KR102441864B1 - 괴사의 억제제로서 헤테로아릴 화합물, 이의 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

괴사의 억제제로서 헤테로아릴 화합물, 이의 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 헤테로아릴 화합물, 이의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 괴사 또는 괴사와 관련된 것으로 인해 유발되는 질환 및 장애 치료에서의, 그의 용도를 제공한다.
Figure 112019018166736-pct00162

Description

괴사의 억제제로서 헤테로아릴 화합물, 이의 조성물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 7월 22일자로 출원된 중국 특허 출원 제 210610581012.7; 및 2017년 6월 21일자로 출원된 201710473744.9에 우선권을 주장하며 이들 전체는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 헤테로아릴 화합물에 관한 것으로 보다 특히, 포유동물의 염증성 질환, 종양, 대사성 질환 및 뇌 허혈, 뇌졸증과 같은 신경 퇴행성 질환을 포함하는 괴사 매개 질환을 타겟으로 하는, 치료 요법에 유용한 새로운 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다.
여러 유형의 세포 사멸은 형태학적 기준에 의해 종종 정의되며, 아포토시스 및 괴사라는 두 가지의 기본 유형으로 분류된다. 아포토시스는 세포 수축, 염색질 응축, 시스테이닐 아스파르트산염-특이적 프로테아제 또는 카스파제의 증가된 활성 및 세포의 자멸 사체로의 제어된 파괴로 특징이 된다. 아포토시스는 대개 생리적인 이상이기 때문에 염증이 아니다. 괴사는 항상성을 유지하는 세포의 능력의 손상으로 시작된다고 여겨지고, 이는 원형질막의 보전성의 손상을 계속해서 야기하면서, 세포질 및 세포소기관의 팽창 및 세포의 최종 용해로 이끈다. 주변 세포 밖의 공간으로의 세포질 내용물의 방출로 인해, 괴사는 대개 염증 반응을 일으킨다.
초기 연구에서는 괴사가 우발적이고 조절되지 않는 형태의, 신호 전달 기제가 부족한 세포 사멸로 간주되었다. 그러나 최근 연구에, 종양 괴사 인자-α(TNF-α)와 같은 전염증성 사이토카인에 의해 자극을 받으면, 일부 세포는 세포 사멸 경로 대신 괴사 경로를 선택한다는 연구 결과가 있다. 이러한 세포 유형은 L929 쥐과의 섬유아세포 및 NIH 3T3N 쥐과의 섬유아세포를 포함한다. TNF-α 촉진 괴사 경로의 RIP1/RIP3의 기능에 대한 최근 연구는 괴사의 기전을 명백히 밝히기 위한 토대를 마련했다. Cho Y.S. et al., Cell 2009; 137(6): 1112-23; Zhang D. W. et al., Science 2009, 325(5938): 332-6; He, S. et al., Nat. Immunolo. Cell 2009; 137(6): 1100-11 참조.
예를 들어, 일부 치명적인 자극은 세포 유형 및/또는 실험 환경에 따라 세포 사멸 또는 괴사를 유도할 수 있다. 이 현상의 분자 베이스와 관련하여, 수용체 상호 작용 단백질 키나아제(receptor-interacting protein kinase)(RIP)과의 두 구성원인 RIP1 및 RIP3가 세포 사멸과 괴사 세포 사멸 사이의 전환을 제어하는 것으로 나타났다. 세포 사멸 경로가 오작동하거나 억제되면, 괴사 경로가 활성화될 수 있다. 이 조절된 괴사 세포 사멸 또는 네크롭토시스(necroptosis)는 활성화된 RIP3 및 MLKL(Mixed lineage kinase like)의 상호작용에 의해 매개될 수 있다. RIP1은, RIP3의 기능을 유도하여 네크롭토시스(necroptosis)를 촉진시킬 수 있으나, RIP1에 의해 형성된 리폽토솜(ripoptosome) 복합체, FADD(fas-associated death domain) 및 caspase-8의 단백질 가수 분해 활성은, RIP3의 괴사 증진 작용을 길항할 수 있다. MLKL의 Thr357 및 Ser358의 RIP3 인산화시, 인간 MLKL은 단량체 상태에서 활성 올리고머 상태로 바뀐다. 이 올리고머 MLKL가 포스포이노시톨(phosphoinositol)과 심근의 인지질에 결합함으로써, 상기 네크로좀 복합체가 세포질로부터 세포막 또는 세포소기관 막으로 이동할 수 있고, 막 구조에서 투과성 채널을 형성하고, 막 보전성을 파괴하고 세포 사멸을 유도할 수 있다.
또한, 인산화된 RIP3는 글리코겐 포스포릴라아제(PYGL), 글루타메이트-암모니아 리가아제(GLUL) 및 글루타메이트 탈수소효소1(GLUD1)을 포함하는 하류부(downstream) 생물 에너지 효소와 반응할 수 있고, 그로써 그들의 촉매 활성을 향상시킬 수 있다. 향상된 글리코겐 분해 및 글루타민 분해는 인산화된 글루코오스 및 케토글루타레이트와 같은 추가 호흡 기질을 제공하여 미토콘드리아 구연산 순환을 가속화시키고, 궁극적으로 활성산소종(ROS, reactive oxygen species)의 과다 생성을 초래할 수 있다. 초과된 활성산소종은 차례로 미토콘드리아 막 투과화(MMP, mitochondrial membrane permeabilization)를 유발하여, 그로써 TNF 유도성 프로그램화된 괴사를 매개할 수 있다. 따라서, 괴사의 억제는 당뇨병과 같은 대사성 질환 치료의 잠재적 타겟이 될 수 있다.
프로그램화된 괴사는 중추신경계의 가장 중요한 구성요소인 뉴런 및 신경아교세포의 병변과 관련된 세포사에 관련될 수 있다. 많은 연구 프로젝트는 프로그램화된 괴사의 억제가 신경계를 보호할 수 있음을 나타낸다. 일부 연구 프로그램은 괴사를 반전시키고 조직 손상을 완화하여 신경계에 피해를 줄이려고 노력한다. 따라서, 괴사의 억제는 종종 신경계의 상해 치료의 타겟이 된다. 예를 들어, 허혈성 뇌졸중에서 뇌 순환 장애는 국소 또는 전체 뇌 허혈 및 저산소증을 초래할 수 있다. 많은 수의 뉴런의 뒤이은 사망은 해당 신경 운동 기능에 영향을 줄 수 있다. 결과적으로 뉴런의 죽음을 감소시키는 것이 허혈성 뇌졸중의 치료 목적이 될 수 있다.
따라서, 상기 괴사에 의한 질환을 개선하기 위해서는, 효과적인 괴사 억제제가 필요하다.
본 개시내용은 괴사의 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 그의 조성물 및 용도를 제공한다. 개시된 헤테로아릴 화합물 및 그의 조성물 및 용도는 효과적으로 괴사를 억제하여, 예를 들어 염증, 종양, 대사성 질환 및 뇌허혈 및 뇌졸중과 같은 신경 퇴행성 질환을 포함하는, 괴사 경로와 관련된 질환 및 장애의 치료에 응용할 수 있다.
본 개시내용의 일측면은 하기 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 토토머을 제공한다:
Figure 112019018166736-pct00001
여기서,
A1, A2 및 A3는 독립적으로 N 또는 CR3이고,
X1, X2 및 X3는 독립적으로 N 또는 CR4이고,
G1 및 G2는 독립적으로 N 또는 C이고,
V1 및 V2는 독립적으로 N, O, S, NR5 또는 CR3이고,
W는 V3, V4-V5, 또는 V4=V5이며, 여기서, V3, V4 및 V5는 독립적으로 N, O, S, 또는 CR6이고, V4는 V1와 연결되고, V5는 V2와 연결되고,
L은 없거나, O, S, NR12 또는 CR12R13이고,
R1은, H, 중수소, 할라이드, 아미노, -NO2, -OH, -SH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 여기서, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐이 할라이드, 중수소, -CN, -CF3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고,
R2은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-12 스피로사이클, 페닐, 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원환 헤테로아릴, 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원환 헤테로사이클, 또는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 6-12원환 헤테로스피로사이클로서, 1-3개의 R9로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이고,
R3, R4 및 R5 각각은 H, 중수소, 할라이드, 아미노, -OH, -CN, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R6은 H, 중수소, 할라이드, -OH, -CN, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 -NR7R8이고,
R7은 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고,
R8은 H, C(O)R10, C(O)NR10R11, C(O)OR10, S(O)2R10, S(O)2NR10R11, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, 페닐, 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-6원환 헤테로사이클 또는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원환 헤테로아릴이며, 여기서, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 3-6원환 헤테로사이클 및 5-6원환 헤테로아릴이, 할라이드, 중수소, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-6원환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환되거나 비치환되며, 각 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이고,
R9은 H, 중수소, 할라이드, -OH, 옥시, -CN, -아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C1-6 알콕시이며, 여기서 각 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-6 알콕시가 할라이드, 중수소, 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환되거나 비치환되고,
각 R10 및 R11은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-6원환 헤테로사이클 또는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원환 헤테로아릴이며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 3-6원환 헤테로사이클 및 5-6원환 헤테로아릴이 할라이드, 중수소, -CN, -OH, -CF3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환되거나 비치환되며, 각 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이거나; 또는 R10 및 R11는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 제1의 5-6원 고리를 형성하거나; R10 및 R5은 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 제2의 5-6원 고리를 형성하고,
R12 및 R13은 독립적으로 H, 중수소, 할라이드, -OH, C1-3 알킬 또는 C1-6 알콕시이다.
본 명세서에 제공된 일부 구현예에서, A3는 CH, W는 C-NR7R8인 식 (Ia)로 나타낸 구조를 제공한다.
Figure 112019018166736-pct00002
본 명세서에 제공된 일부 구현예에서, 서브그룹
Figure 112019018166736-pct00003
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되되;
Figure 112019018166736-pct00004
Figure 112019018166736-pct00005
이들은 H, 중수소, 할라이드, 아미노, -OH, -CN, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환되거나 비치환된다.
본 명세서에 제공된 일부 구현예에서, 서브그룹
Figure 112019018166736-pct00006
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되되;
Figure 112019018166736-pct00007
이들은 H, 중수소, 할라이드, 아미노, -OH, -CN, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환되거나 비치환된다.
본 명세서에 제공된 일부 구현예에서, L은 없거나, CH2, O 또는 NH이다. 본 명세서에 제공된 일부 구현예 중, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019018166736-pct00008
Figure 112019018166736-pct00009
본 명세서에 제공된 일부 구현예에서, R8는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112019018166736-pct00010
본 명세서에 제공된 일부 구현예에서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112019018166736-pct00011
Figure 112019018166736-pct00012
Figure 112019018166736-pct00013
Figure 112019018166736-pct00014
Figure 112019018166736-pct00015
Figure 112019018166736-pct00016
Figure 112019018166736-pct00017
Figure 112019018166736-pct00018
Figure 112019018166736-pct00019
Figure 112019018166736-pct00020
Figure 112019018166736-pct00021
Figure 112019018166736-pct00022
본 명세서에 제공된 일부 구현예에서, X1, X2 및 X3는 CH이고, G1 및 G2는 C이고, V1는 S이고, V2는 N이고, W는 C-NR7R8인, 식(Ib)로 나타낸 구조를 제공한다:
Figure 112019018166736-pct00023
본 명세서에 제공된 일부 구현예에서, A1는 N이고, A2 및 A3는 CH이고, G1 및 G2는 C이고, V1는 S이고, V2는 N이고, W는 C-NR7R8인, 식(Ic)로 나타낸 구조를 제공한다:
Figure 112019018166736-pct00024
본 개시내용의 다른 측면은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 제1항의 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 약학적 조성물의 치료학적 유효량을, 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 전신 염증 반응, 종양, 암, 대사성 질환 또는 신경 퇴행성 질환인 괴사 관련 질환으로 고통받는 포유동물의 괴사 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 추가적인 측면 및 이점은, 본 개시내용의 예시적인 실시예만이 나타나고 기재된, 후술하는 상세한 설명으로부터 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다. 실현될 것으로 예상되는 것과 같이, 본 개시내용은 기타의 다른 실시예가 가능하며, 그 개시 내용으로부터 벗어남이 없이 몇몇의 상세한 설명이 다양한 자명한 관점에서 변형될 수 있다. 따라서, 도면 및 발명의 설명은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 이에 제한되지 않는다.
도 1은 실시예 55의 화합물 A5에 의한, HT29 세포에서의 TNF-α 유도-괴사의 억제를 도시한다;
도 2은 실시예 55의 화합물 A5에 의한, L929 세포에서의 TNF-α 유도-괴사의 억제를 도시한다;
도 3은 실시예 55의 화합물 A36에 의한, HT29 세포에서의 TNF-α 유도-괴사의 억제를 도시하고
도 4은 실시예 55의 화합물 A36에 의한, L929 세포에서의 TNF-α 유도-괴사의 억제를 도시한다;
상세한 설명을 진행하기 전에, 후술하는 상세한 설명은 단지 본질적으로 예시적인 것이며, 본 발명 또는 그 응용 및 용도를 제한하려는 의도가 아니라는 것을 이해해야한다. 따라서, 본 개시내용은 설명의 편의를 위해 특정 예시적인 실시예들에 나타난 바와 같이 도시되고 설명되었지만, 다양한 유형들의 실시예 및 등가물들 및 다양한 다른 시스템 및 환경들에서 구현될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 선행한 배경기술 또는 다음의 상세한 설명에 제시된 어떠한 이론에도 구속될 의도는 없다.
원용에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적 및 개별적으로 원용되어 포함되도록 지시된 것과 동일한 범위로, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 다양한 구현예가 본 명세서에 나타나고 기술되었지만, 당업자에게는 그러한 구현예가 단지 예로서 제공되었다는 것이 명백할 것이다. 당업자는 본 발명을 벗어나지 않고 다양한 변형, 변경 및 치환을 할 수 있다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 실시예에 대한 다양한 대안이 채용될 수 있음이 이해되어야 한다.
정의
화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 본 명세서에 기술되어 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 달리 특정하지 않는 한 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E- 형태로 나타날 수 있으며, 화합물의 모든 이성질체 형태는 달리 명시되지 않는 한 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 인용된 화합물은 임의의 하나의 특정 토토머에 한정되지 않고, 오히려 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백히 다르게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 분자"에 대한 언급은 그러한 다수의 분자 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약" 또는 "거의"는 일반적으로 +/- 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 의 지정된 양 이내에 있다는 것을 의미한다.
화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 본 명세서에 기술되어 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 달리 특정하지 않는 한 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E- 형태로 나타날 수 있으며, 화합물의 모든 이성질체 형태는 달리 명시되지 않는 한 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 인용된 화합물은 임의의 하나의 특정 토토머에 한정되지 않고, 오히려 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 일반적으로 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 알킬기는 1 내지 8개의 탄소원자(C1-C8 알킬), 1 내지 6개의 탄소원자(C1-C6 알킬) 및 1 내지 4개의 탄소원자(C1-C4 알킬)를 갖는 기를 포함하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이다. 일부의 경우, 알킬기의 치환기가 구체적으로 표시되어 있다. 예를 들어, "시아노알킬"은 하나 이상의 시아노 치환기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은 일반적으로 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알켄기를 의미한다. 알케닐기는 각각 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자들을 가지는 C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐 및 C2-C4 알케닐 기를 포함하며, 예를 들어 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은 일반적으로 적어도 하나는 삼중결합인 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알카인기를 의미한다. 알키닐기는 각각 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자들을 가지는 C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐 및 C2-C4 알키닐기를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 일반적으로, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸을 비롯한 모든 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 포화된 고리를 포함하는 기를 의미한다. 사이클로알킬기는 방향족 고리 또는 헤테로사이클을 포함하지 않는다. 예를 들어 어떤 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기가 모든 고리 구성원자가 탄소인 3 내지 7원환을 갖는 단일 고리를 포함하는 C3-C7 사이클로알킬이다. 본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 일반적으로 모든 고리 구성원자가 탄소인 하나 이상의 불포화 고리를 포함하는 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 일반적으로 산소 브릿지를 통해 결합된 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알콕시기는 각각 탄소 1 내지 6 또는 1내지 4의 탄소원자를 갖는 C1-C6 알콕시 및 C1-C4 알콕시기를 포함한다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및, 3-메틸펜톡시가 대표적인 알콕시기이다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬아미노"는 일반적으로 R1 및 R2가 알킬, 사이클로알킬 및 (사이클로알킬)알킬기로부터 독립적으로 선택되는, 일반 구조 -NH-R1 또는 -N(R1)(R2)를 갖는 2차 또는 3차 아민을 의미한다. 이러한 기는 예를 들어 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노기를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 여기서 각 C1-C6 알킬은 동일하거나, 또는 상이하다. 용어 "알킬아미노"에 사용된 "알킬"의 정의는, 사이클로알킬 및 (사이클로알킬)알킬기를 포함하여, 다른 알킬을 포함하는 기에서 사용되는 "알킬"의 정의와 다름이 명백할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 일반적으로 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐(예: 1 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 할로겐을 갖는는 "C1-C6 할로알킬"기)이 치환된 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸; 모노-,디- 또는 트리-클로로메틸; 모노-,디-,트리-, 테트라- 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-,디-,트리-,테트라- 또는 펜타-클로로에틸; 및 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 하나 이상의 방향족 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴은 예를 들어 5-12원환 헤테로아릴을 포함한다. 예로는 이미다졸, 퓨란, 푸라잔, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 테트라졸, 티아졸 및 티오펜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클릭"은 일반적으로 하나 이상의 고리 원자가 탄소이고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자인 3-12환 원자를 포함하는 고리 구조를 의미한다. 헤테로사이클릭 기는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 피페리딘 및 옥세탄은 비방향족 헤테로고리의 비제한적인 예이다. 티아졸 및 피리딘은 방향족 헤테로고리의 비제한적인 예이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환기" 및 "치환된"은 일반적으로 분자의 일부분이 원하는 분자 내의 원자에 공유 결합되었음을 의미한다. 예를 들어, 고리 치환기는 할로겐, 알킬기, 할로 알킬기 또는 고리원인 원자(바람직하게는 탄소 또는 질소 원자)에 공유결합된 다른 기와 같은 일부분(moiety)일 수 있다. 방향족기의 치환기는 일반적으로 고리의 탄소 원자에 공유 결합된다. 직쇄형 치환기는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 직쇄를 구성하는 원자(바람직하게는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합된 다른 기와 같은 일부분(moiety)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "비-사이클로헤테로알킬"은 일반적으로 1 또는 2개의 원자를 공유하고, 고리 내의 N, O 및 S로 구성된 기로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 이중 고리 구조를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "비-사이클로헤테로알킬렌"은 일반적으로 다른 두 기에 결합될 수 있는 비-사이클로헤테로알킬기의 쌍라디칼(di-radical)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬아민"은 일반적으로 고리 내의 탄소 원자에 결합된 아미노기를 갖는 고리 구조 또는 고리원으로 질소 원자를 갖는 고리 구조를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬아미드"는 일반적으로 아미드 탄소를 통해 고리 내의 탄소 원자에 부착된 아미드기를 가진 고리 구조 또는 아미드 질소 및 아미드 탄소 원자 둘 다 고리원이 되는 고리 구조를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로우레아"는 일반적으로 우레아 탄소 및 두 우레아 질소들이 고리원이 되는 고리 구조를 의미한다. 사이클로우레아의 한 예는 옥소이미다졸리딘이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 환자에게 투여하기 안전한 화합물의 형태를 의미한다. 예로, 미국의 FDA(Food and Drug Administration)과 같은 당국 또는 규제 기관에 의해 경구 섭취 또는 임의의 다른 투여 경로를 통해 포유동물에 대한 용도로 승인된, 식 I의 화합물의 유리염기, 염 형태, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 유도체 형태는 약학적으로 허용 가능한 것이다.
식 I, Ia 및 Ib의 화합물에는, 유리염기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태가 포함된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 일반적으로 알칼리 금속 염을 형성하고, 규제 기관에 의해 승인된, 유리산 또는 유리염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염을 의미한다. 염은 이온 결합, 전하-전하 상호작용, 공유 결합, 착물 형성, 배위 등으로 형성된다. 염의 성질은 약학적으로 허용되는 한 중요하지 않다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia 및 Ib의 화합물(들)은 약학 조성물로서 화합물(들)을 투여하여 환자를 치료하는데 사용된다. 이를 위해, 이 화합물(들)은, 일 구현예에서 담체, 희석제 또는 보조제를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 배합되어, 본 명세서에서 보다 상세하게 기술되는 적합한 조성물을 형성한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "부형제"는 일반적으로 제제 및/또는 투여 목적으로 전형적으로 포함되는 활성 약제 성분(API) 이외의, 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 담체, 보조제 또는 기타 적합한 성분을 의미한다. "희석제" 및 "보조제"는 이후에 정의된다.
본 명세서에서 사용된 "치료하다", "치료함", "치료" 및 "요법"은 일반적으로, 제한 없이 치유 요법, 예방 요법, 및 방지 요법을 포함하는 요법을 의미한다. 예방적 치료는 일반적으로 장애의 발병을 예방하거나, 또는 예비임상적으로 개인의 명백한 단계의 질환 발병을 지연시키는 것으로 구성된다.
본 명세서에서 사용된 어구 "유효량"은 일반적으로 각 약제의 양을 정량화하여, 대체 요법과 관련된 부작용을 전형적으로 회피하면서, 각 약제 자체의 치료를 통해, 장애의 중증도 및 빈도의 개선 목표를 달성하는 것을 의미한다. 일 구현예에서 상기 유효량은 단일 투약 형태 또는 다중 투약 형태로 투여된다.
선택된 투여 경로와 관계없이, 적합한 수화물 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 다른 통상의 방법 또는 약학적으로 허용되는 투여 형태로 제제화 된다.
본 발명의 약학적 조성물 중 활성 성분의 실제 투여 수준은, 환자에게 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기 위한, 유효량의 활성 성분을 얻을 수 있도록 변할 수 있다.
선택된 투여 수준은, 본 발명에서 채용된 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 헤지호그(hedgehog) 억제제와 조합하여 사용되는 다른 약물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 이전 병력 및 의학계에 잘 알려진 요인 등에 따라 달라질 것이다.
당업계의 통상의 기술자인 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해, 요구되는 수준보다 낮은 수준의 약학적 조성물에 이용된 본 발명의 화합물의 투여를 개시할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적절한 일일 투여량은 치료효과를 만드는데 효과적인 최소 투여량인 화합물의 양일 것이다. 그러한 효과적인 투여량은 일반적으로 위에 기술한 요인들에 달려있을 것이다. 일반적으로 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥 내, 뇌혈관 내 및 피하의 투여량은 1일 당 체중의 1킬로그램 당 0.0001 내지 약 100mg의 범위 내일 것이다. 투여 방식은 투여량에 큰 영향을 줄 수 있다. 국소화된 전달 경로에는 더 많은 투여량이 사용될 수 있다.
원할 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 투여량은 선택적으로 단위 투여 형태로 하루 동안 적절한 간격으로 2,3,4,5,6 또는 그 이상의 보조 투여량으로 개별적으로 투여될 수 있다. 당업자는 투여량 수준이 특정 화합물의 기능, 증상의 심각도 및 부작용에 대한 환자의 민감성에 따라 달라질 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 본 명세서에 개시된 주어진 화합물에 대한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
약학적 조성물/제제
일 구현예는 식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 수화물, 용매화물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 Wnt 신호 경로를 조절하고 및/또는 Wnt-매개 장애로부터 고통받는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 포유동물 개체에게 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 조성물의 약학적으로 유효량을, 선택적으로 제 2의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은, 전신경화증(systemic sclerosis), 피부 섬유증(skin fibrosis), 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 간경변증(liver fibrosis), 약물유도 섬유증(drug-induced fibrosis), 방사선유도 섬유증(radiation-induced fibrosis), 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 머리 및 목 편평세포암종(head and neck squamous cell carcinoma), 식도암(esophageal squamous cell carcinoma), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 육종(sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 유잉육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 뇌종양(brain tumor), 빌름스종양(wilm's tumor), 기저세포암(basal cell carcinoma), 흑색종양(melanoma), 두경부암(head and neck cancer), 자궁경부암(cervical cancer) 및 전립선암(prostate cancer)으로부터 선택된 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 약학적 조성물로 제제화된다. 약학적 조성물은, 하나 이상의 활성 화합물이 약학적으로 사용될 수 있는 제조물로 가공하는 것을 용이하게 하는, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비활성 성분을 사용하여, 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 약학적 조성물의 요약은, 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Company (1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. (1980); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed., Lippincott Williams & Wilkins (1999)에서 찾을 수 있고, 이러한 개시 내용은 본 명세서에 인용되어 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 약학적 조성물은, 식 (I)의 화합물과 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁화제, 방향제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 활택제, 착색제, 희석제, 용해제, 보습제, 가소제, 안정제, 흡수 촉진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 하나 이상의 이들의 조합과 같은 다른 화학 성분(즉, 약학적으로 허용 가능한 비활성 성분)의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 본 명세서에서 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시함에 있어서, 본원에 기술된 화합물의 치료학적 유효량은 치료될 질환, 장애 또는 상태를 가진 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서 상기 포유동물은 인간이다. 치료학적 유효량은 질환의 심각도, 환자의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용된 화합물의 효능 및 다른 요인에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약학적 제제는, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내), 비강 내, 협측, 국부, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 적절한 투여 경로에 의해 환자에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 약학적 제제는 수용성 액체 분산액, 자기-유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 투여형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어된 방출 제제, 고속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 지속 방출 제제, 박동성 방출 제제(pulsatile release formulation), 다중입자 제제, 즉시 혼합된 및 제어된 방출 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여랑이다. 이러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 이들은 약 1 내지 2000mg, 유리하게는 약 1 내지 500mg, 및 일반적으로 약 5 내지 150mg의 활성 성분 양을 포함한다. 인간 또는 다른 포유동물에 대한 적절한 1일 투여량은 환자의 상태 및 다른 요인에 따라 크게 달라지지만, 다시 말하듯이 일상적인 방법 및 관습을 사용하여 결정될 수 있다.
통상적인 제제 기술은 예를 들어 (1) 건식 혼합, (2) 직접적인 압축, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합 방법 중 하나 또는 방법들의 조합을 포함한다. 다른 방법으로는 예를 들어, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 워스터 코팅), 탄젠셜 코팅(tangential coating), 상부 분무, 타정(tableting), 압출 등이 포함된다.
합성 방법
본 발명의 방법은 광범위한 세포, 조직, 기관의 회복 및/또는 기능 수행의 조절에서의 괴사를 억제하는 식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물 중 적어도 하나의 용도를 포함할 수 있으며, 신경 조직의 조절, 뼈 및 연골의 형성 및 회복, 정자 발생의 조절, 평활근의 조절, 원장(primitive gut)으로부터 기인한 폐, 간 및 다른 기관의 조절, 조혈 기능의 조절, 피부 및 모발 성장의 조절 등에 이르는 치료 및 미용 용도를 갖는다. 따라서 본 발명의 상기 방법 및 조성물은 괴사의 억제제가 관련될 수 있는 모든 용도에 대한 본 발명의 억제제의 용도를 포함한다. 또한, 본 방법은 배양액(시험관 내) 또는 전체 동물(생체 내)의 세포에 제공되는 세포 상에서 수행될 수 있다.
하기 제공된 실시예 및 제조방법은 본 명세서에 기재된 화합물 및 그러한 화합물을 제조하는 방법을 예시하고 설명한다. 일반적으로 본 명세서에 기재된 화합물은 일반적인 화학 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 물질로부터 출발하여, 하기 기재된 것들을 포함하는 다양한 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 출발 물질은 공지된, 상업적으로 입수 가능한 것이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라서, 또는 이와 유사한 방법을 통해 합성될 수 있다. 많은 출발 물질은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 특히 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질을 합성할 때, 경우에 따라 작용기는 필요한 경우 적절한 보호기로 보호된다. 작용기는 당업계에 공지된 과정에 따라 제거될 수 있다.
보호기, 보호기 그 자체, 및 이들의 제거 반응(일반적으로 "탈보호"로 언급됨)에 의한 작용기의 보호는 예를 들어 J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981)와 같은 Stnadard reference works에 기술되어 있다.
본 명세서에 기재된 모든 합성 과정은 공지된 반응 조건 하에서, 유리하게는 용매 또는 희석제의 부재 또는 존재하에(통상적으로) 본원에 기술된 조건 하에서 수행될 수 있다.
본 발명은, 최종적으로 목적하는 화합물을 수득하기 전에, 분리되었건 아니건 간에 기술한 합성 과정으로부터 생성된 구조를 포함하는 "중간체" 화합물을 추가로 포함한다. 일시적인 출발 물질로부터 단계들을 수행하여 얻은 구조, 임의의 단계에서 기술된 방법(들)로부터의 분기(divergence)로 인한 구조, 및 반응 조건하에서 출발 물질을 형성하는 구조는 모두 본 발명에 포함되는 "중간체"이다. 또한, 반응성 유도체 또는 염의 형태로 출발 물질을 사용하여 생성된 구조, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 화합물 및 본 발명의 화합물을 동일 반응계에서 처리하여 생성된 구조 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
새로운 출발 물질 및/또는 중간체, 덧붙여서 그의 제조방법은 마찬가지로 본 발명의 대상이다. 특정 실시예에서, 이러한 출발 물질이 사용되며 반응 조건은 목적하는 화합물(들)을 수득하도록 선택된다.
본 발명의 출발 물질은 공지된, 상업적으로 입수 가능한 것이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라서, 또는 이와 유사한 방법을 통해 합성될 수 있다. 많은 출발 물질은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 특히 실시예에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질을 합성할 때, 경우에 따라 작용기는 필요한 경우 적절한 보호기로 보호된다. 보호기들, 이들의 도입 및 제거는 전술하였다.
모든 시약 및 용매는 상업적으로 수득되었다. 필요한 경우, 모든 시약 및 용매는 표준 기술로 정제되었다: 테트라하이드로퓨란이 나트륨으로부터의 증류로 정제되었다. 석유에테르(끓는점이 60℃-90℃)/에틸 아세테이트(v/v)를 용리액으로 사용하여, 실리카겔(Qingdao Haiyang Chemical Co.Ltd. 또는 Yantai Chemical Co. Ltd.) 상에서 모든 박막 크로마토그래피(TLC,GF254) 분석 및 컬럼 정제(100-200메쉬)가 수행되고; 그리고 254nm 및 I2 증기 또는 인몰리브덴산에서 UV 시각화에 의해 스팟이 나타난다. 모든 핵 자기 공명 스펙트럼은 내부 표준으로 TMS를 사용하여 400MHZ에서 Bruck-400 분광기를 사용하여 기록되었다. LC-MS는 LC-MSD 트랩 레코더가 있는 Agilent 1100 시스템, 214nm 및 254nm의 파장을 측정할 수 있는 다이오드 어레이 검출기(DAD), 및 ESI 소스를 사용하여 실행했다. 상기 HPLC 칼럼은 Agela Durashell C18 3.5 μm 4.6×50 mm 칼럼이다. 그라디언트는 0.1 NH4HCO3 수용액 및 아세토나이트릴을 이용하여 지시된 실행시간(예를 들어, 5분)에서 그라디언트 5/95에서 95/5까지, 유속은 1.8ml/min에서 실행되었다.
합성 방법의 크기 및 규모는 목적하는 최종 생성물의 양에 따라 다양할 것이다. 특정 반응물 및 양이 실시예에 제공되어 있지만, 당업자는 동일한 화합물을, 또한 얻을 수 있는 다른 대안적이고 동등하게 실현 가능한 세트의 반응물을 안다는 것을 이해해야한다. 따라서, 일반적인 산화제, 환원제, 다양한 성질의 용매(비양자성, 무극성, 극성 등)가 이용되는 경우, 등가물은 당업계에 공지되어 있을 것이고, 본 방법에 사용하기 위해 본 명세서에서 고려된다.
하기의 많은 단계는 반응 종료 후의 다양한 워크-업(work-up)을 나타낸다. 워크-업은 남아있는 촉매 활성 및 출발 시약을 종결시키기 위한 반응의 퀀칭(quenching)을 일반적으로 포함한다. 이것은 일반적으로 유기 용매의 첨가 및 유기층으로부터 수성층의 분리가 뒤따른다. 생성물은 전형적으로 유기층으로부터 수득되며, 미사용된 반응물 및 다른 가짜 부산물 및 원하지 않는 화학 물질은 일반적으로 수성층에 포획되어 버려진다. 문헌 전반에 걸쳐 발견된 표준 유기 합성 과정에서의 워크-업은, 일반적으로 유기층에 부분적으로 용해되어 남아있는 과량의 물 또는 수용성 부산물을 무수 Na2SO4와 같은 건조제에 노출시킴으로써 생성물을 건조시키고 유기층에 남아있는 것을 농축하는 것이 뒤따른다. 용매에 용해된 생성물의 농축은 압력하에서의 증발, 증가된 온도 및 압력 하에서의 증발 등과 같은 임의의 공지된 수단에 의해 달성될 수 있다. 이러한 농축은 회전-증발기 증류 등과 같은 표준 실험 장비의 사용으로 달성될 수 있다. 이후 선택적으로, 이에 제한되지는 않지만, 플래시 칼럼 크로마토그래피, 다양한 매질을 통한 여과 및/또는 당업계에 공지된 다른 제조 방법 및/또는 결정화/재결정화를 포함할 수 있는 하나 이상의 정제 단계가 뒤따른다. (예로, Addison Ault, "Techniques and Experiments for Organic Chemistry," 6th Ed., University Science Books, Sausalito, Calif., 1998, Ann B. McGuire, Ed., pp. 45-59를 참조).
일반적인 합성 경로
하기 방법 A 내지 F는 식(I), (Ia), (Ib)의 화합물을 유도하는 몇몇 일반적인 합성경로에 대한 실시예이다. 각 방법에 대한 자세한 반응 조건은 아래의 실시예에서 찾을 수 있다.
방법 A:
Figure 112019018166736-pct00025
보호된 6-브로모베노티아졸을 미야우라 붕소화(Miyaura borylation) 반응시켜 보로네이트 생성물을 수득할 수 있다(단계 a). 보로네이트 생성물을 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응에서 헤테로아릴 할라이드와 반응하여 헤테로아릴이 치환된 벤조티아졸 화합물을 생성할 수 있다(단계 b). 마지막으로, 헤테로아릴 고리상의 유리아민을 아실화시켜 최종 생성물을 수득할 수 있다(단계 c).
방법 B:
Figure 112019018166736-pct00026
아세트아미드 생성물을 가수분해하여 치환된 벤조티아졸 아민을 수득할 수 있다(단계 d). 마지막으로, 벤조티아졸 고리상의 유리아민을 아실화시켜 최종 생성물을 수득할 수 있다(단계 e).
방법 C:
Figure 112019018166736-pct00027
할라이드가 치환된 헤테로아릴 아민을 아실화시켜 할라이드 치환된 헤테로아릴 아미드를 수득할 수 있다(단계 f). 이어서, 할라이드 치환된 헤테로아릴 아미드를 미야우라 붕소화(Miyaura borylation) 반응시켜 보로네이트 생성물을 수득할 수 있다. 보로네이트 생성물을 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응에서 헤테로아릴 할라이드와 반응시켜 최종 생성물을 수득할 수 있다(단계 h).
방법 D:
Figure 112019018166736-pct00028
할라이드 치환된 비-헤테로아릴 고리를 미야우라 붕소화(Miyaura borylation) 반응시켜 보로네이트 생성물을 수득할 수 있고(단계 i), 이어서 보로네이트 생산물을 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응에서 헤테로아릴 브로마이드와 반응시켜 최종 생성물을 수득할 수 있다(단계 j).
방법 E:
Figure 112019018166736-pct00029
3-메틸피콜린산을 에스터화시켜 에틸 3-메틸피콜리네이트를 수득할 수 있고(단계 k), 그 다음에, 2-(에톡시카보닐)-3-메틸피리딘 1-옥사이드를 m-CPBA 산화시킬 수 있다.(단계 l). 이어서, 포스포릴 트리클로라이드로 2-(에톡시카보닐)-3-메틸피리딘 1-옥사이드를 염소화하면 에틸 6-클로로-3-메틸피콜리네이트를 수득할 수 있다(단계 m). 상기 에틸 6-클로로-3-메틸피콜리네이트를 가수분해하여 피콜린산을 수득할 수 있으며, 이를 쿠르티우스 자리옮김(curtius rearrangement) 반응을 통해 사이클로헥실 6-클로로-3-메틸피리딘-2-일카바메이트를 수득할 수 있다(단계 n 및 o). 상기 클로로 피리딘 중간체를 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응에서 보로네이트 생성물과 반응시켜 최종 생성물을 수득할 수 있다(단계 p).
방법 F:
Figure 112019018166736-pct00030
시판중인 시약인 1-(4-아미노페닐) 에타논이 칼륨 티오시아네이트와 반응하여 1-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)에타논을 수득할 수 있다(단계 q). 벤조티아졸의 유리아민을 아실화시켜 N-(6-아세틸벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드를 수득할 수 있다(단계 r). 이어서, 브롬(Br2)으로 아세트아미드를 브롬화하여 N-(6-(2-브로모아세틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드를 수득할 수 있다(단계 s). 상기 α-브로모케톤 중간체를 에틸 아세토아세테이트로 알킬화시켜 에틸 4-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-2-아세틸-4-옥소부타노에이트를 수득할 수 있다(단계 t). 보호된 벤조티아졸을 하이드라진으로 고리화시켜 에틸 6-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-3-메틸-4,5-디하이드로피리다진-4-카복실레이트를 수득할 수 있고(단계 u), 디하이드로피리다진을 브롬으로 산화시켜 피리다진 화합물을 생성할 수 있다(단계 v). 상기 피리다진 화합물은 가수분해 될 수 있고(단계 w), 최종 생성물을 수득하기 위해 쿠르티우스 자리옮김(curtius rearrangement) 반응을 거칠 수 있는 피리다진 산을 생성한다(단계 x).
실시예 1: 방법 A로 만든 화합물 A42
Figure 112019018166736-pct00031
단계 1: N-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드
0℃에서 20ml의 디클로로메탄 내의 6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(2.50g, 10.7mmol) 및 DMAP(1.33g, 12.8mmol)의 교반된 용액에, Ac2O(1.23mL, 13.0mmol)를 적가하였다. 상온에서 밤새 수행한 후, 상기 혼합물을 100ml 1N HCl로 퀀칭(quenching)하였다. 상기 생성된 침전물을 여과하였다. 상기 케이크(cake)를 물로 세척하고 진공 하에서 건조하여 A42-1을 하얀색 고체(2.30g, 79%)로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.90 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
단계 2: N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인-2-일)벤조-[d]티아졸-2-일)아세트아미드
100ml 플라스크를 A42-1(2.10g, 7.75mmol), 비스(피나콜라토)디보론(3.00g, 11.8mmol), KOAc(3.00g, 30.6mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(560mg, 0.765mmol)로 채운 후, DMSO 50ml를 첨가하였다. 상기 기구를 비우고 N2로 3회 리필하였다. 상기 반응을 90℃에서 8시간 동안 수행하였다. 이후 상온에서 냉각하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 상기 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기상을 염수로 세척하였다. 상기 유기상을 Na2SO4로 건조하였고, 용매를 진공으로 제거하였다. 상기 잔여물을 석유에테르에서 재결정화하여 A42-2를 갈색 고체(2.40g, 97%)로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
단계 3: N-(6-(5-아미노-6-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드
25ml 플라스크를 A42-2(318mg, 1.00mmol), 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민 A42-3(187mg, 1.00mmol), K2CO3(345mg, 2.50mmol) 및 Pd(PPh3)4(90mg, 0.078mmol)로 채운 후, 디옥산/H2O(10 mL/0.5 mL)를 첨가하였다. 상기 기구를 비우고, N2로 3회 리필하였다. 상기 반응을 80℃에서 8시간 동안 수행하였다. 이후 상온에서 냉각하고, 상기 생성된 침전물을 여과하였다. 상기 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여, A42-4를 하얀색 고체(150mg, 50%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 4: N-(5-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-사이클로프로필-아세트아미드
2mL의 DMF에서 A42-4(30mg, 0.10mmol), 2-사이클로프로필아세트산(12mg, 0.12mmol), HATU(57mg, 0.15mmol) 및 TEA(15mg, 0.15mmol)를 상온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기상을 염수로 세척하였다. 상기 유기상을 Na2SO4로 건조하였고, 용매를 진공으로 제거하였다. 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:2)로 정제하여 A42를 하얀색 고체(17mg, 45%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.25-0.24 (m, 2H).
실시예 2: 방법 D로 만든 화합물 A36
Figure 112019018166736-pct00032
단계 1: 사이클로헥실(4-니트로페닐)카보네이트
0℃에서 50ml의 THF 내의 사이클로헥산올(12.0g, 118mmol)과 DMAP(1.2g, 9.9mmol)이 교반된 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 A36-1(20g, 99mmol)를 분배 구역에 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 4시간 동안 수행하였다. 진공으로 상기 용매를 제거한 후에, 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸 아세테이트=100:2)로 정제하여 A36-2를 하얀색 고체(12.4g, 47%)로 수득하였다.
단계 2: 사이클로헥실 (5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
0℃에서 20mL의 무수 THF 내의 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민(1.4g, 7.6mmol)이 교반된 용액으로 NaHMDS(2M, 8mL, 16mmol)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 5mL의 무수 THF 내의 A36-2(2.4g, 9.1mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응을 0℃에서 15분 더 실시하였다. 그 후에 상기 반응을 물로 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기상을 1N의 NaOH로 세척하였다. 상기 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공으로 제거하였다. 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸 아세테이트=7:1)로 정제하여, A36-3을 노란색 고체(2.3g, 82%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.87-4.67 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.53-1.20 (m, 6H).
단계 3: 사이클로헥실 (5-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (A36)
50mL의 플라스크를 A36-3(1.9g, 6.29mmol), A42-2(1.96g, 6.29mmol), K2CO3 (2.17g, 15.7mmol) 및 Pd(PPh3)4(580mg, 0.502mmol)로 채운 후, 디옥산/H2O (44mL/4mL)를 첨가하였다. 상기 기구를 비우고, N2로 3회 리필하였다. 상기 반응을 80℃에서 12시간 동안 수행하였다. 상기 용매를 진공으로 제거하였고, 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:2)로 정제하여 A36를 하얀색 고체(750mg, 28%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.56-1.25 (m, 6H).
실시예 3: 방법 B로 만든 화합물 A37
Figure 112019018166736-pct00033
단계 1: 사이클로헥실 (5-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트(A70)
A36(300mg, 0.71mmol) 및 MeOH 내 농축된 HCl 한 방울의 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각한 후에, 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 염기성화하였다. 수용액 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 혼합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하였고 용매를 진공으로 제거하여 하얀색 고체(220mg, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.51 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.58-1.21 (m, 6H).
단계 2: 사이클로헥실 (2-메틸-5-(2-프로피온아미도벤조[d]티아졸-6-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (A37)
1mL의 DMF 내의 A70(30mg, 0.08mmol), 프로피온산(12mg, 0.16mmol), HATU(63mg, 0.16mmol) 및 TEA(17mg, 0.16mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기상을 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하였고, 상기 용매를 진공으로 제거하였다. 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:2)로 정제하여 하얀색 고체(5mg, 14%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.50（q, J = 7.6 Hz, 2H）2.44 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 4: 방법 C로 만든 화합물 A81
Figure 112019018166736-pct00034
단계 1: 사이클로헥실 (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트
25mL 플라스크를 A36-3(80mg, 0.25mmol), 비스(피나콜라토)디보론(95mg, 0.38mmol), KOAc(60mg, 0.63mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(18mg, 0.03mmol)로 채운 후, 3ml의 디옥산이 첨가되었다. 상기 기구를 비우고 N2로 3회 리필하였다. 상기 반응을 100℃에서 3시간 동안 수행하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여, 다음 단계를 위한 추가 정제없이 갈색 오일(200mg)을 수득하였다.
단계 2: N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
80mL의 피리딘 내의 5-브로모피리딘-2-아민(20g, 115.6mmol) 및 TsCl(24.2g, 127.2mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 상기 용매를 진공으로 제거하였다. 100mL를 잔여물에 부었다. 상기 생성된 침전물을 여과하였다. 상기 케이크를 물로 세척하였고, 진공 상에서 건조하여 하얀색 고체(35.5g, 93%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
단계 3: (Z)-2-(5-브로모-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)아세트아미드
80mL의 DMF 내의 A81-1(35.5g, 107.7mmol), DIPEA(16.7g, 129.2mmol) 및 2-아이오도아세트아미드(23.9g, 129.2mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 1L의 물을 첨가하였다. 상기 생성된 침전물을 여과하였다. 상기 케이크를 물로 세척하였고, 진공 상에서 건조시켜 회색 고체(50.0g, 미정제)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (br s, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 4: N-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
상온에서 80mL의 CH2Cl2 내의 교반된 A81-2(18g, 46mmol)의 용액에 TFAA(48.3g, 230mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 의해 pH 7까지 염기화하였다. 상기 생성된 침전물을 여과하였다. 상기 케이크를 물로 세척하였다. 상기 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기상을 Na2SO4상에서 건조하였고, 용매를 진공으로 제거하였다. 상기 잔여물을 석유에테르로 재결정화하여 갈색 고체(15g, 미정제)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H).
단계 5: 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민
1 N NaOH/EtOH(50 mL/40 mL) 내의 A81-3(15g, 미정제, 46 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 이후, 상기 수용액 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 혼합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공으로 제거하였다. 상기 잔여물을 석유에테르로 재결정화하여 갈색 고체(8.3g, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.32 -7.05 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.22 (s, 2H).
단계 6: N-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드
10mL의 DMF 내의 A81-4(850mg, 4.0mmol), 사이클로프로판카복실산(413mg, 4.8mmol), DIPEA(774mg, 6.0mmol) 및 HATU (1.8g, 4.8mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 100mL의 물을 첨가한 후, 상기 생성된 침전물을 여과하였다. 상기 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 분홍색 고체(450mg, 40%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.92-1.91 (m, 1H), 0.80-0.76 (m, 4H).
단계 6: 사이클로헥실 (5-(2-(사이클로프로판카르복사미도)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트(A81)
25ml의 플라스크를 A36-4(200mg, 미정제, 0.25mmol), A81-5(70mg, 0.25mmol), K2CO3(69mg, 0.5mmol) 및 Pd(PPh3)4(29mg, 0.025mmol)로 채운 후, 디옥산/H2O (3 mL/0.3 mL)를 첨가하였다. 상기 기구를 비우고 N2로 3회 리필하였다. 상기 반응을 80℃에서 12시간 동안 수행하였다. 상기 용매를 진공으로 제거한 이후, 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:2)로 정제하여 하얀색 고체(43mg, 40%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 4.70-4.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.58-1.20 (m, 6H), 0.86-0.75 (m, 4H).
실시예 5: 방법 D로 만든 화합물 A50.
Figure 112019018166736-pct00035
단계 1: N-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드
0℃에서 10mL의 디클로로메탄 내의 A81-4(850mg, 4.0mmol) 및 TEA(606mg, 6.0mmol)가 교반된 용액에, 염화아세틸(345mg, 4.4mmol)을 적가하였다. 상기 반응을 상온에서 밤새 교반하였다. 여과 후에, 상기 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였고, A50-1(940mg, 93%)을 하얀색 고체로 수득하였다.
단계 2: N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드
25mL 플라스크를 A50-1(200mg, 0.94mmol), 비스(피나콜라토)디보론(264mg, 1.04mmol), KOAc(294mg, 3.0mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(42mg, 0.05mmol)로 채운 후, 톨루엔 3ml를 첨가하였다. 상기 기구를 비우고 N2로 3회 리필하였다. 상기 반응을 100℃에서 12시간 동안 수행하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 농축하여 다음 단계를 위한 추가 정제 없이 A50-2를 갈색 고체(260mg, 미정제)로 수득하였다.
단계 3: 사이클로헥실 (5-(2-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트(A50)
25mL 플라스크를 A36-3(62mg, 0.2mmol), A50-2(60mg, 0.2mmol), K2CO3(70mg, 0.5mmol) 및 Pd(PPh3)4(23mg, 0.02mmol)로 채운 후, 디옥산/H2O(4 mL/0.4 mL)를 첨가하였다. 상기 기구를 비우고 N2로 3회 리필하였다. 상기 반응을 80℃에서 12시간 동안 수행하였다. 상기 용매를 진공으로 제거한 후, 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:2)로 정제하여 A50을 하얀색 고체(12mg, 15%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 4.70-4.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 5H).
실시예 6: 방법 E로 만든 화합물 A56.
Figure 112019018166736-pct00036
단계 1: 에틸 3-메틸피콜리네이트
0℃에서 50mL의 EtOH 내의 3-메틸피콜린산(2.74g, 20mmol)이 교반된 용액에 SOCl2(2.60g, 60mmol)를 적가하였다. 적가 후에, 상기 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 후에, 상기 혼합물을 NaHCO3로 염기화하였다. 상기 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 혼합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 상기 용매를 진공으로 제거하여 A56-1을 페일유(2.60g, 79%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 2-(에톡시카보닐)-3-메틸피리딘 1-옥사이드
0℃에서 50mL의 디클로로메탄 내의 A56-1(2.60g, 15.8mmol)가 교반된 용액에 m-CPBA(3.84g, 18.9mmol)를 나누어서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 상기 유기상을 포화된 NaHCO3수용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 Na2SO4로 건조하였고, 상기 용매를 진공으로 제거하였다. 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:2)로 정제하여 A56-2를 갈색 고체(2.23g, 78%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 6-클로로-3-메틸피콜리네이트
0℃에서 20 mL의 교반된 DMF 용액에 POCl3(3.77g, 24.6mmol)를 적가하였다. 0℃에서 30분동안 교반한 후에 A56-2(2.23g, 12.3mmol)의 DMF용액을 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 밤새 수행하였다. 물로 퀀칭한 후에, 상기 혼합물을 NaHCO3 로 염기화하였다. 상기 수용액상을 석유에테르:에틸 아세테이트=1:1로 추출하였다. 상기 혼합된 유기상을 Na2SO4상에서 건조하였고, 상기 용매를 진공으로 제거하여 A56-3을 페일유(1.68g, 68%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (q J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 4: 6-클로로-3-메틸피콜린산
7mL의 THF/H2O(6:1) 내의 A56-3(800mg, 4.0mmol) 및 LiOH(480mg, 20.0mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 후, pH=4까지 6N HCl로 산성화하였다. 상기 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 혼합된 유기상을 Na2SO4상에서 건조하였고 상기 용매를 진공으로 제거하여 A56-4를 하얀색 고체(680mg, 99%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
단계 5: 사이클로헥실 (6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)카르바메이트
120℃에서 2mL의 사이클로헥산올 내의 A56-4(172mg, 1.0mmol) 및 TEA(150mg, 1.5mmol)가 교반된 용액에 DPPA(413mg, 1.5mmol)를 적가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후에, 상기 용매를 진공으로 제거하였다. 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=100:4)로 정제하여 A56-5를 하얀색 고체(170mg, 63%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.80-4.64 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.56-1.19 (m, 6H).
단계 6: 사이클로헥실 (6-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-3-메틸피리딘-2-일) 카르바메이트(A56)
25mL 플라스크를 A56-5(54mg, 0.2mmol), A36-2(63mg, 0.2mmol), K2CO3(70mg, 0.5mmol) 및 Pd(PPh3)4(23mg, 0.02mmol)로 채운 후, 디옥산/H2O(4 mL/0.4 mL)를 첨가하였다. 상기 기구를 비우고 N2로 3회 리필하였다. 상기 반응을 80℃에서 12시간동안 수행하였다. 상기 용매를 진공으로 제거한 후, 상기 침전물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸 아세테이트=3:2)로 정제하여 A56을 하얀색 고체(33mg, 39%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.53-1.21 (m, 6H).
실시예 7: 방법 F로 만든 화합물 A66
Figure 112019018166736-pct00037
단계 1：1-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)에타논
아세트산(50mL) 내의 1-(4-아미노페닐)에타논(1.35g, 10mmol) 및 칼륨 티오시아네이트(3.9g, 40mmol)의 혼합물에 브롬(1.59g, 10mmol)을 질소 대기 하에서 느리게 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화된 염화나트륨 용액(10mL)을 첨가하여 상기 반응을 퀀칭하였다. 암모니아를 첨가하여 pH를 7-8로 조정하였고, 그 후 상기 혼합물을 여과하여 A66-1을 노란색 고체(1.5g, 78%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.83(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.54(s, 3H).
단계 2 ：N-(6-아세틸벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드
디클로로메탄(25mL) 내의 A66-1(1.37g, 7.1mmol) 및 DMAP(960mg, 7.8mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물(796mg, 7.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 12시간 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 상기 반응을 퀀칭하였다. 디클로로메탄(50mL)을 첨가하였고, 그 후 포화된 탄산수소나트륨 용액(20mL*2)으로 세척하였다. 상기 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 진공에서 증발시켰다. 상기 잔여물을 실리카겔 칼럼(디클로로메탄:메탄올=100:1)으로 정제하여 A66-2를 하얀색 고체(930mg, 58%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 3：N-(6-(2-브로모아세틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드
아세트산(20mL) 내의 A66-2(930mg, 4.0mmol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 48% 브롬화 수소 용액(1.5mL) 및 브롬(0.21mL, 4.0mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨(10mL)을 첨가하여 상기 반응을 퀀칭하였다. 디클로로메탄(50mL)을 첨가하였고, 그 후 포화된 탄산수소나트륨 용액(20mL)과 포화된 티오황산나트륨 용액(20mL)로 세척하였다. 상기 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 상기 잔여물을 석유에테르(100mL)로 부어 A66-3을 갈색 고체(1.0g, 80%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
단계 4 ：에틸 4-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-2-아세틸-4-옥소부타노에이트
THF(30mL) 내의 60% NaH(154mg, 3.9mmol)의 현탁액에, 질소 대기 하에서, 에틸 아세토아세테이트(458mg, 3.5mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 A66-3(1g, 3.2mmol)을 첨가한 후에, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 염화나트륨 용액(10mL)이 첨가하여 상기 반응을 퀀칭하였고, 그 후 에틸 아세테이트(20mL)를 첨가하였다. 상기 유기상을 포화된 염화나트륨 용액(20mL)으로 세척하였고, 무수 황산나트륨 하에서 건조하고, 진공에서 증발시켜 A66-4를 조생성물(650mg, 미정제)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 5 ：에틸 6-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-3-메틸-4,5-디하이드로피리다진-4-카복실레이트
에탄올 및 물(에탄올:물=3:1, 25mL)) 내의 A66-4의 혼합물(650g, 1.8mmol)에 히드라진 수화물(100mg, 2.0mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 4시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트(20ml)을 첨가하였다. 상기 유기상을 포화된 염화나트륨 용액(20mL*2)으로 세척하였고, 그 후 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 증발시켜 A66-5를 노란색 고체(380mg, 미정제)로 수득하였다.
단계 6 ：에틸 6-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-3-메틸피리다진-4-카복실레이트
아세트산(15mL) 내의 A66-5(380mg, 1.06mmol)의 혼합물에 브로민(220mg,1.4mmol)을 질소 대기 하에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화된 티오황산나트륨(5mL)을 첨가하여 브로민을 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트(60mL)를 첨가하였고, 그 후 포화된 탄산수소나트륨 용액(20mL) 및 포화된 티오황산나트륨 용액(20mL)으로 세척하였다. 상기 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 칼럼(디클로로메탄:메탄올=100:1)으로 정제하여 A66-6을 하얀색 고체(330mg, 88%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 7 ：6-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-3-메틸피리다진-4-카복시산
THF/H2O (1:1, 15mL) 내의 A66-6(165mg, 0.46mmol)의 혼합물에 천천히 수산화리튬(19mg, 0.7mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 pH를 7로 조정하였고, 그 후 상기 용매를 제거하여 A66-7의 조생성물(155mg, 미정제)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 8 ： 사이클로헥실 6-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-3-메틸피리다진-4-일카르바메이트(A66)
사이클로헥산올(5mL) 내의 A66-7(145mg, 0.44mmol) 및 TEA(66.7mg, 0.66mmol)의 혼합물에 DPPA(182mg, 0.66mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 이후, 에틸 아세테이트(40mL)를 첨가하였고, 포화된 염화나트륨 용액(20mL)으로 세척하였다. 상기 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 진공으로 증발시켰다. 상기 잔여물을 실리카겔 칼럼(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 A66을 하얀색 고체(7mg, 4%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.47 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.65 (s,1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.61-1.24 (m, 6H).
방법 A-E로 합성된 선택된 화합물
화합물 번호 구조 방법 1H NMR ESI-MS (m/z): [M+1]+
A1
Figure 112022042850906-pct00038
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.65 -7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 -7.35 (m, 2H).
A2
Figure 112022042850906-pct00039
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
A3
Figure 112022042850906-pct00040
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).
A4
Figure 112022042850906-pct00041
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.89-7.82 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
A5
Figure 112022042850906-pct00042
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 -7.60 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). 406.9
A6
Figure 112022042850906-pct00043
 D 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
A7
Figure 112022042850906-pct00044
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.04-5.70 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H) 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H). 455.9
A8





표 1A 참조		 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 4H), 7.75 -7.12 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.36-4.21 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.14 -3.05 (m, 3H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.54 -1.39 (m, 5H), 1.39-1.13 (m, 6H). 802.9
A9






표 1A 참조		 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.75 -7.73 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.12 -4.11 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.07-3.06 (m, 1H), 3.04 -2.95 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.54 -1.43 (m, 5H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.32- 1.20 (m, 4H), 1.19-1.15 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
A10
Figure 112022042850906-pct00045
 D 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 367.9
A11
Figure 112022042850906-pct00046
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 2H).
A12
Figure 112022042850906-pct00047
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 -7.30 (m, 4H), 7.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). 403.0
A13
Figure 112022042850906-pct00048
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.14 (s, 3H). 436.9
A14
Figure 112022042850906-pct00049
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). 436.9
A15
Figure 112022042850906-pct00050
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). 436.9
A16
Figure 112022042850906-pct00051
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). 420.9
A17
Figure 112022042850906-pct00052
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13-7.07 ( m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). 420.9
A18
Figure 112022042850906-pct00053
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). 420.9
A19
Figure 112022042850906-pct00054
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). 403.0
A20
Figure 112022042850906-pct00055
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 6H), 7.27-7.23 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.22 (s. 3H). 401.9
A21
Figure 112022042850906-pct00056
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 1H), 3.81 (s, 2H).
A22-Pk-52
Figure 112022042850906-pct00057
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). 433.0
A23
Figure 112022042850906-pct00058
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 416.9
A24
Figure 112022042850906-pct00059
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
A25
Figure 112022042850906-pct00060
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.84-1.59 (m, 5H), 1.31-1.12 (m, 3H), 1.06-0.92 (m, 2H). 423.0
A26
Figure 112022042850906-pct00061
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). 661.9
A27






표 1A 참조		 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.72-3.71 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 4H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 5H), 1.39-1.19 (m, 5H).
A28
Figure 112022042850906-pct00062
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
A29
Figure 112022042850906-pct00063
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
A30
Figure 112022042850906-pct00064
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.43(m, 3H), 7.33-7.29(m, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
A31
Figure 112022042850906-pct00065
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H).
A32





표 1A 참조		 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 4H), 2.80 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 4H), 1.67-1.53 (m, 3H), 1.52-1.37 (m, 7H), 1.38-1.24 (m, 6H), 1.17-1.19 (m, 2H).
A33
Figure 112022042850906-pct00066
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). 403.9
A34
Figure 112022042850906-pct00067
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
A35
Figure 112022042850906-pct00068
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). 436.8
A36
Figure 112022042850906-pct00069
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.56-1.25 (m, 6H). 424.9
A37
Figure 112022042850906-pct00070
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.50（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.44 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
A38
Figure 112022042850906-pct00071
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.22 (s, 3H). 426.0
A39
Figure 112022042850906-pct00072
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H).
A40
Figure 112022042850906-pct00073
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.69-1.53 (m, 4H), 1.44-1.43 (m, 2H). 424.0
A41
Figure 112022042850906-pct00074
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 4H). 408.0(M-H)
A42
Figure 112022042850906-pct00075
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 1H), 0.52-0.51 (m, 2H), 0.25-0.24 (m, 2H). 379.0[M-H]-
A43
Figure 112022042850906-pct00076
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.70 -1.47 (m, 4H), 1.31 -1.16 (m, 3H). 407.0[M-H]-
A44
Figure 112022042850906-pct00077
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
A45
Figure 112022042850906-pct00078
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.41 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 4H), 2.29 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
A46
Figure 112022042850906-pct00079
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.84-1.59 (m, 5H), 1.31-1.12 (m, 3H), 1.06-0.92 (m, 2H). 406.1
A47
Figure 112022042850906-pct00080
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19-5.04 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 2H). 411.0
A48
Figure 112022042850906-pct00081
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). 399.0
A49
Figure 112022042850906-pct00082
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.51-4.89(m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 20.1, 10.1 Hz, 3H).
A50
Figure 112022042850906-pct00083
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 4.70-4.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 5H). 408.3
A51
Figure 112022042850906-pct00084
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.82 -1.71 (m, 2H), 1.62-1.16 (m, 6H). 425.1
A52
Figure 112022042850906-pct00085
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 371.0
A53
Figure 112022042850906-pct00086
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 5H). 409.1
A54
Figure 112022042850906-pct00087
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72-4.55 (m, 1H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.61-1.28 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 439.0
A55
Figure 112022042850906-pct00088
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93-4.77 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.46 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.90 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 18.2, 8.9 Hz, 2H). 427.0
A56
Figure 112022042850906-pct00089
 E 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.72 -1.70 (m, 2H), 1.53-1.21 (m, 6H). 425.1
A57
Figure 112022042850906-pct00090
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78-4.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.58-1.17 (m, 6H). 426.1
A58
Figure 112022042850906-pct00091
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73-4.56 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.61-1.15 (m, 6H). 409.2
A59
Figure 112022042850906-pct00092
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14-1.88 (m, 6H), 1.85-1.75 (m, 2H). 461.1
A60
Figure 112022042850906-pct00093
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.47-1.29 (m, 4H), 1.23 (s, 1H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
A61
Figure 112022042850906-pct00094
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 1H), 1.02-0.94 (m, 4H).
A62
Figure 112022042850906-pct00095
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 27.8, 8.1 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.49-1.32 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H).
A63
Figure 112022042850906-pct00096
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.60-1.19 (m, 6H). 426.1
A64
Figure 112022042850906-pct00097
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.60-1.17 (m, 6H). 426.1
A65
Figure 112022042850906-pct00098
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.49-1.31 (m, 4H), 1.24 (s, 1H).
A66
Figure 112022042850906-pct00099
 F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.47 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.65 (s,1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.61-1.24 (m, 6H).
A67
Figure 112022042850906-pct00100
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.48-1.32 (m, 4H), 1.23 (s, 1H), 0.84 (d, J = 7.6 Hz, 4H).
A68
Figure 112022042850906-pct00101
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.68-3.48 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 4H). 453.1
A69
Figure 112022042850906-pct00102
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.58-1.19 (m, 6H). 441.1
A70
Figure 112022042850906-pct00103
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.51 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.58-1.21 (m, 6H). 383.1
A71
Figure 112022042850906-pct00104
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.46 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.89 (m, 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.04-0.89 (m, 4H). 453.1
A72
Figure 112022042850906-pct00105
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97-7.80 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.46 (dd, J = 20.7, 9.8 Hz, 3H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.25 (s, 1H).
A73
Figure 112022042850906-pct00106
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99-4.81 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 385.1
A74
Figure 112022042850906-pct00107
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 433.1
A75
Figure 112022042850906-pct00108
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77-4.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.58-1.20 (m, 6H). 411.1
A76
Figure 112022042850906-pct00109
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.59-1.22 (m, 6H). 412.1
A77
Figure 112022042850906-pct00110
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 2H). 483.2
A78
Figure 112022042850906-pct00111
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H). 439.1
A79
Figure 112022042850906-pct00112
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69-4.53 (m, 2H), 3.55-3.44 (br s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.37 -1.22 (m, 2H). 440.8
A80
Figure 112022042850906-pct00113
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.70-3.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 6H). 440.8
A81
Figure 112022042850906-pct00114
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 4.70-4.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.58-1.20 (m, 6H), 0.86-0.75 (m, 4H).
A82
Figure 112022042850906-pct00115
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
A83
Figure 112022042850906-pct00116
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74-4.62 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.53-1.27 (m, 6H).
A84
Figure 112022042850906-pct00117
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.62 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.58-1.22 (m, 6H).
A85
Figure 112022042850906-pct00118
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.48-1.29 (m, 4H), 1.23 (s, 1H).
A86
Figure 112022042850906-pct00119
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 398.8
A87
Figure 112022042850906-pct00120
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 2H). 438.8
A88
Figure 112022042850906-pct00121
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15-0.99 (m, 1H), 0.59-0.46 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 1H), 0.37 -0.28 (m, 1H). 410.8
A89
Figure 112022042850906-pct00122
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.72-1.50 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H). 412.8
A90
Figure 112022042850906-pct00123
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79-4.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.58-1.24 (m, 6H).
A91
Figure 112022042850906-pct00124
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.23 (s, 1H).
A92
Figure 112022042850906-pct00125
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03-4.89 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H). 396.8
A93
Figure 112022042850906-pct00126
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.65-4.53 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 398.8
A94
Figure 112022042850906-pct00127
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.73 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.49-1.31 (m, 4H), 1.24 (s, 1H).
A95
Figure 112022042850906-pct00128
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81-4.71 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.68-1.45 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.36-0.18 (m, 4H). 450.8
A96
Figure 112022042850906-pct00129
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.57-1.24 (m, 6H).
A97
Figure 112022042850906-pct00130
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 25.4, 17.9 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.57 - 1.11 (m, 7H).
A98
Figure 112022042850906-pct00131
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 - 8.16 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.38 (ddd, J = 53.6, 38.2, 29.1 Hz, 9H).
A99
Figure 112022042850906-pct00132
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.56 (m, 8H)
A100
Figure 112022042850906-pct00133
 D 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 3.86 (s, 2H). 379.9
A101
Figure 112022042850906-pct00134
 D 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
A102



표 1A 참조		 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 3H), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.10-2.97 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.77-1.10 (m, 18H). 841.7
A103
Figure 112022042850906-pct00135
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.96 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 4H), 1.26-1.22 (m, 1H).
A104
Figure 112022042850906-pct00136
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24-8.03 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.41 (dt, J = 24.6, 11.9 Hz, 4H), 1.23 (s, 1H).
표 1A: 선택된 화합물의 구조
Figure 112019018166736-pct00137
생물학적 활성
시험관에서의, HT29세포의 생물학적 분석. 네크로톱시스 분석에서, 인간 대장암 세포인 TH29세포를 사용하여 시험관 내에서 RIP1 억제제의 효능을 시험하였다. 상기 분석을 위해, 세포를 96-웰 플레이트에 첨가하였고, 그 후 10μM의 실험 화합물이 1시간 동안 예비처리했다. 그 후, 상기 세포를 TNF-α(40ng/mL), Smac 미메틱(Smac mimetic)(100 nM) 및 z-VAD(20μM)로 48시간 동안 처리하였고, 생존력이 정량화되었다. DMSO 예비처리 군은 음성 대조군이었고, Nec-1 예비처리 군은 양성 대조군이었다. 상기 화합물 A5 및 A36를 예로 취했고, 그 결과를 각각 도1 및 도3에 나타내었다.
시험관에서의, L929세포의 생물학적 분석. 쥐의 L-cells NCTC 929 (L929)가 ATCC(cat. no. ATCC CCL-1)로부터 취득되었고, 액체 질소에 뱅킹(banked)되었다. 분석 프로토콜은 상기 HT29세포 분석에서 기술된 바와 같다. 상기 화합물 A5 및 A36를 예로 취했고, 그 결과를 각각 도2 및 도4에 나타내었다.
선택된 화합물의 생물학적 활성
화합물 번호 HT29 L929
억제율(10 μM) IC50 억제율(10 μM) IC50
A1 112% ND 48% ND
A2 8% ND ND ND
A3 7% ND 1% ND
A4 25% ND 1% ND
A5 50% ND 90% ND
A6 5% ND ND ND
A7 8% ND ND ND
A8 10% ND ND ND
A9 8% ND ND ND
A10 1% ND ND ND
A11 8% ND ND ND
A12 11% 2.56 μM 80% ND
A13 80% 5.24 μM 94% ND
A14 71% ND 95% ND
A15 95% ND 87% ND
A16 36% ND 86% ND
A17 45% ND ND ND
A18 24% ND 51% ND
A19 1% ND 22% ND
A20 11% ND 69% ND
A21 28% 16.5 μM 42% ND
A22 66% ND 42% ND
A23 104% 670 nM 42% ND
A24 113% 527 nM 42% ND
A25 68% 255 nM ND ND
A26 30% ND 42% ND
A27 48% ND 42% ND
A28 34% ND 45% ND
A29 81% ND 45% ND
A30 38% ND 45% ND
A31 87% 3.4 μM ND ND
A32 21% ND ND ND
A33 1% ND ND ND
A34 1% ND ND ND
A35 1% ND ND ND
A36 ND 30nM ND 5 nM
A37 ND 815 nM ND ND
A38 33% ND ND ND
A39 9% ND ND ND
A40 79% 1.1 μM ND ND
A41 14% ND ND ND
A42 22% ND ND ND
A43 78% 431 nM ND ND
A44 47% 2.69 μM ND ND
A45 ND 430 nM ND 1.01 μM
A46 ND 900 nM ND 2.48 μM
A47 ND 124 nM ND ND
A48 ND 500 nM ND ND
A49 ND 357 nM ND ND
A50 ND 97 nM ND ND
A51 ND 73 nM ND ND
A52 10% ND ND ND
A53 ND 2.19 μM ND ND
A54 ND 75 nM ND 200 nM
A55 ND 253 nM ND ND
A56 ND 700 nM ND 500 nM
A57 ND 92 nM ND 30 nM
A58 ND 1 μM ND 1 μM
A59 ND 689 nM ND ND
A60 ND 53 nM ND ND
A61 ND 1.2 nM ND 3 nM
A62 ND 63 nM ND ND
A63 9% ND ND ND
A64 ND 1 μM ND ND
A65 ND 167 nM ND ND
A66 ND 247 nM ND ND
A67 ND 31 nM ND ND
A68 ND 31 nM ND ND
A69 ND 107 nM ND ND
A70 ND 93 nM ND ND
A71 ND 12 nM ND ND
A72 ND 534 nM ND ND
A73 ND 287 nM ND ND
A74 8% ND ND ND
A75 6% ND ND ND
A76 5% ND ND ND
A77 60% ND ND ND
A78 ND 867 nM ND ND
A79 35% ND ND ND
A80 ND 653 nM ND ND
A81 ND 9 nM ND ND
A82 7% ND ND ND
A83 ND 45 nM ND ND
A84 ND 31 nM ND ND
A85 7% ND ND ND
A86 ND 87 nM ND ND
A87 ND 9 nM ND ND
A88 ND 40 nM ND ND
A89 ND 51 nM ND ND
A90 ND 300 nM ND ND
A91 40% ND ND ND
A92 ND 121 nM ND ND
A93 8% ND ND ND
A94 ND 10 nM ND ND
A95 ND 53 nM ND ND
A96 8% ND ND ND
A97 7% ND ND ND
A98 50% ND ND ND
A99 ND 441 nM ND ND
A100 9% ND ND ND
A101 5% ND ND ND
A102 5% ND ND ND
A103 20% ND ND ND
A104 ND 60 nM ND ND

Claims (12)

  1. 하기 식 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 토토머로서:
    Figure 112022042850906-pct00167

    상기 식에서,
    A1, A2 및 A3는 독립적으로 N 또는 CR3이고,
    A1, A2 및 A3 중 적어도 하나는 N이고,
    L은 O, S, NR12 또는 CH2이고,
    R2가,
    Figure 112022042850906-pct00168

    Figure 112022042850906-pct00169

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1은, H, 중수소, 할라이드, 아미노, -NO2, -OH, -SH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 여기서, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐이 할라이드, 중수소, -CN, -CF3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고,
    R3는 H, 중수소, 할라이드, 아미노, -OH, -CN, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R7은 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고,
    R8은 H, C(O)R10, C(O)NR10R11, C(O)OR10, S(O)2R10, S(O)2NR10R11, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, 페닐, 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-6원환 헤테로사이클 또는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원환 헤테로아릴이며, 여기서, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 3-6원환 헤테로사이클 및 5-6원환 헤테로아릴이, 할라이드, 중수소, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-6원환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환되거나 비치환되며, 각 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이고,
    각 R10 및 R11은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-6원환 헤테로사이클 또는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원환 헤테로아릴이며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 3-6원환 헤테로사이클 및 5-6원환 헤테로아릴이 할라이드, 중수소, -CN, -OH, -CF3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환되거나 비치환되며, 각 헤테로 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이거나; 또는 R10 및 R11는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 제1의 5-6원 고리를 형성하거나; R10 및 R5은 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 제2의 5-6원 고리를 형성하고,
    R12는 H, 중수소, 할라이드, -OH, C1-3 알킬 또는 C1-6 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 토토머(다만, 하기의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 토토머는 제외함:
    Figure 112022042850906-pct00170
    ).
  2. 제1항에 있어서,
    L이 CH2, O 또는 NH인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R8가,
    Figure 112022042850906-pct00147

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 토토머:
    Figure 112022042850906-pct00171

    Figure 112022042850906-pct00172

    Figure 112022042850906-pct00152

    Figure 112022042850906-pct00153

    Figure 112022042850906-pct00173

    Figure 112022042850906-pct00155

    Figure 112022042850906-pct00174

    Figure 112022042850906-pct00175

    Figure 112022042850906-pct00176

    Figure 112022042850906-pct00177
    및
    Figure 112022042850906-pct00178
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량 및,
    약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 전신 염증 반응, 종양, 암, 당뇨병, 뇌허혈 및 뇌졸중으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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