KR20050058507A - 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘 - Google Patents

사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘 Download PDF

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카밀 파루치
마이클 피. 드와이어
로날드 제이. 돌
비요르 무필 기리자발라반
로렌스 더블류. 딜라드
빈 디. 트랜
젠 민 헤
레이 안토니 제임스
행순 박
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Abstract

본 발명은, 이의 많은 양태에서, 사이클린 의존성 키나제의 억제제로서의 피라졸로[1,5-α]피리미딘 화합물의 신규한 부류, 당해 화합물을 제조하는 방법, 당해 화합물 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물, 당해 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법, 및 당해 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 CDK와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 경감시키는 방법을 제공한다.

Description

사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘{Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors}
본 발명은 키나제 억제제로서 유용한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 사용하는 치료방법 및 예를 들면, 암, 염증, 관절염, 바이러스성 질환, 신경변성 질환[예: 알쯔하이머병], 심혈관 질환 및 진균 질환과 같은 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본원은 2002년 9월 4일자로 출원된 미국 가특허원 제60/408,030호로부터의 우선권의 이익을 청구한다.
사이클린-의존성 키나제(CDKs)는 세린/트레오닌 단백질 키나제이며, 이는 세포 사이클 및 세포 증식 이면의 구동력이다. 개개의 CDK, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK7, CDK8 등은 세포 사이클 진행에서 분명한 역할을 수행하며, G1, S 또는 G2M 상 효소 중의 하나로 분류할 수 있다. 조절되지 않은 증식은 암세포를 증명하는 것이며, CDK 작용의 부적절한 조절(misregulation)은 다수의 중요한 고형 종양에서 높은 빈도로 발생한다. CDK2 및 CDK4가 특히 중요한데, 그 이유는 이들의 활성이 세포 사이클의 G1 상을 통해 S 상으로 진행시키기 우해 필요하며, CDK2가 G1 체크포인트(checkpoint)의 중요한 성분들 중의 하나이기 때문이다. 체크포인트는 세포 사이클 이벤트의 적절한 순서를 유지하는 작용을 하며, 세포가 공격에 응답하거나 증식성 신호에 응답하도록 하는 반면, 암세포에서의 적절한 체크포인트 조절의 실패는 종양발생을 유발시킨다. CDK 통로는 종양 억제제 기능(예: p52, RB 및 p27) 및 종양유전자 활성화(사이클린 E)의 수준에서 종양형성에 영향을 미친다. CDK2의 억제제 p27와 조활성화제 사이클린 E 둘 다가 유방, 결장, 비 소세포 폐, 장, 전립선, 방광, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 난소 및 기타 암에서 각각 과발현 또는 저발현되는 것으로 입증되었다. 이들의 변경된 발현은 증가된 CDK2 활성 수준 및 불량한 전체 생존과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 관찰은 CDK2 및 이의 조절된 경로가 성잔 년도(development year) 동안에 표적을 억제시키도록 하고, 다수의 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP) 경쟁성인 작은 유기 분자 뿐만 아니라, 펩타이드도 문헌에 암의 잠재적 치료를 위한 CDK 억제제로서 보고되어 왔다. 미국 특허 제6,413,974호의 컬럼 1, 라인 23 내지 컬럼 15, 라인 10에서는 다양한 CDK 및 이들의 각종 형태의 암과의 관계에 대해 잘 기술하고 있다.
CDK 억제제는 공지되어 있다. 예를 들면, 플라보피리돌(화학식 1)은 사람 임상 시험이 현재 진행되고 있는 비선택성 CDK 억제제이다[참조: Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16,2986-2999].
CDK의 기타 공지된 억제제는, 예를 들면, 올로마우신[참조:J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786] 및 로스코비틴[참조: I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536]을 포함한다. 미국특허 제6,107,305호에는 CDK 억제제로서의 특정한 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물이 기술되어 있다. 당해 특허로부터의 설명적인 화합물은 다음 화학식 2의 화합물이다:
문헌[참조: K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45(2002) 3905-3927] 및 WO 02/10162에는 CDK 억제제로서 특정한 아미노티아졸 화합물이 기술되어 있다.
피라졸로피리미딘은 공지되어 있다. 예를 들면, W0 92/18504, W0 02/50079, W0 95/35298, W0 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (미국특허 제5,602,136호, 제5, 602,137호 및 제5,571,813호와 동일), 미국특허 제6,383,790호, 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 및 Chem. Pharm. BULL., (1962) 10 620]에는 각종 피라졸로피리미딘이 기술되어 있다.
CDK와 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 새로운 화합물, 제형, 치료방법 및 치료요법이 필요하다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 질환 및 장애를 치료하거나 예방하거나 경감시키는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 다수의 양태에서, 본 발명은 사이클린 의존성 키나제의 억제제로서의 신규한 부류의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물, 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 CDK와 관련된 질환 하나 이상을 치료, 예방, 억제 또는 경감하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본원은 화학식 3의 화합물, 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 기술한다:
상기식에서,
R은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R2는 R9, 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CF3, 헤테로사이클릴알킬, 알키닐알킬, 사이클로알킬, -C(O)OR4, 동일하거나 상이할 수 있고 R9의 목록으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 R9 그룹으로 치환된 알킬,
로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서, R2에 대한 위의 정의중 아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 잔기는 할로겐, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5, -C(O)R5, -SO3H, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -CF3 및 -OCF3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R3은 H, 할로겐, -NR5R6, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴,
로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서, R3에 대한 각각의 상기한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 및 R3에 대해 바로 위에서 나타낸 구조의 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로 또는 알킬이고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 역기서 당해 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C (O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R10으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 역기서 당해 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5,-NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
임의로 (i) 잔기 -NR5R10에서 R5 및 R10 또는 (ii) 잔기 -NR5R6에서 R5 및 R10은, 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 각각 치환되지 않거나 하나 이상의 R9 그룹에 의해 임의로 독립적으로 치환되며;
R7은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, - C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(O)R10 및 -N(R5)C(O)NR5R10으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R10, -CH2OR4, -C(O)OR6,-C(O)R7 및 -S(02)R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -SR6,-S (02)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이며;
n은 1 내지 4이다.
화학식 3의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있으며, 증식성 질환, 예를 들면, 암, 염증 및 관절염의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 당해 화합물은 또한 신경변성 질환[예: 알쯔하이머병], 심혈관 질환, 바이러스성 질환 및 진균성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
한가지 양태에서, 본 발명은 화학식 3으로 나타내어지는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물[여기서, 각종 잔기들은 상기한 바와 같다], 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, R은 2-피리딜, 4-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜-N-옥사이드, 3-피리딜-N-옥사이드, 1,3-티아졸-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-3-일 및 피리다진-3-일이고, 여기서, 각각의 상기 피리딜, 타아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐 잔기는 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴CF3, 0CF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6 및 -N(R5)S(O2)R7로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R2는 할로겐, CF3, CN, 저급 알킬, 사이클로알킬, -OR6, -C(O)OR4, -CH2OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R3은 H, 할로겐, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR4, 사이클로알킬, -NR5R6, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬,
이고, 여기서, R3에 대한 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환되체 독립적으로 임의 치환되며, 여기서, 각각의 알킬은 할로겐, CF3, -OCF3, 저급 알킬, CN 및 OR5로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R4는 H, 할로 또는 저급 알킬이다.
또 다른 양태에서, R5는 H 또는 저급 알킬이다.
또 다른 양태에서, m은 0 내지 2이다.
또 다른 양태에서, n은 1 내지 2이다.
추가의 양태에서, R은 2-피리딜, 4-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜-N-옥사이드, 3-피리딜-N-옥사이드, 1,3-티아졸-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-3-일 및 피리다진-3-일이다.
추가의 양태에서 F, Cl, Br, CF3, CN, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 -(CH2)nOR6이다.
추가의 양태에서, R3은 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, -C(O)OR4, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 이고, 여기서, 각각의 상기 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환되며, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, CF3, 저급 알킬, OMe 및 CN로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
여전히 추가의 양태에서, R3은
이다.
추가의 양태에서, R3는 이다.
추가의 양태에서, R4는 H이다.
추가의 양태에서, R5는 H이다.
추가의 양태에서, m은 0이다.
추가의 양태에서, n은 1이다.
화합물의 본 발명의 그룹은 표 1에 나타내었다.
위에서 사용한 바와 같이, 및 본원 명세서 전반에 걸쳐서, 다음 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 하기한 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유류"는 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 20이고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 12개이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 6개인 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미하며, 여기서 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 12이며, 보다 바람직하게는 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는 하나 의상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 저급 알키닐 쇄에 부착되는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내의 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미하며, 여기서 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 6 내지 약 10인 방향족 단환(모노사이클릭 환) 또는 다환(멀티사이클릭 환) 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있으며, 본원에서 정의한 바와 같다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 원자수가 약 5 내지 약 14, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 여기서 환 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 환 원자수가 약 5 내지 약 6개이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 본원에서 정의한 바와 같다. 헤테로아릴 근(root) 명칭 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드에 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 상기한 바와 같은 아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 상기한 바와 같은 알킬-아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비제한적인 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 비-방향족 단환 또는 다환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 상기한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합한 단환 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 다환 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만딜 등을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
"환 시스템 치환체"는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템[예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체한다]에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"헤테로사이클릴"은 환 원자수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족 포화 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 근 명칭 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내의 특정한 -NH는, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등으로서 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 잔기는 또한 본 발명의 일부로서 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 단환 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로원자 함유 환 시스템에서, N, 0 또는 S에 인접한 탄소원자상에는 하이드록시 그룹이 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에는 N 또는 S 그룹도 존재하지 않는다. 따라서, 다음 환에서:
2번 및 5번 탄소에 직접 결합된 -OH 그룹은 존재하지 않는다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 위에서 기술한 바와 같은 알키닐-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비제한적인 예는 프로파길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 위에서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"하이드록시알킬"은 알킬이 위에서 정의한 바와 같은 HO-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 하이드록시 알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 각종 그룹이 위에서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-O-그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비제한적인 예는 벤조일옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테로 산소를 통해 이루어진다.
"알킬티오"는 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 알킬-S-그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸디오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아르알킬티오"는 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(02)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(02)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 생성시킨다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 표현은 반응 혼합물로부터의 유용한 순도에 대한 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의 치환됨을 의미한다.
또한, 본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 만족스럽지 않은 원자가는 원자가를 만족시키기 위한 수소원자를 갖는 것으로 추정됨을 주목해야 한다.
화합물에서 작용 그룹은 "보호된"이라고 명명하며, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 변형되는 것을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 전문가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.
특정한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 특정한 구성성분 또는 화학식 3 또는 기타 화학식에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우의 이의 정의는 매번 기타의 발생 경우에의 이의 정의와 독립적이다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정한 성분을 함유하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 특정한 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 망라하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 프로드럭(prodrug) 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에서 사용된 용어 "프로드럭"은 환자에게 투여하는 경우 대사적 또는 화학적 공정에 의해 화학적 전환을 수행하여 화학식 3의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 프로드럭의 토의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 기술되어 있고, 이들 문헌 둘 다는 본원에서 참조문헌으로 인용된다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합체(physical association)를 의미한다. 이러한 물리적 연합체는 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용매-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H20인 용매화물이다.
"유효량" 및 "치료학적 유효량"은 CDK(s)를 억제하여 목적하는 치료, 경감, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것을 의미한다.
화학식 3의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 잇다. 본원의 화학식 3의 화합물을 언급하는 경우, 달리 제시하지 않는 한 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함게 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 무기 염을 나타낸다. 또한, 화학식 3의 화합물이 이에 한정되지 않는 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기와, 이에 한정되지 않는 카복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 경우, 쯔비터 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염도 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 3의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 3의 화합물을 염이 침전되는 매질과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다. 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성을 위해 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산(및 염기)는 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 이들의 웹사이트); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]. 이들 기술내용은 본원에 이에 대한 참조로 인용된다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(본원에 언급한 바와 같음), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로서 또한 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, 3급-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린 및 트로메타민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)과의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 페닐에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 사급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
화학식 3의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 프로드럭은 이의 토우토머 형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형은 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
거울상 이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에 존재할 수 있다), 회전이성체 형태, 아트로프이성체 형태(atropisomer), 및 부분입체이성체 형태를 포함하는 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭, 및 프로드럭의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체로부터 실질적으로 유리될 수 있거나, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치이성체, 라세메이트 또는 프로드럭의 염, 용매화물 및 프로드럭에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 약리학적 특성을 지니며, 특히, 화학식 3의 화합물은 예를 들면, 사이클린 의존성 키나제(CDK), 예를 들면, CDC2(CDK1), CDK2 및 CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 및 CDK8을 포함한다. 화학식 3의 신규 화합물은 암, 자가면역 질환, 바이러스 질환, 진균 질환, 신경/신경변성 질환, 관절염, 염증, 항-증식(예를 들면, 안구 망막병증), 신경, 탈모증 및 심혈관 질환과 같은 증식성 질환의 치료요법에서 유용한 것으로 예측된다. 많은 이러한 질환 및 장애는 이의 내용이 본원에 앞서 인용된 미국 특허 제6,413,974호에 나열되어 있다.
보다 구체적으로, 화학식 3의 화합물은 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는 각종 암의 치료에 유용할 수 있다: 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐의 암을 포함하는 암종, 소세포 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부를 포함하는 암종, 편평 세포 암종을 포함하는 암종;
백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma)을 포함하는 림프계의 조혈 종양;
급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병을 포함하는 골수모양 계통의 조혈 종양;
섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽세포 기원의 암;
별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및
흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 암.
일반적으로, 세포 증식의 조절시 CDK의 주요 역활로 인하여, 억제제는 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 어떠한 질환 과정, 예를 들면, 양성전립샘비대증, 가족샘종폴립증, 신경섬유종증, 죽상경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술에 이은 재협착, 비대 반흔 형성, 장 염증 질환, 이식 거부증, 내독소 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포정지제로서 작용할 수 있다.
화학식 3의 화합물은 또한 CDK5가 tau 단백질의 포스포릴화에 관여한다는 최근의 발견에 의해 제안되는 바와 같이, 알쯔하이머 질환의 치료에 유용할 수 있다[참조: J. Biochem,(1995) 117, 741-749].
화학식 3의 화합물은 세포사멸을 유발시키거나 억제할 수 있다. 세포사멸 반응은 각종 사람 질환에서 비정상이다. 세포 사멸의 조절인자로서 화학식 3의 하합물은 암(위에서 언급한 유형의 암을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 바이러스 감염(헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않는다), HIV에 감염된 개인에서 AIDS 진행의 예방, 자가면역 질환(전신계 낭창, 홍반, 자가면역 중재된 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 장 염증 질환 및 자가면역성 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 신경변성 질환(알쯔하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축가쪽 경화증, 망막색소변성, 척수근육위축 및 소뇌 변성을 포함하나, 이에 한정되지 않는다), 골수형성이상질환, 재생불량빈혈, 심근경색증과 관련된 허혈성 손상, 발작 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소 유발되거나 알콜 관련 간 질환, 혈액작용 질환(만성 빈혈 및 재생불량빈혈을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 근육골격계통의 변성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 아스피린 민감성 비부비동염, 낭섬유증, 다발성 경화증, 신장 질병 및 암 통증의 치료에 유용할 것이다.
CDK의 억제제로서 화학식 3의 화합물은 세포 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절할 수 있다. 따라서, 이들 제제는 바이러스 감염(HIV, 사람 파필로마 바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다)의 치료에 유용하다.
화학식 3의 화합물은 또한 암의 화학예방시 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이원성 현상의 개시를 차단하거나, 또는 이미 발생한 전-악성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로서 침입성 암의 진행을 억제하는 것으로 정의된다.
화학식 3의 화합물은 또한 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.
화학식 3의 화합물은 또한 단백질 키나제, 예를 들면, 단백질 키나제 C, her2, raf 1, MEK1, MAP 키나제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나제, wee 1 키나제, Src 및 Abl의 억제제로서 작용할 수 있으므로, 다른 단백질 키나제와 관련된 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여함으로써 CDK와 관련된 질환 또는 상태를 지닌 포유동물(예를 들면, 사람)을 치료하는 방법이다.
바람직한 용량은 화학식 3의 화합물 약 0.001 내지 500mg/체중 kg/일이다. 특히 바람직한 용량은 화학식 3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.01 내지 25mg/체중 kg/일이다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 치료요법, 및/또는 세포정지제, 세포독성제{예를 들면, DNA 상호작용제(예: 시스플라틴 또는 독소루비신); 탁산(예: 탁소테레, 탁솔); 토포이소머라제 II 억제제(예: 에토포시드); 토포이소머라제 I 억제제(예: 이리노테칸(또는 CPT-11), 캄프토스타 또는 토포테칸); 튜불린 상호작용제(예: 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론); 호르몬 제제(예: 타목시펜); 티미딜레이트 신타제 억제제(예: 5-플루오로우라실); 항-대사제(예: 메톡스트렉세이트); 알킬화제[(예: 테모졸로마이드(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션으로부터의 TEMODARTM), 사이클로포스파미드]; 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제[예: SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, 또는 SCH 66336(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션), 티피파르니브(얀센 파마슈티칼스에서 시판하는 ZarnestraR 또는 R115777), L778,123(뉴저지주 화이트하우스 스테이션에 소재하는 머크 앤드 캄파니에서 시판하는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), BMS 214662(뉴저지주 프린스톤에 소재하는 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마슈티칼스로부터 시판되는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제)]; 신호 전달 억제제[예: 영국에 소재하는 아스트라 제네카 파마슈티칼스로부터 시판되는 이레싸(Iressa), 타르세바(Tarceva; EGFR 키나제 억제제), EGFR에 대한 항체(예: C225), 글리벡(GLEEVECTM)(뉴저지주 이스트 하노버 소재의 노바티스 파마슈티칼스로부터의 C-abl 키나제 억제제)]; 예를 들면 인트론(쉐링-플로우 코포레이션에서 시판), Peg-인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판)과 같은 인터페론; 호르몬 치료요법 배합물; 아로마타제 배합물; ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산 및 겜시타빈으로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 항암제와의 배합(함께 또는 연속 투여)시 유용할 수 있다.
다른 항암제(항-신생물제로서 공지됨)는 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 옥살리플라틴(프랑스 소재의 사노피-신테라보 파마슈티칼스에서 시판하는 ELOXATINTM), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀 또는 헥사메틸멜라민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
고정 투여량으로 제형화되는 경우, 이러한 배합 산물은 본원에 기술된 용량 범위내의 본 발명의 화합물 및 이의 용량 범위내의 다른 약제학적 활성제 또는 치료제를 사용한다. 예를 들어, CDC2 억제제 올로무신은 세포사멸을 유발하는데 있어서 공지된 세포독성제와 함께 상승적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다[참조: J. Cell Sci.,(1995) 108, 2897]. 화학식 3의 화합물은, 또한 배합 제형이 부적절한 경우, 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 연속적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않으며; 화학식 3의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여전 또는 투여후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 사이클린-의존성 키나제 억제제인 플라보피리돌의 세포독성 활성은 항암제의 투여 순서에 영향을 받는다[참조: Cancer Research,(1997) 57, 3375]. 이러한 기술은 당해 분야의 숙련가 및 주치의의 기술내에 있다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 위에서 나열한 하나 이상의 항암 치료제 및 항암제의 목적한 치료학적 효과를 가져오는 화합물/치료의 양을 포함하는 배합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정으로 확인할 수 있다. 후술되는 예시한 약리학적 검정은 본 발명에 따른 화합물 및 이들의 염들을 사용하여 수행하였다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제 첨가제를 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성의 압착 가스, 예를 들면 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장소 형태의 경피 패취(patch)속에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는 당해 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분(subdividing)된다.
단위 투여량의 제제속의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 변하거나 조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 치료되는 환자의 요구도 및 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태에 대한 적절한 용량 섭생(regimen)의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리상, 총 일일 용량은 분리되거나 필요할 경우, 하루 동안에 일부씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 치료되는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 증상의 중증도에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 500mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 200mg/일의 2 내지 4회 분리된 투여량일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 치료학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트(kit)이다.
본 발명의 다른 측면은 목적하는 치료 효과를 가져오는 양의 하나 이상의 화학식 3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 위에서 나열한 하나 이상의 항암 치료요법 및/또는 항암제를 포함하는 키트이다.
본원에 기술된 발명은 기술내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 제조 실시예 및 실시예에 의해 예시된다. 다른 대사 경로 및 유사한 구조는 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.
NMR 데이타를 나타내는 경우, 1H 스펙트럼은 바리안(Varian) VXR-200(200MHz, 1H), 바리안 게미니-300(300 MHz) 또는 XL-400(400 MHz)로 수득되며 Me4Si로부터의 하부 영역 ppm과 양성자수, 다중선, 및 괄호안에 나타낸 커플링 상수(Herz)로 기록된다. LC/MS 데이타를 나타내는 경우, 분석은 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼: 알테크 플라티늄(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 속도(gradiet flow): 0분- 10% CH3CN, 5분-95% CH3CN, 7분-95% CH3CN, 7.5분-10% CH3CN, 9분- 정지. 보유 시간 및 관측된 모 이온이 제공된다.
하기 용매 및 시약은 괄호안에 이들의 약자로 언급될 수 있다:
박층 크로마토그래피: TLC
디클로로메탄: CH2Cl2
에틸 아세테이트: AcOEt 또는 EtOAc
메탄올: MeOH
트리플루오로아세테이트: TFA
트리에틸아민: Et3N 또는 TEA
부톡시카보닐: n-Boc 또는 Boc
핵자기 공명 분광학: NMR
액체 크로마토그래피 질량 분광분석: LCMS
고 분해능 질량 분광분석: HRMS
밀리리터: mL
밀리몰: mmol
마이크로리터: ㎕
그람: g
밀리그람: mg
실온 또는 rt(주위온도): 약 25℃.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 1에서 후술된 일반적인 경로를 통해 제조할 수 있다.
출발물질인 니트릴을 칼륨 3급-부톡사이드와 에틸 포르메이트로 처리하여 중간체 에놀(enol) 2를 수득하고 이를 하이드라진으로 처리하여 목적한 치환된 3-아미노피라졸을 수득한다. 화합물 3을 적절히 작용화된 케토 에스테르 5와 축합시켜 반응식 3에 나타낸 바와 같은 피리돈 6을 수득한다. 이러한 일반 경로에 사용된 케토 에스테르는 시판되거나 반응식 2에 나열된 바와 같이 제조할 수 있다.
클로라이드 9는 피리돈 8을 POCl3로 처리함으로써 제조할 수 있다. R2가 H와 동일한 경우, 이 위치에서의 치환은 친전자성 할로겐화, 아실화, 및 다양한 다른 친핵성 방향족 치환체에 의해 화합물 9상에서 가능하다.
N7-아미노 관능가(functionality)의 도입은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 적절한 아민과 반응시킴에 의해 화합물 9의 클로라이드의 치환으로 달성시킬 수 있다.
화합물 6에서 R3가 OEt인 경우, 디클로라이드 12는 반응식 4에 요약된 바와 같이 용이하게 제조할 수 있다. 7-클로라이드의 선택적인 치환으로 화합물 13이 수득되며, 이는 생성물 14로 용이하게 전환시킬 수 있다.
제조 실시예:
제조 실시예 1:
단계 A:
독일 특허 제DE 19834047 A1, p19에서의 공정은 다음과 같다. 무수 THF(40mL)중 KOtBu(6.17g, 0.055 mol)의 용액에 무수 THF(4mL)중 사이클로프로필아세토니트릴(2.0g, 0.025 mol) 및 에틸 포르메이트(4.07g, 0.055 mol)의 용액을 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 당해 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키고 잔사를 Et20(50mL)로 세척한다. 수득되는 잔사를 경사분리하고, Et20(2 x 50mL)로 세척하고 Et20를 진공하에 잔사로부터 제거한다. 잔사를 냉 H20(20mL)속에 용해시키고 pH를 12N HCl을 사용하여 4 내지 5로 조절하였다. 당해 혼합물을 CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgS04위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 액체로서의 알데하이드를 수득한다.
단계 B:
제조 실시예 1, 단계 A로 부터의 생성물(2.12g, 0.0195mol), NH2NH2·H2O(1.95g, 0.039mol) 및 1.8g(0.029mole)의 빙 CH3CO2H(1.8g, 0.029mol)을 EtOH(10mL)속에 용해시켰다. 이를 6시간 동안 환류시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(150mL)속에서 슬러리화하고 pH를 1N NaOH를 사용하여 9로 조절하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 왁스성 오렌지색 고체로서의 생성물을 수득하였다.
제조 실시예 2 내지 4:
제조 실시예 1에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 2의 컬럼 2에 나타낸 니트릴을 단지 치환시킴으로써, 표 2의 컬럼 3의 화합물을 제조하였다:
제조실시예 4
문헌[참조: K. O. Olsen, J. Org. Chem.,(1987) 52, 4531-4536]에 요약된 바와 같이 반응을 수행하였다. 즉, -65 내지 -70℃에서 THF중 리튬 디이소프로필아미드의 교반 용액에 새로이 증류된 에틸 아세테이트를 적가하였다. 수득되는 용액을 30분 동안 교반하고 산 클로라이드를 THF중의 용액으로서 가하였다. 반응 혼합물을 -65 내지 70℃에서 30분 동안 교반한 후 1N HCl 용액을 첨가하여 종결시켰다. 수득되는 2개 상 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 수득되는 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 EtOAc(100ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 진공하에 농축시켜 조 β-케토 에스테르를 수득하고, 이를 이후의 축합에 사용하였다.
제조 실시예 5 내지 10:
제조 실시예 4에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 3의 컬럼 2에 나타낸 산 클로라이드를 단지 치환시켜 표 3의 컬럼 3에 나타낸 β-케토 에스테르를 제조하였다:
제조 실시예 11:
-20 내지 -30℃에서 THF중 산의 용액에 Et3N에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트를 가하였다. 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 아르곤하에 여과하고, 여액을 -65 내지 -70℃에서 LDA-EtOAc 반응 혼합물(방법 A에서 요약한 바와 같이 제조)에 가하였다. 1N HCl을 첨가한 후, 반응 혼합물을 통상적으로 후처리한 후 용매를 증발시켜, 조 β-케토 에스테르를 분리하였다. 조 물질을 후속적인 축합에 사용하였다.
제조 실시예 12 내지 13:
제조 실시예 11에 설정된 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 4의 컬럼 2에 나타낸 카복실산을 단지 치환시켜, 표 4의 컬럼 3에 나타낸 화합물을 제조하였다:
제조 실시예 14:
AcOH(15mL)중 3-아미노피라졸(2.0g, 24.07mmol) 및 에틸 벤조일아세테이트(4.58mL, 1.1당량)을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 수득되는 고체를 EtOAc로 희석시키고 여과하여 백색 고체(2.04g, 40% 수율)를 수득하였다.
제조 실시예 15 내지 32.15:
제조 실시예 14에 설정된 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 5의 컬럼 2에 나타낸 아미노피라졸 및 표 5의 컬럼 3에 나타낸 에스테르를 단지 치환시켜, 표 5의 컬럼 4에 나타낸 화합물을 제조하였다:
제조 실시예 33:
AcOH(5.0mL) 및 H2O(10mL)중 에틸 벤조일아세테이트(1.76mL, 1.1 당량) 및 3-아미노-4-시아노피라졸(1.0g, 9.25mmol)을 환류하에 72시간 가열하였다. 수득되는 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 수득되는 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고 진공하에 건조시켰다(0.47g, 21% 수율).
제조 실시예 33.10:
미국 특허 제3,907,799호의 공정을 수행하였다. 나트륨(2.3g, 2당량)을 EtOH(150mL)에 부분 방식으로 가하였다. 나트륨이 완전히 용해되면, 3-아미노피라졸(4.2g, 0.05mol) 및 디에틸 말로네이트(8.7g, 1.1당량)을 가하고 수득되는 용액을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOH(100mL)로 세척하고 물(250mL)에 용해시켰다. 수득되는 용액을 빙욕속에서 냉각시키고 pH를 진한 HCl을 사용하여 1 내지 2로 조절하였다. 수득되는 현탁액을 여과하고 물(100mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체(4.75g, 63% 수율)를 수득하였다.
제조 실시예 33.11 및 33.12:
제조 실시예 33.10에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 5.1의 컬럼 2에 나타낸 화합물을 단지 치환시켜, 표 5.1의 컬럼 3에 나타낸 화합물을 제조하였다:
제조 실시예 34:
POCl3(5mL) 및 피리딘(0.25mL)중 제조 실시에 14에서 제조한 화합물(1.0g, 4.73mmol)의 용액을 실온에서 3일동안 교반하였다. 수득되는 슬러리를 Et2O로 희석시키고, 여과하며 고체 잔사를 Et2O로 세척하였다. 합한 Et2O 세척물을 0℃로 냉각시키고 얼음으로 처리하였다. 격렬한 반응이 중지되면, 수득되는 혼합물을 H2O로 희석시키고, 분리하고, 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O 및 포화된 NaCl로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 고체(0.86g, 79% 수율)를 수득하였다. LCMS: MH+=230.
제조 실시예 35 내지 53.15:
제조 실시예 34에 설정된 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 6의 컬럼 2에 나타낸 화합물을 단지 치환시켜, 표 6의 컬럼 3에 나타낸 화합물을 제조하였다:
제조 실시예 53.16:
POCl3(62mL)를 질소 및 디메틸아닐린(11.4g, 2.8당량)과 제조 실시예 33.10에서 제조한 화합물(4.75g, 0.032mol)하에 5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 60℃로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고 POCl3를 감압하에 희석시켰다. 잔사를 CH2Cl2(300mL)에 용해시키고 얼음속으로 부었다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물의 pH를 고체 NaHCO3로 7 내지 8로 조절하였다. 층을 분리하고 유기 층을 H2O(3x200ml)로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조 생성물을 50:50 CH2Cl2:헥산 용액을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 디메틸 아닐린을 용출시켰다. 이후 용출물을 75:25 CH2Cl2 : 헥산에 부하하여 목적한 생성물(4.58g, 77% 수율)을 용출시켰다. MS: MH+=188.
제조 실시예 53.17 및 53.18:
제조 실시예 53.16에 설정된 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 6.10의 컬럼 2에 나타낸 화합물을 단지 치환시켜, 표 6.10의 컬럼 3에 나타낸 화합물을 제조하였다:
제조 실시예 54:
CH3CN(3mL)중 제조 실시예 34에서 제조한 화합물(0.10g, 0.435mmol)의 용액을 N-브로모석신이미드(NBS)(0.085g, 1.1당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 용액중 20% EtOAc(0.13g, 100% 수율)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS : MH+ = 308.
제조 실시예 55 내지 68.15:
제조 실시예 54에 설정된 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 7의 컬럼 2에 나타낸 화합물을 단지 치환시켜, 표 7의 컬럼 3에 나타낸 화합물을 제조하였다:
제조 실시예 69:
CH3CN(15mL)중 제조 실시예 35에서 제조한 화합물(0.3g, 1.2mmol)의 용액을 NCS(0.18g, 1.1당량)으로 처리하고 수득되는 용액을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가의 NCS(0.032g, 0.2당량)을 가하고 수득되는 용액을 밤새 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고 잔사를 용출제로서 헥산 용액중 20% EtOAc(0.28g, 83% 수율)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS : MH+ = 282.
제조 실시예 70:
제조 실시예 69에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 8의 컬럼 2에 나타낸 화합물을 단지 치환시켜, 표 8의 컬럼 3에 나타낸 화합물을 제조하였다:
제조 실시예 71:
DMF(6mL)중 제조 실시예 34에서 제조한 화합물(1.0g, 4.35mmol)의 용액에 POCl3(1.24mL, 3.05당량)을 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 과량의 POCl3를 얼음을 가하여 퀀칭(quenching) 또는 급냉시켰다. 수득되는 용액을 1N NaOH로 중화시키고, H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2 용액중 5% MeOH를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(0.95g, 85% 수율). LCMS : MH+ = 258.
제조 실시예 72:
THF중 제조 실시예 71의 생성물(0.25g, 0.97mmol)의 용액에 NaBH(0.041g, 1.1당량)을 가하고 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O를 첨가하여 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 60 : 40의 헥산 : EtOAc의 혼합물을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(0.17g, 69% 수율). LCMS : MH+ = 260.
제조 실시예 73:
CH2Cl2(4ml)중 제조 실시예 72에서 제조된 화합물(0.12g, 0.462mmol), 디메틸 설페이트(0.088mL, 2.0 당량), 50% NaOH(0.26mL) 및 촉매적 Bu4NBr(4mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 용액중 30% EtOAc를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(0.062g, 48% 수율).
제조 실시예 74:
실시예 35에서 제조한 화합물(0.3g, 1.2mmol), K2CO3(0.33g, 2 당량) 및 4-아미노피리딘(1.1 당량)을 5mL CH3CN속에서 2일동안 반응시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 용출제로서 CH2Cl2 용액중의 5%(MeOH중 10% NH4OH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다.
제조 실시예 75:
실시예 74에서 제조한 화합물(0.91mmol), BOC2O(0.22g, 1.1 당량) 및 DMAP(0.13g, 1.1 당량)을 디옥산(10mL)속에서 실온으로 3일동안 반응시켰다. 추가의 BOC2O(0.10g, 0.5 당량)를 가하고 4시간 동안 교반하였다. 이후에 진공하에 농축시키고, 포화된 NaHCO3(15mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 용출제로서 CH2Cl2 중의 5%(MeOH중 10% NH4OH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다.
제조 실시예 76:
제조 실시예 54에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 방법에 의해, 제조 실시예 75에서 제조한 화합물을 단지 치환시켜, 상기 화합물을 제조한다.
제조 실시예 77:
제조 실시예 76의 생성물(0.3mmol), 페닐붕산(0.073g, 2.0당량), K3PO4(0.19g, 3.0당량), 및 Pd(PPh3)4(0.017g, 5mol%)의 용액을 DME(16mL) 및 H2O(4mL)속에서 환류하에 7시간 동안 반응시켰다. 수득되는 용액을 실온으로 냉각시키고, H20(10mL)로 희석시키고, CH2Cl2(3x50mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2 용액중 2.5%(MeOH중 10% NH40H)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
제조 실시예 78:
디옥산(5mL)중 제조 실시예 53.15에서 제조한 화합물(0.25g, 1.3mmol)의 용액에 iPr2NEt(0.47mL, 2.0당량) 및 3-아미노메틸피리딘(0.15mL, 1.1당량)을 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O 및 포화된 NaCl로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
제조 실시예 79 내지 81:
제조 실시예 78에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 8.10의 컬럼 2에 나타낸 화합물을 단순 치환함으로써, 표 8.10의 컬럼 3에 나타낸 화합물을 제조하였다.
제조 실시예 82:
제조 실시예 75에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 제조 실시예 80으로부터의 화합물을 단지 치환시켜, 상기 화합물을 제조한다.
실시예 1:
제조 실시예 54(0.875mmol)로부터의 생성물, 4-아미노피리딘(0.12g, 1.3 당량) 및 K2CO3(0.24g, 2 당량)을 제조 실시예 74에서 기술한 바와 같이 CH3CN(5mL)속에서 반응시켜 생성물을 수득한다.
실시예 2-46.18:
실시예 1에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 과정에 따라, 표 9의 컬럼 2 및 3에 나타낸 반응물을 단지 사용하여, 표 9의 컬럼 4에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 47:
TFA(0.5mL)를 0℃에서 CH2Cl2(2.0mL)중의 제조 실시예 76에서 제조한 화합물의 용액(0.16mmol)에 가하고, 수득한 용액을 2.5시간 동안 교반하였다. 이를 4℃에서 밤새 저장하고 이 시점에서 추가의 TFA(0.5mL)를 가하였다. 수득한 용액을 4시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 1N NaOH로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조악한 잔사를 용출제로서 CH2Cl2중의 2.5% (MeOH중의 10% NH40H)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다
실시예 48:
단계 A:
실온에서 디옥산/DIPEA(2.5mL/1.OmL)중 5-클로로 부가물의 용액에 사이클로펜틸아민(1.2 당량)을 적가하였다. 수득되는 용액을 16시간동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 예비 박층 크로마토그래피(8x1000μM)에 의해 정제하였다.
단계 B:
실온에서 CH2Cl2중 실시예 48, 단계 A에서 제조한 화합물의 용액에 TFA(5 당량)를 적가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2(5mL)속에 재용해시키고 유기 층을 포화된 수성 NaHC03(2x2mL) 및 염수(1x2mL)로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)하고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 예비 박층 크로마토그래피(8x1000μM)로 정제하였다.
실시예 49 내지 58:
실시예 48에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 10의 컬럼 2의 클로라이드를 단지 치환시켜, 표 10의 컬럼 3의 화합물을 제조한다.
실시예 59:
무수 아세토니트릴중 실시예 46.14에서 제조한 화합물의 용액에 TMSI(4 당량)를 주위 온도에서 적가하였다. 10분 후 아세토니트릴을 진공하에 제거하였다. 수득되는 황색 거품을 2N HCl 용액(7mL)으로 처리한 후 즉시 Et20(5X)로 세척하엿다. 수성 상의 pH를 50% NaOH(수성)을 사용하여 10으로 조절하고 생성물을 NaCl을 사용하여 용액을 포화시킴으로써 분리한 후 CH2Cl2(5X)로 추출함으로써 목적한 생성물을 수득한다.
실시예 60-62:
실시예 58에 설정된 바와 본질적으로 동일한 공정에 의해, 표 11의 컬럼 2에 나타낸 화합물을 단지 치환함으로써, 표 11의 컬럼 3에 나타낸 화합물을 제조하였다.
검정:
본 발명의 화합물의 검정은 하기와 같이 수행할 수 있다.
바쿨로바이러스(baculovirus) 구성:
사이클린 E를, 아미노-말단에서 5개의 히스티딘 잔기를 첨가하면서, PCR로 pVL1393(제조원-캘리포니아주 라 졸라 소재의 Pharmingen)상으로 클로닝(cloning)하여 니켈 수지상에서 정제되도록 한다. 발현된 단백질은 대략 46kDa이다. CDK2는 또한 카복시-말단(YDVPDYAS)에서 해마글루티닌 에피토프 태크(epitope tag)를 첨가하면서, PCR에 의해 pVL1393내로 클로닝하였다. 발현된 단백질의 크기는 대략 34kDa이다.
효소 생산:
사이클린 E 및 CDK2를 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 동일한 다중 감염도(MOI=5)에서 SF9세포내로 48시간 동안 감염시켰다. 세포를 1000RPM에서 10분 동안 원심분리하여 수거한 후, 펠렛을 30분 동안 빙상에서 용적이 펠렛 용적의 5배인, 50mM 트리스 pH 8.0, 150mM NaCl, 1% NP40, 1mM DTT 및 프로테아제 억제제(제조원-독일 만하임에 소재하는 Roche Diagnostics GmbH)을 함유하는 분해 완충액속에서 분해하였다. 분해물을 15000RPM에서 10분 동안 회전시키고 상층액을 보유하였다. 5ml의 니켈 비드(SF9 세포 1리터에 대해)를 분해 완충액(제조원-독일 소재의 Qiagen GmbH)속에서 3회 세척하였다. 이미다졸을 바큘로바이러스 상층액에 가하고 최종 농도가 20mM이 되도록 한 후 니켈 비드와 함께 45분 동안 4℃에서 항온처리한다. 단백질을 200mM 이미다졸을 함유하는 분해 완충액으로 용출시켰다. 용출물을 50mM 트리스 pH 8.0, 1mM DTT, 10mM MgCl2, 100μM 나트륨 오르토바나데이트 및 20% 글리세롤을 함유하는 키나제 완충액 2 리터속에서 밤새 투석하였다. 효소를 -70℃에서 분취량으로 저장하였다.
시험관내 키나제 검정:
사이클린 E/CDK2 키나제 검정을 저 단백질 결합 96-웰 플레이트(뉴욕 코닝에 소재하는 Corning Inc.)에서 수행하였다. 효소를 50mM 트리스 pH 8.0, 10mM MgCl2, 1mM DTT 및 0.1mM 나트륨 오르토바나데이트를 함유하는 키나제 완충액속에서 50㎍/ml의 최종 농도로 희석시켰다. 당해 반응에 사용된 기질은 히스톤 H1(제조원-영국 소재의 Amersham)으로부터 기원한 바이오티닐화된 펩타이드이었다. 기질을 빙상에서 해동시키고 키나제 완충액속에서 2μM로 희석시켰다. 화합물을 10% DMSO 속에서 목적한 농도로 희석시켰다. 각각의 키나제 반응을 위해, 20㎕의 50㎍/ml의 효소 용액(1㎍의 효소) 및 20㎕의 2μM 기질 용액을 혼합한 후, 시험을 위해 각각의 웰에서 희석된 화합물 10㎕와 합하였다. 키나제 반응을 50㎕의 2μM ATP 및 0.1μCi의 33P-ATP(제조원-영국 소재의 Amersham)를 첨가하여 개시하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 0.1% 트리톤 X-100, 1mM ATP, 5mM EDTA 및 5mg/ml의 스트렙트아비딘이 피복된 SPA 비드(제조원-영국 소재의 Amersham)을 함유하는 정지 완충액 200㎕를 15분 동안 가하여 반응을 정지시켰다. 이후에, SPA 비드를 필터메이트 유니버설 하베스터(Filtermate universal harvester: 제조원- Packard/Perkin Elmer Life Sciences)를 사용하여 96-웰 GF/B 여과기 플레이트(제조원-Packard/Perkin Elmer Life Sciences)상에 포획시켰다. 비 특이적 신호는, 비드를 2M NaCl로 2회 및 이어서 1% 인산과 2M NaCl로 2회 세척하여 제거하였다. 이어서, 방사활성 신호를 TopCount 96 웰 액체 신틸레이션 계수기(제조원-Packard/Perkin Elmer Life Sciences)을 사용하여 측정하였다.
IC 50 측정:
억제 화합물의 8점 일련 희석물로부터 각각 2회 산출된 억제 데이터로부터 용량-반응 그래프를 도시하였다. 화합물의 농도를, 처리한 샘플의 CPM을 처리하지 않은 샘플의 CPM으로 나누어 계산한 키나제 활성 %에 대해 도시하였다. IC50 값을 산출하기 위해, 이후에 용량-반응 그래프를 표준 S자 곡선에 대해 조정하고 IC50 값을 비선형 회귀 분석(nonlnear regression analysis)으로 유도하였다.
본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태와 관련지어 기술되었지만, 이의 많은 변경, 변형 및 기타 변화가 당해 분야의 숙련가들에게는 익숙할 것이다. 모든 이러한 변경, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    화학식 3
    상기식에서,
    R은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R2는 R9, 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CF3, 헤테로사이클릴알킬, 알키닐알킬, 사이클로알킬, -C(O)OR4, 동일하거나 상이할 수 있고 R9의 목록으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 R9 그룹으로 치환된 알킬,
    로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서, R2에 대한 위의 정의중 아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 잔기는 할로겐, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5, -C(O)R5, -SO3H, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -CF3 및 -OCF3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R3은 H, 할로겐, -NR5R6, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴,
    로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서, R3에 대한 각각의 상기한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 및 R3에 대해 바로 위에서 나타낸 구조의 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로 또는 알킬이고;
    R5는 H 또는 알킬이고;
    R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 역기서 당해 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R10으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 역기서 당해 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5,-NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C (O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    임의로 (i) 잔기 -NR5R10에서 R5 및 R10 또는 (ii) 잔기 -NR5R6에서 R5 및 R10은, 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 각각 치환되지 않거나 하나 이상의 R9 그룹에 의해 임의로 독립적으로 치환되며;
    R7은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, - C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(O)R10 및 -N(R5)C(O)NR5R10으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
    R8은 R6, -C(O)NR5R10, -CH2OR4, -C(O)OR6,-C(O)R7 및 -S(02)R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R9는 할로겐, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -SR6,-S (02)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m은 0 내지 4이며;
    n은 1 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 2-피리딜, 4-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜-N-옥사이드, 3-피리딜-N-옥사이드, 1,3-티아졸-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-3-일 및 피리다진-3-일이고, 여기서, 각각의 상기 피리딜, 타아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴CF3, 0CF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6 및 -N(R5)S(O2)R7로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
    R2가 할로겐, CF3, CN, 저급 알킬, 사이클로알킬, -OR6, -C(O)OR4, -(CH2)nOR6, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R3이 H, 할로겐, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR4, 사이클로알킬, -NR5R6, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬,
    이고, 여기서, R3에 대한 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의 치환되며, 여기서, 각각의 잔기는 할로겐, CF3, OCF3, 저급 알킬, CN 및 OR5로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R4가 H 또는 저급 알킬이고;
    R5가 H 또는 저급 알킬이며;
    m이 0 내지 2이고;
    n이 1 내지 2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 2-피리딜, 4-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜-N-옥사이드, 3-피리딜-N-옥사이드, 1,3-티아졸-2-일 또는 피리미딘-5-일인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2가 F, Cl, Br, CF3, CN, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 -(CH2)nOR6인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R3가 H, 저급 알킬, 사이클로알킬, -C(O)OR4, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 이고, 여기서, R3에 대해 위에서 나타낸 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로겐, CF3, 저급 알킬, -OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH 및 CN으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환되는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, m이 0인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, n이 1인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R이 2-피리딜인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R이 3-피리딜인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, R이 4-피리딜인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, R이 4-피리딜의 N-옥사이드인 화합물.
  14. 제4항에 있어서, R2가 Br인 화합물.
  15. 제4항에 있어서, R2가 Cl인 화합물.
  16. 제4항에 있어서, R2가 이소프로필 또는 에틸인 화합물.
  17. 제4항에 있어서, R2가 -CH2OH 또는 -CH2OCH3인 화합물.
  18. 제4항에 있어서, R2가 사이클로프로필인 화합물.
  19. 제4항에 있어서, R2가 CN인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, R3이 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, -NR5R6, 인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R3가 이소프로필인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R3이 인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R3이 치환된 페닐, 또는 F, Br, Cl, OMe, CH3 및 CF3로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 페닐인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, R3이 사이클로헥실메틸인 화합물.
  25. 다음으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. 다음으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 하나 이상의 화합물을, 사이클린 의존성 키나제를 억제할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 사이클린 의존성 키나제를 억제하는 방법.
  28. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 하나 이상의 화합물을, 사이클린 의존성 키나제와 관련된 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 사이클린 의존성 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 사이클린 의존성 키나제가 CDK2인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 질환이 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 소세포 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부, 편평 세포 암종; 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma); 급성 및 만성 골수 림프종, 골수형성이상 증후군 및 전골수구백혈병; 섬유육종, 횡문근육종; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종; 및 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  31. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 제1 화합물; 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 항암제인 제2 화합물을 사이클린 의존성 키나제와 관련된 질환의 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 사이클린 의존성 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 방사선 치료요법을 추가로 포함하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 항암제가 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸(또는 CPT-11), 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 5-플루오로우라실, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, 4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, 티피파르니브, L778,123(파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), BMS 214662(파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), 이레싸(Iressa), 타르세바(Tarceva), EGFR에 대한 항체, 글리벡(Glevec), 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀 또는 헥사메틸멜라민으로 이루어진 그룹중에서 선택된 방법.
  34. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된, 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, CPT-11, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 5FU, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, 4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, ZarestraR(티미파니브), L778,123(파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), BMS 214662(파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), 이레싸, 타르세바, EGFR에 대한 항체, 글리벡, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀 또는 헥사메틸멜라민으로 이루어진 그룹중에서 선택된 항암제 하나 이상을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제1항에 있어서, 분리 및 정제된 형태의 화합물.
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