JP2009519946A - タンパク質と結合パートナーとの相互作用を阻害するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は米国仮出願第60/750987号(出願日:2005年12月16日)の利益を主張する。
本発明の一態様は、ヘテロ環化合物およびこれら化合物の医薬上許容される塩に関する。ある特定の例においては、このヘテロ環式化合物は、窒素を含有する5員のヘテロ環(ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、またはピラゾリジン等)およびその不飽和誘導体のコアを含んでなる。その他の例では、このヘテロ環式化合物は、窒素を含有する6員のヘテロ環(ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオピペラジン)およびそのヘテロ環誘導体のコアを含んでなる。ある特定の例には、5または6員のヘテロ環は、オキソまたはチオキソ基(例えば、ピロリドン、オキサゾリジノン、イミダゾリドン、チアゾリドン)で置換されていてもよく;ヘテロ環の窒素原子は置換されたアラルキル基に結合しており;置換されたアラルキル基は置換されたベンジル基であり;ヘテロ環はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル基で置換されており;ヘテロ環はヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル基で置換されており;および/またはヘテロ環はアミド基で置換されている。
定義
本明細書において用いられる用語の定義は、化学及び医薬の分野における各用語について認識されている現在の技術水準での定義を包含することを意味する。適宜な例を示す。定義を用語に適用する。この定義は、独立してまたはより大きな群の一部として、具体的な場合における限定を除き、本明細書全体にわたって用いるように用語に適用される。
で示される部分を意味する。
で示される部分を包含する。
本発明におけるアミドの特定の態様は不安定であり得るイミドは包含されない。
で示される部分である。他の態様では、R50およびR51(および場合によりR52)は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)m−R61を示す。従って、用語「アルキルアミン」は、それに結合した置換されたまたは置換されていないアルキルを有する、即ち、R50およびR51の少なくとも1つがアルキル基である、前記で定義したアミン基を包含する。
で示されるような部分を包含する。
当分野の有機化学者が用いる略称のより包括的な一覧は、Journal of Organic Chemistryの各巻の始めに載っている(この一覧は「Standard List of Abbreviations」という表に示されている)。
ある特定の例において、本発明のヘテロ環化合物は5員のヘテロ環である。5員のヘテロ環は、トリホスゲン、チオホスゲン、塩化チオニル、塩化スルホニル等と、1,2アミノアルコール、1,2アミノチオール、または1,2ジアミンとの反応によって製造することができる。ある特定の例においては、本発明の5員のヘテロ環は、1,2アミノアルコール,1,2アミノチオール,または1,2ジアミンとアルデヒドまたはケトンとの反応によって製造することができる。ある特定の例では、本発明のヘテロ環は、ガンマアミノ酸の環化により2−ピリドンを得ることにより合成することができる。ある特定の例では、本発明の5員のヘテロ環は、アザアリルアニオンまたはアゾメチンイリドとアルケンとの[3+2]シクロ付加反応を用いて合成することができる。アゾメチンイリド基質およびアルケンは、ピロリジンコアの合成後の誘導体化に適当な官能基を含んでいてもよい。ある特定の例では、ルイス酸、例えば、AgOAc、を反応に加える。ある特定の例では、反応混合物を加熱する。一般に、目的の反応は液体の反応媒体中で行なわれるが、固相上でも行うことができる。ある特定の例では、ヘテロ環は、ニトロンとアリル型アルコールの[3+2]シクロ付加によって合成することができる。
次いで、得られた環状付加体の5−メチルアルコールを塩化メシルと反応させて5−メチル−メシラート−イソオキサゾリジンを得る。SmIに暴露すると、イソオキサゾリジンのN−O結合が還元され、アミンが自発的に環化してピロリジンを形成する(以下の実施例に記載(米国特許出願11/156364(出願日2005年6月17日)、公開番号20060025460も参照)。典型的には、このN−O還元は、メタノールのようなプロトン性溶媒中で起こる。
以下のインビトロ結合および細胞の解析を用いて、本発明の化合物がBcl−2に結合し細胞におけるBcl−2機能を阻害する活性および特異性を測定することができる。
種々の既知の方法を用いてBcl−2およびBcl−xL結合を測定することができる。そのような解析の1つは、Wang, J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apotosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502に記載の、蛍光偏光(FP)を用いる高感度で定量的なインビトロ結合活性である。
Bcl−2タンパク質が過剰発現した癌細胞において細胞の生存能力を阻害する本発明のヘテロ環化合物の能力が実証された。RL−細胞を本発明のヘテロ環化合物に暴露すると、阻害剤は用量依存的な細胞殺傷を示し、アンバーブルー細胞毒性解析でのIC50値は約100μM〜約1μMである(実施例参照)。Panc1細胞をカンプトセシンとともに本発明のヘテロ環化合物に暴露すると、阻害剤は相乗的な用量依存的細胞殺傷を示し、ヨウ化プロピジウム排除細胞生存解析でのIC50値は約100μM〜約1μMである(実施例参照)。
本発明はさらに、癌ならびに他のBcl介在障害または状態を処置し重篤度を軽減するための方法を提供する。
1またはそれ以上の本発明化合物を用いて、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、シタラビン、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、5−FU、エピポドフィロトキシン、カンプトセシン、17−AAG、またはシクロホスファミドが挙げられるがこれらに限定されない1またはそれ以上の抗癌剤、化学療法剤と組み合わせて癌または腫瘍性疾患を処置または予防することができる。好ましい態様では、以下に挙げられるがこれらに限定されない1またはそれ以上の化学療法剤または他の抗癌剤と組み合わせて、1またはそれ以上の本発明化合物を用いて癌または腫瘍性疾患を処置または予防する:
放射線、例えばγ線;ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド、イフォスファミド、トロフォスファミド、クロラムブチル、エストラムスチン、およびメルファランを含む);ニトロソ尿素(カルムスチン(BCNU)およびロムスチン(CCNU)を含む);アルキルスルフォネート(ブスルファンおよびトレオスルファンンを含む);トリアゼン(ダカルバジン等);白金含有化合物(シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサプラチンを含む);植物アルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキソールを含む);DNAトポイソメラーゼ阻害剤(エトポシド、テニポシド、トポテカン、9−アミノカンプトセシン、カンプトイリノテカン、およびクリスナトールを含む);マイトマイシンC;代謝拮抗剤;抗葉酸剤(メトトレキセート、トリメトトレキセート、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR、ヒドロキシ尿素、デフェロキサミンを含む);ピリミジンアナログ(5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、カペシタビン、シタラビン(araC)、シトシンアラビノシド、およびフルダラビンを含む);プリンアナログ(メルカプトプリンおよびチオグアニンを含む);ホルモン療法;レセプターアンタゴニスト(タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、ゴスクルクリン、酢酸リュープロレリン、フルタミド、およびビカルタミドを含む);レチノイド/デルトイド(EB1089、CB1093、KH1060、ベルトポルフィン(BPD−MA)、Phtハロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ−ヒポクレリンA、(2BA−2−DMHA)、インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子を含む);およびその他(ロバスタチン、1−メチル−4−フェニルピリジニウムイオン、スタウロスポリン、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、ベラパミル、サプシガルジン、アバスチン、エルビタックス、リツキサン、プレドニジロン、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、およびスチニブを含む)。
本発明の一態様は、式1:
Yは、−C(R10)2−、−(C=O)−、−(C=S)−、または−C(=NR10)−;
Xは、−N(R10)−、または結合;
mは、0、1、2、3、4、5、または6;
Aは−S(O)−、−S(O)2−、
R15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2であるか;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)
を有するか、またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成する;またはA1およびA2は、それらが結合している炭素と一緒になって5〜8員の、1または2の環原子がは独立にS、OまたはNであるヘテロ環を形成し;
Bは、O、S、−(C=O)−、−(C=S)−または
Dは、NまたはCR10;
pは、0、1、2、3、4、または5;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールであるか;またはR7およびR8は一緒になって3〜8員の環を形成するか;またはR7およびR8は一緒になって4〜8員の環を形成し;
R9は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオである)
を有し;
R1は、式1c:
Qは、0、1、2、3、4、または5;
Rは、0、1、2、3、4、または5;
Ar1は、6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか;またはAr1は、式1d:
Sは、0、1、2、3、または4;
X2およびX3はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、OR11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−S(O)2N(R10)(R11)、SR11、−S(O)R11、−S(O)2OR11、−S(O)2R11、−C(=NR10)N(R10)(R11)、または−C(=NR10)(R11)である)
で示されるか;または式1aを有し;
Ar2は6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール;
X1は結合、−C(R10)2−、−S−、−(NR10)−、または−O−)
で示され;
R2は、H、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか;または式1aを有し;
R3は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ;
R4、R5およびR10はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか;または式1aを有し;または2つのR10は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR4およびR5は一緒になって3〜8員の環を形成し;
R6は、Hまたはアルキル;
R11は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]t−R14(ここでtは、0、1、2、3、4、または5)であり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである]
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩に関する。
mは独立に0、1、2、3、4、5、または6を示し;
Aは−S(O)−、−S(O)2−、
R15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2であるか;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)
を有するか、またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成する;またはA1およびA2は、それらが結合している炭素と一緒になって5〜8員の、1または2の環原子がは独立にS、OまたはNであるヘテロ環を形成し;
Bは、O、S、−(C=O)−、−(C=S)−または
Dは、NまたはCR10;
pは、0、1、2、3、4、または5;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールであるか;またはR7およびR8は一緒になって3〜8員の環を形成するか;またはR7およびR8は一緒になって4〜8員の環を形成し;
R9は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオである)
を有し;
R1は、式10cまたは式10d:
Qは、0、1、2、3、4、または5;
Rは、0、1、2、3、4、または5;
Wは、結合;またはアルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、またはアルキニルジラジカル;
Zは、H、−SR10、−S(O)2R11、−NR10S(O)2R11、−S(O)R10、−N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(S)N(R10)(R11)、−CH2C(O)ヘテロ環、−NR10C(O)R11、−NR10CO2R11、−OC(O)N(R10)(R11)、−NC(O)CH(R10)(R11)、−C(=NR10)N(R10)(R11)、−C(=NR10)R11、ヒドロキシアルキル、単環系アリール、二環式アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環;
Ar1は、6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか;またはAr1は、式10e:
Sは、0、1、2、3、または4;
X2およびX3はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、OR11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−S(O)2N(R10)(R11)、SR11、−S(O)R11、−S(O)2OR11、−S(O)2R11、−C(=NR10)N(R10)(R11)、または−C(=NR10)(R11)である)
で示されるか;または式10aを有し;
Ar2は独立に6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール;
X1は結合、−C(R10)2−、−S−、−(NR10)−、または−O−)
で示され;
R2は、H、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか;または式10aを有し;
R3は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ;
R4、R5およびR10はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか;または式10aを有し;または2つのR10は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR4およびR5は一緒になって3〜8員の環を形成し;
R6は、Hまたはアルキル;
R11は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]t−R14(ここでtは、0、1、2、3、4、または5)であり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである]
を有する化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩に関する。
Yは、−C(R10)2−、−(C=O)−、−(C=S)−、または−C(=NR10)−;
Xは、−N(R10)−、または結合;
mは独立に、0、1、2、3、4、5、または6;
Aは−S(O)−、−S(O)2−、
R15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2であるか;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)
を有するか、またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成する;またはA1およびA2は、それらが結合している炭素と一緒になって5〜8員の、1または2の環原子がは独立にS、OまたはNであるヘテロ環を形成し;
Bは−(C(R)2X)−、−(XC(R)2)−、または−(C(R)2)2−;
Xは独立に、S、−(NR10)−、または−O−;
Rは独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;または、式14aを有し;
R1は、式14b:
Qは、0、1、2、3、4、または5;
Rは、0、1、2、3、4、または5;
Ar1は、6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか;またはAr1は、式14c:
Sは、0、1、2、3、または4;
X2およびX3はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、OR11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−S(O)2N(R10)(R11)、SR11、−S(O)R11、−S(O)2OR11、−S(O)2R11、−C(=NR10)N(R10)(R11)、または−C(=NR10)(R11)である)
で示されるか;または式14aを有し;
Ar2は6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール;
X1は結合、−(C(R10)2)−、−S−、−(NR10)−、または−O−)
で示され;
R2は、H、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか;または式14aを有し;
R3は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ;
R4、R5およびR10はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか;または式14aを有し;または2つのR10は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR4およびR5は一緒になって3〜8員の環を形成し;
R6は、Hまたはアルキル;
R11は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]t−R14(ここでtは、0、1、2、3、4、または5)であり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである]
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩に関する。
Ar2(X2)rは、式3:
R18はアルキル、アルケニル、ハライド、ニトロ、またはアミノ;
R20およびR21はそれぞれ独立に、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、または[C(R22)(R23)]tR24;
tは独立に、0、1、2、3、4、または5;
R22およびR23はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R24は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル]
で示される;
Yは−(C=O)−である;
Xは−NH−である;
Bは式6aまたは6b:
pは0、1、または2;
R7およびR8はそれぞれ独立に、Hまたはアルキル;および
R9は、H、−OR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−OCO2R10、または−OC(O)N(R10)2]を有する;
BはSである;
A1およびA2は一緒になって=Oを形成し;および
Bは式8:
pは0、1または2;
R7およびR8はそれぞれ独立に、Hまたはアルキル;および
R9は、H、−OR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−OCO2R10、または−OC(O)N(R10)2]
を有する;
A1およびA2はそれぞれHである;
R1は、式11:
Sは0、1、2、3、または4;
X3はそれぞれ独立に、Hまたはハライド;
R18およびR19はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]tR14(ここにtは0、1、2、3、4、または5);
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル]
を有する;
Bは式12aまたは12b:
pは0、1、2、3、または4;
R7およびR8はそれぞれ独立に、Hまたはアルキル;および
R9は、H、−OR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−OCO2R10、または−OC(O)N(R10)2]を有する;
Aは−C(A1)(A2)−である;
A1およびA2は一緒になって=Oを形成する;
Bは式13:
pは0、1、2、3、または4;
R7およびR8はそれぞれ独立に、Hまたはアルキル;および
R9は、H、−OR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−OCO2R10、または−OC(O)N(R10)2;およびR2はビシクロアルキル]を有する。
Yは、−C(R10)2−、−(C=O)−、または−(C=S)−;
Xは、−N(R10)−;
mは、0、1、2、または3;
Rは、0、1、2、3、4、または5;
Sは、0、1、2、3、または4;
Aは、−S(O)−、−S(O)2−、
A1およびA2はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−CO2R10、−S(O)2N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2OR10、または−S(O)2R10;または、式2a:
Nは1、2、3、4、5、または6;
R15はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)を有するか;またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成し;
Bは−(C=O)−、−(C=S)−、O、またはS;または式2b:
DはNまたはCR10;
pは0、1、2、または3;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリール;またはR7およびR8は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR7およびR8は一緒になって4〜8員の環を形成し;
R9は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ)
を有し;
Ar2は6〜10の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール;
X2は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、OR11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−S(O)2N(R10)(R11)、SR11、−S(O)R11、−S(O)2OR11、−S(O)2R11、−C(=NR10)N(R10)(R11)、または−C(=NR10)(R11);または式2aを有し;
R4、R5およびR10はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール;または式2aを有し;または2つのR10は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR4およびR5は一緒になって3〜8員の環を形成し;
X3は独立に、H、アルキル、アルケニル、−OR11、またはハライド;または式2aを有し;
RおよびR’はそれぞれ独立に、Hまたはアルキル;
R6はHまたはアルキル;
R11は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]tR14(ここにtは独立に、0、1、2、3、4、または5);
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである]
を有していてもよい。
Yは−C(R10)2−、−(C=O)−、または−(C=S)−;
Xは−N(R10)−;
mは0、1、2、3、または4;
Sは0、1、2、3;
A1およびA2はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−CO2R10、−S(O)2N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2OR10、または−S(O)2R10;または、式4a:
nは1、2、3、4、5、または6;および
R15はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)
を有するか;またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成し;
BはO、S、−(C=O)−、または−(C=S)−;または、式4b:
DはNまたはCR10;
pは0、1、2、3;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリール;またはR7およびR8は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR7およびR8は一緒になって4〜8員の環を形成し;
R9は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ)
を有し;
R6はHまたはアルキル;
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル;
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはOR11;式4aを有し;
X3はそれぞれ独立に、Hまたはハライド;
R18はアルキル、アルケニル、ハライド、ニトロ、またはアミノ;
R20およびR21はそれぞれ独立に、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、または[C(R22)(R23)]tR24(ここにtは独立に、1、2、3、4、または5);
R22およびR23はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R24は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル]
を有していてもよい。
本発明の一態様は、上記に記載の式1、10、または14で示される化合物またはそれらの塩の治療上有効量を必要な患者に投与する工程を含んでなる、Bcl介在障害を処置する方法に関する。さらなる態様では、本発明は、治療上有効量の化学療法剤と組み合わせて、上記に記載の式1、10、または14で示される化合物またはそれらの塩の治療上有効量を必要な患者に投与する工程を含んでなる、Bcl介在障害を処置する方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、1またはそれ以上の製薬的に許容し得る担体(添加剤)および/または希釈剤と共に製剤化された、治療上有効量の1またはそれ以上の上記の化合物を含有する製薬的に許容し得る組成物を提供する。以下に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、以下のものに適したものを包含する固体または液体での投与のために具体的に製剤化することができる:(1)経口投与、例えば、液剤(水溶液または非水溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、口腔内、舌下および全身の吸収を目的としたもの、舌への適用のための丸薬、粉末、顆粒、ペースト;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または上皮注射、例えば、滅菌溶液または懸濁液または徐放製剤;(3)局所適用、例えば、クリーム、軟膏、または放出制御パッチまたは皮膚に適用されるスプレーとして;(4)膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡状物;(5)舌下;(6)眼内;(7)経皮;(8)鼻内;(9)肺;または(10)鞘内。
対象化合物に対する微生物の活動は、様々な抗菌剤や抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など)を添加することによって防止することができる。また、等張化剤(糖類、塩化ナトリウム、および等)を組成物に添加することが望ましい場合もある。さらに、注射用医薬剤型の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤(モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等)を添加することによってもたらすことができる。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%NH4OH/2−8%MeOH/DCM)により精製して淡黄色の油状物を得た(65%収率)。
実施例10
15分間攪拌した後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2x75mL)で2回抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して淡黄色の油状物30を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
12時間攪拌した後、生成物を逆相HPLC(MeCN/0.1%ギ酸in水)を用いて精製し、凍結乾燥により濃縮して26を白色の粉末(4.0mg)として得た。MS(ESI(+))710.7m/z(M+H)+.
様々な本発明化合物についてのBcl−2結合アフィニティー解析データを以下に示す。「****」はKiが<0.1μMであることを示し;「***」はKiが0.1〜0.3μMであることを示し;「**」はKiが0.3〜50μMであることを示し;「*」はKiが>50μMであることを示す。
すべての米国特許、米国特許出願公開公報および米国を指定国とするPCT特許出願公開公報は、本明細書の一部として援用する。
当業者は、本明細書に記載した具体的な態様の多くの均等物を認識する、または常套的な範囲を超えることなく実験により確認することができる。そのような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものと企図される。
Claims (20)
- 式1:
Yは、−C(R10)2−、−(C=O)−、−(C=S)−、または−C(=NR10)−;
Xは、−N(R10)−、または結合;
mは、0、1、2、3、4、5、または6;
Aは−S(O)−、−S(O)2−、
R15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2であるか;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)
を有するか、またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成する;またはA1およびA2は、それらが結合している炭素と一緒になって5〜8員の、1または2の環原子がは独立にS、OまたはNであるヘテロ環を形成し;
Bは、O、S、−(C=O)−、−(C=S)−または
Dは、NまたはCR10;
pは、0、1、2、3、4、または5;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールであるか;またはR7およびR8は一緒になって3〜8員の環を形成するか;またはR7およびR8は一緒になって4〜8員の環を形成し;
R9は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオである)
を有し;
R1は、式1c:
Qは、0、1、2、3、4、または5;
Rは、0、1、2、3、4、または5;
Ar1は、6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか;またはAr1は、式1d:
Sは、0、1、2、3、または4;
X2およびX3はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、OR11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−S(O)2N(R10)(R11)、SR11、−S(O)R11、−S(O)2OR11、−S(O)2R11、−C(=NR10)N(R10)(R11)、または−C(=NR10)(R11)である)
で示されるか;または式1aを有し;
Ar2は6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール;
X1は結合、−C(R10)2−、−S−、−(NR10)−、または−O−)
で示され;
R2は、H、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか;または式1aを有し;
R3は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ;
R4、R5およびR10はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか;または式1aを有し;または2つのR10は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR4およびR5は一緒になって3〜8員の環を形成し;
R6は、Hまたはアルキル;
R11は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]t−R14(ここでtは、0、1、2、3、4、または5)であり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである]
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩。 - 構造式2:
Yは、−C(R10)2−、−(C=O)−、または−(C=S)−;
Xは、−N(R10)−;
mは、0、1、2、または3;
Rは、0、1、2、3、4、または5;
Sは、0、1、2、3、または4;
Aは、−S(O)−、−S(O)2−、
A1およびA2はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−CO2R10、−S(O)2N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2OR10、または−S(O)2R10;または、式2a:
Nは1、2、3、4、5、または6;
R15はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)を有するか;またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成し;
Bは−(C=O)−、−(C=S)−、O、またはS;または式2b:
DはNまたはCR10;
pは0、1、2、または3;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリール;またはR7およびR8は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR7およびR8は一緒になって4〜8員の環を形成し;
R9は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ)
を有し;
Ar2は6〜10の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール;
X2は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、OR11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−S(O)2N(R10)(R11)、SR11、−S(O)R11、−S(O)2OR11、−S(O)2R11、−C(=NR10)N(R10)(R11)、または−C(=NR10)(R11);または式2aを有し;
R4、R5およびR10はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール;または式2aを有し;または2つのR10は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR4およびR5は一緒になって3〜8員の環を形成し;
X3は独立に、H、アルキル、アルケニル、−OR11、またはハライド;または式2aを有し;
RおよびR’はそれぞれ独立に、Hまたはアルキル;
R6はHまたはアルキル;
R11は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]tR14(ここにtは独立に、0、1、2、3、4、または5);
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Ar2(X2)rが、式3:
R18はアルキル、アルケニル、ハライド、ニトロ、またはアミノ;
R20およびR21はそれぞれ独立に、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、または[C(R22)(R23)]tR24;
tは独立に、0、1、2、3、4、または5;
R22およびR23はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R24は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル]
で示される、請求項2に記載の化合物。 - 式4
Yは−C(R10)2−、−(C=O)−、または−(C=S)−;
Xは−N(R10)−;
mは0、1、2、3、または4;
Sは0、1、2、3;
A1およびA2はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−CO2R10、−S(O)2N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2OR10、または−S(O)2R10;または、式4a:
nは1、2、3、4、5、または6;および
R15はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)
を有するか;またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成し;
BはO、S、−(C=O)−、または−(C=S)−;または、式4b:
DはNまたはCR10;
pは0、1、2、3;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリール;またはR7およびR8は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR7およびR8は一緒になって4〜8員の環を形成し;
R9は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ)
を有し;
R6はHまたはアルキル;
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル;
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはOR11;式4aを有し;
X3はそれぞれ独立に、Hまたはハライド;
R18はアルキル、アルケニル、ハライド、ニトロ、またはアミノ;
R20およびR21はそれぞれ独立に、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、または[C(R22)(R23)]tR24(ここにtは独立に、1、2、3、4、または5);
R22およびR23はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R24は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Yが-(C=O)-であり、Xが-NHである、請求項4に記載の化合物。
- BがSである請求項4に記載の化合物。
- A1およびA2はそれぞれHである、請求項8に記載の化合物。
- 式10:
mは独立に0、1、2、3、4、5、または6を示し;
Aは−S(O)−、−S(O)2−、
R15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2であるか;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)
を有するか、またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成する;またはA1およびA2は、それらが結合している炭素と一緒になって5〜8員の、1または2の環原子がは独立にS、OまたはNであるヘテロ環を形成し;
Bは、O、S、−(C=O)−、−(C=S)−または
Dは、NまたはCR10;
pは、0、1、2、3、4、または5;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールであるか;またはR7およびR8は一緒になって3〜8員の環を形成するか;またはR7およびR8は一緒になって4〜8員の環を形成し;
R9は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオである)
を有し;
R1は、式10cまたは式10d:
Qは、0、1、2、3、4、または5;
Rは、0、1、2、3、4、または5;
Wは、結合;またはアルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、またはアルキニルジラジカル;
Zは、H、−SR10、−S(O)2R11、−NR10S(O)2R11、−S(O)R10、−N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(S)N(R10)(R11)、−CH2C(O)ヘテロ環、−NR10C(O)R11、−NR10CO2R11、−OC(O)N(R10)(R11)、−NC(O)CH(R10)(R11)、−C(=NR10)N(R10)(R11)、−C(=NR10)R11、ヒドロキシアルキル、単環系アリール、二環式アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環;
Ar1は、6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか;またはAr1は、式10e:
Sは、0、1、2、3、または4;
X2およびX3はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、OR11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−S(O)2N(R10)(R11)、SR11、−S(O)R11、−S(O)2OR11、−S(O)2R11、−C(=NR10)N(R10)(R11)、または−C(=NR10)(R11)である)
で示されるか;または式10aを有し;
Ar2は独立に6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール;
X1は結合、−C(R10)2−、−S−、−(NR10)−、または−O−)
で示され;
R2は、H、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか;または式10aを有し;
R3は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ;
R4、R5およびR10はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか;または式10aを有し;または2つのR10は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR4およびR5は一緒になって3〜8員の環を形成し;
R6は、Hまたはアルキル;
R11は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]t−R14(ここでtは、0、1、2、3、4、または5)であり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである]
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩。 - R1が、式11:
Sは0、1、2、3、または4;
X3はそれぞれ独立に、Hまたはハライド;
R18およびR19はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]tR14(ここにtは0、1、2、3、4、または5);
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシル]
を有する、請求項10に記載の化合物。 - 式14:
Yは、−C(R10)2−、−(C=O)−、−(C=S)−、または−C(=NR10)−;
Xは、−N(R10)−、または結合;
mは独立に、0、1、2、3、4、5、または6;
Aは−S(O)−、−S(O)2−、
R15は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、または−C(O)N(R10)2であるか;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、8〜14の炭素原子を含む多環である)
を有するか、またはA1およびA2は一緒になって=Oまたは=Sを形成する;またはA1およびA2は、それらが結合している炭素と一緒になって5〜8員の、1または2の環原子がは独立にS、OまたはNであるヘテロ環を形成し;
Bは−(C(R)2X)−、−(XC(R)2)−、または−(C(R)2)2−;
Xは独立に、S、−(NR10)−、または−O−;
Rは独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;または、式14aを有し;
R1は、式14b:
Qは、0、1、2、3、4、または5;
Rは、0、1、2、3、4、または5;
Ar1は、6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリールであるか;またはAr1は、式14c:
Sは、0、1、2、3、または4;
X2およびX3はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトリル、ニトロ、ハライド、OR11、−C(O)N(R10)(R11)、−C(O)R11、−CO2R11、−S(O)2N(R10)(R11)、SR11、−S(O)R11、−S(O)2OR11、−S(O)2R11、−C(=NR10)N(R10)(R11)、または−C(=NR10)(R11)である)
で示されるか;または式14aを有し;
Ar2は6〜14の環原子を有する単環系または二環式アリール;または環原子の1、2または3個が独立にS、OまたはNである、5〜14の環原子を有する単環系または二環式のヘテロアリール;
X1は結合、−(C(R10)2)−、−S−、−(NR10)−、または−O−)
で示され;
R2は、H、分岐しているまたは分岐していないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、またはビシクロアルキルであるか;または式14aを有し;
R3は、H、ヘテロ環、ヘテロアリール、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(R10)CO2R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−CO2R10、−OCO2R10、−OC(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、ハライド、ニトリル、ニトロ、またはアシルチオ;
R4、R5およびR10はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか;または式14aを有し;または2つのR10は一緒になって3〜8員の環を形成し;またはR4およびR5は一緒になって3〜8員の環を形成し;
R6は、Hまたはアルキル;
R11は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または[C(R12)(R13)]t−R14(ここでtは、0、1、2、3、4、または5)であり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル;および
R14は独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、またはカルボキシルである]
で示される化合物またはその不飽和の形態またはその製薬的に許容し得る塩。 - 請求項1、10、14、または17記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1、10、14、または17記載の化合物を必要とする患者に投与する工程を含んでなる、癌を処置する方法。
- 治療上有効量の1またはそれ以上の化学療法剤と治療上有効量の請求項1、10、14、または17記載の化合物を、必要とする患者に共に投与する工程を含んでなる、癌を処置する方法。
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