ES2291665T3 - Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas. - Google Patents

Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas. Download PDF

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Timothy J. Guzi
Kamil Paruch
Michael P. Dwyer
Ronald J. Doll
Viyyoor Moopil Girijavallabhan
Lawrence W. Dillard
Vinh D. Tran
Zhen Min He
Ray Anthony James
Haengsoon Park
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural: (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en donde: Q es -S(O2)- o -C(O)-; R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR 5 , SR 5 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 , -C(O) NR 5 R 6 , CF3, alquilo, arilo y OCF3; R 2 se selecciona del grupo que comprende CN, NR 5 R 6 , -C(O2)R 6 , -C(O)NR 5 R 6 , -OR 6 , -SR 6 , -S(O2)R 7 , -S(O2) NR 5 R 6 , -N(R 5 )S(O2)R 7 , -N(R 5 )C(O)R 7 y -N(R 5 )C(O)NR 5 R 6 ; alquinilo, heteroarilo, CF3, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R 9 que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de manera independiente de la lista de R 9 que se expone a continuación, (Ver fórmula) R 3 se...

Description

Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de proteína-quinasas, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento que emplean los compuestos y composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisional U.S. Serial Nº 60/407.999, presentada el 4 de septiembre de 2002.
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Antecedentes de la invención
Las quinasas dependientes de ciclinas (abreviadamente en lo sucesivo CDK por la expresión inglesa Cyclin-dependent kinases) son proteína-quinasas de serina/treonina, las cuales constituyen la fuerza motriz del ciclo y la proliferación celulares. Las CDK individuales, tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, realizan diferentes funciones en la progresión del ciclo celular, y pueden clasificarse ya sea como enzimas de fase G1, S o G2M. La proliferación descontrolada es un aspecto distintivo de las células cancerosas, y en muchos tumores sólidos importantes se produce con mucha frecuencia la desregulación de la función de CDK. Las CDK2 y CDK4 son de particular interés debido a que sus actividades frecuentemente están desreguladas en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 es necesaria para la progresión a través de las fases G1 a S del ciclo celular y la CDK2 es uno de los componentes principales del punto de comprobación de G1. Los puntos de comprobación sirven para mantener la secuencia apropiada de los sucesos del ciclo celular, y permiten que la célula responda a ataques o a señales de proliferación, mientras que la pérdida del adecuado control de los puntos de comprobación en las células cancerosas contribuye a la tumorogénesis. La vía de CDK2 influye en la tumorogénesis al nivel de la función supresora de tumor (por ejemplo, p52, RB y p27) y la activación de oncogenes (ciclina E). Se ha demostrado en muchos informes que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor, p27 de CDK2 están subexpresados o sobre-expresados, respectivamente, en cáncer de mama, colon, pulmón de células no pequeñas, gástrico, próstata, vejiga, linfoma no Hodgkin, ovario y otros cánceres. Se ha demostrado que la expresión alterada de los mismos se correlaciona con los mayores niveles de actividad de CDK2 y la baja supervivencia general. Esta observación hace que las CDK2 y sus vías reguladoras forzaron a considerarlas dianas durante años de desarrollo de cierto número de pequeñas moléculas orgánicas competitivas del adenosina-5'-trifosfato (ATP), así como también péptidos, que se han descrito en la bibliografía como inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cánceres. La patente de EE.UU. 6.413.974, col. 1, línea 23-col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de varias CDK y su relación con varios tipos de cánceres.
Los inhibidores de CDK son conocidos. Por ejemplo, el flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor de CDK no selectivo que actualmente se encuentra en ensayos clínicos en seres humanos; A. M. Sanderowics et al., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.
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Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al., Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer et al., Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). La Patente de EE.UU. 6.107.305 describe ciertos compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina que son inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de esa patente posee la Fórmula II:
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K. S. Kim et al., J. Med. Chem., 45 (2002) 3905-3927 y WO 02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol que son inhibidores de CDK.
Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por ejemplo, los documentos WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalente a las Patentes de EE.UU. 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813) y la patente de EE.UU. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47, 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620 describen varias pirazolopirimidinas.
Existe una necesidad de buscar nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento, prevención o mejora de tales enfermedades y trastornos.
Sumario de la invención
En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que sirven como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con las CDK, empleando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.
En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, en donde dicho compuesto posee la estructura general que se muestra en la Fórmula III:
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en donde:
Q es -S(O_{2})- o -C(O)-;
R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, SR^{5}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, CF_{3}, alquilo, arilo y OCF_{3};
R^{2} se selecciona del grupo que comprende CN, NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6}; alquinilo, heteroarilo, CF_{3}, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R^{9} que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de la lista de R^{9} que se expone más adelante,
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y 5 
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R^{3} se selecciona del grupo que comprende H, halógeno, -NR^{5}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,
6
en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R^{3} pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{n}NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{4} es H, halo, o alquilo;
R^{5} es H o alquilo;
R^{6} se selecciona en forma independiente del grupo que comprende H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona independientemente del grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})Boc, -(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona independientemente del grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
u opcionalmente, (i) R^{5} y R^{10} en el resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en resto -NR^{5}R^{6} pueden estar unidos formando un resto cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada resto cicloalquilo o heterociclilo está no sustituido u opcionalmente, sustituido independientemente con uno o más grupos R^{9};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona independientemente del grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5}, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{10}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{10}, -N(R^{5})C(O)R^{10} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{7} y -S(O_{2})R^{7};
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, -NR^{5}R^{10}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -OR^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
m es 0 a 4; y
n es 1 a 4.
Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles como inhibidores de proteína-quinasas, y pueden ser convenientes en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. Además pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades fúngicas.
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Descripción detallada
En una realización, la presente invención describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina representados por la Fórmula estructural III, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde los diversos retos se definen como se ha descrito anteriormente.
En otra realización, R se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, N-óxido de 4-piridilo, N-óxido de 3-piridilo, 1,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo.
En otra realización, R^{2} es CF_{3}, CN, cicloalquilo, -OR^{6}, -C(O)OR^{4}, -CH_{2}OR^{6}, arilo o heteroarilo.
En otra realización, R^{3} es H, alquilo, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que comprende halógeno, CN, -OR^{5}, CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo inferior y cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo y cicloalquilo,
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En otra realización, R^{4} es H o alquilo inferior.
En otra realización, R^{5} es H o alquilo inferior.
En otra realización, m es 0 a 2.
En otra realización, n es 1 ó 2.
En una realización adicional, R se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, N-óxido de 4-piridilo, N-óxido de 3-piridilo, 1,3-tiazol-2-ilo y pirimidin-5-ilo.
En una realización adicional, R^{2} es CF_{3}, CN, o cicloalquilo.
En otra realización adicional, R^{3} es H, alquilo inferior, cicloalquilo, C(O)OR^{4} o arilo, en donde dichos alquilo y arilo están no sustituidos u opcionalmente, sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona independientemente del grupo que comprende F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo inferior, metoxi y CN, o
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En una realización adicional, R^{4} es H.
En una realización adicional, R^{5} es H.
En una realización adicional, m es 0.
En otra realización adicional, R es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-óxido de 4-piridilo o el N-óxido de 3-piridilo.
En otra realización, R^{2} es ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo.
En otra realización, R^{3} es metilo, etilo, isopropilo, terc.butilo, heteroarilo, Cl, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que comprende F, Br, Cl, OMe, CH_{3} y CF_{3},
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En una realización adicional, R^{3} es:
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En otra realización adicional, R^{8} es (CH_{2})_{n}OH o (CH_{2})_{n}OCH_{3}, donde n es 1 ó 2.
En otra realización adicional, R^{3} es furanilo.
En la Tabla 1 se muestra un grupo de compuestos de la invención.
TABLA 1 
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Como se utilizan anteriormente y en toda esta descripción, se entenderá que los términos y expresiones que siguen tendrán los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado, que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y con más preferencia, aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia, aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, como se definen en la presente memoria. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, de preferencia, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, como se definen en la presente memoria. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significa por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, que está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede opcionalmente, estar oxidado formando el correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significan un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto parental es a través del alquilo.
"Alquilarlo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y el arilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de grupos alquilarilo adecuados es tolilo. El enlace al resto parental es por medio del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o policíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilo policíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente en el sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático, que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes en el sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, en donde cada uno se selecciona independientemente del grupo que comprende arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o policíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, de preferencia, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede presentarse protegido, tal como, por ejemplo, en forma de un grupo -N(Boc), -N(CBz),
-N(Tos) y similares; dichos restos protegidos también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, como se definen en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede opcionalmente estar oxidado formado el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
Debe observarse que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O ó S, así como tampoco hay grupos N ó S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo:
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no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5.
"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el cual el alquinilo y el alquilo son como se definen anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace al resto parental es a través del alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se definen anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto parental es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual el alquilo es como se define anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el cual los diversos grupos son como se definen anteriormente. El enlace al resto parental es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se define anteriormente. El enlace al resto parental es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el cual el grupo alquilo es como se define anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto parental es a través del oxígeno etéreo.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en el cual el grupo arilo es como se define anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto parental es a través del oxígeno etéreo.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-, en el cual el grupo aralquilo es como se define anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenmetoxi. El enlace al resto parental es a través del oxígeno etéreo.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en el cual el grupo alquilo es como se define anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto parental es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S-, en el cual el grupo arilo es como se define anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto parental es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-, en el cual el grupo aralquilo es como se define anteriormente. Un ejemplo no limitativo de grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto parental es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son aquéllos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto parental es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. El enlace al resto parental es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones producen compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" significan un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación como un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.
Además debe observarse que se supone que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Tablas de la presente memoria, tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada a fin de evitar reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido, cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica, como así también por referencia a libros de texto estándares, tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que se origine, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
En la presente memoria también se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se utiliza aquí, se refiere a un compuesto que es un precursor del fármaco, que, al ser administrado a un individuo, experimenta conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales y/o solvatos. Se proporciona un análisis sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14, de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, incorporándose ambos textos en la presente memoria como referencia.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física supone variados grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace por puentes de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá ser aislado, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red tridimensional de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tienen la intención de describir una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención eficaz para inhibir la o las CDK, y producir así el efecto terapéutico, paliativo, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula III pueden formar sales, las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. En la presente memoria se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula III incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales", tal como se utiliza en la presente memoria, significa sales ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, como así también sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula III contiene tanto un resto básico, tal como, sin limitación, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse iones híbridos ("sales internas"), y éstos se incluyen dentro del término "sal" o "sales", como se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien otras sales también son de utilidad. Las sales de los compuestos de Fórmula III pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula III con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual precipite la sal o en un medio acuoso, seguido de
liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C., o en su página web). Estas descripciones se incorporan a la presente memoria como referencia.
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, t-butil-amina y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil-sulfatos (por ejemplo, dimetil-sulfato, dietil-sulfato y dibutil-sulfato), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas dichas sales de ácidos y sales de bases están destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos, para propósitos de la invención.
Los compuestos de Fórmula III, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden presentarse en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o imino-éter). Todas dichas formas tautómeras se consideran en la presente memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como también de las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantiómeras (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereisómeras, se consideran dentro del alcance de esta invención, como así también los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S ó R, como se define por las Recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, pretende ser igualmente aplicable a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula III pueden ser inhibidores de proteína-quinasas, tales como las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), por ejemplo, CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los nuevos compuestos de Fórmula III sean de utilidad en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, antiproliferantes (por ejemplo, retinopatía ocular), enfermedades neuronales, alopecia y enfermedades cardiovasculares. Muchas de estas enfermedades y trastornos se enumeran en la patente de EE.UU. 6.413.974 citada anteriormente, cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula III pueden ser de utilidad en el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo (sin limitación) los siguientes: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cervical, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide, incluyendo leucemia, leucemia del tipo linfocitosis aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, tricoleucemia y linfoma de Burkett;
tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y
otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Dado el papel clave de las CDK en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que caracterice la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis como consecuencia de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplantes, choque endotóxico e infecciones fúngicas.
Los compuestos de Fórmula III también son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el reciente hallazgo de que la CDK5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., (1995), 117, 741-749).
Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o inhibir apoptosis. La respuesta apoptótica es anormal en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III, como moduladores de apoptosis, serán de utilidad en el tratamiento de cáncer (incluyendo, sin limitación, los tipos mencionados anteriormente), infecciones virales (incluyendo, sin limitación, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo, sin limitación, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis regulada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, sin limitación, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebral), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, daño isquémico asociado con infartos de miocardio, ictus y daños de reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo, sin limitación, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo, sin limitación, osteoporosis y artritis), rinosinusitis con sensibilidad a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.
Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis de DNA y RNA celular. Estos agentes, por lo tanto, serían de utilidad en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, sin limitación, VIH, virus de papiloma humano, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de Fórmula III además pueden ser útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, ya sea bloqueando el episodio mutágeno iniciador, o bloqueando la progresión de células premalignas que ya han sufrido un ataque, o inhibiendo la recidiva de tumores.
Los compuestos de Fórmula III también pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis de tumores.
Los compuestos de Fórmula III además pueden actuar como inhibidores de otras proteína-quinasa, por ejemplo, proteína-quinasa C, her2, raf 1, MEK1, MAP-quinasa, receptor del EGF, receptor del PDGF, receptor del IGF, PI3-quinasa, wee1-quinasa, Src, Abl y, en consecuencia, ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína-quinasas.
Otro aspecto de esta invención lo constituye un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o estado asociado con las CDK, por medio de la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Una dosificación preferida es aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de Fórmula III. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o en forma secuencial) con uno o más tratamientos anticancerígenos, tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerígenos seleccionados del grupo que comprende agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, sin limitación, agentes de interacción con DNA (tales como cisplatino o doxorubicina)); taxanos (por ejemplo, taxotero, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como etopósido); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecán (o CPT-11), camptostar, o topotecán); agentes de interacción con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato-sintasa (tales como 5-fluoruracilo); antimetabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR^{TM} de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de farnesil-proteína- transferasa (tales como SARASAR^{TM} (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778, 123 (un inhibidor de farnesil-proteína-transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil-proteína-transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de EGFR-quinasa), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC^{TM} (inhibidor de C-abl-quinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, Intron (de Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapias hormonales; combinaciones de aromatasas; ara-C, adriamicina, citoxán y gemcitabina.
Otros agentes anticancerígenos (también conocidos como antineoplásicos) incluyen, sin limitación, uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN^{TM} de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, tenipósido 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.
Formulados como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación mencionado en la presente memoria, y el otro tratamiento o agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha hallado que el inhibidor de CDC2 olomucina actúa en forma sinérgica con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de apoptosis (J. Cell Sci., (1995), 108, 2897. Los compuestos de Fórmula III también se pueden administrar en forma secuencial con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos, cuando una formulación de combinación resulta inapropiada. La invención no está limitada en cuanto a la secuencia de administración; los compuestos de Fórmula III se pueden suministrar ya sea antes o después de la administración del agente citotóxico o anticancerígeno conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, flavopiridol, es afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerígenos. Cancer Research (1997), 57, 3375. Dichas técnicas se encuentran dentro de la experiencia de los expertos en la técnica, como así también de los médicos de atención.
Por lo tanto, en un aspecto, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerígenos y agentes anticancerígenos citados anteriormente, en donde las cantidades de los compuestos o tratamientos producen el efecto terapéutico deseado.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas por una cantidad de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ilustrados que se describen más adelante se han llevado a cabo con los compuestos de conformidad con la invención y sus sales.
Esta invención además se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Con el fin de preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en el la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración para varias composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden mencionarse como ejemplos soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral, o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones para vía oral. Las preparaciones de forma líquida además pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden suministrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, como son convencionales en la técnica para este fin.
Los compuestos de esta invención además se pueden administrar por vía subcutánea.
Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se presenta en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, de preferencia, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, de más preferencia, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variar según las necesidades del paciente y la gravedad del estado que se trata. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia de la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, cuando sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas según el juicio del médico de atención, considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, como así también la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para suministro oral puede variar desde aproximadamente 1 mg por día hasta aproximadamente 500 mg por día, de preferencia, 1 mg por día hasta 200 mg por día, en dos a cuatro dosis divididas.
Otro aspecto de esta invención lo constituye un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Incluso otro aspecto de esta invención lo comprende un kit que contiene una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y una cantidad de por lo menos una terapia anticancerígena y/o agente anticancerígeno antes mencionados, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes producen el efecto terapéutico deseado.
La invención que se describe en la presente memoria se ilustra por medio de los siguientes ejemplos y preparaciones, que no deben interpretarse como limitativos del alcance de la descripción. Serán evidentes para los expertos en la técnica las vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas.
Cuando se presenta datos de RMN, los espectros ^{1}H se obtuvieron ya sea en un aparato Varian VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se describen como desplazamientos químicos en ppm en campo descendente a partir de Me_{4}Si, en donde los números de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertzios se indican entre paréntesis. Cuando se presenta información de Cromatografía de líquidos/Espectros de masas (CL/EM), los análisis se efectuaron utilizando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino C18, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm ID; flujo en gradiente: 0 min - CH_{3}CN 10%, 5 min - CH_{3}CN 95%, 7 min - CH_{3}CN 95%, 7,5 min - CH_{3}CN 10%, 9 min - detención. Se facilitan el tiempo de retención e ion precursor observados.
Puede hacerse referencia a los siguientes disolventes y reactivos por sus abreviaturas entre paréntesis:
Cromatografía en capa fina: CCF
Diclorometano: CH_{2}Cl_{2}
Acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
Metanol: MeOH
Trifluoracetato: TFA
Trietilamina: Et_{3}N o TEA
Butoxicarbonilo: n-Boc o Boc
Espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN
Espectrometría de masas con cromatografía de líquidos. CL-EM
Espectrometría de masas de alta resolución: EMAR
Mililitros: ml
Milimoles: mmol
Microlitros: \mul
Gramos: g
Miligramos: mg
Temperatura ambiente: aproximadamente 25ºC
N-bromosuccinimida: NBS
N-clorosuccinimida: NCS
Ejemplos
En general, los compuestos que se describen en esta invención pueden prepararse por las rutas generales que se describen a continuación. El tratamiento del nitrilo de partida (Esquema 1) con t-butóxido de potasio y formiato de etilo da origen al enol intermedio 2, el cual, por tratamiento con hidrazina, proporciona el 3-aminopirazol sustituido deseado. La condensación de compuestos del tipo 3 con el ceto-éster apropiadamente funcionalizado de tipo 5 origina las piridonas 6, tal como se muestra en el Esquema 3. Los ceto-ésteres utilizados en esta ruta general pueden obtenerse comercialmente o se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 2.
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Esquema 1
16 
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Los cloruros de tipo 7 se pueden preparar mediante el tratamiento de las piridonas 6 con POCl_{3}. Cuando R^{2} es igual a H, la sustitución en esta posición es posible en compuestos de tipo 9 por halogenación electrófila, acilación y otras diversas sustituciones aromáticas electrófilas.
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Esquema 2
17 
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La incorporación de la funcionalidad N7-amino puede llevarse a cabo mediante el desplazamiento del cloruro de los compuestos de tipo 9 con amoníaco (Esquema 3). La acilación con un cloruro de sulfonilo o cloruro ácido apropiadamente sustituido proporciona los compuestos deseados de tipo 10.
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Esquema 3
18 
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Cuando R^{3} = OEt en compuestos de tipo 6, los dicloruros de tipo 12 pueden prepararse con facilidad tal como se representa en el Esquema 4. Los desplazamientos selectivos del 7-cloruro dan origen a los compuestos de tipo 13, los cuales pueden convertirse fácilmente en productos de tipo 14 ó en las correspondientes sulfonimidas.
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Esquema 4
19 
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Ejemplo preparativo 1
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100 
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Etapa A
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101
Se siguió un procedimiento de la Patente Alemana DE 19834047 A1, p. 19. A una solución de KOtBu (6,17 g, 0,055 mol) en THF anhidro (40 ml) se añadió gota a gota una solución de ciclopropilacetonitrilo (2,0 g, 0,025 mol) y formiato de etilo (4,07 g, 0,055 mol) en THF anhidro (4 ml). Se formó un precipitado de inmediato. Esta mezcla se agitó durante 12 horas, se concentró a vacío y el residuo se agitó con Et_{2}O (50 ml). El residuo resultante se dejó decantar y se lavó con Et_{2}O (2 x 50 ml), y se eliminó Et_{2}O del residuo a vacío. Se disolvió el residuo en H_{2}O fría (20 ml) y se ajustó el pH a 4-5 con HCl 12 N. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío, para proporcionar el aldehído en forma de un líquido de color canela.
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Etapa B
20 
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El producto del Ejemplo preparativo 1, Etapa A (2,12 g, 0,0195 mol), NH_{2}NH_{2} \cdot H_{2}O (1,95 g, 0,039 mol) y 1,8 g (0,029 mol) de CH_{3}CO_{2}H glacial (1,8 g, 0,029 mol) se disolvieron en EtOH (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se ajustó el pH con NaOH 1 N. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para suministrar el producto en forma de un sólido céreo de color naranja.
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Ejemplos preparativos 2-3
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 1, excepto por la sustitución con el nitrilo que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 2, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 2:
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TABLA 2 
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21 
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Ejemplo preparativo 4
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22 
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Las reacciones se efectuaron tal como se detalla en Olsen, K. O., J. Org. Chem., (1987), 52, 4531-4536. Así, a una solución agitada de diisopropilamida de litio en THF a -65 hasta -70ºC se añadió gota a gota acetato de etilo recientemente destilado. La solución resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el cloruro ácido como una solución en THF. La mezcla de reacción se agitó a -65 hasta -70ºC durante 30 minutos, y luego se finalizó mediante la adición de solución de HCl 1 N. La mezcla resultante de dos fases se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, a fin de suministrar los \beta-ceto-ésteres en bruto, los que se usaron en las condensaciones posteriores.
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Ejemplos preparativos 5-10
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 4, excepto por la sustitución con los cloruros de ácidos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 3, se prepararon los \beta-ceto-ésteres de la Columna 3 de la Tabla 3:
TABLA 3
23
Ejemplo preparativo 11
25
A una solución del ácido en THF se añadió Et_{3}N, seguido de cloroformiato de isobutilo a -20 hasta -30ºC. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a -20 hasta -30ºC, se separó por filtración el hidrocloruro de trietilamina bajo argón, y el filtrado se añadió a la mezcla de reacción de LDA-EtOAc (preparada como se detalla en el Método A) a -65 hasta -70ºC. Después de la adición de HCl 1N seguido por el tratamiento de rutina de la mezcla de reacción y la evaporación de los disolventes, se aislaron los \beta-ceto-ésteres en bruto. El material en bruto se usó en las condensaciones posteriores.
Ejemplos preparativos 12-14
Siguiendo esencialmente las mismas condiciones que se exponen en el Ejemplo preparativo 11, excepto por la sustitución con el ácido carboxílico que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 4, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 4:
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TABLA 4 
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26 
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Ejemplo preparativo 15
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27 
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Una solución de 3-aminopirazol (2,0 g, 24,07 mmol) y benzoil-acetato de etilo (4,58 ml, 1,1 eq.) en AcOH (15 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc y se filtró, a fin de proporcionar un sólido de color blanco (2,04 g, rendimiento 40%).
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Ejemplos preparativo 16-37
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 15, excepto por la sustitución con el aminopirazol que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 5 y el éster que se muestra en la Columna 3 de la Tabla 5, se prepararon los compuestos de la Columna 4 de la Tabla 5:
TABLA 5
28
29
30
Ejemplo preparativo 38
32
Se calentaron a reflujo benzoilacetato de etilo (1,76 ml, 1,1 eq.) y 3-amino-4-cianopirazol (1,0 g, 9,25 mmol) en AcOH (5,0 ml) y H_{2}O (10 ml), durante 72 horas. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a vacío y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó a vacío (0,47 g, rendimiento 21%).
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Ejemplo preparativo 39
33
Se siguió un método de la Patente de EE.UU. 3.907.799. Se añadió sodio (2,3 g, 2 eq.) a EtOH (150 ml) en porciones. Cuando el sodio quedó disuelto por completo, se añadieron 3-aminopirazol (4,2 g, 0,05 mol) y malonato de dietilo (8,7 g, 1,1 eq.), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtración se disolvió en H_{2}O, se ajustó el pH a 1-2 con HCl concentrado y el sólido resultante se filtró, se lavó con H_{2}O (100 ml) y se secó a vacío, para proporcionar un sólido de color blanco (4,75 g, rendimiento 63%).
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Ejemplos preparativo 40-41
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 39, excepto por la sustitución con el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 6, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 6:
TABLA 6
34
Ejemplo preparativo 42
35
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 15 (1,0 g, 4,73 mmol) en POCl_{3} (5 ml) y piridina (0,25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La suspensión resultante se diluyó con Et_{2}O, se filtró y el residuo sólido se lavó con Et_{2}O. Los lavados de Et_{2}O reunidos se enfriaron hasta 0ºC y se trataron con hielo. Cuando finalizó la reacción vigorosa, la mezcla resultante se diluyó con H_{2}O, se separó, y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O. Los productos orgánicos reunidos se lavaron con H_{2}O y NaCl saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color amarillo claro (0,86 g, rendimiento 79%). CL-EM: MH^{+} = 230.
Ejemplos preparativos 43-65
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 42, excepto por la sustitución con el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 7, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 7:
TABLA 7
36
37
38
39
Ejemplo preparativo 66
40
A una solución del compuesto del Ejemplo preparativo 42 (1,0 g, 4,35 mmol) en DMF (6 ml) se añadió POCl_{3} (1,24 ml, 3,05 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y el exceso de POCl_{3} se enfrió mediante la adición de hielo. La solución resultante se neutralizó con NaOH 1 N, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando una solución de MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,95 g, rendimiento 85%). CL-EM: MH^{+} = 258.
Ejemplo preparativo 67
41
A una solución de PPh_{3} (4,07 g, 4,0 eq.) y CBr_{4} (2,57 g, 2,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC se añadió el compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 168 (1,0 g, 3,88 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y se concentró en condiciones de presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando una solución de EtOAc al 20% en hexanos como eluyente (1,07 g, rendimiento 67%).
Ejemplo preparativo 68
42
Se enfrió POCl_{3} (62 ml) hasta 5ºC bajo nitrógeno y dimetilanilina (11,4 g, 2,8 eq.) y el compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 39 (4,75 g, 0,032 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC y se agitó durante la noche. Se enfrió hasta 30ºC y el POCl_{3} se separó por destilación en condiciones de presión reducida. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se vertió en hielo. Después de agitar durante 15 minutos, se ajustó el pH de la mezcla a 7-8 con NaHCO_{3} sólido. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando una solución de CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 como eluyente, a fin de eluir la dimetilanilina. Luego se cambió el eluyente a CH_{2}Cl_{2}:hexanos 75:25, para eluir el producto deseado (4,58 g, rendimiento 77%). MS: MH^{+} = 188.
Ejemplos preparativo 69-70
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 68, excepto por la sustitución con el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 8, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 8:
TABLA 8
43 
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Ejemplo preparativo 71
44
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 42 (0,10 g, 0,435 mmol) en CH_{3}CN (3 ml) se trató con NBS (0,085 g, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró en condiciones de presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando una solución de EtOAc al 20% en hexanos como eluyente (0,13 g, rendimiento 100%). CL-EM: MH^{+} = 308.
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Ejemplos preparativo 72-90
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 71, utilizando NBS o NIS y sustituyendo con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 9, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 9:
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TABLA 9
45
46
47 
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Ejemplo preparativo 91
48
El compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 71 (3,08 g, 10,0 mmol), NH_{3} 2,0 M en 2-propanol (50 ml, 100,0 mmol) y NH_{3} acuoso al 37% (10,0 ml) se agitó en un recipiente a presión cerrado a 50ºC, durante 1 día. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 3:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color amarillo claro (2,30 g, 80%). CL-EM: M^{+} = 289.
Ejemplos preparativos 92-101
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 91, excepto por la sustitución con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 10, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 10:
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TABLA 10
49
50 
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Ejemplo preparativo 102
51 
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Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 95 (0,50 mmol) y DMAP (0,66 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) se agitó a 25ºC en N_{2}, luego se añadió Boc_{2}O (1,20 mmol) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido, a fin de proporcionar el producto deseado.
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Ejemplos preparativos 103-106
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 102, excepto por la sustitución con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 11, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 11:
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TABLA 11
52
Ejemplo preparativo 107
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53 
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Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 102 (1,00 mmol), trietil(trifluormetil)silano (3,60 mmol), fluoruro de potasio (3,60 mmol) y Cul (4,46 mmol) en DMF anhidro (4 ml) se agitó en un recipiente cerrado a presión a 80ºC durante 72 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido, para suministrar el producto deseado.
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Ejemplos preparativos 108-109
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo preparativo 107, excepto por la sustitución con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 12, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 12.
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TABLA 12
54 
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Ejemplo preparativo 110
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A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 106 (0,21 mmol) en THF (4,0 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (2,16 M en hexanos, 5,0 eq.) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78ºC, se enfrió bruscamente con H_{2}O, se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron en condiciones de presión reducida. El producto en bruto se purificó por CCF preparativa a fin de obtener el producto deseado.
Ejemplo preparativo 111
56
Se añadió TFA a 0ºC bajo N_{2} a una solución agitada del compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 107, en CH_{2}Cl_{2} anhidro. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos, luego a 25ºC durante 2 horas. Se vertió en Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (50 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido para dar el producto deseado.
Ejemplos preparativos 112-114
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo, excepto por la sustitución con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 13, 
\hbox{se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 13:}
TABLA 13
57 
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Ejemplo 1
59
Se agitaron en CH_{2}Cl_{2} durante 24 horas, el producto del Ejemplo preparativo 92 (1,0 eq.), hidrocloruro de cloruro de isonicotinoilo (1,1 eq.) y piridina (2,5 eq.). La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los productos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido.
Ejemplos 2-11
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo 1, excepto por la sustitución con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 14, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 14.
TABLA 14
60
61
62 
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Ejemplo 12
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63 
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Se agitaron en CH_{2}Cl_{2} durante 24 horas, el producto del Ejemplo preparativo 107 (1,0 eq.), hidrocloruro de cloruro de 4-piridilsulfonilo (1,1 eq.) y piridina (2,5 eq.). La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los productos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido.
\newpage
Ejemplos 13-22
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo 12, excepto por la sustitución con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 15, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 15:
TABLA 15
64
65
66 
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Ejemplo 23
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Etapa A
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 6 en dioxano/DIPEA (2,5/1,0) a la temperatura ambiente se añadió gota a gota ciclopentilamina (1,2 eq.). La solución resultante se agitó a reflujo durante 16 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró en condiciones de presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (8 x 1000 \muM).
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Etapa B
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 23, Etapa A, en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se añadió gota a gota TFA (5 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró en condiciones de presión reducida. El material en bruto se disolvió nuevamente en CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se lavó en forma secuencial con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 2 ml) y salmuera (1 x 2 ml). Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en condiciones de presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (8 x 1000 \muM).
\newpage
Ejemplos 24-33
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo 23, excepto por la sustitución con los cloruros que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 16, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 16:
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TABLA 16
68
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Ejemplo 34
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A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 10 en acetonitrilo anhidro se añadió TMSI (4 eq.) gota a gota, a temperatura ambiente. Después de 10 minutos el acetonitrilo se eliminó a vacío. La espuma de color amarillo resultante se trató con solución de HCl 2 N (7 ml) y luego se lavó de inmediato con Et_{2}O (5 X). Se ajustó el pH de la capa acuosa a 10 con NaOH al 50% (ac.), y el producto se aisló por saturación de la solución con NaCl (s), seguido por la extracción con CH_{2}Cl_{2} (5 X) para suministrar el producto deseado.
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Ejemplos 35-37
Siguiendo esencialmente el mismo método que se expone en el Ejemplo 34, excepto por la sustitución con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 17, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 17:
TABLA 17
72
Valoración: La valoración de los compuestos de la presente invención puede efectuarse de la siguiente manera.
Construcciones de baculovirus: Se clonó ciclina E en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) por PCR, con adición de 5 residuos de histidina al extremo amino para permitir la purificación sobre resina de níquel. La proteína expresada es de aproximadamente 45 kDa. La CDK2 se clona en pVL1393 por PCR, con la adición de un marcador epitópico de hemaglutinina al extremo carboxi (YDVPDYAS). La proteína expresada tiene un tamaño de aproximadamente 34 kDa.
Producción enzimática: Se hace que los baculovirus recombinantes que expresan ciclina E y CDK2 infecten en forma conjunta células SF9, a una multiplicidad de infección equivalente (MOI (por sus siglas en inglés) = 5) durante 48 horas. Las células se recolectan por centrifugación a 1.000 RPM durante 10 minutos, luego el sedimento se lisa sobre hielo durante 30 minutos, en un volumen de tampón de lisis, cinco veces mayor que el volumen del sedimento, que contiene Tris 50 mM, a pH 8,0, NaCl 150 mM, NP40 1%, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmBH, Mannheim, Alemania). Los lisados se centrifugan a 15.000 RPM durante 10 minutos, y se retiene el líquido sobrenadante. 5 ml de perlas de níquel (para un litro de células SF9) se lavan tres veces en el tampón de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se añade imidazol al líquido sobrenadante de baculovirus hasta una concentración final de 20 mM, luego se incuba con las cuentas de níquel durante 45 minutos a 4ºC. Las proteínas se eluyen con tampón de lisis que contiene imidazol 250 mM. El eluato se dializa durante la noche en 2 litros de tampón de quinasa que contiene Tris 50 mM, a pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ortovanadato de sodio 100 \muM y glicerol al 20%. La enzima se almacena en partes alícuotas a -70ºC.
Ensayo de quinasa in vitro: Se efectúan ensayos de quinasas de ciclina E/CDK2 en placas de 96 pocillos de baja unión de proteínas (Corning Inc., Corning, New York). Se diluye la enzima hasta una concentración final de 50 \mug/ml en tampón de quinasa que contiene Tris 50 mM, a pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM y ortovanadato de sodio 0,1 mM. El sustrato utilizado en estas reacciones es un péptido biotinilado derivado de la histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongela en hielo y se diluye hasta 2 \muM en tampón de quinasa. Se diluyen los compuestos en DMSO al 10% hasta las concentraciones deseables. Para cada reacción de quinasa, se mezclan 20 \mul de la solución enzimática de 50 \mug/ml (1 \mug de enzima) y 20 \mul de la solución de sustrato 2 \muM, luego se combina con 10 \mul de compuesto diluido en cada pocillo para ensayo. La reacción de quinasa se inicia mediante la adición de 50 \mul de ATP 2 \muM y 0,1 \muCi de ^{33}P-ATP (de Amersham, Reino Unido). Se deja que transcurra la reacción durante 1 hora a la temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo 200 \mul de tampón de detención que contiene Triton X-100 al 0,1%, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml de perlas de SPA revestidas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las perlas de SPA luego se capturan en una placa filtrante de 96 pocillos GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un recolector universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Las señales no específicas se eliminan por lavado de las perlas dos veces con NaCl 2 M, luego dos veces con NaCl 2 M con ácido fosfórico al 1%. A continuación se mide la señal radiactiva usando un contador de centelleo de líquidos de 96 pocillos TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).
Determinación de la CI_{50}: Se trazan curvas dosis-respuesta a partir de los datos de inhibición generados, cada una por duplicado, de diluciones en serie de 8 puntos de los compuestos inhibidores. La concentración del compuesto se representa frente al % de actividad de quinasa, calculado por CPM de las muestras tratadas dividido por CPM de las muestras sin tratar. Para generar los valores de la CI_{50}, se ajustan las curvas dosis-respuesta a una curva sigmoidal patrón y los valores de CI_{50} se obtienen por análisis de regresión no lineal.

Claims (36)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:
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73 
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
en donde:
Q es -S(O_{2})- o -C(O)-;
R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, SR^{5}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, CF_{3}, alquilo, arilo y OCF_{3};
R^{2} se selecciona del grupo que comprende CN, NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6}; alquinilo, heteroarilo, CF_{3}, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R^{9} que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de manera independiente de la lista de R^{9} que se expone a continuación,
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74
75 
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R^{3} se selecciona del grupo que comprende H, halógeno, -NR^{5}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,
76
en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R^{3} pueden estar no sustituidos u opcionalmente, independientemente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{n}NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{4} es H, halo o alquilo;
R^{5} es H o alquilo;
R^{6} se selecciona del grupo que comprende H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
u opcionalmente, (i) R^{5} y R^{10} en el resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en el resto -NR^{5}R^{6} pueden estar unidos formando un resto cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada uno de dichos restos cicloalquilo o heterociclilo está no sustituido o está opcionalmente, independientemente sustituido con uno o más grupos R^{9};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose dicho resto independientemente del grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5}, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{10}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{10}, -N(R^{5})C(O)R^{10} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{7} y -S(O_{2})R^{7};
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, -NR^{5}R^{10}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -OR^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
m es 0 a 4; y
n es 1 a 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, N-óxido de 4-piridilo, N-óxido de 3-piridilo, 1,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo;
R^{2} es CF_{3}, CN, cicloalquilo, -OR^{6}, -CH_{2}OR^{6}, o heteroarilo;
R^{3} es H, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que comprende halógeno, CN, -OR^{5}, CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo inferior y cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo y cicloalquilo,
77
R^{4} es H, halo, o alquilo inferior;
R^{5} es H o alquilo inferior;
m es 0 a 2; y
n es 1 ó 2.
3. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, N-óxido de 4-piridilo, N-óxido de 3-piridilo, 1,3-tiazol-2-ilo y pirimidin-5-ilo.
4. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2} es CF_{3}, CN, cicloalquilo, -OR^{6}, -CH_{2}OR^{6} o heteroarilo.
5. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{3} es H, alquilo inferior, cicloalquilo, C(O)OR^{4} o arilo, en donde dichos alquilo y arilo están no sustituidos o están opcionalmente, independientemente sustituidos con uno o más restos iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que comprende F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo inferior, metoxi y CN, o
78
6. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{4} es H.
7. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{5} es H.
8. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde m es 0.
9. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R es 2-piridilo.
10. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R es 3-piridilo.
11. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R es 4-piridilo.
12. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R es el N-óxido de 4-piridilo, o el N-óxido de 3-piridilo.
13. El compuesto de la reivindicación 4 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde dicho R^{2} es CF_{3}.
14. El compuesto de la reivindicación 4 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde dicho R^{2} es CN.
15. El compuesto de la reivindicación 4 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2} es cicloalquilo.
16. El compuesto de la reivindicación 4 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2} es -CH_{2}OH o -CH_{2}OCH_{3}.
17. El compuesto de la reivindicación 15 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
18. El compuesto de la reivindicación 4 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2} es heteroarilo.
19. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{3} es alquilo inferior o arilo.
20. El compuesto de la reivindicación 19 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde dicho alquilo inferior es metilo, etilo, isopropilo o terc.butilo.
21. El compuesto de la reivindicación 20 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{3} es t-butilo.
22. El compuesto de la reivindicación 2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{3} es Cl, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que comprende F, Br, Cl, OMe, CH_{3} y CF_{3},
heteroarilo,
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79 
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23. El compuesto de la reivindicación 22 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{3} es:
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80 
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24. El compuesto de la reivindicación 23 o una de sus sales o solvatos farmacéutic amente aceptables, en donde R^{8} es (CH_{2})_{n}OH o (CH_{2})_{n}OCH_{3}, donde n es 1 ó 2.
25. El compuesto de la reivindicación 22 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde dicho heteroarilo es furanilo.
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26. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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81
82 
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83
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
27. Un compuesto de la fórmula:
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85
86 
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
28. El uso de al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades proliferantes, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, enfermedades neurodegenerativas, artritis, inflamación y enfermedades cardiovasculares.
29. El uso de la reivindicación 28, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
30. El uso de la reivindicación 28, en el que dicha enfermedad proliferante es cáncer.
31. El uso de la reivindicación 30, en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que comprende:
cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, del cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma del linfocito B, linfoma del linfocito T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, tricoleucemia y linfoma de Burkett;
leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
fibrosarcoma, rabdomiosarcoma;
astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;
melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
32. El uso de la reivindicación 30 o 31, en el que el uso se realiza en combinación con al menos un agente anticancerígeno.
33. El uso de la reivindicación 32, en donde dicho agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotero, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluoruracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, Intron, ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina, uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN^{TM}, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, tenipósido 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.
34. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, en el que el uso comprende además terapia de radiación.
35. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, que comprende adicionalmente uno o más agentes anticancerígenos seleccionados del grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotero, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluoruracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, Intron, ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina, uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, tenipósido 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.
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