JP2020525417A - ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物、それを用いる組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月23日に出願された中国特許出願201710483983.2及び2018年6月6日に出願された中国特許出願201810575869.7の恩恵を主張する。これらをいずれも参照により本明細書に援用する。
本発明は、概して、ヘテロアリール化合物に関し、特に、哺乳類の炎症性疾患、腫瘍、代謝性疾患、及び神経変性疾患(脳虚血及び脳卒中等)を含むネクローシス介在性疾患を標的とした治療法において有用な新規ヘテロアリール化合物に関する。
nは0、1又は2であり、
A1、A2及びA3は、独立してN又はCR6であり、
BはO、S、S=O、S(=O)2、NR7又はCR7R8であり、
X1、X2及びX3は、独立してN又はCR9であり、
G1及びG2は、独立してN又はCであり、
V1及びV2は、独立してN、O、S、NR10又はCR10であり、
WはV3、V4−V5又はV4=V5であるが、但し、WがV4−V5又はV4=V5である場合、V4はV1と結合し、V5はV2と結合しており、
V3、V4及びV5は、独立してN、O、S又はCR11であり、
Lは結合手、O、S、NR16又はCR16R17であり、
R1は、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−12スピロ環、フェニル、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、又は1〜3個のヘテロ原子を有する6〜12員スピロ複素環であり、非置換であるか、又は1〜3個のR14で置換されているが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、
R2、R3、R4、R5、R7及びR8は、それぞれ独立してH、重水素、ハライド、−CN、−OH、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=O)OC1−6アルキル、フェニル、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、及び1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環からなる群から選択されるが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、上記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=O)OC1−6アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員複素環はそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、
あるいはR2及びR3は一緒になってカルボニル結合(=O)を形成するか、
あるいはR2及びR3は一緒になって、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキル、又はそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環を形成するか、
あるいはR4及びR5は一緒になってカルボニル結合(=O)を形成するか、
あるいはR4及びR5は一緒になって、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキル、又はそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環を形成するか、
あるいはR7及びR8は一緒になってカルボニル結合(=O)を形成するか、
あるいはR7及びR8は一緒になって、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキル、又はそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環を形成し、
R6、R9及びR10は、それぞれ独立してH、重水素、ハライド、−CN、−OH、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、フェニル、及び1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、上記C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、3〜8員複素環、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
R11は、H、重水素、ハライド、−CN、−OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル又は−NR12R13であり、
R12はH、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルであり、
R13は、H、C(=O)R15、C(=O)NR15R18、C(=O)OR15、S(=O)2R15、S(=O)2NR15R18、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、フェニル、1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、又は1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであるが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、上記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、−CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、及びそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
R14は、H、重水素、ハライド、−OH、オキシ、−CN、−アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル又はC1−6アルコキシであり、但し、上記C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−6アルコキシはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド及びC1−3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
R15及びR18は、それぞれ独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、及び1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、−CN、−OH、−CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、及びそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、
あるいはR15及びR18は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に4〜6員環を形成するか、
あるいはR15及びR10は一緒になって、それらが結合する隣接原子と共に5〜6員環を形成し、
R16及びR17は、独立してH、重水素、ハライド、−OH、C1−3アルキル又はC1−6アルコキシである。
本明細書で言及した刊行物、特許、及び特許出願は全て、それぞれ個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的に及び個別に参照により援用されると提示される場合と同程度に本明細書に参照により援用される。
化合物は、通常、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物の場合、(特に断りのない限り)光学異性体及びその混合物が全て包含されることを理解されたい。また、炭素炭素二重結合を有する化合物はZ型又はE型であってもよく、特に断りのない限り、該化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載した化合物はいかなる特定の一互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。
一実施形態は、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の方法は、幅広い範囲の細胞、組織及び器官の修復及び/又は機能性能の制御においてネクローシスを阻害する式(I)の化合物のうち少なくとも1種を使用するものであってもよく、神経組織の制御、骨及び軟骨形成及び修復、精子形成の制御、平滑筋の制御、原腸由来の胃及び肝臓等の器官の制御、造血機能の制御、皮膚及び毛髪成長の制御等にわたる治療用途及び化粧用途に使用できる。したがって、本発明の方法及び組成物は、これら全ての用途において、関係し得るネクローシス阻害剤として主題の阻害剤を使用するものである。また、主題の方法は、培養物として提供された細胞(インビトロ)又は動物個体中の細胞(インビボ)に対して実施できる。
以下に示す方法A〜Fは、式(I)の化合物が得られるいくつかの一般的な合成経路の実施形態である。各方法の詳細な反応条件は下記実施例で確認できる。
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(6.0g、25.4mmol)及び2−ヒドロキシ酢酸エチル(2.9g、28.0mmol)をTHF(150mL)に加えた溶液に0℃で60%NaH(1.3g、1.8mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で8時間撹拌した。水(20mL)を加えて反応をクエンチした後、混合物をブライン(100mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。次に、この固体を濾過して、表題化合物を黄色固体として得た(5.5g、71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J=2.0Hz,1H)、8.39(d,J=1.6Hz,1H)、5.05(s,2H)、4.26−4.17(m,2H)、1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
B1−1(5.0g、16mmol)の酢酸(80mL)溶液に70℃でFe(5.5g、98mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を70℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させて大部分の酢酸を除去した。この残渣を1N HCl(100mL)に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(3.3g、91%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.94(s,1H)、7.88(s,1H)、7.33(s,1H)、4.81(s,2H)。
B1−2(3.3g、14mmol)のBH3・THF(42mL、42mmol)溶液を80℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物の溶媒を除去し、残渣を3N HCl(25mL)に溶解した。この混合物を110℃で5時間撹拌し続けた。3N NaOHによりpHを8に調整し、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。表題化合物を白色固体として得た(2.5g、83%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.38(s,1H)、7.02(s,1H)、6.36(s,1H)、4.24(s,2H)、3.27(s,2H)。
B1−3(2.0g、9.3mmol)、DIPEA(5.6g、36mmol)及びB1−4(3.0g、18.3mmol)をトルエン(50mL)に加えた混合物を80℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をブライン(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(2.8g、93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H)、7.97(s,1H)、4.85(s,1H)、4.38(d,J=3.8Hz,3H)、3.91(d,J=3.8Hz,2H)、2.0(m,10H)。
B1−5(53mg、0.16mmol)、B1−6(330mg、1.0mmol)、Pd(PPh3)4(18mg、0.016mmol)、K2CO3(75mg、0.5mmol)及びH2O(1mL)をジオキサン(7mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(15mg、23%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.40(s,1H)、8.62(s,1H)、8.24(d,J=5.9Hz,2H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(d,J=8.3Hz,1H)、4.79(s,1H)、4.41(s,2H)、3.92(s,2H)、2.21(s,3H)、1.87(s,2H)、1.67(s,2H)、1.60−1.44(m,3H)、1.36(dd,J=22.1,9.8Hz,3H。
炭酸ビス(トリクロロメチル)(23.7g、80mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に0℃でピリジン(13.4g、220mmol)を滴下した。10分間撹拌した後、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(20.4g、200mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液をゆっくりと加えた。この混合物を1時間撹拌した後、得られた溶液を濾過した。濾液を蒸発させて、粗製表題化合物を無色油状物として得た(35g)。
B1−3(2.2g、10mmol)、DIPEA(12.9g、100mmol)及びB17−1(4.9g、30mmol)をトルエン(70mL)に加えた混合物を80℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をブライン(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(3.1g、91%)。
B17−2(3.0g、8.8mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.5g、9.7mmol)、KOAc(1.7g、17.6mmol)及びPd(dppf)Cl2(482mg、0.6mmol)をTHF(100mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させて、粗製表題化合物を黒色油状物として得た(5g)。
6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(500mg、2.8mmol)、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル(571mg、2.6mmol)及びDMAP(27mg、0.2mmol)をジクロロメタン(20mL)に加えた混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(675mg、95%)。
B17−4(51mg、0.16mmol)、B17−3(61mg、0.16mmol)、Pd(PPh3)4(18mg、0.016mmol)、K2CO3(75mg、0.5mmol)及びH2O(1mL)をジオキサン(10mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(55mg、50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H)、8.65(s,1H)、8.24(s,1H)、8.00(m,2H)、7.58(d,J=7.6Hz,1H)、5.06(s,1H)、4.46(s,2H)、3.97(d,J=22.6Hz,4H)、3.59(m,2H)、2.04(s,3H)、1.79(d,J=9.0Hz,2H)、1.61(s,9H)。
工程1:テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル7−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシレート塩酸塩(B14)
B17(50mg、0.1mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液に室温で3N HCl/EA(5mL)を加えた。室温で12時間撹拌した後、混合物を濾過して、表題化合物を白色固体として得た(36mg、92%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.30(s,2H)、8.61(s,1H)、8.19(s,1H)、8.12(s,1H)、7.63(d,J=7.8Hz,1H)、7.55(d,J=8.3Hz,1H)、4.95(s,2H)、4.41(s,2H)、3.94(s,2H)、3.85−3.70(m,2H)、3.51(t,J=8.5Hz,2H)、1.96(d,J=12.2Hz,2H)、1.66(d,J=8.6Hz,2H)。
4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(2.2g、10mmol)、3−アミノプロパン酸メチル塩酸塩(1.7g、12mmol)及びK2CO3(4.1g、30mmol)をTHF(40mL)に加えた混合物を75℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をブライン(50mL)で処理し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(3.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(br s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.04(s,1H)、6.79(d,J=8.4Hz,1H)、3.75(s,3H)、3.63(t,J=5.2Hz,2H)、2.75(d,J=6.0Hz,2H)。
B33−2(3.3g、10.9mmol)、Fe(1.8g、32.1mmol)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)をEtOH(40mL)に加えた混合物を60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させて大部分のEtOHを除去した。残渣をブライン(20mL)で処理し、酢酸エチル(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1)により精製して、表題化合物を褐色固体として得た(2.9g、96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d,J=8.0Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.57(d,J=8.0Hz,1H)、3.71(s,3H)、3.40(t,J=6.2Hz,2H)、2.67(t,J=6.2Hz,2H)。
B33−3(1g、3.6mmol)及び臭化シアン(582mg、5.5mmol)からなる混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を蒸発させた。残渣をTHF(20mL)及びMeOH(2mL)に溶解した。この溶液に1N LiOH(11mL、11mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(880mg、90%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.23(s,1H)、7.01(d,J=8.4Hz,1H)、6.96(d,J=8.4Hz,1H)、3.96(t,J=7.2Hz,2H)、2.40(t,J=7.2Hz,2H)。
B33−4(40mg、0.15mmol)、B4−4(116mg、0.3mmol)、K3PO4(127mg、0.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg、0.03mmol)及び水(1mL)を1,4−ジオキサン(7mL)に加えた混合物を、反応系に窒素をパージしながら、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(10mg、15%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.49(s,1H)、8.59(s,1H)、8.22(s,1H)、7.67(s,1H)、7.48(d,J=8.0Hz,1H)、7.34(d,J=7.6Hz,1H)、4.84−4.73(m,1H)、4.39(s,2H)、4.35−4.25(m,2H)、3.91(s,2H)、2.97−2.86(m,2H)、1.95−1.80(m,2H)、1.73−1.60(m,2H)、1.60−1.27(m,6H)。
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.2g、5mmol)及び(R)−2−ヒドロキシプロパン酸メチル(572mg、5.5mmol)をTHF(40mL)に加えた溶液に0℃で60%NaH(220mg、5.5mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。水(20mL)を加えた後、混合物をブライン(100mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.2g、80%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.75(s,1H)、8.62(s,1H)、5.50−5.34(m,1H)、3.67(s,3H)、1.56(d,J=6.4Hz,3H)。
B37−1(1.2g、4.0mmol)の酢酸(25mL)溶液に70℃でFe(1.1g、20mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を70℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させて大部分の酢酸を除去した。残渣を1N HCl(20mL)に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(800mg、82%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.92(s,1H)、7.90(s,1H)、7.35(s,1H)、5.02−4.87(m,1H)、1.47(d,J=6.8Hz,3H)。
B37−2(800mg、3.3mmol)のBH3・THF(16mL、16mmol)溶液を80℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物の溶媒を除去し、残渣を3N HCl(15mL)に溶解した。この混合物を110℃で5時間撹拌し続けた。3N NaOHによりpHを8に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。表題化合物を白色固体として得た(550mg、73%)。
B37−3(253mg、1.1mmol)のTHF(20mL)溶液にN2下、0℃でNaHMDS(1mL、2mmol)をゆっくりと加えた。10分後、(4−ニトロフェニル)炭酸シクロヘキシル(324mg、1.4mmol)のTHF(5mL)溶液をゆっくりと加え、10分間撹拌した。次に、この反応物にNaHMDS(0.65mL、1.3mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(200mg、51%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.44(s,1H)、7.99(d,J=1.6Hz,1H)、4.85−4.70(m,1H)、4.55−4.40(m,1H)、4.17−4.04(m,1H)、3.43−3.33(m,1H)、1.91−1.77(m,2H)、1.73−1.59(m,2H)、1.59−1.30(m,9H)。
B37−4(71mg、0.2mmol)、B1−6(64mg、0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)、K2CO3(69mg、0.5mmol)及びH2O(1mL)をジオキサン(7mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(15mg、16%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.41(s,1H)、8.56(s,1H)、8.32−8.20(m,2H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(d,J=8.0Hz,1H)、4.88−4.71(m,1H)、4.56−4.45(m,1H)、4.14(d,J=12.0Hz,1H)、3.48−3.33(m,1H)、2.21(s,3H)、1.94−1.78(m,2H)、1.76−1.60(m,2H)、1.58−1.30(m,9H)。
5−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(2g、10.6mmol)及び50%2−オキソ酢酸(2g、13.8mmol)をH2O(50mL)に加えた混合物を室温で48時間撹拌した。この反応物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。残渣を50mLのメタノールに溶解し、0℃でNaBH4(1g、26.0mmol)を小分けにして加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この反応物に6N HCl(10mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応物を50℃まで2時間温めた。得られた反応物を蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液によりpHを8に調整した。次に、この混合物を濾過して、灰色固体を得た(2.3g、96%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.64(s,1H)、7.01−6.98(m,2H)、3.93(s,2H)。
B39−2(1.2g、5.3mmol)のDMF(40mL)溶液にN2下、0℃でNaHMDS(2M、5mL)をゆっくりと加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。(4−ニトロフェニル)炭酸シクロヘキシル(1.7g、6.4mmol)のDMF(10mL)溶液をゆっくりと加え、10分間撹拌した。次に、この反応物にNaHMDS(3mL)を加え、室温で一晩撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(34mg、2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H)、7.30(s,1H)、4.79−4.74(m,1H)、3.97(s,2H)、1.98−1.94(m,2H)、1.80−1.76(m,2H)、1.61−1.58(m,2H)、1.45−1.41(m,2H)、1.40−1.36(m,2H)。
39−3(32mg、0.1mmol)、B1−6(43mg、0.1mmol)、CsF(27mg、0.2mmol)及びPd(PPh3)4(10mg、0.01mmol)をイソプロパノール/H2O(5mL/1mL)に加えた混合物をN2下、95℃で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=200/1から100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(13mg、32%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.43(s,1H)、10.88(s,1H)、8.43(s,1H)、8.31(s,1H)、7.88−7.76(m,1H)、7.70−7.68(m,1H)、7.57(s,2H)、4.75(s,1H)、4.39(s,2H)、2.21(s,3H)、1.84−1.76(m,2H)、1.72−1.62(m,2H)、1.56−1.42(m,3H)、1.39−1.28(m,3H)。
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(5g、21.0mmol)、グリシンエチルエステル塩酸塩(8.8g、63.0mmol)をTHF(30mL)に加えた懸濁液に0℃でTEA(10g、105.0mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。これを飽和NaCl水溶液(50mL)によりクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1から5/1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(6.7g、粗製物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H)、8.54−8.38(m,2H)、4.35(s,2H)、4.26(s,2H)、1.31(s,3H)。
B40−2(3g、9.8mmol)のEtOH(10mL)溶液にSnCl2・2H2O(9.1g、49mmol)を小分けにして加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌した。この反応物を濾過し、フィルターケーキをEtOH(10mL×2)により洗浄した。表題化合物をオレンジ色固体として得た(2.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H)、7.65(s,1H)、7.03−6.99(m,2H)、3.93(s,2H)。
B40−3(1.5g、6.6mmol)のBH3・THF(15mL)溶液を80℃で1.5時間撹拌した。この混合物を冷却し、メタノールによりクエンチしてから、0℃で3N HCl(2mL)を加えた。この混合物を110℃で3時間撹拌し続けた。飽和NaHCO3水溶液によりpHを9に調整し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た(685mg、48%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.23(s,1H)、6.65(s,1H)、6.42(s,1H)、5.89(s,1H)、3.28(s,2H)、3.16(s,2H)。
B40−4(470mg、2.2mmol)及びピリジン(521mg、6.6mmol)をTHF(10mL)に加えた溶液に0℃でB1−4(356mg、2.2mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(340mg、45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H)、7.82(s,1H)、5.12(s,1H)、3.82(s,2H)、3.50(s,2H)、1.95−1.83(m,2H)、1.58−1.51(m,3H)、1.48−1.36(m,3H)、1.31−1.21(m,3H)。
B40−5(100mg、0.3mmol)、B1−6(138mg、0.4mmol)、CsF(88mg、0.6mmol)及びPd(PPh3)4(35mg、0.03mmol)をイソプロパノール/H2O(10mL/1mL)に加えた混合物をN2下、95℃で一晩撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/2)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(69mg、53%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.36(s,1H)、8.13(s,2H)、7.76(d,J=8.4Hz,1H)、7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.10(s,1H)、4.74(s,1H)、3.73(s,2H)、3.42−3.38(m,2H)、2.20(s,3H)、1.93−1.75(m,2H)、1.73−1.60(m,2H)、1.55−1.43(m,3H)、1.39−1.33(m,3H)。
B40−5(140mg、0.4mmol)及び37%CH2O(66mg、0.8mmol)をメタノール(3mL)に加えた溶液を室温で30分間撹拌した。次に、この混合物にNaBH3CN(52mg、0.8mmol)を小分けにして加え、一晩撹拌した。これをH2Oによりクエンチし、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(44mg、30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,2H)、4.80(s,1H)、3.86−3.70(m,2H)、3.45−3.40(m,2H)、3.12(s,3H)、1.95−1.78(m,2H)、1.77−1.60(m,2H)、1.55−1.45(m,2H)、1.42−1.37(m,2H)、1.36−1.28(m,2H)。
B43−1(34mg、0.1mmol)、B1−6(47mg、0.2mmol)、CsF(29mg、0.2mmol)及びPd(PPh3)4(8.8mg、0.01mmol)をイソプロパノール/H2O(5mL/1mL)に加えた混合物をN2下、95℃で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/2)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(7mg、15%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.35(s,1H)、8.22(s,1H)、8.14−8.08(m,2H)、7.77−7.75(m,1H)、7.61−7.59(m,1H)、4.74(s,1H)、3.83(s,2H)、3.46(s,2H)、3.12(s,3H)、2.21(s,3H)、1.92−1.78(m,2H)、1.74−1.58(m,2H)、1.57−1.43(m,3H)、1.40−1.28(m,3H)。
NaH(鉱油中60%、5g、126.0mmol)のDMF(100mL)懸濁液に0℃でマロン酸エチル(20g、126.0mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(10g、42.1mmol)のDMF(20mL)溶液をゆっくりと加えた。得られた暗赤色混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。表題化合物を黄色油状物として得た(18.2g)。
NaH(鉱油中60%、2.2g、53.2mmol)をDMF(40mL)に加えた混合物に0℃でB48−2(9.6g、26.2mmol)のDMF(5mL)溶液を滴下した。この混合物を1時間撹拌した。2−ブロモ酢酸エチル(6.6g、40.0mmol)のDMF(10mL)溶液をゆっくりと加えた。そして、この反応物を一晩撹拌し続けた。得られた反応物を蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(4.9g、41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79−8.74(m,1H)、8.57−8.53(m,1H)、4.27−4.18(m,6H)、3.51(s,2H)、1.26−1.21(m,9H)。
B48−2(2.5g、5.6mmol)を6N HCl(10mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液によりpHを9に調整し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(420mg、25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H)、8.43(s,1H)、4.23(q,J=7.0Hz,2H)、3.44(t,J=6.6Hz,2H)、2.93(t,J=6.6Hz,2H)、1.27−1.25(m,3H)。
B48−3(420mg、1.4mmol)のEtOH(10mL)溶液にSnCl2・2H2O(1.3g、7.0mmol)を小分けにして加えた。この混合物を80℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過して、表題化合物を白色固体として得た(200mg、63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H)、8.43(s,1H)、3.45(t,J=6.6Hz,2H)、2.94(t,J=6.4Hz,2H)。
B48−4(200mg、0.9mmol)をBH3・THF(5mL)に加え、この混合溶液を80℃で2時間撹拌した。この混合溶液を冷却し、0℃でMeOHによりクエンチしてから、3N HCl(5mL)を加えた。この混合物を110℃で3時間撹拌し続けた。飽和NaHCO3水溶液により反応物のpHを9に調整し、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。表題化合物を無色油状物として得た(100mg)。
B48−6(40mg、0.19mmol)のTHF(10mL)溶液にN2下、0℃でNaHMDS(0.12mL、0.24mmol)をゆっくりと加えた。10分後、(4−ニトロフェニル)炭酸シクロヘキシル(61mg、0.23mmol)のTHF(2mL)溶液をゆっくりと加え、10分間撹拌した。次に、この反応物にNaHMDS(0.12mL、0.24mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液(20mL)によりクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(45mg、70%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.42(br s,1H)、8.25(s,1H)、4.91−4.76(m,1H)、3.78(t,J=5.6Hz,2H)、2.92(t,J=6.8Hz,2H)、2.08−1.95(m,2H)、1.94−1.86(m,2H)、1.78−1.66(m,2H)、1.58−1.38(m,6H)。
B48−7(45mg、0.13mmol)、B1−6(51mg、0.16mmol)、Pd(PPh3)4(15mg、0.013mmol)、K2CO3(45mg、0.33mmol)及びH2O(1mL)をジオキサン(7mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=80/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(19mg、32%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.43(s,1H)、8.54(s,1H)、8.40(s,1H)、8.28(s,1H)、7.82(d,J=8.4Hz,1H)、7.69(d,J=8.4Hz,1H)、4.82−4.70(m,1H)、3.77(t,J=5.6Hz,2H)、2.92(t,J=6.0Hz,2H)、2.21(s,3H)、2.02−1.92(m,2H)、1.90−1.79(m,2H)、1.71−1.58(m,2H)、1.58−1.28(m,6H)。
B49−1(50mg、0.2mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(59mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg、0.01mmol)及びKOAc(37mg、0.4mmol)をジオキサン(5mL)に加えた懸濁液をN2下、100℃で5時間撹拌した。この反応物を濾過した。そして、濾液にA61−2(32mg、0.1mmol)、Pd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)、K2CO3(38mg、0.3mmol)及びH2O(2mL)を加えた。この混合物を85℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(20mg、38%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.84(s,1H)、8.96−8.78(m,2H)、8.18(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、4.98(s,1H)、3.88−3.74(m,4H)、3.57−3.47(m,2H)、2.99−2.90(m,2H)、2.08−1.86(m,5H)、1.73−1.59(m,2H)、1.03−0.93(m,4H。
B48−2(8.6g、23.8mmol)及びH2O(43mg、2.3mmol)をDMSO(20mL)に加えた溶液にLiCl(2.5g、23.8mmol)を加えた。この混合物をN2下、100℃で一晩撹拌した。この混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、飽和NaHCO3水溶液(50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(4.1g、67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H)、8.57(s,1H)、4.28(s,2H)、4.22−4.15(m,2H)、1.29−1.22(m,3H)。
B53−3(4.1g、14.2mmol)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)をEtOH(20mL)に加えた懸濁液に室温でFe(2.4g、42.5mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を80℃で3時間撹拌した。この反応物を濾過し、DCM(10mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(550mg、71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H)、7.15(s,1H)、4.30−4.05(m,4H)、3.77(s,2H)、1.26(t,J=7.0Hz,3H)。
B53−4(500mg、1.9mmol)のピリジン(10mL)溶液に0℃でB17−1(467mg、2.8mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(1.9g、53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H)、8.37−8.20(m,2H)、4.96(s,1H)、4.21(q,J=6.8Hz,2H)、4.00−3.92(m,2H)、3.87(s,2H)、3.56(t,J=10.0Hz,2H)、2.08−1.90(m,2H)、1.85−1.70(m,2H)、1.30(t,J=7.0Hz,3H)。
B53−5(550mg、1.4mmol)のEtOH(10mL)溶液に0℃でNaBH4(81mg、2.1mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(440mg、83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H)、8.31(s,1H)、5.02−4.87(m,1H)、4.08(s,2H)、3.99−3.91(m,2H)、3.61−3.49(m,2H)、2.97(t,J=5.0Hz,2H)、2.08−1.94(m,2H)、1.80−1.68(m,2H)。
B53−6(200mg、0.5mmol)及びTEA(117mg、1.1mmol)をジクロロメタン(4mL)に加えた溶液に0℃でMsCl(80mg、0.7mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣を4mLのジオキサンに溶解した。この溶液にCs2CO3(284mg、0.8mmol)を加え、120℃で一晩撹拌した。得られた反応物に飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)により抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(65mg、34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,2H)、5.15−4.90(m,1H)、4.10−4.06(m,2H)、3.96−3.89(m,2H)、3.59(t,J=9.2Hz,2H)、3.19(t,J=8.4Hz,2H)、2.03−1.92(m,2H)、1.78−1.68(m,2H)。
B53−8(50mg、0.15mmol)、B1−6(71mg、0.22mmol)、Pd(PPh3)4(17mg、0.015mmol)、K2CO3(41mg、0.3mmol)及びH2O(1mL)をジオキサン(5mL)に加えた懸濁液をN2下、90℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(36mg、55%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.42(s,1H)、8.42(s,1H)、8.28(s,1H)、8.19(s,1H)、7.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、4.96(s,1H)、4.18−4.00(m,2H)、3.88−3.78(m,2H)、3.60−3.50(m,2H)、3.27−3.18(m,2H)、2.22(s,3H)、2.02−1.88(m,2H)、1.74−1.56(m,2H)。
B53−8(90mg、0.3mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(101mg、0.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg、0.03mmol)及びKOAc(65mg、0.7mmol)をジオキサン(5mL)に加えた懸濁液をN2下、100℃で一晩撹拌した。この反応物を濾過した。そして、濾液にB32−1(57mg、0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)、K2CO3(66mg、0.5mmol)及びH2O(2mL)を加えた。この混合物をN2下、90℃で4時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して、表題化合物を灰色固体として得た(13mg、15%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.88(s,1H)、8.82(s,1H)、8.70−8.58(m,1H)、8.18(d,J=8.4Hz,1H)、8.15−8.06(m,1H)、5.20−4.90(m,1H)、4.18−4.00(m,2H)、3.95−3.80(m,2H)、3.65−3.60(m,2H)、3.31−3.24(m,2H)、2.10−1.90(m,4H)、1.75(s,1H)、0.99(s,4H)。
B53−4(1.5g、5.8mmol)及びピリジン(1.4g、17.4mmol)をTHF(25mL)に加えた溶液に0℃でB61−1(1.2g、7.0mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.4g、64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(br s,1H)、8.56(s,1H)、8.35(s,1H)、4.27−4.14(m,2H)、4.05−3.91(m,2H)、3.86(s,2H)、3.49−3.35(m,2H)、2.43−2.29(m,2H)、2.26−2.10(m,1H)、1.77−1.65(m,2H)、1.49−1.35(m,2H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
B61−2(1.4g、3.6mmol)のEtOH(10mL)溶液に0℃でNaBH4(680mg、18mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.1g、92%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.69(br s,1H)、8.40(s,1H)、8.20(s,1H)、4.95(br s,1H)、3.99−3.63(m,4H)、3.33−3.25(m,2H)、2.98−2.81(m,2H)、2.39−2.20(m,2H)、2.08−1.87(m,1H)、1.77−1.49(m,2H)、1.38−1.14(m,2H)。
B61−3(1.1g、3.5mmol)及びTEA(400mg、3.9mmol)をジクロロメタン(30mL)に加えた溶液に0℃でMsCl(440mg、3.9mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をブライン(50mL)で処理し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(1.4g、95%)。
B61−4(1.4g、3.3mmol)及びCs2CO3(1.3g、4.0mmol)をジオキサン(30mL)に加えた混合物を110℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=70/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(800mg、75%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.37(s,1H)、8.19(s,1H)、4.17(s,2H)、3.83(s,2H)、3.28−2.99(m,4H)、2.49−2.25(m,2H)、2.15−1.91(m,1H)、1.78−1.42(m,2H)、1.40−1.00(m,2H)。
B62−5(65mg、0.2mmol)、B3−1(206mg、0.6mmol)、Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)、K2CO3(69mg、0.5mmol)及びH2O(1mL)をジオキサン(7mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(20mg、22%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.72(br s,1H)、8.58(s,1H)、8.45(s,1H)、8.27(s,1H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、4.20(t,J=8.0Hz,2H)、3.89−3.78(m,2H)、3.30−3.19(m,4H)、2.45(d,J=6.4Hz,2H)、2.15−1.94(m,2H)、1.73−1.60(m,2H)、1.36−1.19(m,2H)、1.02−0.88(m,4H)。
炭酸ビス(トリクロロメチル)(1.6g、5.6mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に0℃でピリジン(1.2g、15.2mmol)を滴下した。10分間撹拌した後、オキセタン−3−オール(1g、14.0mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をゆっくりと加えた。この混合物を1時間撹拌した。得られた溶液を濾過した。濾液をB53−4(1.2g、4.6mmol)のピリジン(50mL)溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.2g、75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H)、8.42−8.27(m,2H)、5.57−5.47(m,1H)、4.96−4.90(m,2H)、4.76−4.70(m,2H)、4.22(q,J=7.2Hz,2H)、3.88(s,2H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
B78−1(500mg、1.4mmol)をTHF(20mL)及びH2O(4mL)の混合溶液に加えた溶液に0℃でNaBH4(159mg、4.2mmol)を小分けにして加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(273mg、62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42−8.28(m,2H)、8.22(s,1H)、5.57−5.45(m,1H)、4.93(t,J=7.0Hz,2H)、4.76−4.66(m,2H)、4.10(t,J=5.2Hz,2H)、3.00(t,J=5.2Hz,2H)。
B78−2(273mg、0.86mmol)及びTEA(96mg、0.95mmol)をジクロロメタン(10mL)に加えた溶液に0℃でMsCl(109mg、0.95mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加え、ジクロロメタン(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(200mg)。
NaH(鉱油中60%、40mg、1.0mmol)のTHF(15mL)懸濁液に0℃でB78−3(200mg、0.5mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を0℃で1.5時間撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、表題化合物を無色固体として得た(120mg、80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28−8.11(m,2H)、5.68−5.45(m,1H)、5.05−4.85(m,2H)、4.83−4.60(m,2H)、4.19−4.05(m,2H)、3.33−3.14(m,2H)。
B78−4(60mg、0.2mmol)、B1−3(138mg、0.4mmol)、CsF(106mg、0.7mmol)及びPd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)をイソプロパノール/H2O(10mL/2mL)に加えた混合物をN2下、95℃で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=200/1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(20mg、23%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.72(s,1H)、8.50−8.40(m,1H)、8.29(s,1H)、8.14(s,1H)、7.82(d,J=8.4Hz,1H)、7.68(d,J=8.4Hz,1H)、5.49(s,1H)、4.85(t,J=7.0Hz,2H)、4.62(s,2H)、4.25−4.05(m,2H)、3.24(t,J=8.8Hz,4H)、2.06−1.94(m,1H)、1.02−0.88(m,4H)。
6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(500mg、2.2mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.1g、4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(161mg、0.2mmol)及びKOAc(754mg、7.7mmol)をジオキサン(20mL)に加えた懸濁液をN2下、100℃で一晩撹拌した。この反応物を濾過した。そして、濾液を蒸発させて、表題化合物を黒色油状物として得た(1.5g)。
B53−8(100mg、0.3mmol)、B60−1(165mg、0.6mmol)、Pd(PPh3)4(35mg、0.03mmol)、K2CO3(145mg、1.0mmol)及びH2O(2mL)をジオキサン(10mL)に加えた懸濁液を90℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(86mg、73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,1H)、7.97(s,1H)、7.59(s,2H)、7.49−7.44(m,1H)、7.43−7.38(m,1H)、4.44(s,1H)、4.12−4.02(m,2H)、3.89−3.77(m,2H)、3.40−3.37(m,2H)、3.23−3.18(m,2H)、2.02−1.90(m,2H)、1.71−1.60(m,2H)。
B60−2(70mg、0.2mmol)及びCDI(142mg、0.9mmol)をDMF(5mL)に加えた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物にTEA(171mg、1.7mmol)及びメチルアミン塩酸塩(115mg、1.7mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(3mg、4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.92(s,1H)、8.40(s,1H)、8.19(s,2H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、6.68(s,1H)、4.96(s,1H)、4.25−3.95(m,2H)、3.92−3.75(m,2H)、3.60−3.45(m,2H)、3.22(t,J=8.6Hz,2H)、2.73(d,J=4.4Hz,3H)、2.05−1.90(m,2H)、1.75−1.60(m,2H)。
炭酸ビス(トリクロロメチル)(592mg、2mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に0℃でピリジン(553mg、7mmol)を滴下した。10分間撹拌した後、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(950mg、4.7mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をゆっくりと加えた。この混合物を1時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗製表題化合物を無色油状物として得た(1.1g、92%)。
B53−4(130mg、0.5mmol)及びピリジン(160mg、2mmol)をTHF(25mL)に加えた溶液に0℃でB67−1(264mg、1mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(120mg、50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(br s,1H)、8.36−8.22(m,2H)、5.03−4.87(m,1H)、4.28−4.11(m,2H)、3.87(s,2H)、3.81−3.70(m,2H)、3.28−3.15(m,2H)、2.00−1.90(m,2H)、1.76−1.67(m,2H)、1.48(s,9H)。1.30(t,J=6.8Hz,3H)。
B67−2(850mg、1.8mmol)のEtOH(30mL)溶液に0℃でNaBH4(333mg、8.8mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(760mg、95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(br s,1H)、8.30(s,1H)、7.93(s,1H)、4.00−4.85(m,1H)、4.17−4.08(m,2H)、3.93−3.75(m,2H)、3.29−3.17(m,2H)、3.04−2.93(m,2H)、2.00−1.85(m,2H)、1.75−1.65(m,2H)、1.46(s,9H)。
B67−3(753mg、1.7mmol)及びTEA(189mg、1.9mmol)をジクロロメタン(20mL)に加えた溶液に0℃でMsCl(213mg、1.9mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をブライン(50mL)で処理し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(890mg)。
B67−4(886mg、1.7mmol)及びCs2CO3(665mg、2.0mmol)をジオキサン(30mL)に加えた混合物を110℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(400mg、55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30−8.08(m,2H)、5.11−4.93(m,1H)、4.14−4.04(m,2H)、3.75−3.65(m,2H)、3.38−3.26(m,2H)、3.22−3.14(m,2H)、2.00−1.85(m,2H)、1.82−1.65(m,2H)。1.46(s,9H)。
B67−5(106mg、0.25mmol)、B3−1(172mg、0.5mmol)、Pd(PPh3)4(29mg、0.025mmol)、K2CO3(87mg、0.63mmol)及びH2O(1mL)をジオキサン(7mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(100mg、71%)。
B67−6(50mg、0.09mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に0℃でTFA(0.5mL)を滴下した。この混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させた。飽和NaHCO3水溶液により残渣のpHを8に調整し、ジクロロメタン(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(20mg、48%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H)、8.28(s,1H)、8.17(br s,1H)、7.82(d,J=7.6Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、5.09−4.94(m,1H)、4.26−3.94(m,2H)、3.29−2.96(m,6H)、2.21−1.78(m,5H)、0.96(s,4H)。
B67(46mg、0.1mmol)及び37%CH2O(180mg、2mmol)をメタノール(3mL)に加えた溶液を30分間撹拌した。次に、この混合物にNaBH3CN(13mg、0.2mmol)を小分けにして加え、一晩撹拌した。これをH2Oによりクエンチし、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(20mg、43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.33(br s,1H)、8.43(s,1H)、8.31(s,1H)、8.04(s,1H)、7.82(d,J=8.0Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、5.18−4.95(m,1H)、4.14(t,J=8.0Hz,2H)、3.33(t,J=8.0Hz,2H)、3.10−2.66(m,4H)、2.58(s,3H)、2.38−2.18(m,2H)、2.15−2.04(m,2H)、1.84−1.71(m,1H)、1.32−1.27(m,2H)、1.09−0.95(m,2H)。
炭酸ビス(トリクロロメチル)(1.2g、4mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に0℃でピリジン(1.1g、14mmol)を滴下した。10分間撹拌した後、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(1g、8.5mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をゆっくりと加えた。この混合物を1時間撹拌した。得られた溶液を濾過した。濾液を蒸発させて、粗製表題化合物を無色油状物として得た(1.5g、98%)。
B53−4(1.3g、5mmol)及びピリジン(1.2g、15mmol)をTHF(25mL)に加えた溶液に0℃でB69−1(1.4g、7.5mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(820mg、41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(br s,1H)、8.35−8.18(m,2H)、4.91−4.74(m,1H)、4.29−4.11(m,2H)、3.87(s,2H)、2.91−2.71(m,2H)、2.66(t,J=10.4Hz,2H)、2.30−2.10(m,2H)、2.07−1.84(m,2H)、1.30(t,J=6.8Hz,3H)。
B69−2(804mg、2mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に0℃で3−クロロ過安息香酸(1.1g、14mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和Na2S2O3水溶液(50mL)を加えて、過剰の3−クロロ過安息香酸をクエンチした。有機相を飽和水溶液(50mL×3)で洗浄し、蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(800mg、92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(br s,1H)、8.41(br s,1H)、8.36(s,1H)、5.18−5.06(m,1H)、4.30−4.15(m,2H)、3.89(s,2H)、3.41−3.20(m,2H)、3.11−2.94(m,2H)、2.48−2.38(m,4H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
B69−3(900mg、2.1mmol)のEtOH(50mL)溶液に0℃でNaBH4(394mg、10.5mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過して、表題化合物を白色固体として得た(700mg、85%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.28(br s,1H)、8.36(d,J=8.4Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,1H)、5.05−4.90(m,1H)、3.87−3.61(m,2H)、3.25−3.10(m,4H)、3.02−2.82(m,2H)、2.33−2.05(m,4H)。
B69−4(700mg、1.8mmol)及びTEA(200mg、2.0mmol)をジクロロメタン(20mL)に加えた溶液に0℃でMsCl(224mg、2.0mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をブライン(50mL)で処理し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(850mg)。
B69−5(844mg、1.8mmol)及びCs2CO3(717mg、2.2mmol)をジオキサン(20mL)に加えた混合物を110℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(600mg、89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H)、8.18(s,1H)、5.22−5.11(m,1H)、4.11(t,J=8.8Hz,2H)、3.30−3.18(m,4H)、3.10−3.05(m,2H)、2.55−2.38(m,4H)。
B69−6(75mg、0.2mmol)、B3−1(124mg、0.36mmol)、Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)、K2CO3(70mg、0.5mmol)及びH2O(1mL)をジオキサン(7mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(57mg、56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.73(br s,1H)、8.43(s,1H)、8.28(s,1H)、8.18(br s,1H)、7.82(d,J=8.4Hz,1H)、7.68(d,J=8.4Hz,1H)、5.22−4.98(m,1H)、4.26−3.97(m,2H)、3.31−3.12(m,6H)、2.38−2.18(m,4H)、2.07−1.95(m,1H)、1.09−0.88(m,4H)。
6−ブロモ−2−クロロキノリン(242mg、1mmol)、CuI(19mg、0.1mmol)、L−プロリン(23mg、0.2mmol)、Na2CO3(212mg、2mmol)及び(4−メトキシフェニル)メチルアミン(410mg、3mmol)をDMSO(10mL)に加えた混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=40/1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(110mg、32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=7.2Hz,2H)、7.58(s,2H)、7.32(d,J=8.0Hz,2H)、8.88(d,J=8.0Hz,2H)、8.62(d,J=8.8Hz,1H)、5.02(s,1H)、4.63(d,J=4.8Hz,2H)、3.80(s,3H)。
B80−1(100mg、0.29mmol)をTFA(4mL)に加えた混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させた。残渣を1N HCl(10mL)に溶解し、酢酸エチル(10mL×3)で洗浄した。1N NaOHによりpHを9に調整し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(50mg、78%)。
B80−2(45mg、0.2mmol)の酢酸(2mL)溶液に0℃で無水酢酸(0.5mL)をゆっくりと加えた。この混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させた。室温まで冷却した後、混合物をNaHCO3水溶液(20mL)で処理し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(30mg、57%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.90(s,1H)、8.32(s,2H)、8.19(d,J=1.6Hz,1H)、7.84−7.77(m,1H)、7.72(d,J=8.8Hz,1H)、2.15(s,3H)。
B80−3(28mg、0.11mmol)、B4−4(70mg、0.18mmol)、Pd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)、K2CO3(38mg、0.28mmol)及びH2O(1mL)をジオキサン(7mL)に加えた混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=80/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(15mg、31%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.86(s,1H)、8.70(s,1H)、8.43−8.36(m,1H)、8.35−8.28(m,2H)、8.13(s,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、7.87(d,J=8.4Hz,1H)、8.87−8.69(m,1H)、4.42(s,2H)、3.93(s,2H)、2.16(s,3H)、1.95−1.82(m,2H)、1.77−1.61(m,2H)、1.61−1.26(m,6H)。
化合物B1〜B80の有効性は、以下の通り、ネクロトーシスアッセイにおいてそれらの阻害活性を試験した。
ヒト結腸がんHT29細胞をネクロトーシスアッセイに使用した。このアッセイでは、HT29細胞を96ウェルプレートに加えてから、10μMの試験化合物で1時間、前処理した。次に、細胞をTNF−α(40ng/mL)、Smacmimetic(100nM)及びz−VAD(20μM)で48時間処理し、細胞の生存率を定量した。DMSO前処理群を陰性対照として、Nec−1前処理群を陽性対照として使用した。化合物B3を一例として、その結果を図1に示す。図1に示される通り、インビトロHT29細胞アッセイにおける化合物B3のIC50は0.5nMである。
マウスL929マウス皮膚線維芽細胞を96ウェルプレートに加えてから、10μMの試験化合物で1時間、前処理した。次に、細胞をTNF−α(40ng/mL)及びz−VAD(20μM)で48時間処理し、アデノシン三リン酸(ATP)濃度を検出することにより、細胞の生存率を定量した。DMSO前処理群を陰性対照として、Nec−1前処理群を陽性対照として使用した。化合物B3を一例として、その結果を図2に示す。図2に示される通り、インビトロHT29細胞アッセイにおける化合物B3のIC50は0.59nMである。
Claims (13)
- 下記式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、代謝産物、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。
nは0、1又は2であり、
A1、A2及びA3は、独立してN又はCR6であり、
BはO、S、S=O、S(=O)2、NR7又はCR7R8であり、
X1、X2及びX3は、独立してN又はCR9であり、
G1及びG2は、独立してN又はCであり、
V1及びV2は、独立してN、O、S、NR10又はCR10であり、
WはV3、V4−V5又はV4=V5であるが、但し、WがV4−V5又はV4=V5である場合、V4はV1と結合し、V5はV2と結合しており、
V3、V4及びV5は、独立してN、O、S又はCR11であり、
Lは結合手、O、S、NR16又はCR16R17であり、
R1は、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−12スピロ環、フェニル、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、又は1〜3個のヘテロ原子を有する6〜12員スピロ複素環であり、非置換であるか、又は1〜3個のR14で置換されているが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、
R2、R3、R4、R5、R7及びR8は、それぞれ独立してH、重水素、ハライド、−CN、−OH、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=O)OC1−6アルキル、フェニル、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、及び1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環からなる群から選択されるが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、上記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=O)OC1−6アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員複素環はそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、
あるいはR2及びR3は一緒になってカルボニル結合(=O)を形成するか、
あるいはR2及びR3は一緒になって、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキル、又はそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環を形成するか、
あるいはR4及びR5は一緒になってカルボニル結合(=O)を形成するか、
あるいはR4及びR5は一緒になって、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキル、又はそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環を形成するか、
あるいはR7及びR8は一緒になってカルボニル結合(=O)を形成するか、
あるいはR7及びR8は一緒になって、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキル、又はそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環を形成し、
R6、R9及びR10は、それぞれ独立してH、重水素、ハライド、−CN、−OH、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、1〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、フェニル、及び1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、上記C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、3〜8員複素環、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
R11は、H、重水素、ハライド、−CN、−OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル又は−NR12R13であり、
R12はH、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルであり、
R13は、H、C(=O)R15、C(=O)NR15R18、C(=O)OR15、S(=O)2R15、S(=O)2NR15R18、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、フェニル、1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、又は1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであるが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、上記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、−CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、及びそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
R14は、H、重水素、ハライド、−OH、オキシ、−CN、−アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル又はC1−6アルコキシであり、但し、上記C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−6アルコキシはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド及びC1−3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
R15及びR18は、それぞれ独立してH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員複素環、及び1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O又はSであり、上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環及び5〜6員ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、−CN、−OH、−CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、及びそれぞれ独立してN、O若しくはSである1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されているか、
あるいはR15及びR18は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に4〜6員環を形成するか、
あるいはR15及びR10は一緒になって、それらが結合する隣接原子と共に5〜6員環を形成し、
R16及びR17は、独立してH、重水素、ハライド、−OH、C1−3アルキル又はC1−6アルコキシである。) - V1及びV2が、独立してO、S、NR10又はCR10である、請求項1に記載の化合物。
- V3及びV5が、それぞれ独立してC−NR12R13であり、R12及びR13が請求項1に規定された通りである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- nが0又は1であり、
BがO、NR7又はCR7R8であり、R7及びR8が請求項1に規定された通りである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。 - R14が、H、重水素、ハライド、−OH、オキシ、−CN、−アミノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル又はC1−6アルコキシであり、但し、上記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−6アルコキシがそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド及びC1−3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されている、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- LがCH2、O又はNHである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- 治療上有効量の請求項1〜11の一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 哺乳類のネクローシス関連障害を治療する方法であって、
請求項1〜11の一項に記載の少なくとも1種の化合物、又は請求項12に記載の医薬組成物を治療上有効量で上記哺乳類に投与することを含み、
上記ネクローシス関連障害が、全身性炎症反応、腫瘍、がん、代謝性疾患又は神経変性疾患である、方法。
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