JP4700344B2 - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン - Google Patents
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Description
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して疾患(例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、心臓血管疾患、ならびに真菌性疾患)を処置するための処置方法に関する。本願は、2002年9月4日に出願された、米国仮特許出願番号60/407,999からの優先権の権利を主張する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。個々のCDK(例えば、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8など)は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、そしてG1期、S期、またはG2M期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の特徴であり、そしてCDK機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において、高い頻度で起こる。CDK2およびCDK4は、特に興味深い。なぜなら、これらの活性は、広範な種々のヒト癌において頻繁に誤調節されるからである。CDK2活性は、細胞周期のG1期を介してS期への進行のために必要とされ、そしてCDK2は、G1チェックポイントの主要な構成要素の1つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な順序を維持するように働き、そして細胞が傷害または増殖シグナルに応答することを可能にし、一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の損失は、腫瘍原性に寄与する。CDK2経路は、腫瘍抑制因子機能(例えば、p52、RB、およびp27)および癌遺伝子活性化(サイクリンE)のレベルで腫瘍原性に影響を与える。多くの報告は、CDK2の共アクチベーター(サイクリンE)とインヒビター(p27)との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌において、それぞれ過剰発現または過少発現のいずれかをされることを実証した。これらの変更された発現は、増加したCDK2活性レベルおよび乏しい全体の生存に相関することが示された。この観察は、CDK2およびその調節経路を何年もの間開発が強要される目標とし、アデノシン5’−三リン酸(ATP)と競合する多数の有機低分子およびペプチドが、文献において、潜在的な癌処置のためのCDKインヒビターとして報告されている。米国特許第6,413,974号の第1欄第23行〜第15欄第10行は、種々のCDKおよび種々の型の癌とそれらとの関係の、良好な記載を与える。
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規なクラスのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、1つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、1つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用する、CDKに関連する1つ以上の疾患の処置、予防、阻害または軽減の方法を提供する。
Qは、−S(O2)−または−C(O)−であり;
Rは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、このアリールまたはヘテロアリールは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、CN、−OR5、SR5、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6 、CF3、アルキル、アリールおよびOCF3からなる群より独立して選択され;
R2は、CN、NR5R6、−C(O2)R6、−C(O)NR5R6、−OR6、SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7、および−N(R5)C(O)NR5R6;同じであっても異なっていてもよい1〜6個のR9基で置換された、アルキニル、ヘテロアリール、CF3、ヘテロシクリル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、アルキルからなる群より選択され、R9は、以下:
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、−C(O)NR5R6、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
R4は、H、ハロまたはアルキルであり;
R5は、Hまたはアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より独立して選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群より独立して選択されるか;
または、必要に応じて、(i)この部分−NR5R10中のR5およびR10、もしくは、(ii)この部分−NR5R6中のR5およびR6は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成してもよく、このシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて独立して一つ以上のR9基で置換されており;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より独立して選択され;
R8は、R6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7および−S(O2)R7からなる群より選択され;
R9は、ハロゲン、CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
mは0〜4であって;そして、
nは1〜4である。
1つの実施形態において、本発明は、構造式IIIによって表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上に定義されたとおりである。
さらなる実施形態において、R3は、フラニルである。
「患者」は、ヒトと動物との両方を包含する。
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系統の造血性腫瘍;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異型性症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍;
繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起源の腫瘍;
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;ならびに
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、ケラトアカントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
ジクロロメタン:CH2Cl2;
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc;
メタノ−ル:MeOH;
トリフルオロ酢酸:TFA;
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA;
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc;
核磁気共鳴分光学:NMR;
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS;
高分解能質量分析:HRMS;
ミリリットル:mL;
ミリモル:mmol;
マイクロリットル:μl;
グラム:g;
ミリグラム:mg;
室温またはrt(周囲):約25℃;
N−ブロモスクシンイミド:NBS;
N−クロロスクシンイミド:NCS。
表2のカラム2に示すニトリルに置換する以外は、調製実施例1に示したものと本質的に同一の手順により、表2のカラム3の化合物を、調製した。
表3のカラム2に示す酸塩化物に置換する以外は、調製実施例4に示したものと本質的に同一の手順により、表3のカラム3に示すβ−ケトエステルを調製した:
表4のカラム2に示す酸塩化物で置換する以外は、調製実施例11に示したものと本質的に同一の手順により、表4のカラム3に示す化合物を調製した:
表5のカラム2に示されるアミノピラゾールおよび表5のカラム3に示されるエステルに置換する以外は、調製実施例15に記載した手順と本質的に同一の手順によって、表5のカラム4に示される化合物を調製した:
表6のカラム2に示される化合物に置換すること以外は、調製実施例9に記載される手順と本質的に同様の手順によって、表6のカラム3に示される化合物を調製する:
表7のカラム2に示される化合物に置換すること以外は、調製実施例42に記載される手順と本質的に同様の手順によって、表7のカラム3に示される化合物を調製した:
表8のカラム2に示される化合物に置換すること以外は、調製実施例68に記載される手順と本質的に同様の手順によって、表8のカラム3に示される化合物を調製する:
NBSまたはNISを用い、そして表9のカラム2に示す化合物に置換する以外は、調製実施例71に示した手順と本質的に同一の手順により、表9のカラム3に示す化合物を調製する:
(調製実施例92〜101)
表10のカラム2に示す化合物に置換する以外は、調製実施例91に示した手順と本質的に同一の手順により、表10のカラム3に示す化合物を調製する。
表11のカラム2に示す化合物に置換する以外は、調製実施例102に示した手順と本質的に同一の手順により、表11のカラム3に示す化合物を調製する。
表12のカラム2に示す化合物に置換する以外は、調製実施例107に示した手順と本質的に同一の手順により、表12のカラム3に示す化合物を調製する。
表13のカラム2に示す化合物に置換する以外は、実施例に示した手順と本質的に同一の手順により、表13のカラム3に示す化合物を調製する。
表14のカラム2に示す化合物に置換する以外は、実施例1に示した手順と本質的に同一の手順により、表14のカラム3に示す化合物を調製する。
表15のカラム2に示す化合物に置換する以外は、実施例12に示した手順と本質的に同一の手順により、表15のカラム3に示す化合物を調製する:
室温のジオキサン/DIPEA(2.5/1.0)中の実施例6 で調製した化合物の溶液に、シクロペンチルアミン(1.2当量)を滴下する。得られた溶液を還流しながら16時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー(8×1000μM)によって精製する。
室温のCH2Cl2中の実施例23の工程Aで調製した化合物の溶液に、TFA(5当量)を滴下する。得られた溶液を室温にて18時間攪拌し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質をCH2Cl2中に再溶解し、そして有機層を飽和水性NaHCO3(2×2mL)およびブライン(1×2mL)で連続的に洗浄する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー(8×1000μM)によって精製する。
表16のカラム2の塩化物に示す化合物に置換する以外は、実施例23に示した手順と本質的に同一の手順により、表16のカラム3に示す化合物を調製する。
表17のカラム2に示す化合物に置換する以外は、実施例34に示した手順と本質的に同一の手順により、表17のカラム3に示す化合物を調製した。
本発明の化合物についてのアッセイを、以下の通りに実施し得る。
Claims (27)
- 構造式:
Qは、−S(O2)−または−C(O)−であり;
Rは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、該各部分は、ハロゲン、CN、−OR5、SR5、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、CF3、アルキル、アリールおよびOCF3からなる群より独立して選択され;
R2は、CN、ならびに非置換のアルキニル、ヘテロアリール、CF3、ヘテロシクリル、アルキニルアルキル、シクロアルキルおよびアルキルからなる群より選択され;
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、−C(O)NR5R6、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
R4は、H、ハロまたはアルキルであり;
R5は、Hまたはアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より独立して選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群より独立して選択されるか;
または、必要に応じて、(i)該部分−NR5R10中のR5およびR10、もしくは、(ii)該部分−NR5R6中のR5およびR6は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成してもよく、該シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて独立して一つ以上のR9基で置換されており;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より独立して選択され;
R8は、R6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7および−S(O2)R7からなる群より選択され;
R9は、ハロゲン、CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;そして、
nは1〜4である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Rが、フェニル、ナフチル、2−ピリジル、4−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル−N−オキシド、3−ピリジル−N−オキシド、1,3−チアゾール−2−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−3−イルおよびピリダジン−3−イルからなる群より独立して選択され、
R2が、CF3、CN、シクロアルキル、−OR6、−CH2OR6またはヘテロアリールであり;
R3が、H、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、またはハロゲン、CN、−OR5、CF3、−OCF3、低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはハロゲン、CN、−OR5、CF3、−OCF3、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたヘテロアリール、
R4が、H、ハロまたは低級アルキルであり;
R5が、Hまたは低級アルキルであり;そして、
nが、1または2である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - Rが、フェニル、2−ピリジル、4−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル−N−オキシド、3−ピリジル−N−オキシド、1,3−チアゾール−2−イルおよびピリミジン−5−イルからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が、CF3、CN、シクロアルキル、−OR6、−CH2OR6またはヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R4がHである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R5がHである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- Rが2−ピリジルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- Rが3−ピリジルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- Rが4−ピリジルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- Rが、4−ピリジルのN−オキシドまたは3−ピリジルのN−オキシドである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 前記R2がCF3である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 前記R2がCNである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2がシクロアルキルである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−CH2OHまたは−CH2OCH3である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2がヘテロアリールである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R3が低級アルキルまたは低級アリールである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 前記低級アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R3が、t−ブチルである、請求項19に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R8が(CH2)nOHまたは(CH2)nOCH3であって、nが1または2である、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 前記ヘテロアリールが、フラニルである、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 単離され、そして精製された形態である、請求項1に記載の化合物。
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