、B1-6(86mg,0.27mmol)、碳酸钾(86mg,0.63mmol)、四三苯基膦钯(29mg,0.025mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,8mL)。用氮气置换空气后，于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B26(40mg,34％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例27
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B27，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000311
1)中间体B27-1的合成
将乙二醇(1.03g，16.6mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。于0℃下逐滴加入重氮乙酸乙酯(3.78g,33.2mmol)后再加入催化量的三氟化硼乙醚(0.02mL)，有大量气体放出。待反应稳定后，反应体系移至常温搅拌2h后加饱和食盐水(20mL)淬灭反应。有机相用饱和食盐水洗(20mL*3)后，分离、干燥、旋干得无色油状产物粗品(3.7g, 97％)直接用于下一步。
2)中间体B27-2的合成
将叔丁醇钠(3.4g,35mmol)混悬于干燥得四氢呋喃(50mL)中。在氮气环境下，于90℃回流下将B27-1(3.74g,16mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)逐滴加入反应体系 (加入时间超过30min)后搅拌2h。自然冷至室温后，再室温搅拌过夜。然后过滤、滤液用冰醋酸调节pH至5。浓缩溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(100mL)后饱和食盐水洗(40 mL*3)后分离有机相、干燥、旋干后得淡黄色油状液体产物(1g,33％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.87(s,1H),4.35-4.10(m,4H),3.95-3.86(m,2H),3.80-3.70(m,2H),1.32(t, J＝7.2Hz,3H).
3)中间体B27-3的合成
将B27-2(800mg,4.3mmol)溶于4N HCl水溶液(15mL)中。于110℃下回流搅拌3h后冷至室温。反应液用3N氢氧化钠水溶液调节pH至7后，乙醚连续萃取(30mL *3)。分离有机相、干燥、旋干得淡黄色油状液体产物(150mg,30％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ4.21(s,4H),3.94(s,4H).
4)中间体B27-4的合成
将B27-3(100mg,0.86mml)溶于无水甲醇中。于0℃下分批加入硼氢化钠(50mg,1.3mmol)后移至室温搅拌1h。浓缩溶剂后，残留物加入二氯甲烷(20mL)和饱和食盐水(20mL)。水相用二氯甲烷萃取(15mL*2)后合并有机相、干燥、旋干后得无色油状液体产物(80mg,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02-3.67(m,9H),2.65(br s,1H).
5)中间体B27-5的合成
将B27-4(236mg,2mmol)溶于干燥得二氯甲烷中(15mL)。于0℃下将吡啶(205 mg,2.6mmol)加入反应体系中后将双(三氯甲基)碳酸酯(237mg,0.8mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)逐滴加入。常温搅拌2h后，过滤。滤液浓缩后，加入乙酸乙酯(30mL) 搅拌30min。再次过滤、滤液旋干得无色油状液体产物(300mg,83％)，直接用于下一步。
6)中间体B27-6的合成
将B1-3(108mg,0.5mmol)、N,N-二异丙基乙胺(640mg,5mmol)、B27-5(270mg,1.5mmol)、依次溶于甲苯中(20mL)。于80℃下搅拌5h后，冷至室温。加入乙酸乙酯 (50mL)稀释后饱和食盐水(40mL*3)。分离有机相、干燥、旋干后通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得无色油状液体产物(178mg,99％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.59(br s,1H),7.99(s,1H),5.24-5.12(m,1H),4.45-4.31(m,2H),4.18-4.04(m, 2H),4.03-3.91(m,4H),3.86-3.75(m,4H).
7)终产物B27的合成
将B27-6(180mg,0.5mmol)、联硼酸频那醇酯(193mg,0.76mmol)、乙酸钾(127mg,1.3mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(37mg,0.05mmol)依次加入1,4- 二氧六环(15mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤。滤液依次加入N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(97mg,0.36mmol)、碳酸钾(124mg,0.9 mmol)、四三苯基膦钯(42mg,0.036mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液选干后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝75:1)得白色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B27(105mg,63％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例28
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B28，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000331
1)中间体B28-1的合成
将B1-3(214mg,1mmol)、三乙胺(152mg,1.5mmol)依次溶于二氯甲烷中(10mL)。于冰水浴下向反应体系中逐滴加入双(三氯甲基)碳酸酯(119mg,0.4mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。再冰水浴下搅拌2h后，将环己胺(500mg,5mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)逐滴加入反应体系。室温搅拌过夜后加水(20mL)淬灭反应。分离有机相、干燥、旋干，残留物通过硅胶柱色谱纯化的黄色油状液体物B28-1(200mg,59％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz, 1H),4.30(t,J＝4.0Hz,2H),3.71(t,J＝4.0Hz,2H),3.59-3.40(m,1H),1.90-1.75(m,2H), 1.75-1.65(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.35-1.15(m,5H).
2)终产物B28的合成
将B28-1(68mg,0.2mmol)、B1-6(70mg,0.22mmol)、碳酸钾(69mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,8mL)。用氮气置换空气后，于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B28(15mg,17％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例29
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B29，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000341
1)中间体B29-1的合成
将环己基乙酸(213mg,1.5mmol)溶于20mL的二氯甲烷。将草酰氯(283mg,2.25mmol滴加入反应体系后加催化量N,N-二甲基甲酰胺(0.02mL)，常温下搅拌1h。减压浓缩后得无色油状产物(250mg,粗品)。将B1-3(107mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中。加入三乙胺(50.5mg，0.5mmol)后于0℃缓慢滴加刚制备好的酰氯(250mg, 粗品)的二氯甲烷溶液(5mL),常温搅拌3.5h。加入30mL的饱和碳酸氢钠水溶液，加入30mL的二氯甲烷进行萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥。合并有机相，进行旋干。剩余物经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得黄色油状液体产物(40mg,24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(br s,1H),8.04(s,1H),4.42(t,J＝3.6Hz,2H),3.89(s,2H), 2.39(d,J＝6.0Hz,2H),1.98-1.65(m,6H),1.38-0.90(m,5H).
2)终产物B29的合成
将B29-1(37mg,0.11mmol)、B1-6(42mg,0.13mmol)、碳酸钾(38mg,0.28mmol)、四三苯基膦钯(13mg,0.011mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,8mL)。用氮气置换空气后，于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B29(10mg,20％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例30
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B30，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000342
1)中间体B30-1的合成
将3,3-二甲基-1-丁酸(348mg,3mmol)溶于20mL的二氯甲烷。将草酰氯(567mg,4.5mmol)加入反应体系后滴加催化量N,N-二甲基甲酰胺(0.02mL)，常温下搅拌1h。减压浓缩后得无色油状产物(300mg,粗品)。将B1-3(214mg,1mmol)溶于二氯甲烷 (15mL)中。加入三乙胺(100mg，1mmol)后于0℃缓慢滴加刚制备好的酰氯(300mg, 粗品)的二氯甲烷溶液(5mL)。常温搅拌3.5h。加入30mL的饱和碳酸氢钠水溶液，加入30mL的二氯甲烷进行萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥。合并有机相，进行旋干。剩余物经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得黄色油状液体产物(100mg,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(br s,1H),8.04(s,1H),4.42(s,2H),3.91(s,2H),2.45 (s,2H),1.09(s,9H).
2)终产物B30的合成
将B301-1(80mg,0.26mmol)、B1-6(98mg,0.31mmol)、碳酸钾(90mg,0.65mmol)、四三苯基膦钯(30mg,0.026mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,8mL)。用氮气置换空气后，于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B30(30mg,27％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例31
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B31，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000351
1)中间体B31-1的合成：
将硫氰化钾(970mg,10.0mmol)溶于2mL冰醋酸中，冰浴下向其中滴加3-氨基-6-溴吡啶(348mg,2.0mmol)。5分钟后，冰浴下滴加溴素(420mg,2.6mmol)的冰醋酸溶液1 mL。常温反应过夜后，抽滤，滤液旋干。溶质用饱和碳酸氢钠调成碱性后，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝ 100∶1)，得一白色固体(190mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,2H),7.56 (d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H).
2)中间体B31-2的合成：
将B31-1(180mg,0.78mmol)和DMAP(105mg,0.86mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下向其中滴加醋酸酐(88mg,0.86mmol)。常温搅拌过夜后，旋干溶剂。溶质用饱和碳酸氢钠调碱。将所得固体抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，干燥后得一白色固体(190mg,89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz, 1H),2.23(s,3H).
3)终产物B31的合成
将粗品B4-4(70mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。再依次加入B31-2(27mg,0.1mmol)、碳酸钾(35mg,0.25mmol)、四三苯基膦钯(12mg,0.01mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液选干后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1)得白色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B31(19mg,42％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例32
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B32，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000361
1)中间体B32-1的合成
将环丙甲酸(215mg,2.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，常温下向其依次加入N,N-二异丙基乙胺(645mg,5mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(950mg,2.5mmol)。常温搅拌15min后，将B31-1(229mg,1mmol) 加入反应体系。将此反应置于90℃下搅拌48h后，冷至室温。将反应液倾入水中(50mL)，用棕色固体析出。过滤、滤得固体经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得红色固体产物(190mg,64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz, 1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.07-0.90(m,4H).
2)终产物B32的合成
将粗品B4-4(155mg,0.4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。再依次加入B32-1(60mg,0.2mmol)、碳酸钾(138mg,1mmol)、四三苯基膦钯(37mg,0.03mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液选干后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝75:1)得白色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B32(70mg,63％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例33
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B33，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000371
1)中间体B33-2的合成：
将2-氟-4-溴硝基苯(2.2g,10mmol),3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.7g,12mmol)和碳酸钾(4.1g,30mmol)加入到四氢呋喃中(40mL)，在75℃下搅拌过夜。冷却至常温，加入饱和食盐水(50mL)，再用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得黄色固体(3.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(br s,1H), 8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.63(t,J＝5.2Hz, 2H),2.75(d,J＝6.0Hz,2H).
2)中间体B33-3的合成：
将中间体B33-2(3.3g，10.9mmol)，铁粉(1.8g，32.1mmol)和饱和的氯化铵水溶液(20mL)加入到乙醇中(40mL)，在60℃下搅拌2小时。冷却至常温，过滤，减压浓缩除去大部分乙醇。加入饱和食盐水(20mL)，再用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机相。经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1到5:1) 得棕色固体(2.9g，96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s, 1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.40(t,J＝6.2Hz,2H),2.67(t,J＝6.2Hz,2H).
3)中间体B33-4的合成：
将中间体B33-3(1g，3.6mmol)，溴化氰(582mg，5.5mmol)加入到甲醇中(30mL)，常温下反应2小时。减压浓缩，加入四氢呋喃(20mL)和甲醇(2mL),再慢慢滴加1N LiOH(11mL，11mmol)，常温下反应过夜。有固体析出，过滤，真空干燥得一白色固体(880mg，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H), 6.96(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H).
4)终产物B33的合成
将粗品B4-4(116mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。再依次加入B33-4(40mg,0.15mmol)、磷酸钾(127mg,0.6mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(22mg,0.03mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液选干后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1) 得白色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B33(10mg, 15％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例34
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B34，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000381
1)中间体B34-1的合成
将2-氟-4-溴硝基苯(1.1g,5mmol)，甘氨酸叔丁酯(0.79g,6mmol)与DIPEA(1.3g,10 mol)加入四氢呋喃(15mL)中，加热至60℃，搅拌4小时。冷却至室温后，减压浓缩得到粗品，黄色油状物(1.8g)。
2)中间体B34-2的合成
将中间体B34-1(1.8g)，铁粉(0.67g,12mmol)与饱和氯化铵水溶液(10mL)加入乙醇 (20mL)中，加热至70℃，剧烈搅拌4小时。温度降至40～50℃时过滤，滤液减压浓缩至15mL时过滤得到白色固体(1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d,J＝8.0Hz,1H), 6.61(s,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(d,J＝5.2Hz,2H),3.37(s,2H),1.50(s,9H).
3)中间体B34-3的合成
将中间体B34-2(1g,3.1mmol)与溴化氰(0.49g,4.6mmol)加入甲醇中(8mL)，常温搅拌6小时。减压旋蒸除去溶剂得到淡黄色固体(1.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d, J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(d,J＝5.2Hz,2H),3.37(s,2H),1.50(s,9H).
4)中间体B34-4的合成
将中间体B34-3(1.2g)加入三氟乙酸(4mL)与二氯甲烷(6mL)中，常温搅拌5小时。过滤得到浅灰色固体(0.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.92(s,2H), 7.94(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(s,2H).
5)中间体B34-5的合成
将中间体B34-4(0.7g,2.6mmol)，DPPA(0.85g,3.1mmol)与DIPEA(0.67g,5.2mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加热至80℃搅拌10小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，使用饱和食盐水(30mL*3)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析纯化(1:100＝甲醇:二氯甲烷)得到淡棕色固体(200mg,31％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.58(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H), 4.65(s,2H).
6)终产物B34的合成
将粗品B4-4(78mg,0.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。再依次加入B34-5(25mg,0.1mmol)、磷酸钾(170mg,0.8mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(15mg,0.02mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液选干后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1) 后再经制备板(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得白色固体。白色固体经乙酸乙酯:乙醚(1:2, 10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B34(10mg,23％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例35
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B35，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000401
1)终产物B35的合成
将粗品B17-3(156mg,0.4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。再依次加入B32-1(60mg,0.2mmol)、碳酸钾(69mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液选干后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1)得白色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B35(70mg,73％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例36
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B36，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000402
1)中间体B36-1的合成
将B1-3(259mg,1mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中。于常温下加入吡啶(240mg,3mmol)后逐滴加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氯(194mg,1.2mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。常温搅拌3h后，加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)后分离有机相、合并干燥、旋干。残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体产物(200mg,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(br s,1H),7.97(s,1H),4.42-4.27(m,2H),3.90-3.84(m,2H),3.81-3.73(m,2H), 3.28-3.20(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.05-1.90(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.29-1.09 (m,2H).
2)终产物B36的合成
将B36-1(68mg,0.2mmol)、B1-6(95mg,0.3mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)依次溶于1，4-二氧六环和水的混合溶剂(1，4-二氧六环:水＝7:1,10mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷(15mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1) 得淡黄色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B36(20 mg,22％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例37
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B37，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000411
1)中间体B37-1的合成
将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.2g,5mmol)、(+)-D-乳酸甲酯(572mg,5.5mmol)依次溶于四氢呋喃(40mL)中，于冰水浴下缓慢向反应体系加入60％氢化钠(220mg,5.5 mmol)。常温下反应1小时后，加水(40mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(30mL* 2)后有机相分离、经无水硫酸钠干燥，减压旋干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝100:1)得到黄色油状液体产物(1.2g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.75(s,1H),8.62(s,1H),5.50-5.34(m,1H),3.67(s,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H).
2)中间体B37-2的合成
将B37-1(1.2g,4.0mmol)溶于冰醋酸(25mL)中。于80℃下将铁粉(1.1g,20mmol)缓慢加入反应体系。此反应于80℃下搅拌2h后趁热过滤。滤液旋干后，加入1N HCl (20mL)，有棕色固体析出。过滤、滤得固体分别用水(20mL)、乙醚(20mL)洗涤后得白色固体产物(800mg,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.90(s, 1H),7.35(s,1H),5.02-4.87(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).
3)中间体B37-3的合成
将B37-2(800mg,3.3mmol)分批溶于硼烷的四氢呋喃溶液中(16mL,16mml)。于80℃下回流三小时后，冷至室温加甲醇萃灭。减压浓缩溶剂后，残留物溶于3N盐酸水溶液(15mL)后于110℃下回流5h。冷至室温后，反应液过滤。滤液用3N氢氧化钠水溶液调节pH至8后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相分离、干燥、旋干后得白色固体产物(550mg,73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(s,1H),7.02(s,1H),6.36 (s,1H),4.32-4.15(m,1H),3.33-3.22(m,1H),2.97-2.85(m,1H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H).
4)中间体B37-4的合成
将B37-3(253mg,1.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃中(20mL)。在氮气环境中于冰水浴下将二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(1mL,2mml)缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，将环己基4-硝基苯基碳酸酯(324mg,1.4mmol)的四氢呋喃溶液(2 mL)缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，再缓慢补加二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.65mL,1.3mmol)。反应自然升温至室温后，于室温下搅拌2h。然后加水淬灭(20mL)，分离有机相。有机相干燥、旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝10:1)得无色油状液体产物(200mg,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),4.85-4.70(m,1H),4.55-4.40(m,1H),4.17-4.04(m,1H), 3.43-3.33(m,1H),1.91-1.77(m,2H),1.73-1.59(m,2H),1.59-1.30(m,9H).
5)终产物B37的合成
将B37-4(71mg,0.2mmol)、B1-6(64mg,0.2mmol)、碳酸钾(69mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,8mL)。用氮气置换空气后，于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B37(15mg,16％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例38
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B38，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000421
1)中间体B38-1的合成
将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.2g,5mmol)、(-)L-乳酸甲酯(572mg,5.5mmol)依次溶于四氢呋喃(40mL)中，于冰水浴下缓慢向反应体系加入60％氢化钠(220mg,5.5 mmol)。常温下反应1小时后，加水(40mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(30mL* 2)后有机相分离、经无水硫酸钠干燥，减压旋干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝100:1)得到黄色油状液体产物(1.2g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.75(s,1H),8.62(s,1H),5.50-5.34(m,1H),3.67(s,3H),1.57(s,3H).
2)中间体B38-2的合成
将B38-1(1.2g,4.0mmol)溶于冰醋酸(25mL)中。于80℃下将铁粉(1.1g,20 mmol)缓慢加入反应体系。此反应于80℃下搅拌2h后趁热过滤。滤液旋干后，加入 1N HCl(20mL)，有棕色固体析出。过滤、滤得固体分别用水(20mL)、乙醚(20mL) 洗涤后得白色固体产物(800mg,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.90 (s,1H),7.35(s,1H),5.03-4.89(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H).
3)中间体B38-3的合成
将B38-2(800mg,3.3mmol)分批溶于硼烷的四氢呋喃溶液中(16mL,16mml)。于80℃下回流三小时后，冷至室温加甲醇萃灭。减压浓缩溶剂后，残留物溶于3N盐酸水溶液(15mL)后于110℃下回流5h。冷至室温后，反应液过滤。滤液用3N氢氧化钠水溶液调节pH至8后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相分离、干燥、旋干后得白色固体产物(550mg,73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(s,1H),7.02(s,1H),6.36 (s,1H),4.32-4.15(m,1H),3.33-3.22(m,1H),2.97-2.87(m,1H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H).
4)中间体B38-4的合成
将B38-3(253mg,1.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃中(20mL)。在氮气环境中于冰水浴下将二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(1mL,2mml)缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，将环己基4-硝基苯基碳酸酯(324mg,1.4mmol)的四氢呋喃溶液(2 mL)缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，再缓慢补加二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.65mL,1.3mmol)。反应自然升温至室温后，于室温下搅拌2h。然后加水淬灭(20mL)，分离有机相。有机相干燥、旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝10:1)得无色油状液体产物(200mg,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),4.83-4.71(m,1H),4.53-4.39(m,1H),4.17-4.04(m,1H), 3.43-3.33(m,1H),1.90-1.78(m,2H),1.72-1.59(m,2H),1.59-1.37(m,6H),1,33(d,J＝6.0 Hz,3H).
5)终产物B38的合成
将B38-4(71mg,0.2mmol)、B1-6(64mg,0.2mmol)、碳酸钾(69mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,8mL)。用氮气置换空气后，于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B38(30mg,32％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例39
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B39，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000441
1)中间体B39-2的合成：
将中间体B39-1(2g,10.6mmol)，50％的乙醛酸水溶液(2.0g,13.8mmol)加入到50mL水中，室温反应48h。反应完全后，过滤，滤饼水洗之后，油泵抽干。将滤饼溶于50mL的甲醇溶液中，0℃下将硼氢化钠(1g,26.0mmol)分批加入，室温反应2h。再将10mL 6N盐酸加入反应液中，室温反应1h后，升温至50℃反应2h。反应完全后，将反应液旋干，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，过滤，滤饼用油泵抽干，得到灰色固体中间体B39-2(2.3g,96％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.01-6.98 (m,2H),3.93(s,2H).
2)中间体B39-3的合成：
中间体B39-2(1.2g,5.3mmol)溶于40mL N,N-二甲基甲酰胺中，经氮气保护下，在0℃下将NaHMDS(2M,5mL)逐滴加入。在此温度下，反应1h。然后将环己基4- 硝基苯基碳酸酯(1.7g,6.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)逐滴加入，反应10min 后，再补加NaHMDS(3mL)，室温搅拌过夜。饱和氯化铵溶液将此反应淬灭，乙酸乙酯萃取(3*20mL)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得中间体B39-3(34mg,2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.26(s,1H),7.30(s,1H),4.79-4.74(m,1H),3.97(s,2H),1.98-1.94(m,2H),1.80-1.76(m, 2H),1.61-1.58(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.40-1.36(m,2H).
3)终产物B39的合成：
中间体B39-3(32mg,0.09mmol)，中间体B1-6(43mg,0.14mmol)，氟化铯(27 mg,0.18mmol)，Pd(PPh3)4(10mg,0.01mmol)加入到异丙醇:水(5mL:1mL)中， 95℃下反应过夜。冷却至室温，旋干反应液。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1/100:1) 纯化得黄色固体B39(13mg,32％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例40
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B40，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000451
1)中间体B40-2的合成
将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5g,21mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(8.8g,63mmol)加到30mL的四氢呋喃中，在0℃下将三乙胺(10g,105mmol)逐滴加入，室温反应过夜。用冰的饱和氯化钠溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3*50mL)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至5:1) 纯化得黄色固体B40-2(6.7g,103％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.54-8.38 (m,2H),4.35(s,2H),4.26(s,2H),1.31(s,3H).
2)中间体B40-3的合成
中间B40-2(3g,9.8mmol)溶于10mL乙醇中，将二氯化锡二水合物(9.1g,49mmol)分批加入，80℃下反应2h。过滤，滤饼用乙醇洗两次(2*10mL)，得到橙黄色固体中间体B40-3(2.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.65(s,1H),7.03-6.99(m, 2H),3.93(s,2H).
3)中间体B40-4的合成
中间体B40-3(1.5g,6.6mmol)溶于15mL硼烷的四氢呋喃溶液中，80℃下反应1.5h。冷却后加甲醇萃灭，再加3N HCl(2mL)，在80℃下搅拌过夜。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9。二氯甲烷萃取(3*10mL)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到黄色固体中间体B40-4(685mg,48％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.65(s,1H),6.42(s,1H),5.89(s,1H),3.28(s,2H),3.16(s, 2H).
4)中间体B40-5的合成
中间体B40-4(470mg,2.2mmol)，吡啶(521mg,6.6mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中，于0℃下将中间体B1-4(356mg,2.2mmol)逐滴加入，在此温度下反应2h。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(3*10mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得中间体B40-5(340mg, 45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.82(s,1H),5.12(s,1H),3.82(s,2H), 3.50(s,2H),1.95-1.83(m,2H),1.58-1.51(m,3H),1.48-1.36(m,3H),1.31-1.21(m,3H).
5)终产物B40的合成
中间体B40-5(100mg,0.29mmol)，中间体B1-6(138mg,0.43mmol)，氟化铯(88 mg,0.58mmol)，Pd(PPh3)4(35mg,0.03mmol)加入到异丙醇:水(10mL:1mL)中， 95℃下反应过夜。冷却至室温，旋干反应液。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:2)纯化得白色固体B40(69mg,53％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例41
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B41，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000471
1)中间体B41-1的合成
中间体B40-4(500mg,2.3mmol)，吡啶(545mg,6.9mmol)溶于20mL四氢呋喃溶液中，于0℃下将中间体B17-1(453mg,2.7mmol)逐滴加入，在此温度下反应过夜。将反应液旋干。柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得中间体B41-1(220mg,28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.90(m,1H),7.84(s,1H),5.00(s,1H),3.95-3.90(m,2H), 3.87-3.80(m,2H),3.63-3.55(m,2H),3.54-3.48(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.80-1.72(m, 2H).
2)终产物B41的合成
中间体B41-1(50mg,0.15mmol)，中间体B1-6(70mg,0.22mmol)，氟化铯(45mg,0.3mmol)，Pd(PPh3)4(17mg,0.015mmol)加入到异丙醇:水(10mL:2mL)中，95℃下反应过夜。冷却至室温，旋干反应液。经厚制备板(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色固体B41(31mg,45％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例42
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B42，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000472
1)终产物B42的合成
中间体B41-1(50mg,0.15mmol)，中间体B3-1(76mg,0.22mmol)，氟化铯(46mg,0.3mmol)，Pd(PPh3)4(17mg,0.015mmol)加入到异丙醇:水(5mL:1mL)中，95℃下反应过夜。冷却至室温，旋干反应液。经厚制备板(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得淡黄色固体B42(20mg,28％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例43
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B43，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000481
1)中间体B43-1的合成
将中间体B40-5(140mg,0.41mmol)，37％的甲醛水溶液(66mg,0.82mmol)溶于 3mL的甲醇中，反应30min后，将氰基硼氢化钠(52mg,0.82mmol)分批加入，室温反应过夜。加水淬灭，二氯甲烷萃取(3*10mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得中间体B40-1(44mg,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,2H),4.80(s,1H),3.86-3.70(m,2H),3.45-3.40(m,2H), 3.12(s,3H),1.95-1.78(m,2H),1.77-1.60(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.42-1.37(m,2H), 1.36-1.28(m,2H).
2)终产物B43的合成
将中间体B43-1(34mg,0.1mmol)，中间体B1-6(47mg,0.15mmol)，氟化铯(29mg,0.2mmol)，Pd(PPh3)4(8.8mg,0.01mmol)加入到异丙醇:水(5mL:1mL)中，95℃下反应过夜。冷却至室温，旋干反应液。经厚制备板(二氯甲烷:甲醇＝100:2)纯化得白色固体B43(7mg,15％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例44
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B44，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000482
1)中间体B44-1的合成
将B41-1(280mg,0.82mmol)、37％甲醛水溶液(860mg,3.28mmol)依次溶于无水甲醇(10mL)中。反应液常温搅拌30min后，分批加入氰基硼氢化钠(104mg,1.6mm0l)，常温搅拌过夜。浓缩溶剂后，加饱和食盐水(20mL)和二氯甲烷(20mL)。分离有机相、干燥、浓缩、通过硅胶柱色谱纯化得无色油状液体产物(80mg,27％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.93(s,2H),5.06-4.94(m,1H),3.99-3.78(m,4H),3.67-3.54(m,2H), 3.49-3.38(m,2H),3.12(s,3H),2.09-1.94(m,2H),1.81-1.68(m,2H).
2)终产物B44的合成
将B44-1(35mg,0.1mmol)、B1-6(48mg,0.15mmol)、氟化铯(30mg,0.2mmol)、四三苯基膦钯(12mg,0.01mmol)依次溶于异丙醇和水的混合溶剂(异丙醇:水＝7:1,5 mL)中。在氮气环境下，于95℃下搅拌5h后，冷至室温。加二氯甲烷(10mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得淡黄色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B44(4mg,9％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例45
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B45，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000491
1)终产物B45的合成
将B44-1(35mg,0.1mmol)、B3-1(52mg,0.15mmol)、氟化铯(30mg,0.2mmol)、四三苯基膦钯(12mg,0.01mmol)依次溶于异丙醇和水的混合溶剂(异丙醇:水＝7:1,5 mL)中。在氮气环境下，于95℃下搅拌5h后，冷至室温。加二氯甲烷(10mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得淡黄色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B45(4mg,8％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例46
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B46，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000501
1)中间体B46-1的合成
将B40-5(60mg,0.18mmol)、37％乙醛水溶液(150mg,1.8mmol)依次溶于甲醇(4mL)中搅拌0.5h。然后将氰基硼氢化钠(23mg,0.36mmol)分批加入到反应体系中，室温继续反应过夜。浓缩溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝ 50:1/25:1)得无色油状液体产物(51mg,83.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,2H), 4.82(s,1H),3.81(s,2H),3.70-3.58(m,2H),3.42(s,2H),1.88(s,2H),1.71(s,2H), 1.56-1.50(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.31-1.21(m,2H),1.15(t,J＝6.4Hz,3H).
3)终产物B46的合成
将B46-1(15mg,0.04mmol)、B1-6(40mg,0.12mmol)、氟化铯(12mg,0.08mmol)、四三苯基膦钯(10mg,0.008mmol)依次溶于异丙醇和水的混合溶剂(异丙醇:水＝7:1,4 mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌5h后，冷至室温。加二氯甲烷(10mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得淡黄色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得淡黄色固体产物B46(4mg,21％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例47
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B47，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000511
1)中间体B47-1的合成
将环丙胺(800mg,14mmol)与三乙胺(1.2g,12mmol)依次溶于无水乙醚中(20mL)。常温下，将溴乙酸乙酯(1.66g,10mmol)的乙醚溶液(15mL)逐滴加入反应体系。常温搅拌过夜后，浓缩溶剂。残留物加入正己烷(30mL)搅拌30min，过滤、滤液浓缩后即得无色油状液体产物(1.2g,86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.27-4.15(m,2H),3.45 (s,2H),2.31-2.18(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.45-0.36(m,4H).
2)中间体B47-2的合成
将B47-1(1g,7mmol)、5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.4g,6mmol)、碳酸铯(2.3g,7.2mmol)依次溶于甲苯(30mL)中。将此反应体系置于115℃下回流过夜。冷至室温后，过滤。滤液旋干后，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得黄色固体产物(2.2g, 粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.14(s,1H),4.37(s,2H),4.22-4.17(m, 2H),3.00-2.85(m,1H),1.35-1.25(m,3H).0.88(d,J＝5.2Hz,4H).
3)中间体B47-3的合成
将B47-2(103mg,0.3mmol)溶于乙醇(10mL)中。于80℃下分批加入二水合氯化亚锡(200mg,0.9mmol)后搅拌1h。冷至室温后静置有固体析出。过滤、得淡黄色固体产物(100mg,粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(br s,1H),7.93(s,1H), 7.38(s,1H),4.11(s,2H),2.50-2.48(m,1H),0.83-0.73(m,2H),0.62-0.49(m,2H).
4)中间体B47-4的合成
将B47-3(96mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃中(5mL)。于常温下滴加硼烷得四氢呋喃溶液(5mL 5mmol)。将此反应体系置于80℃下回流4h后冷至室温。浓缩溶剂，残留物溶于2N盐酸水溶液中。于90℃下搅拌5h后，冷至室温。反应液用乙酸乙酯洗涤 (10mL*2)后用1N氢氧化钠水溶液调节pH至9后，乙酸乙酯萃取(10mL*3)。分离有机相、合并、干燥、旋干得绿色固体产物(25mg,27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.38(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(d,J＝1.6Hz,1H),6.05(br s,1H),3.30-3.17(m,4H), 2.48-2.44(m,1H),0.77-0.66(m,2H),0.53-0.42(m,2H).
5)中间体B47-5的合成
将B47-4(260mg,1.0mmol)溶于干燥得四氢呋喃中(10mL)。于0℃下加入吡啶(242mg,3.0mmol)后再逐滴加入环己醇甲酰氯(200mg,1.2mmol)的四氢呋喃溶液(3 mL)。于0℃下搅拌一小时后，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应(20mL)。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*2)后合并、干燥、浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得无色油状液体产物(150mg,40％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.02-7.90(m,2H),4.77-4.65(m,1H),3.80-3.70(m,2H),3.34-3.30(m,2H), 2.71-2.60(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.69-1.55(m,2H),1.55-1.30(m,6H),0.82-0.71(m,2H), 0.62-0.51(m,2H).
6)终产物B47的合成
将B47-5(30mg,0.08mmol)、B1-6(38mg,0.19mmol)、氟化铯(24mg,0.16mmol)、四三苯基膦钯(10mg,0.008mmol)依次溶于异丙醇和水的混合溶剂(异丙醇:水＝7:1,8 mL)。用氮气置换空气后，95℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL) 混合溶剂打浆得白色固体产物B47(10mg,25％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例48
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B48，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000531
1)中间体B48-2的合成：
将60％的氢化钠(5g,126mmol)加入到100mLN,N-二甲基甲酰胺中，0℃下将丙二酸二乙酯(20g,126mmol)逐滴加入，在此温度下反应30min。待反应体系澄清后，将中间体B48-1(10g,42.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液缓慢滴加到反应液中，室温反应过夜。反应完全后，将N,N-二甲基甲酰胺旋干，油状物溶于水，用乙酸乙酯萃取，有机相旋干得黄色油状中间体B52-2粗品(18.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.87(s,1H),8.62(s,1H),5.45(s,1H),4.29(q,J＝6.8Hz,4H),1.30-1.26(m,6H).
2)中间体B48-3的合成
将60％的氢化钠(2.2g,53.2mmol)加入到40mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下将中间体B48-2(9.6g,26.2mmol)逐滴加入，在此温度下反应1h。然后将溴乙酸乙酯(6.6 g,40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液缓慢滴加到反应液中，室温反应过夜。反应完全后，将N,N-二甲基甲酰胺旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(3*20mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化得黄色油状中间体B48-3(4.9g,41％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.79-8.74(m,1H),8.57-8.53(m,1H),4.27-4.18(m,6H),3.51(s,2H),1.26-1.21(m, 9H).
4)中间体B48-4的合成
将中间体B48-3(2.5g,5.6mmol)加入到10mL 6N HCl中，在氮气保护下80℃反应过夜。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，二氯甲烷(3*10mL)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1) 纯化得黄色油状中间体B48-4(420mg,25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H), 8.43(s,1H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.93(t,J＝6.6Hz,2H), 1.27-1.25(m,3H).
5)中间体B48-5的合成
将中间体B48-4(420mg,1.4mmol)溶于乙醇(10mL)中，氯化亚锡二水合物(1.3 g,7mmol)分批加入，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，过滤，得白色固体中间体 B48-5(200mg,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.43(s,1H),3.45(t,J＝ 6.6Hz,2H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H).
5)中间体B48-6的合成：
将中间体B48-5(200mg,0.88mmol)溶于5mL硼烷的四氢呋喃溶液中，升温至 80℃反应2h。反应液冷却到室温加甲醇萃灭，再将3N HCl(5mL)逐滴加入，升高温度至110℃，继续反应3h。冷却至室温，饱和碳酸氢钠水溶液调PH至9，二氯甲烷萃取(20mL)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到无色油状中间体B48-6 粗品(100mg)。
6)中间体B48-7的合成
将B48-6(40mg,0.19mmol)溶于干燥的四氢呋喃中(10mL)。在氮气环境中于冰水浴下将二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.12mL,0.24mml)缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，将氯甲酸环己酯(61mg,0.23mmol)的四氢呋喃溶液(2mL) 缓慢加入反应体系。常温搅拌10min后，再缓慢补加二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.12mL,0.24mmol)。反应自然升温至室温后，于室温下搅拌2h。然后加水淬灭(20mL)，分离有机相。有机相干燥、旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝50:1)得无色油状液体产物(45mg,70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(br s,1H),8.25(s,1H),4.91-4.76(m,1H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.92(t,J＝6.8Hz, 2H),2.08-1.95(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.58-1.38(m,6H).
7)终产物B48的合成：
将B48-7(45mg,0.13mmol)、B1-6(51mg,0.16mmol)、碳酸钾(45mg,0.33mmol)、四三苯基膦钯(15mg,0.013mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,8mL)。用氮气置换空气后，于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤、滤液旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1)得白色固体，再经乙酸乙酯: 乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B48(19mg,32％)，其图谱数据如下表 1所示。
实施例49
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B49，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000551
1)中间体B49-1的合成：
将中间体B48-6(100mg,0.47mmol)溶于10mL吡啶中，紧接着在0℃下加入B17-1(115mg,0.7mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温反应过夜。待反应完全后，将吡啶旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得黄色油状中间体B49-1(120mg,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.28(s,1H),5.01(s,1H),4.17(s,2H),3.84-3.76 (m,2H),3.64-3.59(m,2H),2.99-2.89(m,2H),2.17(s,2H),2.06-2.03(m,2H),1.82-1.78(m, 2H).
1)终产物B49的合成
将B49-1(35mg,0.1mmol)、B1-6(40mg,0.12mmol)、碳酸钾(35mg,0.25mmol)、四三苯基膦钯(12mg,0.01mmol)依次溶于1，4-二氧六环和水的混合溶剂(1，4-二氧六环:水＝7:1,8mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷 (10mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得淡黄色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得淡黄色固体产物B49(4mg, 9％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例50
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B50，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000552
1)终产物B50的合成
将中间体B49-1(50mg,0.15mmol)，双联频哪醇硼酸酯(59mg,0.23mmol)， Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)，乙酸钾(37mg,0.38mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环中，100℃下反应5h。待反应完全后，过滤。将N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(32mg,0.11mmol)，Pd(PPh3)4(13mg,0.011mmol)，碳酸钾(38mg,0.27mmol)，水(2mL)，1,4-二氧六环(5mL)加入到滤液中，升温至85℃反应过夜。过滤，将滤液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得白色固体终产物B50(20mg,38％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例51
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B51，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000561
1)终产物51的合成
将中间体B49-1(50mg,0.15mmol)，双联频哪醇硼酸酯(59mg,0.23mmol)， Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)，乙酸钾(37mg,0.38mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环中，100℃下反应5h。待反应完全后，过滤。将B32-1(32mg,0.11mmol)，Pd(PPh3)4 (13mg,0.011mmol)，碳酸钾(38mg,0.27mmol)，水(2mL)，1,4-二氧六环(5mL) 加入到滤液中，升温至85℃反应过夜。过滤，将滤液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝ 100:1)纯化得白色固体终产物B51(10mg,19％)，其图谱数据如下表1所示。.
实施例52
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B52，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000571
1)中间体B52-3的合成
将中间体B48-2(8.6g,23.8mmol)，氯化锂(2.5g,59.5mmol)，水(43mg,2.3mmol)加入到20mL的二甲基亚砜中，反应需氮气保护，升温至100℃反应过夜。往反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液水洗三次(3*20mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化得黄色油状中间体B52-3(4.1g,67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.57(s,1H),4.28(s, 2H),4.22-4.15(m,2H),1.29-1.22(m,3H).
2)中间体B52-4的合成
将中间体B52-3(4.1g,14.2mmol)溶于20mL乙醇中，紧接着加入20mL饱和氯化铵溶液，再将铁粉(2.4g,42.5mmol)分批加入，升至80℃反应3h。待反应完全后，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(3*10mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得灰色固体中间体B52-4(1.9g,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.15(s,1H),4.30-4.05(m,4H),3.77(s,2H),1.26 (t,J＝7.0Hz,3H).
3)中间体B52-5的合成
将中间体B52-4(120mg,0.46mmol)溶于4mL吡啶中，紧接着在0℃下加入中间体B1-4(112mg,0.69mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，室温反应过夜。待反应完全后，将吡啶旋干。再加入饱和碳酸氢钠溶夜，并且用乙酸乙酯萃取(3*10mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得黄色油状中间体B52-5(170mg,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.30(s, 1H),8.08(s,1H),4.75(s,1H),4.23-4.16(m,2H),3.85(s,2H),1.97-1.86(m,2H),1.80-1.65 (m,2H),1.60-1.35(m,6H),1.29-1.18(m,6H).
4)中间体B52-6的合成
将中间体B52-5(170mg,0.44mmol)溶于3mL的乙醇中，在0℃下将硼氢化钠(84 mg,2.2mmol)分批加入，室温反应过夜。待反应完全后，将乙醇旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色油状中间体B52-6(130mg,86％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.43(s,1H),8.29(s,1H),7.56(s,1H),4.75(s,1H),4.08(s,2H),3.06(s,1H),2.95 (s,2H),2.00-1.90(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.65-1.56(m,3H),1.47-1.39(m,3H).
5)中间体B52-7的合成
将中间体B52-6(100mg,0.29mmol)，三乙胺(32mg,0.32mmol)溶于3mL的二氯甲烷中，在0℃下将甲基磺酰氯(36mg,0.32mmol)逐滴加入，室温反应过夜。待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，二氯甲烷萃取(3*10mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，得到黄色油状中间体B52-7粗品(123mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.34(s,1H),4.79-4.73(m,1H),4.70(t,J＝6.2Hz, 2H),3.15(t,J＝6.0Hz,2H),2.99(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.51-1.43(m, 3H),1.43-1.36(m,3H).
6)中间体B52-8的合成
将中间体B52-7(123mg,0.3mmol)，碳酸铯(117mg,0.36mmol)加入到4mL的 1,4-二氧六环中，升温至120℃反应6h。待反应完全后，将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取(3*10mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得无色油状中间体B52-8 (86mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.13(s,1H),4.83(s,1H),4.07(t, J＝8.6Hz,2H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H),1.91(s,2H),1.74(s,2H),1.62-1.49(m,3H), 1.48-1.34(m,3H).
7)终产物B52的合成
中间体B52-8(86mg,0.26mmol)，中间体B1-6(124mg,0.39mmol)，碳酸钾(108 mg,0.78mmol)，Pd(PPh3)4(35mg,0.03mmol)加入到1,4-二氧六环:水(5mL:1mL) 中，95℃下反应过夜。冷却至室温，旋干反应液。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1) 纯化得白色固体B52(22mg,19％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例53
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B53，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000591
1)中间体B53-1的合成
将中间体B52-4(500mg,1.9mmol)溶于10mL吡啶中，紧接着在0℃下加入中间体B17-1(467mg,2.8mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温反应过夜。待反应完全后，将吡啶旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得黄色油状中间体B53-1(550mg, 71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.37-8.20(m,2H),4.96(s,1H),4.21(q,J ＝6.8Hz,2H),4.00-3.92(m,2H),3.87(s,2H),3.56(t,J＝10.0Hz,2H),2.08-1.90(m,2H), 1.85-1.70(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
2)中间体B53-2的合成
将中间体B53-1(550mg,1.4mmol)溶于10mL的乙醇中，在0℃下将硼氢化钠(81 mg,2.1mmol)分批加入，室温反应过夜。待反应完全后，将乙醇旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得黄色油状中间体B53-2(440mg,83％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.40(s,1H),8.31(s,1H),5.02-4.87(m,1H),4.08(s,2H),3.99-3.91(m,2H),3.61– 3.49(m,2H),2.97(t,J＝5.0Hz,2H),2.08-1.94(m,2H),1.80-1.68(m,2H).
3)中间体B53-3的合成
将中间体B52-2(200mg,0.58mmol)，三乙胺(117mg,1.1mmol)溶于4mL的二氯甲烷中，在0℃下将甲基磺酰氯(80mg,0.7mmol)逐滴加入，室温反应2h。待反应完全后，将反应液旋干。将旋干之后的产物再次溶于4mL的1,4-二氧六环中，碳酸铯(284 mg,0.87mmol)分批加入，升温至120℃反应过夜。待反应完全后，加入饱和碳酸钠溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取(3*10mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得无色油状中间体B53-3(65mg, 34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,2H),5.15-4.90(m,1H),4.10-4.06(m,2H), 3.96-3.89(m,2H),3.59(t,J＝9.2Hz,2H),3.19(t,J＝8.4Hz,2H),2.03-1.92(m,2H), 1.78-1.68(m,2H).
4)终产物B53的合成
中间体B53-3(50mg,0.15mmol)，中间体B1-6(71mg,0.22mmol)，碳酸钾(41mg,0.3mmol)，Pd(PPh3)4(17mg,0.015mmol)加入到1,4-二氧六环:水(5mL:1mL)中， 90℃下反应过夜。待反应完全后，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1) 纯化得淡黄色终产物B53(36mg,55％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例54
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B54，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000601
1)终产物B54的合成
中间体B53-3(60mg,0.18mmol)，中间体B3-1(93mg,0.27mmol)，碳酸钾(75mg,0.54mmol)，Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)加入到1,4-二氧六环:水(5mL:1mL)中， 95℃下反应过夜。待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取(3* 10mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(二氯甲烷: 乙酸乙酯＝2:1)纯化得淡黄色固体终产物B54(15mg,18％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例55
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B55，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000611
1)终产物B55的合成
将中间体B53-3(50mg,0.15mmol)，双联频哪醇硼酸酯(107mg,0.42mmol)， Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)，乙酸钾(51mg,0.52mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环中， 100℃下反应过夜。待反应完全后，过滤。将中间体B8-1(28mg,0.11mmol)，Pd(PPh3)4 (13mg,0.01mmol)，碳酸钾(38mg,0.27mmol)，水(2mL)，1,4-二氧六环(5mL) 加入到滤液中，升温至90℃反应过夜。冷却至室温，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色固体终产物B55(20mg,43％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例56
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B56，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000612
1)终产物B56的合成
将中间体B53-3(50mg,0.15mmol)，双联频哪醇硼酸酯(107mg,0.42mmol)， Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)，乙酸钾(51mg,0.52mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环中，100℃下反应过夜。待反应完全后，过滤。将中间体B9-1(30mg,0.11mmol)，Pd(PPh3)4 (13mg,0.01mmol)，碳酸钾(38mg,0.27mmol)，水(2mL)，1,4-二氧六环(5mL) 加入到滤液中，升温至90℃反应过夜。冷却至室温，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:2)纯化得白色固体终产物B56(20mg,41％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例57
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B57，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000621
1)终产物B57的合成
将中间体B53-3(100mg,0.3mmol)，双联频哪醇硼酸酯(156mg,0.62mmol)， Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)，乙酸钾(75mg,0.77mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环中，100℃下反应过夜。待反应完全后，过滤。将中间体B12-1(46mg,0.22mmol)， Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)，碳酸钾(91mg,0.66mmol)，水(2mL)，1,4-二氧六环 (5mL)加入到滤液中，升温至90℃反应4h。冷却至室温，将反应液旋干。经柱层析 (二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色固体产物。再将其溶于10mL二氯甲烷:甲醇(4:1) 中，将盐酸乙酯溶液(2mL)逐滴加入，室温反应过夜。过滤，冷冻干燥得黄色固体盐酸盐B57(26mg,28％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例58
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B58，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000622
1)终产物B58的合成
将中间体B53-3(50mg,0.15mmol)，双联频哪醇硼酸酯(107mg,0.42mmol)， Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)，乙酸钾(51mg,0.52mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环中， 100℃下反应过夜。待反应完全后，过滤。将中间体B13-1(31mg,0.11mmol)，Pd(PPh3)4 (13mg,0.01mmol)，碳酸钾(38mg,0.27mmol)，水(2mL)，1,4-二氧六环(5mL) 加入到滤液中，升温至90℃反应过夜。冷却至室温，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得白色固体终产物B58(9mg,18％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例59
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B59，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000631
1)终产物B59的合成：
将中间体B53-3(90mg,0.27mmol)，双联频哪醇硼酸酯(101mg,0.4mmol)， Pd(dppf)Cl2(19mg,0.03mmol)，乙酸钾(65mg,0.66mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环中， 100℃下反应过夜。待反应完全后，过滤。将B32-1(57mg,0.19mmol)，Pd(PPh3)4(23 mg,0.02mmol)，碳酸钾(66mg,0.47mmol)，水(2mL)，1,4-二氧六环(5mL)加入到滤液中，升温至90℃反应4h。过滤，将滤液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100: 1)纯化得灰色终产物B59(13mg,15％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例60
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B60，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000632
1)中间体B60-1的合成：
将2-氨基-6-溴苯并噻唑(500mg,2.2mmol)，双联频哪醇硼酸酯(1.1g,4.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(161mg,0.22mmol)，乙酸钾(754mg,7.7mmol)加入到20mL 1,4-二氧六环中，100℃下反应过夜。加硅藻土过滤，滤液旋干，得黑色油状粗品中间体B60-1(1.5 g)。
2)中间体B60-2的合成
将中间体B53-3(100mg,0.3mmol)，中间体B60-1(165mg,0.6mmol)，Pd(PPh3)4(35mg,0.03mmol)，碳酸钾(145mg,1.05mmol)，水(2mL)加到1,4-二氧六环(10mL) 溶液中，升温至90℃反应过夜。冷却至室温，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得黄色固体中间体B60-2(86mg,73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.35(s,1H),7.97(s,1H),7.59(s,2H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.38(m,1H),4.44(s,1H), 4.12-4.02(m,2H),3.89-3.77(m,2H),3.40-3.37(m,2H),3.23-3.18(m,2H),2.02-1.90(m,2H), 1.71-1.60(m,2H).
3)终产物B60的合成
将中间体B60-2(70mg,0.17mmol)，羰基二咪唑(142mg,0.88mmol)溶于5mL 的N,N-二甲基甲酰胺中，室温下反应过夜。再将三乙胺(171mg,1.7mmol)，甲胺盐酸盐(115mg,1.7mmol)加入，继续反应3h。将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液 (10mL)，乙酸乙酯萃取(3*10mL)。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得淡黄色固体B60(3mg,4％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例61
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B61，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000641
2)中间体B61-2的合成
将B52-4(1.5g,5.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(25mL)中。于0℃下依次逐滴加入吡啶(1.4g,17.4mmol)、B61-1(1.2g,7.0mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。常温搅拌4h后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机相后干燥、浓缩溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得淡黄色油状液体产物(1.4g,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(br s,1H),8.56(s,1H),8.35(s, 1H),4.27-4.14(m,2H),4.05-3.91(m,2H),3.86(s,2H),3.49-3.35(m,2H),2.43-2.29(m, 2H),2.26-2.10(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.49-1.35(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
3)中间体B61-3的合成
将B61-2(1.4g,3.6mmol)溶于无水乙醇(30mL)中。于0℃下分批加入硼氢化钠(680mg,18mmol)。常温搅拌过夜后，浓缩溶剂。残留物加饱和食盐水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离有机相后水相用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相、干燥、浓缩溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得黄色固体产物(1.1 g,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(br s,1H),8.40(s,1H),8.20(s,1H),4.95(br s,1H),3.99-3.63(m,4H),3.33-3.25(m,2H),2.98-2.81(m,2H),2.39-2.20(m,2H),2.08-1.87 (m,1H),1.77-1.49(m,2H),1.38-1.14(m,2H).
4)中间体B61-4的合成
将B61-3(1.1g,3.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。于0℃下依次滴加三乙胺(400mg,3.9mmol)、甲基磺酰氯(440mg,3.9mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。常温搅拌2h 后，加水(30mL)淬灭反应。有机相分离后，干燥、浓缩溶剂得红色固体产物(1.4g,95％)。
5)中间体B61-5的合成
将B61-4(1.4g,3.3mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中。常温加入碳酸铯(1.3 g,4.0mmol)后，于110℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤、滤液旋干后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝70:1)得白色固体产物(800mg,75％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.19(s,1H),4.17(s,2H),3.83(s,2H),3.28-2.99(m,4H),2.49-2.25 (m,2H),2.15-1.91(m,1H),1.78-1.42(m,2H),1.40-1.00(m,2H).
6)终产物B61的合成
将B61-5(65mg,0.2mmol)、B1-6(191mg,0.6mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)依次溶于1，4-二氧六环和水的混合溶剂(1，4-二氧六环:水＝7:1,10mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷(15mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1) 得淡黄色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B61(20 mg,23％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例62
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B62，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000661
1)终产物B62的合成
将B61-5(65mg,0.2mmol)、B3-1(206mg,0.6mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)依次溶于1，4-二氧六环和水的混合溶剂(1，4-二氧六环:水＝7:1,10mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷(15mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1) 得淡黄色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B62(20 mg,22％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例63
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B63，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000662
1)中间体B63-1的合成
将B61-5(184mg,0.56mmol)、联硼酸频那醇酯(214mg,0.84mmol)、乙酸钾(138 mg,1.4mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(40mg,0.056mmol)依次加入1,4-二氧六环(20mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤。滤液旋干后得产物粗品(220mg,粗品)。
2)终产物B63的合成
将粗品B63-1(110mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。再依次加入B52-2(60mg,0.2mmol)、碳酸钾(69mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液选干后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B63(10mg,11％)。
实施例64
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B64，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000671
1)终产物B64的合成
将粗品B63-1(110mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。再依次加入B9-1(56mg,0.2mmol)、碳酸钾(69mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液选干后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得淡黄色固体。再经二氯甲烷(10mL)打浆得淡黄色固体产物(20mg,22％)。固体产物溶于二氯甲烷:甲醇(2:1, 30mL)中，加入3N盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)后常温搅拌1h。过滤、滤得淡黄色固体产物B64(15mg)。
实施例65
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B65，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000672
1)中间体B65-1的合成
将中间体B52-4(200mg,0.77mmol)溶于10mL吡啶中，紧接着在室温下加入氯甲酸异丙酯(141mg,1.15mmol)，室温反应过夜。将反应液旋干，加入10mL乙酸乙酯，水洗(3*10mL)三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得黄色固体中间体B65-1(120mg,45％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.45(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),5.08-4.96(m,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H), 3.85(s,1H),1.34-1.28(m,9H).
2)中间体B65-2的合成
将中间体B65-1(370mg,1.07mmol)溶于10mL的乙醇中，在0℃下将硼氢化钠(81mg,2.1mmol)分批加入，室温反应过夜。待反应完全后，将乙醇旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得淡黄色固体中间体B65-2(170mg,52％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.44(s,1H),8.29(s,1H),7.52(s,1H),5.06-4.98(m,2H),4.08(s,2H),2.96-2.92(m, 2H),1.31(d,J＝6.4Hz,6H).
3)中间体B65-3的合成
将中间体B65-2(170mg,0.56mmol)，三乙胺(63mg,0.62mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，在0℃下将甲基磺酰氯(71mg,0.62mmol)逐滴加入，室温反应1h。待反应完全后，将反应液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1/2:1)纯化得黄色油状中间体B65-3(150mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.34(s,1H),6.77(s, 2H),5.01(m,2H),4.70(s,2H),3.14(s,3H),2.98(s,2H),1.35-1.28(m,6H).
4)中间体B65-4的合成
将中间体B65-3(150mg,0.39mmol)，碳酸铯(256mg,0.78mmol)加入到6mL的 1,4-二氧六环中，升温至100℃反应过夜。待反应完全后，将反应液旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得无色油状中间体B65-4(84mg,75％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.24-8.11(m,2H),5.06(s,1H),4.10-4.00(m,2H),3.18(t,J＝8.6Hz,2H),4.70(s, 2H),1.44-1.30(m,6H).
5)终产物B65的合成
中间体B65-4(40mg,0.14mmol)，中间体B3-1(72mg,0.21mmol)，氟化铯(74mg,0.49mmol)，Pd(PPh3)4(16mg,0.014mmol)加入到异丙醇:水(5mL:1mL)中，90℃下反应过夜。待反应完全后，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1)纯化得淡黄色固体终产物B65(6mg,10％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例66
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B66，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000691
1)中间体B66-2的合成
将中间体B52-4(300mg,1.15mmol)溶于20mL吡啶中，紧接着在室温下加入B66-1(232mg,1.73mmol)，室温反应4h。将反应液旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1) 纯化得黄色固体中间体B66-2(280mg,68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H), 8.32(s,1H),8.20(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(d,J＝7.2Hz,3H),3.87(s,2H),1.30 (t,J＝7.0Hz,3H),1.23-1.14(m,1H),0.67-0.56(m,2H),0.44-0.23(m,2H).
2)中间体B66-3的合成
将中间体B66-2(280mg,0.78mmol)溶于20mL的乙醇中，在0℃下将硼氢化钠(149mg,3.92mmol)分批加入，室温反应过夜。待反应完全后，将乙醇旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得淡黄色固体中间体B66-3(170mg,69％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.31(s,1H),7.65(s,1H),4.09(t,J＝5.0Hz,2H),4.01(d,J ＝7.2Hz,2H),2.95(t,J＝5.0Hz,2H),1.23-1.11(m,1H),0.67-0.54(m,2H),0.41-0.26(m, 2H).
3)中间体B66-4的合成
将中间体B66-3(170mg,0.54mmol)，三乙胺(59mg,0.59mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，在0℃下将甲基磺酰氯(68mg,0.59mmol)逐滴加入，室温反应1h。待反应完全后，将反应液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得黄色油状中间体 B66-4(150mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.35(s,1H),4.02(d,J＝ 6.8Hz,2H),3.19-3.11(m,5H),2.99(s,2H),1.23-1.13(m,1H),0.66-0.54(m,2H),0.40-0.26 (m,2H).
4)中间体B66-5的合成：
将中间体B66-4(150mg,0.38mmol)，碳酸铯(248mg,0.76mmol)加入到5mL的 1,4-二氧六环中，升温至100℃反应过夜。待反应完全后，将反应液旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得淡黄色固体中间体B66-4(71mg,63％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.20(s,1H),8.15(s,1H),4.17-4.02(m,4H),3.21(t,J＝8.6Hz,2H),1.26-1.18(m, 1H),0.61(s,2H),0.35(s,2H).
5)终产物B66的合成
中间体B66-5(40mg,0.13mmol)，中间体B3-1(89mg,0.26mmol)，氟化铯(69 mg,0.45mmol)，Pd(PPh3)4(15mg,0.013mmol)加入到异丙醇:水(5mL:1mL)中， 90℃下反应过夜。待反应完全后，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1) 纯化得淡黄色固体终产物B66(6mg,11％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例67
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B67，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000701
1)中间体B67-1的合成
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1g,5mmol)溶于无水甲醇(40mL)中，于0℃下分批加入硼氢化钠(280mg,7.5mmol)后常温搅拌2h。浓缩反应液后，加水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机相后干燥、旋干得白色固体产物(950mg,95％)。
2)中间体B67-2的合成
将B67-1(950mg,4.7mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。常温加入吡啶(553mg,7 mmol)后将双(三氯甲基)碳酸酯(592mg,2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)逐滴加入。常温搅拌2h后，过滤。滤液浓缩后，加入乙酸乙酯(30mL)搅拌30min。再次过滤、滤液旋干得无色油状液体产物(1.1g,92％)，直接用于下一步。
3)中间体B67-3的合成
将B52-4(130mg,0.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中。于0℃下依次逐滴加入吡啶(160mg,2mmol)、B67-2(264mg,1mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)。常温搅拌4h后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机相后干燥、浓缩溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得淡黄色油状液体产物(120mg,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(br s,1H),8.36-8.22(m, 2H),5.03-4.87(m,1H),4.28-4.11(m,2H),3.87(s,2H),3.81-3.70(m,2H),3.28-3.15(m,2H), 2.00-1.90(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.48(s,9H).1.30(t,J＝6.8Hz,3H).
4)中间体B67-4的合成
将B67-3(850mg,1.8mmol)溶于无水乙醇(30mL)中。于0℃下分批加入硼氢化钠(333mg,8.8mmol)。常温搅拌过夜后，浓缩溶剂。残留物加饱和食盐水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离有机相后水相用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相、干燥、浓缩溶剂后得黄色固体产物(760mg,95％)。直接用于下一步。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.40(br s,1H),8.30(s,1H),7.93(s,1H),4.00-4.85(m,1H),4.17-4.08(m,2H), 3.93-3.75(m,2H),3.29-3.17(m,2H),3.04-2.93(m,2H),2.00-1.85(m,2H),1.75-1.65(m,2H), 1.46(s,9H).
5)中间体B67-5的合成
将B67-4(753mg,1.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。于0℃下依次滴加三乙胺(189mg,1.9mmol)、甲基磺酰氯(213mg,1.9mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。常温搅拌2h后，加水(30mL)淬灭反应。有机相分离后，干燥、浓缩溶剂得红色固体产物 (890mg,粗品)。直接用于下一步。
6)中间体B67-6的合成
将B67-5(886mg,1.7mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中。常温加入碳酸铯(665 mg,2.0mmol)后，于110℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤、滤液旋干后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体产物(400mg,55％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.30-8.08(m,2H),5.11-4.93(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.75-3.65(m,2H), 3.38-3.26(m,2H),3.22-3.14(m,2H),2.00-1.85(m,2H),1.82-1.65(m,2H).1.46(s,9H).
7)中间体B67-7的合成
将B67-6(106mg,0.25mmol)、B3-1(172mg,0.5mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、四三苯基膦钯(29mg,0.025mmol)依次溶于1，4-二氧六环和水的混合溶剂(1，4-二氧六环:水＝7:1,10mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷(15mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1) 得淡黄色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得淡黄色固体产物(100mg, 71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(br s,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.17(br s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.13-4.85(m,1H),4.19-3.96(m,2H), 3.62-3.48(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.26-3.16(m,2H),2.08-1.96(m,1H),1.95-1.80(m,2H), 1.75-1.52(m,2H),1.40(s,9H),1.03-0.95(m,4H).
8)终产物B67的合成
将B67-7(50mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。于常温下滴加三氟乙酸(0.5mL)后常温搅拌3h。浓缩溶剂后，残留物溶于1N HCl水溶液(10mL)中。水相用二氯甲烷(10mL*3)洗涤后用饱和碳酸氢钠水溶液调节至8后，浓缩水液至10mL。于常温下静置30min后，有白色固体析出。过滤、滤得固体干燥后即为产物B67(20mg, 48％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例68
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B68，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000721
1)终产物B68的合成
将B67(46mg,0.1mmol)溶于无水甲醇(5mL)中。加入37％甲醛水溶液(180mg,2mml)后常温搅拌30min。再分批加入氰基硼氢化钠(13mg,0.2mmol)后常温搅拌过夜。浓缩溶剂后，加水(20mL)和二氯甲烷(20mL)。分离有机相后，干燥、浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体产物，再经乙酸乙酯:乙醚(1:2, 10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B68(20mg,43％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例69
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B69，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000731
1)中间体B69-1的合成
将四氢噻喃-4-酮(1.16g,10mmol)溶于无水甲醇(40mL)中。于0℃下分批加入硼氢化钠(600mg,15mmol)后常温搅拌2h。浓缩反应液后，加水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机相后干燥、旋干得白色固体产物(1.0g,85％)。
2)中间体B69-2的合成
将B69-1(1.0g,8.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。常温加入吡啶(1.1g,14mmol)后将双(三氯甲基)碳酸酯(1.2g,4mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)逐滴加入。常温搅拌 2h后，过滤。滤液浓缩后，加入乙酸乙酯(30mL)搅拌30min。再次过滤、滤液旋干得无色油状液体产物(1.5g,98％)，直接用于下一步。
3)中间体B69-3的合成
将B52-4(1.3g,5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中。于0℃下依次逐滴加入吡啶(1.2g,15mmol)、B69-2(1.35g,7.5mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)。常温搅拌4 h后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。水相乙酸乙酯萃取(50 mL*2)后分离有机相后干燥、浓缩溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得淡黄色油状液体产物(820mg,41％)。
4)中间体B69-4的合成
将B69-3(804mg,2mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。常温下将间氯过氧苯甲酸(865mg,5mmol)分批加入反应体系。常温搅拌过夜后，加入饱和硫代硫钠水溶液(50 mL)淬灭反应。分离有机相，饱和碳酸氢钠水洗(50mL*3)。合并有机相、干燥、旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化得无色油状液体产物(800mg,92％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.67(br s,1H),8.41(br s,1H),8.36(s,1H),5.18-5.06(m,1H),4.30-4.15(m,2H), 3.89(s,2H),3.41-3.20(m,2H),3.11-2.94(m,2H),2.48-2.38(m,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
5)中间体B69-5的合成
将B67-4(900mg,2.1mmol)溶于无水乙醇(50mL)中。于0℃下分批加入硼氢化钠(394mg,10.5mmol)。常温搅拌过夜后，有白色固体析出，滤得固体干燥即为产物(700 mg,85％)。直接用于下一步。
6)中间体B69-6的合成
将B69-5(700mg,1.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。于0℃下依次滴加三乙胺(200mg,2.0mmol)、甲基磺酰氯(224mg,2.0mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)。常温搅拌2h后，加水(50mL)淬灭反应。有机相分离后，干燥、浓缩溶剂得红色固体产物 (850mg,粗品)。直接用于下一步。
7)中间体B69-7的合成
将B69-6(844mg,1.8mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中。常温加入碳酸铯(717 mg,2.2mmol)后，于110℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤、滤液旋干后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体产物(600mg,89％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.18(s,1H),5.22-5.11(m,1H),4.11(t,J＝8.8Hz,2H), 3.30-3.18(m,4H),3.10-3.05(m,2H),2.55-2.38(m,4H).
8)终产物B69的合成
将B69-7(75mg,0.2mmol)、B3-1(124mg,0.36mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)依次溶于1，4-二氧六环和水的混合溶剂(1，4-二氧六环:水＝7:1,10mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷(15mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1) 得淡黄色固体。再经乙酸乙酯:乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得淡黄色固体产物B69 (57mg,56％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例70
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B70，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000751
1)中间体B70-1的合成
将4,4-二氟环己酮(5g,37.3mmol)溶于30mL的甲醇中，在0℃下将硼氢化钠(4.2g,111.9mmol)分批加入，室温反应1h。加水淬灭，将甲醇旋干。二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，得到棕色油状中间体B70-14(7g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(s,1H),2.20-2.00(m,2H),1.94–1.79(m,4H),1.78-1.68 (m,2H).
2)中间体B70-2的合成
将双(三氯甲基)碳酸酯(870mg,2.9mmol)溶于二氯甲烷溶液(20mL)中，在0℃下将吡啶(634mg,8.0mmol)逐滴加入。在此温度下反应10min。将B70-1(1g,7.3mmol) 的二氯甲烷溶液(10mL)滴加到上述反应液中，室温下反应4h。将二氯甲烷旋干。加入乙酸乙酯，过滤，将滤液旋干，得淡黄色油状粗品B70-2(1.5g)。
3)中间体B70-3的合成
将中间体B52-4(1.0g,3.8mmol)溶于20mL吡啶中，紧接着在室温下加入B70-2(917mg,4.6mmol)，室温反应过夜。将反应液旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝ 20:1/10:1)纯化得黄色油状中间体B70-3(1.1g,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42 (s,1H),8.33(s,1H),4.96(s,1H),4.31-4.12(m,2H),3.90-3.81(m,2H),2.15-2.04(m,2H), 1.97(s,4H),1.89-1.81(m,1H),1.80-1.65(m,1H),1.34-1.25(m,3H).
4)中间体B70-4的合成
将中间体B70-3(1.1g,2.6mmol)溶于30mL的乙醇中，在0℃下将硼氢化钠(496 mg,13.0mmol)分批加入，室温反应过夜。待反应完全后，将乙醇旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得淡黄色固体中间体B70-4(900mg,91％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.40(s,1H),8.32(s,1H),7.84(s,1H),4.94(s,1H),4.10-4.06(m,2H),3.02-2.88(m, 2H),2.17-2.07(m,2H),2.04(s,2H),1.98-1.94(m,4H),1.88-1.80(m,1H),1.78-1.68(m,1H).
5)中间体B70-5的合成
将中间体B70-4(900mg,2.4mmol)，三乙胺(262mg,2.6mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，在0℃下将甲基磺酰氯(299mg,2.6mmol)逐滴加入，室温反应过夜。待反应完全后，将反应液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得黄色油状中间体 B70-5(840mg,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.32(m,2H),4.96(s,1H),4.69 (t,J＝6.0Hz,2H),3.19-3.16(m,2H),3.15-3.13(m,4H),2.14-1.92(m,8H).
6)中间体B70-6的合成
将中间体B70-5(840mg,1.8mmol)，碳酸铯(1.8g,5.5mmol)加入到30mL的1,4- 二氧六环中，升温至100℃反应过夜。待反应完全后，将反应液旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得淡黄色油体中间体B70-6(510mg,78％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.21-8.06(m,2H),5.02(s,1H),4.08(t,J＝8.6Hz,2H),3.22(t,J＝8.6Hz,2H), 2.10-1.93(m,8H).
7)终产物B70的合成
中间体B70-6(50mg,0.14mmol)，中间体B3-1(71mg,0.21mmol)，氟化铯(74 mg,0.49mmol)，Pd(PPh3)4(16mg,0.014mmol)加入到异丙醇:水(10mL:2mL)中， 95℃下反应过夜。待反应完全后，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1) 纯化得淡黄色固体终产物B70(10mg,14％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例71
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B71，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000771
1)中间体2的合成：
将B30-1(460mg,2mmol)和N,N'-羰基二咪唑(972mg,6mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺中(10mL)，在常温下搅拌14小时。然后再加入甲胺盐酸盐(408mg,6mmol)，在45℃下搅拌14小时。冷却至常温，将反应液倒入100mL的水中，有固体析出，过滤。将滤饼真空干燥得一黄色固体(460mg，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19 (br s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(br s,1H),2.72(d,J＝4.4 Hz,3H).
2)终产物B71的合成
B53-3(1g,3mmol)，双联频哪醇硼酸酯(2.3g,9mmol)，(1,1-双(二苯基磷) 二茂铁)二氯化钯(220mg,0.3mmol)和醋酸钾(882mg,9mmol)加入到1,4-二氧六环中(30mL)，氮气保护，在105℃下反应14小时。冷却至常温，过滤，将滤液浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得一黄色固体(660mg，57％)。将中间体B71-1(50 mg,0.17mmol)，上述黄色中间体(78mg,0.21mmol)，(1,1-双(二苯基磷)二茂铁) 二氯化钯(12mg,0.02mmol)和碳酸钾(94mg,0.68mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL) 和水(2mL)的混合溶剂中，氮气保护，在105℃下反应14小时。冷却至常温，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1/50:1/20:1)得一黄色固体B71(21mg,26％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例72
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B72，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000781
1)中间体B72-1的合成
将N,N'-羰基二咪唑(1.9g,12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。常温下，向其逐滴加入6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(844mg,4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL) 溶液。常温搅拌过夜后，再依次加入三乙胺(1.2g,12mmol)、甲胺盐酸盐(804mg,12 mmol)。常温搅拌8h后，将反应液倾入水中(100mL)，有棕色沉淀析出。过滤、滤液用乙酸乙酯萃取(30mL*3)后分离有机相、干燥、浓缩。残留物合并之前滤得固体，合并的粗品用乙酸乙酯(30mL)打浆后滤得黄色固体产物(450mg,45％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.83(s,1H),7.78(s,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J ＝9.6Hz,1H),6.49(s,1H),2.68(d,J＝4.4Hz,3H).
2)终产物B72的合成
将B53-3(324mg,1mmol)、联硼酸频那醇酯(381mg,1.5mmol)、乙酸钾(245mg,2.5mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(73mg,0.1mmol)依次加入1,4-二氧六环(20mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤。滤液旋干后得产物粗品，再经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得淡黄色固体产物 (250mg,67％)。将B72-1(40mg,0.15mmol)、上述硼酸酯(84mg,0.22mmol)、碳酸钠(53mg,0.5mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(11mg,0.015mmol) 依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,10mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷(15mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得淡黄色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2, 10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B72(45mg,69％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例73
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B73，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000791
6)中间体B73-1的合成
将6-溴-2-氨基苯并噻唑(1g,4.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，N,N- 羰基二咪唑(2.1g,13.1mmol)分批加入，40℃下反应过夜。将一甲胺盐酸盐(877mg,13.1mmol)加入反应液中，继续反应过夜。将反应液倒入水中，过滤得白色固体中间体 PK-231-1(1g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.13(s,1H), 7.56-7.45(m,2H),6.62(s,1H),2.71(d,J＝4.4Hz,1H).
7)终产物B73的合成
将中间体B66-5(150mg,0.5mmol)，双联频哪醇硼酸酯(254mg,1.0mmol)，(1,1- 双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(36mg,0.05mmol)，乙酸钾(171mg,1.7mmol)加入到10mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下100℃反应过夜。待反应完全后，冷却至室温。将中间体B73-1(60mg,0.21mmol)，(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(15mg, 0.02mmol)，碳酸钾(235mg,1.7mmol)和水(2mL)加入到上述反应液中，升温至 100℃于氮气保护下反应过夜。冷却至室温，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝ 100:1/100:3)纯化得灰色固体终产物B73(13mg,15％)。
实施例74
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B74，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000792
1)终产物B74的合成
将B66-5(62mg,0.21mmol)，双联频哪醇硼酸酯(172mg,0.68mmol)，(1,1- 双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(12mg,0.02mmol)和醋酸钾(33mg,0.34mmol)加入到1,4-二氧六环中(10mL)，氮气保护，在105℃下反应14小时。冷却至常温，再加入B71-1(50mg,0.17mmol)，(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(12mg,0.02 mmol)，碳酸钾(188mg,1.36mmol)和水(2mL)。氮气保护，在105℃下反应14小时。冷却至常温，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1/50:1/20:1)得一白色固体 B74(46mg,62％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例75
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B75，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000801
1)终产物B75的合成
将中间体B66-5(150mg,0.5mmol)，双联频哪醇硼酸酯(254mg,1.0mmol)，(1,1- 双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(36mg,0.05mmol)，乙酸钾(171mg,1.7mmol)加入到10mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下100℃反应过夜。待反应完全后，冷却至室温。将B72-1(67mg,0.25mmol)，(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(22mg,0.03mmol)，碳酸钾(276mg,2.0mmol)和水(2mL)加入到上述反应液中，升温至100℃于氮气保护下反应过夜。冷却至室温，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:2/100:3) 纯化得灰色固体终产物B75(50mg,49％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例76
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B76，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000802
1)终产物B76的合成
将B66-5(296mg,1mmol)、联硼酸频那醇酯(508mg,2mmol)、乙酸钾(245mg,2.5mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(73mg,0.1mmol)依次加入1,4-二氧六环(20mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤。滤液旋干后得产物粗品，再经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得淡黄色固体产物(400 mg,粗品)。将上述硼酸酯(98mg,0.3mmol)、B32-1(53mg,0.2mmol)、碳酸钠(138mg, 1mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(15mg,0.02mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,10mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷(15mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得淡黄色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B76(12mg,14％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例77
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B77，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000811
1)终产物B76的合成
将B66-5(296mg,1mmol)、联硼酸频那醇酯(508mg,2mmol)、乙酸钾(245mg,2.5mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(73mg,0.1mmol)依次加入1,4-二氧六环(20mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤。滤液旋干后得产物粗品，再经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得淡黄色固体产物(400 mg,粗品)。上述硼酸酯(98mg,0.3mmol)、B9-1(53mg,0.2mmol)、碳酸钠(138mg, 1mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(15mg,0.02mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,10mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷(15mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得淡黄色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B77(20mg,23％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例78
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B78，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000821
1)中间体B78-2的合成：
将双(三氯甲基)碳酸酯(1.6g,5.6mmol)溶于二氯甲烷溶液(30mL)中，在0℃下将吡啶(1.2g,15.2mmol)逐滴加入。在此温度下反应10min。将氧杂环丁-3-醇(1g, 14mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)滴加到上述反应液中，在此温度下反应1h。反应结束后，过滤，将滤液加入到B52-4(1.2g,4.6mmol)的吡啶溶液中，室温反应过夜。将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL*3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1/5:1) 纯化得到黄色油状中间体B78-2(1.2g,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H), 8.42-8.27(m,2H),5.57-5.47(m,1H),4.96-4.90(m,2H),4.76-4.70(m,2H),4.22(q,J＝7.2 Hz,2H),3.88(s,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
2)中间体B78-3的合成：
将中间体B78-2(500g,1.4mmol)加入到四氢呋喃/水(20mL/4mL)的溶液中，在 0℃下将硼氢化钠(159mg,4.2mmol)分批加入，在此温度下反应2h。待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)。乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得无色油状中间体B78-3 (273mg,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.28(m,2H),8.22(s,1H),5.57-5.45 (m,1H),4.93(t,J＝7.0Hz,2H),4.76-4.66(m,2H),4.10(t,J＝5.2Hz,2H),3.00(t,J＝5.2 Hz,2H).
3)中间体B78-4的合成：
将中间体B78-3(273mg,0.86mmol)，三乙胺(96mg,0.95mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，在0℃下将甲基磺酰氯(109mg,0.95mmol)逐滴加入，在此温度下反应1 h。待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干得到黄色油状中间体B78-4粗品(200mg)。
4)中间体B78-5的合成：
在0℃下向装有60％氢化钠(40mg,1.0mmol)的四氢呋喃(15mL)混悬液中滴加B78-4(200mg,0.5mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，在此温度下反应1.5h。加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得无色固体中间体B78-5(120mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-8.11(m,2H),5.68-5.45(m,1H),5.05-4.85(m,2H), 4.83-4.60(m,2H),4.19-4.05(m,2H),3.33-3.14(m,2H).
5)终产物B78的合成：
中间体B78-5(60mg,0.2mmol)，中间体B3-1(138mg,0.4mmol)，氟化铯(106 mg,0.7mmol)，四(三苯基膦)钯(23mg,0.02mmol)加入到异丙醇/水(10mL/2mL) 中，氮气保护下95℃反应过夜。待反应完全后，将反应液旋干。经柱层析(二氯甲烷: 甲醇＝200:1)纯化得淡黄色固体终产物B78(20mg,23％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例79
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B79，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000831
1)中间体B79-1的合成
将环氧丙烷(2.5g,43mmol)、37％甲胺乙醇溶液(20mL)依次溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中。于封管中将反应液在50℃下搅拌过夜。冷至室温后，浓缩反应液。残留物溶于水(50mL)中。加入碳酸氢钠(7g,86mmol)后再逐滴加入二碳酸二叔丁酯 (11g,52mmol)，常温搅拌5h。反应液加水稀释(100mL)后，用乙酸乙酯萃取(50mL *2)。合并有机相、干燥、旋干得无色油状液体产物(4.5g,56％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ4.07-3.93(m,1H),3.45-3.09(m,3H),2.92(s,3H),1.46(s,9H),1.16(d,J＝6.4Hz, 3H).
2)中间体B79-2的合成
将B79-1(950mg,5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。常温加入吡啶(514mg,6.5 mmol)后将双(三氯甲基)碳酸酯(592mg,2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)逐滴加入。常温搅拌2h后，过滤。滤液浓缩后，加入乙酸乙酯(30mL)搅拌30min。再次过滤、滤液旋干得无色油状液体产物(930mg,74％)，直接用于下一步。
3)中间体B79-3的合成
将B52-4(518mg,2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中。于0℃下依次逐滴加入吡啶(474mg,6mmol)、B79-2(1.35g,7.5mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)。常温搅拌4h后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。水相乙酸乙酯萃取(50mL*2)后分离有机相后干燥、浓缩溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得淡黄色油状液体产物(750mg,91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.42(s,1H),8.31(s,1H),5.19-5.03(m,1H),4.25-4.22(m,2H),3.85(s,2H),3.53-3.28(m, 2H),2.92(s,3H),1.46(s,9H),1.35-1.25(m,6H).
4)中间体B79-4的合成
将B79-3(700mg,1.5mmol)溶于无水乙醇(30mL)中。于0℃下分批加入硼氢化钠(281mg,7.4mmol)。常温搅拌过夜后，浓缩溶剂。残留物加乙酸乙酯稀释(50mL)，饱和食盐水洗(20mL*3)后干燥、浓缩得黄色油状产物(350mg,64％)直接用于下一步。0066-061
5)中间体B79-5的合成
将B79-4(335mg,0.78mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。于0℃下依次滴加三乙胺(87mg,0.86mmol)、甲基磺酰氯(97mg,0.86mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。常温搅拌2h后，加水(20mL)淬灭反应。有机相分离后，干燥、浓缩溶剂得黄色油状产物(400mg,粗品)。直接用于下一步。0066-063
6)中间体B79-6的合成
将B79-5(348mg,0.78mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。常温加入碳酸铯(306mg,0.94mmol)后，于110℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤、滤液旋干后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得黄色固体产物(280mg,89％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.25-8.08(m,2H),5.25-5.15(m,1H),4.16-3.97(m,2H),3.75-3.31(m,2H), 3.28-3.09(m,2H),2.96-2.86(m,3H),1.50-1.28(m,12H).
7)中间体B79-7的合成
将B79-6(240mg,0.6mmol)、B3-1(499mg,1.5mmol)、碳酸钾(200mg,1.5mmol)、四(三苯基膦)钯(67mg,0.06mmol)依次溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝7:1,20mL)中。在氮气环境下，于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。加二氯甲烷(25mL)稀释后，过滤、滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1) 得淡黄色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得淡黄色固体产物(80mg, 25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(br s,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.17(s, 1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.60(m,1H),5.27-4.95(m,1H),4.18-3.93(m,2H), 3.28-3.11(m,4H),2.85(s,3H),2.08-1.94(m,1H),1.38-1.25(m,12H),0.96(s,4H).
8)终产物B79的合成
将B79-7(80mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。常温滴加三氟乙酸(0.5mL) 后，搅拌5h。浓缩溶剂后，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8后，水液用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并有机相后，干燥、浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物B79(12mg,19％)，其图谱数据如下表1所示。
实施例80
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物B80，其是由如下方法合成的。
Figure BDA0001686905660000851
1)中间体B80-1的合成
将6-溴-2-氯喹啉(242mg,1mmol)、碘化亚铜(19mg,0.1mmol)、L-脯氨酸(23mg,0.2mmol)、碳酸钠(212mg,2mmol)、4-甲氧基苄胺(410mg,3mmol)
依次加入到二甲亚砜中(10mL)后于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，加乙酸乙酯(30mL)稀释反应液。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*3)后干燥、旋干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝40:1)得黄色固体产物(110mg,32％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.2Hz,2H),7.58(s,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),8.88(d,J ＝8.0Hz,2H),8.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.02(s,1H),4.63(d,J＝4.8Hz,2H),3.80(s,3H).
2)中间体B80-2的合成
将B80-1(100mg,0.29mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中。于80℃下搅拌3h后，旋干溶剂。残留物溶于1N盐酸水溶液(10mL)后用乙酸乙酯洗涤(10mL*3)。分离水相后用1N氢氧化钠水溶液调剂pH至9后，水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)。分离有机相，干燥、旋干得黄色油状产物(50mg,78％)。
3)中间体B80-3的合成
将B80-2(45mg,0.2mmol)溶于冰醋酸中(2mL)。向该反应体系逐滴加入乙酸酐(0.5mL)后于80℃下搅拌过夜。减压旋干溶剂后，加入乙酸乙酯(20mL)后再加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭残留的酸及酸酐。分离有机相后，用饱和食盐水(10 mL*3)洗涤、干燥、旋干后得白色固体产物(30mg,57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.90(s,1H),8.32(s,2H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz, 1H),2.15(s,3H).
4)终产物B80的合成
将粗品B4-4(70mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。再依次加入B80-3(28mg,0.11mmol)、碳酸钾(38mg,0.28mmol)、四(三苯基膦)钯(13mg,0.01mmol) 和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液选干后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(15mg,31％)，其图谱数据如下表1所示。
表1
Figure BDA0001686905660000861
Figure BDA0001686905660000871
Figure BDA0001686905660000881
Figure BDA0001686905660000891
Figure BDA0001686905660000901
Figure BDA0001686905660000911
Figure BDA0001686905660000921
Figure BDA0001686905660000931
Figure BDA0001686905660000941
Figure BDA0001686905660000951
Figure BDA0001686905660000961
实施例81
本实施例对实施例1-80所得的化合物对细胞坏死通路抑制活性进行测定，包括如下步骤：
1、化合物对HT29细胞坏死通路抑制活性进行测定
将HT29细胞加入到96孔板中，然后将10μM待测化合物预处理一小时后，再用T NF-α(40ng/mL)，Smacmimetic(100nM)和z-VAD(20μM)联合处理细胞48小时后，定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照，Nec-1预处理组为阳性对照。以化合物B3为例进行图示对照，结果如图1所示，化合物B3对HT29细胞坏死通路抑制活性的IC50值为0.5nM。
2、化合物对L929细胞坏死通路抑制活性进行测定
将小鼠成纤维细胞L929加入到96孔板中，然后将10μM待测化合物预处理一小时后，再用TNF-α(40ng/mL)和z-VAD(20μM)联合处理细胞48小时后，通过ATP 水平检测细胞存活率。DMSO预处理组为阴性对照，Nec-1预处理组为阳性对照。以化合物B3为例进行图示对照，结果如图2所示,化合物B3对L929细胞坏死通路抑制活性的IC50值为0.59nM。
本实施例中的所有化合物的细胞坏死抑制活性测定结果如表2所示：
表2
Figure BDA0001686905660000971
Figure BDA0001686905660000981
Figure BDA0001686905660000991
注：⑴ND为“无检测”；⑵对抑制率的解释：以化合物B14的抑制率30％(50nM) 为例，其含义为B14在50nM的浓度下抑制HT29细胞坏死的比例为30％。
由图1、图2及上表结果可见，本发明中的杂环化合物，作为细胞坏死信号通路的有效拮抗剂，能够高效阻断细胞坏死信号通路，能够用于治疗或预防因细胞坏死信号通路失常引起的病症。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：
Figure FDA0002892579420000011
其中，
n选自0、1或2；
A1、A2、A3分别独立地选自N或CR6；
B选自O、S、S＝O、S(＝O)2、NR7或CR7R8；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR9；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR10或CR10；
W为V3；V3选自CR11；
L选自化学键、O、S、NR16或CR16R17；
R1选自C1-6烷基、C3-8环烷基或含有1-3个杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基未被取代或被1-3个R14基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R2、R3、R4、R5、R7、R8分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6环烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团取代；
作为选择，R2和R3可以合并成羰基；
作为选择，R2和R3与其所连接的C原子可以互相连接成C3-6环烷基或含1-2杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
作为选择，R4和R5可以合并成羰基；
作为选择，R4和R5与其所连接的C原子可以互相连接成C3-6环烷基或含1-2杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
作为选择，R3和R4与其所连接的C原子可以互相连接成C3-6环烷基或含1-2杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
作为选择，R7和R8可以合并成羰基；
作为选择，R7和R8与其所连接的C原子可以互相连接成C3-6环烷基或含1-2杂原子的3-6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R6、R9、R10分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C1-6烷基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环烷基、苯基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R11选自NR12R13；
R12选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13选自氢原子、C(＝O)R15、C(＝O)NR15R18、C(＝O)OR15、S(＝O)2R15、S(＝O)2NR15R18、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环烷基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环烷基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；
R14选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R15、R18分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的3-6元杂环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环烷基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；
作为选择，R15可以与R18及其所连接的N原子互相连接成4-6元环；
作为选择，R15可以与R10及其所连接的原子互相连接成5-6元环；
R16、R17分别独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n＝0，1；
B为O、NR7或CR7R8，其中R7、R8如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：R14选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代。
4.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，其
Figure FDA0002892579420000031
结构选自下列基团的任一种：
Figure FDA0002892579420000041
5.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：基团
Figure FDA0002892579420000042
选自未被取代或被1-3个分别为R19的取代基取代的下列基团的任一种：
Figure FDA0002892579420000051
其中R19选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基。
6.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自下列基团中的任一种：
Figure FDA0002892579420000052
7.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：R13选自下面基团中的任一种：
Figure FDA0002892579420000061
8.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：L选自CH2、O或NH。
9.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：该化合物选自下列化合物的任一种：
Figure FDA0002892579420000071
Figure FDA0002892579420000081
Figure FDA0002892579420000091
10.一种药物组合物，其包括权利要求1-9任一项所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，与至少一种的选自药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂的组分组成的组合物。
11.权利要求1-9任一项所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备作为治疗和预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应疾病、肿瘤、代谢类疾病和神经退行性疾病的药物中的应用。
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