CN107641118A - 具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有细胞坏死抑制活性的化合物。该具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的细胞坏死抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐在作为制备治疗和预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应、肿瘤、代谢类疾病、神经退行性疾病如脑缺血、中风的药物中的应用。本发明的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐和他们的组合物能够有效抑制细胞坏死。

Description

具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用，属于医药技术领域。
背景技术
细胞的死亡存在不同类型，根据形态学特征，可以把细胞死亡分成凋亡和坏死两种最基本类型。细胞凋亡的特征是细胞质萎缩，核固缩，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspases)活性增加，最终细胞裂解。由于凋亡通常是生理性变化，故不引起炎症反应。而细胞坏死，曾经被认为是发生在一个能量供应障碍的情况下，涉及膜的完整性丧失，随后细胞肿胀，最终细胞裂解。由于细胞坏死一般会有细胞内容物流出，故会引起炎症反应。
细胞坏死在早期的研究中被定义为一种被动的、偶然性的细胞死亡，并且是不能调控的，没有规律的死亡过程。但之后的研究表明在TNF-α刺激下，一部分细胞并不选择凋亡途径死亡而是选择了坏死途径，如L929细胞系以及韩实验室发现的NIH3T3N细胞系。而近期几篇关于RIPl及RIP3在TNF-α诱导的细胞坏死通路中所起作用的研究为细胞坏死机制的阐明打下了很好的基础(Cho，Y.S.等人.Cell，2009，137(6)：1112-23.；Zhang，D.W.等人，Science，2009，325(5938)：332-336.；He，S.等人，Cell，2009，137(6)：l100-1111.)。
当细胞内的细胞凋亡途径受损或被抑制时，细胞坏死途径被激活，RIPl与FADD、caspase8结合并募集到RIP3形成一个坏死前体复合体，促使RIP3的磷酸化，而MLKL激酶结构域的第357位苏氨酸和358位丝氨酸被PIP3磷酸化，磷酸化的MLKL由单体状态向寡聚体状态转化，寡聚化的MLKL结合磷酸肌醇和心肌磷脂，使整个necrosome复合体从细胞质转移到细胞膜或细胞器膜上，并在这些膜结构上形成通透性孔道，破坏膜的完整性，引发细胞坏死。另外磷酸化后的RIP3与下游底物糖原磷酸酶(glutamateammonialigase)、谷氨酸脱氢酶l(glutamatedehydrogenase1)和PYGL(glycogenphosphrylase)，三个蛋白均是代谢途径中的酶，相互结合，上调糖原磷酸酶以及谷氨酸脱氢酶1的活性，过量产生相关底物—磷酸化葡萄糖和酮戊二酸，加速线粒体内三羧酸循环，引起活性氧物质(reactiveoxygenspecies,ROS)过量聚集，进一步导致细胞出现坏死。因此抑制细胞坏死可能成为治疗代谢类疾病如糖尿病的潜在靶点。
程序性细胞坏死参与了神经系统最基本的组成部分——神经元和神经胶质细胞在损伤中的死亡。大量研究表明，阻断程序性细胞坏死发挥神经保护作用。各项研究希望通过逆转细胞死亡减轻组织损伤从而达到降低功能损伤的目的。故阻止细胞死亡常为神经损伤相关疾病治疗的靶点。例如缺血性脑卒中，脑循环障碍导致局部或全面脑缺血缺氧，大量神经元死亡影响其支配的神经运动功能，由此，减少神经元的死亡或成为治疗缺血性脑卒中的目标。
由上可见，要改善因上述因细胞坏死引起的相关病症，就需要有效的细胞坏死抑制剂。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是一种具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用，该具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物能够有效抑制细胞坏死，从而能够用于治疗与细胞坏死相关的炎症、肿瘤、代谢类疾病和神经退行性疾病(如脑缺血、中风等)等疾病。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：
其中，
A1、A2、A3分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
W为V3、V4-V5或V4＝V5，当W为V4-V5或V4＝V5时，V4和V1成键，V5和V2成键；
V3、V4、V5分别独立地选自N、O、S或CR6；
L选自化学键、O、S、NR12或CR12R13；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R6选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基或NR7R8；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10可以与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10可以与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12、R13分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基；
优选的，所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其具有通式Ia所示的结构：
其中，
A1、A2分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
L选自化学键、O、S、NR12或CR12R13；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12、R13分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐中，基团为未被取代或被1-3个分别选自R4、R5或R6的取代基取代的下列基团中的任一种：
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐中，基团为未被取代或被1-3个分别选自R4或R5的取代基取代的下列基团中的任一种：
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐中，L选自化学键、CH2、O或NH。
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐中，R2为下列基团中的任一种：
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐中，R8为下面基团中的任一种：
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐中，该化合物包括下列化合物的任一种：
本发明中，所述的细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，包含化合物的各种异构体，例如立体异构体，顺反异构体，互变异构体等，还包括化合物的各种晶型和同位素异构，同位素包括2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl等。
本发明还提供一种药物组合物，其包括上述的细胞坏死抑制活性的化合物，和/或其药学上可接受的盐，与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂组成的组合物。
本发明还提供上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在作为制备治疗和预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应疾病、肿瘤、代谢类疾病和神经退行性疾病(如脑缺血、中风等)等的药物中的应用。
本发明的突出效果为：
本发明的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐和他们的组合物能够有效抑制细胞坏死，从而能够用于治疗与细胞坏死相关的炎症、肿瘤、代谢类疾病、神经退行性疾病等疾病。
附图说明
图1是实施例55中化合物A5对TNF-α诱导的HT29细胞坏死的抑制活性对比图；
图2是实施例55中化合物A5对TNF-α诱导的L929细胞坏死的抑制活性对比图；
图3是实施例55中化合物A36对TNF-α诱导的HT29细胞坏死的抑制活性图；
图4是实施例55中化合物A36对TNF-α诱导的L929细胞坏死的抑制活性图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用Bruck-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5：95到95：5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A1，其是由如下方法合成的：
1.中间体A1-1的合成：
将6-溴-2-氨基苯并噻唑(2.50g,10.7mmol)和DMAP(1.33g,12.8mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下滴加乙酸酐(1.23mL,13.0mmol)，常温搅拌过夜后，倒入100mL 1N HCl中，将所得固体抽滤，固体用水淋洗，烘干至恒重，得一白色固体(2.30g,79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.90(brs,1H),7.94(s,1H),7.61(d,J＝10.4Hz,1H),7.54(d,J＝10.4Hz,1H),2.30(s,3H)。
2.中间体A1-2的合成：
在100mL的圆底烧瓶中，依次加入A1-1(2.10g，7.75mmol)，联频哪醇硼酸酯(3.00g，11.8mmol)，KOAc(3.00g，30.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(560mg，0.765mmol)溶于50mLDMSO中，在氮气保护下90℃反应8h后，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，旋去溶剂，溶质用石油醚重结晶，得一淡黄色固体(2.40g，97％)，即为A1-2，其图谱数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),2.30(s,3H),1.37(s,12H)。
3.中间体A1-3的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A1-2(255mg，0.802mmol)，5-溴-2-氯-3-氨基吡啶(200mg，0.964mmol)，碳酸钾(322mg，2.41mmol)，四三苯基膦钯(90mg，0.078mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.4mL)，在氮气保护下80℃反应8小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，干燥，得一白色固体(246mg,9 5％)，即为A1-3，其图谱数据如下：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.15(s,1H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),5.58(brs,2H),2.12(s,3H)。
4.中间体A1-4的合成：
将A1-3(50mg，0.16mmol)溶于2mL吡啶中，冰浴下加入3-氟苯甲酰氯(50mg，0.31mmol)，冰浴反应1h后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入50mL水，将所得固体抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，烘干至恒重得一白色固体(20mg,29％)，即为A1-4，其图谱数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),10.23(s,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.43(s,1H),7.93-7.77(m,3H),7.68-7.63(m,1H),7.43-7.37(m,2H),2.22(s,3H)。
5.产物A1的合成：
将A1-4(10mg，0.023mmol)溶于2mL甲醇后，加入一滴浓盐酸，60℃反应12小时后，将所得固体抽滤，固体用甲醇淋洗，得一白色固体(4m g,43％)。即为A1，其图谱数据如下表1所示。
实施例2
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A2，其是由如下方法合成的：
1.产物A2的合成：
将A1-3(50mg，0.16mmol)溶于2mL吡啶中，冰浴下加入2-吡啶甲酰氯(40mg，0.28mmol)，冰浴反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入50mL水，将所得固体抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，烘干至恒重得一白色固体(30mg,44％)，即为A2，其图谱数据如下表1所示。
实施例3
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A3，其是由如下方法合成的：
1.产物A3的合成：
将A1-3(50mg，0.16mmol)溶于2mL吡啶中，冰浴下加入3-吡啶甲酰氯(40mg，0.28mmol)，冰浴反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入50mL水，将所得固体抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，烘干至恒重得一灰色固体(30mg,59％)，即为A3，其图谱数据如下表1所示。
实施例4
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A4，其是由如下方法合成的：
1.产物A4的合成：
将A1-3(30mg，0.096mmol)溶于2mL吡啶中，冰浴下加入4-吡啶甲酰氯(40mg，0.28mmol)，冰浴反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入50mL水，将所得固体抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，烘干至恒重得一灰色固体(15mg,37％)，即为A4，其图谱数据如下表1所示。
实施例5
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A5，其是由如下方法合成的：
1.中间体A5-1的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A1-2(255mg，0.802mmol)，5-溴-3-氨基吡啶(170mg，0.983mmol)，碳酸钾(322mg，2.41mmol)，四三苯基膦钯(90mg，0.078mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.4mL)，在氮气保护下80℃反应8小时后，过滤，滤液旋干溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)，得一淡黄色固体(120mg,43％)，即为A5-1，其图谱数据如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.22(s,1H),8.08(d,J＝1.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),5.42(s,2H),2.21(s,3H)。
2.产物A5的合成：
将A5-1(30mg，0.106mmol)溶于2mL吡啶中，冰浴下加入3-氟苯甲酰氯(40mg，0.25mmol)，冰浴反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入50mL水，将所得固体抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，烘干至恒重得一白色固体(20mg，43％)，即为A5，其图谱数据如下表1所示。
实施例6
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A6，其是由如下方法合成的：
1.中间体A6-1的合成：
将2,6-二溴苯并噻唑(400mg，1.36mmol)和N-叔丁氧羰基-1，3-二氨基丙烷(800mg，4.60mmol)溶于5mL二氧六环后，80℃反应12小时后，旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得一淡黄色固体(300mg,47％)，即为A6-1，其图谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.36(s,2H),6.14(brs,1H),4.96(brs,1H),3.54–3.48(m,2H),3.27-3.23(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.46(s,9H)。
2.中间体A6-2的合成：
在50mL的圆底烧瓶中，依次加入A6-1(300mg，0.777mmol)，联频哪醇硼酸酯(300mg，1.18mmol)，KOAc(230mg，2.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(74mg,0.077mmol)溶于10mLDMSO中，在氮气保护下90℃反应8h后，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，旋去溶剂，溶质用石油醚重结晶，得一淡黄色油状物(433mg，粗品)，即为A6-2。
3.中间体6-3的合成：
将5-溴-2-氯-3-氨基吡啶(208mg，1.00mmol)溶于2mL吡啶后，冰浴下滴加3-氟苯甲酰氯(170mg，1.07mmol)，0℃反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入50mL水稀释，将所得固体抽滤，固体用水淋洗，烘干至恒重，得一棕色固体(311mg,91％)，即为A6-3。
4.产物A6的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A6-2(280mg,0.651mmol)，A6-3(260mg,0.789mmol)，碳酸钾(180mg,1.30mmol)，四三苯基膦钯(75mg,0.065mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.4mL)，在氮气保护下80℃反应12小时后，反应液抽滤，旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得一白色固体(100mg,28％)，即为A6，其图谱数据如下表1所示。
实施例7
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A7，其是由如下方法合成的：
1.产物A7的合成：
将A6(100mg,0.180mmol)溶于2mL二氯甲烷中，向其中加入5mL三氟乙酸，常温搅拌2小时后，旋干溶剂，用乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸钾水溶液调成碱性，将生成的固体抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，烘干至恒重，得一白色固体(80mg,97％)，即为A7，其图谱数据如下表1所示。
实施例8
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A8，其是由如下方法合成的：
1.中间体A8-1的合成：
将生物素(930mg,3.81mmol)溶于27mLN,N-二甲基甲酰胺，加热至澄清后冷至室温。向其中依次加入DCC(780mg,3.84mmol)，吡啶(0.3mL,3.78mmol)和NHS(570mg,4.95mmol)。常温反应12小时后，滤掉固体，滤液旋干。溶质加入150mL异丙醇，加热至溶解，冷至室温，4℃过夜后过滤。滤饼用异丙醇淋洗，干燥，得一白色固体(770mg,59％)，即为A8-1。
2.中间体A8-2的合成：
将A8-1(350mg,1.02mmol)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺中，加热至溶解后冷至常温无固体析出。再加入6-氨基己酸(180mg,1.37mmol)的0.1M碳酸氢钠溶液4mL。常温反应4小时后，加入1NHCl 10mL。将所析出的固体抽滤，滤饼依次用稀盐酸和乙醚洗，干燥得一白色固体(300mg,80％)，即为A8-2。
3.中间体A8-3的合成：
将A8-2(310mg,0.867mmol)溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，加热至溶解后冷至常温无固体析出。再依次加入DCC(340mg,1.65mmol)，吡啶(0.67mL,0.83mmol)和NHS(160mg,1.46mmol)，常温反应12小时。抽滤，滤液旋干，将溶质加入40mL异丙醇，加热至澄清后冷至室温，4℃过夜后过滤。滤饼用异丙醇淋洗，干燥，得一白色固体(220mg,56％)，即为A8-3。
4.中间体A8-4的合成：
将A1-4(200mg,0.454mmol)，N-叔丁氧羰基-炔丙胺(140mg,0.903mmol)，三苯基膦(12mg,0.046mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(32mg,0.046mmol)，碘化亚铜(8mg,0.042mmol)依次加入5mLTEA/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)溶液中。反应装置用N2置换三次。60℃反应48小时后，过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(80mg,32％)，即为A8-4，其图谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),9.93(d,J＝6.6Hz,1H),8.78(s,2H),8.43(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.87-7.81(m,2H),7.71-7.65(m,1H),7.45-7.35(m,2H),4.11(d,J＝5.6Hz,2H),2.22(s,3H),1.37(s,9H)。
5.中间体A8-5的合成：
将A8-4(80mg,0.14mmol)和10mg Pd/C溶于50mL甲醇/四氢呋喃(1:1)的溶液氢气氛围下反应12小时。反应液抽滤，滤液旋干，溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(26mg,33％)，即为A8-5。
6.中间体A8-6的合成：
将A8-5(26mg,0.046mmol)溶于5mL TFA/二氯甲烷(1:1)溶液中，反应2小时后，旋干溶液。溶质用饱和碳酸钾水溶液调成碱性，将所析出的固体抽滤，滤饼干燥得一白色固体(20mg,94％)，即为A8-6，其图谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.17(s,1H),8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.07(s,1H),7.98-7.95(m,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.19-7.16(m,4H),3.09(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(brs,2H),2.36(s,3H),2.07-1.97(m,2H)。
7.产物A8的合成：
将A8-6(20mg,0.043mmol)，A8-3(40mg,0.086mmol)和DIPEA(10mg,0.078mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中。常温反应12小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，将所析出的固体抽滤，滤饼干燥后用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶10)，得一白色固体(8mg,23％)，即为A8，其图谱数据如下表1所示。
实施例9
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A9，其是由如下方法合成的：
1.产物A9的合成：
将A7(42mg,0.092mmol)，A8-3(85mg,0.184mmol)和DIPEA(18mg,0.139mmol)溶于1mLN,N-二甲基甲酰胺中。常温反应12小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，将所析出的固体抽滤，滤饼干燥后用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶10)，得一淡绿色固体(30mg,41％)，即为A9，其图谱数据如下表1所示。
实施例10
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A10，其是由如下方法合成的：
1.中间体A10-1的合成：
在25mL圆底烧瓶中依次加入6-溴-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]并吡啶(1.98g,10.0mmol)，联频哪醇硼酸酯(6.35g,25.0mmol),KOAc(2.88g,30.0mmol),Pd(dppf)Cl2(860mg,1.00mmol)和50mL二氧六环,在氮气保护下，100℃反应12小时后，反应液过滤，滤液旋干，得一棕色固体(9.8g,粗品)，即为A10-1。
2.产物A10的合成：
在25mL的圆底烧瓶中分别加入A6-3(33mg,0.10mmol)，A10-1(65mg,0.10mmol)，Na2CO3(21mg,0.20mmol)，Pd3(dba)4(9mg,0.01mmol),PCy3(5mg,0.02mmol)和5mL二氧六环/水(7∶1)，装置用氮气置换三次。在80℃反应12小时后，旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得一白色固体(8mg,22％)，即为A10，其图谱数据如下表1所示。
实施例11
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A11，其是由如下方法合成的：
1.中间体A11-1的合成：
将6-溴-2-氨基苯并噻唑(2.50g,10.7mmol)溶于20mLTHF后，冰浴下向其中滴加亚硝酸异戊酯(30mL,23.5mmol)，滴毕回流30分钟。倒入50mL冰水淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得一棕色固体(1.14g,50％)，即为A11-1，其图谱数据如下：1H NMR(CDC13)δ8.95(s,1H),8.10-8.06(m,1H),8.00-7.94(m,1H),7.65-7.56(m,1H)。
2.中间体A11-2的合成：
在25mL圆底烧瓶中依次加入6-溴-苯并[d]噻唑(1.14g,5.33mmol)，联频哪醇硼酸酯(3.34g,13.3mmol),KOAc(1.57g,16.0mmol),Pd(dppf)Cl2(430mg,0.533mmol)和50mL二氧六环,在氮气保护下，100℃反应12小时后，反应液过滤，滤液旋干，得一棕色固体(4.5g,粗品)，即为A11-2。
3.产物A11的合成：
在25mL的圆底烧瓶中分别加入A6-3(33mg,0.10mmol)，A11-2(65mg,0.10mmol)，Na2CO3(21mg,0.20mmol)，Pd3(dba)4(9mg,0.01mmol),PCy3(5mg,0.02mmol)和5mL二氧六环/水(7∶1)，装置用氮气置换三次。在80℃反应12小时后，旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得一白色固体(30mg,78％)，即为A11，其图谱数据如下表1所示。
实施例12
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A12，其是由如下方法合成的：
1.产物A12的合成：
将A5-1(37mg,0.13mmol)，2-苯基乙酸(21mg,0.16mmol)，HATU(60mg,0.16mmol)和TEA(27mg,0.27mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(26mg,50％)，即为A12，其图谱数据如下表1所示。
实施例13
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A13-A15，该化合物A13-A15为异构体，其是由如下方法合成的：
将A5-1(43mg,0.15mmol)，氯苯基乙酸(31mg,0.18mmol)，HATU(70mg,0.18mmol)和TEA(31mg,0.31mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2),得一白色固体，即为A13-A15，其图谱数据如下表1所示。
实施例14
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A16-A18，该化合物A16-A18为异构体，其是由如下方法合成的：
将A5-1(43mg,0.15mmol)，氟苯基乙酸(28mg,0.18mmol)，HATU(70mg,0.18mmol)和TEA(31mg,0.31mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体，即为A16-A18，其图谱数据如下表1所示。
实施例15
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A19，其是由如下方法合成的：
1.中间体A19-1的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A1-2(255mg,0.802mmol)，2-氯-4-氨基吡啶(200mg,1.55mmol)，碳酸钾(322mg,2.41mmol)，四三苯基膦钯(90mg,0.078mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.4mL)，在氮气保护下80℃反应8小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，干燥，得一白色固体(160mg,50％)，即为A19-1，其图谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.50(s,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.45(d,J＝4.4Hz,1H),6.08(s,2H),2.21(s,3H).
3.产物A19的合成：
将A19-1(38mg,0.15mmol)，2-苯基乙酸(25mg,0.18mmol)，HATU(70mg,0.18mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(34mg,56％)，即为A19，其图谱数据如下表1所示。
实施例16
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A20，其是由如下方法合成的：
1.中间体A20-1的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A1-2(255mg,0.802mmol)，3-溴苯胺(108mg,0.629mmol)，碳酸钾(173mg,1.25mmol)，四三苯基膦钯(58mg,0.050mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.4mL)，在氮气保护下80℃反应8小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，干燥，得一白色固体(100mg,56％)，即为A20-1，其图谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),10.66(s,1H),8.57(s,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝4.6Hz,1H),7.40-7.31(m,4H),7.27(d,J＝5.4Hz,1H),3.73(s,2H),2.21(s,3H)。
2.产物A20的合成：
将A20-1(38mg,0.15mmol)、2-(2-氯苯基)乙酸(25mg,0.18mmol)、HATU(70mg,0.18mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2),得一白色固体(20mg,46％)，即为A20，其图谱数据如下表1所示。
实施例17
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A21，其是由如下方法合成的：
1.化合物A21-1的合成：
将A1-3(50mg,0.16mmol)溶于2mL吡啶中，冰浴下加入苯乙酰氯(50mg,0.32mmol),冰浴反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入50mL水，将所得固体抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，烘干至恒重得一白色固体(15mg,22％)，即为A21-1。
2.产物A21的合成：
将A21-1(20mg,0.046mmol)溶于2mL甲醇后，加入一滴浓盐酸，60℃反应12小时后，将所得固体抽滤，固体用甲醇淋洗，得一白色固体(4mg,43％)，即为A21，其图谱数据如下表1所示。
实施例18
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A22，其是由如下方法合成的：
1.中间体A22-1的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A1-2(318mg,1.00mmol),5-溴-2-甲氧基-3-氨基吡啶(203mg,1.00mmol),碳酸钾(345m g,2.50mmol),四三苯基膦钯(92mg,0.080mmol)和1,4-二氧六环/水(10mL/0.5mL),在氮气保护下80℃反应8小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，干燥，得一白色固体(140mg,33％)，即为A22-1，其图谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.14(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d J＝1.6Hz,1H),5.07(brs,2H),3.90(s,3H),2.21(s,4H)。
2产物A22的合成：
将A22-1(31mg,0.10mmol)、2-苯基乙酸(16mg,0.12mmol)、HATU(47mg,0.12mmol)和TEA(20mg,0.20mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(33mg,76％)，即为A22，其图谱数据如下表1所示。
实施例19
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A23，A41-A45，其是由如下方法合成的：
1.中间体A23-1的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A1-2(318mg,1.00mmol),5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(187mg,1.00mmol),碳酸钾(345mg,2.50mmol),四三苯基膦钯(92mg,0.080mmol)和1,4-二氧六环/水(10mL/0.5mL),在氮气保护下80℃反应8小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，干燥，得一白色固体(150mg,50％)，即为A23-1。
2.产物A23的合成：
将A23-1(30mg,0.10mmol)、2-苯基乙酸(27mg,0.20mmol)、HATU(76mg,0.20mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2),得一白色固体(40mg,96％)，即为A23，其图谱数据如下表1所示。
化合物A41-A45的合成方法同A23。
实施例20
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A24，其是由如下方法合成的：
1.产物A24的合成：
将A1-3(32mg,0.10mmol)，2-(2-氯苯基)乙酸(56mg,0.20mmol)，HATU(76mg,0.20mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2),得一白色固体(36mg,76％)，即为A24，其图谱数据如下表1所示。
实施例21
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A25，其是由如下方法合成的：
1.产物A25的合成：
将A23-1(30mg,0.10mmol)、2-环己基乙酸(27mg,0.20mmol)、HATU(76mg,0.20mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(12mg,28％)即为A25，其图谱数据如下表1所示。
实施例22
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A26，其是由如下方法合成的：
1.中间体A26-1的合成：
将叔丁基-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(820mg,4.00mmol)和三乙胺(800mg,8.00mmol)溶于20mL二氯甲烷中，向其中分批加入对甲基苯环酰氯(1.14g,6.00mol)后，常温反应12小时。旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得一无色油状物(1.47g,100％)即为A26-1，其图谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.80(brs,1H),4.17(t,J＝4.4Hz,2H),3.63(t,J＝4.4Hz,2H),3.45(t,J＝5.0Hz,2H),3.24(t,J＝5.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.45(s,9H).
2.中间体A26-2的合成：
将A26-1(720mg,2.00mmol)，2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(400mg,2.20mmol)和碳酸钾(414mg,3.00mmol)溶于20mL乙腈中，回流12小时后过滤，滤液旋干，溶质用柱层析精制(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得一棕色油状物(770mg,100％)即为A26-2，其图谱数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),4.99(brs,1H),4.18-4.12(m,2H),4.12-4.07(m,2H),3.81(s,2H),3.60(t,J＝4.0Hz,2H),3.55(s,2H),3.34(t,J＝4.0Hz,2H),1.45(s,9H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
3.中间体A26-3的合成：
将A26-2(770mg,2.00mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环后，常温下向其中滴加5mL的1MNaOH水溶液。常温反应2小时后，加入10mL 2N HCl的盐酸，将所析出的固体过滤，干燥，得一白色固体(500mg,74％)，即为A26-3。
4.产物A26的合成：
将A1-3(32mg,0.10mmol)、A26-3(41mg,0.12mmol)、TEA(21mg,0.20mmol)和HATU(46mg,0.12mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得一白色固体(27mg,42％)，即为A26，其图谱数据如下表1所示。
实施例23
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A27，其是由如下方法合成的：
1.中间体A27-1的合成：
将A26(60mg,0.094mmol)溶于TFA/二氯甲烷(1:3)溶液中。常温反应2小时后，旋干溶剂，溶质用饱和碳酸钾调节至碱性，将所析出的固体抽滤，干燥，得一白色固体(40mg,79％)即为A27-1。
2.产物A27的合成：
将A27-1(40mg,0.074mmol)，A8-3(40mg,0.086mmol)和DIPEA(18mg,0.14mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中。常温反应12小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，将所析出的固体抽滤，滤饼干燥后用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶10)，得一黄白色固体(20mg,31％)即为A27，其图谱数据如下表1所示。
实施例24
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A28，其是由如下方法合成的：
1.产物A28的合成：
将A20-1(38mg,0.15mmol)、2-(2-氯苯基)乙酸(25mg,0.18mmol)、HATU(70mg,0.18mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2),得一白色固体(20mg,30％)，即为A28，其图谱数据如下表1所示。
实施例25
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A29，其是由如下方法合成的：
1.产物A29的合成：
将A19-1(38mg,0.15mmol)、2-(2-氯苯基)乙酸(25mg,0.18mmol)、HATU(70mg,0.18mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(3mg,5％)即为A29，其图谱数据如下表1所示。
实施例26
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A30，其是由如下方法合成的：
1.中间体A30-1的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A1-2(318mg,1.00mmol)、4-溴-2-氨基吡啶(190mg,1.01mmol)、K2CO3(345mg,2.50mmol)、四三苯基膦钯(92mg,0.080mmol)和1,4-二氧六环/水(10mL/0.5mL)，在氮气保护下80℃反应8小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，干燥，得一白色固体(100mg,35％)即为A30-1。
2.产物A30的合成：
将A30-1(30mg,0.11mmol)、2-(2-氯苯基)乙酸(27mg,0.16mmol)、HATU(76mg,0.20mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL DMF中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2),得一白色固体(10mg,21％)即为A30，其图谱数据如下表1所示。
实施例27
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A31，其是由如下方法合成的：
1.中间体A31-1的合成：
将5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(560mg,3.00mmol)、2-苯基乙酸(490mg,3.60mmol)、HATU(1.37g,3.60mmol)和TEA(606mg,6.00mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应4小时后，加入100mL水，将所析出的固体抽滤，干燥，得一白色固体(900mg,98％)即为A31-1，其图谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.27(s,1H),7.51-7.31(m,5H),6.91(brs,1H),3.81(s,2H),2.04(s,3H)。
2.产物A31的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A6-2(49mg,0.10mmol)、A32-1(32mg,0.10mmol)、碳酸钾(35mg,0.25mmol)、四三苯基膦钯(12mg,0.01mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.4mL),在氮气保护下80℃反应12小时后，反应液抽滤，旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得一白色固体(30mg,51％)即为A31，其图谱数据如下表1所示。
实施例28
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A32，其是由如下方法合成的：
1.中间体A32-1的合成：
将A31(28mg,0.048mmol)溶于5mL三氟乙酸/二氯甲烷(1:1)溶液中，反应2小时后，旋干溶液。溶质用饱和碳酸钾水溶液调成碱性，将所析出的固体抽滤，滤饼干燥得一白色固体(26mg,92％)即为A32-1。
2.产物A32的合成：
将A32-1(26mg,0.053mmol)、A8-3(40mg,0.086mmol)和DIPEA(10mg,0.078mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中。常温反应12小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，将所析出的固体抽滤，滤饼干燥后用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶10)，得一白色固体(22mg,50％)，即为A32，其图谱数据如下表1所示。
实施例29
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A33，其是由如下方法合成的：
1.中间体A33-1的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A1-2(96mg,0.30mmol),6-氯-2-氨基吡嗪(39mg,0.30mmol),碳酸钾(105mg,0.75mmol),四三苯基膦钯(27mg,0.024mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.4mL),在氮气保护下80℃反应8小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，干燥，得一白色固体(40mg,47％)即为A33-1，其图谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.32(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(s,2H),2.19(s,3H).
2.产物A33的合成：
将A34-1(29mg,0.10mmol)、2-苯基乙酸(17mg,0.12mmol)、HATU(76mg,0.20mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(16mg,40％)即为A33，其图谱数据如下表1所示。
实施例30
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A34，其是由如下方法合成的：
1.产物A34的合成：
将A33-1(29mg,0.10mmol)、2-(2-氯苯基)乙酸(56mg,0.20mmol)、HATU(76mg,0.20mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(22mg,50％)即为A34，其图谱数据如下表1所示。
实施例31
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A35，其是由如下方法合成的：
1.中间体A35-1的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A1-2(96mg,0.30mmol)、6-氯-2-氨基吡啶(39mg,0.30mmol)、碳酸钾(105mg,0.75mmol)、四三苯基膦钯(27mg,0.024mmol)和1,4-二氧六环/水(4mL/0.4mL)，在氮气保护下80℃反应8小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，抽滤，固体用乙酸乙酯淋洗，干燥，得一白色固体(40mg,47％)即为A35-1。
2.产物A35的合成：
将A35-1(30mg,0.12mmol)、2-(2-氯苯基)乙酸(56mg,0.23mmol)、HATU(90mg,0.24mmol)和TEA(36mg,0.36mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(22mg,43％)即为A35，其图谱数据如下表1所示。
实施例32
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A36，A53，A55，A59，A68，A69，A71，A72，A73，A75，A76，A77，A78，A79，A80，A83，A84，A86，A87，A88，A89，A90，A92，A93，A94，A95，A96，A97，A103，其是由如下方法合成的：
1.中间体A36-2的合成:
将环己醇(12.0g,118mmol)和DMAP(1.2g,9.9mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冰浴下，向其中分批加入A1-6(20g,99mmol)。常温反应小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝100∶2)得一白色固体(12.4g,47％)。
2.中间体A36-3的合成:
将5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(1.4g,7.6mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。冰浴下，向其中滴加NaHMDS(2M,8mL,16mmol)。0℃15分钟后，向其中滴加A36-2(2.4g,9.1mmol)的四氢呋喃溶液5mL。0℃15分钟后，加水淬灭。有机相用乙酸乙酯稀释后，用1M NaOH洗。有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)，得一黄色固体(2.3g,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.26(s,1H),6.38(s,1H),4.87-4.67(m,1H),2.46(s,3H),2.01-1.95(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.53-1.20(m,6H).
3.产物A36的合成:
在50mL圆底烧瓶中，依次加入A36-3(1.9g,6.29mmol),A1-2(1.96g,6.29mmol),K2CO3(2.17mg,15.7mmol),四三苯基膦钯(580mg,0.502mmol)和1,4-二氧六环/H2O(44mL/4mL),在氮气保护下80℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(750mg,28％)。其图谱数据如下表1所示。
化合物A53，A55，A59，A68，A69，A71，A72，A73，A75，A76，A77，A78，A79，A80，A83，A84，A86，A87，A88，A89，A90，A92，A93，A94，A95，A96，A97，A103合成方法同A36。
实施例33
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A37，其是由如下方法合成的：
1.产物A37的合成：
将HATU(21mg,0.054mmol)与丙酸(7mg,0.054mmol)加入1mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温搅拌5分钟，加入A37-1(10mg,0.028mmol)，N,N-二异丙基乙胺(6mg,0.054mmol)，继续搅拌3小时，加入4mL乙酸乙酯稀释，使用饱和食盐水2mL洗涤4次，有机相通过层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1.6:100)得到白色固体(2mg,27％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例34
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A38-A41，其是由如下方法合成的：
1.中间体A38-1的合成：
将A23-1(600mg,2.00mmol)，2-氯乙酸(280mg,3.00mmol)三乙胺(300mg,3.00mmol)和HATU(1.14g,3.00mmol)溶于10mL DMF中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2),得一白色固体(600mg,80％)。
2.产物A38的合成
将A38-1(37mg,0.1mmol)，吗啉(20mg,0.2mmol)，三乙胺(12mg,0.12mmol)和碘化钾(17mg,0.1mmol)溶于1mL DMF中。50℃反应过夜后，用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2),得一白色固体(16mg,38％)。其图谱数据如下表1所示。
化合物A39-A41的合成方法同A38。
实施例36
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A46，其是由如下方法合成的：
1.中间体A46-1的合成：
将5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(374mg,2.0mmol),2-环己基乙酸(340mg,2.4mmol),HATU(912mg,2.4mmol)和DIPEA(520mg,4.0mmol)溶于3mL DMF中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1),得一白色固体(450mg,72％)。
2.产物A46的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A46-1(30mg,0.1mmol),A46-2(38mg,0.12mmol),K2CO3(35mg,0.25mmol),四三苯基膦钯(12mg,0.01mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/0.5mL),在氮气保护下100℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶4)，得一白色固体(11mg,27％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例37
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A47，其是由如下方法合成的：
1.中间体A47-1的合成:
将环戊醇(172mg,2.0mmol)和DMAP(244mg,2.0mmol)溶于5mL四氢呋喃中，冰浴下，向其中分批加入A36-1(404mg,2.0mmol)。常温反应4小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝100∶2)得一无色油状物(200mg,40％)。
2.产物A47的合成：
将A47-1(200mg,0.80mmol)，Cs2CO3(33mg,0.10mmol)和A23-1(30mg,0.10mmol)溶于1mL DMF中，加热至120℃。反应12小时后，用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗后干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)得一白色固体(5mg,12％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例38
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A48，其是由如下方法合成的：
1.中间体A48-1的合成:
将5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(187mg,1.0mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中。冰浴下，向其中滴加NaHMDS(2M,1mL,2mmol)。0℃15分钟后，向其中滴加(Boc)2O(230mg,1.1mmol)的四氢呋喃溶液5mL。0℃15min后，加水淬灭。有机相用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水洗。有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得一黄色固体(120mg,42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.24(s,1H),6.29(s,1H),2.44(s,3H),1.53(s,9H).
2.产物A48的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A48-1(50mg,0.18mmol),A1-2(55mg,0.17mmol),K2CO3(60mg,0.43mmol),四三苯基膦钯(20mg,0.017mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/0.5mL),在氮气保护下80℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(27mg,39％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例39
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A49，其是由如下方法合成的：
1.中间体A49-1的合成:
将5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(187mg,1.0mmol)和三乙胺(120mg,1.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中。冰浴下向其中加入三光气(119mg,0.4mmol)。0℃反应2小时后，加入环己基胺(500mg,5.0mmol)，常温反应过夜。反应液用二氯甲烷稀释后，有机相依次用饱和NaHCO3和食盐水洗。有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)得一白色固体(190mg,61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.25(s,1H),6.08(s,1H),4.67(d,J＝7.2Hz,1H),3.68-3.60(m,1H),2.42(s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.64-1.60(m,1H),1.43-1.33(m,2H),1.20-1.11(m,3H).
2.产物A49的合成:
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A49-1(62mg,0.2mmol),A1-2(63mg,0.2mmol),K2CO3(70mg,0.5mmol),四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环/H2O(5mL/0.5mL),在氮气保护下80℃反应12小时后，冷至常温。将析出的固体抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，得一白色固体(60mg,71％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例40
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A50，其是由如下方法合成的：
1.产物A50的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A46-2(62mg,0.2mmol),A36-3(60mg,0.2mmol),K2CO3(70mg,0.5mmol),四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/0.5mL),在氮气保护下100℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)，得一白色固体(12mg,15％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例41
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A51，其是由如下方法合成的：
1.中间体A51-1的合成:
将2-溴-5-甲基吡啶(4.0g,23.2mmol)溶于50mL二氯甲烷中。冰浴下向其中分批加入间氯过氧苯甲酸(9.42g,46.4mmol)。常温反应过夜后，加入二氯甲烷稀释，有机相用饱和NaHCO3洗后干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)得一棕色固体(3.5g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),2.28(s,3H).
2.中间体A51-2的合成:
冰浴下，将A51-1(3.5g,18.7mmol)分批加入硝酸/硫酸混合溶液中(4.5mL/6mL)中。回流反应2h后，冷至室温。将反应液滴入冰水中淬灭。用饱和Na2CO3调至碱性后，水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥旋干，得一黄色固体(2.0g,crude)直接用于下一步反应。
3.中间体A51-3的合成:
将A51-2(2.0g,8.59mmol)和铁粉(2.4g,42.9mmol)溶于20mL冰醋酸中。100℃反应30分钟后，倒入100mL 1M NaOH溶液中。水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)，得一黄色固体(1.5g,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),6.70(s,1H),4.16(s,2H),2.06(s,3H).
4.中间体A51-4的合成:
将A51-3(374mg,2.0mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。冰浴下，向其中滴加NaHMDS(2M,2mL,4mmol)。0℃15分钟后，向其中滴加A1-7(1.06g,4.0mmol)的四氢呋喃溶液5mL。0℃分钟后，加水淬灭。有机相用乙酸乙酯稀释后，用1M NaOH洗。有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)，得一黄色固体(170mg,27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.03(s,1H),6.57(s,1H),4.79-4.74(m,1H),2.17(s,3H),2.00-1.90(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.53-1.33(m,4H).
5.产物A51的合成:
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A51-4(62mg,0.2mmol),A1-2(63mg,0.2mmol),K2CO3(69mg,0.5mmol),四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/0.5mL),在氮气保护下80℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)，得一白色固体(8mg,9％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例42
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A52，A74，A82，其是由如下方法合成的：
1.中间体A52-1的合成:
将5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(187mg,1.0mmol)溶于饱和NaHCO3/THF(1:1,4mL)中。冰浴下向其中滴加氯甲酸乙酯(216mg,2.0mmol)。常温反应过夜后，用乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得一白色固体(150mg,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.27(s,1H),6.42(s,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H).
2.产物A52的合成:
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A52-1(52mg,0.2mmol),A1-2(64mg,0.2mmol),K2CO3(69mg,0.5mmol),四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/0.5mL),在氮气保护下80℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)，得一白色固体(45mg,61％)。其图谱数据如下表1所示。
化合物A74，A82的合成方法同A52。
实施例43
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A54，其是由如下方法合成的：
1.中间体A54-1的合成:
将2-甲基丙二酸二乙酯(2.58g,14.8mmol)溶于2mL无水四氢呋喃中，冰浴下滴入氢化钠(540mg,80％,13.5mmol)的四氢呋喃溶液中。滴毕，常温反应20min后，滴入2-氯3-硝基-5-溴吡啶(2.0g,8.44mmol)的四氢呋喃溶液。滴毕40℃反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥旋干，溶质溶于6N HCl中，回流过夜。水相旋干后用饱和碳酸氢钠调碱。水相用乙酸乙酯萃取后，有机相合并干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得一黄色油状物(550mg,28％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.37(s,1H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),1.37(t,J＝7.4Hz,3H).
2.中间体A54-2的合成:
将A1-44(550mg,2.38mmol)和铁粉(667mg,11.9mmol)溶于饱和氯化铵/乙醇(1mL/10mL)中。回流过夜后，冷至室温。抽滤后，将滤液旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得一黄色油状物(230mg,48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.07(s,1H),3.68(br s,2H),2.64(q,J＝7.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
3.中间体A54-3的合成:
将A54-2(201mg,1.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中。冰浴下，向其中滴加NaHMDS(2M,1mL,2.0mmol)。0℃15min后，向其中滴加A1-7(265mg,1.0mmol)的四氢呋喃溶液1mL。0℃15分钟后，加水淬灭。有机相用乙酸乙酯稀释后，用1M NaOH洗。有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得一黄色固体(190mg,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.31(s,1H),6.43(s,1H),4.86-4.66(m,1H),2.73(q,J＝7.4Hz,2H),2.00-1.90(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.57(s,1H),1.52-1.35(m,6H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
4.产物A54的合成:
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A54-3(50mg,0.15mmol),A1-2(50mg,0.15mmol),K2CO3(53mg,0.38mmol),四三苯基膦钯(18mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/0.5mL),在氮气保护下80℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得一白色固体(24mg,36％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例44
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A56，其是由如下方法合成的：
1.中间体A56-1的合成:
将3-甲基烟酸(2.74g,20mmol)溶于50mL乙醇中。冰浴下，向其中滴加氯化亚砜(2.60g,60mmol)。回流反应过夜后，旋干溶剂。溶质用饱和NaHCO3调至碱性，水相用乙酸乙酯萃取后，有机相合并干燥旋干，得一无色油状物(2.60g,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(s,1H),4.46(q,J＝6.8Hz,2H),2.58(s,3H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H).
2.中间体A56-2的合成:
将A56-1(2.60g,15.8mmol)溶于50mL二氯甲烷中。冰浴下向其中分批加入间氯过氧苯甲酸(3.84g,18.9mmol)。常温反应过夜后，加入二氯甲烷稀释，有机相用饱和NaHCO3洗后干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)得一棕色固体(2.23g,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝4.8Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H),4.50(q,J＝6.4Hz,2H),2.29(s,3H),1.41(t,J＝6.4Hz,3H).
3.中间体A56-3的合成:
冰浴下向20mL DMF中滴加三氯氧磷(3.77g,24.6mmol)。0℃反应30分钟后，向其中滴加A56-2(2.23g,12.3mmol)的DMF溶液。常温反应过夜后，加水淬灭反应后，加饱和NaHCO3调节至碱性。水相用石油醚/乙酸乙酯(1:1)萃取。有机相合并干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝100∶2)得一无色油状物(1.68g,68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(q J＝7.0Hz,2H),2.53(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
4.中间体A56-4的合成:
将A56-3(800mg,4.0mmol)和LiOH(480mg,20.0mmol)溶于7mL THF/H2O(6:1)中。常温反应过夜后，用6N HCl调节pH＝4。水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥旋干，得一白色固体(680mg,99％)直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(br s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),2.75(s,3H).
5.中间体A56-5的合成:
将A56-4(172mg,1.0mmol)和三乙胺(150mg,1.5mmol)溶于2mL环己醇中，加热至120℃。向其中滴加DPPA(413mg,1.5mmol)后120℃反应过夜。旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝100∶4)得一白色固体(170mg,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.80-4.64(m,1H),2.27(s,3H),1.92-1.90(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.56-1.19(m,6H).
6.产物A56的合成:
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A56-5(54mg,0.2mmol),A1-2(63mg,0.2mmol),K2CO3(69mg,0.5mmol),四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/0.5mL),在氮气保护下80℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得一白色固体(33mg,39％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例45
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A57，A58，A67，A81，A85，A91，A98，A99，A104，其是由如下方法合成的：
1.产物A57的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A36-3(63mg,0.2mmol),联频哪醇硼酸(76mg,0.3mmol),KOAc(49mg,0.5mmol),PddppfCl2(14mg,0.02mmol)和4mL二氧六环。在氮气保护下100℃反应4小时后冷至室温得到A57-1的溶液。向其中加入A57-2(27mg,0.1mmol),K2CO3(35mg,0.25mmol),四三苯基膦钯(12mg,0.01mmol)和0.5mL H2O。重新氮气置换，80℃反应12h后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶4)，得一白色固体(28mg,66％)。其图谱数据如下表1所示。
化合物A58，A67，A81，A85，A91，A98，A99，A104的合成方法同A57。
实施例46
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A60，A62，A70，其是由如下方法合成的：
1.产物A70的合成：
将A36(240mg,0.56mmol)与0.1mL浓盐酸加入15mL甲醇中，加热至60℃搅拌8小时。加入饱和碳酸氢钠溶液将反应液调至PH≈7，加入10mL乙酸乙酯萃取3次，有机相通过层析柱(甲醇:二氯甲烷＝1.8:100)纯化得到白色固体(180mg,84％)。其图谱数据如下表1所示。
2.产物A60的合成：
将HATU(60mg,0.17mmol)与丙酸(13mg,0.17mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温搅拌15分钟，加入中间体24(50mg,0.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(26mg,0.2mmol)，继续搅拌过夜，将混合物倒入5mL水中，滤饼使用层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1.8:100)得到白色固体(18mg,32％)。其图谱数据如下表1所示。
化合物A62的合成方法同A60。
实施例47
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A61其是由如下方法合成的：
1.中间体A61-1的合成：
将HATU(1.8g,4.4mmol)与环丙甲酸(380mg,4.4mmol)加入3mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温搅拌15分钟，加入2-氨基-6溴苯并噻唑(500mg,2.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(850mg,6.6mmol)，继续搅拌5小时，将混合物倒入20mL水中，过滤得到白色固体(480mg,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),2.00(s,1H),0.97(d,J＝7.5Hz,4H).
2.中间体A61-2的合成：
将中间体A61-1(480mg,1.7mmol)，联硼酸频哪醇(530mg,2.1mmol)溶于5mL二甲亚砜中，加入醋酸钾(380mg,4mmol)，[1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(120mg,0.16mmol)，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。过滤除去固体，滤液使用20mL乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水5mL洗涤6次，有机相通过层析柱纯化(1.2:100＝甲醇:二氯甲烷)得到浅红色固体(380mg,69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.25(s,1H),7.71(s,2H),2.01(s,1H),1.31(s,12H),1.16(s,8H),0.95(s,4H).
3.产物A61的合成：
将中间体A61-2(90mg,0.26mmol)，中间体A36-3(70mg,0.22mmol)，碳酸钾(72mg,0.52mmol)，四(三苯基膦)钯(30mg,0.026mmol)加入3mL 1,4-二氧六环与0.3mL水中，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。过滤除去固体，滤液使用层析柱纯化(2.4:100＝甲醇:二氯甲烷)得到白色固体(38mg,38％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例48
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A63其是由如下方法合成的：
1.中间体A63-1的合成：
将苯甲酰基异硫氰酸酯(3.26g,20mmol)溶于20mL丙酮中。冰浴下，向其中滴加2-氨基-3，5-二溴吡啶(2.52g,10mmol)的丙酮溶液2mL。滴毕常温搅拌过夜。将所得固体抽滤。滤饼用丙酮洗后得一白色固体(4.1g,100％)直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.59(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.70-7.67(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.40-7.20(m,3H).
2.中间体A63-2的合成：
将A63-1(4.1g,10mmol)溶于2M NaOH水溶液中。回流反应2小时后，冷至室温。将所析出的固体抽滤。滤饼用水洗后，干燥得一白色固体(2.18g,70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.33(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H).
3.中间体A63-3的合成：
将A63-2(2.18g,7.0mmol)溶于20mL DMF中。冰浴下向其中分批加入NaH(840mg,60％,21.0mmol)。加热至80℃反应3小时后，冷至室温。加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。加入100mL水稀释反应后，将所得固体抽滤。滤饼用水洗后干燥，得一白色固体(1.48g,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.27(s,1H),8.10(s,2H).
4.中间体A63-4的合成：
将A63-3(1.36g,5.9mmol)和DMAP(793mg,6.5mmol)溶于50mL二氯甲烷中。冰浴下向其中滴加醋酸酐(663mg,6.5mmol)。常温搅拌过夜后，抽滤。滤饼用二氯甲烷洗，得一白色固体(1.42g,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.72(s,1H),8.61(s,1H),2.23(s,3H).
5.中间体A63-5的合成：
在25mL的圆底烧瓶中，依次加入A63-4(272mg,1.0mmol),联频哪醇硼酸酯(381mg,1.5mmol),KOAc(288mg,3.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)溶于5mL DMSO中，在氮气保护下90℃反应8h后，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，旋去溶剂，溶质用石油醚重结晶，得一淡黄色固体(230mg,72％)。
6.产物A63的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A36-3(62mg,0.2mmol),A63-5(64mg,0.2mmol),K2CO3(70mg,0.5mmol),四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/0.5mL),在氮气保护下80℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶4)，得一白色固体(16mg,19％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例49
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A64其是由如下方法合成的：
1.中间体A64-1的合成：
将硫氰化铵(84mg,1.1mmol)溶于5mL丙酮中。50℃下向其中滴加乙酰氯(78mg,1.0mmol)。50℃反应30分钟后，加入3-氨基-4,6二氯吡啶(163mg,1.0mmol)。50℃反应过夜后，冷至室温。将所得固体抽滤，滤饼用丙酮洗，得一白色固体(90mg,crude)。
2.中间体A64-2的合成：
将A64-1(200mg,0.76mmol)溶于5mL DMF中。冰浴下向其中分批加入NaH(91mg,60％,2.3mmol)。加热至80℃反应3小时后，冷至室温。加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。加入50mL水稀释反应后，将所得固体抽滤。滤饼用水洗后干燥，得一白色固体(80mg,46％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.19(s,1H),2.23(s,3H).
3.产物A64的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A36-3(80mg,0.37mmol),联频哪醇硼酸(95mg,0.63mmol),KOAc(60mg,0.63mmol),PddppfCl2(18mg,0.025mmol)和4mL二氧六环。在氮气保护下100℃反应4小时后冷至室温。向其中加入A64-2(46mg,0.2mmol),K2CO3(44mg,0.4mmol),四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和0.5mL H2O。重新氮气置换，80℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶4)，得一灰色固体(8mg,9％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例50
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A65其是由如下方法合成的：
1.中间体A65-1的合成：
将3-氨基-6-氯哒嗪(2g,15.4mmol)与苯甲磺酰氯(2.9g,16.9mmol)加入5ml吡啶中，加热至90℃，搅拌4小时后，通过减压旋蒸浓缩溶剂，加入50mL水，将沉淀滤出得到棕色固体(1.6g,38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.77(d,J＝9.5Hz,1H),7.60(d,J＝9.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),1.99(s,3H).
2.中间体A65-2的合成：
将中间体A65-1(1.6g,5.9mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(993mg,7.7mmol)，碘乙酰胺(1.4g,7.7mmol)，用氮气置换空气后，常温搅拌24小时，加入30mL水，将沉淀滤出得到棕色固体(1.8g,93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝9.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.3Hz,3H),7.72(s,1H),7.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,2H),7.41(s,1H),4.85(s,2H).
3.中间体A65-3的合成：
将中间体A65-2(1.8g,5.5mmol)加入10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸酐(2.3g,11mmol)，加热至50℃搅拌6小时。将溶剂通过减压旋蒸除去，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，过滤得到灰白色固体粗品(1.6g,109％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.40(s,1H),8.18(d,J＝9.4Hz,1H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H).
4.中间体A65-4的合成：
将中间体A65-3粗品1.6g，溶于5mL甲醇，5mL四氢呋喃，5mL水的混合溶剂中，加入碳酸钾(1.7g,12.1mmol)，加热至70℃，搅拌7小时。将溶剂通过减压旋蒸浓缩后，加入10mL乙酸乙酯萃取两次，将有机相干燥后通过旋蒸除去溶剂得到棕色固体(800mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝9.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.66(s,2H).
5.中间体A65-5的合成：
将中间体A65-4(800mg,4.7mmol)溶于10mL吡啶中，加入醋酸酐(1.4g,14.1mmol)，加热至90℃，搅拌过夜，将溶剂减压旋蒸除去，剩余物倒入20mL水中，过滤得到棕色固体(800mg,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.25(s,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(d,J＝9.4Hz,1H),2.10(s,3H).
6.产物A65的合成：
将中间体2(80mg,0.25mmol)，乙酸钾(60mg,0.63mmol)溶于3mL 1,4-二氧六环中，加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁](18mg,0.025mmol)与双联频哪醇硼酸酯(95mg,0.38mmol)，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌3小时。过滤除去固体，滤液减压旋蒸除去得到黑色油状物，加入3mL 1,4-二氧六环与0.5mL水溶解后，加入中间体A65-5(42mg,0.2mmol)，碳酸钾(55mg,0.5mmol)，四(三苯基膦)钯(24mg,0.02mmol)，在氮气保护下加热至80℃搅拌过夜。过滤除去沉淀，滤液使用层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1.8:100)得到白色固体(14mg,17％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例51
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A66其是由如下方法合成的：
1.中间体A66-1的合成：
将原料对氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)、硫氰酸钾(3.9g,40mmol)依次溶于冰醋酸中(50mL)，在氮气保护下，常温缓慢加入液溴(1.59g,10mmol)后搅拌过夜。加饱和食盐水(10mL)淬灭反应后，用氨水调节反应液至pH为7-8有沉淀析出，过滤，得黄色固体即为产物(1.5g,78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.91(s,2H),7.83(d,J＝12.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),2.54(s,3H).
2.中间体A66-2的合成：
将中间体A66-1(1.37g,7.1mmol)、DMAP(960mg,7.8mmol)依次溶于二氯甲烷(25mL)中。常温下逐滴加入醋酸酐(796mg,7.8mmol)后搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭反应后，加入二氯甲烷(50mL)稀释。饱和碳酸氢钠(20mL)、饱和食盐水(20mL)各洗涤一次。分离有机相、干燥、并抽取溶剂，残留物通过硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体(930mg,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),8.67(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),2.63(s,3H),2.23(s,3H).
3.中间体A66-3的合成：
将中间体A66-2(930mg,4.0mmol)溶于冰醋酸(20mL)中。在氮气保护下常温依次加入48％的氢溴酸溶液(1.5mL)、液溴(0.21mL,4.0mmol)后搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应后，加入二氯甲烷(50mL)稀释后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)各洗涤一次。分离有机相并干燥，浓缩溶剂后倾入石油醚中(100mL)有棕红色固体析出，滤得固体即为产物(1.0g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.72(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(s,2H),2.24(s,3H).
4.中间体A66-4的合成：
将60％氢化钠(154mg,3.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)。在氮气保护下，缓慢加入乙酰乙酸乙酯(458mg,3.5mmol)后常温搅拌30分钟。然后将溶有中间体A66-3(1g,3.2mmol)的四氢呋喃溶液缓慢加入反应体系，常温搅拌2小时。加水(5mL)淬灭反应后，加入20mL乙酸乙酯稀释。饱和食盐水洗(20mL)后分离有机相。有机相干燥、旋干后即为产物粗品(650mg,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.73(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.8Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),3.70-3.55(m,2H),2.34(s,3H),2.23(s,3H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H).
5.中间体A66-5的合成：
将中间体A66-4(650mg,1.8mmol)、一水合肼(100mg,2.0mmol)依次溶于乙醇和水(乙醇:水＝3:1)的混合溶剂中(25mL)。于85℃下搅拌4小时后冷却至室温，浓缩溶剂，加乙酸乙酯(40mL)稀释后用饱和食盐水洗两次(20mL*2)，分离有机相，干燥，旋干后得黄色固体产物粗品(380mg)
6.中间体A66-6的合成：
将中间体A66-5(380mg,1.06mmol)溶于冰醋酸中(15mL)然后在氮气保护下常温加入液溴(220mg,1.4mmol)。将反应体系移至100℃下搅拌4小时后冷却至室温。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL)淬灭多余的液溴，再用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH至中性后，水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL*3),分离有机相，干燥，旋干，残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得白色固体产物(330mg,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.83(s,1H),8.44(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),4.45-4.39(m,2H),2.87(s,3H),2.23(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
7.中间体A66-7的合成：
将中间体A66-6(165mg,0.46mmol)溶于四氢呋喃和水的混合溶液(15mL)，常温下，缓慢加入氢氧化锂(19mg,0.7mmol)。常温搅拌6小时后，用1N HCl调节pH至中性后，抽去溶剂，即得产物粗品(155mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),2.73(s,3H),2.23(s,3H).
8.产物A66的合成：
将中间体A66-7(145mg,0.44mmol)溶于环己醇中(5mL)，再加入三乙胺(66.7mg,0.66mmol)。将反应体系升温至110℃，并在此温度下缓慢加入DPPA(182mg,0.66mmol)后搅拌5小时。待冷至室温后，加水稀释，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。分离有机相、干燥、旋干。残留物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体产物(7mg,4％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例52
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A100其是由如下方法合成的：
1.中间体A100-1的合成：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入6-溴苯并噻唑(1.0g,4.7mmol),联频哪醇硼酸酯(1.78g,7.0mmol),KOAc(1.37g,7.4mmol),Pd(dppf)Cl2(191mg,0.23mmol)和30mL四氢呋喃。在氮气保护下70℃反应过夜后冷至室温。过滤，滤液旋干，得一黑色油状物(2.2g,crude)。
2.中间体A100-2的合成：
在25mL圆底烧瓶中，依次加入A100-1(200mg,0.96mmol),5-溴-2-氯-3-氨基吡啶(251mg,0.96mmol),K2CO3(332mg,3.4mmol),四三苯基膦钯(90mg,0.078mmol)和1,4-二氧六环/H2O(7mL/0.7mL),在氮气保护下80℃反应8小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得一黄色固体(50mg,20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),4.21(s,2H).
3.产物A100的合成：
将A100-2(26mg,0.10mmol),苯乙酸(16mg,0.12mmol),HATU(47mg,0.12mmol)和TEA(20mg,0.20mmol)溶于1mL DMF中，常温反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1),得一白色固体(19mg,50％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例53
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A101其是由如下方法合成的：
1.中间体A101-1的合成：
将5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(560mg,3.0mmol),苯乙酸(490mg,3.6mmol),HATU(1.37g,3.6mmol)和TEA(610mg,6.0mmol)溶于10mL DMF中，常温反应4小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1),得一白色固体(900mg,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.27(s,1H),7.51-7.31(m,5H),6.91(s,1H),3.81(s,2H),2.04(s,3H).
2.中间体A101-2的合成：
将A101-1(290mg,1.0mmol)溶于1mL甲胺醇溶液中。加热至80℃反应12小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1),得一淡黄色固体(180mg,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.39(s,2H),5.40(br s,1H),3.11(s,3H).
3.中间体A101-3的合成：
将A101-2(180mg,0.74mmol),6-Boc-氨基己酸(342mg,1.48mmol),HATU(563mg,1.48mmol)和TEA(225mg,2.23mmol)溶于5mL DMF中，50℃反应12小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次后，有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1),得一白色固体(315mg,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.57(br s,1H),3.79(s,3H),3.20-3.05(m,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.75(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.44(s,9H).
4.中间体A101-4的合成：
在25mL的圆底烧瓶中，依次加入A101-3(114mg,0.25mmol),联频哪醇硼酸酯(95mg,0.37mmol),KOAc(74mg,0.75mmol)和Pd(dppf)Cl2(18mg,0.025mmol)溶于5mL DMSO中，在氮气保护下90℃反应12h后，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，旋去溶剂，溶质用石油醚重结晶，得一淡黄色固体(120mg,95％)。
5.产物A101的合成：
25mL圆底烧瓶中，依次加入A101-2(64mg,0.2mmol),A101-4(120mg,0.24mmol),K2CO3(69mg,0.5mmol),四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环/H2O(7mL/0.7mL),在氮气保护下80℃反应8小时后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得一白色固体(73mg,61％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例54
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物A102，其是由如下方法合成的：
1.产物A102的合成：
将A101(43mg,0.086mmol)溶于5mL TFA/二氯甲烷(1:1)溶液中，反应4小时后，旋干溶液。所得固体加入1mL DMF溶解。再依次加入A102-1(38mg,0.069mmol)和DIPEA(18mg,0.14mmol)。40℃反应12小时后，加入饱和NaHCO3淬灭反应，将所析出的固体抽滤，滤饼干燥后用柱层析精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶10)，得一白色固体(16mg,22％)。其图谱数据如下表1所示。
表1
实施例55
本实施例对实施例1-实施例54所得的化合物A1-A104对细胞坏死通路抑制活性进行测定，包括如下步骤：
1、化合物对HT29细胞坏死通路抑制活性进行测定
将HT29细胞加入到96孔板中，然后将10μM待测化合物预处理一小时后，再用TNF-α(40ng/mL)，Smacmimetic(100nM)和z-VAD(20μM)联合处理细胞48小时后，定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照，Nec-1预处理组为阳性对照。以化合物A5，A36为例进行图示对照，结果如图1,3所示。
2、化合物对L929细胞坏死通路抑制活性进行测定
将小鼠成纤维细胞L929加入到96孔板中，然后将10μM待测化合物预处理一小时后，再用TNF-α(40ng/mL)和z-VAD(20μM)联合处理细胞48小时后，通过ATP水平检测细胞存活率。DMSO预处理组为阴性对照，Nec-1预处理组为阳性对照。以化合物A5，A36为例进行图示对照，结果如图2,4所示。
本实施例中的化合物的细胞坏死抑制活性测定结果如表2所示：
表2
由图1、图2、图3、图4及上表结果可见，本发明中的杂环化合物，作为细胞坏死信号通路的有效拮抗剂，能够有效阻断细胞坏死信号通路，能够用于治疗或预防因细胞坏死信号通路失常引起的病症。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：
其中，
A1、A2、A3分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
W为V3、V4-V5或V4＝V5，当W为V4-V5或V4＝V5时，V4和V1成键，V5和V2成键；
V3、V4、V5分别独立地选自N、O、S或CR6；
L选自化学键、O、S、NR12或CR12R13；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R6选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基或NR7R8；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12、R13分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其具有通式Ia所示的结构：
其中，
A1、A2分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
L选自化学键、O、S、NR12或CR12R13；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12、R13分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：基团为未被取代或被1-3个分别选自R4、R5或R6的取代基取代的下列基团中的任一种：
4.根据权利要求2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：基团为未被取代或被1-3个分别选自R4或R5的取代基取代的下列基团中的任一种：
5.根据权利要求1-4任一项所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：
L选自化学键、CH2、O或NH。
6.根据权利要求1-5任一项所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：R2为下列基团中的任一种：
7.根据权利要求1-6任一项所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：R8为下面基团中的任一种：
8.根据权利要求1-7任一项所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：该化合物包括下列化合物的任一种：
9.一种药物组合物，其包括权利要求1-8任一项所述的细胞坏死抑制活性的化合物，和/或其药学上可接受的盐，与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂组成的组合物。
10.权利要求1-8任一项所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在作为制备治疗或预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应疾病、肿瘤、代谢类疾病和神经退行性疾病的药物中的应用。
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