CN112237580A - 一种具有rip1激酶抑制活性的化合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物的用途，具体为一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，所述式I化合物的结构为：
本发明的一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物，能够用于改善特发性肺纤维化的症状，减轻肺纤维化程度，降低肺组织胞外基质相关基因的表达水平，降低肺组织中α‑SMA蛋白表达水平以及炎症因子和趋化因子的mRNA表达水平。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用。
背景技术
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种多种原因引起的、主要累及肺间质、肺泡和细支气管的严重肺部慢性疾病。肺纤维化的病理改变主要为肺泡囊腔样扩张，肺泡壁(包括呼吸性细支气管)弥漫性慢性炎症，肺组织成纤维细胞增殖、细胞外基质积聚，最终肺实质逐渐被纤维组织代替而失去呼吸功能。肺纤维化病死率高，临床诊断明确后3年死亡率达到50％，5年死亡率65％。肺纤维化发病原因仍不明确，治疗选择十分有限，缺乏有效的药物。目前临床主要采用糖皮质激素和免疫抑制药，但是疗效不理想且不良反应大(Selman et al.,2016)。肺纤维化危害严重、死亡率高、临床治疗措施匮乏，因此研发能有效缓解、治疗肺纤维化疾病的药物显得迫在眉睫。
近年来，国内外关于肺纤维化的研究报道很多，但发病机制仍尚不明确，其治疗仍是临床一大难题。肺纤维化发病过程可概括为肺损伤导致的肺间质慢性炎症改变和肺纤维化两个阶段(Kurundkar et al.,2016)。肺泡上皮细胞是肺部组织损伤的主要位点，病毒、真菌、寄生虫、药物、粉尘、射线等因子可以直接造成肺泡上皮细胞损伤。活化肺泡巨噬细胞介导的炎性反应和氧化应激是造成肺损伤的“导火索”。研究发现，巨噬细胞在吞噬细菌、病毒、粉尘过程中还会导致其凋亡或坏死，产生大量的ROS和炎性因子，促进中性粒细胞聚集和上皮细胞缺失。各种内源性和外源性致病分子，如细菌、病毒、粉尘等，可被肺泡巨噬细胞上的受体所识别，通过细胞内的信号通路介导细胞活化，合成和分泌活性氧(ROS)、TNF-α等炎性细胞因子，进一步引起肺组织损伤(Park et al.,2015)。研究表明，在肺纤维化患者肺内和肺纤维化动物模型中，TNF-αmRNA表达明显升高。在Bleomycin(BLM)诱导或矽肺致肺纤维化动物模型中，应用抗TNF-α抗体治疗能明显减弱小鼠肺间质炎症和肺纤维化(Redenteet al.,2014)。此外，活化的巨噬细胞还分泌趋化因子、PDGF、TGF-β、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)等细胞因子,趋化炎性细胞向肺损伤部位聚集，加重炎性损伤(Luo et al.,2016)。当肺泡上皮细胞损伤后，肺泡的完整结构破坏，上皮细胞是肺泡与肺间质的天然屏障被破坏,外来异物、炎性细胞和炎性因子更容易进入肺间质,进一步加剧肺部的炎症反应和纤维化过程。炎症因子IL-1、IL-6和与肺纤维化发生密切相关(Fritzsching et al.,2015；Kobayashi et al.,2015；Sagel et al.,2015)。在肺纤维化发病过程中，IL-1既能介导肺泡炎期的损伤，又能促进间质损伤修复。此外，IL-1可上调肺成纤维细胞血小板衍生生长因子(PDGF)受体表达，间接诱导巨噬细胞释放PDGF和促进肺成纤维细胞增殖。IL-6是由单核细胞、肺巨噬细胞、肺成纤维细胞、内皮细胞、淋巴细胞等分泌的细胞因子。肺纤维化病人血清及BALF中IL-6表达水平明显增高，且与BALF中的中性粒细胞数及疾病的严重程度相关。
在随后纤维化阶段，在TGF-β生长因子，基质金属蛋白酶和白细胞介素协同作用下，成纤维细胞参与损伤肺组织的修复。在正常生理条件下，整个组织损伤修复过程受到精确的调控。但如果肺损伤持续存在，肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞等则会不断地分泌生长因子，促进成纤维细胞不断地进行增殖、迁移、分化，并造成过量细胞外基质(ECM)的沉积，最终导致肺纤维化疾病的发生发展(Gu et al.,2016)。此外，II型肺泡上皮细胞增殖分化，并同时产生大量的细胞因子，促进炎症细胞的聚集和活化，分泌转化生长因子(TGF-β)，血小板衍生生长因子(PDGF)，内皮素-1(ET-1)等参与肺损伤过程，并刺激成纤维细胞分泌胶原蛋白，加速肺纤维化过程(Vietti et al.,2016)。
目前特发性肺纤维化的治疗仍然是基于前面的假定，即IPF是一种持续性炎症导致的肺纤维化改变。因此，临床上主要采取消炎治疗，主要包括应用皮质类固醇、细胞毒药物、免疫抑制剂等药物进行治疗，但是这些药物治疗具有明显副作用，且抗纤维化作用不显著。伴随着对于IPF的发病机理认识增加，非常需要新的治疗方案。
最新的研究表明细胞程序性坏死(necroptosis)参与肺纤维化进程(Lee et al.,2018)。细胞程序性坏死是一种受到精密调控的细胞坏死方式，也是近几年细胞死亡领域的研究热点。其形态学特点是细胞及细胞器溶胀和细胞质囊泡化，细胞膜裂解。发生坏死的细胞会释放细胞内容物和炎性细胞因子，引起周围组织炎症反应。细胞程序性坏死途径可以通过多条信号途径介导，包括肿瘤坏死因子家族如TNF-α、Toll样受体以及病原体感染等。目前细胞程序性坏死的研究主要集中于TNF-α受体介导的细胞坏死途径(Ardestani etal.,2013)：在凋亡发生条件缺乏时，TNF-α受体通过蛋白激酶RIP1和RIP3传递死亡信号，特异性磷酸化底物蛋白MLKL，从而使MLKL转化成多聚体状态。多聚化的MLKL从细胞质转移到细胞膜上，破坏膜的完整性，引起细胞坏死。MLKL的磷酸化是程序性细胞坏死的一个分子标志。研究证据表明，细胞程序性坏死参与TNF-α诱导的全身炎症、急性胰腺炎、末端回肠炎、急性肾缺血、缺血性心脑血管疾病、动脉粥样硬化和神经退行性等重要疾病的发生，为相关疾病的发病机理提供了重要的科学依据(Feoktistova and Leverkus,2015)。实验证明RIP1激酶活性抑制剂在多种疾病中的具有治疗效果，已经入临床实验。最新的研究发现，在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型以及病人肺组织样品中，均检测到磷酸化MLKL，有力地证明了细胞程序性坏死参与肺纤维化进程。
由此可见，要改善细胞程序性坏死相关疾病，急需开发出更多高特异性RIP1激酶活性抑制剂。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物，能够用于改善特发性肺纤维化的症状。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是提供以下技术方案：
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，所述式I化合物的结构为：
其中，
A1、A2、A3分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
W为V3；
V3为CR6；
L选自O或NR12；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R6为NR7R8；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
优选的，所述化合物具有通式Ia所示的结构：
其中，
A1、A2分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
L选自O或NR12；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
优选的，基团
为未被取代或被1-3个分别选自R4或R5的取代基取代的下列基团中的任一种：
优选的，所述L选自O或NH。
优选的，所述R2为下列基团中的任一种：
优选为：
优选的，所述R8为下面基团中的任一种：
优选为：
优选的，所述A1选自N；
A2选自CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自CR4；
G1、G2分别独立地选自C；
V1、V2分别独立地选自N、S；
L选自O；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R6为NR7R8；
R7选自氢原子；
R8选自C(O)R10；
R10选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种。
优选的，所述A1选自N；
A2选自CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自CR4；
G1、G2分别独立地选自C；
V1、V2分别独立地选自N、S；
L选自O；
R1选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2选自C5-6环烷基或含有1个杂原子的5-6元杂环基
R3、R4分别独立地选自氢原子或氘原子；
R6为NR7R8；
R7选自氢原子；
R8选自C(O)R10；
R10选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
优选的，所述化合物包括下列化合物的任一种：
本发明还提供了一种上述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，所述肺纤维化为由RIP1激酶介导的肺纤维化。
发明的效果
本发明提供了一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物，能够用于改善特发性肺纤维化的症状，减轻肺纤维化程度，降低肺组织胞外基质相关基因的表达水平，降低肺组织中α-SMA蛋白表达水平以及炎症因子和趋化因子的mRNA表达水平。
附图说明
图1小鼠的存活率、体重对照图
图2小鼠的肺纤维化程度对照图
图3小鼠肺组织胞外基质相关基因的表达水平对照图
图4小鼠肺组织中α-SMA蛋白表达水平对照图
图5小鼠肺组织中炎症因子和趋化因子的mRNA表达水平。
具体实施方式
本发明的目的在于提供一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，所述式I化合物的结构为：
其中，
A1、A2、A3分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
W为V3；
V3为CR6；
L选自O或NR12；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R6为NR7R8；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
在一项优选的实施方案中，所述化合物具有通式Ia所示的结构：
其中，
A1、A2分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
L选自O或NR12；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
在一项更优选的实施方案中，上述基团
为未被取代或被1-3个分别选自R4或R5的取代基取代的下列基团中的任一种：
在一项更优选的实施方案中，上述L选自O或NH。
在一项更优选的实施方案中，上述R2为下列基团中的任一种：
优选为：
更优选为：
在一项更优选的实施方案中，上述R8为下面基团中的任一种：
优选为：
更优选为：
在一项更优选的实施方案中，
上述A1选自N；
A2选自CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自CR4；
G1、G2分别独立地选自C；
V1、V2分别独立地选自N、S；
L选自O；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R6为NR7R8；
R7选自氢原子；
R8选自C(O)R10；
R10选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种。
在一项更优选的实施方案中，上述A1选自N；
A2选自CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自CR4；
G1、G2分别独立地选自C；
V1、V2分别独立地选自N、S；
L选自O；
R1选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2选自C5-6环烷基或含有1个杂原子的5-6元杂环基
R3、R4分别独立地选自氢原子或氘原子；
R6为NR7R8；
R7选自氢原子；
R8选自C(O)R10；
R10选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
在一项更优选的实施方案中，上述化合物包括下列化合物的任一种：
优选为：
在一项优选的实施方案中，所述肺纤维化为由RIP1激酶介导的肺纤维化。
在一项优选的实施方案中，上述“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺、四丁基氢氧化铵等。
下面通过具体实例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯。
实施例1
PK-068的制备
中间体PK-068-2的合成
将PK-068-1(2.5g,10.7mmol)和DMAP(1.3g,12.8mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰水浴下滴加乙酸酐(1.2mL,13.0mmol)，常温搅拌过夜后，倒入100mL 1N HCl中，将所得固体抽滤，固体用水淋洗，烘干至恒重，得白色固体(2.3g,79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.90(brs,1H),7.94(s,1H),7.61(d,J＝10.4Hz,1H),7.54(d,J＝10.4Hz,1H),2.31(s,3H).
中间体PK-068-3的合成
在100mL的圆底烧瓶中，依次加入PK-068-2(2.1g,7.8mmol)，联频哪醇硼酸酯(3.0g,11.8mmol)，KOAc(3.0g,30.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(560mg,0.8mmol)溶于50mLDMSO中，在氮气保护下90℃反应8h后，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，旋去溶剂，残留物用石油醚重结晶，得淡黄色固体(2.4g,97％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),2.30(s,3H),1.37(s,12H).
中间体PK-068-5的合成
将PK-068-4(12.0g,118mmol)和DMAP(1.2g,9.9mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冰水浴下，向其中分批加入氯甲酸对硝基苯酯(20g,99mmol)。常温反应小时后，旋干溶剂。残留物用柱层析精制(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:2)得白色固体(12.4g,47％)。
中间体PK-068-6的合成
将5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(1.4g,7.6mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。冰水浴下，向其中滴加NaHMDS(2M,8mL,16mmol)。0℃下搅拌15分钟，向其中滴加PK-068-5(2.4g,9.1mmol)的四氢呋喃溶液5mL。0℃下搅拌15分钟后，加水淬灭。有机相用乙酸乙酯稀释后，用1N NaOH洗。有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚:乙酸乙酯＝7:1)，得黄色固体(2.3g,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.26(s,1H),6.38(s,1H),4.87-4.67(m,1H),2.46(s,3H),2.01-1.95(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.53-1.20(m,6H).
终产物PK-068的合成
在50mL圆底烧瓶中，依次加入PK-068-6(1.9g,6.3mmol)，PK-068-3(2.0g,6.3mmol)，K2CO3(2.2g,15.7mmol)，四三苯基膦钯(580mg,0.5mmol)和1,4-二氧六环/H2O(44mL/4mL)，在氮气保护下80℃反应12小时后，旋干溶剂。残留物用硅胶柱层析精制(流动相为二氯甲烷:甲醇＝100:2)，得白色固体(750mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),9.12(s,1H),8.59(s,1H),8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.74-4.56(m,1H),2.46(s,3H),2.22(s,3H),1.92-1.89(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.56-1.25(m,6H)；
将上述白色固体(750mg,1.8mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。加入1.8N盐酸乙酸乙酯(2mL)后常温搅拌3h。过滤、滤得固体乙醚淋洗(10mL)后干燥得黄色固体PK-068780mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(br s,1H),9.81(s,1H),8.86(s,2H),8.47(s,1H),7.89-7.84(m,2H),4.77-4.65(m,1H),2.70(s,3H),2.23(s,3H),1.96-1.89(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.59-1.21(m,6H).
实施例2
PK-114的制备
中间体PK-114-1的合成
将HATU(1.8g,4.4mmol)与环丙甲酸(380mg,4.4mmol)加入3mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温搅拌15分钟，加入3-1(500mg,2.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(850mg,6.6mmol)，继续搅拌5小时，将混合物倒入20mL水中，过滤得到白色固体(480mg,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),2.00(s,1H),0.97(d,J＝7.5Hz,4H).
中间体PK-114-2的合成
将中间体PK-114-1(480mg,1.7mmol)，联硼酸频哪醇(530mg,2.1mmol)溶于5mL二甲亚砜中，加入醋酸钾(380mg,4mmol)，[1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(120mg,0.16mmol)，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。过滤除去固体，滤液使用20mL乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水5mL洗涤6次，有机相通过层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1.2:100)得到浅红色固体(380mg,69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.25(s,1H),7.71(s,2H),2.01(s,1H),1.31(s,12H),0.95(s,4H).
中间体PK-114-3的合成
将5-溴-2-甲基-3-氨基吡啶(2.4g,13mmol)溶于吡啶中(80mL)，常温滴加PK-211-1(4.3g,26mmol)后于80℃下搅拌4h后冷至室温，减压浓缩溶剂后，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得棕色油状液体(1.9g,46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.28(s,1H),6.45(s,1H),5.02-4.89(m,1H),4.03-3.88(m,2H),3.55(t,J＝10.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.04-1.92(m,2H),1.82-1.70(m,2H).
终产物PK-114的合成
在25mL圆底烧瓶中，依次加入PK-114-3(64mg,0.2mmol)PK-114-2(68mg,0.2mmol)，K2CO3(69mg,0.5mmol)，四三苯基膦钯(22mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/0.5mL)在氮气保护下80℃反应12h后，旋干溶剂。残留物用硅胶柱层析精制(流动相为二氯甲烷:甲醇＝100:2)，得白色固体(55mg,61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),9.23(s,1H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),8.11(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.92-4.77(m,1H),3.91-3.84(m,2H),3.46(t,J＝10.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.05-1.89(m,3H),1.63-1.54(m,2H),1.04-0.89(m,4H)；
将用上述方法合成的白色固体(2.4g,5.3mmol)溶于无水四氢呋喃(400mL)中。常温加入1.8N HCl/EA(10mL)后常温搅拌1h。过滤、滤得固体无水乙醚淋洗得白色固体产物PK-114(2.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.91(s,1H),8.89(s,2H),8.48(s,1H),7.96-7.81(m,2H),4.98-4.86(m,1H),3.89(d,J＝11.2Hz,2H),3.50-3.25(m,2H),2.69(s,3H),2.13-1.87(m,3H),1.76-1.55(m,2H),1.04-0.86(m,4H).
实施例3
RIP1激酶活性抑制剂在肺纤维化疾病中的应用
1.材料与方法
1.1动物：健康6-8周雄性C57BL/6小鼠，体重22-25g，购自斯拉克上海斯莱克实验动物有限责任公司，饲养在苏州大学SPF级实验动物中心。
1.2材料与试剂：盐酸博来霉素(Selleck公司，货号S1214)，水合氯醛(货号302-17-0，BBI生命科学有限公司)，Masson染液(货号D026-1-3，南京建成生物工程研究所)，Trizol(货号DP405-02，天根生化科技有限公司)，反转录试剂盒(货号R212-01，南京诺唯赞生物科技有限公司)，2x qPCR Mix(货号Q311-02，南京诺唯赞生物科技有限公司)。组织裂解液(20mM Tris-HCl pH8.0,150mM NaCl，1％Triton X-100，10％Glycerol，0.5mMDTT，1mMPMSF，1mM Na3VO4)。GAPDH抗体(货号ab9485，Abcam公司)，α-SMA抗体(货号AA132-1，碧云天生物技术公司)。
1.3实验方法：
将雄性小鼠随机分配为对照组和PK-068给药组。给药组小鼠腹腔注射PK-068(5mg/kg体重)，对照组小鼠腹腔注射等体积化合物溶剂。1个小时后，小鼠腹腔注射150μL7％的水合氯醛进行麻醉后，仰卧固定小鼠于鼠板上，用碘酒消毒小鼠颈部，用剪刀纵向剪开小鼠颈部皮肤并暴露气管，注射器经气管软骨环间隙刺入气管，注入博来霉素(1.5mg/kg体重)。将鼠板直立并旋转，使药液在肺内均匀分布。然后缝合伤口，在缝合处用碘酒消毒伤口，将术后小鼠放回干燥洁净的鼠笼休息，等待苏醒，之后正常饲养。随后每天通过腹腔注射给药，PK-068给药组剂量为5mg/kg体重，对照组为等体积化合物溶剂。实验期间，小鼠自由饮水和进食，每天观察小鼠存活，每隔一天测量小鼠体重。
为了检测肺组织炎症情况，在给药3天后，腹腔注射150μL 7％的水合氯醛进行麻醉后固定于操作台上，心脏灌流，取肺组织，按100m/ml加入Trizol试剂，使用电动组织匀浆器破碎组织，冰上裂解30min后，按照Trizol说明书提取RNA，反转录，qPCR检测目的基因表达。
给药14天后，腹腔注射150μL 7％的水合氯醛进行麻醉后固定于操作台上，心脏灌流，取各组实验小鼠左上肺叶，放入4％甲醛中固定，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，常规切片，Masson染色，观察肺组织形态、肺组织损伤及纤维化程度。取各组小鼠左下肺叶，按100m/ml加入Trizol试剂，使用电动组织匀浆器破碎组织，冰上裂解30min后，按照Trizol说明书提取RNA，反转录，qPCR检测目的基因表达。
剩余肺组织剪碎，按100mg/ml加入组织裂解液，使用电动组织匀浆器破碎组织，冰上裂解30min后，12,000rpm离心15min，取上清加入蛋白上样缓冲液，95℃保温10min后用于蛋白电泳。
2.结果
结果1：小鼠在气管滴注博来霉素建模后，由于炎症和肺纤维化造成小鼠死亡。观察结果显示，PK-068给药组小鼠的存活率明显高于对照组，并且PK-068给药组小鼠的体重也明显高于对照组。气管滴注博来霉素建模后，观察小鼠体重和存活率变化，小鼠的存活率和体重对照图见图1。
结果2：Masson染色结果表明：对照组小鼠肺泡结构破坏，染色后可见多量的胶原纤维存在，呈束状或片状沉积，肺纤维化程度高。给药14天后，PK-068给药组病变程度较对照组减轻，深色的胶原纤维着色面积小，纤维化程度均减轻。统计学分析显示给药组的肺纤维化程度明显低于对照组(P<0.05)。建模14天后，取肺组织固定，Masson染色，图2显示了统计分析深色的胶原纤维化面积。
结果3：通过气管滴注博来霉素建模14天后，对照组小鼠肺组织胞外基质相关基因的表达水平明显升高。而PK-068给药组胞外基质相关基因的表达水平明显低于对照组。通过气管滴注博来霉素建模14天后，图3显示了通过qPCR方法检测胞外基质相关基因(α-平滑肌肌动蛋白基因，I型胶原α1链蛋白基因，纤连蛋白基因)的表达水平。
结果4：通过气管滴注博来霉素建模14天后，PK-068给药组小鼠肺组织中α-平滑肌肌动蛋白表达水平明显低于对照组。图4显示了通过western blot方法检测给药组和对照组小鼠肺组织的α-平滑肌肌动蛋白表达水平。
结果5：通过气管滴注博来霉素建模3天后，PK068给药组小鼠肺组织中炎症因子和趋化因子的mRNA表达水平明显低于对照组。通过气管滴注博来霉素建模3天后，提取肺组织RNA，反转录，图5显示了通过qPCR方法检测炎症因子和趋化因子的表达。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，所述式I化合物的结构为：
其中，
A1、A2、A3分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
W为V3；
V3为CR6；
L选自O或NR12；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R6为NR7R8；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，其特征在于，其具有通式Ia所示的结构：
其中，
A1、A2分别独立地选自N或CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
L选自O或NR12；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(O)R10、C(O)NR10R11、C(O)OR10、S(O)2R10、S(O)2NR10R11、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R11分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R10与R11及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R10与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。
R12选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
3.根据权利要求2所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，其特征在于：基团
为未被取代或被1-3个分别选自R4或R5的取代基取代的下列基团中的任一种：
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，其特征在于：
L选自O或NH。
5.根据权利要求1-3任一项所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，其特征在于：R2为下列基团中的任一种：
优选为：
6.根据权利要求1-3任一项所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，其特征在于：R8为下面基团中的任一种：
优选为：
7.根据权利要求2所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，其特征在于：
A1选自N；
A2选自CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自CR4；
G1、G2分别独立地选自C；
V1、V2分别独立地选自N、S；
L选自O；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R6为NR7R8；
R7选自氢原子；
R8选自C(O)R10；
R10选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，其特征在于：
A1选自N；
A2选自CR3；
X1、X2、X3分别独立地选自CR4；
G1、G2分别独立地选自C；
V1、V2分别独立地选自N、S；
L选自O；
R1选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2选自C5-6环烷基或含有1个杂原子的5-6元杂环基
R3、R4分别独立地选自氢原子或氘原子；
R6为NR7R8；
R7选自氢原子；
R8选自C(O)R10；
R10选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
9.根据权利要求1-3任一项所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，其特征在于：该化合物包括下列化合物的任一种：
10.根据权利要求1-9任一项所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，所述肺纤维化为由RIP1激酶介导的肺纤维化。
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| CN201910638688.9A CN112237580A (zh) | 2019-07-16 | 2019-07-16 | 一种具有rip1激酶抑制活性的化合物的用途 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2023039795A1 (zh) * | 2021-09-16 | 2023-03-23 | 维泰瑞隆（北京）生物科技有限公司 | Rip1激酶抑制剂及其用途 |
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| CN107641118A (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-30 | 爱科诺生物医药股份有限公司 | 具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用 |
| CN107753483A (zh) * | 2016-08-19 | 2018-03-06 | 爱科诺生物医药股份有限公司 | 具有细胞坏死抑制活性的药物及其应用 |
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Patent Citations (2)
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