KR101373911B1 - Ｂｃｌ 단백질과 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한화합물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Bcl 단백질에 결합하고, Bcl 기능을 억제하는 헤테로시클릭 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 과다증식과 연관된 장애, 예컨대 암을 치료 및 조절하는 방법에 관한 것이다.
Bcl 단백질, 헤테로시클릭 화합물, 암
Description
관련 출원
본 출원은 2005년 12월 16일에 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 제60/750,987호의 이익을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 암을 치료하는데 유용한 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
아폽토시스(apoptosis), 또는, 프로그래밍된 세포사는 정상적인 발생학적/해부학적 발달, 숙주 방어 및 종양발생의 억제에 있어서 중요하다. 아폽토시스의 불완전한 조절은 암, 및 세포 분할 과정과 세포사 사이의 불균형으로부터 발생하는 수많은 여타의 인간 질환과 관련되어 있다. 아폽토시스의 주요 체크포인트는 미토콘드리아로부터의 시토크롬 c 방출의 조절이다. 시토크롬 c 방출은 Bcl-2 패밀리 구성원에 의해 일부 조절된다. 단백질의 Bcl-2 패밀리로는 항-아폽토시스 분자, 예컨대 Bcl-2 및 Bcl-XL, 및 프로-아폽토시스(pro-apoptotic) 분자, 예컨대 Bax, Bak, Bid 및 Bad가 모두 포함된다. Bcl-2는 생리적 세포사 기작에 의해 야기되는 정상적인 세포 전환을 방지함으로써 암 세포 진행에 기여한다. Bcl-2의 과다-발현이 유방암 및 수많은 다른 형태의 암 중 70％에서 관찰되었다.
다양한 소분자가 Bcl-2의 기능을 억제한다고 밝혀졌다. 그럼에도 불구하고, Bcl-2에 결합하고, 암에서 그의 항-아폽토시스 기능을 차단하며, 종양에서 세포사를 촉진시키는 추가의 유기 소분자가 요구된다.
발명의 개요
본 발명의 한 측면은 헤테로시클릭 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 경우, 상기 헤테로시클릭 화합물은 질소-함유 5원 헤테로시클릭 코어, 예컨대 피롤리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘 또는 피라졸리딘, 및 그의 불포화 유도체를 포함한다. 다른 경우, 상기 헤테로시클릭 화합물은 질소-함유 6원 헤테로시클릭 코어, 예컨대 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오피페라진 및 그의 불포화 유도체를 포함한다. 특정한 경우, 상기 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리는 옥소 또는 티옥소 기로 치환될 수 있고 (예, 피롤리돈, 옥사졸리디논, 이미다졸리돈, 티아졸리돈); 상기 헤테로시클릭 고리의 질소 원자는 치환 아르알킬기에 결합되고; 상기 치환 아르알킬기는 치환 벤질기이고; 상기 헤테로시클릭 고리는 히드록시 메틸 또는 히드록시 에틸 기로 치환되고; 상기 헤테로시클릭 고리는 히드록시 메틸 및 히드록시 에틸 기로 치환되고/거나; 상기 헤테로시클릭 고리는 아미드기로 치환된다.
본 발명의 또다른 측면은 1종 이상의 본 발명의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 추가 측면은 암을 치료하기 위해 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 여타의 작용제와 함께 사용하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 포유동물 세포의 병적 증식을 특징으로 하는 증상을 치료하는 것을 포함하는 치료법을 제공한다.
정의
본원에 사용하는 용어의 정의는 약품 및 제약 분야에서 각 용어에 대해 인정된 당해 분야의 최신 정의를 포함하는 의미이다. 적당한 경우, 예시가 제공된다. 상기 정의는, 특정한 경우에 달리 한정되지 않는다면, 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 본 명세서 전반에 사용되는 용어에 적용된다.
본원에 사용되는 알킬, m, n 등과 같은 각각의 표현의 정의는, 그것이 임의의 구조에서 1회를 초과하여 나타날 경우, 동일 구조 내 다른 부위에서의 정의와 독립적이다.
용어 "아실아미노"는 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 가리킨다.
상기 식에서, R50은 아래에 정의한 바와 같고, R54는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내며, 여기서 m 및 R61은 아래에 정의한 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 앞서 기재한 알킬과 유사하지만, 각각 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 가리킨다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 산소 라디칼이 부착된, 앞서 정의한 알킬기를 가리킨다. 대표적인 알콕실기로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등이 포함된다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (지환족) 기, 알킬 치환 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환 알킬기를 비롯한 포화 지방족 기의 라디칼을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 골격 내의 탄소 원자가 30개 이하이고 (예를 들어, 직쇄에서는 C1-C30, 분지쇄에서는 C3-C30), 다른 실시양태에서는, 20개 이하이다. 마찬가지로, 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 고리 구조 내의 탄소 원자가 3 내지 10개이고, 다른 실시양태에서는, 고리 구조 내의 탄소가 5, 6 또는 7개이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬, 비시클로알킬, 및 폴리시클로알킬은 1개 이상의 알킬 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오"는 황 라디칼이 부착된, 앞서 정의한 알킬기를 가리킨다. 특정 실시양태에서, "알킬티오" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, 및 -S-(CH2)m-R61 (여기서, m 및 R61은 아래에 정의함) 중 하나에 의해 나타낸다. 대표적인 알킬티오기로는 메틸티오, 에틸티오 등이 포함된다.
용어 "아미도"는 아미노-치환 카르보닐로서 업계에 인지되어 있으며, 하기 일반식에 의해 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다.
상기 식에서, R50 및 R51은 아래에 정의한다. 본 발명에서 아미드의 특정 실시양태에는 불안정할 수도 있는 이미드는 포함되지 않을 것이다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 업계에 인지되어 있으며, 비치환 및 치환 아민 둘 다, 예를 들어, 하기 일반식에 의해 나타낼 수 있는 잔기를 가리킨다.
상기 식에서, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내거나, 또는 R50 및 R51은, 그들이 부착된 N 원자와 함께, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내며; m은 0이거나, 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 다른 실시양태에서, R50 및 R51 (및 임의로 R52)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다. 따라서, 용어 "알킬아민"에는 치환 또는 비치환 알킬이 부착된, 즉 R50 및 R51 중 적어도 하나가 알킬기인, 앞서 정의한 아민기가 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족 기)를 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"에는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일-고리 방향족 기, 예를 들어, 벤젠, 안트라센, 나프탈렌, 피렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 포함된다. 고리 구조 내에 헤테로원자를 갖는 상기 아릴기는 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족 화합물"이라고도 칭할 수 있다. 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 앞서 기재한 치환기, 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 또한, 용어 "아릴"에는 2개 이상의 탄소가 2개의 접합된 고리 (상기 고리는 "융합된 고리"임)에 공유되는 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계가 포함되며, 여기서 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어 나머지 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
용어 "카르복실"은 하기 일반식에 의해 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다.
상기 식에서, X50은 결합이거나, 또는 산소 또는 황을 나타내고, 각각의 R55 및 R56은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61 (여기서 m 및 R61은 앞서 정의됨) 또는 제약상 허용되는 염을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "디라디칼" 또는 "2가"는 호환적으로 사용되며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 알콕실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬기로부터의 일련의 2가 기 중 임의의 것을 가리킨다. 예를 들어, 
는 2가 알킬 또는 알킬 디라디칼이고; 
도 역시 2가 알킬 또는 알킬 디라디칼이며; 
는 2가 아릴 또는 아릴 디라디칼이고; 
는 2가 아르알킬 또는 아르알킬 디라디칼이며; 
는 2가 (알킬)헤테로아르알킬 또는 (알킬)헤테로아르알킬 디라디칼이다. 전형적인 예로는 일반 구조식 (CH2)x (여기서, X는 1 내지 6임)의 알킬렌, 및 2 내지 6개의 탄소 원자, 및 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 상응하는 알케닐렌 및 알키닐렌 링커(linker); 3 내지 8개의 고리 구성원을 갖는 시클로알킬렌기; 및 하나의 열린 원자가는 아릴 고리에 있고, 하나는 알킬 부분에 있는 아르알킬기, 예컨대 
및 그의 이성질체가 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개 내지 모든 수소가 할라이드로 대체된 알킬기를 가리킨다. "퍼할로알킬"에서는 모든 수소가 할라이드로 대체된다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 헤테로원자의 예로는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭기"는 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 고리 구조, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 가리킨다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있다. 헤테로시클릴기로는, 예를 들어 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 잔텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등이 포함된다. 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 위치에서 앞서 기재한 치환기, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭하며; 용어 "술프히드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하며; 용어 "술포닐"은 -SO2-를 의미한다.
용어 "옥소"는 카르보닐 산소 (=O)를 가리킨다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭기"는 2개 이상의 탄소가 2개의 접합된 고리 (예를 들어, 상기 고리는 "융합된 고리"임)에 공유되는 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 가리킨다. 비-인접 원자를 통해 연결되는 고리는 "가교된(bridged)" 고리로 칭한다. 폴리사이클의 고리 각각은 앞서 기재한 치환기, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 어구 "보호기"는 원치 않는 화학적 전환으로부터 잠재적으로 반응성인 관능기를 보호하는 임시적인 치환기를 의미한다. 그러한 보호기의 예로는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈이 각각 포함된다. 보호기 화학 분야를 고찰하였다 (문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]).
용어 "트리플릴", "토실", "메실" 및 "노나플릴"은 각각 트리플루오로메탄술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 및 노나플루오로부탄술포닐 기를 가리킨다. 용어 "트리플레이트", "토실레이트", "메실레이트" 및 "노나플레이트"는 각각 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르, p-톨루엔술포네이트 에스테르, 메탄술포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 관능기, 및 상기 기를 함유하는 분자를 가리킨다.
용어 "티옥소"는 카르보닐 황 (=S)을 가리킨다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄술포닐, 노나플루오로부탄술포닐, p-톨루엔술포닐 및 메탄술포닐을 가리킨다. 당업계에서 통상의 지식을 가진 유기 화학자가 활용하는 더욱 포괄적인 약어 목록은 저널 오브 오가닉 케미스트리(Journal of Organic Chemistry) 각 권의 첫 호(issue)에 나오며; 이 목록은 전형적으로는 표준 약어 목록(Standard List of Abbreviations)이라는 표제의 표에 나와 있다.
"치환" 또는 "~로 치환된"에는, 그러한 치환은 치환되는 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르며, 그러한 치환이 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 전환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성한다는 내재 조건이 포함됨은 물론일 것이다.
특정 화합물은 특정 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범주에 속하는 한, 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 그의 라세미 혼합물, 및 그의 여타의 혼합물을 비롯한 상기의 모든 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬기에 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 본 발명에 포함시키고자 한다.
어구 "Bcl-매개 장애" 및 "Bcl 단백질을 발현하는 세포에 의해 매개된 장애"는 Bcl 단백질이 역할을 하는 병적 상태 및 질환 상태를 가리킨다. 상기 역할은 병적 상태에 직접 관련될 수 있거나, 또는 상기의 상태에 간접적으로 관련될 수도 있다. 상기 부류의 상태에 공통적인 특성은, 이들이 Bcl 단백질의 활성, Bcl 단백질의 기능 또는 Bcl 단백질과의 회합의 억제에 의해 완화될 수 있다는 점이다.
본원에 사용되는 용어 "Bcl" 및 "Bcl 단백질"은 1종 이상의 항-아폽토시스 단백질 Bcl-2의 Bcl-2 서브패밀리, Bcl-w, Mcl-1, Bcl-XL, A1, Bfl1, Bcl-B, BOO/DIVA 및 그의 동족체를 포함하고자 한다.
헤테로시클릭
화합물의 합성
특정한 경우, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 5원 헤테로사이클이다. 5원 헤테로사이클은 트리포스겐, 티오포스겐, 티오닐클로라이드, 술포닐클로라이드 등과 1,2-아미노 알코올, 1,2-아미노 티올 또는 1,2-디아민의 반응으로부터 제조할 수 있다. 특정한 경우, 본 발명의 5원 헤테로사이클은 1,2-아미노 알코올, 1,2-아미노 티올 또는 1,2-디아민과 알데히드 또는 케톤의 반응에 의해 제조할 수 있다. 특정한 경우, 본 발명의 헤테로사이클은 2-피리돈을 수득하기 위한 감마 아미노산의 고리화로부터 합성할 수 있다. 특정한 경우, 본 발명의 5원 헤테로사이클은 아자알릴 음이온 또는 아조메틴 일리드와 알켄 사이의 [3+2] 시클로 부가반응을 사용하여 합성할 수 있다. 아조메틴 일리드 기질 및 알켄은 피롤리딘 코어의 합성에 이은 화학적 유도체화에 적합한 관능기를 함유할 수 있다. 특정한 경우, 루이스산, 예를 들어 AgOAc를 반응에 첨가한다. 특정한 경우, 반응 혼합물에 열을 가한다. 일반적으로, 위 반응은 액체 반응 매질 중에서 수행하지만, 고체 지지체 상에서 수행할 수 있다. 특정한 경우, 헤테로사이클은 니트론 및 알릴 알코올의 [3+2] 시클로 부가반응으로부터 합성할 수 있다. 이어서, 생성된 시클로 부가물 상의 5-메틸 알코올을 메실 클로라이드와 반응시켜, 5-메틸-메실레이트-이속사졸리딘을 수득할 수 있다. SmI에 노출시키면, 이속사졸리딘의 N-O 결합이 환원되고, 아래 실시예에 기재한 바와 같이 아민이 자발적으로 고리화하여 피롤리딘을 형성한다 (또한, 그 전체가 참고로 본원에 포함된, 2005년 6월 17일에 출원된 U.S.S.N., 11/156364, 공개 번호 제20060025460호 참조). 전형적으로, N-O 결합 환원은 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 일어난다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 6원 헤테로사이클이다. 이러한 화합물은 당업계의 수많은 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클은 3개의 탄소에 의해 분리되는 2개의 친핵성 종을 함유하는 시클릭이 아닌 전구체로부터 고리형성법을 사용하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 1,3-디아민, 1,3-아미노 알코올, 1,3-디올, 1,3-디티온, 1,3-아미노 티올 또는 1,3-티올 알코올은 6원 고리를 생성하기 위해 술포닐 클로라이드, 포스겐 또는 티오포스겐을 사용하여 고리화할 수 있다. 마찬가지로, 6원 고리는 분자간 또는 분자내 축합 반응, 또는 [4+2] 시클로 부가반응에 의해 제조할 수 있다. 또한, 다수의 6원 헤테로사이클은 시판되며, 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 개질시킬 수 있다.
헤테로시클릭 코어의 합성에 이어서, 헤테로시클릭 화합물은 업계에 공지된 다양한 관능화 반응을 사용하여 유도체화시킬 수 있다. 대표적인 예로는 알케닐할라이드 또는 아릴 할라이드에 대한 팔라듐 커플링 반응, 산화, 환원, 친핵체와의 반응, 친전자체와의 반응, 고리형 협동반응(pericyclic reaction), 보호기의 도입, 보호기의 제거 등이 포함된다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 1개 이상의 Bcl 단백질에 결합하고, Bcl 단백질을 발현하는 암 세포 및 종양 조직에서 Bcl 항-아폽토시스 기능을 차단시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항-아폽토시스 단백질의 Bcl-2 서브패밀리의 단지 하나의 구성원의 항-아폽토시스 활성을 선택적으로 억제한다. 본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 Bcl과 관련된 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용할 수 있다. 특정한 경우, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 암 환자를 치료하는데 사용된다.
생물학적 활성 분석
하기의 시험관 내 결합 및 세포 분석을 사용하여 Bcl-2에 결합하고, 세포 내에서 Bcl-2 기능을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성 및 선택성을 측정할 수 있다.
Bcl
-2 결합 분석
Bcl-2 및 Bcl-xL 결합은 다양한 공지의 반응을 사용하여 측정할 수 있다. 이와 같은 분석 중 한 가지는 문헌 [Wang, J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502]에 기재된 형광 편광법 (FP)을 사용하는 민감하고 정량적인 시험관 내 결합 분석이다.
세포계
분석
Bcl-2 단백질을 과다-발현하는 암 세포에서 세포-생존력을 억제하는 본 발명의 헤테로시클릭 화합물의 능력을 입증하였다. RL-세포를 본 발명의 헤테로시클릭 화합물에 노출시켰을 때, 억제제는 알라마르(Alamar) 블루 세포독성 분석시 약 100 μM 내지 약 1 μM의 IC50 값으로 용량-의존성 세포-살해(cell-killing)를 나타낸다 (실시예 참조). Panc1 세포를 캄프토테신과 조합된 본 발명의 헤테로시클릭 화합물에 노출시켰을 때, 억제제는 요오드화프로피듐 배제 세포 생존 분석시 약 100 μM 내지 약 1 μM의 IC50 값으로 상승작용적 용량-의존성 세포 살해를 나타낸다 (실시예 참조).
Bcl-2 억제제는 단일 작용제로서 유방암 (US 2003/0119894, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053 및 WO 02/13833; 전부 참고로 본원에 포함됨), 림프종 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681]), 소세포 폐암 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681]), 두경부암 (공개된 PCT 출원 WO 02/097053; 참고로 본원에 포함됨) 및 백혈병 (공개된 PCT 출원 WO 02/13833; 참고로 본원에 포함됨)을 비롯하지만, 여기에 한정되지는 않는 다수의 암 세포주에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다.
Bcl-2 억제제는 여타의 항암제 및 방사선과 조합되어, 유방암 (도세탁셀과 함께인 경우, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053; 참고로 본원에 포함됨), 전립선암 (도세탁셀과 함께인 경우, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053; 참고로 본원에 포함됨), 두경부암 (도세탁셀과 함께인 경우, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053; 참고로 본원에 포함됨) 및 비소세포 폐암 (파클리탁셀과 함께인 경우, 문헌 [Nature (2005) 435, 677-681])을 비롯하지만, 여기에 한정되지는 않는 다수의 암 세포주에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다. 앞서 언급한 조합 화학요법에 더하여, Bcl-2 단백질의 소분자 억제제는 에토포시드, 독소루비신, 시스플라틴, 파클리탁셀 및 방사선을 비롯하지만, 여기에 한정되지는 않는 여타의 항암제와 상승작용을 나타낸다 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681]).
치료 및 처치 방법
본 발명은 암뿐만 아니라 여타의 Bcl-매개 장애 또는 증상의 중증도를 감소시키고 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 투여에 의해 치료할 수 있는 암 또는 신생물 질환 및 관련 장애로는 아래에 나열한 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다 (이러한 장애의 고찰을 위해서는 문헌 [Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia] 참조). 백혈병 (예, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수모구성, 전골수성, 골수단핵구성, 단핵구성, 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 (과립구성) 백혈병 및 만성 림프성 백혈병); 진성적혈구 증가증; 림프종 (예, 호지킨(Hodgkin) 질환 및 비-호지킨 질환); 다발골수종; 발덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증; 중쇄 질환; 및 고형 종양 (예, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 맥관육종, 림프관육종, 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종, 중피종, 유잉(Ewing) 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 샘암종, 한선 암종, 피지샘 암종, 유두 암종, 유두샘암종, 낭샘암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모상피 암종, 고환종, 배아 암종, 윌름(Wilms) 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 수질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 막망모세포종).
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 림프종 (바람직하게는 소포 림프종, 미만성 거대 B-세포(diffuse large B-cell) 림프종, 외투층 세포 림프종 또는 만성 림프성 백혈병), 전립선암 (보다 바람직하게는 호르몬 불감성), 유방암 (바람직하게는 에스트로겐 수용체 양성), 신경모세포종, 결장직장, 자궁내막, 난소, 폐 (바람직하게는 소세포), 간세포 암종, 다발골수종, 두경부암 또는 고환암 (바람직하게는 생식 세포)을 비롯하지만, 여기에 한정되지는 않는 암을 치료하는데 사용된다.
화학요법 또는 방사선요법과 조합된 암의 치료
또한, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 메토트렉세이트, 탁솔, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시우레아, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 마이토마이신(mytomycin), 다카르바진, 프로카르바진, 에토포시드, 프레드니솔론, 덱사메타손, 시타라빈, 캄파테신(campathecin), 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 5-FU, 에피포도필로톡신, 캄프토테신, 17-AAG 또는 시클로포스파미드를 비롯하지만, 여기에 한정되지는 않는 1종 이상의 항암 화학요법제와 함께 암 또는 신생물 질환을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 아래에 나타낸 것들을 비롯하지만, 여기에 한정되지는 않는 1종 이상의 화학요법제 또는 여타의 항암제와 함께 암 또는 신생물 질환을 치료 또는 예방하는데 사용된다.
방사선, 예를 들어 γ-방사선; 질소 머스타드(mustard) (예, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 에스트라무스틴 및 멜팔란); 니트로소우레아 (예, 카무스틴 (BCNU) 및 로무스틴 (CCNU)); 알킬술포네이트 (예, 부술판 및 트레오술판(treosulfan)); 트리아젠, 예컨대 다카르바진; 백금-함유 화합물 (예, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥사플라틴); 식물 알칼로이드 (예, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 도세탁솔); DNA 토포이소머라제 억제제 (예, 에토포시드, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토이리노테칸(camptoirinotecan) 및 크리스나톨(crisnatol)); 마이토마이신 C; 항-대사물질; 항-폴산염 (예, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 미코페놀산, 티아조푸린, 리바비린, EICAR, 히드록시우레아, 데페록사민); 피리미딘 유사체 (예, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 독시플루리딘, 랄티트렉시드(Raltitrexed), 카페시타빈, 시타라빈 (아라(ara) C), 사이토신 아라비노시드 및 플루다라빈); 퓨린 유사체 (예, 메르캅토퓨린 및 티오구아닌); 호르몬 요법제; 수용체 길항제 (예, 타목시펜, 랄록시펜, 메게스트롤, 고세렐린, 류프롤리드 아세테이트, 플루타미드 및 비칼루타미드); 레티노이드/델토이드(Deltoid) (예, EB 1089, CB1093, KH 1060, 베르테포르핀 (BPD-MA), 프탈로시아닌, 감광제 Pc4, 탈메톡시-하이포크렐린(hypocrellin) A, (2BA-2-DMHA), 인터페론 α, 인터페론 γ, 종양 괴사 인자); 및 기타 (예, 로바스타틴, 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온, 스타우로스포린, 악티노마이신 D, 닥티노마이신, 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 페플로마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신(Zorubicin), 미톡산트론, 페라파밀, 탑시가르긴(thapsigargin), 아바스틴, 엘비툭스(Erbitux), 리툭산, 프레드니솔론, 이마티닙, 탈리도미드, 레날리도미드, 보르테조밉, 겜시타빈, 엘로티닙, 게피티닙, 소라페닙 및 수티닙(Sutinib)).
화학요법제 및/또는 방사선 요법은 업계에 주지된 치료 프로토콜에 따라 투여할 수 있다. 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 투여는 치료할 질환, 및 그 질환에 대한 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 공지된 효과에 따라 달라질 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜 (예를 들어, 투약량 및 투여 시간)은 환자에 대해 관찰된 투여된 치료제 (즉, 항신생물제 또는 방사선)의 효과의 관점, 및 투여된 치료제에 대해 관찰된 질환의 반응의 관점에서 달라질 수 있다.
본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 환자에게 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 1종 이상의 본 발명의 헤테로시클릭 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정한 경우, 제약 조성물은 1종 이상의 본 발명의 헤테로시클릭 화합물, 1종 이상의 화학요법제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 및 화학요법제가 동일한 제약 조성물로 투여될 필요는 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특징으로 인하여, 상이한 경로로 투여해야 할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 양호한 혈중 수준을 생성하고 유지하기 위해 정맥내로 투여할 수 있는 반면, 화학요법제는 경구 투여될 수 있다. 투여 방식 및, 가능한 경우, 동일한 제약 조성물로의 투여 적부의 결정은 충분히, 숙련된 임상의의 지식 범위에 속한다. 초기의 투여는 업계에 공지된 확정 프로토콜에 따라 행할 수 있고, 이후에, 관찰된 효과에 기초하여, 숙련된 임상의에 의해 투약량, 투여 방식 및 투여 횟수가 변경될 수 있다.
화학요법제 또는 방사선의 개별적인 선택은 주치의의 진단, 및 환자의 상태 및 적당한 치료 프로토콜에 대한 그의 판단에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선은, 증식성 질환의 성질, 환자의 상태, 및 본 발명의 화합물과 함께 (즉, 단일 치료 프로토콜로) 투여될 화학요법제 및/또는 방사선의 실제 선택에 따라, 공동으로 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선이 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여되지 않는 경우, 본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선의 최적의 투여 순서는 여러 종양마다 다를 수 있다. 따라서, 특정한 경우, 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 후, 화학요법제 및/또는 방사선을 투여할 수 있고; 다른 경우, 화학요법제 및/또는 방사선을 먼저 투여한 후, 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 상기 택일적 투여는 단일 치료 프로토콜 동안 반복할 수 있다. 치료할 질환 및 환자의 상태의 평가 후의 투여 순서, 및 치료 프로토콜 동안 각각의 치료제의 투여 반복 횟수의 결정은 충분히, 숙련된 의사의 지식 범위에 속한다. 예를 들어, 화학요법제 및/또는 방사선을, 특히 세포독성제인 경우, 먼저 투여한 후, 본 발명의 화합물을 투여하여 치료를 계속한 다음, 유리하다고 판단된 경우, 치료 프로토콜이 완료될 때까지, 화학요법제 및/또는 방사선 등을 투여할 수 있다.
따라서, 개업 의사는 경험 및 지식에 따라서, 치료가 진행될 때, 개별 환자의 필요에 따라 치료의 성분 (치료제, 즉, 본 발명의 화합물, 화학요법제 또는 방사선)의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변경할 수 있다.
본 발명의 화합물
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 1로 나타내는 화합물, 또는 그의 불포화 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
Y는 -C(R10)2-, -(C=O)-, -(C=S)- 또는 -C(=NR10)-이고;
X는 -N(R10)- 또는 결합이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
A는 -S(O)-, -S(O)2-, 
, 
또는 -C(A1)(A2)-이며;
각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 1a를 갖고;
상기 화학식 1a의 각 경우에 독립적으로,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독 립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;
또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 A1 및 A2는, 그들이 부착된 탄소와 함께, 1 또는 2개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 5 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고;
B는 O, S, -(C=O)-, -(C=S)- 또는 
이거나; 또는 하기 화학식 1b를 갖고;
상기 식에서,
D는 N 또는 CR10이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 함께 4 내지 8원 고리를 형성하고;
R9은 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;
R1은 하기 화학식 1c를 갖고;
상기 식에서,
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1은 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 Ar1은 하기 화학식 1d로 나타내고;
상기 식에서,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 X2 및 X3는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아 릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록실, 아실옥시, 니트릴, 니트로, 할라이드, OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11) 또는 -C(=NR10)(R11)이거나; 또는 화학식 1a를 갖고;
Ar2는 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
X1은 결합, -C(R10)2-, -S-, -(NR10)- 또는 -O-이고;
R2는 H, 분지형 또는 비분지형 알킬 또는 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 비시클로알킬이거나; 또는 화학식 1a를 갖고;
R3는 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;
각각의 R4, R5 및 R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 화학식 1a를 갖거나; 또는 임의의 2개의 R10은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;
R6는 H 또는 알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;
상기 식에서,
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 10을 갖는 화합물, 또는 그의 불포화 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
m은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고;
A는 -S(O)-, -S(O)2-, 
, 
또는 -C(A1)(A2)-이고;
각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10 또는 -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 10a를 갖고;
상기 화학식 10a의 각 경우에 독립적으로,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;
또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 A1 및 A2는, 그들이 부착된 탄소와 함께, 1 또는 2개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 5 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고;
B는 O, S, -(C=O)-, -(C=S)- 또는 
이거나; 또는 하기 화학식 10b를 갖고;
상기 식에서,
D는 N 또는 CR10이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 함께 4 내지 8원 고리를 형성하고;
R9은 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;
R1은 하기 화학식 10c 또는 10d를 갖고;
상기 식에서,
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
W는 결합이거나; 또는 알킬 디라디칼, 알케닐 디라디칼 또는 알키닐 디라디칼이고;
Z는 H, -SR10, -S(O)2R11, -NR10S(O)2R11, -S(O)R10, -N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)N(R10)(R11), -C(S)N(R10)(R11), -CH2C(O)헤테로시클릴, -NR10C(O)R11, -NR10CO2R11, -OC(O)N(R10)(R11), -NC(O)CH(R10)(R11), -C(=NR10)N(R10)(R11), -C(=NR10)R11, 히드록시알킬, 모노시클릭 아릴, 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
Ar1은 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 Ar1은 하기 화학 식 10e로 나타내고;
상기 식에서,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 X2 및 X3는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록실, 아실옥시, 니트릴, 니트로, 할라이드, OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11) 또는 -C(=NR10)(R11)이거나; 또는 화학식 10a를 갖고;
Ar2는 각 경우에 독립적으로 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
X1은 결합, -C(R10)2-, -S-, -N(R10)- 또는 -O-이고;
R2는 H, 분지형 또는 비분지형 알킬 또는 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 비시클로알킬이거나; 또는 화학식 10a를 갖고;
R3는 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;
각각의 R4, R5 및 R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 화학식 10a를 갖거나; 또는 임의의 2개의 R10은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;
R6는 H 또는 알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;
상기 식에서,
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 14로 나타내는 화합물, 또는 그의 불포화 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
Y는 -C(R10)2-, -(C=O)-, -(C=S)- 또는 -C(=NR10)-이고;
X는 -N(R10)- 또는 결합이고;
m은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고;
A는 -S(O)-, -S(O)2-, 
, 
또는 -C(A1)(A2)-이고;
각각의 A1 및 A2는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 14a를 갖고;
상기 화학식 14a의 각 경우에 독립적으로,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;
또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 A1 및 A2는, 그들이 부착된 탄소와 함께, 1 또는 2개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 5 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고;
B는 -(C(R)2X)-, -(XC(R)2)- 또는 -(C(R)2)2-이고;
X는 각 경우에 독립적으로 S, -(NR10)- 또는 -O-이고;
R은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 화학식 14a를 갖고;
R1은 하기 화학식 14b를 갖고;
상기 식에서,
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1은 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 Ar1은 하기 화학식 14c로 나타내고;
상기 식에서,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 X2 및 X3는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록실, 아실옥시, 니트릴, 니트로, 할라이드, -OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), -SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11) 또는 -C(=NR10)(R11)이거나; 또는 화학식 14a를 갖고;
Ar2는 각 경우에 독립적으로 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고 리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
X1은 결합, -(C(R10)2)-, -S-, -(NR10)- 또는 -O-이고;
R2는 H, 분지형 또는 비분지형 알킬 또는 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 비시클로알킬이거나; 또는 화학식 14a를 갖고;
R3는 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;
각각의 R4, R5 및 R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 화학식 14a를 갖거나; 또는 임의의 2개의 R10은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;
R6는 H 또는 알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;
상기 식에서,
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다.
앞서 기재한 화합물은 (적용가능한 경우) 하기 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다.
Ar2(X2)r은 하기 화학식 3으로 나타내고;
상기 식에서,
R18은 알킬, 알케닐, 할라이드, 니트로 또는 아미노이고;
각각의 R20 및 R21은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시 또는 -[C(R22)(R23)]t-R24이고;
t는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R22 및 R23는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R24는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이고; Y는 -(C=O)-이고, X는 -NH-이고; B는 하기 화학식 6a 또는 6b를 갖고;
상기 식에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R9은 H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10 또는 -OC(O)N(R10)2이고; B는 S이고; A1 및 A2는 함께 =O를 형성하고, B는 하기 화학식 8을 갖고;
상기 식에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R9은 H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10 또는 -OC(O)N(R10)2이고; A1 및 A2는 각각 H이고; R1은 하기 화학식 11을 갖고;
상기 식에서,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 X3는 각 경우에 독립적으로 H 또는 할라이드이고;
각각의 R18 및 R19은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;
상기 식에서,
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이고; B는 하기 화학식 12a 또는 12b를 갖고;
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R9은 H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10 또는 -OC(O)N(R10)2이고; A는 -C(A1)(A2)-이고; A1 및 A2는 함께 =O를 형성하고, B는 하기 화학식 13을 갖고;
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R9은 H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10 또는 -OC(O)N(R10)2이고; R2는 비시클로알킬이다.
상기 화합물은 하기 구조식 2를 가질 수 있다.
상기 식에서,
Y는 -C(R10)2-, -(C=O)- 또는 -(C=S)-이고;
X는 -N(R10)-이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
A는 -S(O)-, -S(O)2-, 
, 
또는 -C(A1)(A2)-이고;
각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10 또는 -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 2a를 갖고;
상기 화학식 2a의 각 경우에 독립적으로,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;
또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
B는 -(C=O)-, -(C=S)-, O 또는 S이거나; 또는 하기 화학식 2b를 갖고;
상기 식에서,
D는 N 또는 CR10이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 함께 4 내지 8원 고리를 형성하고;
R9은 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;
Ar2는 고리 원자가 6 내지 10개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
X2는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록실, 아실옥시, 니트릴, 니트로, 할라이드, OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11) 또는 -C(=NR10)(R11)이거나; 또는 화학식 2a를 갖고;
각각의 R4, R5 및 R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 화학식 2a를 갖거나; 또는 임의의 2개의 R10은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;
X3는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, -OR11 또는 할라이드이거나; 또는 화학식 2a를 갖고;
각각의 R 및 R'는 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R6는 H 또는 알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;
상기 식에서,
t는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다.
다르게는, 상기 화합물은 하기 화학식 4를 가질 수 있다.
상기 식에서,
Y는 -C(R10)2-, -(C=O)- 또는 -(C=S)-이고;
X는 -N(R10)-이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10 또는 -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 4a를 갖고;
상기 화학식 4a의 각 경우에 독립적으로,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;
또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
B는 O, S, -(C=O)- 또는 -(C=S)-이거나; 또는 하기 화학식 4b를 갖고;
상기 식에서,
D는 N 또는 CR10이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 함께 4 내지 8원 고리를 형성하고;
R9은 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;
R6는 H 또는 알킬이고;
각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이고;
R16은 H, 알킬, 알케닐 또는 OR11이거나; 또는 화학식 4a를 갖고;
각각의 X3는 각 경우에 독립적으로 H 또는 할라이드이고;
R18은 알킬, 알케닐, 할라이드, 니트로 또는 아미노이고;
각각의 R20 및 R21은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시 또는 -[C(R22)(R23)]t-R24이고;
t는 각 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R22 및 R23는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R24는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다.
구체적인 화합물로는 아래에 나타낸 것들이 포함된다.
본 발명의 방법
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 앞서 기재한 화학식 1, 10 또는 14의 화합물, 또는 그의 염을 Bcl-매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-매개 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학요법제를 치료 유효량의 앞서 기재한 화학식 1, 10 또는 14의 화합물, 또는 그의 염과 함께 Bcl-매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-매개 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
각 측면의 특정 실시양태에서, Bcl-매개 장애는 암 또는 신생물 질환이다. 암 또는 신생물 질환은 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수모구성, 전골수성, 골수단핵구성, 단핵구성, 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 진성적혈구 증가증, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환; 다발골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 섬유육종, 점 액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 맥관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 샘암종, 한선 암종, 피지샘 암종, 유두 암종, 유두 샘암종, 낭샘암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모상피 암종, 고환종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 수질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 막망모세포종 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 암은 소포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 전립선암, 유방암, 신경모세포종, 결장직장암, 자궁내막암, 난소암, 폐암, 간세포 암종, 다발골수종, 두경부암 또는 고환암일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 Bcl 단백질을 과다-발현하고/거나, 성장 및 생존에 있어서 Bcl 단백질에 의존한다. Bcl 단백질은, 예를 들어 Bcl-2 또는 Bcl-xL일 수 있다. 다른 실시양태에서, 암은 t(14;18) 염색체 전위를 나타낸다.
상기 화합물은 비경구로, 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구로, 폐로, 경막내로, 국소적으로 또는 비강내로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 전신 투여된다. 특정 실시양태에서, 환자는 포유동물, 바람직하게는 영장류, 보다 바람직하게는 인간이다.
제약 조성물
또다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된 치료 유효량의 앞서 기재한 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 아래에 상세하게 기재한 대로, 본 발명의 제약 조성물은 (1) 경구 투여, 예를 들어, 물약 (수성 또는 비수성 용액제 또는 현탁액제), 정제, 예를 들어, 구강, 설하, 및 전신 흡수를 목적으로 하는 정제, 환약(bolus), 산제, 과립제, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 비경구 투여 (예, 멸균 용액제 또는 현탁액제, 또는 서방성 제형으로서, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 투여); (3) 국소 적용 (예, 크림, 연고, 또는 피부에 적용하는 방출-조절형 패치 또는 스프레이); (4) 질내 또는 직장내 투여 (예, 페서리(pessary), 크림 또는 포말); (5) 설하 투여; (6) 안구 투여; (7) 경막 투여; (8) 비강 투여; (9) 폐 투여; 또는 (10) 경막내 투여를 위해 적합화시킨 것들을 비롯한 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화할 수 있다.
본 발명의 제형물에는 경구, 비강, 국소 (예, 구강 및 설하), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들이 포함된다. 제형물은 편리하게 단위 투약 형태로 존재할 수 있고, 제약 업계에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 수용체, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 내는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 상기의 양은 활성 성분 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가 장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 각각이 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제, 산제, 과립제의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액제 또는 현탁액제, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 향정, 및/또는 구강 세척제 등일 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투약 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 산제, 과립제, 트로키 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상-허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 사차 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 나트륨 라우릴 술페이트; (7) 침윤제, 예컨대 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 방출-조절 작용제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스 중 임의의 것과 혼합된다. 캡슐 제, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 정제, 및 여타의 고체 투약 형태, 예컨대 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제에는 임의로 분할선이 있을 수 있거나, 또는 이들은 코팅 및 외피(shell), 예컨대 장 코팅 및 약제-제형 업계에 주지된 여타의 코팅으로 제조할 수 있다. 또한, 이들은 원하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 제공하기 위해, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스를 각종 비율로 사용하여, 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 신속한 방출을 위해 제형화, 예를 들어 동결-건조될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 여타의 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)을 위장관의 특정 부분에 유일하게 또는 선별적으로, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 묻음(embedding) 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 또한, 활성 성분은, 적절한 경우, 1종 이상의 앞서 기재한 부형제와의 미세-캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투약 형태로는 제약상 허용되는 에멀션, 마이크로에멀션, 용액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 성분에 더하여, 상기 액체 투약 형태는, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이 트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물와 같이 당업계에서 흔히 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상-허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액 내에 재구성시킬 수 있는 멸균 분말과 조합된 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하며, 이는 당, 알코올, 항산화제, 완충제, 정균제, 계획된 수령체의 혈액과의 등장성을 상기 제형에 제공하는 용질, 또는 현탁 또는 증점 작용제를 함유할 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 보조제, 예컨대 보존제, 침윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 확보될 수 있다. 또한, 조성물 내에 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 제약 형태의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 야기할 수 있다.
일부 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 달려 있으며, 용해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 다르게는, 비경구-투여 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행한다.
주사용 저장(depot) 형태는 생물분해성 중합체, 예컨대 폴리악티드-폴리글리콜리드 중 본 발명의 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조한다. 약물 대 중합체의 비율, 및 사용하는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출의 속도를 제어할 수 있다. 다른 생물분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 주사용 저장 제형물은 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀션 중에 약물을 포착(entrapping)함으로써 제조한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태로는 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액제, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상-허용되는 담체와, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있 다.
경피용 패치는 신체에 대한 본 발명의 화합물의 조절된 전달을 제공한다는 추가의 장점을 갖는다. 그러한 투약 형태는 상기 화합물을 적당한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 흡수 강화제를 사용하여 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 그러한 유동의 속도는 속도-조절 막을 제공하거나, 또는 상기 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제형은 좌제로 존재할 수 있고, 이것은 1종 이상의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있으며, 실온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이고, 따라서, 직장 또는 질강 내에서 용융되고, 활성 화합물을 방출할 것이다.
또한 안구 제형물, 안 연고, 산제, 용액제 등도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 본다.
본 발명의 화합물을 약제로서 인간 및 동물에게 투여할 때, 이는 그대로 또는 제약상 허용되는 담체와 조합된, 예를 들어 0.1 내지 99％ (보다 바람직하게는, 10 내지 30％)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
선택한 투여 경로와 관계없이, 적합한 수화된 형태로 사용할 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 제약상-허용되는 투약 형태로 제형화된다.
본 발명을 아래에 일반적으로 기술하며, 이는 단지 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 설명하기 위해 포함되는 것이지, 본 발명을 제한하기 위함이 아닌 하기 실시예를 참조하면 보다 쉽게 이해될 것이다.
실시예
1
파트
A
0℃에서 DMF (5 mL) 중 페놀 2 (750 mg, 3 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (130 mg, 3.6 mmol, 1.2 eq)에 이어 MeI (280 ㎕, 4.5 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2회)에 이어 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 795 mg (100％)의 조질의 생성물 3을 수득하였다.
파트
B
알데히드 3 (795 mg, 3.03 mmol, 1 eq) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (253 mg, 3.64 mmol, 1.2 eq)를 THF/MeOH (3:2, 10 mL)에 용해시켰다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 6.0 N KOH를 이용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (381 mg, 6.07 mmol, 2 eq)에 이어 메틸 오렌지 결정을 첨가하였다. pH를 2로 조절하고, 1 N HCl을 자주 첨가하여, 생성된 루비빛 적색을 반응 내내 유지하였다. 2시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 나트륨 시아노보로히드라이드 (381 mg)를 첨가하였다. 총 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 pH를 7로 만들고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 물 (3회), 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50％ EtOAc, 이어서 100％ EtOAc)에 의해 정제하여, 706 mg (83％)의 히드록실아민 4를 수득하였다.
파트
C
벤젠 (15 mL) 중 히드록실아민 4 (705 mg, 2.53 mmol, 1 eq) 및 메틸 글리옥실레이트 (445 mg, 5.05 mmol, 2 eq)의 용액을 딘 스탁(Dean Stark) 트랩을 이용하여 밤새 환류 하에 가열하였다. 잉여의 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 니트론 5를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
파트
D
니트론 5 (882 mg, 2.53 mmol, 1 eq), 알릴 알코올 6 (U.S.S.N., 일련번호: 11/156364, 2005년 6월 17일 출원) (820 mg, 3.79 mmol, 1.5 eq) 및 Ti(iOPr)4 (1.12 mL, 3.79 mmol, 1.5 eq)를 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 마이크로파로 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (500 ㎕)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 물 (3회), 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 575 mg (43％)의 락톤 7을 수득하였다.
파트
E
THF (6 mL) 중 7 (225 mg, 0.042 mmol, 1 eq)의 용액에 피리딘 (2 mL) 및 HF/피리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, TMSOMe (8 mL)를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여, 128 mg (72％)의 8을 백색 포말로서 수득하였다.
파트
F
DCM (22 mL) 중 락톤 8 (0.94 g, 2.2 mmol, 1 eq)의 0℃ 용액에 트리에틸아민 (0.68 mL, 4.9 mmol, 2.2 eq)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (0.38 mL, 4.9 mmol, 2.2 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐서 실온으로 가온시킨 후, TLC 및 LC/MS로 알코올의 완전한 소모를 확인하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (100 mL) 및 중탄산나트륨 포화 용액 (25 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3×30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 구배 플래시 크로마토그래피 (100 g SiO2, 30％에서부터 70％까지의 EtOAc/Hex)에 의해 정제하여, 9 (1.04 g, 2.1 mmol, 94％)를 수득하였다.
파트
G
실온에서 순수한 메실레이트 9 (450 mg, 0.91 mmol)에 요오드화사마륨 (0.1 M THF 용액 27 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 5％ 염화암모늄 용액 (10 mL)을 이용하여 반응물을 켄칭시켰고, 이로써 반응 혼합물의 색이 암청색에서 황색으로 신속하게 바뀌었다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (2×50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 구배 플래시 크로마토그래피 (75 g SiO2, 30％에서부터 80％까지의 EtOAc/Hex)에 의해 정제하여, 10 (190 mg, 2.1 mmol, 52％ 수율)을 수득하였다.
파트
H
DCM (2 mL) 중 (+)-이소피노캄페일아민 11 (0.25 mL, 1.5 mmol)의 실온 용액에 AlMe3 (헥산 중 2 M 용액 0.71 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, DCM (3 mL) 중 락톤 10 (190 mg, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 로셀(Rochelle) 염 용액 (5 mL)으로 켄칭시키고, 뚜렷한 2상 혼합물이 나타날 때까지 23℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수성층을 분리하고, DCM (2×25 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 구배 플래시 크로마토그래피 (50 g SiO2, 2％ 에서부터 5％까지의 MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 201 mg (77％)의 12를 황색 오일로서 수득하였다.
파트
I
THF/H2O 혼합물 (1:1, 4 mL) 중 피롤리딘 12 (190 mg, 0.34 mmol)의 탈기된 (Ar) 용액에 보론산 13 (120 mg, 0.68 mmol), 팔라듐 아세테이트 (12 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (190 mg, 1.4 mmol) 및 마지막으로 포스핀 리간드 (문헌 [Anderson, K.W.; et. al., Angew. Chemie 2005, 44, 2922]) (54 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가열하였다. 65℃에서 4시간 후, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐서 23℃로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 모래 및 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 DCM (50 mL)을 사용하여 pH 4 수용액 (20 mL)으로부터 추출하였다. 수성층을 분리하고, DCM (2×20 mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
파트
J
MeOH (4 mL) 중 조질의 피롤리딘 15 (190 mg, 0.34 mmol)의 용액에 포름알데히드 (37％ 수용액 41 uL, 1.37 mmol)에 이어 나트륨 시아노보로히드라이드 (43 mg, 0.68 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 12시간 동안 23℃에서 교반한 후, 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 구배 플래시 크로마토그래피 (75 g SiO2, 2％에서부터 10％까지의 MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 130 mg (두 단계에 걸쳐서 64％)의 16을 백색 고체로서 수득하였다.
파트
K
THF/DMF (4:1, 1 mL) 중 피롤리딘 17 (11 mg, 0.02 mmol)의 용액에 HBTU (10 mg, 0.04 mmol)에 이어 페네틸아민 (5 uL, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올 (0.5 mL)로 희석하고, 수성 40 mM 중탄산암모늄/아세토니트릴 구배를 용리액으로서 사용하여, 정제용 역상 HPLC에서 직접 정제하여, 5 mg (40％)의 1을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/z 697.3 (M+H)+.
실시예
2
파트
A
아르곤 분위기 하에, 아릴 브로마이드 3 (2.32 mmol), 보론산 14 (2.8 mmol), 포스핀 리간드 (0.1 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.5 mmol) 및 탄산칼륨 (9.3 mmol)을 탈기시킨 물에 현탁시키고, 교반하면서 60℃에서 8시간 동안 가열하였다 (문헌 [K.W. Anderson and S.L. Buchwald, Ang . Chem . Int . Ed ., 2005, 44, 2]). 혼합물을 DCM (40 mL) 및 물 (20 mL)에 붓고, 2 N HCl을 이용하여 수성층의 pH를 3으로 조절하였다. 층을 혼합 및 분리하고, 수성층을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 연황색 오일이 되도록 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5％ HOAc/20％에서부터 40％까지의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 담황색 고체를 수득하였다 (33％ 수율).
파트
B
비페닐산 15 (0.76 mmol) 및 (S)-디아민 16 (1.1 mmol)을 THF/물 (10 mL, 4:1)에 용해시키고, HOBt (0.9 mmol) 및 EDC-HCl (0.9 mmol)로 처리하였다. 23℃ 에서 12시간 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (15 mL)에 부었다. 유기층을 5％ NaHCO3, 포화 수성 NaCl로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5％ NH4OH/2％에서부터 8％까지의 MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 담황색 오일을 수득하였다 (65％ 수율).
파트
C
Boc-L-프롤린 18 (0.46 mmol) 및 (+)-이소피노캄필아민 (0.46 mmol)과 디이소프로필에틸아민을 DMF (2 mL) 및 DCM (1 mL)에 용해시키고, HBTU (0.46 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 교반한 후, 에테르 (40 mL) 및 물 (20 mL)에 부었다. 유기층을 추가의 물 (20 mL), 5％ NaHCO3, 1 N HCl, 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축으로부터 생성한 오일을 에테르 (5 mL) 중에 복원(restore)시키고, 디옥산 중 HCl (4 N, 5 mL)과 함께 4시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 건조시켜 백색 고체를 생성하였다. (80％ 수율)
파트
D
아민 19 (0.16 mmol) 및 알데히드 17 (0.54 mmol)을 메탄올 (1.2 mL)에 용해시키고, 아세트산 (0.05 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.16 mmol)로 처리하였다. 12시간 동안 교반한 후, 생성물을 역상 HPLC (MeCN/물 중 1％ NH4HCO3)를 사용하여 정제하고, 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (6.2 mg). MS (ESI(+)) m/z 696.4 (M+H)+.
실시예
3
Boc-L-프롤린 대신 Boc-D-프롤린을 사용하여, 실시예 2에 기재된 절차에 따라 화합물 18을 합성하였다. MS (ESI(+)) m/z 696.4 (M+H)+.
실시예
4
Boc-L-프롤린 대신 히드록시-Boc-L-프롤린을 사용하여, 실시예 2에 기재된 절차에 따라 화합물 19를 합성하였다.
실시예
5
페네틸아민 대신 N,N-디메틸아미노 에틸 아민을 사용하여, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 20을 합성하였다. 70％ 전체 수율. 모(parent) MS (ESI(+)) m/z 664.16 (M+H)+, 주 이온부(major ion fragment) m/z 332.56 (M+2H/2)+
실시예
6
페네틸아민 대신 (S)-N',N'-4-트리메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 21을 합성하였다. 70％ 전체 수율. 모 MS (ESI(+)) m/z 720.25 (M+H)+, 주 이온부 m/z 360.52 (M+2H/2)+.
실시예
7
페네틸아민 대신 (S)-N',N'-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 22를 합성하였다. 70％ 전체 수율. 모 MS (ESI(+)) m/z 754.23 (M+H)+, 주 이온부 m/z 377.59 (M+2H/2).
실시예
8
페네틸아민 대신 1-에틸-(S)-2-피롤리딘메탄아민을 사용하여, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 23을 합성하였다. 70％ 전체 수율. 모 MS (ESI(+)) m/z 704.3 (M+H)+, 주 이온부 m/z 352.65 (M+2H/2).
실시예
9
아르곤 분위기 하에, 화합물 25 (실시예 1, 화합물 12에 기재된 절차에 따라 합성됨) (100 mg), 4-(디메틸아미노카르보닐)페닐보론산 (71 mg), Cs2CO3 (120 mg), KOAc (20 mg) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg)를 DMSO (6 mL)에 현탁시키고, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 2.5시간 후, 추가로 Pd(dppf)Cl2 (5 mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (25 mL)으로 희석한 후, NaS2CNMe2 수용액 (8 mL)으로 추출하였다. 수성층을 분리하고, DCM (3×25 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예
10
파트
A
Boc-L-3-트랜스-히드록시프롤린 27 (250 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq) 및 (+)-이소피노캄필아민 (166 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq)과 디이소프로필에틸아민 (280 mg, 2.16 mmol, 2.0 eq)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, HBTU (492.0 mg, 1.3 mmol, 1.2 eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 디에틸에테르 (40 mL) 및 물 (20 mL)에 부었다. 유기층을 추가의 물 (20 mL), 5％ 중탄산나트륨, 1 M 염산, 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축으로부터 생성된 오일을 디에틸에테르 (5 mL) 중에 복원시키고, 디옥산 중 염산 (4 M, 5 mL)과 함께 4시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 건조시켜 3을 백색 고체로서 생성하였다. 80％ 수율.
파트
B
THF/물 혼합물 (1:5, 18 mL) 중 요오다이드 29 (1.0 g, 3.8 mmol, 1.0 eq) 및 보론산 5 (1.37 g, 7.6 mmol, 2.0 eq)의 탈기된 용액에 팔라듐 아세테이트 (22 mg, 0.09 mmol, 0.025 eq), 탄산칼륨 (2.1 g, 15 mmol, 4 eq) 및 마지막으로 황산화된 S-Phos 리간드 (100 mg, 0.19 mmol, 0.050 eq) (문헌 [Anderson, K.W.; et. al., Angew. Chemie 2005, 44, 2922])를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에, 맑은 혼합물을 격렬하게 교반하면서 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, THF (3 mL) 및 아세트산 (3 mL)으로 희석하였다. 상기 교반 혼합물에 포르말린 용액 (2.4 mL, 30 mmol, 8.0 eq) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (710.0 mg, 11 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다 (2×75 mL). 합친 유기층을 포화 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜, 담황색 오일 30을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
이전 단계로부터의 황색 오일 30 (3.8 mmol, 1.0 eq)과 디아민 7 (810 mg, 4.5 mmol, 1.2 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (2.0 mL, 11 mmol, 3.0 eq)을 DCM (10 mL)에 용해시키고, HBTU (1.7 g, 4.5 mmol, 1.2 eq)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 5％ 수성 중탄산나트륨 (50 mL)과 혼합하고, DCM으로 2회 추출하였다 (2×50 mL). 합친 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5％ 수산화암모늄/3％에서부터 10％까지의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여, 백색 포말 31을 수득하였다 (610 mg, 세 단계에 걸쳐서 35％). MS (ESI(+)) 462.4 m/z (M+H)+.
알코올 31 (165 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)의 DCM 용액 (4 mL)에 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.1 mmol, 6.0 eq)에 이어 데스-마틴 퍼요오디난 (212 mg, 0.5 mmol, 1.4 eq)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, DCM (30 mL)으로 희석하였다. 유기 혼합물을 5％ 수성 티오황산나트륨, 5％ 중탄산나트륨, 물, 및 염수 (각 25 mL)로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜, 연호박색 오일 32를 생성하였고, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI(+)) 460.4 m/z (M+H)+.
파트
C
아민 히드로클로라이드 28 (60.0 mg, 0.2 mmol, 3.0 eq) 및 알데히드 32 (30.0 mg, 0.065 mmol, 1.0 eq)를 메탄올 (1.2 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (20.0 mg, 0.2 mL, 3.0 eq) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (55.0 mg, 0.26 mmol, 4.0 eq)로 처리하였다. 12시간 동안 교반한 후, 생성물을 역상 HPLC (MeCN/물 중 0.1％ 포름산)를 사용하여 정제하고, 동결건조에 의해 농축시켜, 26을 백색 분말로서 수득하였다 (4.0 mg). MS (ESI(+)) 710.7 m/z (M+H)+.
실시예
11
Boc-L-3-트랜스-히드록시프롤린 대신 Boc-L-4-티아프롤린을 사용하여, 실시예 10에 기재된 절차에 따라 화합물 33을 합성하였다. MS (ESI(+)) m/z 712.5 (M+H)+.
실시예
12
Boc-L-3-트랜스-히드록시프롤린 대신 Boc-L-3-디메틸-4-티아프롤린을 사용하여, 실시예 10에 기재된 절차에 따라 화합물 34를 합성하였다. MS (ESI(+)) m/z 740.5 (M+H)+.
실시예
13
Boc-L-3-트랜스-히드록시프롤린 대신 Boc-L-4-트랜스-Fmoc-아미노프롤린을 사용하여, 실시예 10에 기재된 절차에 따라 화합물 35를 합성하였다. 최종 정제 전에, 메탄올 중 15％ 피페리딘으로 처리하여 Fmoc 기를 제거하였다. 상기 메탄올 용액은 역상 HPLC에 직접 가하였다. MS (ESI(+)) m/z 708.5 (M+H)+.
실시예
14
Boc-L-3-트랜스-히드록시프롤린 대신 Boc-L-4-시스-Fmoc-아미노프롤린을 사용하여, 실시예 10에 기재된 절차에 따라 화합물 36을 합성하였다. 최종 정제 전에, 메탄올 중 15％ 피페리딘으로 처리하여 Fmoc 기를 제거하였다. 상기 메탄올 용액은 역상 HPLC에 직접 가하였다. MS (ESI(+)) m/z 708.5 (M+H)+.
실시예
15
Boc-L-3-트랜스-히드록시프롤린 대신 Boc-L-피페콜산을 사용하여, 실시예 10에 기재된 절차에 따라 화합물 37을 합성하였다. MS (ESI(+)) m/z 708.5 (M+H)+.
실시예
16
Boc-L-3-트랜스-히드록시프롤린 대신 Boc-S-2-모르폴린카르복실산을 사용하 여, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 38을 합성하였다. MS (ESI(+)) m/z 710.5 (M+H)+.
실시예
17
본 발명의 각종 화합물에 대한 Bcl-2 결합 친화성 분석 데이터를 아래에 나타낸다. "****"는 Ki가 0.1 μM 미만임을 나타내고, "***"는 Ki가 0.1 내지 0.3 μM임을 나타내며, "**"는 Ki가 0.3 내지 50 μM임을 나타내고, "*"는 Ki가 50 μM 초과임을 나타낸다는 것에 유의한다.
포함된 참조문헌
본원에서 인용하는 모든 U.S. 특허, 공개된 U.S. 특허 출원, 및 U.S.를 지정한 공개된 PCT 특허 출원은 본원에 참고로 포함된다.
균등물
당업자는 지극히 일상적인 실험을 사용함으로써, 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 수많은 균등물을 인지하거나, 또는 확인하게 될 것이다. 그러한 균등물을 하기 청구의 범위에 포함시키고자 한다.
Claims (20)
- 하기 화학식 1로 나타내는 화합물, 또는 그의 불포화 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 1>
상기 식에서,Y는 -C(R10)2-, -(C=O)-, -(C=S)- 또는 -C(=NR10)-이고;X는 -N(R10)- 또는 결합이고;m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;A는 -S(O)-, -S(O)2-,,
또는 -C(A1)(A2)-이며;
각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 1a를 갖고;<화학식 1a>
상기 화학식 1a의 각 경우에 독립적으로,n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 A1 및 A2는, 그들이 부착된 탄소와 함께, 1 또는 2개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 5 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고;B는 O, S, -(C=O)-, -(C=S)- 또는이거나; 또는 하기 화학식 1b를 갖고;
<화학식 1b>
상기 식에서,D는 N 또는 CR10이고;p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 함께 4 내지 8원 고리를 형성하고;R9은 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;R1은 하기 화학식 1c를 갖고;<화학식 1c>
상기 식에서,q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;Ar1은 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 Ar1은 하기 화학식 1d로 나타내고;<화학식 1d>
상기 식에서,s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;각각의 X2 및 X3는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록실, 아실옥시, 니트릴, 니트로, 할라이드, OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11) 또는 -C(=NR10)(R11)이거나; 또는 화학식 1a를 갖고;Ar2는 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;X1은 결합, -C(R10)2-, -S-, -(NR10)- 또는 -O-이고;R2는 H, 분지형 또는 비분지형 알킬 또는 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 비시클로알킬이거나; 또는 화학식 1a를 갖고;R3는 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;각각의 R4, R5 및 R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 화학식 1a를 갖거나; 또는 임의의 2개의 R10은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;R6는 H 또는 알킬이고;R11은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;상기 식에서,t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다. - 제1항에 있어서, 하기 구조식 2를 갖는 화합물.<화학식 2>
상기 식에서,Y는 -C(R10)2-, -(C=O)- 또는 -(C=S)-이고;X는 -N(R10)-이고;m은 0, 1, 2 또는 3이고;r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;A는 -S(O)-, -S(O)2-,,
또는 -C(A1)(A2)-이고;
각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10 또는 -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 2a를 갖 고;<화학식 2a>
상기 화학식 2a의 각 경우에 독립적으로,n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;B는 -(C=O)-, -(C=S)-, O 또는 S이거나; 또는 하기 화학식 2b를 갖고;<화학식 2b>
상기 식에서,D는 N 또는 CR10이고;p는 0, 1, 2 또는 3이고;각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아 르알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 함께 4 내지 8원 고리를 형성하고;R9은 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;Ar2는 고리 원자가 6 내지 10개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;X2는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록실, 아실옥시, 니트릴, 니트로, 할라이드, OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11) 또는 -C(=NR10)(R11)이거나; 또는 화학식 2a를 갖고;각각의 R4, R5 및 R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 화학식 2a를 갖거나; 또는 임의의 2개의 R10은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;X3는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, -OR11 또는 할라이드이거나; 또는 화학식 2a를 갖고;각각의 R 및 R'는 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;R6는 H 또는 알킬이고;R11은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;상기 식에서,t는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다. - 제2항에 있어서, Ar2(X2)r이 하기 화학식 3으로 나타내는 것인 화합물.<화학식 3>
상기 식에서,R18은 알킬, 알케닐, 할라이드, 니트로 또는 아미노이고;각각의 R20 및 R21은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시 또는 -[C(R22)(R23)]t-R24이고;t는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 R22 및 R23는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;R24는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 4를 갖는 화합물.<화학식 4>
상기 식에서,Y는 -C(R10)2-, -(C=O)- 또는 -(C=S)-이고;X는 -N(R10)-이고;m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;s는 0, 1, 2 또는 3이고;각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10 또는 -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 4a를 갖고;<화학식 4a>
상기 화학식 4a의 각 경우에 독립적으로,n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;B는 O, S, -(C=O)- 또는 -(C=S)-이거나; 또는 하기 화학식 4b를 갖고;<화학식 4b>
상기 식에서,D는 N 또는 CR10이고;p는 0, 1, 2 또는 3이고;각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 함께 4 내지 8원 고리를 형성하고;R9은 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;R6는 H 또는 알킬이고;각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이고;R16은 H, 알킬, 알케닐 또는 OR11이거나; 또는 화학식 4a를 갖고;각각의 X3는 각 경우에 독립적으로 H 또는 할라이드이고;R18은 알킬, 알케닐, 할라이드, 니트로 또는 아미노이고;각각의 R20 및 R21은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시 또는 -[C(R22)(R23)]t-R24이고;t는 각 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 R22 및 R23는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;R24는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다. - 제4항에 있어서, Y가 -(C=O)이고, X가 -NH-인 화합물.
- 제4항에 있어서, B가 하기 화학식 6a 또는 6b를 갖는 것인 화합물.<화학식 6a>
<화학식 6b>
상기 식에서,p는 0, 1 또는 2이고;각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;R9은 H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10 또는 -OC(O)N(R10)2이다. - 제4항에 있어서, B가 S인 화합물.
- 제4항에 있어서, A1 및 A2가 함께 =O를 형성하고, B가 하기 화학식 8을 갖는 것인 화합물.<화학식 8>
상기 식에서,p는 0, 1 또는 2이고;각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;R9은 H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10 또는 -OC(O)N(R10)2이다. - 제8항에 있어서, A1 및 A2가 각각 H인 화합물.
- 하기 화학식 10으로 나타내는 화합물, 또는 그의 불포화 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 10>
상기 식에서,m은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고;A는 -S(O)-, -S(O)2-,,
또는 -C(A1)(A2)-이고;
각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10 또는 -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 10a를 갖고;<화학식 10a>
상기 화학식 10a의 각 경우에 독립적으로,n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 A1 및 A2는, 그들이 부착된 탄소와 함께, 1 또는 2개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 5 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고;B는 O, S, -(C=O)-, -(C=S)- 또는이거나; 또는 하기 화학식 10b를 갖고;
<화학식 10b>
상기 식에서,D는 N 또는 CR10이고;p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 함께 4 내지 8원 고리를 형성하고;R9은 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;R1은 하기 화학식 10c 또는 10d를 갖고;<화학식 10c>
<화학식 10d>
상기 식에서,q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;W는 결합이거나; 또는 알킬 디라디칼, 알케닐 디라디칼 또는 알키닐 디라디칼이고;Z는 H, -SR10, -S(O)2R11, -NR10S(O)2R11, -S(O)R10, -N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)N(R10)(R11), -C(S)N(R10)(R11), -CH2C(O)헤테로시클릴, -NR10C(O)R11, -NR10CO2R11, -OC(O)N(R10)(R11), -NC(O)CH(R10)(R11), -C(=NR10)N(R10)(R11), -C(=NR10)R11, 히드록시알킬, 모노시클릭 아릴, 비시클릭 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;Ar1은 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 Ar1은 하기 화학 식 10e로 나타내고;<화학식 10e>
상기 식에서,s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;각각의 X2 및 X3는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록실, 아실옥시, 니트릴, 니트로, 할라이드, OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11) 또는 -C(=NR10)(R11)이거나; 또는 화학식 10a를 갖고;Ar2는 각 경우에 독립적으로 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;X1은 결합, -C(R10)2-, -S-, -N(R10)- 또는 -O-이고;R2는 H, 분지형 또는 비분지형 알킬 또는 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 비시클로알킬이거나; 또는 화학식 10a를 갖고;R3는 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;각각의 R4, R5 및 R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 화학식 10a를 갖거나; 또는 임의의 2개의 R10은 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;R6는 H 또는 알킬이고;R11은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;상기 식에서,t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다. - 제10항에 있어서, R1이 하기 화학식 11을 갖는 것인 화합물.<화학식 11>
상기 식에서,s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;각각의 X3는 각 경우에 독립적으로 H 또는 할라이드이고;각각의 R18 및 R19은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;상기 식에서,t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다. - 제10항에 있어서, B가 하기 화학식 12a 또는 12b를 갖는 것인 화합물.<화학식 12a>
<화학식 12b>
상기 식에서,p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;R9은 H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10 또는 -OC(O)N(R10)2이다. - 제10항에 있어서, A가 -C(A1)(A2)-이고; A1 및 A2가 함께 =O를 형성하고, B가 하기 화학식 13을 갖는 것인 화합물.<화학식 13>
상기 식에서,p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;각각의 R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;R9은 H, -OR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OCO2R10 또는 -OC(O)N(R10)2이다. - 하기 화학식 14로 나타내는 화합물, 또는 그의 불포화 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 14>
상기 식에서,Y는 -C(R10)2-, -(C=O)-, -(C=S)- 또는 -C(=NR10)-이고;X는 -N(R10)- 또는 결합이고;m은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고;A는 -S(O)-, -S(O)2-,,
또는 -C(A1)(A2)-이고;
각각의 A1 및 A2는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, -S(O)2R10이거나; 또는 하기 화학식 14a를 갖고;<화학식 14a>
상기 화학식 14a의 각 경우에 독립적으로,n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R15은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 8 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 폴리시클릭 고리이고;또는 A1 및 A2는 함께 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 A1 및 A2는, 그들이 부착된 탄소와 함께, 1 또는 2개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 5 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고;B는 -(C(R)2X)-, -(XC(R)2)- 또는 -(C(R)2)2-이고;X는 각 경우에 독립적으로 S, -(NR10)- 또는 -O-이고;R은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 아 르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 화학식 14a를 갖고;R1은 하기 화학식 14b를 갖고;<화학식 14b>
상기 식에서,q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;Ar1은 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 Ar1은 하기 화학식 14c로 나타내고;<화학식 14c>
상기 식에서,s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;각각의 X2 및 X3는 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아 릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록실, 아실옥시, 니트릴, 니트로, 할라이드, -OR11, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)R11, -CO2R11, -S(O)2N(R10)(R11), -SR11, -S(O)R11, -S(O)2OR11, -S(O)2R11, -C(=NR10)N(R10)(R11) 또는 -C(=NR10)(R11)이거나; 또는 화학식 14a를 갖고;Ar2는 각 경우에 독립적으로 고리 원자가 6 내지 14개인 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; 또는 고리 원자가 5 내지 14개이며, 그 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 S, O 또는 N인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;X1은 결합, -(C(R10)2)-, -S-, -(NR10)- 또는 -O-이고;R2는 H, 분지형 또는 비분지형 알킬 또는 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 비시클로알킬이거나; 또는 화학식 14a를 갖고;R3는 H, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, 할라이드, 니트릴, 니트로 또는 아실티오이고;각각의 R4, R5 및 R10은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 화학식 14a를 갖거나; 또는 임의의 2개의 R10은 함께 3 내지 8 원 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;R6는 H 또는 알킬이고;R11은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -[C(R12)(R13)]t-R14이고;상기 식에서,t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 R12 및 R13은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;R14은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 아미노, 아미도 또는 카르복실이다. - 제14항에 있어서, 하기 화학식 15를 갖는 화합물.
- 제14항에 있어서, 하기 화학식 16을 갖는 화합물.
-
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물. - 제1항, 제10항, 제14항 및 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 암 치료용 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항, 제10항, 제14항 및 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암 치료용 제약 조성물.
- 치료 유효량의 1종 이상의 화학요법제, 및 치료 유효량의 제1항, 제10항, 제14항 및 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암 치료용 제약 조성물.
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|---|---|---|---|---|
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