JP7025359B2 - ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物、その組成物及び用途 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年7月22日に出願された中国特許出願210610581012.7及び2017年6月21日に出願された中国特許出願201710473744.9の恩恵を主張する。これらを参照により本明細書に援用する。
本発明は、概して、ヘテロアリール化合物に関し、特に、哺乳類の炎症性疾患、腫瘍、代謝性疾患、及び神経変性疾患(脳虚血及び脳卒中等)を含むネクローシス介在性疾患を標的とした治療法において有用な新規ヘテロアリール化合物に関する。
X1、X2、及びX3は、独立してN又はCR4であり、
G1及びG2は、独立してN又はCであり、
V1及びV2は、独立してN、O、S、NR5、又はCR3であり、
Wは、V3、V4-V5、又はV4=V5であり、V3、V4、及びV5は独立してN、O、S、又はCR6であるが、但し、V4はV1と接続し、V5はV2と接続しており、
Lは、存在しないか、あるいはO、S、NR12、又はCR12R13であり、
R1は、H、重水素、ハライド、アミノ、-NO2、-OH、-SH、-CN、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであるが、但し、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルは非置換であるか、あるいはハライド、重水素、-CN、-CF3、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、及びC1-6アルコキシから選択された1~3個の基で置換されており、
R2は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-12スピロ環、フェニル、1~3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール、1~3個のヘテロ原子を有する3~8員複素環、又は1~3個のヘテロ原子を有する6~12員スピロ複素環であり、非置換であるか、又は1~3個のR9で置換されているが、但し、各ヘテロ原子は独立してN、O、又はSであり、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立してH、重水素、ハライド、アミノ、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルからなる群から選択され、
R6は、H、重水素、ハライド、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又は-NR7R8であり、
R7は、H、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、
R8は、H、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、フェニル、1~3個のヘテロ原子を有する3~6員複素環、又は1~3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールであるが、但し、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、3~6員複素環、及び5~6員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、-CN、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びそれぞれ独立してN、O、又はSである1~3個のヘテロ原子を有する3~6員複素環からなる群から選択された1~3個の基で置換されており、
R9は、H、重水素、ハライド、-OH、オキシ、-CN、-アミノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルコキシであるが、但し、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、及びC1-6アルコキシはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、及びC1-3アルキルからなる群から選択された1~3個の基で置換されており、
R10及びR11は、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、1~3個のヘテロ原子を有する3~6員複素環、又は1~3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールであるが、但し、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、3~6員複素環、及び5~6員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、-CN、-OH、-CF3、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びそれぞれ独立してN、O、又はSである1~3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールからなる群から選択された1~3個の基で置換されているか;あるいはR10及びR11は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に第一の5~6員環を形成しているか;あるいはR10及びR5は一緒になって、それらが結合する隣接原子と共に第二の5~6員環を形成しており、
R12及びR13は、独立してH、重水素、ハライド、-OH、C1-3アルキル、又はC1-6アルコキシである。)
本明細書で言及した刊行物、特許、及び特許出願は全て、それぞれ個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的に及び個別に参照により援用されると提示される場合と同程度に本明細書に参照により援用される。
化合物は、通常、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物の場合、(特に断りのない限り)光学異性体及びその混合物が全て包含されることを理解されたい。また、炭素炭素二重結合を有する化合物はZ型又はE型であってもよく、特に断りのない限り、該化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載した化合物はいかなる特定の一互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。
一実施形態は、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の方法は、幅広い範囲の細胞、組織、及び器官の修復及び/又は機能性能の制御においてネクローシスを阻害する式I、Ia、及びIbの化合物のうち少なくとも1種を使用するものであってもよく、神経組織の制御、骨及び軟骨形成及び修復、精子形成の制御、平滑筋の制御、原腸由来の胃及び肝臓等の器官の制御、造血機能の制御、皮膚及び毛髪成長の制御等にわたる治療用途及び化粧用途に使用できる。したがって、本発明の方法及び組成物は、これら全ての用途において関係し得るネクローシス阻害剤として主題の阻害剤を使用するものである。また、主題の方法は、培養物として提供された細胞(インビトロ)又は動物個体中の細胞(インビボ)に対して実施できる。
以下に示す方法A~Fは、式I、Ia、及びIbで表される化合物が得られるいくつかの一般的な合成経路の実施形態である。各方法の詳細な反応条件は下記実施例で確認できる。
6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(2.50g、10.7mmol)及びDMAP(1.33g、12.8mmol)を含む0℃のジクロロメタン20mLの攪拌溶液にAc2O(1.23mL、13.0mmol)を滴下した。室温で一晩行った後、混合物に1N HCl100mLを加えてクエンチした。得られた沈殿物を濾過した。ケーキを水洗し、真空乾燥して、白色固体のA42-1を得た(2.30g、79%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.90(brs,1H)、7.94(s,1H)、7.61(d,J=10.4Hz、1H)、7.54(d,J=10.4Hz、1H)、2.30(s,3H)
100mLフラスコにA42-1(2.10g、7.75mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.00g、11.8mmol)、KOAc(3.00g、30.6mmol)、及びPd(dppf)Cl2(560g、0.765mmol)を仕込み、次いでDMSO50mLを加えた。装置の排気及びN2の再充填を3回行った。反応を90℃で8時間行った。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣を石油エーテル中で再結晶させて、褐色固体のA42-2を得た(2.40g、97%)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.30(s,1H)、7.87(d,J=8.0Hz、1H)、7.72(d,J=8.0Hz、1H)、2.30(s,3H)、1.37(s,12H)
25mLフラスコにA42-2(318mg、1.00mmol)、A42-3として5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(187mg、1.00mmol)、K2CO3(345mg、2.50mmol)、及びPd(PPh3)4(90mg、0.078mmol)を仕込み、次いでジオキサン/H2O(10mL/0.5mL)を加えた。装置の排気及びN2の再充填を3回行った。反応を80℃で8時間行った。室温に冷却した後、得られた沈殿物を濾過した。ケーキを酢酸エチルで洗浄して、白色固体のA42-4を得た(150mg、50%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.13(s,1H)、8.00(s,1H)、7.73(d,J=8.4Hz、1H)、7.58(d,J=8.4Hz、1H)、7.20(s,1H)、5.14(s,2H)、2.30(s,3H)、2.18(s,3H)
A42-4(30mg、0.10mmol)、2-シクロプロピル酢酸(12mg、0.12mmol)、HATU(57mg、0.15mmol)、及びTEA(15mg、0.15mmol)を含むDMF2mLの混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:2)で精製して、白色固体のA42を得た(17mg、45%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.41(s,1H)、9.44(s,1H)、8.62(s,1H)、8.32(s,1H)、8.16(s,1H)、7.82(d,J=8.4Hz、1H)、7.72(d,J=8.4Hz、1H)、2.46(s,3H)、2.31(d,J=7.0Hz、2H)、2.22(s,3H)、1.13-1.09(m,1H)、0.52-0.51(m,2H)、0.25-0.24(m,2H)
シクロヘキサノール(12.0g、118mmol)及びDMAP(1.2g、9.9mmol)を含む0℃のTHF50mLの撹拌溶液にA36-1としてカルボノクロリド酸4-ニトロフェニル(20g、99mmol)を複数回に分けて加えた。反応を室温で4時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:2)で精製して、白色固体のA36-2を得た(12.4g、47%)。
5-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-アミン(1.4g、7.6mmol)を含む0℃の無水THF20mLの撹拌溶液にNaHMDS(2M、8mL、16mmol)を滴下した。15分間撹拌した後、A36-2(2.4g、9.1mmol)を含む無水THF5mLの溶液を滴下した。反応を0℃でさらに15分間行った。その後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を1N NaOHで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=7:1)で精製して、黄色固体のA36-3を得た(2.3g、82%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.48(s,1H)、8.26(s,1H)、6.38(s,1H)、4.87-4.67(m,1H)、2.46(s,3H)、2.01-1.95(m,2H)、1.80-1.71(m,2H)、1.53-1.20(m,6H)
50mLフラスコにA36-3(1.9g、6.29mmol)、A42-2(1.96g、6.29mmol)、K2CO3(2.17g、15.7mmol)、及びPd(PPh3)4(580mg、0.502mmol)を仕込み、次いで、ジオキサン/H2O(44mL/4mL)を加えた。装置の排気及びN2の再充填を3回行った。反応を80℃で12時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:2)で精製して、白色固体のA36を得た(750mg、28%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.41(s,1H)、9.12(s,1H)、8.59(s,1H)、8.31(s,1H)、8.10(s,1H)、7.82(d,J=8.4Hz、1H)、7.72(d,J=8.4Hz、1H)、4.74-4.56(m,1H)、2.46(s,3H)、2.22(s,3H)、1.92-1.89(m,2H)、1.75-1.67(m,2H)、1.56-1.25(m,6H)
A36(300mg、0.71mmol)及び1滴の濃HClを含むMeOHの混合物を60℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去して、白色固体を得た(220mg、81%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.09(s,1H)、8.52(s,1H)、8.02(s,1H)、8.00(s,1H)、7.60(s,2H)、7.51(d,J=8.4Hz、1H)、7.40(d,J=8.4Hz、1H)、4.74-4.51(m,1H)、2.43(s,3H)、1.95-1.87(m,2H)、1.78-1.65(m,2H)、1.58-1.21(m,6H)
A70(30mg、0.08mmol)、プロピオン酸(12mg、0.16mmol)、HATU(63mg、0.16mmol)、及びTEA(17mg、0.16mmol)を含むDMF1mLの混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:2)で精製して、白色固体を得た(5mg、14%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.37(s,1H)、9.80(s,1H)、8.63(s,1H)、8.31(s,1H)、8.15(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz、1H)、7.71(d,J=8.4Hz、1H)、7.36(d,J=10.6Hz、4H)、7.26(s,1H)、3.75(s,2H)、2.50(q,J=7.6Hz、2H)、2.44(s,3H)、1.12(t,J=7.6Hz、3H)
25mLフラスコにA36-3(80mg、0.25mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(95mg、0.38mmol)、KOAc(60mg、0.63mmol)、及びPd(dppf)Cl2(18mg、0.03mmol)を仕込み、次いでジオキサン3mLを加えた。装置の排気及びN2の再充填を3回行った。反応を100℃で3時間行った。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、褐色油状物を得た(200mg)。この油状物を次の工程でさらに精製は行わずに使用した。
5-ブロモピリジン-2-アミン(20g、115.6mmol)及びTsCl(24.2g、127.2mmol)を含むピリジン80mLの混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空留去した。残渣に100mLを注いだ。得られた沈殿物を濾過した。ケーキを水洗し、真空乾燥して、白色固体を得た(35.5g、93%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ11.25(s,1H)、8.27(s,1H)、7.89(d,J=8.8Hz、1H)、7.79(d,J=8.0Hz、2H)、7.37(d,J=8.0Hz、2H)、7.03(d,J=8.8Hz、1H)、2.35(s,3H)
A81-1(35.5g、107.7mmol)、DIPEA(16.7g、129.2mmol)、及び2-ヨードアセトアミド(23.9g、129.2mmol)を含むDMF80mLの混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水1Lを加えた。得られた沈殿物を濾過した。ケーキを水洗し、真空乾燥して、灰色固体を得た(50.0g、粗生成物)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.37(s,1H)、7.87(d,J=9.6Hz、1H)、7.79(s,1H)、7.65(d,J=7.6Hz、2H)、7.39(brs,1H)、7.30-7.26(m,3H)、4.78(s,2H)、2.34(s,3H)
A81-2(18g、46mmol)を含む室温のCH2Cl280mLの撹拌溶液にTFAA(48.3g、230mmol)を加えた。混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化してpH=7にした。得られた沈殿物を濾過した。ケーキを水洗した。濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣を石油エーテル中で再結晶させて、褐色固体を得た(15g、粗生成物)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.54(s,1H)、8.96(s,1H)、8.24(s,1H)、7.51(d,J=9.4Hz、1H)、7.42(d,J=9.4Hz、1H)
A81-3(15g、粗生成物、46mmol)を含む1N NaOH/EtOH(50mL/40mL)の混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣を石油エーテル中で再結晶させて、褐色固体を得た(8.3g、85%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.60(s,1H)、7.32-7.05(m,2H)、7.00(s,1H)、5.22(s,2H)
A81-4(850mg、4.0mmol)、シクロプロパンカルボン酸(413mg、4.8mmol)、DIPEA(774mg、6.0mmol)、及びHATU(1.8g、4.8mmol)を含むDMF10mLの混合物を室温で一晩攪拌した。水100mLを加えた後、得られた沈殿物を濾過した。ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、桃色固体を得た(450mg、40%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ11.03(s,1H)、8.87(s,1H)、8.06(s,1H)、7.40(d,J=9.6Hz、1H)、7.31(d,J=9.6Hz、1H)、1.92-1.91(m,1H)、0.80-0.76(m,4H)
25mLフラスコにA36-4(200mg、粗生成物、0.25mmol)、A81-5(70mg、0.25mmol)、K2CO3(69mg、0.5mmol)、及びPd(PPh3)4(29mg、0.25mmol)を仕込み、次いでジオキサン/H2O(3mL/0.3mL)を加えた。装置の排気及びN2の再充填を3回行った。反応を80℃で12時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:2)で精製して、白色固体を得た(43mg、40%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.99(s,1H)、9.12(s,1H)、8.95(s,1H)、8.56(s,1H)、8.10-8.02(m,2H)、7.52(s,2H)、4.70-4.57(m,1H)、2.45(s,3H)、2.00-1.89(m,3H)、1.79-1.68(m,2H)、1.58-1.20(m,6H)0.75(m,4H)
A81-4(850mg、4.0mmol)及びTEA(606mg、6.0mmol)を含む0℃のジクロロメタン10mLの撹拌溶液に塩化アセチル(345mg、4.4mmol)を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。濾過後、ケーキをジクロロメタンで洗浄して、白色固体のA50-1を得た(940mg、93%)。
25mLフラスコにA50-1(200mg、0.94mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(264mg、1.04mmol)、KOAc(294mg、3.0mmol)、及びPd(dppf)Cl2(42mg、0.05mmol)を仕込み、次いでトルエン3mLを加えた。装置の排気及びN2の再充填を3回行った。反応を100℃で12時間行った。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、褐色固体のA50-2を得た(260mg、粗生成物)。この固体を次の工程でさらに精製は行わずに使用した。
25mLフラスコにA36-3(62mg、0.2mmol)、A50-2(60mg、0.2mmol)、K2CO3(70mg、0.5mmol)、及びPd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を仕込み、次いでジオキサン/H2O(4mL/0.4mL)を加えた。装置の排気及びN2の再充填を3回行った。反応を80℃で12時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:2)で精製して、白色固体のA50を得た(12mg、15%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.73(s,1H)、9.15(s,1H)、8.96(s,1H)、8.55(s,1H)、8.13(s,1H)、8.07(s,1H)、7.52(s,2H)、4.70-4.57(m,1H)、2.45(s,3H)、2.08(s,3H)、1.95-1.90(m,2H)、1.80-1.66(m,2H)、1.57-1.50(m,1H)、1.49-1.26(m,5H)
3-メチルピコリン酸(2.74g、20mmol)を含む0℃のEtOH50mLの撹拌溶液にSOCl2(2.60g、60mmol)を滴下した。滴下後、混合物を還流しながら一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をNaHCO3で塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去して、淡色油状物のA56-1得た(2.60g、79%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s,1H)、7.60(d,J=7.4Hz、1H)、7.32(s,1H)、4.46(q,J=6.8Hz、2H)、2.58(s,3H)、1.44(t,J=6.8Hz、3H)
A56-1(2.60g、15.8mmol)を含む0℃のジクロロメタン50mLの撹拌溶液にm-CPBA(3.84g、18.9mmol)を複数回に分けて加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:2)で精製して、褐色固体のA56-2を得た(2.23g、78%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.07(d,J=4.8Hz、1H)、7.21-7.15(m,1H)、7.12(d,J=6.8Hz、1H)、4.50(q,J=6.4Hz、2H)、2.29(s,3H)、1.41(t,J=6.4Hz、3H)
0℃のDMF20mLの撹拌溶液にPOCl3(3.77g、24.6mmol)を滴下した。0℃で30分間撹拌した後、A56-2(2.23g、12.3mmol)のDMF溶液を加えた。反応を室温で一晩行った。水を加えてクエンチした後、混合物をNaHCO3で塩基性化した。水相を石油エーテル:酢酸エチル=1:1で抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去して、淡色油状物のA56-3を得た(1.68g、68%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.56(d,J=8.0Hz、1H)、7.35(d,J=8.0Hz、1H)、4.45(q,J=7.0Hz、2H)、2.53(s,3H)、1.43(t,J=7.0Hz、3H)
A56-3(800mg、4.0mmol)及びLiOH(480mg、20.0mmol)を含むTHF/H2O(6:1)7mLの混合物を室温で一晩撹拌した。6N HClで酸性化してpH=4にした後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空留去して、白色固体のA56-4を得た(680mg、99%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.97(brs,1H)、7.69(d,J=8.0Hz、1H)、7.48(d,J=8.0Hz、1H)、2.75(s,3H)
A56-4(172mg、1.0mmol)及びTEA(150mg、1.5mmol)を含む120℃のシクロヘキサノール2mLの撹拌溶液にDPPA(413mg、1.5mmol)を滴下した。120℃で一晩撹拌した後、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:4)で精製して、白色固体のA56-5を得た(170mg、63%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.50(d,J=8.0Hz、1H)、7.09(d,J=8.0Hz、1H)、6.76(s,1H)、4.80-4.64(m,1H)、2.27(s,3H)、1.92-1.90(m,2H)、1.80-1.74(m,2H)、1.56-1.19(m,6H)
25mLフラスコにA56-5(54mg、0.2mmol)、A36-2(63mg、0.2mmol)、K2CO3(70mg、0.5mmol)、及びPd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を仕込み、次いでジオキサン/H2O(4mL/0.4mL)を加えた。装置の排気及びN2の再充填を3回行った。反応を80℃で12時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:2)で精製して、白色固体のA56を得た(33mg、39%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.42(s,1H)、9.41(s,1H)、8.63(s,1H)、8.14(d,J=8.8Hz、1H)、7.79(d,J=8.4Hz、2H)、7.73(d,J=8.0Hz、1H)、4.65-4.60(m,1H)、2.23(s,3H)、2.22(s,3H)、1.90-1.87(m,2H)、1.72-1.70(m,2H)、1.53-1.21(m,6H)
1-(4-アミノフェニル)エタノン(1.35g、10mmol)及びチオシアン酸カリウム(3.9g、40mmol)を含む酢酸(50mL)の混合物に臭素(1.59g、10mmol)を窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)を加えて反応をクエンチした。アンモニアを加えてpHを7~8に調整し、次いで混合物を濾過して、黄色固体のA66-1を得た(1.5g、78%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.32(s,1H)、7.91(s,2H)、7.83(d,J=12.8Hz、1H)、7.36(d,J=8.4Hz、1H)、2.54(s,3H)
A66-1(1.37g、7.1mmol)及びDMAP(960mg、7.8mmol)を含むジクロロメタン(25mL)の混合物に無水酢酸(796mg、7.8mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を加えて反応をクエンチした。ジクロロメタン(50mL)を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=100:1)で精製して、白色固体のA66-2を得た(930mg、58%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.57(s,1H)、8.67(s,1H)、8.00(d,J=7.6Hz、1H)、7.79(d,J=8.8Hz、1H)、2.63(s,3H)、2.23(s,3H)
A66-2(930mg、4.0mmol)を含む酢酸(20mL)の混合物に48%臭化水素溶液(1.5mL)及び臭素(0.21mL、4.0mmol)を窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加えて反応をクエンチした。ジクロロメタン(50mL)を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル(100mL)に注いで、褐色固体のA66-3を得た(1.0g、80%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.62(s,1H)、8.72(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz、1H)、7.83(d,J=8.4Hz、1H)、4.96(s,2H)、2.24(s,3H)
60%NaH(154mg、3.9mmol)を含むTHF(30mL)の懸濁液にアセト酢酸エチル(458mg、3.5mmol)を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。A66-3(1g、3.2mmol)を加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL)を加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、粗生成物のA66-4を得た(650mg、粗生成物)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.59(s,1H)、8.73(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz、1H)、7.80(d,J=8.4Hz、1H)、4.20(t,J=6.8Hz、1H)、4.16-4.10(m,2H)、3.70-3.55(m,2H)、2.34(s,3H)、2.23(s,3H)、1.20(t,J=6.8Hz、3H)
A66-4(650g、1.8mmol)を含むエタノール及び水(エタノール:水=3:1、25mL)の混合物にヒドラジン水和物(100mg、2.0mmol)を加えた。混合物を85℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮した後、酢酸エチル(20ml)を加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×2)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、黄色固体のA66-5を得た(380mg、粗生成物)。
A66-5(380mg、1.06mmol)を含む酢酸(15mL)の混合物に臭素(220mg、1.4mmol)を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。混合物を100℃で4時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム(5mL)を加えて臭素をクエンチした。酢酸エチル(60mL)を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=100:1)で精製して、白色固体のA66-6を得た(330mg、88%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.49(s,1H)、8.83(s,1H)、8.44(s,1H)、8.28(d,J=8.8Hz、1H)、7.88(d,J=8.4Hz、1H)、4.45-4.39(m,2H)、2.87(s,3H)、2.23(s,3H)、1.39(t,J=7.2Hz、3H)
A66-6(165mg、0.46mmol)を含むTHF/H2O(1:1、15mL)の混合物に水酸化リチウム(19mg、0.7mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。1N HClを加えてpHを7に調整し、次いで溶媒を除去して、粗生成物のA66-7を得た(155mg、粗生成物)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.72(s,1H)、8.18(d,J=8.4Hz、1H)、7.97(s,1H)、7.84(d,J=8.4Hz、1H)、2.73(s,3H)、2.23(s,3H)
A66-7(145mg、0.44mmol)及びTEA(66.7mg、0.66mmol)を含むシクロヘキサノール(5mL)の混合物にDPPA(182mg、0.66mmol)をゆっくり加えた。混合物を110℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル(40mL)を加え、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:1)で精製して、白色固体のA66を得た(7mg、4%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.47(s,1H)、9.48(s,1H)、8.65(s,1H)、8.47(s,1H)、8.08(d,J=8.4Hz、1H)、7.86(d,J=8.4Hz、1H)、4.80-4.68(m,1H)、2.65(s,3H)、2.23(s,3H)、2.02-1.91(m,2H)、1.81-1.69(m,2H)、1.61-1.24(m,6H)
生物学的インビトロHT29細胞アッセイ
ネクロトーシスアッセイにおいてヒト結腸癌TH29細胞を使用してRIP1阻害剤の有効性をインビトロで試験した。アッセイでは、96ウェルプレートに細胞を投入してから、試験化合物10μMを1時間、前処理した。その後、細胞をTNF-α(40ng/mL)、Smacmimetic(100nM)、及びz-VAD(20μM)で48時間処理し、生存率を定量した。DMSO前処理群を陰性対照、Nec-1前処理群を陽性対照とした。例として化合物A5及びA36を使用し、それぞれ結果を図1及び3に示す。
マウスL細胞NCTC929(L929)をATCC(cat.no.ATCC CCL-1)から取得し、液体窒素中に貯蔵した。アッセイプロトコルは、HT29細胞アッセイと同様とした。例として化合物A5及びA36を使用し、それぞれ結果を図2及び4に示す。
Claims (6)
- 下記式Ibで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
Lは、O、S、NR12、又はCH2であり、
R 2は、
R 1は、H、重水素、ハライド、アミノ、-NO2、-OH、-SH、-CN、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであるが、但し、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルは非置換であるか、あるいはハライド、重水素、-CN、-CF3、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、及びC1-6アルコキシから選択された1~3個の基で置換されており、
R 3 は、それぞれ独立してH、重水素、ハライド、アミノ、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルからなる群から選択され、
R 7は、H、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、
R8は、H、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、フェニル、1~3個のヘテロ原子を有する3~6員複素環、又は1~3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールであるが、但し、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、3~6員複素環、及び5~6員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、-CN、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びそれぞれ独立してN、O、又はSである1~3個のヘテロ原子を有する3~6員複素環からなる群から選択された1~3個の基で置換されており、
R 10及びR11は、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、1~3個のヘテロ原子を有する3~6員複素環、又は1~3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールであるが、但し、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、3~6員複素環、及び5~6員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、-CN、-OH、-CF3、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びそれぞれ独立してN、O、又はSである1~3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールからなる群から選択された1~3個の基で置換されているか;あるいはR10及びR11は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に第一の5~6員環を形成しており、
R12は、H、重水素、ハライド、-OH、C1-3アルキル、又はC1-6アルコキシである。)
(但し、下記の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体を除く。
- LはCH2、O、又はNHである、請求項1に記載の化合物。
- 治療上有効量の請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体若しくは希釈剤とを含む医薬組成物。
- 哺乳類(ヒトを除く。)の細胞死関連障害を治療する方法であって、
請求項1又は4に記載の少なくとも1種の化合物又はその医薬組成物を治療上有効量で上記哺乳類に投与することを含み、
上記細胞死関連障害は、全身性炎症反応、腫瘍、癌、代謝性疾患、又は神経変性疾患である、方法。
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