MXPA05002573A

MXPA05002573A - Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.

Info

Publication number: MXPA05002573A
Application number: MXPA05002573A
Authority: MX
Inventors: Ray Anthony James
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-09-04
Filing date: 2003-09-03
Publication date: 2005-09-08
Also published as: TW200413377A; CN1310918C; KR20050058507A; US20040102451A1; ATE364608T1; CA2497444A1; JP2006501260A; EP1534709B1; AU2003268357A1; JP2010132704A; DE60314427T2; DE60314427D1; ZA200501851B; ES2285164T3; MY139336A; US20060235025A1; HK1071570A1; CA2497444C; EP1534709A1; US7470695B2

Abstract

En sus muchas realizaciones, la presente invencion provee una clase novedosa de compuestos de pirazolo [1,5-a]pirimidina como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, metodos de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de dichos compuestos, metodos de preparacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas dichos compuestos; y metodos para el tratamiento, prevencion, inhibicion, o alivio de una o mas enfermedades asociadas con las CDKs a traves del uso de dichos compuestos o composiciones farmaceuticas.

Description

PI AZOLOPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEPENDIENTES DE CICLINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de la proteína cinasa, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos y composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, y enfermedades causadas por hongos. Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Patente de E.U.A. No. de serie 60/408,030 presentada el 4 de septiembre de 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) son cinasas de proteínas de serina/treonina, las cuales constituyen la fuerza motora detrás del ciclo y la proliferación celulares. Las CDK individuales, tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, cumplen diferentes funciones en la progresión del ciclo celular, y pueden clasificarse ya sea como enzimas de fase G1 , S ó G2M. La proliferación descontrolada es un sello distintivo de las células cancerosas, y en muchos tumores sólidos importantes ocurre con mucha frecuencia la desregulación de la función de CDK. CDK2 y CDK4 son de particular interés debido a que sus actividades con frecuencia son desreguladas en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 es necesaria para la progresión a través de las fases G1 a S del ciclo celular, y CDK2 es uno de los componentes principales del punto de referencia G1. Los puntos de referencia sirven para mantener la secuencia adecuada de los sucesos del ciclo celular, y permiten que la célula responda a ataques o a señales proliferativas, mientras que la pérdida de control adecuado de los puntos de referencia en las células cancerosas contribuye a la tumorgénesis. El recorrido de CDK2 influye en la tumorgénesis en el nivel de la función supresora de tumor (por ejemplo, p52, B y p27) y la activación de oncogenes (ciclina E). Se ha demostrado en muchos informes que tanto el coactivador, la ciclina E, como el inhibidor p27 de CDK2 tienen o bien una hiperexpresión o una hipoexpresión, respectivamente, en cáncer de mama, colon, pulmón de célula no pequeña, gástrico, próstata, vejiga, linfoma que no es de Hodgkin, ovario y otros cánceres. Se ha demostrado que la expresión alterada de los mismos se correlaciona con los mayores niveles de actividad de CDK2 y la baja supervivencia general. Con esta observación se considera a CDK2 y sus recorridos reguladores como blancos obligados para la investigación; se ha informado en la literatura una cantidad de moléculas orgánicas pequeñas de competencia de adenosina 5'-tr¡fosfato (ATP), así como también péptidos, como inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cánceres. Patente de E.U.A. No. 6,413,974, columna 1 , línea 23 a columna 15, línea 10 ofrece una buena descripción de varias CDK y su relación con varios tipos de cánceres. Los inhibidores de CDK son conocidos. Por ejemplo, flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor de CDK no selectivo que actualmente se encuentra en ensayo clínico en humanos; A. M. Sanderowics et al., J. Clin. Oncol. (1998) 6, páginas 2986 a 2999.

Fórmula I Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al., Eur. J. Biochem., (1994) 224, páginas 771 a 786) y roscovitina (I. Meijer et al., Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536).

Patente de E.U.A. No. 6,107,305 describe ciertos compuestos de pirazolo[3,4-bjpiridina como inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la Patente '305 tiene la Fórmula II: Fórmula II El documento de K. S. Klm et al., J. Med. Chem., 45 (2002) páginas 3905 a 3927 y WO 02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de CDK. Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por ejemplo, en los documentos WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalente de las Patentes de E.U.A. Nos. 5,602,136, 5,602,137 y 5,571 ,813), la Patente de E.U.A. No. 6,383,790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47, 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620 describen varias pirazolopirimidinas. Existe una necesidad de compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias nuevos para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDKs. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento, prevención o mejoría de dichas enfermedades y trastornos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoría de una o más enfermedades relacionadas con las CDKs, empleando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, donde dicho compuesto tiene la estructura general que se muestra en Fórmula III: Fórmula III en donde: R es heteroarilo, donde dicho heteroarilo puede estar insustituido o sustituido en forma opcional independiente con uno o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3) 0CF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)n0R5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5Rs, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R2 se selecciona del grupo formado por R9, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF¾ heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(0)OR4, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden los mismos o diferentes y se seleccionan en forma independiente del listado de R9 que se muestra más adelante, — arito | ~VR8 donde el arilo en las definiciones indicadas con anterioridad para R2 puede estar insustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5 -C(0)R5, -S03H, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -CF3, y -0CF3; R3 se selecciona del grupo formado por H, halógeno, -NR5R6, -C(0)OR4, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y los porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran en el párrafo anterior para R3 pueden estar sustituidos o sustituidos en forma opcional independientemente con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -ORs, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halo o alquilo; R5 es H ó alquilo; R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede estar insustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R1°, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede estar insustituido o sustituido en forma opcional con uno o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; o en forma opcional (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, ó (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, pueden estar unidos para formar un porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dichas porciones cicloalquilo o heterociclilo insustituidas o sustituidos en forma opcional independientemente con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo para R7 puede estar insustituido o sustituido en forma opcional independientemente con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R1°, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo formado por R6, -C(0)NR5R10, -CH2OR4, -C(0)OR6, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -C(02)Rs, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; m es de 0 a 4; y n es de 1 a 4. Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles como inhibidores de proteína cinasa y pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. Estos pueden ser útiles adicionalmente en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades causadas fúngicas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos de p¡razolo[1 ,5-a]pirimidina que están representados por la Fórmula estructural III, o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las diferentes porciones son como se los describió con anterioridad. En otra modalidad, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-N-óxido, 3-piridilo-N-óxido, 1 ,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo, en donde cada una de dichos porciones piridilo, tiazoliio, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo puede estar insustituido o sustituido en forma opcional independientemente con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, alquilo, arilCF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R6, -S(02)NR5R6, y -N(R5)S(02)R7. En otra modalidad, R2 es halógeno, CF3, CN, alquilo inferior, cicloalquilo, -OR6, -C(0)OR4, -CH2OR6, arilo o heteroarilo. En otra modalidad, R3 es H, halógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -C(0)OR4, cicloalquilo, -NR5R6, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo para R3 están insustituidos o sustituidos en forma opcional independientemente con uno o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, alquilo inferior, CN y OR5. En otra modalidad, R4 es H, halo, o alquilo inferior. En otra modalidad, R5 es H o alquilo inferior. En otra modalidad, m es de 0 a 2. En otra modalidad, n es de 1 a 2. En una modalidad adicional, R es 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-N-óxido, 3-piridilo-N-óxido, 1 ,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo. En una modalidad adicional, F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo inferior, cicloalquilo ó -(CH2)nOR6. En una modalidad adicional, R3 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, -C(0)OR4, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo inferior, cicloalquilo, heteroarilo y arilo están insustituidos o sustituidos en forma opcional independientemente con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, CF3, alquilo inferior, OMe y CN. En una modalidad adicional, R3 es: aun en otra modalidad adicional, R3 es: en una modalidad adicional, R4 es H. En una modalidad adicional, R5 es H. En una modalidad adicional, m es 0. En una modalidad adicional, n es 1. Un grupo de compuestos de la invención se muestran en el Cuadro 1.

CUADRO 1 Como se utilizó anteriormente, y a través de esta descripción, se entenderá que los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático recto o ramificado, que comprende desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser el mismo o diferente, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquNo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquinilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono, que puede ser recto o ramificado, y que comprende desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos contienen desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser el mismo o diferente, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente, desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" los cuales pueden ser el mismo o diferente, y son como se definen en la presente descripción. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, en los cuales uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", los cuales pueden ser el mismo o diferente, como se definen en la presente descripción. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significa que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y los similares "Aralquilo" o "arilalquilo" significan un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo.

"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo, en el cual el alquilo y el arilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de grupos alquilarilo adecuados es tolilo. El enlace a la porción madre es por medio del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, como se definen anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y los similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y los similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo no aromático o aromático, el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden los mismos o diferentes, en donde cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y-,Y2N-alquilo, YiY2NC(0) e Y1Y2NS02, en donde Yi e Y2 pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede presentarse protegido, tal como, por ejemplo, en forma de un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y los similares; dichas porciones protegidas también se consideran parte de la presente invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", los cuales pueden ser los mismos o diferentes, como se definen en la presente descripción. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el N-óxido, S-óxido ó S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y los similares. Se debe observar que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de la presente invención, no existen grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a N, O ó S, así como tampoco hay grupos N ó S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. De esta manera, por ejemplo, en el anillo: H no existe -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo en el cual, el alquinilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.

"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual, el heteroarilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual, el alquilo se define según lo descrito anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ó cicloalquil-C(O)- , en el cual, los varios grupos se definen según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual, el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el cual el grupo alquilo se define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es por medio del éter de oxígeno.

"Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-, en el cual, el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en el cual, el grupo alquilo se define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S-, en el cual, el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-, en el cual, el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante del grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo a(quil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es por medio del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace a la porción madre es por medio del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución tiene como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones tienen como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación como un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.

Además debería observarse que se da por sentado que cualquier heteroátomo con valencias insatisfactorias en el texto, esquemas, ejemplos y Cuadros de la presente descripción, tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada a fin de evitar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido, cuando se somete el compuesto a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en el arte, así como también al hacer referencia a libros de texto de estándares tales como, por ejemplo, la publicación de T. W. Greene et al., Protective groups ¡n organic synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Como se utiliza en la presente descripción, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que se origine, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

En la presente descripción, también se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la presente invención. El término "profármaco", como se utiliza en la presente descripción, denota un compuesto que es un precursor del fármaco, que, al ser administrado a un sujeto, experimenta la de conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de Fórmula III, o una sal y/o solvato de los mismos. Se proporciona un análisis sobre profármacos en la publicación de T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as novel delivery systems (1987) 14, de la A. C. S. Symposium series, y en la publicación Bioreversible carríers in drug design (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas incorporadas a la presente como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato tendrá la capacidad de ser aislado, por ejemplo, cuando se Incorporan una o más moléculas de solvente en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto a solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y los similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" tienen la intención de describir una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención efectiva para inhibir la o las CDKs, y producir de esta manera el efecto terapéutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula III pueden formar sales, las cuales también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se hace referencia a un compuesto de Fórmula III en la presente descripción que se comprende incluye hacer referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales", tal como se utiliza en la presente descripción, denota sales acidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, así como también sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula III contiene tanto una porción básica tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol; así como también una porción ácida, tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas"), y éstos se incluyen dentro del término "sal" o "sales", como se utiliza en la presente descripción. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son de utilidad. Las sales de los compuestos de Fórmula III pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula III con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual, la sal se precipita, o en un medio acuoso., seguido de liofilización. Los ácidos (y las bases) que en general se consideran apropiadas para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de los compuestos básicos (o ácidos) se plantean, por ejemplo, en la publicación de S. Berge et al, Journal of pharmaceutlcal sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of medicinal chemistry (1996), Academic Press, New York; in The orange book (Food & drug administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet); y P. Heinrich StahI, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of pharmaceutical salts: properties, selection, and use, (2002) Int'l. Union of puré and applied chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan a la presente descripción como referencia. Las sales de adición con ácido de ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metil sulfatas, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatas, sultanatos (como los mencionados en la presente descripción), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos) undecanoatos, y los similares. Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio, sales metálicas alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroab¡etil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos como arginina, lisina y las similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquil sulfates (por ejemplo, sulfates de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haiuros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haiuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales de ácidos y sales de bases tienen la intención de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes, para los propósitos de la invención. Los compuestos de Fórmula III, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden presentarse en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o ¡mino éter). Todas dichas formas tautoméricas se contemplan en la presente descripción como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y los similares) de los presentes compuestos (que incluyen a aquellas sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como también las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden presentarse debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden presentarse aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereómeras, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S ó R, como se define en las Regulaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y los similares, tiene la intención de ser igualmente aplicables a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula III pueden ser inhibidores de cinasas de proteína, tales como las cinasas dependientes de ciclina (CDK), por ejemplo, CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los compuestos novedosos de Fórmula III sean de utilidad en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, antiproliferativos (por ejemplo, retinopatía ocular), enfermedades neuronales, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos se enumeran en la Patente de E.U.A. No. 6,413,974 citada anteriormente, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. Más específicamente, los compuestos de Fórmula III pueden ser de utilidad en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (pero sin limitarse a a) los siguientes: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cervical, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide, incluyendo leucemia, leucemia del tipo linfocitosis aguda, leucemia de linfoblasto aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no de Hodgkins, linfoma de células vellosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. Debido al papel clave de las CDKs en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles, los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad, la cual se caracteriza por la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis como consecuencia de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas. Los. compuestos de Fórmula III, también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el reciente hallazgo de que la CDK5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., (1995), 117, 741-749). Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o inhibir apoptosis. La respuesta apoptótica es anormal en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III, como moduladores de apoptosis, serán de utilidad en el tratamiento de cáncer (incluyendo, pero sin limitarse a, aquellos tipos mencionados anteriormente), infecciones virales (incluyendo, pero sin limitarse a, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con HIV, enfermedades autoinmunes (incluyendo, pero sin limitarse a, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis regulada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, apoplejía y daños de reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero sin limitarse a, anemia crónica y anemia aplástica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo, pero sin limitarse a, osteoporosis y artritis), rinosinusitis con sensibilidad a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor oncógeno. Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis de ADN y ARN celular. Estos agentes, por lo tanto, serían de utilidad en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, sin limitación, HIV, virus de papiloma humano, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus).

Los compuestos de Fórmula III además pueden ser útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, ya sea bloqueando el suceso mutágeno iniciador, o bloqueando la progresión de células premalignas que ya han sufrido un ataque, o inhibiendo la reincidencia de tumores. Los compuestos de Fórmula III también pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis de tumores. Los compuestos de Fórmula III además pueden actuar como inhibidores de otras cinasas de proteína, por ejemplo, cinasa de proteína C, her2, raf 1 , MEK1, MAP cinasa, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, PI3 cinasa, weel cinasa, Src, Abl y, en consecuencia, ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras cinasas de proteína. Otro aspecto de esta invención lo constituye un método para el tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un humano) que tiene una enfermedad o condición asociada con las CDKs, por medio de la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Una dosificación preferida es desde aproximadamente 0.001 hasta 500 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de Fórmula III. Una dosificación especialmente preferida es desde aproximadamente 0.01 hasta 25 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Los compuestos de la presente invención además pueden ser de utilidad en combinación (administrados juntos o en forma secuencial) con uno o más tratamientos anticancerígenos, tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que comprende agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes de interacción con ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (por ejemplo, taxotero, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como etoposida); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecán (ó CPT-11), camptostar, o topotecán); agentes de interacción con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa (tales como 5-fluoruracilo); antimetabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de farnesil proteína transferasa (tales como SARASAR™ (4-[2-[4-[( 1R)-3,10-dibromo-8-cloro-6, 11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -il-]-1 -piperid¡nil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, ó SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® ó R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778, 123 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de EGFR cinasa), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC™ (inhibidor de C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferonas tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapias hormonales; combinaciones de aromatasas; ara-C, adriamicina, citoxano y gemcitabina. Otros agentes anticancerígenos (también conocidos como antineoplásicos) incluyen, pero sin limitarse a, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazlna, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.

Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro de la escala de dosificación mencionada en la presente descripción, y el otro tratamiento farmacéuticamente activo o agente dentro de su escala de dosificación. Por ejemplo, se ha hallado que el inhibidor de CDC2 olomucina actúa en forma sinérgica con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de apoptosis (J. Cell Sci., (1995), 108, 2897. Los compuestos de Fórmula III también se pueden administrar en forma secuencia! con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos, cuando una combinación de formulación resulta inadecuada. La presente invención no está limitada en cuanto a la secuencia de administración; los compuestos de Fórmula III se pueden suministrar ya sea antes o después de la administración del agente citotóxico o anticancerígeno conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, flavopiridol, es afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerígenos. Cáncer Research (1997), 57, 3375. Dichas técnicas se encuentran dentro de la experiencia de los expertos en la materia, así como también de los médicos de atención. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerígenos y agentes anticancerígenos citados anteriormente, en donde las cantidades de los compuestos/tratamientos producen el efecto terapéutico deseado.

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden ser confirmadas por una cantidad de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más adelante se han realizado con los compuestos de conformidad con la invención y sus sales. La presente invención, además se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en la presente invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser, ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos que se pueden dispersar, cápsulas, cachets y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en el arte, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, cachets y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración para varias composiciones pueden encontrarse en la publicación de A. Gennaro (ed.), Remington's pharmaceutical sciences, 18° ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden mencionarse como ejemplos de soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral, o adición de endulzantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida además pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Además se incluyen las preparaciones en forma sólida que tienen la intención de ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, como son convencionales en el arte para este propósito. Los compuestos de esta invención además se pueden suministrar por vía subcutánea.

El compuesto de preferencia se administra por vía oral. Preferentemente, la preparación farmacéutica se presenta en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferentemente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, más preferentemente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de conformidad con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la condición que se trata. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia del arte. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, como sea necesario. La cantidad y frecuencia de suministro de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas serán reguladas según el juicio del médico de atención, considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para suministro oral puede variar desde aproximadamente 1 mg por día hasta aproximadamente 500 mg por día, de preferencia, 1 mg por día hasta 200 mg por día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de la presente invención lo constituye un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aun otro aspecto de la presente invención comprende un equipo que contiene una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula III, ó una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y una cantidad de por lo menos una terapia anticancerígena y/o agente anticancerígeno antes mencionados, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes producen el efecto terapéutico deseado. La invención que se describe en la presente descripción se ejemplifica por medio de los siguientes ejemplos y preparaciones, los que no deberían interpretarse como un límite al alcance de la descripción. Serán evidentes para los expertos en el arte las trayectorias mecánicas alternativos y estructuras análogas. Cuando se presenta información de RMN, los espectros 1H se obtuvieron ya sea en un Varían VXR-200 (200 MHz, 1H), Varían Gemini-300 (300 MHz) ó XL-400 (400 MHz) y se reportan como ppm de campo descendente de e4Si, en donde los números de protones, multiplicidades y constantes de unión en Hertz se indican entre paréntesis. Cuando se presenta información LC/MS, los análisis se efectuaron utilizando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino C18, 3 mieras, 33 mm x 7 mm ID; gradiente de flujo: 0 min - CH3CN al 10%, 5 min - CH3CN al 95%, 7 min - CH3CN al 95%, 7.5 min - CH3CN al 10%, 9 min - detención. Se proporcionan el tiempo de retención e ion madre observado. Puede hacerse referencia a los siguientes solventes y reactivos por sus abreviaturas entre paréntesis: cromatografía de capa delgad diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt ó EtOAc metanol: MeOH trifluoracetato: TFA trietilamina: Et3N ó TEA butoxicarbonilo: n-Boc ó Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN espectrometría de masa de cromatografía líquida. LCMS espectrometría de masa de alta resolución: HRMS mililitros: mL milimoles: mmol microlitros: µ? gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25°C EJEMPLOS En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse a través de las vías generales que se describen a continuación en el Esquema 1.

ESQUEMA 1 >N 2 3 El tratamiento del nitrilo inicial con t-butóxido de potasio y formiato de etilo da surgimiento al intermediario enol 2 a partir del tratamiento con hidrazina produce el 3-aminopirazol sustituido deseado. La condensación de los compuestos del tipo 3 con el cetoéster funcionalizado en forma apropiada del tipo 5 producen surgimiento a las piridonas 6 como es muestra en el Esquema 3. Los cetoésteres utilizados en esta vía general se encuentran disponibles comercialmente o pueden realizarse como se ilustra en el Esquema 2.

ESQUEMA 2 Los cloruros del tipo 9 pueden prepararse mediante el tratamiento de las piridonas 8 con POCI3. Cuando R2 es igual a H, la sustitución en esta posición es posible en los compuestos del tipo 9 mediante halogenacion electrofílica, acilación, y varias otras sustituciones aromáticas electrofílicas. La introducción del grupo funcional N7-amino puede lograrse a través del desplazamiento del cloruro de los compuestos del tipo 9 mediante la reacción con la amina apropiada como es muestra en el Esquema 3.

Cuando R3 = OEt en los compuestos del tipo 6, los dicloruros del tipo 12 pueden prepararse ampliamente como se define en el Esquema 4. Los desplazamientos selectivos del 7-cloruro producen el surgimiento de compuestos del tipo 13, que pueden convertirse ampliamente en productos dei tipo 14. 13 EJEMPLOS DE PREPARACION EJEMPLO DE PREPARACION 1 Se siguió un procedimiento como el que se define en la patente Alemana DE 19834047 A1 , p 19. A una solución de KOtBu (6.17 g, 0.055 mol) en THF anhidro (40 mL) se agregó, por goteo, una solución de ciclopropilacetonitrilo (2.0 g, 0.025 mol) y formiato de etilo (4.07 g, 0.055 mol) en THF anhidro (4 mL). Inmediatamente se formó un precipitado. Esta mezcla se agitó durante 12 horas. Se concentró al vacío y el residuo se agitó con Et20 (50 mL). El residuo resultante se decantó y se lavó con Et20 (2 x 50 mL) y el Et20 se eliminó del residuo al vacío. El residuo se disolvió en H2O fría (20 mL) y se ajustó el pH hasta 4 - 5 con HCI 12 N. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío para producir el aldehido en la forma de un líquido de color tostado.

Paso B El producto del Ejemplo de Preparación 1 , Paso A (2.12 g, 0.0195 mol), NH2NH2 · H20 (1.95 g, 0.039 mol) y 18 g (0.029 mol) de CH3C02H glacial (1.8 g, 0.029 mol) se disolvieron en EtOH (10 mL). Se sometió a reflujo durante 6 horas y se concentró al vacío. El residuo se emulsionó en CH2CI2 (150 mL) y se ajustó el pH hasta 9 con NaOH 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para producir el producto en la forma de un sólido naranja con aspecto de cera.

EJEMPLOS DE PREPARACION 2-4 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 1 , sustituyendo únicamente el nitrilo que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 2, se prepararon los compuestos en la Columna 3 del Cuadro 2: CUADRO 2 EJEMPLO DE PREPARACION 4 Las reacciones se realizaron como se define en (K. O. Olsen, J. Org. Chem., ( 987) 52, 4531 - 4536). Por lo tanto, a una solución agitada de diisopropilamida de litio en THF a una temperatura de -65 hasta -70°C se agregó acetato de etilo recién destilado, por goteo. La solución resultante se agitó durante 30 min y el cloruro ácido se agregó como una solución en THF. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -65 hasta -70°C durante 30 minutos y luego se terminó mediante la adición de solución de HCI 1 N. La mezcla resultante de dos fases se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 mL) la fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL).

Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), y se concentraron al vacío para producir los ß-ceto ésteres en bruto, que se usaron en las condensaciones posteriores.

EJEMPLOS DE PREPARACION 5-10 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 4 sustituyendo únicamente los cloruros ácidos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 3, se prepararon los ß-ceto ésteres que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 3: CUADRO 3 EJEMPLO DE PREPARACION 11 A una solución del ácido en THF se agregó Et^N, seguido de cloroformiato de isobutilo a una temperatura de -20 hasta -30°C. Después de agitar la mezcla durante 30 min a una temperatura de -20 hasta -30°C, el clorhidrato de trietilamina se filtró hasta desaparecer bajo argón, y el filtrado se agregó a la mezcla de reacción de LDA-EtOAc (preparada como se define en el Método A) a una temperatura de -65 hasta -70°C. Después de agregar HCI 1N, seguido de procesamiento de rutina de la mezcla de reacción y la evaporación de los solventes, se aislaron los ß-ceto ésteres en bruto. El material crudo se utilizó en las condensaciones posteriores.

EJEMPLOS DE PREPARACION 12 Y 13 En esencia, a través de las mismas condiciones que se establecen en el Ejemplo de Preparación 11 , sustituyendo únicamente el ácido carboxílico que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 4, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 4: CUADRO 4 EJEMPLO DE PREPARACION 14 Una solución de 3-aminopirazol (2.0 g, 24.07 mmol) y benzoilacetato de etilo (4.58 mL, 1.1 eq.) en AcOH (15 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc y se filtró para producir un sólido blanco (2.04 g, 40% de rendimiento).

EJEMPLOS DE PREPARACION 15-32.15 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 14, sustituyendo únicamente el aminopirazol que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 5 y el éster que se muestra en la Columna 3 del Cuadro 5, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 del Cuadro 5: CUADRO 5 Benzoilacetato de etilo (1.76 mL, 1.1 eq.) y 3-am¡no-4-cianopirazol (1.0 g, 9.25 mmol) en AcOH (5.0 mL) y H20 (10 mL) se calentó a reflujo durante 72 horas. La solución resultante se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se concentró al vacío, y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó al vacío (0.47 g, 21 % de rendimiento).

EJEMPLO DE PREPARACION 33.10 Se siguió un procedimiento descrito en la Patente de E.U.A. No. 3,907,799. Se agregó sodio (2.3 g, 2 eq.) a EtOH (150 mL) en porciones. Cuando el sodio se disolvió completamente, se agregaron 3-aminopirazol (4.2 g, 0.05 mol) y malonato de dietilo (8.7 g, 1.1 eq.) y la solución resultante se calentó hasta el reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con EtOH (100 mL) y se disolvió en agua (250 mL). La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y se ajustó el pH hasta 1-2 con HCI concentrado. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (100 mL) y se secó al vacío para producir un sólido blanco (4.75 g, 63% de rendimiento).

EJEMPLOS DE PREPARACION 33.11-33.12 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 33.10 sustituyendo únicamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 5.1 , se preparan los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 5.1 CUADRO 5.1 EJEMPLO DE PREPARACION 34 Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 14 (1.0 g, 4.73 mmol) en POCI3 (5 mL) y piridina (0.25 mL) se agitó a temperatura ambiente 3 días. La emulsión resultante se diluyó con Et20, se filtró, y el residuo sólido se lavó con Et20. Los lavados combinados de Et20 se enfriaron hasta una temperatura de 0°C y se trataron con hielo. Cuando la reacción vigorosa cesó, la mezcla resultante se diluyó con H20, se separó, y la fase acuosa se extrajo con Et20. Los orgánicos combinados se lavaron con H20 y NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04) se filtraron y se concentraron para producir un sólido amarillo pálido (0.86 g, 79% de rendimiento). LCMS: H+=230.

EJEMPLOS DE PREPARACION 35-53.15 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 34, sustituyendo únicamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 6, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 6: CUADRO 6 POCI3 (62 mL) se enfrió hasta una temperatura de 5°C bajo nitrógeno y dimetilanilina (11.4 g, 2.8 eq.) y el compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 33.10 (4.75 g, 0.032 mol). La mezcla de reacción se entibió hasta una temperatura de 60°C y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 30°C y el POCI3 se destiló hasta desaparecer bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (300 ml_) y se vertió sobre hielo. Luego de agitar 15 minutos, el pH de la mezcla se ajustó hasta 7-8 con NaHC03 sólido. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 200 mL), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 50 : 50 de CH2CI2 : hexanos como solución de extracción para extraer la dimetil anilina. La solución de extracción se cambió luego a 75 : 25 de CH2CI2 : hexanos para extraer el producto deseado (4,58 g, 77% de rendimiento). MS: MH+=188.

EJEMPLOS DE PREPARACION 53,17-53.18 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 53.16, sustituyendo únicamente el compuesto en la Columna 2 del Cuadro 6.10, se preparan los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 6. 0: CUADRO 6.10 EJEMPLO DE PREPARACION 54 Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 34 (0.10 g, 0.435 mmol) en CH3CN (3 mL) se trató con N-bromosuccinimida ("NBS") (0.085 g, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 20% de EtOAc en hexanos como solución de extracción (0.13 g, 100% de rendimiento). LCMS: MH+=308.

EJEMPLOS DE PREPARACION 55-68.15 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 54, sustituyendo únicamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 7, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 7: CUADRO 7 EJEMPLO DE PREPARACION 69 Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 35 (0.3 g, 1.2 mmol) en CH3CN (15 ml_) se trató con NCS (0.18 g, 1.1 eq.) y la solución resultante se calentó a reflujo 4 horas. Se agregó el NCS adicional (0.032 g, 0.2 eq.) y la solución resultante se agitó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 20% de EtOAc en hexanos como solución de extracción (0.28 g, 83% de rendimiento). LCMS: H+= 282.

EJEMPLO DE PREPARACION 70 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 69 sustituyendo únicamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 8, se preparó el compuesto que se muestra en la Columna 3 del Cuadro 8: CUADRO 8 A una solución del compuesto del Ejemplo de Preparación 34 (1.0 g, 4.35 mmol) en DMF (6 mL) se agregó POCI3 (1.24 mL, 3.05 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 0°C y el exceso de POCI3 se inactivo agregando hielo. La solución resultante se neutralizó con NaOH 1 N, se diluyó con H2O, y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 5% de MeOH en CH2CI2 como solución de extracción (0.95 g, 85% de rendimiento). LCMS: MH+=258.

EJEMPLO DE PREPARACION 72 A una solución del producto del Ejemplo de Preparación 71 (0.25 g, 0.97 mmol) en THF se agregó NaBH4 (0.041 g, 1.1 eq.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se inactivo agregando H2O y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla a 60: 40 de hexanos: EtOAc como solución de extracción (0.17 g, 69% de rendimiento). LCMS: H+=260.

EJEMPLO DE PREPARACION 73 Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 72 (0.12 g, 0.462 mmol), dimetil sulfato (0.088 mL, 2.0 eq), 50% de NaOH (0.26 mL) y Bu4NBr catalítico en CH2CI2 (4 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 30% de EtOAc en hexanos como solución de extracción (0.062 g, 48% de rendimiento).

EJEMPLO DE PREPARACION 74 El compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 35 (0.3 g, 1.2 mmol), K2C03 (0.33 g, 2 eq.), y 4-aminompiridina (1.1 eq.) se hicieron reaccionar en 5 mL CH3CN durante dos días y se concentran bajo presión reducida. El residuo se reparte entre H20 y CH2CI2. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica por cromatografía instantánea usando una solución al 5% (10% de NH4OH en MeOH) en CH2CI2 como solución de extracción para producir el producto deseado.

EJEMPLO DE PREPARACION 75 El compuesto del Ejemplo de Preparación 74 (0.91 mmol), BOC20 (0.22 g, 1.1 eq), y DMAP (0.13 g, 1.1 eq.) se hicieron reaccionar en dioxano (10 mL) a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó BOC20 adicional (0.1 Og, 0.5 eq.) y se agitó durante 4 horas. Luego se concentra al vacío, se diluye con aHC03 saturado (15 mL), y se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 5% (10% de NH4OH en MeOH) en CH2CI2 como solución de extracción para producirr el producto.

EJEMPLO DE PREPARACION 76 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 54 sustituyendo únicamente el compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 75, se preparó el producto anterior.

El producto del Ejemplo de Preparación 76 (0.3 mmol), ácido fenilborónico (0.073 g, 2.0 eq.), K3P04 (0.19 g, 3.0 eq.), y Pd(PPh3)4 (0.017 g, 5 mol %) se hicieron reaccionar en DME a reflujo (16 mL) y H20 (4 mL) durante 7 horas. La solución resultante se enfría hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluye con H20 (10 mL), y se extrae con CH2CI2 (3 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secan sobre Na2SC>4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 2.5% (10% de NH4OH en MeOH) en CH2CI2 como solución de extracción para obtener el producto.

EJEMPLO DE PREPARACION 78 A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 53.15 (0.25 g, 1.3 mmol) en dioxano (5 mL) se agrega iP^NEt (0.47 ml_, 2.0 eq.) y 3-aminometilpiridina (0.15 ml, 1.1 eq.). La solución resultante se agita a temperatura ambiente 72 horas. La mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavan con H2O y NaCI saturado, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea.

EJEMPLOS DE PREPARACION 79-81 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 78 sustituyendo únicamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 8.10, se preparan los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 8.10.

EJEMPLO DE PREPARACION 82 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 75 sustituyendo únicamente el compuesto del Ejemplo de Preparación 80, se prepara el compuesto anterior.

EJEMPLO 1 El producto del Ejemplo de Preparación 54 (0.875 mmol), 4-aminopiridina (0.12 g, 1.3 eq.), y K2CO3 (0.24 g, 2 eq.) se hacen reaccionar en CH3CN (5 mL) como se describe en el Ejemplo de Preparación 74 para obtener el producto.

EJEMPLOS 2-46.18 Siguiendo, en esencia, el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sólo que usando los reactivos que se muestran en la Columnas 2 y 3 del Cuadro 9, pueden obtenerse los productos que se muestra en la Columna 4.

Se agregó TFA (0.5 mL) a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 76 (0.16 mmol) en CH2CI2 (2.0 mL) a una temperatura de 0°C y la solución se agitó durante 2.5 horas. Se almacenó a una temperatura de 4°C toda la noche, tiempo en el cual se agrega un adicional de TFA (0.5 mL). Se agitó durante 4 horas y se concentró al vacío. Se neutralizó con NaOH 1N y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 2.5% (10% de NH4OH en eOH) en CH2CI2 como solución de extracción para producir el producto.

EJEMPLO 48 Paso A: A una solución de aducto de 5-cloro en dioxano/DIPEA (2.5/1.0) a temperatura ambiente se agrega ciclopentilamina (1.2 eq.) por goteo. La solución resultante se agita a reflujo durante 16 horas, se enfría hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía preparativa de capa delgada (8 x 1000 µ?).

Paso B: A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 48, Paso A en CH2CI2 a temperatura ambiente se agrega TFA (5 eq.) por goteo. La solución resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se disuelvió nuevamente en CH2CI2 y la capa orgánica se lavó en forma secuencial con NaHCC>3 acuoso saturado (2 x 2 mL) y salmuera (1 x 2 mL). La fase orgánica se seca (iv^SO- , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía preparativa de capa delgada (8 1000 µ?).

EJEMPLOS 49-58 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo 48 sustituyendo únicamente los cloruros en la Columna 2 del Cuadro 10 se preparan los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 10.

CUADRO 10 EJEMPLO 59 A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 46.14 en acetonitrilo anhidro se agrega TMSI (4 eq.), por goteo a temperatura ambiente.

Después de 10 minutos el acetonitrilo se elimina al vacío. La espuma amarilla resultante se trata con solución 2 N de HCI (7 ml_) luego se lava inmediatamente con Et2Ü (5X). El pH de la capa acuosa se ajusta hasta 10 con NaOH al 50% (acuoso) y el producto se aisla por saturación de la solución con NaCI (s) seguido de extracción con CH2CI2 (5X) para producir el producto deseado.

EJEMPLOS 60-62 En esencia, a través del mismo procedimiento establecido en el Ejemplo 58 sustituyendo únicamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 11 , se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 del Cuadro 11.

CUADRO 11 Ensayo: La evaluación sobre los compuestos de la presente invención puede realizarse de la siguiente manera.

Construcciones de baculovirus: Se clonó ciclina E en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) por PCR, con la adición de 5 residuos de histidina al extremo terminal amino para permitir la purificación en la resina de níquel. La proteína expresada fue de aproximadamente 45kDa. Se clona CDK2 en pVL1393 por PCR, con la adición de un marcador de epítope de hemaglutinina al extremo terminal carboxi (YDVPDYAS). La proteína expresada fue de un tamaño aproximado de 34kDa.

Producción enzimática: Los baculovirus recombinantes que expresan la ciclina E y CDK2 se co-infectan en células SF9 en una multiplicidad igual de infección (MOI=5), durante 48 hrs. Se cosechan células por centrifugado a 1000 RPM durante 10 minutos, luego los comprimidos se lisaron sobre hielo durante 30 minutos en cinco veces el volumen de comprimido del regulador de lisis que contenía 50mM Tris pH 8.0, 150m NaCI, 1% NP40, 1mM DTT e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Los lisatos se centrifugan a 15000 RPM durante 10 minutos y se mantiene el sobrenadante. Se lavan 5ml de perlas de níquel (para un litro de células SF9) tres veces en regulador de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se agrega imidazol al sobrenadante de baculovirus hasta una concentración final de 20mM, luego se incuban con las perlas de níquel durante 45 minutos a una temperatura de 4°C. Se extraen las proteínas con regulador de que contenían imidazol 250mM. La extracción se dializó toda la noche en 2 litros de regulador de cinasa que contiene Tris 50mM pH 8.0, 1mM DTT, 10mM MgCI2, 100uM ortovanadato de sodio y 20% glicerol. Se almacenó la enzima en alícuotas a una temperatura de -70°C.

Evaluación de cinasa in vitro: Se realizan ensayos de la cinasa ciclina E/CDK2 en placas de unión de proteínas de 96 depósitos (Corning Inc, Corning, New York). Se diluye la enzima hasta una concentración final de 50 µg/ml en regulador de cinasa que contenía 50mM Tris pH 8.0, 10mM MgCI2j 1 mM DTT, y 0.1 mM ortovanadato de sodio. El sustrato usado en estas reacciones es un péptido biotinilado derivado de Histone H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se congela sobre hielo y se diluye hasta 2 µ? en regulador de cinasa. Los compuestos se diluyen en 10% de DIVISO hasta concentraciones deseables. Para cada reacción de cinasa, se mezclan 20 µ? de la solución enzimática a 50 µg/ml (1 µg de enzima) y 20 µ? de la solución de sustrato 2 µ?, luego se combinan con 10 µ? de compuesto diluido en cada depósito para la prueba. La reacción de cinasa se inicia con la adición de 50 µ? de ATP 2 µ? y 0.1 µ?\ de 33P-ATP (de Amersham, Reino Unido). Se deja el ciclo de la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe agregando de 200 µ? de regulador de interrupción que contenía 0.1 % Tritón X-100, 1 mM ATP, 5mM EDTA, y 5 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las perlas de SPA se capturan luego sobre una placa filtro de 96 depósitos GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) utilizando un cosechador universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Se eliminan señales no específicas lavando las perlas dos veces con NaCI 2M luego dos veces con NaCI 2 M con 1 % ácido fosfórico. La señal radiactiva se mide entonces usando un contador de cintilación líquida TopCount de 96 depósitos (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).

Determinación del ICgn: Las curvas de respuesta a la dosis se grafican a partir de los datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, a partir de diluciones seriales de 8 puntos de compuestos inhibidores. La concentración de compuesto se gráfica contra el % de actividad de cinasa, calculado por CPM de las muestras tratadas dividido por CPM de las muestras no tratadas. Para generar valores de ICso, luego se adaptan las curvas de respuesta a la dosis en una curva sigmoidal estándar y los valores de IC50 se derivan por análisis de regresión no lineal. Mientras que la presente invención se ha descrito en conjunción con las modalidades específicas que se establecieron con anterioridad, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones a ésta resultarán obvias para aquellos expertos en la materia. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones caen dentro del espíritu y el alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural: en el cual: R es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo puede estar insustituido o sustituido en forma opcional independientemente con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R2 se selecciona del grupo formado por R9, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(0)OR4, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan en forma independiente del listado de R9 que se muestra más adelante, '(CHz), I— (CH2)m— N N— R8 V N— R8 f arilo R8 -Atilo N-R en donde eí arilo en las definiciones indicadas con anterioridad para R2 puede estar insustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones las cuales pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5, -C(0)R5, -SO3H, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(Q)NR5R6, -CF3> y -OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)OR4, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran en el párrafo anterior para R3 pueden estar sustituidos o sustituidos en forma opcional independientemente con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halo o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroariio, y heteroaniaiquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroariio, y heteroaniaiquilo puede estar insustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones las cuales pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R 0 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroariio, y heteroaniaiquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroariio, y heteroaniaiquilo puede estar insustituido o sustituido en forma opcional con una o más porciones las cuales pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3> OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R )nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; o de forma opcional (i) R5 y R 0 en la porción -NR5R10, ó (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R5, pueden estar unidos para formar una porción cicloalquilo o heterociciilo, con cada una de dichas porciones cicloalquilo o heterociciilo insustituidas o sustituidas en forma opcional independientemente con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo para R7 puede estar insustituido o sustituido en forma opcional independientemente con una o más porciones las cuales pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3> OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo formado por R6, -C(0)NR5R10, -CH2OR4, -C(0)OR6, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo formado por halógeno, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7 y - N(R5)C(O)NR5R6; m es de 0 a 4; y n es de 1 a 4. 2.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de 2-piridilo, 4-piridilo, 3-pirid'ilo, 4-piridilo-N-óxido, 3-piridilo-N-óxido, ,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo, en donde cada una de dichas porciones piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo puede estar insustituidas o sustituidas en forma opcional independientemente con una o más porciones la cuales pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilCF3, OCF3> CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R6, -S(02)NR5R6, y -N(R5)S(02)R7; R2 es halógeno, CF3, CN, alquilo inferior, cicloalquilo, -OR6, -C(0)OR4, -(CH2)nOR6, arilo o heteroarilo; R3 es H, halógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -C(0)OR4, cicloalquilo, -NR5R6, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, en donde, dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo para R 3 están insustituidos o sustituidos en forma opcional independientemente con una o más porciones las cuales pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, alquilo inferior, CN y OR5; R4 es H ó alquilo inferior; R5 es H ó alquilo inferior; m es de 0 a 2; y n es 1 ó 2. 3.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de 2- piridilo, 4-pir¡dilo, 3-piridilo, 4-piridilo-N-óxido, 3-piridilo-N-óxido, 1 ,3-tiazol-2-ilo y pirimidin-5-ilo. 4. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo inferior, cicloalquilo ó -(CH2)nOR6. 5. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y las porciones heterociclilo que se mostraron anteriormente para R3 están insustituidas o sustituidas en forma opcional independientemente con una o más porciones las cuales pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halógeno, CF3, alquilo inferior, -OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, y CN. 6. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es H. 7. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es H. 8.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque m es 0. 9.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque n es 1. 10.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R es 2-piridilo. 11 - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R es 3-piridilo. 12.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R es 4-piridilo. 13. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R es el N-óxido de 4-piridilo. 14. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque dicho R2 es Br. 15. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque dicho R2 es Cl. 16. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es isopropilo o etilo. 17.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es -CH2OH ó -CH2OCH3. 18. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es ciclopropilo. 19. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es CN. 20. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, -NR5R6, 21. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es isopropilo. 22. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 21 , caracterizado además porque R3 es 23. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es fenilo insustituido o fenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de F, Br, Cl, OMe, CH3 y CF3. 24. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es ciclohexilmetilo. 25.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 106 107 108 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. 26.- Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. 27.- El uso de por lo menos un compuesto de la Reivindicación , para preparar un medicamento para inhibir una o más cinasas que dependen de ciclina, en un sujeto que necesita de dicha inhibición. 28. - El uso de por lo menos un compuesto de la Reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la cinasa que depende de ciclina en un sujeto. 29. - El uso como el que se reclama en la Reivindicación 28, en donde dicha cinasa que depende de ciclina es CDK2. 30. - El uso como el que se reclama en la Reivindicación 28 en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: cáncer de vesícula, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cervical, 5 tiroides, próstata, y piel, carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, Linfoma de Hodgkins, linfoma que no es de Hodgkins, linfoma de las células vellosas, linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplástico, leucemia promielocítica; fibrosarcoma, , 10 rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer de tiroides folicular y sarcoma de Kaposi. 31. - El uso de una cantidad de un primer compuesto, el cual es 15 un compuesto de la Reivindicación 1 , ó una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anticancerígeno; para preparar un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un mamífero. 20 32.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 31, en donde comprende adicionalmente tratamiento con radiación. 33.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 31, en donde dicho agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste de un agente citostático, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecan (o CPT-11), camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorourac¡l, metoxtrexato, 5-Fluorouracil, temozolomida, ciclofosfamida, 4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6, 1-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidinocarboxamida, tipifarnib, L778,123 (un inhibidor de la farnesii proteína transferasa), BMS 214662 (un inhibidor de la farnesii proteína transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Teniposida 17 -Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina. 34 - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Reivindicación 1 combinado con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5 35 - La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 34, caracterizado además porque comprende adicionalmente, uno o más agentes anticancerígenos seleccionados del grupo que consiste de un agente citostático, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposida, CPT- 11 , irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, B 10 tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5-fluorouracil, temozolomida, ciclofosfamida, 4-[2-[4-[(11R)-3,10-d¡bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H- benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1- piperidincarboxamida, Zarnestra® (tipifarnib), L778.123 (un inhibidor. de la farnesil proteína transferasa), BMS 214662 (un inhibidor de la farnesil proteína 15 transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato 20 de fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxirubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Teniposida 7a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capicitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina. 36.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en forma aislada y purificada.