ES2281692T3 - Sintesis de epotilones, sus intermediarios, sus analogos y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) en donde R1 es un hidrógeno o alquilo C1 - 6 inferior; R2 es un arilo C3 - 14 sustituido o no sustituido, heteroarilo C3 - 14, arilo C3 - 14 alquilo C1 - 20, o una fracción heteroarilo C3 - 14 alquilo C1 - 20; R5 y R6 son cada uno independientemente un hidrógeno o un grupo protector; X es O, S, C (R7)2, o NR7, en donde cada ocurrencia de R7 es independientemente un hidrógeno o un alquilo C1 - 6 inferior; RB es, independientemente para cada ocurrencia, un hidrógeno; halógeno; -ORB 0 ; -SRB 0 ; -N(RB 0 )2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, donde Y es F, Br, Cl, I, ORB 0 , NBRB 0 , N(RB 0 )2, o SRB 0 ; -C(O)ORB 0 ; -C(O)RB 0 ; -CONHRB 0 ; -O(C=O)RB 0 ; -O (C=O) ORB 0 ;-NRB 0 (C=O)RB 0 ; N3; N2RB 0 ; un acetal cíclico; o cíclico o acíclico, alifático C1 - 20 lineal o ramificado, heteroalifático C1 - 20, arilo C3 - 14, o heteroarilo C3 - 14, opcionalmente sustituido con uno o más de hidrógeno; halógeno; -ORB¿; -SRB¿; -N(RB¿)2; -C(O)ORB¿; -C(O)RB¿; -CONHRB¿; -O(C=O)RB¿; -O(C=O)ORB¿; -NRB¿(C=O)RB¿; N3; N2RB¿; acetal cíclico; o alifático C1 - 20 cíclico o acíclico, lineal o ramificado sustituido o no sustituido, heteroalifático C1 - 20, arilo C3 - 14, o una fracción heteroarilo C3 - 14; en donde cada ocurrencia de RB 0 es independientemente un hidrógeno; un grupo protector; un lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, alifático C1 - 20, heteroalifático C1 - 20, arilo C3 - 14, heteroarilo C3 - 14, arilo C3 - 14 alquilo C1 - 20, arilo C3 - 14 alquenilo C1 - 20, arilo C3 - 14 alquinilo C1 - 20, heteroarilo C3 - 14 alquilo C1 - 20, heteroarilo C3 - 14 alquenilo C1 - 20, o una fracción heteroarilo C3 - 14 alquinilo C1 - 20, en donde, el arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alifático, heteroalifático, arilalquenil, arilalquinil, heteroarilalquenil o heteroarilalquinil puede ser sustituido por uno o más de alifático C1 - 20, heteroalifático C1 - 20, arilo C3 - 14, heteroarilo C3 - 14, arilo C3 - 14 alquilo C1 - 20, heteroarilo C3 - 14 alquilo C1 - 20, alcoxi C1-20, ariloxi C3 - 14, heteroalcoxi C1 - 20, heteroariloxi C3 - 14, alquiltio C1 - 20, ariltio C3 - 14, heteroalquiltio C1 - 20, heteroariltio C3 - 14, F, Cl, Br, I, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CHCl2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -C(O)Rx, -CO2(Rx), -CON (Rx)2, -OC(O)Rx, -OCO2Rx, -OCON(Rx)2, -N(Rx)2, -S(O)2Rx, -NRx(CO)Rx en donde cada ocurrencia de Rx es independientemente alifático C1 - 20, heteroalifático C1 - 20, arilo C3 - 14, heteroarilo C3 - 14, arilo C3 - 14 alquilo C1 - 20, heteroarilo C3 - 14 alquilo C1 - 20.
Description
Síntesis de epotilones, sus intermediarios, sus
análogos y sus usos.
Los epotilones A y B (2a y 2b, Esquema 1) son
macrólidos citotóxicos presentes naturalmente que se aislaron a
partir de una micobacteria que degrada la celulosa, Sorangium
cellulosum (Höfle et al. Angew. Chem., Int. Ed
Engl. 1996, 35, 1567 y J. Antibiot. 1996,
49, 560, A pesar de sus estructuras diferentes ampliamente,
los epotilones A y B comparten el mismo mecanismo de acción que el
paclitaxel (Taxol®) el cual involucra la inhibición del crecimiento
de células tumorales mediante la polimerización de la tubulina y la
estabilización de los ensambles del microtúbulo (Bollag et
al. Cancer Res. 1995, 55, 2325. A pesar de
su incuestionable valor clínico como un agente quimioterapéutico de
primera línea, Taxol® está lejos de ser un fármaco ideal. Su
marginal solubilidad en agua precisa del recurso de vehículos para
formulación tales como Cremophores que poseen sus propios riesgos y
tópicos de administración (Essayan et al. J. Allergy Clin.
Immunol. 1996, 97, 42. Por otra parte, Taxol® es
vulnerable a la desactivación a través de la resistencia a múltiples
fármacos (MDR) (Giannakakou et al. J. Biol. Chem.
1997, 272, 17118. sin embargo, se ha demostrado que
los epotilones A y B guardan una notable potencia contra las
células tumorales MDR (Kowalski et al. Mol. Biol.
Cell. 1995, 6, 2137. Adicionalmente, el
incremento de solubilidad en agua en comparación con el paclitaxel
puede ser útil para la capacidad de formulación de los epotilones.
Mientras que el compuesto presente naturalmente, el epotilone B (2b,
EpoB, en el Esquema 1), es un miembro potente de la familia
epotilone de productos naturales, desafortunadamente posee, al
menos en ratones de xenoinjerto, un índice terapéutico estrecho de
manera preocupante (Su et al. Angew. Chem. Int. Ed
Engl. 1997, 36, 1093; Harris et al. J.
Org. Chem. 1999, 64,
8434.
8434.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Taxoides y
Epotilones
\vskip1.000000\baselineskip
Dado el limitado índice terapéutico del EpoB,
otros análogos del epotilone, en particular los
12,13-desoxiepotilones, se investigaron por su
capacidad de proporcionar un perfil terapéutico mejorado
(ver, Patente U.S. No.: 6,242,469, 6,284,781, 6,300,355,
6,369,234, 6,204,388, 6,316,630.
Los experimentos in vivo conducidos sobre
varios modelos de ratón demostraron que el
12,13-desoxiepotilone B (3b, dEpoB en el Esquema 2)
posee potencial terapéutico contra varios tumores humanos sensibles
y resistentes en xenoinjertos en ratones (Chou et al.
Proc. Natl. Acad Sci. U S.A. 1998, 95, 9642 y
15798.
Recientemente, la superioridad terapéutica de
estos desoxiepotilones sobre otros agentes anticáncer se ha
demostrado concluyentemente mediante estudios comparativos
minuciosos (Chou et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
2001, 98, 8113.
Debido a su impresionante perfil in vivo,
el dEpoB se ha desarrollado en evaluaciones toxicológicas en perros,
y actualmente está en pruebas en humanos como un fármaco
anticáncer.
\newpage
Esquema
2
Varios Análogos de los
Desoxiepotilones
A la luz de la prometedora utilidad terapéutica
de los 12,13-desoxiepotilones, sería deseable
investigar los análogos adicionales así como las metodologías
sintéticas adicionales para la síntesis de los epotilones,
desoxiepotilones existentes, y sus análogos, así como los novedosos
análogos de estos. En particular, dado el interés en la utilidad
terapéutica de esta clase de compuestos, también sería deseable
desarrollar metodologías capaces de proporcionar cantidades
significantes de cualquiera de los epotilones o los desoxiepotilones
previamente descritos, o aquellos descritos en esta, para pruebas
clínicas y para la preparación a gran escala.
Figura 1 es una tabla de los valores de
IC_{50} de los epotilones contra CCRF-CEM,
CCRF-CEM/VBL, y el crecimiento celular
CCRF-CEM/Taxol. La inhibición del crecimiento
celular se midió mediante el ensayo con tetrazonio XTT después de
72-horas de incubación para el crecimiento celular,
según lo descrito previamente (Scudiero et al. Cancer Res.
46:4827-4833, 1988; incluido en esta por
referencia). Los valores de IC_{50} se determinaron a partir de
la relación dosis-efecto a seis o siete
concentraciones de cada fármaco, utilizando un programa de
ordenador (Chou et al. Adv. Enzyme Regul.
22:27-55, 1984; Chou et al. CalcuSyn
para Windows (Biosoft, Cambridge, UK), 1997; cada uno de los cuales
se anexa en esta por referencia) según lo descrito primero (Chou
et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA
95:15798-15802, 1998; incluido en esta por
referencia).
Figura 2 es un espectro ^{1}H NMR del
trans-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB.
Figura 3 es un espectro ^{13}C NMR del
trans-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB.
Figura 4 muestra un esquema para la síntesis de
los epotilones 11-R y 14-R
utilizando la metátesis de la olefina del cierre del
LACDAC-anillo, e ilustra ciertas sustituciones
disponibles con estrategias sintéticas que pasan a través de un
9,10-dihidro epotilone.
Figura 5 presenta los datos de citotoxicidad
relativa contra células leucémicas humanas in vitro para una
variedad de compuestos de epotilone y derivados que incluyen ciertos
compuestos 9,10-dihidro (por ejemplo, el compuesto
7 en la Figura 5A y los compuestos 88 y 89 en la Figura 5B).
Figura 6 representa las estrategias sintéticas
alternativas para la preparación de los análogos
9,10-dihidro epotilone. Figura 6A ilustra un método
Macro-Stille, un método de acoplamiento
sp3-sp3, y el método \beta-Suzuld.
Figura 6B ilustra un método de olefinación Julia, un método
Wadsworth-Emmons, y un método
Macro-Reformatosky. Figura 6C ilustra un método de
acoplamiento McMurry y una síntesis de una lactama análoga.
Figura 7 muestra varios análogos de
9,10-dihidro-12,13-desoxi
EpoB.
Figura 8 muestra el efecto terapéutico del
9,10-dihidro-dEpoB y del dEpoB en
ratones desnudos que llevan el xenoinjerto MX-1
carcinoma mamario humano (infusión i.v., 2Dx3).
Figura 9 muestra la estabilidad de los análogos
del epotilone en plasma de murina. Epo 1 es
12,13-desoxiEpoB, Epo 2 es
26-F_{3}-12,13-desoxiEpoB,
Epo 3 es
(E)-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB,
y Epo 4 es
26-F_{3}-(E)-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB.
Figura 10 representa el efecto terapéutico de
los análogos del epotilone en ratones desnudos que llevan un
xenoinjerto HCT-116 (infusión i.v., Q2Dx7, n = 3).
Las flechas indican la administración del fármaco. Epo 3 es
(E)-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB.
Figura 11 muestra las potencias de varios
análogos del epotilone contra el crecimiento del tumor celular in
vitro e índice terapéutico, con respecto a paclitaxel y
vinblastina.
Figura 12 es una tabla que resume el efecto de
dEpoB, Taxol, y
26-triF-9,10-deH-dEpoB
contra el xenoinjerto MX-1 en ratones desnudos.
Figura 13 muestra el efecto terapéutico de
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y 9,10-dihidro-EpoB sobre el tamaño
del tumor en ratones desnudos que llevan xenoinjertos
MX-1 (infusión i.v. 6 horas, Q2Dx6 & Q2Dx9,
respectivamente).
Figura 14 muestra los cambios en peso corporal
de los ratones desnudos que llevan xenoinjerto MX-1
del tumor de carcinoma mamario humano siguiendo el tratamiento con
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y 9,10-dihidro-EpoB (infusión 6
horas, Q2Dx6 & Q2Dx9, respectivamente).
Figura 15 muestra el efecto terapéutico del
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y 9,10-dihidroEpoB sobre el tamaño del tumor en
ratones desnudos que llevan xenoinjertos MX-1
(infusión i.v. 6 horas, Q2Dx6 & Q2Dx9, respectivamente).
Figura 16 muestra los cambios de peso corporal
de ratones desnudos que llevan xenoinjerto MX-1 del
tumor de carcinoma mamario humano siguiendo el tratamiento con
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y 9,10-dihidro-EpoB (infusión i.v.
6 hora, Q2Dx6 & Q2Dx9, respectivamente).
Figura 17 muestra el efecto terapéutico del
9,10-dihidro-dEpoB sobre el tamaño
del tumor en ratones desnudos que llevan xenoinjertos
HCT-116 (infusión i.v., Q2Dx7).
Figura 18 muestra el efecto del
9,10-dihidro-dEpoB sobre el tamaño
del tumor en ratones desnudos que llevan xenoinjertos
HCT-116 de carcinoma de colon humano (infusión i.v.,
Q3Dx5).
Figura 19 muestra el efecto del
9,10-dihidro-dEpoB sobre el tamaño
del tumor en ratones desnudos que llevan xenoinjertos A549/Taxol
(infusión i.v. 6 horas, Q3Dx7).
Figura 20 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan el xenoinjerto A549/Taxol tratado
con
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y 9,10-dihidro-dEpoB (infusión i.v.
6 horas, Q3Dx7).
Figura 21 muestra el efecto del
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y 9,10-dihidro-dEpoB sobre el tamaño
del tumor en ratones desnudos que llevan los xenoinjertos
A549/Taxol (infusión i.v. 6 horas, Q2Dx7).
Figura 22 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan los xenoinjertos A549/Taxol tratados
con
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y 9,10-dihidro-dEpoB (infusión i.v.
6 horas, Q2Dx7).
Figura 23 muestra el efecto del
9,10-dihidro-EpoB sobre el tamaño
del tumor en ratones desnudos que llevan los xenoinjertos de tumor
en carcinoma de colon humano HCT-116 (infusión i.v.
6 horas).
Figura 24 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan el xenoinjerto de tumor
HCT-116 carcinoma de colon humano siguiendo el
tratamiento con el 9,10-dihidro-EpoB
(infusión i.v. 6 horas).
Figura 25 muestra la formación del microtúbulo a
partir de tubulina en la presencia de varios análogos del epotilone
a 37ºC.
Figura 26 muestra la formación del microtúbulo a
partir de la tubulina en la presencia de varios análogos de
epotilone a 4ºC.
Figura 27 muestra el efecto del
9,10-dihidro-dEpoB y dEpoB sobre el
tamaño del tumor en ratones desnudos que llevan los xenoinjertos
HCT-116 (infusión i.v., Q2Dx6).
Figura 28 muestra cambios en peso corporal de
ratones desnudos que llevan los xenoinjertos
HCT-116 después del tratamiento con el
9,10-dihidro-dEpoB y dEpoB (infusión
i.v., Q2Dx6).
Figura 29 muestra el efecto del
9,10-dihidro-dEpoB sobre el tamaño
del tumor en ratones desnudos que llevan xenoinjertos
HCT-116 carcinoma de colon humano (infusión i.v.,
Q3Dx4).
Figura 30 muestra cambios en el peso corporal de
ratones desnudos que llevan los xenoinjertos HCT-116
del tumor de carcinoma de colon humano siguiendo el tratamiento con
9,10-dihidro-dEpoB (5 mg/kg,
infusión i.v., X3Dx4).
Figura 31 es una tabla con los valores de
IC_{50} para los análogos del epotilone contra el crecimiento
celular CCRF-CEM.
Figura 32 muestra la estabilidad metabólica de
los análogos del epotilone in vitro.
Figura 33 es una tabla detallada de los efectos
terapéuticos de varios análogos del epotilone contra los
xenoinjertos de tumor humano en ratones con infusión i.v. 6
horas.
Figura 34 muestra el efecto del
9,10-dihidro-EpoB sobre el tamaño
del tumor en ratones desnudos que llevan el xenoinjerto del tumor
HCT-116 del carcinoma de colon humano (infusión i.v.
6 horas, Q2Dx7).
Figura 35 muestra cambios en el peso corporal de
ratones desnudos que llevan xenoinjertos del tumor
HCT-116 de carcinoma de colon humano siguiendo el
tratamiento con el 9,10-dihidro-EpoB
y oxazol-EpoD (infusión 6 horas, Q2Dx7).
Figura 36 muestra el efecto del
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y el 9,10-dihidro-dEpoB sobre el
tamaño del tumor en ratones desnudos que llevan xenoinjertos
A549/Taxol (infusión i.v. 6 horas, Q2Dx4).
Figura 37 muestra el efecto del
9,10-dihidro-dEpoB sobre el tamaño
del tumor en ratones desnudos que llevan xenoinjertos A549/Taxol
(infusión i.v. 6 horas, Q3Dx3).
Figura 38 muestra la estabilidad de los análogos
del epotilone en 20% plasma de ratón/PBS.
Figura 39 muestra la estabilidad de los análogos
del epotilone en 10% Men Liver S9/PBS.
Figura 40 muestra el cromatograma de la
estabilidad del EpoD en 10% Men Liver S9/PBS.
Figura 41 son tablas que describen el efecto de
varios análogos de epotilone sobre la polimerización del microtúbulo
in vitro a 37ºC en la ausencia de GTP (A) y la citotoxicidad
de varios análogos del epotilone en la línea celular de pulmón
humano A549 (B).
Figura 42 muestra la estabilización de la
formación del microtúbulo por los epotilones a 35ºC y 4ºC.
Figura 43 muestra el efecto terapéutico del
9,10-dihidro-dEpoB en ratones
desnudos que llevan el xenoinjerto (MX-1) del
carcinoma mamario humano T (infusión 6 horas, Q2Dx5).
Figura 44 muestra el cambio en peso corporal de
ratones desnudos que llevan xenoinjerto (MX-1) del
carcinoma mamario humano siguiendo el tratamiento con el
9,10-dihidro-dEpoB (infusión 6
horas, Q2Dx8).
Figura 45 muestra el cambio en peso corporal de
ratones desnudos que llevan xenoinjerto HCT-116
siguiendo el tratamiento con el
9,10-dihidro-dEpoB (infusión i.v.,
Q2Dx7).
Figura 46 muestra el efecto terapéutico de
9,10-dihidro-dEpoF, dEpoB, y Taxol
sobre el tamaño del tumor en ratones desnudos que llevan
xenoinjerto del tumor de carcinoma mamario humano
(MX-1) (infusión i.v. 6 horas, Q2Dx6).
Figura 47 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan xenoinjerto del tumor del carcinoma
mamario humano (MX-1) siguiendo el tratamiento con
9,10-dihidro-dEpoF, dEpoB, y Taxol
(infusión 6 horas, Q2Dx6).
Figura 48 muestra el efecto terapéutico del
9,10-dihidro-dEpoF y dEpoB en
ratones desnudos que llevan xenoinjerto del carcinoma de colon
humano HCT-116 (infusión 6 horas, Q2Dx8).
Figura 49 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan el xenoinjerto
HCT-116 siguiendo el tratamiento con el
9,10-dihidro-dEpoF y dEpoB (infusión
6 horas, Q2Dx8).
Figura 50 muestra el efecto terapéutico de
9,10-dihidro-dEpoF y dEpoB en
ratones desnudos que llevan xenoinjerto del carcinoma pulmonar
humano Taxol-resistente (A549/Taxol) (infusión 6
horas, Q2Dx5).
Figura 51 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan xenoinjerto del carcinoma pulmonar
humano Taxol-resistente (A549/Taxol) siguiendo el
tratamiento con el
9,10-dihidro-dEpoF y dEpoB (infusión
6 horas, Q2Dx5).
Figura 52 es una tabla que compara la potencia
de varios análogos del epotilone con respecto a la inhibición de
crecimiento del tumor in vitro y el índice terapéutico
relativo.
Figura 53 muestra el efecto terapéutico del
9,10-dihidro-dEpoB en ratones
desnudos que llevan xenoinjerto MX-1 (Q3Dx9, 6
horas-infusión i.v.).
Figura 54 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan un xenoinjerto MX-1
siguiendo el tratamiento con
9,10-dihidro-dEpoB (Q3Dx9, 6
horas-infusión i.v.).
\newpage
Figura 55 muestra el efecto terapéutico del
9,10-dihidro-epotilone B en ratones
desnudos que llevan el xenoinjerto MX-1 (Q3Dx9,
infusión 6 horas).
Figura 56 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan el xenoinjerto MX-1
siguiendo el tratamiento con 9,10-dihidroepotilone
B (Q3Dx9, 6 horas-infusión i.v.).
Figura 57 muestra el efecto terapéutico a dosis
bajas del
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
en ratones desnudos que llevan xenoinjerto MX-1 (6
horas-i.v. infusión, Q2Dx12).
Figura 58 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan un xenoinjerto MX-1
siguiendo el tratamiento con dosis bajas de
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
(6 horas-i.v. infusión, Q2Dx12).
Figura 59 muestra el efecto quimioterapéutico de
los análogos del epotilone contra xenoinjertos de tumor humano en
ratones desnudos. El tejido tumoral (40-50 mg) se
implantó s.c. en el Día 0. El tratamiento se inició cuando el
tamaño del tumor alcanzó aproximadamente 100 mm^{3} o más grande
según se indica. Todos los tratamientos como se indica por las
flechas se llevaron a cabo con infusión i.v.-6 horas vía vena de la
cola utilizando un mini-catéter y una bomba
programable según lo descrito primero (Su, D.-S. et al,
Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2093; Chou, T.
C. et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA. 1998,
95, 15798. Cada grupo de dosis consiste de cuatro o más
ratones. El peso corporal se refiere como el peso corporal total
menos el peso del tumor que asume 1 mm^{3} del tumor igual a 1 mg
del tejido tumoral. A. Xenoinjerto MX-1 del
carcinoma mamario tratado con una dosis baja de
25-trifluoro-(E)-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB
(10 mg/kg) cuando se compara con aquellos en la Tabla 1 (20 mg/kg y
30 mg/kg). B. xenoinjertos grandes MX-1 (500
mm^{3}) se trataron con el
25-trifluoro-(E)-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB
(25 mg/kg) y el dEpoB (30 mg/kg). C. Xenoinjerto del carcinoma
pulmonar A549 de crecimiento lento tratado con
25-trifluoro-(E)-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB
(25 mg/kg) y dEpoB (30 mg/kg). D. Xenoinjerto A549/Taxol
(resistencia de 44-veces al paclitaxel in
vitro) tratado con el
25-trifluoro-(E)-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB
(20 mg/kg) y
(E)-9,10-dihidro-12,13-desoxiEpoB
(4 mg/kg). El tratamiento para deH-dEpoB en el día
28 se saltó debido a la marcada y rápida pérdida de peso
corporal.
Figura 60 representa la síntesis del
9,10-(E)-dihidro-epotilones
C-21 modificados. Figura 60A muestra la síntesis del
26-trifluoro-21-metilamino-9,10-(E)-dihidro-12,13-desoxiepotilone
B. Figura 60B es un esquema sintético para la preparación del
26-trifluoro-21-amino-9,10-(E)-dihidro-12,13-desoxiepotilone
B como un intermediario en la síntesis del
26-trifluoro-21-dimetilamino-9,10-(E)-dihidro-12,13-desoxiepotilone
B.
Figura 61 es la tabla con los valores de
IC_{50} para los epotilones C-21 modificados
contra la línea celular del tumor CCRF-CEM y sus
sublíneas resistentes al fármaco.
Figura 62 muestra el efecto terapéutico del
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y Taxol en ratones desnudos que llevan xenoinjerto
CCRF-CEM de leucemia linfoblástica
célula-T humana (infusión i.v. 6 horas, Q2Dx8).
Figura 63 muestra las variaciones en los cambios
de peso corporal de ratones desnudos que llevan xenoinjerto
CCRF-CEM de leucemia linfoblástica
célula-T humana siguiendo el tratamiento con
25-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y Taxol (infusión i.v. 6 horas, Q2Dx8).
Figura 64 muestra el efecto terapéutico del
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y Taxol en ratones desnudos que llevan xenoinjerto
CCRF-CEM/Taxol (Taxol resistente) de leucemia
linfoblástica célula-T humana (infusión i.v. 6
horas, Q2Dx7, x5).
Figura 65 muestra las variaciones en los cambios
de peso corporal de ratones desnudos que llevan xenoinjerto
CCRF-CEM/Taxol (Taxol resistente) de leucemia
linfoblástica célula-T humana siguiendo el
tratamiento con
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y Taxol (infusión i.v. 6 horas, Q2Dx7, x5).
Figura 66 muestra el efecto terapéutico del
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y Taxol en ratones desnudos que llevan xenoinjerto
HCT-116 del carcinoma de colon humano (Q2Dx4, x2,
infusión i.v. 6 horas).
Figura 67 muestra los cambios en peso corporal,
de ratones desnudos que llevan xenoinjerto HCT-116
del carcinoma de colon humano siguiendo el tratamiento con
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
y Taxol (Q2Dx4, x2, infusión i.v. 6 horas).
Figura 68 muestra el efecto terapéutico de
9,10-dihidro-EpoB en ratones
desnudos que llevan el xenoinjerto MX-1 (infusión
i.v. 6 horas).
Figura 69 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan xenoinjerto MX-1 de
carcinoma mamario humano siguiendo el tratamiento con
9,10-dihidro-EpoB (infusión i.v. 6
horas).
Figura 70 muestra el efecto terapéutico del
9,10-dihidro-EpoB en ratones
desnudos que llevan xenoinjerto CCRF-CEM/Taxol
(Taxol resistente) de leucemia linfoblástica
célula-T humana (infusión i.v. 6 horas, Q3Dx5,
x2).
\newpage
Figura 71 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan xenoinjerto CCRFCEM/Taxol (Taxol
resistente) de leucemia linfoblástica célula-T
humana siguiendo el tratamiento con
9,10-dihidro-EpoB (infusión i.v. 6
horas, Q3Dx5, x2).
Figura 72 muestra el efecto terapéutico del
26-trifluoro-dEpoB y
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoF
en ratones desnudos que llevan xenoinjerto MX-1 de
carcinoma mamario humano (Q2Dx11, inyección i.v.).
Figura 73 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan xenoinjerto MX-1 de
carcinoma mamario humano siguiendo el tratamiento con
26-trifluoro-dEpoB y
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoF
(Q2Dx11, inyección i.v.).
Figura 74 muestra el efecto terapéutico del
9,10-dihidro-dEpoB en ratones
desnudos que llevan el xenoinjerto MX-1 de
carcinoma mamario humano (Q3Dx9, infusión i.v. 6 horas).
Figura 75 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan xenoinjerto MX-1 de
carcinoma mamario humano siguiendo el tratamiento con el
9,10-dihidro-dEpoB (Q3DX9, infusión
i.v. 6 horas).
Figura 76 muestra el efecto terapéutico del
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoF
en ratones desnudos que llevan xenoinjerto (MX-1)
de carcinoma pulmonar humano (infusión i.v. 6 horas e inyección
i.v.).
Figura 77 muestra los cambios en peso corporal
de ratones desnudos que llevan xenoinjerto MX-1
siguiendo el tratamiento con
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoF
(infusión i.v. 6 horas e inyección i.v.).
Ciertos compuestos de la presente invención, y
definiciones de los grupos funcionales específicos también se
describen con más detalle abajo. Para los propósitos de esta
invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la
Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of
Chemistry y Physics, 75^{th} Ed., inside cover, y los grupos
funcionales específicos generalmente se definen según lo descrito en
esta. Adicionalmente, los principios generales de la química
orgánica, así como las fracciones y reactividad funcionales
específicas, se describen en "Organic Chemistry", Thomas
Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999.
Adicionalmente, se valorará por alguien de
ordinaria habilidad en el oficio que los métodos sintéticos, como
se describen aquí, utilicen una variedad de grupos protectores. Por
el término "grupo protector", como se utiliza aquí, se
entiende que una fracción funcional particular, por ejemplo, O, S, o
N, temporalmente se bloquea así que una reacción se puede realizar
selectivamente en otro sitio reactivo en un compuesto
multifuncional. En modalidades preferidas, un grupo protector
reacciona selectivamente con un buen rendimiento para dar un
sustrato protegido que es estable para las reacciones proyectadas;
el grupo protector debe ser selectivamente extraído en buena
producción mediante reactivos fácilmente disponibles,
preferiblemente no tóxicos que no atacan los otros grupos
funcionales; el grupo protector forma un derivado separable
fácilmente (más preferiblemente sin la generación de nuevos centros
estereogénicos); y el grupo protector tiene un mínimo de
funcionalidad adicional para evitar sitios de reacción adicionales.
Como se detalla en esta, los grupos protectores oxígeno, azufre,
nitrógeno y carbono pueden ser utilizados. Grupos protectores
ejemplares se detallan en esta, sin embargo, se valorará que la
presente invención no pretende ser limitada a estos grupos
protectores; más bien, una variedad de grupos protectores
equivalentes adicionales se pueden identificar fácilmente utilizando
el criterio citado anteriormente y utilizado en el método de la
presente invención. Adicionalmente, una variedad de grupos
protectores se describen en "Protective Groups in Organic
Synthesis" Third Ed. Greene, T.W. y Wuts, P.G., Eds., John Wiley
& Sons, New York: 1999.
Se apreciará que los compuestos, como se
describen aquí, puedan ser sustituidos con cualquier número de
sustituyentes o fracciones funcionales. En general, el término
"sustituido" tanto si se precede por el término
"opcionalmente" o no, y los sustituyentes contenidos en las
fórmulas de esta invención, refiriéndose a la reposición de los
radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un
sustituyente especificado. Cuando más de una posición en cualquier
estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente
seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser
tanto el mismo como diferente en cada posición.
Las combinaciones de los sustituyentes y las
variables visualizados por esta invención preferiblemente son
aquellos que resultan en la formación de compuestos estables útiles
en el tratamiento, por ejemplo de desórdenes proliferativos, que
incluyen, pero no limitan a cáncer. El término "estable", como
se utiliza aquí, preferiblemente se refiere a los compuestos que
poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que
mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo
suficiente para ser detectado y preferiblemente por un periodo de
tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en
esta.
El término "alifático", como se utiliza
aquí, incluye hidrocarburos alifáticos de cadena saturada e
insaturada, lineal (i.e., no ramificada), ramificado, cíclico, o
policíclicos, que son opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos funcionales. Como será apreciado por alguien de ordinaria
habilidad en el oficio, "alifático" se propone aquí para
incluir, pero no se limita a, fracciones alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo. Así,
como se utiliza aquí, el término "alquilo" incluye grupos
alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Una convención análoga
aplica a otros términos genéricos tal como "alquenilo",
"alquinilo" y similares. Adicionalmente, como se utiliza aquí,
los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y
similares abarcan grupos sustituidos y no sustituidos. En ciertas
modalidades, como se utiliza aquí, "alquilo inferior" se
utiliza para indicar aquellos grupos alquilo (cíclico, acíclico,
sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado) que tiene de
1-6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades, los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen de
1-20 átomos de carbono alifático. En otras ciertas
modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados
en la invención contienen alifáticos de 1-10 átomos
de carbono. En aún otras modalidades, los grupos alquilo,
alquenilo, y alquinilo empleados en la invención contienen
alifáticos de 1-8 átomos de carbono. En otras
modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados
en la invención contiene alifáticos de 1-6 átomos de
carbono. En otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, y
alquinilo empleados en la invención contienen de
1-4 átomos de carbono. Los grupos alifáticos
ilustrativos de esta manera incluyen, pero no se limitan a, por
ejemplo, fracciones metilo, etilo, n-propil,
isopropil, ciclopropil, -CH_{2}-ciclopropil,
alilo, n-butil, sec-butil,
isobutil, ter-butil, ciclobutil,
-CH_{2}-ciclobutil, n-pentil,
sec-pentil, isopentil, ter-pentil,
ciclopentil, -CH_{2}-ciclopentil,
n-hexil, sec-hexil, ciclohexil,
-CH_{2}-ciclohexil y similares, que también,
puede soportar uno o más sustituyentes. Los grupos alquenilo
incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo,
butenilo,
1-metilo-2-buten-1-il,
y similares. Representativos grupos alquinilo incluyen, pero no se
limitan a, etinilo, 2-propinilo (propargil),
1-propinilo y similares.
El término "alcoxi", o "tioalquilo"
como se utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo, como previamente
se define, adherido a la fracción molecular principal a través de
un átomo de oxígeno o a través de un átomo de azufre. En ciertas
modalidades, el grupo alquilo contiene de 1-20
átomos de carbono alifático. En ciertas otras modalidades, el grupo
alquilo contiene de 1-10 átomos de carbono
alifático. En aún otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo,
y alquinilo empleados en la invención contienen de
1-8 átomos de carbono alifático. En otras
modalidades, el grupo alquilo contiene de 1-6 átomos
de carbono alifático. En otras modalidades, el grupo alquilo
contiene de 1-4 átomos de carbono alifático.
Ejemplos de alcoxi, incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
ter-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.
Ejemplos de tioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltio,
etiltio, propyltio, isopropiltio, n-butiltio, y
similares.
El término "alquiloamino" se refiere a un
grupo que tiene la estructura -NHR' en donde R' es alquilo, según
se define en esta. En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene
de 1-20 átomos de carbono alifático. En ciertas
otras modalidades, el grupo alquilo contiene de 1-10
átomos de carbono alifático. En aún otras modalidades, los grupos
alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invención contienen
de 1-8 átomos de carbono alifático. En aún otras
modalidades, el grupo alquilo contiene de 1-6 átomos
de carbono alifático. En otras modalidades, el grupo alquilo
contiene de 1-4 átomos de carbono alifático.
Ejemplos de alquiloamino incluyen, pero no se limitan a,
metilamino, etilamino, iso-propilamino y
similares.
Algunos ejemplos de sustituyentes de las
fracciones alifáticas arriba-descritas (y otros) de
los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a,
alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; arilalquilo;
heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi;
alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I;
-OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2};
-CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2};
-CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)Rx;
-CO_{2}(Rx); -CON(Rx)_{2};
-OC(O)Rx; -OCO_{2}Rx; -OCON (Rx)_{2};
-N(Rx)_{2}; -S(O)_{2}Rx;
-NRx(CO)Rx en donde cada ocurrencia de Rx
independientemente incluye, pero no se limita a, alifático,
heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o
heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes
alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo
descritos arriba y aquí pueden ser sustituidos o no sustituidos,
ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y en donde
cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba
y en esta pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos
adicionales de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran por
las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se
describen en esta.
En general, los términos "arilo" y
"heteroarilo", como se utiliza aquí, se refirieren a fracciones
estables mono- o policíclicas, heterocíclicas, policíclicas, y
poliheterocíclicas insaturadas que tienen preferiblemente de
3-14 átomos de carbono, cada una de las cuales puede
ser sustituida o no sustituida. Los sustituyentes incluyen, pero no
se limitan a, cualquiera de los sustituyentes mencionados
previamente, i.e., los sustituyentes enumerados paras las
fracciones alifáticas, o para otras fracciones según se revela en
esta, resultando en la formación de un compuesto estable. En
ciertas modalidades de la presente invención, "arilo" se
refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que
tiene uno o dos anillos aromáticos que incluyen, pero no limitan a,
fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil y similares. En
ciertas modalidades de la presente invención, el término
"heteroarilo", como se utiliza aquí, se refiere a un radical
aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos en el anillo del
cual un átomo en el anillo se selecciona de S, O y N; cero, uno o
dos átomos en el anillo son heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados de S, O y N; y los átomos en el
anillo remanente son carbonos, el radical que está unido al resto de
la molécula a través de cualquiera de los átomos en el anillo, tal
como, por ejemplo, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirrolil,
pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, isooxazolil, tiadiazolil,
oxadiazolil, tiofenil, furanil, quinolinil, isoquinolinil, y
similares.
Se apreciará que los grupos arilo y heteroarilo
(que incluyen los grupos arilo bicíclicos) puedan ser no sustituidos
o sustituidos, en donde la sustitución incluye reposición de uno,
dos o tres de los átomos de hidrógeno aquí independientemente con
cualquiera de una o más de las siguientes fracciones que incluyen,
pero no limitan a: alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo;
arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi;
heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio;
F; Cl; Br; I; -OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3};
-CHCl_{2}; -CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2};
-CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)Rx;
-CO_{2}(Rx); -CON(Rx)_{2};
-OC(O)Rx; -OCO_{2}Rx; -OCON(Rx)_{2};
-N(Rx)_{2}; -S(O)_{2}Rx;
-NRx(CO)Rx en donde cada ocurrencia de Rx
independientemente incluye, pero no se limita a, alifático,
heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o
heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes
alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo
descritos arriba y en esta puede ser sustituido o no sustituido,
ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, y en donde
cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos
arriba y en esta puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos
adicionales de los sustituyentes generalmente aplicables se
ilustran por las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos
que se describen en esta.
El término "cicloalquilo", como se utiliza
aquí, se refiere específicamente a grupos que tienen de tres a
siete, preferiblemente de tres a diez átomos de carbono. Apropiados
cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a ciclopropil,
ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil y similares, que,
como en el caso de otras fracciones alifáticas, heteroalifáticas o
heterocíclicas, pueden ser opcionalmente sustituidas con
sustituyentes que incluyen, pero no limitan a alifático;
heteroalifático; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo;
alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio;
heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br, I; -OH; -NO_{2}; -CN;
-CF_{3}; -CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2}; -CH_{2}OH;
-CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3};
-C(O)Rx; -CO_{2}(Rx); -CON (Rx)_{2};
-OC(O)Rx; -OCO_{2}Rx;
-OCON(Rx)_{2}; -N(Rx)_{2};
-S(O)_{2}Rx; NRx(CO)Rx en donde cada
ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a,
alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o
heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes
alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo
descritos arriba y en esta puede ser sustituido o no sustituido,
ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, y en donde
cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos
arriba y en esta puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos
adicionales de sustituyentes aplicables generalmente se ilustran por
las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se
describen en esta.
El término "heteroalifático", como se
utiliza aquí, se refiere a las fracciones alifáticas que contienen
uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio,
por ejemplo, en lugar de átomos de carbono. Las fracciones
heteroalifáticas pueden ser ramificadas, no ramificadas, cíclicas o
acíclicas e incluyen heterociclos saturados e insaturados tal como
morfolino, pirrolidinil, etc. En ciertas modalidades, las
heterofracciones alifáticas se sustituyen por reposición
independiente de uno o más de los átomos de hidrógeno en esta con
una o más fracciones que incluyen, pero no limitan a alifático;
heteroalifático; arilo; heteroarilo; arilalquilo;
heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi;
alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I;
-OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2};
-CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2};
-CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)Rx;
-CO_{2}(Rx); -CON (Rx)_{2};
-OC(O)Rx; -OCO_{2}Rx;
-OCON(Rx)_{2}; -N(Rx)_{2};
-S(O)_{2}Rx; -NRx(CO)Rx en donde cada
ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a,
alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o
heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes
alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo
descritos arriba y en esta pueden ser sustituidos o no sustituidos,
ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y en donde
cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba
y en esta pueden ser sustituidos o no sustituidos. Ejemplos
adicionales de sustituyentes aplicables generalmente se ilustran por
las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se
describen en esta.
Los términos "halo" y "halógeno" como
se utiliza aquí refiriéndose a un átomo seleccionado de flúor,
cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" indica un grupo
alquilo, como se define arriba, que tiene uno, dos, o tres átomos
de halógeno adherido a este y se ilustra por dichos grupos como
clorometil, bromoetil, trifluorometil, y similares.
El término "heterocicloalquilo" o
"heterociclo", como se utiliza aquí, se refiere a un anillo
no-aromático de 5-, 6-, o 7- miembros o un grupo
policíclico, que incluye, pero no limita a un grupo bi- o
tri-cíclico que comprende anillos fundidos de
seis-miembros que tiene entre uno y tres
heteroátomos independientemente seleccionados del oxígeno, azufre y
nitrógeno, en donde (i) cada anillo de 5-miembros
tiene 0 a 1 doble enlaces y cada anillo de
6-miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los
heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente
oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede ser
cuaternizado, y (i.v.) cualquiera de los anillos heterocíclicos
citados anteriormente pueden estar fundidos a un anillo bencénico.
Los heterociclos representativos incluyen, pero no se limitan a,
pirrolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil,
imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil,
isoxazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, y
tetrahidrofuril. En ciertas modalidades, un grupo
"heterocicloalquilo o heterociclo sustituido" se utiliza y como
se usa aquí, se refiere a un grupo heterocicloalquilo o heterociclo,
como se define arriba, sustituido mediante la reposición
independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en esta
con, pero no se limitan, un alifático; heteroalifático; arilo;
heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi;
heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio;
heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3};
-CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2}; -CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH;
-CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3};
-C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x});
-CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x};
OCO_{2}R_{x}; -OCON
(R_{x})_{2}; N(R_{x})_{2}; -S(O)_{2}R_{x}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde cualquier de los sustituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo descritos arriba y en esta pueden ser sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba y en esta pueden ser sustituidos o no sustituidos. Adicionales ejemplos de sustituyentes aplicables generalmente se ilustran mediante las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se describen en esta.
(R_{x})_{2}; N(R_{x})_{2}; -S(O)_{2}R_{x}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde cualquier de los sustituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo descritos arriba y en esta pueden ser sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba y en esta pueden ser sustituidos o no sustituidos. Adicionales ejemplos de sustituyentes aplicables generalmente se ilustran mediante las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se describen en esta.
"Marcado": Como se utiliza en esta, el
término "marcado" se propone para significar que un compuesto
tiene al menos un elemento, isótopo o compuesto químico adherido
para permitir la detección del compuesto. En general, los
marcadores caen en tres clases: a) marcadores isotópicos, que pueden
ser isótopos radioactivos o pesados, que incluyen, pero no limitan
a, ^{2}H, ^{3}H, ^{32}P, ^{35}S, ^{67}Ga, ^{99m}Tc
(Tc-99m), ^{111}In, ^{123}I, ^{125}I,
^{169}Yb y ^{186}Re; b) marcadores inmunes, que puede ser
anticuerpos o antígenos; y c) tintas coloreadas o fluorescentes. Se
apreciará que los marcadores puedan ser incorporados dentro del
compuesto en cualquier posición que no interfiera con la actividad
biológica o características del compuesto que esta siendo
detectado. En ciertas modalidades de la invención, la marcación por
fotoafinidad se utiliza para la elucidación directa de
interacciones intermoleculares interinolecular en sistemas
biológicos (por ejemplo, para probar el sitio de enlace del
epotilone en un dímero de tubulina). Una variedad de fotófobos
conocidos pueden ser empleados, confiando en la fotoconversión de
los compuestos diazo, azidas, o diazirinas a nitrenos o carbenos
(Ver, Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry y
Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam.).
En ciertas modalidades de la invención, los
marcadores de fotoafinidad empleados son o-, m- y
p-azidobenzoils, sustituidos con una o más
fracciones de halógeno, que incluyen, pero no limitan a ácido
4-azido-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico.
"Polímero": El término "polímero",
como se utiliza aquí, se refiere a una composición que comprende
cadenas que pueden ser abiertas, cerradas, lineales, ramificadas o
ligadas en cruz de unidades repetidoras (monómeros) que pueden ser
iguales o diferentes. Se apreciará que en ciertas modalidades el
término polímero se refiere a biopolímeros, que, como se utiliza
aquí, se proponen para referirse a materiales poliméricos presentes
naturalmente o basados en aquellos materiales encontrados en la
naturaleza, que incluyen, pero no limitan a ácidos nucleicos,
péptidos, y miméticos de estos. En ciertas otras modalidades, el
término polímero se refiere a polímeros sintéticos, tal como
polímeros biodegradables u otros materiales poliméricos. Se
apreciará que los soportes poliméricos sólidos también comprenden
por los polímeros de la presente invención. Los compuestos
inventivos pueden ser adheridos a soportes poliméricos y de esta
manera ciertas modificaciones sintéticas se pueden conducir sobra
la fase sólida. Como se utiliza en esta, el término "soporte
sólido" se entiende para incluir, pero no se limita a, gránulos,
discos, capilares, fibras huecas, agujas, alfileres, fibras sólidas,
perlas de celulosa, perlas de cristal poroso, silica gel, perlas de
poliestireno opcionalmente ligadas en cruz con divinilbenceno,
perlas de co-poli injerto, perlas de
poli-acrilamida, perlas de látex, perlas de
dimetilacrilamida opcionalmente ligadas en cruz con
N-N'-bis-acriloiletilenediamina,
y partículas de vidrio cubiertas con un polímero hidrofóbico.
Alguien de ordinaria habilidad en el oficio se dará cuenta que el
cambio del soporte sólido particular será limitado por la
compatibilidad del soporte con la reacción química que se utilice.
Un soporte sólido ejemplar es una resina amino Tentagel, una mezcla
de 1) un glóbulo de poliestireno ligado en cruz con divinilbenceno
y 2) PEG (polietilenglicol). El Tentagel es un soporte sólido útil
particularmente porque proporciona un soporte versátil para usar en
ensayos on-bead u off-bead, y
también experimentan excelente hinchazón en solventes que oscilan
entre tolueno y agua.
En el reconocimiento de la necesidad de
desarrollar terapias para el cáncer novedosas y eficaces, la
presente invención proporciona metodologías sintéticas novedosas
permitiendo el acceso a los macrociclos que tienen un amplio rango
de actividad biológica y farmacológica, así como los compuestos
novedosos con dicha actividad, las composiciones terapéuticas
novedosas, y los métodos para utilizar estos compuestos y
composiciones.
En ciertas modalidades, los compuestos
inventivos son útiles en el tratamiento de cáncer. Ciertos
compuestos de la invención muestran efectos inhibitorios de
crecimiento o citotóxicos en líneas celulares de cáncer, muestran
una habilidad para polimerizar la tubulina y estabilizar los
ensambles del microtúbulo, y/o conducir a la disminución o
desvanecimiento de los tumores en modelos de xenoinjerto en célula
cancerígena. En ciertas modalidades, los compuestos pueden tener
efectos secundarios reducidos o mínimos que incluyen toxicidad a
órganos vitales, nausea, vómito, diarrea, alopecia, pérdida de peso,
ganancia de peso, toxicidad del hígado, desórdenes de la piel, etc.
Los compuestos también pueden ser más fáciles de formular debido al
incremento de su solubilidad en agua, disminución de la toxicidad,
incremento del rango terapéutico, incremento de la eficacia,
etc.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de la fórmula general según se define más abajo:
en donde R_{1} es un hidrógeno o
alquilo inferior; en ciertas modalidades, R_{1} es un metilo; en
ciertas modalidades, R_{1} es -CF_{3}, -CF_{2}H, o CH_{2}F;
en otras modalidades, R_{1} es grupo alquilo perfluorinado o
fluorinado; en aún otras modalidades, R_{1} es un grupo alquilo
halogenado o
perhalogenado;
R_{2} es un arilo, heteroarilo, arilalquilo
sustituido o no sustituido, o una fracción heteroarilalquilo; en
ciertas modalidades, R_{2} es un oxazol sustituido o no
sustituido; en otras modalidades, R_{2} es un sustituido o tiazol
no sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente un hidrógeno o un grupo protector; en ciertas
modalidades, R_{5} y R_{6} ambos son hidrógeno;
X es O, S, C (R_{7})_{2}, o NR_{7},
en donde cada ocurrencia de R_{7} es independientemente un
hidrógeno o alquilo inferior; en ciertas modalidades, X es O; en
otras modalidades, X es NH;
R_{B} es, independientemente para cada
ocurrencia, hidrógeno; halógeno; -OR_{B'}; -SR_{B'};
-N(R_{B'})_{2}; -C(O)OR_{B'};
-C(O)R_{B'}; -CONHR_{B'};
-O(C=O)R_{B'}; -O(C=O)OR_{B'};
-NR_{B'}(C=O)R_{B'}; N_{3}; N_{2}R_{B'};
acetal cíclico; o cíclico o acíclico, lineal o ramificado,
alifático, heteroalifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente
sustituido con uno o más de hidrógeno; halógeno; -OR_{B'};
-SR_{B'}; -N(R_{B'})_{2};
-C(O)OR_{B'}; -C(O)R_{B'};
-CONHR_{B'}; -O(C=O)R_{B'};
-O(C=O)OR_{B'};
-NR_{B'}(C=O)R_{B'}; N_{3}; N_{2}R_{B'};
acetal cíclico; o cíclico o acíclico, alifático lineal o ramificado
sustituido o no sustituido, heteroalifático, arilo, o una fracción
heteroarilo; o es un epotilone, desoxiepotilone, o sus análogos; o
es un polímero; carbohidrato; marcador de fotoafinidad; o
radiomarcador; en ciertas modalidades, R_{B} es un hidrógeno,
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metilo, etilo, propil, butil,
pentil, hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, o ciclohexil,
cada uno no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más
ocurrencias de halógeno, -OH, -OR_{B'}, NH_{2}, o
N(R_{B'})_{2}, o cualquiera de sus combinaciones,
en donde cada ocurrencia de R_{B'} es independientemente un
hidrógeno, alquilo, arilo, o un grupo protector, en otras
modalidades, R_{B} es un hidrógeno, metilo, o etilo, en aún otras
modalidades, R_{B} es un metilo, en aún otras modalidades, R_{B}
es -CF_{3}, -CH_{2}F, o CHF_{2};
y
sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En ciertas modalidades, X es O. En otras
modalidades, X es NH. En otras modalidades, X es CH_{2}.
En algunas modalidades, R_{2} es un tiazol
sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, R_{2} es
2-metiltiazo-4-il.
En otras modalidades, R_{2} es
2-hidroxilmetil-tiazo-4-il.
En aún otras modalidades, R_{2} es
2-aminometiltiazo-4-il.
En otras modalidades, R_{2} es
2-tiolmetil-tiazo-4-il.
En ciertas modalidades R_{2} es un oxazol
sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, R_{2} es
2-metiloxazo-4-il.
En otras modalidades, R_{2} es
2-hidroxilmetil-oxazo-4-il.
En aún otras modalidades, R_{2} es
2-aminometiloxazo-4-il.
En otras modalidades, R_{2} es
2-tiolmetil-oxazo-4-il.
En ciertas modalidades, R_{B} es un hidrógeno,
metilo, etilo, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H. En ciertas
modalidades, R_{B} es un metilo. En aún otras modalidades, R_{B}
es -CF_{3}. En ciertas modalidades, R_{B} es un hidrógeno. En
otras modalidades, R_{B} es un etilo.
Ciertos compuestos preferidos incluye, por
ejemplo:
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Los compuestos de esta invención incluyen
específicamente aquellos publicados arriba y descritos en esta, y
se ilustran en parte mediante las varias clases, subgéneros y
especies revelados en otra parte en esta.
Se apreciará por alguien de ordinaria habilidad
en el oficio que los centros asimétricos pueden existir en los
compuestos de la presente invención. Así, los compuestos inventivos
y las composiciones farmacéuticas de estos puede estar en la forma
de un enatiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o
pueden estar en la forma de una mezcla de estereoisómeros. En
ciertas modalidades, los compuestos de la invención son compuestos
enatiopuros. En ciertas otras modalidades, unas mezclas de
estereoisómeros o diastereómeros se proporcionan.
Se apreciará que alguna de las clases
precedentes y las subclases de los compuestos puedan existir en
varias formas isométricas. La invención abarca los compuestos como
isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros y
alternativamente, como mezclas de varios isómeros, por ejemplo,
mezclas racémicas de estereoisómeros. Adicionalmente, la invención
abarca isómeros de doble enlace (Z) y (E) a menos que de otra manera
específicamente designada.
En ciertas modalidades preferidas, el doble
enlace en la posición C12-C13 esta en la
configuración cis o Z. En algunas modalidades, el doble enlace en
la posición C9-C10 está en la configuración trans o
E. En aún otras modalidades, el doble enlace en la posición
C12-C13 está en la configuración cis o Z, y el doble
enlace en la posición C9-C10 está en la
configuración trans o E. La invención también abarca los tautómeros
de los compuestos específicos como se describe arriba.
Adicionalmente, la presente invención
proporciona derivados de los compuestos inventivos farmacéuticamente
aceptables, y los métodos del tratamiento a un sujeto utilizando
estos compuestos, las composiciones farmacéuticas de estos, o en
combinación tanto de estos con uno o más agentes terapéuticos
adicionales. La frase, "derivado farmacéuticamente aceptable",
como se utiliza aquí, indica cualquier sal farmacéuticamente
aceptable, éster, o sal de dicho éster, de tal compuesto, o
cualquier otro producto de adición o derivado que, bajo la
administración a un paciente, es capaz de proporcionar
(directamente o indirectamente) un compuesto según se describen de
otra manera en esta, o un metabolito o residuo de estos. Derivados
farmacéuticamente aceptables de esta manera incluyen entre otros
pro-medicamentos. Un pro-medicamento
es un derivado de un compuesto, usualmente con actividad
farmacológica reducida significantemente, que contiene una fracción
adicional que es susceptible para retirar in vivo la
producción de la molécula original como las especies activas
farmacológicamente. Un ejemplo de un pro-fármaco es
un éster que se divide in vivo para producir un compuesto de
interés. Los pro-medicamentos de una variedad de
compuestos, y los materiales y los métodos para derivatizar los
compuestos originales para crear los
pro-medicamentos, se conocen y pueden ser adaptados
a la presente invención. Ciertas composiciones farmacéuticas
ejemplares y los derivados farmacéuticamente aceptables serán
discutidos con más detalle en esta abajo.
Los compuestos de esta invención que son de
particular interés incluyen aquellos que:
\bullet muestran efecto inhibitorio de
crecimiento o citotóxico sobre líneas celulares cancerígenas
mantenidas in vitro o en estudios de animales utilizando un
modelo de xenoinjerto de célula cancerígena científicamente
aceptable;
\bullet muestran una habilidad para
polimerizar la tubulina y estabilizar los ensambles del
microtúbulo;
\bullet muestran niveles mínimos de toxicidad
para órganos vitales;
\bullet conducir al desvanecimiento del tumor
en modelos de xenoinjerto de célula cancerígena científicamente
aceptables;
\bullet conducir a la disminución del tumor en
modelos de xenoinjerto de célula cancerígena científicamente
aceptables;
\bullet conducir al desvanecimiento del tumor
en modelos de xenoinjerto de célula cancerígena científicamente
aceptables y retardando/o no recurrencia del tumor después de
detener el tratamiento;
\bullet mostrar disminución transitoria y
reversible del peso corporal y mostrar efectos terapéuticos en
modelos de xenoinjerto de célula cancerígena científicamente
aceptables;
\bullet mostrar solubilidad mejorada en agua
sobre los epotilones A, B, C o D, o paclitaxel, o adicionalmente o
alternativamente mostrar suficiente solubilidad para ser formulados
en un medio acuoso utilizando una proporción reducida del
chremophor; y/o
\bullet mostrar un perfil terapéutico (por
ejemplo, efecto curativo y seguridad óptima) que es superior a
aquella del epotilone B, epotilone D, o paclitaxel.
Una variedad de análogos del epotilone como los
descritos arriba han sido preparados, caracterizados, y probados
según se ilustra en esta. Los análogos del
9,10-dihidro-epotilone se han
encontrado por ser útiles en el tratamiento de cáncer, y
particularmente los compuestos han sido preparados y se ha
encontrado que poseen una o más de las características deseada
enumeradas arriba.
La síntesis de ciertos epotilones,
desoxiepotilones y sus análogos ha sido descrita previamente
(ver, Patentes U.S. 6,242,469, 6,284,781, 6,300,355,
6,204,388, 6,316,630, y 6,369,234; Patente U.S. Aplicaciones
09/797,027, 09/796,959, y 10/236,135; y PCT Publicación Nos. WO
99/01124, WO 99/43653, y WO 01/64650). En reconocimiento a la
necesidad de metodologías sintéticas mejoradas o adicionales para
generar eficientemente los epotilones, desoxiepotilones y sus
análogos en grandes cantidades, la presente invención proporciona
una ruta eficiente y modular para la síntesis de los epotilones,
desoxiepotilones y los análogos de estos. A pesar de que la
síntesis de ciertos compuestos ejemplar se describe en la
Ejemplificación en esta, se valorará que esta metodología
generalmente sea aplicable a la generación de los análogos y los
conjugados según se discute arriba para cada una de las clases y
subclases descritas en esta.
En particular, los compuestos
9,10-dihidroepotilone de la presente invención
pueden ser preparados por una variedad de medios utilizando
metodologías sintéticas útiles en la síntesis de epotilones. En
ciertas modalidades, los compuestos se preparan utilizando una ruta
sintética convergente. Por ejemplo, el epotilone puede ser
sintetizado mediante la preparación de dos o tres intermediarios que
se reúnen para producir el compuesto deseado. En una modalidad, uno
de los intermediarios es una porción acilo que contiene
1-9 carbonos, y otro intermediario que contiene
10-15 carbonos y también pueden contener la cadena
lateral tiazol. Estas dos porciones iguales en líneas generales del
epotilone pueden ser reunidas primero utilizando una reacción de
esterificación entre C-1 y un oxígeno fuera de
sitio C-15. El macrociclo luego puede estar cerrado
utilizando una reacción de acoplamiento
carbono-carbono tal como un acoplamiento Suzuki o
una reacción de metátesis de cierre del anillo. En una modalidad,
la etapa final de cierre del anillo se logra utilizando una reacción
de metátesis de cierre del anillo para formar el doble enlace 9,10-
y cerrar el macrociclo. La reacción de metátesis de cierre del
anillo se logra utilizando un catalizador organometálico tal como el
catalizador Grubbs como se muestra en el Esquema 8 abajo. En
ciertas modalidades, el doble enlace 9,10- es reducido u oxidado, o
el doble enlace 9,10- puede ser además funcionalizado para preparar
derivados adicionales del epotilone.
En otras modalidades, la etapa final de cierre
del anillo se logra utilizando una reacción de metátesis de cierre
del anillo para formar el doble enlace 12,13- y cerrar el
macrociclo. En ciertas modalidades, el doble enlace 12,13- se
reduce u oxida. En otras modalidades, una reacción de
macroaldolización o macrolactonización se utiliza para formar el
macrociclo.
Ciertas síntesis ejemplares de los compuestos de
la invención se proporcionan en las Figuras y en los Ejemplos. Como
sería apreciado por alguien de ordinaria habilidad en el oficio, una
variedad de análogos y sus derivados pueden ser preparados
utilizando el procedimiento sintético descrito en esta. Por ejemplo,
uno podría lograr muchas de las etapas sintéticas con diferentes
grupos protectores o diferentes sustituyentes sobre el anillo de
16-miembros.
Esta invención también proporciona una
preparación farmacéutica que comprende al menos uno de los
compuestos como se describe arriba y en esta, o un derivado de
estos farmacéuticamente aceptable, compuestos que son capaces de
inhibir el crecimiento de o matar las células cancerígenas, y, en
ciertas modalidades de especial interés son capaces de inhibir el
crecimiento de o matar las células cancerígenas resistentes a
multifármacos. En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica
también comprende como agente de solubilización o de emulsión tal
como Cremophor (aceite de castor polioxil 35) o Solutol
(polietilenglicol 660 12-hidroxiestearato
hydroxystreaiate).
Como se discute arriba, la presente invención
proporciona compuestos novedosos que tienen actividad antitumor y
antiproliferativa, y de esta manera los compuestos inventivos son
útiles para el tratamiento del cáncer. Por consiguiente, en otro
aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones
farmacéuticas, en donde estas composiciones comprenden cualquiera
de los compuestos como se describen aquí, y opcionalmente
comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas
modalidades, estas composiciones opcionalmente comprenden uno o más
agentes terapéuticos adicionales. En otras ciertas modalidades, el
agente terapéutico adicional es un agente anticáncer, como se
discute con más detalle en esta.
También será apreciado que ciertos de los
compuestos de presente invención puedan existir en forma libre para
el tratamiento, o cuando sea apropiado, como uno de sus derivados
farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la presente invención,
un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita
a, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de tales
ésteres, o cualquier otro producto de adición o derivado el cual
bajo la administración a un paciente con necesidad sea capaz de
proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto según lo
descrito de otra manera en esta, o un metabolito o residuo de estos,
por ejemplo, un promedicamento.
Como se utiliza en esta, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que
están, dentro del alcance de estimación médica acertada, apropiadas
para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales
inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuestas alérgicas
y similares, y son proporcionados con una relación razonable
riesgo/beneficio. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas en el oficio. Por ejemplo, S. M. Berge, et al.
describe las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J.
Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977),
incluido en esta por referencia. Las sales se pueden preparar in
situ durante el aislamiento y la purificación final de los
compuestos de la invención, o individualmente por la reacción de la
función de base libre con un apropiado ácido orgánico. Ejemplos de
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables,
no-tóxicas son sales de un grupo amino formadas con
ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o
utilizando otros métodos utilizados en el oficio tal como
intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables
incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato,
benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato,
citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato,
gluconato, hernisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro,
2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato,
laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato,
metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato,
nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales
de valerato, y similares. Representativas sales álcali o de metal
alcalinotérreo incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y
similares. Adicionalmente las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio
cuaternario, y cationes de amina formados utilizando contraiones
tal como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato,
sulfonato alquilo inferior y aril sulfonato.
Adicionalmente, como se utiliza aquí, el término
"éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a los ésteres
que hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen
fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto principal o
una sal de estos. Los grupos éster apropiados incluyen, por ejemplo,
aquellos derivados a partir de los ácidos carboxílicos alifáticos
farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico,
alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales cada
fracción alquilo o alquenilo favorablemente tiene más de 6 átomos
de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen formatos,
acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
Adicionalmente, el término "promedicamentos
farmacéuticamente aceptables" como se utiliza aquí se refiere a
aquellos promedicamentos de los compuestos de la presente invención
que están, dentro del alcance de la estimación médica acertada,
apropiados para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y de
animales inferiores con indebida toxicidad, irritación, respuesta
alérgica, y similares, proporcionados con una relación
riesgo/beneficio razonable, y eficaces para su pretendido uso, así
como las formas zwitteriónicas, cuando es posible, de los
compuestos de la invención. El término "promedicamento" se
refiere a los compuestos que son rápidamente transformados in
vivo para producir el compuesto principal de la fórmula de
arriba, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Una discusión
minuciosa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the
A.C.S. Symposium Series, y in Edward B. Roche, ed., Bioreversible
Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y
Pergamon Press, 1987, los cuales se incorporan en esta por
referencia.
Como se describe arriba, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención adicionalmente comprende un
excipiente farmacéuticamente aceptable, que, como se utiliza aquí,
incluye cualquiera y todos los solventes, diluentes, u otros
vehículos líquidos, de dispersión o ayudantes de suspensión, agentes
activos superficiales, agentes isotónicos, agentes de engrosamiento
o emulsificantes, preservativos, ligantes sólidos, lubricantes y
similares, como corresponde a la dosificación particular de deseada.
Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W.
Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) revela varios
excipientes utilizados en la formulación de composiciones
farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de estas.
Excepto a tal grado como cualquier vehículo excipiente convencional
es incompatible con los compuestos anti-cáncer de
la invención, tal como por la producción de cualquier efecto
biológico indeseable o de otra manera que interactúa de una manera
nociva con cualquier otro(s) componente(s) de la
composición farmacéutica, su uso se contempla para estar dentro del
alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden
servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero
no se limitan a, azúcares tal como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones tal como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y
sus derivados tal como carboximetil celulosa de sodio, etil
celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta;
gelatina; talco; Cremophor; Solutol; excipientes tal como manteca
de cacao y ceras de supositorio; aceites tal como aceite de maní,
aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de
ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja;
glicoles; tal como propilen glicol; ésteres tal como etil oleato y
etilo laurato; agar; agentes reguladores tal como hidroxido de
magnesio y hidroxido de aluminio; ácido de algínico; agua libre de
pirógenos; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y
soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes
compatibles no-tóxico tal como sodio lauril sulfato
y magnesio estearato, así como agentes de coloración, agentes de
liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes,
aromatizantes y de aroma, preservativos y antioxidantes también
pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio
del formulador.
La invención además proporciona un método para
inhibir el crecimiento del tumor y/o la metástasis del tumor. En
ciertas modalidades de especial interés, la invención proporciona un
compuesto de la invención para el tratamiento de cánceres por la
inhibición del crecimiento del tumor y/o de la metástasis del tumor
para tumores de células cancerígenas con resistencia a
multifármacos. El compuesto o un derivado de este farmacéuticamente
aceptable se administra a un sujeto en una cantidad efectiva
terapéuticamente (que incluyen, pero no limitan a humano o animal)
con necesidad de este. En ciertas modalidades, específicamente para
el tratamiento cánceres que comprenden células cancerígenas con
resistencia a multifármacos, la cantidad efectiva terapéuticamente
es una cantidad suficiente para matar o inhibir el crecimiento de
líneas celulares cancerígenas con resistencia a multifármacos. En
ciertas modalidades, los compuestos inventivos son útiles para el
tratamiento de tumores sólidos.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas
de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento o la
prevención de cualquier enfermedad o condiciones que incluyen
enfermedades proliferativas (por ejemplo, cáncer), enfermedades
autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide), y infecciones (por
ejemplo, bacteriana, por hongos, etc.). Los compuestos y las
composiciones farmacéuticas pueden ser administrados a animales,
preferiblemente mamíferos (por ejemplo, animales domésticos, gatos,
perros, ratones, ratas), y más preferiblemente humanos. Cualquier
método de administración puede ser utilizado para entregar el
compuesto de las composiciones farmacéuticas al animal. En ciertas
modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica se
administran vía parenteral.
En aún otro aspecto, de acuerdo con la presente
invención, las células tumorales se matan, o su crecimiento se
inhibe por el contacto de las células tumorales con el compuesto o
la composición inventivos, según lo descrito aquí. Así, en aún otro
aspecto de la invención, una cantidad efectiva terapéuticamente de
un compuesto inventivo, o una composición farmacéutica que contiene
un compuesto inventivo se puede administrar a un sujeto con
necesidad de este, en tales cantidades y para tal tiempo como sea
necesario para lograr el resultado deseado. En ciertas modalidades
de la presente invención una "cantidad efectiva
terapéuticamente" del compuesto inventivo o una composición
farmacéutica es aquella cantidad eficaz para matar o inhibir el
crecimiento de células tumorales. Los compuestos y las
composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención,
puede ser administrados utilizando cualquier cantidad y cualquier
ruta de administración eficaces para matar o inhibir el crecimiento
de las células tumorales. De esta manera, la expresión "cantidad
eficaz para matar o inhibir el crecimiento de las células
tumorales", como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad
suficiente del agente para matar o inhibir el crecimiento de las
células tumorales. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto
a otro sujeto, dependiendo de las especies, edad, y condición
general del sujeto, la severidad de la infección, el agente
anticáncer particular, su modo de administración, y similares. Los
compuestos anticáncer de la invención preferiblemente se formulan
en la forma de dosificación por unidad para la comodidad de la
administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma
de dosificación por unidad" como se utiliza aquí se refiere a
una unidad discreta físicamente del agente anticáncer apropiado para
el paciente a ser tratado. Será entendido, sin embargo, que el
consumo diario total de los compuestos y las composiciones de la
presente invención será decidido por el médico que atiende dentro
del alcance de la estimación médica acertada. El nivel de dosis
eficaz terapéuticamente específico para cualquier paciente u
organismo particular dependerá de una variedad de factores que
incluyen el desorden que es tratado y la severidad del desorden; la
actividad de compuesto específico empleado; la composición
específica empleada; la edad, el peso corporal, salud general, sexo
y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de
administración, y el índice de excreción del compuesto específico
empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en
combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y
como los factores bien conocidos en los oficios de la medicina.
Adicionalmente, después de la formulación con un
apropiado excipiente farmacéuticamente aceptable en una dosificación
deseada, las composiciones farmacéuticas de esta invención se puede
administrar a humanos y otros animales vía oral, vía rectal, vía
parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica
(como mediante polvos, ungüentos, o gotas), vía bucal, como un
aerosol oral o nasal, o similares, que dependen de la severidad de
la infección que es tratada. En ciertas modalidades de la invención,
los compuestos inventivos como se describen aquí se formulan por
conjugación con quelantes solubles en agua, o polímeros solubles en
agua tal como polietilenglicol como poli (1-ácido glutámico), o
poli (1-ácido aspártico), como se describe en la Patente U.S.
5,977,163.
En ciertas modalidades, los compuestos de la
invención pueden ser administrados vía oral o vía parenteral en
niveles de dosificación suficientes para entregar desde
aproximadamente 0.001 mg/Kg. a aproximadamente 100 mg/Kg., desde
aproximadamente 0.01 mg/Kg. a aproximadamente 50 mg/Kg.,
preferiblemente desde aproximadamente 0.1 mg/Kg. a aproximadamente
40 mg/Kg., preferiblemente desde aproximadamente 0.5 mg/Kg. a
aproximadamente 30 mg/Kg., desde aproximadamente 0.01 mg/Kg. a
aproximadamente 10 mg/Kg., desde aproximadamente 0.1 mg/Kg. a
aproximadamente 10 mg/Kg., y más preferiblemente desde
aproximadamente 1 mg/Kg. a aproximadamente 25 mg/Kg., de peso
corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el
efecto terapéutico deseado. La dosificación deseada puede ser
entregada como entrega cada otro día, cada tercer día, cada semana,
cada dos semanas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En
ciertas modalidades, la dosificación deseada puede ser entregada
utilizando administraciones múltiples (por ejemplo, dos, tres,
cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez
administraciones).
Las formas de dosificación liquidas para
administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente a los compuestos
activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener
diluentes inertes comúnmente utilizados en el oficio tal como, por
ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y
emulsificadores tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico,
carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzil
benzoato, propilen glicol, 1,3-butilen glicol,
dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de
algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, castor, y ajonjolí),
glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres
de ácidos grasos del sorbitan, y mezclas de estos. Además de los
diluentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir
adyuvantes tal como agentes de humectación, agentes emulsificantes y
de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes de
aroma.
aroma.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden
formular de acuerdo con el oficio conocido utilizando apropiados
agentes de dispersión o de humectación y agentes de suspensión. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución,
suspensión o emulsión estéril inyectable en un diluente o solvente
no-tóxico aceptable vía parenteral, por ejemplo,
como una solución en 1,3-butanediol. Entre los
vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el
agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio
isotónico. Además, aceites estériles, fijos se emplean
convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este
propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado
incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos
tal como ácido oleico se utilizan en la preparación de
inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que
retiene las bacterias, o por los agentes de esterilización que se
incorporan en la forma de composiciones sólidas estériles que se
pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable
estéril antes de utilizar.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco,
con frecuencia es deseable reducir la absorción del fármaco a
partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede
lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino
o amorfo con solubilidad pobre en agua. El índice de absorción del
fármaco entonces depende de su índice de disolución que, a su vez,
puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina.
Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco
administrado vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el
fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se
hacen formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros
biodegradables tal como polilactido-poliglicolido.
Dependiendo de la relación del fármaco al polímero y la naturaleza
del polímero particular empleado, el índice del fármaco liberado
puede ser controlado. Ejemplos de otros polímeros biodegradables
incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos). Las formulaciones
inyectables de depósito también se preparan entrapando el fármaco en
liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos
corporales.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal preferiblemente son supositorios que pueden ser preparadas
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes que no
irritan apropiados o excipientes tal como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorio que es sólida a
temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y por
consiguiente se funde en la cavidad vaginal o rectal y liberando el
compuesto acti-
vo.
vo.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos,
y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable, inerte o un excipiente tal como citrato de sodio o
fosfato dicalcio y/o a) rellenos o extendedores tal como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b)
aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirolidinona, sacarosa, y acacia, c)
humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tal como
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o
tapioca, ácido de algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio,
e) agentes retardantes en solución tal como parafina, f)
aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario,
g) agentes de humectación tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y
glicerol monostearato, h) absorbentes tal como caolín y arcilla
bentonita, y i) lubricantes tal como talco, calcio estearato,
magnesio estearato, polietilenglicoles sólidos, sodio lauril
sulfato, y mezclas de estos. En el caso de las cápsulas, tabletas y
píldoras, la forma de dosificación también puede contener agentes
reguladores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatinas
duras y blandas utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar
de la leche así como polietilenglicoles de pesos moleculares altos
y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas,
grajeas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con
cubiertas y corazas tal como cubiertas entéricas y otras cubiertas
bien conocidas en el oficio de formulación farmacéutica.
Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también
pueden ser de una composición que libera el(los)
ingrediente(s) activo(s) solamente, o
preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente, en una forma retardada. Ejemplos de composiciones de
imbibición que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas
y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también
pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina duras y
blandas utilizando dichos excipientes como lactosa o azúcar de la
leche así como poletilenglicoles de peso molecular alto y
similares.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma micro-encapsulada con uno o más excipientes
como se registra arriba. Las formas de dosificación sólidas de
tabletas, grajeas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser
preparadas con cubiertas y corazas tal como cubiertas entéricas,
cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas
en el oficio de formulación farmacéutica. En tales formas sólidas de
dosificación el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un
diluente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas
de dosificación también pueden comprender, como en la práctica
normal, sustancias adicionales con excepción de diluentes inertes,
por ejemplo, lubricantes de tableteado y otros ayudantes de
tableteado tales como magnesio estearato y celulosa
microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras,
las formas de dosificación también pueden contener agentes
reguladores. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y
también pueden ser de una composición que libera solamente
el(los) ingrediente(s), activo(s) o
preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente, en una forma retardada. Ejemplos de composiciones de
imbibición que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas
y ceras.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
vaporizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla
bajo condiciones estériles con un excipiente farmacéuticamente
aceptable y cualquiera de los preservativos o soluciones
reguladoras necesarias como puedan ser requeridas. La formulación
oftálmica, gotas para oídos, y gotas para ojos también se
contemplan como parte del alcance de esta invención. Adicionalmente,
la presente invención contempla el uso de los parches
transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar la
liberación controlada de un compuesto en el cuerpo. Tales formas de
dosificación pueden ser hechas disolviendo o dispensando el
compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de absorción
también se pueden utilizar para incrementar el flujo del compuesto
a través de la piel. El índice puede ser controlado proporcionando
una membrana que controla el índice o dispersando el compuesto en
una matriz de polímero o gel.
Como se discute arriba, los compuestos de la
presente invención son útiles como agentes anticáncer, y de esta
manera pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, ocasionando
muerte de células tumorales o la inhibición del crecimiento de
células tumorales. En general, los agentes anticáncer inventivos son
útiles en el tratamiento de cánceres y otros desórdenes
proliferativos, que incluyen, pero no limitan a cáncer de mama,
cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer cervical, cáncer del
recto y de colon, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, mieloma
múltiple, linfoma distinto al de Hodgkin, cáncer ovárico, cáncer
pancreático, cáncer de próstata, y cáncer gástrico, para nombrar
pocos. En ciertas modalidades, los agentes anticáncer inventivos son
activos contra las células de leucemia y células del melanoma, y de
esta manera son útiles para el tratamiento de leucemias (por
ejemplo, leucemia mieloide, linfocítica, promielocítica, mielocítica
y linfoblástica, tanto en formas agudas o crónicas) y melanomas
malignos. En aún otras modalidades, los agentes anticáncer
inventivos son activos contra tumores sólidos y también matan y/o
inhiben el crecimiento de células con resistencia multifármaco (MDR
células). En ciertas modalidades, los agentes anticáncer inventivos
son activos contra cánceres que son resistentes a otros agentes
anti-neoplásticos conocidos o que han sido
encontrados que no responden clínicamente a otros agentes
anti-neoplásticos conocidos. En otras modalidades,
los agentes anticáncer inventivos son activos contra el cáncer los
cuales son resistentes a otros agentes
anti-neoplásticos que estabilizan el microtúbulo
(por ejemplo, el paclitaxel).
También será apreciado que los compuestos y las
composiciones farmacéuticas de la presente invención puedan ser
empleados en terapias de combinación, es decir, los compuestos y las
composiciones farmacéuticas se puedan administrar al mismo tiempo
con, anteriormente a, o subsiguiente a, uno o más otros
procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación
particular de terapias (terapéuticos o procedimientos) para emplear
en un régimen de combinación tomarán en cuenta la compatibilidad de
los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto
terapéutico deseado para ser conseguido. También será apreciado que
las terapias empleadas puedan lograr un efecto deseado para el
mismo desorden (por ejemplo, un compuesto inventivo puede ser
administrado al mismo tiempo con otro agente anticáncer), o pueden
lograr diferentes efectos (por ejemplo, control de cualquiera de
los efectos
adversos).
adversos).
Por ejemplo, otras terapias o agentes anticáncer
que pueden ser utilizados en combinación con los agentes anticáncer
inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia
(en solamente unos pocos ejemplos,
\gamma-radiación, radioterapia con haz de
neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones,
braquiterapia, y Isótopos radioactivos sistémicos, para nombrar
algunos), terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica
(interferones, interleucinas, y factor de necrosis tumoral (TNF)
para nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para
atenuar cualquiera de los efectos adversos (por ejemplo,
antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, que
incluyen, pero no limitan a, fármacos alquilantes (mecloretamina,
clorambucil, Ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida), antimetabolitos
(Metotrexato), antagonistas de la purina y antagonistas de la
pirimidina (6-Mercaptopurine,
5-Fluorouracil, Cytarabile, Gemcitabine), toxicidad
spindle o de la célula husiforme spindle poisons (Vinblastine,
Vincristine, Vinorelbine, Paclitaxel, Docetaxel), podofilotoxinas
(Etoposide, Irinotecan, Topotecan), antibióticos (Doxorubicin,
Bleomycin, Mitomycin), nitrosoureas (Carmustine, Lomustine), iones
inorgánicos (Cisplatin, Carboplatin), enzimas (Asparaginase), y
hormonas (Tamoxifen, Leuprolide, Flutamide, y Megestrol); para
nombrar algunos. Para una discusión más comprensiva de las terapias
contra el cáncer actualizadas ver, http://www.aci.uih.gov/,
una lista de la FDA de los fármacos en oncología aprobados en
http://www.fda.gov/cder/cáncer/druglistframe.htm, y The Merck
Manual, Seventeenth Ed. 1999.
También se ha proporcionado un paquete o kit
farmacéutico que comprende uno o más recipientes rellenos con uno o
más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la
invención, puede, incluir un agente terapéutico aprobado adicional
para usar como terapia de combinación. Opcionalmente asociado con
tal recipiente(s) puede estar una información en la forma
prescrita por una agencia del gobierno regulando la fabricación, uso
o venta de los productos farmacéuticos, información que refleja la
aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o venta para la
administración humana.
Los ejemplos representativos que siguen tienen
la intención de ayudar a ilustrar la invención, y no tienen la
intención, ni deben ser interpretados para, limitar el alcance de la
invención. De hecho, varias modificaciones de la invención y muchas
otras modalidades de esta, además de aquellas mostradas y descritas
en esta, serán evidentes para aquellos de habilidad en el oficio a
partir del contenido completo de este documento, incluyendo los
ejemplos que siguen y las referencias a la literatura científica y
de la patente citada aquí.
Los siguientes ejemplos contienen información
adicional importante, la ejemplificación y la dirección que pueden
ser adaptadas a la práctica de esta invención en sus varias
modalidades y equivalentes de esta.
\vskip1.000000\baselineskip
Este Ejemplo describe la síntesis del
trans-9,10-dihidro-12,13-desoxiepotilone
B,
26-trifluoro-trans-9,10-dihidro-12,13-desoxiepotilone
B,
26-trifluoro-12,13-desoxiepotilone
B, y 12,13-desoxiepotilone B y la experimentación
biológica de estos compuestos.
Los derivados fluorinados de los epotilones se
prepararon y probaron dando la farmacocinética mejorada y el índice
quimioterapéutico de otros agentes medicinales con sustituciones de
flúor (Ojima, I.; Inoue, T.; Chakravarty, S.; J. Fluorine
Chem. 1999, 97; Newman, R. A.; Yang, J.; Finlay,
M. R. V.; Cabral, F., Vourloumis, D.; Stephens, L. C.; Troncoso,
P.; Wu, X.; Logothetis, C. J.; Nicolaou, K. C.; Navone, N. M.
Cancer Chemother. Pharmacol. 2001, 48,
319-326).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para alcanzar el compuesto 2, intentamos tomar
ventaja de una ruta altamente convergente reportada recientemente
de nuestro laboratorio para la síntesis del epotilone 490 (6,
dihidrodeoxi Epo B) en la ruta al dEpoB (1, Esquema 3) (Biswas, K.;
Lin, H.; Njardarson, J. T.; Chappell, M.D., Chou, T.C., Guan, Y.;
Tong, W. P., He, L.; Horwitz, S.B., Danishefsky, S. J. J. Am.
Chem. Soc. 2002, 124 (33);
9825-9832; Rivkin, A.; Njardarson, J. T.; Biswas,
K; Chou, T.C.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 2002,
67, 7737-7740). En esa síntesis, introdujimos
un grupo vinilo de flanqueo en el compuesto 4 vía un acoplamiento
estereoespecífico Stille de un precursor de yoduro de vinilo 3 con
hidruro de estaño tri-n-butylvinilstannane. La metátesis con
cierre del anillo seguido por la desprotección dirigida a 6, que
luego se transforma en dEpoB (1) vía una reducción con diimida
regioselectiva.
\newpage
Esquema
3
Síntesis del Epotilone
490
\vskip1.000000\baselineskip
La atención primero fue dirigida a la síntesis
de 15 (Esquema 4). La alquilación del enolato de litio de 7
reportado previamente (Chappell, M. D.; Stachel, S. J.; Lee, C. B.;
Danishefsky, S. J. Org. Lett. 2000, 2(11),
1633-1636) con yoduro 8 (sintetizado a partir del
conocido alcohol 16 utilizando TMSI en cloruro de metileno)
proporciona 9 en una producción del 78% y diastereoselectividad alta
(>25:1 de). El compuesto 9 fue propuesto en tres etapas para 10
como se muestra. Los ensayos para lograr la adición de bromuro de
metilmagnesio al enlace de la amida de Weinreb de 10 fallaron. El
fracaso de esta reacción se atribuyó a la presencia del enlace
yodoalqueno. Sin embargo podríamos lograr nuestro objetivo cambiando
el orden de estas dos etapas que forman el enlace CC. Así, la
reacción de 10 con el viniltributyltin bajo las condiciones de
Stille entonces podría ser seguida por la adición del reactivo de
Grignard metil para dar la deseada cetona 11. La condensación de la
cetona 11 con óxido de fosfina 12, seguido por la desprotección del
trietilsilil éter, proporciona el fragmento 13 en buena producción.
La esterificación del 13 resultante con un fragmento ácido
C1-C10 14 (Biswas, K.; Lin, H.; Njardarson, J. T.;
Chappell, M.D., Chou, T.C., Guan, Y.; Tong, W. P., He, L.; Horwitz,
S.B., Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2002,
124 (33); 9825-9832; Rivkin, A.; Njardarson,
J. T.; Biswas, K; Chou, T.C.; Danishefsky, S. J. J. Org.
Chem. 2002, 67, 7737-7740)
proporcionando el deseado 15, en una producción del 75% (Esquema
4).
\newpage
Esquema
4
Síntesis del precursor RCM
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Desafortunadamente, los ensayos para realizar la
reacción de metátesis del cierre del anillo de 15 utilizando el
catalizador de Grubbs de segunda generación (Revisión: Grubbs, R.
H.; Miller, S. J.; Fu, G. C. Acc. Chem. Res. 1995,
28, 446; Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res.
2001, 34, 18; Alkene Metathesis in Organic Chemistry Ed.:
Fürstner, A.; Springer, Berlin, 1998; Fürstner, A. Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 3012; Schrock, R.
R. Top. Organomet. Chem. 1998, 1, 1) en cloruro
de metileno dirigido primariamente a la dimerización aparente del
material inicial (Ecuación 1). Dado el hecho de que la RCM trabaja
bastante bien en la fijación relacionada de 5 \rightarrow 6,
naturalmente atribuimos la falla en el caso de 15 a la presencia del
grupo trifluorometil en el C12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fue supuesto que el impacto perjudicial del
sustituyente 26-trifluoro residente en la reacción
deseada, pudo ser aliviado adicionando un espaciador de carbono
entre el centro de la reacción del RCM y el grupo trifluorometil.
Por consiguiente, emprendimos la síntesis de 19 (Ecuación 2) vía la
metátesis del cierre del anillo de 18, que plantearía el grupo
trifluorometil en el contexto de un anillo de
17-miembros que contiene un
(1,4)-dieno enviado.
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\vskip1.000000\baselineskip
El programa de síntesis se dirigió a 19
comenzando con la preparación del compuesto 21, que corresponde al
sector O-alquilo de nuestro sustrato RCM propuesto
(Esquema 5). Comenzamos con la allilación de 10, esta vez bajo las
condiciones de la reacción del radical como se muestra (Keck, G. E.;
Yates, J. B. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104,
5829; revisión: Curran, D. P. Synthesis 1988, Part 1,
pp 417-439; Part 2, pp. 489).
Esta conversión fue seguida por la reacción del
producto alquilado con bromuro de metil magnesio, de esta manera se
proporciona la requerida cetona 20. La condensación de este
compuesto con el óxido de fosfina 12, seguido por la desprotección
de la función trietilsilil éter proporciona el 21 en una buena
producción.
\newpage
Esquema
5
Síntesis del fragmento de
alcohol
21
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\vskip1.000000\baselineskip
La esterificación de 21 con el fragmento ácido
C1-C10 de 14, proporciona el precursor RCM propuesto
18 con una producción del 75% (Esquema 6). Felizmente en este caso,
la reacción de metátesis del cierre del anillo de 18 podría
lograrse utilizando el catalizador de Grubbs de segunda generación
en cloruro de metileno. Como en el caso de la conversión de 5
\rightarrow 6, la reacción proporciona exclusivamente el isómero
trans 22 con una producción del 57%. ^{6} Finalmente, la
división reductiva del grupo protector tricloro etoxicarbonil con
zinc y ácido acético, seguido por la desprotección del éter TES con
HF-piridina, proporcionando el deseado 19 que
contiene una función trifluorometil en el C12, a pesar del contexto
de las series de un anillo de 17-miembros.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
Síntesis del
27-F_{3}-ddEpoB
(19)
El sintético 19 se evaluó según su actividad
citotóxica. Como se muestra en la Tabla 1-1 abajo,
la comparación directa de el [17] dEpoB previamente reportada (23)
con el 27-F_{3}-[17] ddEpoB (19) indicó que el
nuevo compuesto perflorinado posee una comparablemente potencia
citotóxica alta.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo la sustitución isotérica del
trifluorometil tuvo un pequeño efecto en la actividad citotóxica
gruesa, los datos preliminares de los estudios de degradación
metabólica en plasma de ratón mostraron que 19 es notablemente más
estable que el 23 primario. La exposición de los epotilones 19 y 23
al plasma de ratón desnudo y humano conduce a la degradación de 23
dentro de 30 minutos, mientras que el epotilone 19 permanece
intacto en su mayor parte. Dado que los puntos farmacocinéticos son
probablemente críticos en el uso actual de cualquier agente del
epotilone como fármaco, tomamos que este hallazgo es bastante
alentador.
La síntesis del
26-F_{3}-dEpoB (2) podría lograrse
por medio de un método altamente convergente, a fin de que sea
empleado en la síntesis del 27-F_{3}-[17] ddEpoB
(19). Por consiguiente, los fragmentos de similar complejidad
servirán como clave en los bloques de construcción (Esquema 7).
Visualizamos que el sector acil 25, podría servir como el dominio
polipropionato y el sector alquilo 21 o 24 sería preparado según lo
descrito previamente en la introducción. La unión de los dos
fragmentos 21 (24) y 25 sería iniciada a través de una
esterificación y cumplida vía una subsiguiente metátesis de cierre
del anillo. Finalmente, la división de los grupos protectores
proporcionaría los deseados análogos 28 y 29. La reducción
quimioselectiva de la 9,10-olefina de 28 y 29
proporcionaría el dEpoB (1) y el deseado
26-F_{3}-12,13-desoxiEpoB
(2).
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Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de 1 y 2 se inicia con la
preparación del sector acil de 25. La cetona 30, previamente
reportada, se sometió a una reacción aldol con el aldehído
fácilmente disponible 31. Bajo la desprotonación y la reacción del
"litio" de 30 con 31, la condensación suave dio origen a una
mezcla 5.3:1 de los productos aldol 32 y 33. El principal
diastereoisómero 32 fácilmente se separó por cromatografía
instantánea y se protegió como un silil éter TBS. La hidrólisis del
grupo diisopropil acetal bajo catálisis ácida dio el aldehído ceto
34, la fijación de la etapa para la segunda reacción aldol.
Siguiendo el método ter-butil éster "titano"
practicado previamente, con el nuevo aldehído 34 como el
acoplamiento asociado, el deseado producto aldol 35 se obtuvo de
una diastereoselectividad alta (dr > 20: 1) y una producción de
(86%). La protección del alcohol del C3 de 35 con un grupo silil
TES fue seguido por la desprotección del benzil éter. La oxidación
del hidroxi primario resultante proporciona el aldehído
correspondiente, que luego fue convertido a una olefina terminal
vía una reacción de Wittig para proporcionar 36 con una alta
producción. Finalmente, la hidrólisis del t-butil
éster de 36 con TESOTf proporciona el sector acil 25 (82%) junto con
un producto-secundario 37 (14%), que fue convertido
en el sector acil 38 con una alta producción. Las propiedades
espectrales y cromatográficas de 38 fueron idénticas al material
obtenido previamente de otros programas en Dr. Sinha's laboratories
(Scripps).
\newpage
Esquema
8
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\vskip1.000000\baselineskip
La esterificación de los alcoholes alílicos 21 y
24 con el fragmento ácido C1-C9 25 proporciona los
correspondiente precursores de ciclización de RCM 26 y 27,
respectivamente (Esquema 9).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones de metátesis del cierre del
anillo 26, 27 y 54 luego se realizaron utilizando el catalizador de
Grubbs de segunda generación en tolueno, que proporciona, como en
nuestro estudio previo, exclusivamente el isómero trans 39a,
40a, y 55 junto con los correspondientes productos secundarios 39b,
40b, y 56. Finalmente, la desprotección de silil éteres con
HF-piridina dirigido a los compuestos deseados 28,
29, y 57. Las propiedades espectrales y cromatográficas de 28 no
fueron idénticas al material obtenido previamente del programa
epotilone en Dr. James D. White's laboratories (Oregon State
University). El Dr. James D. White pensaba que había sintetizado el
compuesto 28, sin embargo inadvertidamente el fabricó en lugar de
este el 12,13E isómero 41, lo que podría explicar la pobre
actividad biológica que el observó. Por consiguiente, fuimos los
primeros en haber sintetizado el compuesto 28 y en probar su
actividad antitumor.
Los completamente sintéticos 28, 29, y 2 han
sido evaluados contra una variedad de tipos de células para
determinar su potencial antitumor. Como se muestra en la Tabla
1-2, los tres compuestos muestran una alta actividad
citotóxica contra una variedad de líneas celulares tumorales
sensitivas y resistentes. La comparación directa de 28 con el dEpoB
previamente reportada (1) indica que el nuevo compuesto posee
aproximadamente tres veces más potencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Para mejorar la producción total de nuestra
síntesis de 28, 29, y 2, decidimos realizar la reacción RCM en la
ausencia de la olefina sustituida de tiazol y al actuar así evitamos
la formación de lo indeseados productos secundarios 39b y 40b. La
desprotección del silil éter del previamente reportado 42 y 20
proporciona las hidroxicetonas 43 y 44. La esterificación de las
hidroxicetonas resultantes 43 y 44 con fragmento ácido
C1-C9 25 proporciona los precursores RCM
correspondientes de ciclización 45 y 46, respectivamente (Esquema
10). La reacción de metátesis del cierre del anillo de 45 y 46
luego se realizó utilizando el catalizador de Grubbs de segunda
generación en tolueno, lo cual proporciona, como en nuestro estudio
previo, exclusivamente el isómero trans 47 y 48 con una alta
producción. La instalación de la fracción tiazol dio el 39a, 40a, y
55 con una alta producción. La desprotección de los dos silil
éteres con HF-piridina conduce a 28 y 29.
Finalmente, la reducción selectiva de la olefina
C9-C10 proporciona los epotilones correspondientes 1
y 2. La estructura de 28 fue rigurosamente corroborada por su alta
producción de conversión a 1. La síntesis total de 1 ha sido
simplificada muy sustancialmente relativa a las rutas practicadas
previamente. Así el uso del fácilmente disponible 31, obtenido de la
mezcla quiral, es ciertamente una gran mejora relativa a la
confianza sobre el
(S)-2-metilo-4-pentenal
cuya síntesis requiere que intervengan auxiliares quirales.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\newpage
Con el compuesto 28 de la estructura probada
rigurosamente a mano, nos sorprendimos al encontrar que sus
propiedades espectrales no fueron congruentes con aquellas
previamente reportadas para un compuesto presumido para ser la
misma entidad. Sin embargo es claro en retrospectiva que el 28 no ha
sido previamente preparado y, de hecho la familia entera de los
(E)-9,10-dihidroepothilones
reportada aquí es una nueva clase de compuestos.
Los análisis de los análogos sintéticos (2, 28,
y 29), en entornos de cultivo celular, revelan efectos inhibitorios
fuertes sobre varias líneas celulares tumorales MDR y sensibles que
se muestran por nuestra entrada clínica dEpoB (1) (Tabla
1-3). Observamos que el Epo 3 (28) es el primer
compuesto 12,13-desoxiepotilone que posee
sustancialmente citotoxicidad mejorada relativa a aquella del dEpoB
(1).
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\vskip1.000000\baselineskip
La impresionante inhibición del crecimiento
celular mostrada por los epotilones 2, 28 y 29 (Epo
2-4) a través de un rango de varios tumores
fármaco-resistentes impulsó a la determinación de la
estabilidad del plasma sanguíneo de estos nuevos
(E)-9,10 congéneres. Por ejemplo el
recientemente descrito
(E)-10,11-dihidro-dEpoB
(del caso 1 con un grupo CH_{3} en el C-12)
muestra muy pobre estabilidad del plasma con respecto a la abertura
de la lactona. Es esta inestabilidad del plasma la que ha reprimido
el avance de
(E)-10,11-dihidro-dEpoB.
Por el contrario, bajo la exposición de 2, 28 y 29 (Epo
2-4) al plasma de murina, observamos una degradación
mucho más lenta del fármaco con respecto al dEpoB (1) por un factor
de siete. Esta estabilidad constituye un avance sustancial de una
perspectiva de la disponibilidad fármaco relativo al dEpoB
(ver Figura 9).
La combinación de los datos de citotoxicidad y
estabilidad del plasma nos animaron a sintetizar cantidades
sustanciales de 28 (Epo 3) para determinar su eficacia in
vivo, en ratones desnudos que llevan xenoinjertos de tumor
humano. El epotilone 28 (Epo 3) demostró una marcada potencia
mejorada en la inhibición sobre el crecimiento de tumores
implantados, relativo a dEpoB (ver Figura 10). La mejorada
potencia y estabilidad del plasma permite una reducción muy
sustancial de la dosificación del fármaco (una orden de magnitud) en
el contexto de xenoinjertos de 28
(Epo 3).
(Epo 3).
En nuestros primeros estudios habíamos
encontrado que el epotilone B, por medio del 12,13 epóxido, es
significantemente más citotóxico que su análogo
12,13-desoxi (dEpoB). Sin embargo, a partir de la
perspectiva del índice terapéutico, el compuesto desoxi parece para
nosotros que es mucho más prometedor. Más recientemente, reportamos
la síntesis total del
(E)-9,10-dihidro-12,13-desoxiepotilone
B (28) utilizando una metátesis de cierre del anillo
estereoselectiva. Mostramos que la incorporación de la instauración
E-9,10 en el contexto de la usual
Z-12,13 olefina (ver compuesto 1) resulta en
un gran incremento de la potencia in vitro. Más en el punto,
esto es traducible a una fijación in vivo en ratones con
xenoinjertos. Por otra parte, el compuesto 28 goza de ventajas
farmacéuticas principales relativas a dEpoB (1). Esto permitió la
reducción de los niveles dosificación para 28 relativo a 1 en los
experimentos de xenoinjerto para ser reducido en una orden de
magnitud.
Por consiguiente, nos preguntábamos si la
incorporación de la olefina C9-C10 en el epotilone B
(51, EpoB) alteraría su perfil biológico en la misma dirección.
La epoxidación de 28 con
2,2'-dimetildioxirano (DMDO) prosigue con alta
quimioselectividad en la olefina C12-C13 más
sustituido para dar una producción del 87% de una relación 1:2.6 del
(E)-9,10-dihidroepotilone B (49) y
su diastereómero (50). La estereoquímica de los epóxidos se
determinó por reducción diimida selectiva de los dobles enlaces
C9-C10. El análisis de las propiedades espectrales
de estos productos reveló el producto menor (49) para ser dEpoB. La
preferencia para la \alpha-epoxidación en el caso
de 28 radica en el notable contraste a la epoxidación altamente
estereoselectiva del dEpoB, que ocurre a partir de la cara \beta
conduciendo a EpoB (Meng, D.; Bertinato, P.; Balog, A.; Su, D.-S.;
Kamenecka, T.; Sorensen, E. J.; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem.
Soc. 1997, 119, 10073).
Esquema
11
El
(E)-9,10-dihidroepotilone B
(51) se evaluó contra una variedad de tipos de células para
determinar su potencial antitumor. Según se muestra en la Tabla
1-4,
(E)-9,10-dihidroepothiloneB
(49) exhibe alta actividad citotóxica contra una variedad de líneas
celulares tumorales sensitivas y resistentes. La comparación directa
de 49 y el EpoB (51) indica que este nuevo análogo posee
aproximadamente 3-veces más potencia que el EpoB
(51) haciendo de este uno de los más potentes análogos del
epotilone reportados hasta la fecha. Interesantemente, las series
\alpha-epóxido (50, 52) mostraron una actividad
mucho menor que el EpoB (51). La gráfica abajo muestra los
hallazgos para estudios in vivo del compuesto 49.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto terapéutico del
9,10-de-H-EpoB en
ratones desnudos que llevan xenoinjerto MX-1 (6
horas-infusión i.v., n = 4).
En resumen, lo delineado arriba es una síntesis
total estereoselectiva de gran alcance del 28 (Epo 3) y, siguiendo
la reducción dimida sitio-selectiva, el dEpoB (1)
por si mismo. El método descrito aquí entonces se aplico
explícitamente a la preparación de los análogos trifluoro
correspondientes 2 y 29 (Epo 4). Adicionalmente, la epoxidación del
28 proporcionó 49 y 50, que bajo la reducción diimida
sitio-selectiva dio el Epotilone B (51) y 52. Los
datos reportados arriba apuntan hacia el surgimiento de una familia
nueva más prometedora de los fármacos anticáncer apropiados para
una evaluación adicional en el camino al avance entonces posible a
un ajuste clínico humano. Adicionalmente el nuevo método de síntesis
comprende una mejora práctica significante en la síntesis total del
dEpoB y del Epotilone B.
Los reactivos obtenidos a partir de proveedores
comerciales se utilizaron sin purificación adicional a menos que de
otra manera se indique. Los siguientes solventes se obtuvieron a
partir de un sistema de secado de solvente (pasado a través de una
columna pre-empacada de alúmina) y utilizados sin un
secado adicional: tetrahidrofurano, cloruro de metileno, dietil
éter, benceno, y tolueno. Todas las reacciones sensibles al aire y
el agua se realizaron en vidrio secado en llama bajo una presión
positiva de gas de argón prepurificado. El espectro NMR (^{1}H y
^{13}C) se registró en un instrumento Bruker
AMX-400 MHz o Bruker Advance DRX-500
MHz según se registra individualmente, referido a CDCl_{3} (7.27
ppm para ^{1}H y 77.0 ppm para ^{13}C). Los espectros
infrarrojo (IR) se obtuvieron en un espectrómetro
Perkin-Elmer FT-IR modelo 1600. La
rotaciones ópticas se obtuvieron en un polarímetro digital JASCO
modelo DIP-370 a 22 \pm 2ºC. La cromatografía
analítica de capa delgada se realizó sobre placas E. Merck de
silica gel 60 F254. Los compuestos que no fueron activos a UV se
visualizaron sumergiendo las placas en una solución de molibdato de
amonio cérico o para-anisaldehído y calentándolas. La
cromatografía de silica gel se realizó utilizando el solvente
indicado sobre silica gel Davisil® (grado 1740, tipo 60A, malla
170-400).
TES, trietilsilil; TBS, Dimetilterbutilsilil;
EDCI,
1-etilo-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
HF-PY, ácido
fluorhídrico en piridina; DMAP, 4-N,N-dimetilaminopiridina; DCM, diclorometano; DMF, N,N-dimetilformamida; THF, tetrahidrofurano.
fluorhídrico en piridina; DMAP, 4-N,N-dimetilaminopiridina; DCM, diclorometano; DMF, N,N-dimetilformamida; THF, tetrahidrofurano.
Compuesto
32
A una solución de LDA preparada recientemente
(11.6 mmol) en THF (25 mmol) se le adicionó gota a gota una
solución de cetona 30 (2.40 g, 10.4 mmol) en THF (6.8 mL) a -78ºC.
Después de la agitación a -40ºC por 0.5 h, la mezcla se enfrió a
-90ºC. Se adicionó una solución del aldehído 31 (1.38 g, 7.72 mmol)
en THF (6.8 mL) gota a gota. Después de la agitación a -90ºC por 35
min., la reacción se apagó con NH_{4}Cl saturado acuoso (15 mL) y
se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La
purificación por cromatografía de columna instantánea (SiO_{2},
hexano/EtOAc = 15:1 a 12:1) proporcionó el 32 (2.09 g, 66%) y el
isómero 33 (0.39 g, 12%) ambos como aceites de color amarillo. 32:
[\alpha]_{D}^{25} 13.1 (c 1.22, CHCl_{3}); IR (film)
\nu 3494, 2972, 2932, 1708, 1454, 1380, 1329, 1120, 1038, 998,
734 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.98 (3H,
d, J = 6.9 Hz), 1:06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H,
d, J = 6.1 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H,
s), 1.17 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, d,
J = 6.2 Hz), 1.81-1.92 (1H, m), 3.33 (1H,
qd, J = 7.0, 2.2. Hz), 3.51 (1H, dd, J = 8.9, 6.3
Hz), 3.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.66-3.71
(2H, m), 3.78-3.86 (2H, m), 4.51. (1H, d, J
= 12.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.58 (1H, s),
7.25-7.35 (5H, m); ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 10.0, 14.3, 20.5, 21.3, 21.9, 22.5, 23.5,
23.6, 36.4, 42.1, 54.1, 69.8, 71.2, 72.8, 73.3, 73.4, 103.8, 127.6,
127.7 (2C), 128.5 (2C), 138.9,221.6; LRMS (ESI) calc. para
C_{24}H_{40}O_{5}Na [M+Na+] 431.3, encontrado 431.4.
Compuesto 32a (no
mostrado)
A una solución de alcohol 32 fría (-40ºC) (1.01
g, 2.47 mmol) y 2,6-lutidina (691 \muL, 5.93
mmol) se le adicionó TBSOTf (681 \muL, 3.00 mmol), y la mezcla se
calentó a -20ºC durante 3.5 h. La reacción se apagó con NaHCO_{3}
acuoso saturado (10 mL). Después de la extracción con hexano (50 mL
x 3), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por
cromatografía de columna instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc =
50:1) proporcionó el 32a (1.25 g, 2.39 mmol, 97%) como un aceite
incoloro; [\alpha]_{D}^{25} -19.7 (c 0.58, CHCl_{3});
IR (film) \nu 2966, 2931,1696, 1455, 1378, 1320, 1255, 1091,
1044, 991, 873, 838, 773 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.08 (6H, s), 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, d,
J = 7.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, d,
J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, s), 1.14 (3H, d, J = 6.1 Hz),
1.17 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.20 (3H, d,
J = 6.2 Hz), 1.76-1.85 (1H, m), 3.21 (1H,
dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.32 (1H, quint, J = 7.4 Hz),
3.62 (1H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz), 3.78-3.85
(2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 7.7,2.0 Hz), 4.46 (1H, d,
J = 12.1 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.73 (1H,
s), 7.24-7.37 (5H, m); ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta-3.6, -3.3, 15.6, 16.8, 18.7,
18.8, 21.8, 22.1, 22.5, 23.5, 23.7, 26.4 (3C), 39.0, 46.2, 54.0,
69.7, 70.9, 72.1, 73.4, 76.7, 103.1, 127.6, 127.8 (2C), 128.5 (2C),
139.0, 218.9; LRMS (ESI) calc. para C_{30}H_{54}O_{5}SiNa
[M+Na+] 545.4, encontrado 545.4.
Compuesto
34
La mezcla de 32a (3.03 g, 5.79 mmol) y
p-TsOH·H_{2}O (286 mg) en THF acuoso (64 mL,
THF/H_{2}O = 4:1) se calentó bajo reflujo por 6.5 h. La mezcla de
reacción se enfrió a rt y se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado
(25 mL). Después de la extracción con EtOAc (100 mL + 50 mL x 2),
las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por
cromatografía de columna instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc =
50:1 a 30:1) proporcionó el 34 (2.37 g, 5.64 mmol, 98%) como un
aceite incoloro: [\alpha]_{D}^{25} -25.8 (c 0.515,
CHCl_{3}); IR (film) \nu 2955, 2931, 1731, 1696, 1455, 1360,
1255, 1091, 1026, 873, 826, 767 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.90 (9H, s), 0.95
(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28
(3H, s), 1.33 (3H, s), 1.73-1.82 (1H, m), 3.16 (1H,
dd, J = 9.2, 6.1 Hz), 3.28 (1H, quint, J = 7.3 Hz),
3.55 (1H, dd, J = 9:2, 6.7 Hz), 3.91 (1H, dd, J =
7.8, 2.1 Hz), 4.46 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 9.58
(1H, s); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -3.6, -3.5,
15.7, 16.3, 18.6, 19.8, 20.1, 26.3 (3C), 39.1, 47.0, 61.1, 71.9,
73.4, 75.8, 127.7, 128.0 (2C), 128.5 (2C), 138.6, 201.3, 213.3; LRMS
(ESI) calc. para C_{24}H_{40}O_{4}SiNa [M+Na+] 443.3,
encontrado 443.2.
Compuesto
35
A una solución de LDA preparada recientemente
(18 mL de una solución 0.5 M en Et_{2}O, 9.0 mmol) en Et_{2}O
(20 mL) se le adicionó t-butil acetato (1.16 mL,
8.61 mmol) a -78ºC. Después de la agitación por 50 min., se le
adicionó gota a gota CpTiCl (OR)_{2} (100 mL de una
solución 0.1 M en Et_{2}O, 10.0 mmol) durante 65 min. por medio
de una bomba de inyección. Después de la agitación por 20 min., la
mezcla de reacción se calentó a -30ºC, se agitó por 50 min., y
re-enfrío a -78ºC. Una solución de 34 (2.42 g, 5.75
mmol) en Et2O (9 mL) se adicionó gota a gota durante 10 min., y la
mezcla resultante se agitó a -78ºC. Después de la agitación por 2
h, la reacción se apagó con THF acuoso (5 M H_{2}O, 37 mL) y se
agitó a rt por 2 h. Después de la adición de agua (40 mL), la
mezcla se agitó por 1 h más. El precipitado formado se filtró
completamente por Celite (enjuagar con Et_{2}O), y el filtrado se
lavó con agua (40 mL). La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (100
mL x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40
mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La
purificación por cromatografía de columna instantánea (SiO_{2},
hexano/EtOAc = 10:1) proporcionó el 35 (2.65 g, 4.94 mmol, 86%) como
un aceite de color amarillo pálido;
[\alpha]_{D}^{25}-20.3 (c 1.0,
CHCl_{3}); IR (film) \nu 3523, 2957, 2930, 2856, 1732, 1700,
1472, 1368, 1252, 1152, 1091, 1042, 986, 834, 774 cm^{-1}; ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.07 (3H, s), 0.07 (3H, s),
0.90 (9H, s), 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz),1.07 (3H, d, J
= 7.0 Hz), 1.10 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.47 (9H, s),
1.77-1.83 (1H, m), 2.26 (1H, dd, J = 16.0,
10.0 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 15.9, 2.7 Hz), 3.23 (1H, dd,
J = 9.2, 7:1 Hz); 3.35 (1H, d, J = 2.7 Hz, -OH),
3.36 (1H, quint, J = 7.0 Hz), 3.61 (1H, dd, J =
9.2, 5.9 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 4.17 (1H, dt,
J = 10.0, 2.7 Hz), 4.48 (2H, s), 7.27-7.36
(5H, m); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -3.5, -3.4,
16.3, 16.7, 18.7, 20.1, 21.6, 26.4 (3C), 28.3 (3C), 38.0, 39.1,
45.8, 51.8, 72.2, 72.9, 73.5, 76.7, 81.4, 127.7, 128.0 (2C), 128.5
(2C), 138.8, 172.7, 219.6; LRMS (ESI) calc. para
C_{30}H_{52}O_{6}SiNa [M+Na+] 559.3, encontrado 559.4.
Compuesto 35a (No
mostrado)
A una mezcla del alcohol 35 (10.2 g, 18.9 mmol)
e imidazol (2.70 g, 39.7 mmol) en DMF (25 mL) se le adicionó TESC1
(3.3 mL, 19.8 mmol) a 0ºC, y la mezcla se agitó a rt por 2 h. La
reacción se apagó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 mL). Después
de la extracción con hexano (500 mL + 120 mL x 2), los extractos
orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (30 mL x 2) y
salmuera (30 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. La purificación por cromatografía de columna
instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc = 40:1) proporcionó el 35a
(12.1 g, 18.5 mmol, 98%) como un aceite incoloro:
[\alpha]_{D}^{25} -38.0 (c 0.46, CHCl_{3}); IR (film)
\nu 2955, 2877, 1733, 1697, 1456, 1367, 1298, 1251, 1155, 1099,
988, 835, 742 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0.05 (6H, s), 0.57-0.68 (6H, m), 0.89 (9H, s), 0.95
(9H, t, J = 7.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02
(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.45 (9H,
s), 1.70-1.79 (1H, m), 2.16 (1H, dd, J =
17.0, 7.0 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 17.0, 3.1 Hz), 3.22 (1H,
dd, J = 9.1, 7.5 Hz), 3.31 (1H, quint, J = 6.9 Hz),
3.61 (1H, dd, J = 9.1, 5.4 Hz), 3.83 (1H, dd, J =
7.3, 2.3 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 6.9, 3.1 Hz), 4.48 (2H, s),
7.27-7.36 (5H, m); ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta -3.5, -3.4, 5.3 (3C), 7.3 (3C), 15.3, 16.9,
18.7, 20.1, 23.4, 26.4 (3C), 28.3 (3C), 39.1, 41.1, 46.2, 53.4,
72.2, 73.4, 74.3, 76.7, 80.6, 127.6, 127.9 (2C), 128.5 (2C), 138.9,
171.5, 218.4; LRMS (ESI) calc. para
C_{36}H_{66}O_{6}Si_{2}Na [M+Na+] 673.4, encontrado
673.5.
Compuesto 35b (No
mostrado)
A una solución agitada de 35a (4.37 g, 6.72
mmol) en THF (67 mL) se le adicionó Pd/C (adquirida de Acros, 10%
en peso, 437 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H_{2}.
Después de la agitación por 2.2 h, la mezcla se filtró a través de
una almohadilla de Celite, que se enjuagó con THF (120 mL). El
filtrado se concentró y purificó por cromatografía de columna
instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc = 30:1 a 10:1) para dar el 35b
(3.53 g, 6.28 mmol, 94%) como un aceite incoloro;
[\alpha]_{D}^{25}-16.1 (c 0:62,
CHCl3); IR (film) \nu 3543, 2956, 1732, 1696, 1472, 1368, 1299,
1252, 1155, 1100, 988, 837, 775, 742 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 0.10 (3H, s), 0.12 (3H, s),
0.60-0.68 (6H, m), 0.93 (9H, s), 0.96 (9H, t,
J = 8:0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.10 (3H, d,
J = 6.9.Hz), 1.14 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.45 (9H, s),
1.46-1.55 (1H, m), 2.21 (1H, dd, J = 17.2,
7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 17.2, 2.8 Hz), 2.54 (1H, t,
J = 5.8 Hz, -OH), 3.30 (1H, quint, J = 6.9 Hz), 3.58
(1H, dt, J = 11.5, 5.5 Hz), 3.66 (1H, dt, J = 11.3,
5.4 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 4.32 (1H, dd,
J = 7.1, 2.9 Hz); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3})
\delta -3.6, -3.5, 5.3 (3C), 7.2 (3C), 16.0, 16.1, 18.6, 20.0,
23.4, 26.4 (3C), 28.3 (3C), 40.0, 40.9, 46.9, 53.7, 64.8, 73.3,
78.1, 80.9, 171.7, 218.5; LRMS (ESI) calc. para
C_{29}H_{60}O_{6}Si_{2}Na [M+Na+] 583.4, encontrado
583.5.
Compuesto 35c (No
mostrado)
A una mezcla agitada de alcohol 35b (3.53 g,
6.28 mmol) y MS4A (activado recientemente, 2.50 g) pulverizado en
CH_{2}Cl_{2} (32 mL) se le adicionaron NMO (1.17 g, 10.0 mmol)
seguido por TPAP (132 mg, 0.377 mmol). Después de la agitación a rt
por 35 min., la mezcla se filtró a través de una columna de silica
gel (hexano/Et_{2}O = 8:1) para dar el 35c (3.34 g, 5.98 mmol,
95%) como un aceite incoloro; [\alpha]_{D}^{25} -69.6
(c 0.25, CHCl_{3}); IR (film) \nu 2955, 2878, 1732, 1696, 1472,
1368, 1253, 1155, 1097, 989, 837 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s),
0.59-0.68 (6H, m), 0.89 (9H, s), 0.95 (9H, t,
J = 8.0 Hz), 1.08 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz),
1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, s), 1.45 (9H, s), 2.19
(1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 2.33 (1H, qt, J = 7.1,
2.2 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 3.28 (1H, quint,
J = 7.5 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 4.32
(1H, dd, J = 6.7, 3.2 Hz), 9.74 (1H, d, J = 2.0
Hz); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -3.8, -3.5, 5.3
(3C), 7.2 (3C), 12.6, 15.6, 18.5, 20.5, 23.3, 26.2 (3C), 28.3 (3C),
41.1, 46.9, 51.1, 53.5, 74.0, 76.5, 80.7, 171.1, 204.3, 218.0; LRMS
(ESI) calc. para C_{29}H_{58}O_{6}Si_{2}Na [M+Na+] 581.3,
encontrado 581.3.
Compuesto
36
MePPh3I (2.56 g, 7.18 mmol) en THF (40.0 mL) se
trató con t-BuOK (6.57 mL de una solución 1.0 M en
THF, 6.57 mmol) a 0ºC. Después de la agitación a 0ºC por 20 min., la
suspensión resultante se enfrió a -78ºC y se le adicionó una
solución de aldehído 35c (3.34 g, 5.98 mmol) en THF (14 mL). Después
de la agitación a -78ºC por 15 min., la mezcla se agitó a 0ºC por
15 min. y a rt por 15 min. La reacción se apagó con NH_{4}Cl
saturado acuoso (20 mL) y se extrajo con Et_{2}O (120 mL + 50 mL x
2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20
mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea
(SiO_{2}\sim80 g, hexano/Et_{2}O = 40:1) para dar el 36
(125.3 mg, 0.225 mmol, 78%) como un aceite incoloro;
[\alpha]_{D}^{25} -33.6 (c 0.250, CHCl_{3}); IR
(film) \nu 2956, 2878, 1733, 1696, 1472, 1367, 1299, 1253, 1156,
1100, 988, 837, 774 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0.08 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.60-0.68 (6H,
m), 0.93 (9H, s), 0.96 (9H, t, J = 8.0 Hz), 1.04 (6H, d,
J = 7.0 Hz), 1.09 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.45 (9H, s),
2.08-2.15 (1H, m), 2.29 (1H, dd, J = 17.0,
7.0 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 3.1 Hz), 3.08 (1H, quint,
J = 7.0 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 7.0,2.1 Hz), 4.32
(1H, dd, J = 7.0, 3.1 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 17.9,
1.0 Hz), 5.06 (1H, dd, J = 10.5, 1.0 Hz),5.93 (1H, ddd,
J = 17.9, 10.5, 7.7 Hz); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3})
\delta -3.6, -3.3,5.4 (3C), 7.2 (3C), 15.2, 18.7, 19.0, 20.2,
23.6, 26.4 (3C), 28.3 (3C), 41.1, 43.8, 46.4, 53.5, 73.9, 76.6,
80.6, 115.5, 140.2, 171.5, 218.5; LRMS (ESI) calc. para
C_{30}H_{60}O_{5}Si_{2}Na [M+Na+] 579.4, encontrado
579.4.
Compuesto
25
A una solución de t-butil éster
36 (4.87 g, 8.74 mmol) y 2,6-lutidina (destilada
recientemente, 4.1 mL, 35.0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (58 mL) se le
adicionó TESOTf (4.0 mL, 17.5 mmol) a 0ºC: Después de la agitación
a 0ºC por 25 min., la mezcla se agitó a rt por 3.2 h. La mezcla se
diluyó con Et_{2}O (600 mL), se lavo sucesivamente con KHSO4
acuoso al 5% (60 mL x 2) y salmuera (60 mL), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se secó bajo alto
vacío por 1.5 h para dar el ácido crudo 25 (6.30 g, contaminado con
TESOH). El producto crudo (6.30 g) se disolvió en THF acuoso (87.5
mL, THF/H_{2}O = 6:1) y se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado
(12.5 mL). Después de la agitación a rt por 20 min., la suspensión
resultante se diluyó con Et_{2}O (500 mL) y se acidificó con
KHSO_{4} 5% acuoso (55 mL). Después las capas se separaron, la
capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (100 mL x 2) y las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 2), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se secó
bajo alto vacío durante la noche para dar el ácido crudo (5.60 g,
contaminado con TESOH) como un aceite incoloro, que fue utilizado
para una próxima reacción sin purificación adicional. Purificado por
caracterización por cromatografía de columna instantánea sobre
silica gel eluyendo con hexano/EtOAc = 4/1.
[\alpha]_{D}^{25} -30.7 (c 0.985, CHCl_{3}); IR
(film) \nu 2956, 2936, 2879, 1712, 1472, 1417, 1303, 1253, 1107,
1046, 1003, 988, 872, 837, 775, 741 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s),
0.59-0.67 (6H, m), 0.93 (9H, s), 0.96 (9H, t,
J = 8.1 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, d,
J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, s), 1.21 (3H, s),
2.06-2.13 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 16.4,
7.4 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 16.4, 3.0 Hz), 3.06 (1H, quint,
J = 7.3 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 4.40
(1H, dd, J = 7.3, 2.9 Hz); 5.01 (1H, dd, J = 18.0,
0.9 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 10.4, 1.2 Hz), 5.93 (1H, ddd,
J = 18.0, 10.4, 7.8 Hz); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3})
\delta -3.6, -3.3, 5.3 (3C), 7.1 (3C), 15.6, 18.7, 19.1, 19.2,
24.1, 26.4 (3C), 39.8, 43.6, 46.4, 53.5, 73.7, 76.6, 115.6, 140.0,
177.9, 218.7; LRMS (ESI) calc. para
C_{26}H_{52}O_{5}Si_{2}Na [M+Na+] 523.3, encontrado
522.9.
Compuesto
45
El
3-O-TES-6-O-TBS
ácido protegido 25 se secó a través de destilación azeotrópica a
partir del benceno. El alcohol seco recientemente 43 (200 mg, 1.19
mmol) se disuelve en DCM (10 mL) y se enfría a 0ºC, en este punto
se adicionan DMAP sólido (167 mg, 1.37 mmol) y EDCI sólido (261 mg,
1.37 mmol). Después de la agitación de la mezcla de reacción a 0ºC
por 15 min., se le adiciona una solución del ácido 25 (425 mg, 0.85
mmol) en DCM (2 mL) gota a gota. El baño de enfriamiento se retira y
la agitación continúa por otras 2 horas. La mezcla de reacción
cruda se diluye con DCM (10 mL) y se purifica por cromatografía de
silica gel empleando 10% EtOAC/Hexanos como el eluente para dar el
éster 45 (380 mg, una producción de 81%, dos etapas, iniciando a
partir de 36) como un aceite libre de impurezas:
[\alpha]_{D} -15.1 (c 1,2, CDCl_{3}); IR (neat) 2955,
2932, 2877, 1743, 1732, 1694, 1474, 1461, 1417, 1380, 1360, 1295,
1252, 1169, 1094, 1043, 988.3, 912.9, 871.4, 836.5, 774.8, 741.6
cm^{-1}; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 0.08 (3H, s), 0.08 (3H,
s), 0.60-0.68 (6H, m), 0.93 (9H, s), 0.95 (9H, t,
J = 8.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.05 (3H, d,
J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.69 (3H, s),
2.08-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.38 (1H, dd,
J = 17.0, 7.0 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.57
(1H, dd, J = 17.0,2.7 Hz), 2.71-2.76 (2H,
m), 3.07 (1H, quint, J = 7.0 Hz), 3.83 (1H, d, J = 7.2 Hz),
4.36 (1H, dd, J = 7.0, 2.7 Hz), 4.97-5.07
(4H, m), 5.19 (1H, t, J = 7.0), 5.73 (1H; td, J =
15.4, 5.9 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 15.7, 8.0 Hz); ^{13}C
NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 218.4, 205.4, 172.1, 140.1,
137.4, 135.4, 119.1, 115.8, 115.6, 78.7, 76.5, 73.9, 53.3, 46.3,
43.7, 39.6, 36.6, 29.2, 26.7, 26.4, 23.8, 23.7, 19.9, 18.9, 18.7,
15.4, 7.06, 5.30, -3.29, -3.62; LRMS (ESI) calc. para
C_{36}H_{66}O_{6}Si_{2}Na [M+Na+] 673.4, encontrado
673.5
Compuesto
47
A una solución del compuesto 45 (20 mg, 0.031
mmol) en tolueno seco (60 mL) a reflujo se le adicionó en una
porción una solución de triciclohexilfosfina
[1,3-bis (2,
4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno][benzilideno]
mthenium (IV) dichloride (5.2 mg, 0.0061 mmol) en tolueno seco (2
mL) y la mezcla se calentó por 10 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió inmediatamente en un baño de hielo y se colocó sobre silica
y se purificó utilizando cromatografía de silica gel empleando un
gradiente de 4-10% EtOAc/pentano como el eluente
para proveer el compuesto 47 (15 mg, una producción del 78%) como un
aceite: [\alpha] -28.6 (c 1.2, CHCl_{3}); IR (neat) 2955, 2933,
2878, 1745, 1731,1695, 1471, 1462, 1380, 1361,
125-1, 1159, 1104, 1080, 1019, 985.0, 876.1, 835.5,
774.7, 743.1, 670.1 cm^{-1}; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3})
0.07 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.59-0.68 (6H, m), 0.91
(9H, t, J = 8.0 Hz), 0.93 (9H, s), 1.04 (3H, d, J =
7.0 Hz), 1.10 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H,
s), 1.71 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.27-2.32 (1H), 2.38
(1H, dd, J = 14.6, 6.8 Hz), 2.51-2.61 (2H,
m), 2.57 (1H, dd,J = 15.5, 3.3 Hz), 2.93-3.1
(3H, m), 3.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.28 (1H, dd, J =
8.6, 3.0 Hz), 5.04 (1H, dd, J = 8.7,2.4), 5.16 (1H, t,
J = 7.5), 5.73 (1H, tdd, J = 12.8, 9.94, 6.9 Hz),
5.92 (1H, ddd, J = 18.0, 10.3, 7.8 Hz); ^{13}C NMR (125
MHz, CDCl_{3}) \delta 215.9, 204.8, 171.3, 140.0, 132.7,
129.2, 118.6, 79.1, 78.2, 75.4, 54.0, 48.2, 41.7, 40.3, 35.0, 29.2,
26.6, 26.5, 23.5, 22.8, 20.6, 18.8, 17.5, 14.3, 7.19, 5.53, -3.36;
LRMS (ESI) calc. para C_{34}H_{62}O_{6}Si_{2} 645.4,
encontrado 645.4 (M+Na+).
Compuesto
39a
A una solución de reactivo de Wittig (19.1 mg,
54.7 \mumol) en THF (0.4 mL) se le adicionó KHMDS (109 \muL de
una solución 0.5 M en tolueno, 54.7 \mumol) a 0ºC. La mezcla se
agitó a 0ºC por 0.5 h y luego se enfrío a -78ºC. A la mezcla se le
adicionó gota a gota una solución de cetona 47 (5.7 mg, 9.12
\mumol) en THF (0.3 mL), y la mezcla resultante se dejó calentar
a -20ºC durante 1.5 h. La reacción se apagó con NH_{4}Cl saturado
acuoso (2 mL) y se extrajo con EtOAc (7 mL x 3). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea
(SiO_{2}, hexano/Et_{2}O = 10:1) para dar 5.6 mg de una mezcla
inseparable de olefinas E/Z (E/Z = 9:1). La mezcla se purificó por
TLC preparativa (hexano/Et_{2}0 = 4:1) para dar el 39a puro (5.0
mg, 6.96 \mumol, 76%) como un aceite incoloro;
[\alpha]_{D}^{25} -41.5 (c 0.715, CHCl_{3}); IR
(film) \nu 2955, 2884, 1737, 1690, 1467, 1378, 1249, 1179, 1102,
1014, 979, 879, 826, 773 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.08 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.57 (6H, q,
J = 7.8 Hz), 0.89 (9H, t, J = 8.0 Hz), 0.93 (9H, s),
1.04 (3H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.12 (3H, s), 1.17
(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.68 (3H, s), 2.15 (3H, d, J =
0.8 Hz), 2.14-2.27 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J =
14.0, 4.8 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 14.9, 3.2 Hz),
2.64-2.74 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.02 (1H, quint,
J = 7.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.4, 7.3 Hz), 3.96
(1H, d, J = 8.7 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.3,2.9 Hz),
5.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.7 Hz), 5.33-5.42
(2H, m), 5.69 (1H, dd, J = 15.8, 8.2 Hz), 6.57 (1H, s),
6.96 (1H, s); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -3.3,
-3.2, 5.6 (3C), 7.1 (3C), 15.0, 17.2, 18.8, 19.4, 21.4, 21.7, 23.8,
24.3, 26.5 (3C), 33.2, 35.6, 41.3, 41.8, 48.2, 54.0, 74.4, 77.4,
79.3, 116.4, 120.5, 121.0, 129.3, 132.1, 137.8, 138.0, 152.7, 164.8,
170.7, 216.8; LRMS (ESI) calc. para
C_{39}H_{68}NO_{5}SSi_{2} [M+H+] 718.4, encontrado
718.3.
Compuesto 28 (Epo
3)
A una solución de 39a (298.8 mg, 0.416 mmol) en
THF (6.5 mL) se le adicionó HF-piridina (3.2 mL) a
0ºC, y la mezcla se agitó a rt por 3 h. La reacción se apagó
mediante la adición gota a gota de TMSOMe (30 mL) a 0ºC. Después se
concentró y seco bajo alto vacío, el residuo se purificó por
cromatografía de columna instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc =
1:1) para dar 28 (196.6 mg, 0.402 mmol, 97%) como un sólido de
color blanco; [\alpha]_{D}^{25} -96.6 (c 0.235,
CHCl_{3}); IR (film) \nu 3502, 29.70, 2927, 1733, 1685, 1506,
1456, 1375, 1251, 1152, 1040, 977 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1:06 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 7.0
Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, s), 1.72 (3H, s),
2.10 (3H, s), 2.31-2.40 (2H, m), 2.43 (1H, dd,
J = 16.0, 3.7 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 16.0, 9.2 Hz),
2.55-2.68 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.98 (1H, dd,
J = 14.4, 6.4 Hz), 3.16 (1H, quint, J = 6.2 Hz),
3.76 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J =
9.2, 3.7 Hz), 5.18 (1H, brt, J = 7.3 Hz), 5.32 (1H, dd,
J = 8.4, 2.5 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 15.7, 6.4 Hz),
5.60 (1H, ddd, J = 15.7, 6.9, 5.1 Hz), 6.60 (1H, s), 6.98
(1H, s); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 15.1,16.0,
17.7, 19.2, 19.5, 22.5, 23.6, 32.0, 35.0, 39.6, 40.3, 44.8, 53.3,
71.8, 75.6, 78.3, 116.1, 119.6, 120.5, 129.9, 131.3, 137.5, 138.2,
152.2, 165.0, 170.7,218.8; LRMS (ESI) calc. para
C_{27}H_{40}NO_{5}S [M+H+] 490.3, encontrado 490.2.
dEpoB (1, Epo
1)
A una solución de 28 (1.2 mg, 2.5 \mumol) y
Tris NHNH_{2} (29.3 mg, 98 \mumol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (0.7
mL) a 50ºC se le adicionó Et_{3}N (13.7 \muL, 98 \mumol). La
reacción se monitoreo por HPTLC (hexano/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} =
1/1/2). Después de la agitación por 7 h, la mezcla se enfrió a rt,
se diluyó con EtOAc y filtró a través de una almohadilla de silica
gel, que se enjuagó con EtOAc. Después de la concentración, el
residuo se purificó por TLC preparativa
(hexano/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} = 1/1/2) para dar 1 (1.1 mg, 2.2
\mumol, 91%) como un sólido de color blanco.
Los datos espectrales de 1 fueron idénticos a
aquellos reportados de dEpoB.
Compuesto
27
Se forma el azeótropo del ácido 25 y alcohol 24
con benceno seco (5 mL x 2) y se secan bajo alto vacío antes de la
reacción. A una solución del alcohol 24 (639 mg, 2.63 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (13 mL) se le adicionaron EDCI (576 mg, 3.09 mmol)
y DMAP (366 mg, 3.09 mmol) a 0ºC. A la mezcla se le adicionó una
solución del ácido 25 (1.11 g, como 1.88 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(enjuagar con 5 mL + 2 mL) gota a gota durante 16 min. a 0ºC.
Después de la agitación a 0ºC por 1.5 h, la mezcla se agitó a rt por
3.5 h. Después de la concentración, el residuo se purificó por
cromatografía de columna instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc = 30:
1 a 20:1) para dar el 27 (1.20 g, 1.61 mmol, 86% a partir del
t-butil éster) como un aceite incoloro;
[\alpha]D^{24} -25.1 (c 1.30, CHCl_{3}); IR (film)
\nu 2955, 2925, 2872, 1732, 1696, 1461, 1378, 1290, 1243, 1173,
1091, 985, 873, 773 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.58-0.66 (6H,
m), 0.92 (9H, s), 0.95 (9H, t, J = 8.0 Hz), 1.02 (3H, d,
J = 6.5 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.07 (3H,
s), 1.21 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.07 (3H, s),
2.05-2.12 (1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 16.9,
7.5 Hz), 2.39 (1H, dt, J = 14.8, 6.7 Hz), 2.49 (1H, dd,
J = 17.0, 3.0 Hz), 2.50 (1H, dt, J = 14.8, 6.7 Hz), 2.70
(3H, s), 2.74-2.30 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J =
7.0 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 4.35 (1H, dd,
J = 7.4, 2.8 Hz), 4.98-5.07 (4H, m), 5.16
(1H, brt, J = 7.0 Hz), 5.23 (1H, t, J = 6.9 Hz),
5.74 (1H, ddt, J = 16.7, 10.2, 6.5 Hz), 5.91 (1H, ddd,
J = 17.8, 10.5, 7.8 Hz), 6.50 (1H, s), 6.95 (1H, s);
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -3.7, -3.3, 5.3 (3C),
7.2 (3C), 14.8, 15.2, 18.7, 18.9, 19.4, 20.3, 23.6, 23.7, 26.4
(3C), 31.7, 36.7, 40.1, 43.8, 46.4, 53.3, 74.2, 76.5, 79.6,
115.5,115.6, 116.5, 120.5, 121.3, 135.8, 136.1, 137.4, 140.2,
152.9, 164.7, 171.5, 218.4; LRMS (ESI) calc. para
C_{41}H_{71}NO_{5}SSi_{2} [M+Na+] 768.5, encontrado
768.5.
Compuesto
39a
Una solución de 27 (26.9 mg, 36.1 \mumol) en
tolueno (70 mL) se calentó a reflujo y se trato con una solución
del catalizador de Grubbs (3.1 mg, 3.61 \mumol) en tolueno (2 mL).
La mezcla se agitó por 25 min., se enfrío a 0ºC y se filtró a
través de una almohadilla de silica gel, la cual se enjuagó con
hexano/EtOAc = 2/1. Los filtrados combinados se concentraron y
purificaron por cromatografía de columna instantánea (SiO_{2},
hexano/Et_{2}O = 40:1 a 5:1) para dar el 39a (9.9 mg, 13.8
\mumol, 38%) como un aceite incoloro;
[\alpha]_{D}^{25} -41.5 (c 0.715, CHCl_{3}); IR
(film) \nu 2955, 2884, 1737, 1690, 1467, 1378, 1249, 1179, 1102,
1014, 979, 879, 826, 773 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.08 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.57 (6H, q,
J = 7.8 Hz), 0.89 (9H, t, J = 8.0 Hz), 0.93 (9H, s),
1.04 (3H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.12 (3H, s), 1.17
(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.68 (3H, s), 2.15 (3H, d, J =
0.8 Hz), 2.14-2.27 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J
= 14.0,4.8 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 14.9, 3.2 Hz),
2.64-2.74 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.02 (1H, quint,
J = 7.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.4,7.3 Hz), 3.96
(1H, d, J = 8.7 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz),
5.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.7 Hz), 5.33-5.42
(2H, m), 5.69 (1H, dd, J = 15.8, 8.2 Hz), 6.57 (1H, s), 6.96
(1H, s); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -3.3, -3.2,
5.6 (3C), 7.1 (3C), 15.0, 17.2, 18.8, 19.4, 21.4, 21.7, 23.8, 24.3,
26.5 (3C), 33.2, 35.6, 41.3, 41.8, 48.2, 54.0, 74.4, 77.4, 79.3,
116.4, 1 20.5, 121.0, 129.3, 132.1, 137.8, 138.0, 152.7, 164.8,
170.7, 216.8; LRMS (ESI) calc. para
C_{39}H_{68}NO_{5}SSi_{2} [M+H+] 718.4, encontrado
718.3.
Compuesto
28
A una solución de 39a (298.8 mg, 0.416 mmol) en
THF (6.5 mL) se le adicionó HF-piridina (3.2 mL) a
0ºC, y la mezcla se agitó a rt por 3 h. La reacción se apagó con la
adición gota a gota de TMSOMe (30 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó a
rt por 3 h. Después de la concentración y el secado bajo alto vacío,
el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea
(SiO_{2}, hexano/EtOAc = 1:1) para dar el 28 (196.6 mg, 0.402
mmol, 97%) como un sólido de color blanco;
[\alpha]_{D}^{25} -96.6 (c 0.235, CHCl_{3}); IR
(film) \nu 3502, 2970, 2927, 1733, 1685, 1506, 1456, 1375, 1251,
1152, 1040, 977 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1.06 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H,
d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.10 (3H, s),
2.31-2.40 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 16.0,
3.7 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 16.0, 9.2 Hz),
2.55-2.68 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.98 (1H, dd,
J = 14.4, 6.4 Hz), 3.16 (1H, quint, J = 6.2 Hz),
3.76 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J =
9.2, 3.7 Hz), 5.18 (1H, brt, J = 7.3 Hz), 5.32 (1H, dd,
J = 8.4, 2.5 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 15.7, 6.4 Hz),
5.60 (1H, ddd, J = 15.7, 6.9, 5.1 Hz), 6.60 (1H, s), 6.98
(1H, s); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 15.1, 16.0,
17.7, 19.2, 19.5, 22.5, 23.6, 32.0, 35.0, 39.6, 40.3, 44.8, 53.3,
71.8, 75.6, 78.3, 116.1, 119.6, 120.5, 129.9, 131.3, 137.5, 13 8.2,
152.2, 165.0, 170.7, 218.8; LRMS (ESI) calc. para
C_{27}R_{40}NO_{5}S [M+H+] 490.3, encontrado 490.2.
Compuesto
26
Se forma el azeótropo del ácido 25 y el alcohol
21 con benceno seco (5 mL x 2) y se secan bajo alto vacío antes de
la reacción. A una solución del alcohol 21 (240 mg, 0.756 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se le adicionaron EDCI (192.7 mg, 1.01
mmol) y DMAP (122.8 mg, 1.01 mmol) a 0ºC. A la mezcla se le adicionó
una solución del ácido 25 (314.6 mg, 0.628 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (enjuagar con 2 mL + 1 mL) gota a gota sobre 15
min. a 0ºC. Después de la agitación a 0ºC por 2 h, la mezcla se
agitó a rt por 2 h. Después de la concentración, el residuo se
purificó por cromatografía de columna instantánea (SiO_{2},
hexano/EtOAc = 20:1 a 15:1) para dar el 26 (340.1 mg, 0.425 mmol,
68% basado en el ácido) como un aceite incoloro;
[\alpha]_{D}^{24} -27.5 (c 0.28, CHCl_{3}); IR (film)
\nu 2956, 2878, 1740, 1692, 1472, 1378, 1317, 1253,1174, 1118,
988, 915, 872, 837, 775 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0.06 (6H, s), 0.57-0.65 (6H, m), 0.92
(9H, s), 0.94 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.02 (3H, d, J =
6.9 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.07 (3H, s), 1.22 (3H,
s), 2.07-2.10 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.31 (1H, dd,
J = 16.9,7.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 16.8, 3.0 Hz),
2.49-2.65 (2H, m), 2.71 (3H, s),
2.96-2.99 (2H, m), 3.06 (1H, quint, J = 7.1
Hz), 3.83 (1H, dd, J = 7.3, 2.1 Hz), 4.35 (1H, dd, J =
7.2,3.0 Hz), 4.98-5.12 (4H, m), 5.30 (1H, t,
J = 6.7 Hz), 5.76 (1H, ddt, J = 16.7, 10.2, 6.2
Hz), 5.92 (1H, ddd, J = 17.8, 9.9, 7.8 Hz), 6.19 (1H, t,
J = 7.0 Hz), 6.51 (1H, s), 6.97 (1H, s); LRMS (ESI) calc.
para C_{41}H_{68}F_{3}NO_{5}SSi_{2}Na [M+Na+] 822.4,
encontrado 822.4.
Compuesto 40a (vía RCM del
26)
Una solución de 26 (57.6 mg, 72.0 \mumol) en
tolueno (142 mL) se calentó a reflujo y se trató con una solución
del catalizador de Grubbs (6.1 mg, 7.20 \mumol) en tolueno (2 mL).
La mezcla se agitó por 28 min., se enfrío a 0ºC y se filtró a
través de una almohadilla de silica gel, la cual se enjuagó con
hexano/EtOAc = 2/1 (300 mL). Los filtrados combinados se
concentraron y purificaron por cromatografía de columna instantánea
(SiO_{2}, hexano/Et_{2}O = 40:1 a 15:2) para dar el 40a (12.0
mg, 15.5 \mumol, 22%) como un aceite incoloro; IR (film) \nu
2955, 2884, 1743, 1690, 1472, 1320, 1173, 1114, 1038, 1008, 873,
832, 773 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.09
(3H, s), 0.12 (3H, s), 0.55 (6H, q, J = 7.7 Hz), 0.88 (9H,
t, J = 8.0 Hz), 0.96 (9H, s), 1.01 (3H, s), 1.06 (3H, d,
J = 7.1 Hz), 1.12 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.1
Hz); 2.07-2.17 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.38 (1H, dd,
J = 14.3, 3.5 Hz), 2.39-2.49 (1H, m), 2.50
(1H, dd, J = 14.3, 7.3 Hz), 2.73 (3H, s),
2.77-2.91 (2H, m), 2.96-3.09 (2H,
m), 3.98 (1H, dd, J = 8.9 Hz), 4.54 (1H, dd, J =
7.3, 3.4 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 5.63 (1H, dd,
J = 9.6, 2.3 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 15.9, 8.5 Hz),
6.21-6.28 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.99 (1H, s); LRMS
(ESI) calc. para C_{39}H_{65}F_{3}NO_{5}SSi_{2} [M+H+]
772.4, encontrado 772.4.
Compuesto
29
A una solución de 40a (1.78 g, 2.31 mmol) en THF
(25 mL) se le adicionó lentamente HF-piridina (12.5
mL) a 0ºC, y la mezcla se agitó a rt por 4 h. La reacción se apagó
con adición gota a gota de TMSOMe (80 mL) durante 10 min. a 0ºC. La
mezcla se agitó vigorosamente a rt por 2.5 h. Después de la
concentración y el secado bajo alto vacío por 2 h, el residuo se
purificó por cromatografía de columna instantánea
(SiO_{2}\sim5.0 g, hexano/EtOAc = 1:1) para dar el 29 (1.20 g,
2.21 mmol, 96%) como un polvo incoloro;
[\alpha]_{D}^{25} -54.6 (c 0.28, CHCl_{3}); IR
(film) \nu 3478, 2974, 2929,1736, 1689, 1449, 1381, 1318, 1247,
1169, 1113, 1039, 983, 867, 736 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1.05 (3H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.0
Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (3H, s), 2.04 (1H, brd,
J = 3.8 Hz, -OH), 2.12 (3H, s), 2.25-2.33
(1H, m), 2.38 (1H, dd, J = 15.3, 3.0 Hz), 2.48 (1H, dd,
J = 15.4, 9.8 Hz), 2. 54-2.61 (1H, m),
2.66-2.76 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.96 (1H, dd,
J = 16.5, 4.5 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 16.3, 6.5 Hz),
3.11 (1H, quint, J = 6.7 Hz), 3.19 (1H, brs, =OH), 3.74
(1H, brs), 4.35 (1H, brd, J = 9.5 Hz), 5.42 (1H, dd,
J = 6.2, 4.1 Hz), 5.60 (1H, ddd, J = 15.8, 5.6, 4.5
Hz), 5.66 (1H, dd, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.24 (1H, t, J
= 7.2 Hz), 6.64 (1H, s), 7.00 (1H, s); ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 15.1, 16.1, 17.7, 18.5, 19.3, 22.5, 28.8,
31.1, 39.6, 39.7, 45.0, 53.7, 71.4, 75.3, 76.8, 116.7, 120.2, 124.3
[q, 1J(C,F) = 273.4 Hz], 127.9, 130.2 [q, 3J(C,F) =
6.0 Hz], 130.6 [q, 2J(C,F) = 28.4 Hz], 132.5, 136.7, 152.0,
165.4, 170.2, 218.4; LRMS (ESI) calc. para
C_{27}H_{37}F_{3}NO_{5}S [M+H+] 544.2, encontrado 544.1.
Compuesto
2
A una solución de 29 (1.22 mg, 2.24 \mumol) y
TtisNHNH_{2} (26.7 mg, 89.6 \mumol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (1
mL) a 50ºC se le adicionó Et_{3}N (12.5 \muL, 89.6 \mumol). La
reacción se monitoreo por HPTLC (hexano/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} =
1/1/2). Después de la agitación por 6.5 h, adicionalmente se le
adicionaron a la mezcla TrisNHNH2 (26.7 mg, 89.6 \mumol) y
Et_{3}N (12.5 \muL, 89.6 \mumol). Después de la agitación por
14 h, la mezcla se enfrió a rt, se diluyó con EtOAc y se filtró a
través de una almohadilla de silica gel, la cual se enjuagó con
EtOAc. Después de la concentración, el residuo se purificó por TLC
preparativa (hexano/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} = 1/1/2) para dar 2
(1.16 mg, 2.13 \mumol, 94%) como un sólido de color blanco;
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.03 (3H, d, J =
7.0 Hz), 1.08 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz),
1.25-1.35 (2H, m), 1.37 (3H, s),
1.42-1.55 (2H, m), 1.65-1.82 (2H,
m), 2.10 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.21-2.47 (2H,
m), 2.27 (1H, dd, J = 14.2, 2.6 Hz), 2.48 (1H, dd, J
= 14.3, 10.8 Hz), 2.70 (3H, s), 2.70-2.28 (1H, m),
3.02 (1H, d, J = 2.0 Hz, -OH), 3.19 (1H, qd, J =
6.9, 2.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 6.2 Hz, -OH),
3.69-3.72 (1H, m), 4.34 (1H, ddd, J = 10.8,
6.2, 2.6 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 10.2,2.2 Hz), 6.12 (1H, dd,
J = 10.2,5.2 Hz), 6.61 (1H, s), 6.98 (1H, s); LRMS (ESI)
calc. para C_{27}H_{39}F_{3}NO_{5}S [M+H+] 546.3,
encontrado 546.2.
Compuesto
54
Se forma el azeótropo del ácido 25 y alcohol 53
con benceno seco (3 mL x 2) y se secaron bajo alto vacío antes de
la reacción. A una solución del alcohol 53 (68.0 mg, 0.173 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (1.3 mL) se le adicionaron EDCI (37.8 mg, 0.197
mmol) y DMAP (24.1 mg, 0.197 mmol) a 0ºC. A la mezcla se le adicionó
una solución de ácido 25 (72.6 mg, como 0.123 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (0.7 mL) gota a gota durante 5 min. a 0ºC. Después
de la agitación a 0ºC por 1 h, la mezcla se agitó a rt por 2.5 h.
Después de la concentración, el residuo se purificó por
cromatografía de columna instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc = 30:
1) para dar el 54 (99.5 mg, 0.114 mmol, 92% de
t-butil éster) como un aceite incoloro;
[\alpha]_{D}^{25} -23.4 (c 0.56, CHCl_{3}); IR
(film) \nu 2955, 2931, 2880, 1735, 1696, 1506, 1472, 1386, 1362,
1294, 1254, 1174, 1104, 988, 878, 776, 742 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.14
(6H, s), 0.63 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.92 (9H, s), 0.94 (9H,
t, J = 8.0 Hz), 0.97 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.6
Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.07 (3H, s), 1.21 (3H, s),
1.67 (3H, s), 2.06 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.05-2.14
(1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 16.9, 7.5 Hz),
2.33-2.53 (2H, m), 2.50 (1H, dd, J = 16.9,
2.7 Hz), 2.76-2.80 (2H, m), 3.07 (1H, quint,
J = 7.0 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 4.35
(1H, dd, J = 7.4, 2.8 Hz), 4.97 (2H, s),
4.97-5.07 (4H, m), 5.16 (1H, t, J = 7.2 Hz),
5.24 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.74 (1H, ddt, J = 16.6,
10.0, 6.5 Hz), 5.91 (1H, ddd, J = 17.6, 9.9, 7.7 Hz), 6.50
(1H, s), 7.06 (1H, s);^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
-5.2 (2C), -3.7, -3.3, 5.3 (3C), 7.2 (3C), 14.7, 15.2, 18.5, 18.7,
18.9, 20.3, 23.6, 23.7, 26.0 (3C), 26.4 (3C), 31.7, 36.7, 40.1,
43.8, 46.4, 53.3, 63.4, 74.2, 76.5, 79.6, 115.5, 115.6, 116.6,
120.5, 121.3, 135.8, 136.1, 137.4, 140.1, 153.0, 171.5, 172.2,
218.4; LRMS (ESI) calc. para C_{47}H_{86}NO_{6}SSi_{3}
[M+H+] 876.6, encontrado 876.5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
55
Una solución de 54 (69.7 mg, 79.5 \mumol) en
tolueno (158 mL) se calentó a reflujo y se trató con una solución
del catalizador de Grubbs (6.7 mg, 7.95 \mumol) en tolueno (2 mL).
La mezcla se agitó por 11 min., se enfría a 0ºC y se filtró a
través de una almohadilla de silica gel, la cual se enjuagó con
hexano/EtOAc = 3/1 (280 mL). Los filtrados combinados se
concentraron y purificaron por cromatografía de columna instantánea
(SiO_{2}, hexano/Et_{2}O = 20:1 a 15:1) para dar el 55 (18.4 mg,
21.7 \mumol, 27%) como un aceite incoloro;
[\alpha]_{D}^{24} -40.4 (c 0.26, CHCl_{3}); IR (film)
\nu 2955, 2930, 2879, 1740, 1694, 1472, 1387, 1362, 1253, 1200,
1107, 1007, 838, 776, 742 cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.08 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.15 (6H, s),
0.57 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.88 (9H, t, J = 8.0 Hz),
0.95 (9H, s), 0.97 (9H, s), 1.04 (3H, s), 1.06 (3H, d, J =
7.1 Hz), 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.69 (3H,
s), 2.06-2.30 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.45 (1H, dd,
J = 15.6, 3.6 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 14.9, 3.1 Hz),
2.63-2.75 (2H, m), 2.97-3.06 (1H,
m), 3.10 (1H, dd, J = 14.6, 7.7 Hz), 3.97 (1H, d, J =
8.5 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 8.4, 2.9 Hz), 4.97 (2H, s),
5.22 (1H, dd, J = 8.7, 5.2 Hz), 5.33-5.44
(2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 15.6, 8.1 Hz), 6.57 (1H, s),
7.07 (1H, s); LRMS (ESI) calc. para
C_{45}H_{82}NO_{6}SSi_{3} [M+H+] 848.5, encontrado
848.5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
57
A una solución de 55 (61.8 mg, 72.8 \mumol) en
TBF (2 mL) se le adicionó HF·piridina (1 mL) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a rt por 3.2 h. La reacción se apagó con la adición gota a
gota de TMSOMe (15 mL) a 0ºC. La mezcla se agitó a rt por 2 h.
Después de la concentración y el secado bajo alto vacío, el residuo
se purificó por cromatografía de columna instantánea (SiO_{2},
hexano/EtOAc = 1:3) para dar el 57 (32.4 mg, 64.1 \mumol, 88%)
como un sólido de color blanco; [\alpha]_{D}^{25}
-108.4 (c 0.285, CHCl_{3}); IR (film) \nu 3422, 2968, 2919,
2729, 1689, 1449, 1377, 1252, 1152, 1064, 978 cm^{-1}; ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.05 (3H, s), 1.12 (3H, d,
J = 6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.32 (3H,
s), 1.72 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.31-2.40 (3H, m),
2.43 (1H, dd, J = 15.5, 3.5 Hz), 2.49 (1H, dd, J =
15.5, 9.5 Hz), 2.55-2.67 (2H, m), 2.95 (1H, dd,
J = 14.6, 6.3 Hz), 3.13 (1H, quint, J = 6.6 Hz),
3.34 (1H, brs, -OH), 3.75 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 4.06
(1H, brs, -OH), 4.33 (1H, dd, J = 9.4, 3.0 Hz), 4.92 (2H,
s), 5.18 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.33 (1H, dd, J =
8.0,2.5 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 15.8, 6.4 Hz), 5.59 (1H, ddd,
J = 15.8, 6.6, 5.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.13 (1H, s); ^{13}C
NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 15.3, 16.3, 17.8, 19.2, 22.8,
23.7, 31.9, 35.1, 39.7, 40.2, 45.0, 53.4, 61.8, 71.7, 75.8, 78.1,
116.7, 119.0, 120.5, 130.0, 131.2, 137.6, 138.9,152.5, 170.0,
170.7, 218.7; LRMS (ESI) calc. para C_{27}H_{39}NO_{6}SNa
[M+Na+] 528.2, encontrado 528.0.
Compuesto
46
Se forma el azeótropo del ácido crudo 25 (4.65
g, como 7.27 mmol) y el alcohol 44 (2.18 g, 9.84 mmol) con benceno
seco y se secaron bajo alto vacío antes de la reacción. A una
solución de alcohol 44 (2.18 g, 9.84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (65
mL) se le adicionaron EDCI (2.09 g, 10.9 mmol) y DMAP (1.33 g, 10.9
mmol) a 0ºC. A la mezcla se le adicionó una solución de ácido crudo
25 (4.65 g, as 7.27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (enjuagar con 20 mL +
5 mL) gota a gota durante 20 min. a 0ºC. Después de la agitación a
0ºC por 40 min., la mezcla se agitó a rt por 4 h. Después de la
concentración, el residuo se purificó por cromatografía de columna
instantánea (SiO_{2}\sim160 g, hexano/EtOAc = 20:1) para dar el
46 (4.85 g, 6.87 mmol, 94% de t-butil éster) como
un aceite incoloro;
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.08
(3H, s), 0.08 (3H, s), 0.60 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.93 (9H,
s), 0.94 (9H, t, J = 8.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.0
Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (3H, s), 1.23 (3H, s),
2.05-2.14 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.40 (1H, dd,
J = 16.9, 7.0 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 17.0, 3.6 Hz),
2.56-2.64 (2H, m), 2.90-3.01 (2H,
m), 3.06 (1H, quint, J = 7.0 Hz), 3.85 (1H, dd, J =
7.3, 2.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 7.0, 3.4 Hz),
4.97-5.14 (5H, m), 5.75 (1H, ddt, J =
16.0,9.9,6.2 Hz), 5.92 (1H, ddd, J = 17.8,10.5,7.8 Hz), 6.21
(1H, td, J = 7.2, 1.5 Hz); LRMS (ESI) calc. para
C_{36}H_{63}F_{3}O_{6}Si_{2}Na [M+Na+] 727.4, encontrado
727.3.
Compuesto
48
Una solución de 46 (510.0 mg, 0.723 mmol) en
tolueno (500 mL) se calentó a reflujo y se trató con una solución
del catalizador de Grubbs (92.1 mg, 0.109 mmol) en tolueno (10 mL).
La mezcla se agitó por 17 min. bajo reflujo e inmediatamente se
enfrío a 0ºC y se conservó a 0ºC antes de la filtración a través de
una almohadilla de silica gel. Una segunda cantidad de dieno (510.0
mg, 0.723 mmol) se procesó idéntica y simultáneamente. Las mezclas
de reacción se filtraron a través de una almohadilla de silica gel
(100 g), que se enjuagó con hexano/EtOAc = 3/1 (1.4 L). Los
filtrados combinados se concentraron y purificaron por cromatografía
de columna instantánea (SiO_{2}\sim65 g, hexano/Et_{2}O =
10:1 a 5:1) para dar el 48 (742.4 mg, 1.10 mmol, 76%) como un
aceite incoloro;
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.08
(3H), 0.10 (3H, s), 0.60 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.93 (9H, s),
0.94 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz),
1.08 (3H, s), 1.13 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, s), 2.26
(3H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J =
15.5, 5.0 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.76 (1 H, dd,
J = 15.6, 6.4 Hz), 2.85 (1 H, dd, J = 15.6, 5.7
Hz), 2.97 (1H, dq, J = 8.3, 6.9 Hz), 3.04 (1H, dd, J
= 15.6, 6.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 4.36 (1H,
t, J = 5.3 Hz), 5.30-5.39 (2H, m), 5.58 (1H,
dd, J = 15.5, 8.0 Hz), 6.13 (1H, brt, J = 7.2 Hz);
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -3.6, -3.6, 5.4 (3C),
7.0 (3C), 17.5, 18.5, 19.0, 21.6, 23.5, 26.3 (3C), 26.5, 28.6,
29.1, 41.0, 42.3, 47.3, 54.1, 74.2, 76.8, 77.7, 124.0
[1J(C,F) = 273.7 Hz], 126.0, 128.7 [3J(C,F) = 5.9
Hz], 132.2 [2J(C,F) = 28.1 Hz], 133.8, 170.5, 204.1, 216.1;
LRMS (ESI) calc. para C_{34}H_{59}F_{3}O_{6}Si_{2}Na
[M+Na+] 699.4, encontrado 699.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 40a (vía reacción Wittig
de la cetona
48)
La cetona 48 fue sometida a un proceso de
azeotropía con benceno (5 mL x 2) y luego se seca bajo alto vacío
por 0.5 h. A una solución de la sal de Wittig (907 mg, 2.59 mmol) en
THF (19 mL) se le adicionó t-BuOK (2.4 mL de una
solución 1.0 M en THF, 2.43 mmol) gota a gota durante 5 min. a 0ºC.
La mezcla se agitó a 0ºC por 0.5 h y luego se enfrío a -78ºC. A la
mezcla se le adicionó gota a gota una solución de cetona 48 (1.10
g, 1.62 mmol) en THF (13 mL) durante 10 min., y la mezcla resultante
se dejó calentar a -20ºC durante 2 h. La reacción se apagó con
NH_{4}Cl saturado acuoso (15 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x
3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL),
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/Et_{2}O
= 20:1 a 10:1) para dar el deseado
16(E)-isómero 40a (940 mg, 1.22 mmol, 75%)
junto con el indeseado 16(Z)-isómero 40b
(140.9 mg, 0.182 mmol, 11%), ambos como aceites incoloros;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D}^{26} -17.1 (c 0.14,
CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.09 (3H,
s), 0.12 (3H, s), 0.55 (6H, q, J = 7.7 Hz), 0.88 (9H, t,
J = 8.0 Hz), 0.96 (9H, s), 1.01 (3H, s), 1.06 (3H, d,
J = 7.1 Hz), 1.12 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz),
2.07-2.17 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.38 (1H, dd,
J = 14.3, 3.5 Hz), 2.39-2.49 (1H, m), 2.50
(1H, dd J = 14.3, 7.3 Hz), 2.73 (3H, s),
2.77-2.91 (2H, m), 2.96-3.09 (2H,
m), 3.98 (1H, dd, J = 8.9 Hz), 4.54 (1H, dd, J =
7.3, 3.4 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 5.63 (1H, dd,
J = 9.6, 2.3 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 15.9, 8.5 Hz),
6.21-6.28 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.99 (1H, s);
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -3.4,.-3.3,5.5 (3C),
7.0 (3C),14.6, 17.1, 18.7, 19.4,19.9, 21.3, 24.8, 26.4 (3C), 29.6,
32.8, 42.0, 42.1, 48.2, 54.1, 73.4, 76.9, 77.8, 117.0, 121.6, 124.3
[1J(C,F) = 273.5 Hz], 127.2,130.6 [2J(C,F) = 28.2
Hz], 130.8 [3J(C,F) = 6.1 Hz], 133.2, 136.5, 152.3, 165.0,
170.1, 217.1; HRMS (ESI) calc. para
C_{39}H_{65}F_{3}NO_{5}SSi_{2} [M+H+] 772.4074, encontrado
772.4102.
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D}^{25} 62.7 (c 0.33,
CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.09 (3H,
s), 0.13 (3H, s), 0.49 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.85 (9H, t,
J = 7.8 Hz), 0.97 (9H, s), 0.99 (3H, s), 1.06 (3H, d,
J = 7.1 Hz), 1.11 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz),
2.00 (3H, s), 2.03-2.13 (1H, m), 2.35 (1H; dd,
J = 14.3, 3.0 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 14.3, 7.8 Hz),
2.41-2.50 (1H, m), 2.73 (3H, s),
2.71-2.90 (2H, m) 2.98-3.12 (2H,
m), 3.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 7.7,
2.8 Hz), 5.33 (1H, ddd, J = 15.6, 8.9, 4.1 Hz), 5.82 (1H,
dd, J = 15.6, 8.4 Hz), 6.29 (1H, s),
6.33-6.40 (1H, m), 6.94 (1H, en), 7.09 (1H, brd;
J = 8.4 Hz); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
-3.2, -3.2, 5.5 (3C), 7.0 (3C), 1.7.2, 18.7; 19.3, 19.6, 20.0, 22.3,
24.9, 26.4 (3C), 29.7, 32.9, 41.9, 42.0, 48.6, 54.0, 72.2, 73.3,
77.0, 116.7, 120.7, 124.5 [1J(C,F) = 273.3 Hz], 127.9, 129.7
[2J(C,F) = 28.0 Hz], 131.9 [3J(C,F) = 6.1 Hz], 132.9,
136.6, 152.1, 165.4, 170.2, 217.4; LRMS (ESI) calc. para
C_{39}H_{65}F_{3}NO_{5}SSi_{2} [M+H+] 772.4, encontrado
772.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 58 (vía reacción Wittig
de la cetona
48)
La cetona 48 fue sometida a un proceso de
azeotropía con benceno (5 mL x 2) y luego se secaron bajo alto vacío
por 0.5 h. A una solución de la sal Wittig (1.19 g, 2.27 mmol) en
THF (18 mL) se le adicionó t-BuOK (2.2 mL de una
solución 1.0 M en THF, 2.20 mmol) gota a gota durante 5 min. a 0ºC.
La mezcla se agitó a 0ºC por 20 min. y luego se enfrío a -78ºC. A
la mezcla se le adicionó gota a gota una solución de cetona (1.06 g,
1.51 mmol) en THF (enjuagar con 10 mL + 2 mL) durante 10 min., y la
mezcla resultante se dejó calentar a -20ºC durante 2 h. La reacción
se apagó con NH_{4}Cl saturado acuoso (15 mL) y se extrajo con
EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (20 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna
instantánea (SiO_{2}\sim 65 g, hexano/Et_{2}O = 30:1 a 20:1)
para dar el deseado 16(E)-isómero 58 (1.01 g,
1.11 mmol, 74%) junto con el indeseado
16(Z)-isómero 58a (154.5 mg, 0.182 mmol,
11%) ambos como aceites
incoloros;
incoloros;
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.09
(3H, s), 0.12 (3H, s), 0.15 (6H, s), 0.55 (6H, q, J = 7.8
Hz), 0.87 (9H, t, J = 8.0 Hz), 0.96 (9H, s), 0.97 (9H, s),
1.01 (3H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.12 (3H, s), 1.20
(3H, d, J = 7.1 Hz), 2.07-2.16 (1H, m), 2.18
(3H, d, J = 1.0 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 14.4, 3.3
Hz), 2.34-2.46 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J =
14.4,7.4 Hz), 2.78-2.90 (2H, m),
2.97-3.09 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 8.9
Hz), 4.54 (1H, dd, J = 7.3, 3.3 Hz), 4.97 (2H, s), 5.33 (1H,
ddd, J = 15.8, 8.6, 4.9 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 9.6,
2.4 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 15.8, 8.2 Hz),
6.22-6.27 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.09 (1H, s);
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -5.3 (2C), -3.4, -3.3,
5.5 (3C), 7.0 (3C), 14.6, 17.1, 18.4, 18.7, 19.8, 21.3, 24.8, 25.9
(3C), 26.4 (3C), 29.6, 32.9, 42.0, 42.1, 48.2, 54.1, 63.4, 73.4,
76.9, 77.8, 117.2, 121.7; 124.3 [q, 1J(C,F) = 273.6 Hz],
127.2, 130.7 [q, 2J(C,F) = 27.5 Hz], 130.8 [q, 3J(C,F)
= 6.2 Hz], 133.2, 136.4, 152.6, 170.1, 172.4, 217.1; LRMS (ESI)
calc. para C_{45}H_{78}F_{3}NO_{6}SSi_{3}Na [M+Na+]
924.5, encontrado 924.5.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.07
(3H, s), 0.13 (3H, s), 0.16 (6H, s), 0.48 (6H, q, J = 7.8
Hz), 0.84 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.97 (18H, s), 0.98 (3H, s),
1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.11 (3H, s), 1.20 (3H, d,
J = 7.2 Hz), 2.00 (3H, s), 2.03-2.11 (1H,
m), 2.33 (1H, dd, J = 14.1,2.8 Hz), 2.43 (1H, dd, J =
14.0, 7.8 Hz), 2.40-2.48 (1H, m),
2.76-2.89 (2H, m), 2.97-3.10 (2H,
m), 3.99 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.57 (1H, dd, J =
7.8, 2.6 Hz), 4.95 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.00 (1H, d,
J = 14.6 Hz), 5.33 (1H, ddd, J = 15.6,9.1,3.8 Hz),
5.82 (1H, dd, J = 15.6, 8.3 Hz), 6.30 (1H, s),
6.32-6.38 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.11 (1H, dd,
J = 11.0, 2.3 Hz); LRMS (ESI) calc. para
C_{45}H_{78}F_{3}NO_{6}SNa [M+Na+] 924.5, encontrado
924.5.
\newpage
Compuesto
59
A una solución de 58 (1.04 g, 2.25 mmol) en THF
(22 mL) se le adicionó lentamente HF-piridina (11
mL) a 0ºC, y la mezcla se agitó a rt por 4.3 h. La reacción se apagó
con la adición gota a gota de TMSOMe (75 mL) durante 10 min. a 0ºC.
La mezcla se agitó vigorosamente a rt por 4.2 h. Después de la
concentración y el secado bajo alto vacío por 1 h, el residuo se
purificó por cromatografía de columna instantánea (SiO_{2}\sim25
g, hexano/EtOAc = 3:4 a 1:2) para dar el 59 (615.7 mg, 1.00 mmol,
96%) como un polvo incoloro; [\alpha]_{D}^{25} -57.7 (c
1.20, CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.04
(3H, s), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.25 (3H, d, J =
6.8 Hz), 1.36 (3H, s), 1.90 (1H, d, J = 6.6 Hz, OH), 2.08
(3H, s), 2.23-2.32 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J
= 15.7, 2.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 15.7, 10.1 Hz),
2.59-2.69 (2H, m), 2.95-3.01 (2H,
m), 3.04 (1H, quintet, J = 6.8 Hz), 3.72 (1H, td, J =
7.0, 3.0 Hz), 3.78 (1H, d, J = 5.7 Hz, OH), 4.38 (1H, ddd,
J = 10.1,5.7,2.4 Hz), 4.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.10
(1H, t, J = 6.1 Hz, OH), 5.44 (1H, t, J = 4.7 Hz),
5.60 (1H, dd, J = 15.9, 4.4 Hz), 5.66 (1H, dd, J =
15.9, 5.0 Hz), 6.28 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.73 (1H, s), 7.16
(1H, s); LRMS (ESI) calc. para C_{27}H_{37}F_{3}NO_{6}SNa
[M+H+] 560.2, encontrado 560.1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos comparativos 49 y
50
Una solución de 28 (12.2 mg, 24.9 \mumol) en
CH_{2}Cl_{2} (1.25 mL) se enfrió a -78ºC y se trató con una
solución fría de DMDO (-78ºC, 0.06 M en acetona, 914 \muL, 54.8
\mumol). La mezcla se dejó calentar a -50ºC y se agitó a -50ºC
por 2.7 h. El exceso de DMDO se eliminó a -50ºC por la adición de
dimetilsulfido (117 \muL) y la mezcla se agitó a esta temperatura
por 0.5 h. El solvente se retiro con vacío. La purificación por
cromatografía de capa delgada preparativa (hexano/EtOAc = 1/2)
proporcionó el \beta-epóxido 49 (3.0 mg, 5.93
\mumol, 24%) y \alpha-epóxido 50 (7.9 mg, 15.6
\mumol, 63%) ambos como sólidos incoloros.
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Compuesto comparativo
49
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.03
(3H, s), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.14 (3H, d, J =
6.9 Hz), 1.34 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.00 (1H, ddd, J =
15.1, 7.3, 4.0 Hz), 2.14 (1H, dt, J = 15.1, 5.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.21 (1H, dd, J = 14.6, 8.0 Hz), 2.33 (1H, dd,
J = 14.7, 4.8 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 13.8, 3.3 Hz),
2.59 (1H, dd, J = 13.8, 9.4 Hz), 2.73 (3H, s), 2.77 (1H,
brs, OH), 2.93 (1H, dd, J = 7.3, 4.8 Hz), 3.34 (1H, qd,
J = 6.9, 3.7 Hz), 3.75-3.82 (1H, m),
4.12-4.24 (2H, m, incluyendo OH), 5.54 (1H, ddd,
J = 15.7, 7.4, 5.0 Hz), 5.54-5.60 (1H, m),
5.64 (1H, dd, J = 15.7, 5.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.01 (1H, s);
LRMS (ESI) calc. para C_{27}H_{40}NO_{6}S [M+H+] 506.3,
encontrado 506.3.
Compuesto comparativo
50
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.00
(3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.12 (3H, d, J =
7.0 Hz), 1.35 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.87 (1H, dt, J = 15.0,
9.2 Hz), 2.03 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 2.13 (3H, s),
2.13-2.19 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J = 13.9,
3.4 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz),
2.42-2.51 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J =
12.4,10.9 Hz), 2.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 2.72 (3H, s), 3.06
(1H, dd, J = 9.7, 3.1 Hz), 3.54 (1H, qd, J = 7.0,
2.0 Hz), 3.76-3.80 (1H, m),
4.07-4.14 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 4.1 Hz),
5.52 (1H, dd, J = 15.5, 8.7 Hz), 5.60 (1H, ddd, J =
15.1, 9.4, 3.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, s),
6.99 (1H, s); LRMS (ESI) calc. para C_{27}H_{39}NO_{6}SNa
[M+Na+] 528.2, encontrado 528.2.
Compuesto comparativo
52
A una solución de 50 (1.7 mg, 3.4 \mumol) y
TrisNHNH_{2} (40.1 mg, 0.134 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (0.8
mL) a 50ºC se le adicionó Et_{3}N (18.7 \muL, 0.134 mmol). La
reacción se monitoreo por HPTLC (hexano/EtOAc = 1/2). Después de la
agitación por 4 h, la mezcla se enfrió a rt, se diluyó con EtOAc y
se filtró a través de una almohadilla de silica gel, que se enjuagó
con EtOAc. Después de la concentración, el residuo se purificó por
TLC preparativa (hexano/EtOAc= 1/2) para dar el 52 (1.2 ing, 2.4
\mumol, 70%) como un sólido de color blanco. ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 0.95 (3H, d, J = 7.1 Hz); 1.04
(3H, s), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz); 1.28 (3H, s), 1.37 (3H,
s), 1.35-1.44 (1H, m), 1.45-1.59
(4H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 1.86 (1H, dt, J
= 15.3, 9.5 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 15.3, 3.6 Hz), 2.13 (3H,
s), 2.40 (1H, dd, J = 12.5, 2.5 Hz), 2.49 (1H, dd, J
= 12.5, 11.0 Hz), 2.74 (3H, s), 2.80 (1H, brs, OH), 3.07 (1H, dd,
J = 10.3, 3.3 Hz), 3.34 (1H, qd, J = 7.0, 1.0 Hz), 3.89
(1H, brs, OH), 4.03-4.09 (1H, m),
4.12-4.17 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 9.1 Hz);
6.63 (1H, s), 7.00 (1H, s); LRMS (ESI) calc. para
C_{27}H_{41}NO_{6}SNa [M+Na+] 530.3, encontrado 530.2.
Compuesto comparativo
51
A una solución de 49 (0.7 mg, 1.38 \mumol) y
TrisNHNH_{2} (20.6 mg, 69 \mumol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (0.4
mL) a 50ºC se le adicionó Et_{3}N (9.6 \muL, 69 \mumol). La
reacción se monitoreo por HPTLC (hexano/EtOAc = 1/2). Después de la
agitación por 6 h, la mezcla se enfrió a rt, se diluyó con EtOAc y
se filtró a través de una almohadilla de silica gel, que se enjuagó
con EtOAc. Después de la concentración, el residuo se purificó por
TLC preparativa (hexano/EtOAc= 1/2) proporcionó el 51 (0.5 mg, 0.985
\mumol, 71%) como un sólido de color blanco. Los datos
espectrales de 51 fueron idénticos a aquellos reportados de
EpoB.
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Los siguientes ejemplos ofrecen métodos de
preparación de los varios intermediarios en la síntesis de análogos
del epotilone.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-Benziloxi-5-hidroxi-1,1-diisopropoxi-2,2,4,6-tetrametil-heptan-3-ona
32 (1.0 g, 2.4 mmol) y piridina (0.8 mL, 7.3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10.0 mL) a 0ºC se le adicionó 2,
2,2-tricloroetil cloroformato (668.0 \muL, 4.9
mmol) y la mezcla después se dejo calentar a rt. Después de 1 h, la
mezcla de reacción se apagó con salmuera y luego se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron bajo presión reducida. El producto
crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente hexano a
hexano/EtOAc 93:7) para dar el 32a (1.285 g, 92%) como un aceite
libre de impurezas: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1.03-1.09 (m, 12H), 1.15 (d, J = 1.8 Hz, 3H),
1.17 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.19-1.21 (m,
6H), 1.97-2.11 (m, 1H), 3.2 (dd, J = 6.2 y
9.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 4.8 y 9.1 Hz, 1H),
3.57-3.60 (m, 1H), 3.82 (qd, J = 3.6 y 5.9
Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H),
4.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H),
7.29-7.3 5 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 11.9, 15.0, 18.8, 21.4, 21.7, 22.3, 23.2, 23.4, 35.7, 42.5,
53.4, 53.9, 69.4, 70.9, 71.4, 73.3, 81.3, 94.7, 103.4, 127.5,
127.6, 128.2, 138.2, 154.0, 215.6; IR (film, NaCl, cm^{-1}) 2966,
1760, 1698, 1247; LRMS (ESI) calc. para
C_{27}H_{4}O_{7}Cl_{3}Na [M+Na+] 605.2, encontrado 605.2;
[\alpha]^{23}_{D} = -20.4 (c = 1.0, CHCl_{3}).
A una solución de 32a (1.28 g, 2.25 mmol) en 4:1
THF/H_{2}O (25 mL) se le adicionó p-TsOH (111.0
mg, 0.6 mmol). Después del calentamiento a 70ºC. 5 h, la mezcla de
reacción se vertió en una solución NaHCO_{3} acuosa saturada fría
(0ºC) (12 mL) y luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó
por cromatografía instantánea (gradiente de hexano a hexano/EtOAc
84:16) para dar el 67 (793.2 mg, 76%) como un aceite libre de
impurezas: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) K 0.90 (d, J =
5.8 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H),
1.97-2.04 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 4.8 y 9.2
Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 5.8 y 9.2 Hz, 1H),
4.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.9 Hz, 1H),
4.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.9 Hz,
1H), 4.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m,
5H), 9.49 (s,1H); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) -12.0,14.8,
19.5,19.6, 35.4, 43.3, 60.9, 71.1,
73.3,80.37,94.5,127.7,127.8,128.3,137.9,154.1,201.0,210.1; IR (film,
NaCl, cm^{-1}) 2973, 2880, 1758, 1701; 1453,1380, 1248; LRMS
(ESI) calc. para C_{21}H_{27}O_{6}Cl_{3}Na [M+Na+] 503.0,
encontrado 503.0; [\alpha]^{23}_{D} = -18.5 (c = 0.8,
CHCl_{3}).
A una solución de LDA (1.17 mmol, 0.3 M en
Et_{2}O) a -78ºC se le adicionó t-butil acetato
(1.0 mmol, 135.0 \muL). Después de 30 min., una solución de 67
(464.0 mg, 1 mmol) en Et_{2}O (2 mL) se adicionó lentamente
durante 15 min. Después de la agitación por 1 h, la reacción se
apagó con una solución de NH_{4}Cl acuoso saturado y luego se
extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo
presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía
instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 86:14) para dar el 68
(1:1 mezcla epimérica, 461.4 mg, 80%) como un aceite libre de
impurezas: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.87 (d,
J = 5.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.5 Hz, 3H),
1.02-1.10 (m, 18H), 1.38 (s, 18H),
1.97-2.2 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 2H),
3.22-3.27 (m, 3H), 3.39-3.48 (m,
5H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.11-4.14
(m, 1H), 4.38-4.45 (m, 4H),
4.58-4.73 (m, 4H), 4.97 (t, J = 5.8 Hz,
1H), 5.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m,
10H); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 11.9, 12.7,
14.9, 15.2, 18.7, 19.3, 21.4., 21.6, 28.0, 35.6, 37.4, 41.7, 42.0,
51.8, 51.9, 71.3, 71.3, 72.5, 73.0, 73.3, 73.3, 80.6, 81.2, 81.3,
94.6, 127.5, 127.7, 127.8, 128.3, 138.0,138.1, 154.0,154.1, 172.3,
172.4, 216.0, 216.3; IR (film, NaCl, cm^{-1}) 3509, 2975, 1759,
1707, 1368, 1248,1152; LRMS (ESI) calc. para
C_{27}H_{39}O_{8}Cl_{3}Na [M+Na+] 619.1, encontrado
619.2.
A una solución 0ºC de 68 (350.0 mg, 0.6 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le adicionó Dess-Martin
periodinano (398.0 mg, 0.9 mmol). La mezcla se agitó a rt por 1 h y
luego se vertió en una mezcla bien-agitada de
Na_{2}S_{2}O_{3} sat./NaHCO_{3} sat.:1. Las capas se
separaron después de 30 min. La capa acuosa se extrajo tres veces
con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
NaHCO_{3} sat., salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por
cromatografía instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 91:9)
para dar el 69 (258.4 mg, 74%) como un aceite libre de impurezas:
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.80 (d, J =
6.9 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.19
(s, 3H), 1.23 (s, 9H), 2.04-2.12 (m, 1H),
3.09-3.28 (m, 5H), 4.23 (s, 2H), 4.48 (d, J =
11.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.79 (dd, J
= 4.6 y 7.3 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 5H); ^{13}C
NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 11.7,14.6, 20.7, 21.5, 27.9,
35.5, 42.2, 43.4, 63.3, 71.3, 73.3, 79.9, 81.5, 90.5, 94.5, 127.6,
127.7, 128.2, 138.0, 154,0, 166.2, 202.9, 210.0; IR (film, NaCl,
cm^{-1}) 2977, 1758, 1697,1368, 1248, 1154; LRMS (ESI) calc. para
C_{27}H_{37}O_{8}Cl_{3}Na [M+Na+] 617.1, encontrado 617.1;
[\alpha]^{23} _{D}= 49.1 (c = 0.9, CHCl_{3}).
Una línea de la bomba se cargó con un
catalizador (R)-RuBINAP (16.8 mg, 10.0 \mumol). Se
le adicionó HCl (555 \muL, 0.2N en MeOH) y la mezcla luego se
sonico por 15 seg. Luego una solución de 69 (59.4 mg, 0.1 mmol) en
MeOH (555 \muL) se le adicionó y la mezcla transferida a un
aparato de Parr. El recipiente se purgó con H_{2} por 5 min y
luego se presurizó a 1200 psi. Después de 17 h, la reacción se
regresa a la presión atmosférica y se vertió en una solución de
NaHCO_{3} acuosa saturada. La capa acuosa se extrajo tres veces
con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron durante
MgSO_{4} y se concentraron bajo presión reducida. El producto
crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente hexano a
hexano/EtOAc 88:12) para dar el 70 (dr >20:1 como se discrimina
por el análisis ^{1}H NMR) (47.6 mg, 80%) como un aceite libre de
impurezas: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.06 (d,
J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (s,
3H), 1.18 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.05-2.12 (m, 1H),
2.35-2.40 (m, 1H), 3.31-3.37 (m,
2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 4.11-4.14
(m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.80 (d,
J = 11.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.0 y 6.7 Hz, 1H),
7.27-7.35 (m, 5H); ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 12.0, 15.0, 19.3, 21.7, 28.0, 35.6, 37.5,
41.7, 51.8, 71.3, 73.0, 73.3, 80.6, 81.3, 94.7, 127.5, 127.7, 128.3,
138.2, 154.1, 172.4, 216; IR (film, NaCl, cm-1)
3849, 2974, 2879, 1758, 1701, 1454, 1368, 1248, 1152, 926, 734; LRMS
(ESI) calc. para C_{27}H_{39}O_{8}Cl_{3}Na [M+Na+] 619.1,
encontrado 619.2; [\alpha]^{23}_{D} = -13.0 (c = 0.4,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 70 (37.6 mg, 6.3 \mumol) e
imidazol (9.4 mg, 13.8 \mumol) en DMF (0.4 mL) a 0ºC se le
adicionó TESC1 (11.6 \muL, 69.3 \mumol). Después de 3 h, la
mezcla se diluyó con NaHCO_{3} saturado acuoso. La capa acuosa se
extrajo tres veces con hexanos. Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó
por cromatografía instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc
93:7) para producir, en orden de elución, 71 (22.9 mg, 51%), y
recuperado 70 (12.9 mg, 34%) como aceite libre de impurezas. 7:
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.66 (q, J =
7.9 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 1.01 (s, 3H), 1.05
(d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.35
(s, 3H). 1.44 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.50 (dd,
J = 3.5 y 17.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 5.9 y 9.0 Hz,
1H), 3.49 (dd, J = 4.0 y 9.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J =
3.8 y 6.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 3.5 y 6.5 Hz, 1H), 4.45
(s, 2H), 4.65 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J =
11.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 3.7 y 8.1 Hz, 1H),
7.29-7.52 (m, 5H); ^{13}C NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 5.3, 7.3, 10.9, 14.9, 21.3, 22.6, 28.4, 35.9,
41.1, 42.7, 53.7, 71.9, 73.7, 75.7, 80.1, 80.9, 95.1, 127.9, 129.0,
128.7, 138.6, 154.3, 171.7, 215.7; IR (film, NaCl, cm^{-1}) 2956,
2876, 1732, 1694, 1456, 1366, 1257, 1154, 1098, 988, 835, 774, 741;
LRMS (ESI) calc. para C_{33}H_{53}O_{8}SiCl_{3}Na [M+Na+]
733.2, encontrado 733.3. [\alpha]^{23}_{D} = -16.1 (c
= 0.1, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 71 (22.9 mg, 3.2 \mumol) en
1:1 THF/AcOH (1.4 mL) se le adicionó Zn (5.0 mg, 7.8 \mumol,
nanotamaño). La mezcla se sonicó por 15 min. Adicionalmente se le
adicionó Zn (5.0 mg, 7.8 \mumol, nanotamaño), seguido por la
sonicación durante 15 min. más. La suspensión se filtró a través de
una almohadilla de celite, se lavo varias veces con EtOAc. Los
filtrados se lavaron con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo vacío. El residuo crudo se
pasó a través de un pequeño tapón de silica gel eluyendo con
hexano/EtOAc 4:1 para dar 17.1 mg (una producción del 99%) de 71a
como un aceite incoloro: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.97 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s,
3H), 1.26 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.84-1.90 (m, 1H),
2.21 (dd, J = 6.7 y 17.0 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 6.7
y 17.0 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H),
3.44-3.52 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 3.9 y 8.9
Hz, 1 H), 4.3 6 (dd, J = 3.5 y 6.5 Hz, 1H), 4.50 (d,
J = 12.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H),
7.32-7.36 (m, 5H); ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 5.0, 6.9, 9.7, 13.9, 20.2, 21.8, 28.0, 36.3,
40.8, 41.5, 53.7, 72.5, 72.9, 73.2, 73.6, 80.7, 127.4, 127.5,
128.2, 138.6, 171.0, 221.4; IR (film, NaCl, cm^{-1}) 3502, 2959,
2875, 1731, 1683, 1456, 1366, 1154, 1098, 996, 739; LRMS (ESI) calc.
para C_{30}H_{52}O_{6}SiCl_{3}Na [M+Na+] 559.3, encontrado
559.3; [\alpha]^{23}_{D}=-41.0 (c = 0.4,
CHCl_{3}).
A una solución del 71a (4.1 mg, 7.6 \mumol) y
2,6-lutidina (10.0 \muL, 43.5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (0.2 mL) a -78ºC se le adicionó TBSOTf (10.0
\muL, 85.8 mmol). Después de 2 h, además, se le adicionaron
6-lutidina (10.0 \muL, 43.5 mmol) y TBSOTf (10.0
\muL, 85.8 mmol). Después de 6 h, la mezcla se diluyó con
NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces
con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo presión
reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía
instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 91:9) para dar el 36
(5.4 mg, 82%) como un aceite libre de impurezas. Los datos
espectroscópicos coincidieron bien con los valores reportados.
A una solución de
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (24.0 mL, 0.164
mol) en THF-agua (3:1 = V:V, 320 mL) a temperatura
ambiente se le adicionaron bromuro de alilo (20.0 mL, 1.4 equiv) e
indio (polvo, -100 malla, 25 g, 1.3 equiv) y la mezcla resultante
se agitó a 48ºC por 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se apagó con HCl 2 N acuoso (400 mL) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (400 mL, 2 x 200 mL). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se
concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea (hexanos
\rightarrow hexanos-éter 10:1 \rightarrow 8:1 \rightarrow 6:1
\rightarrow 4:1) proporcionó el alcohol 83 como un aceite libre
de impurezas (31.64 g, una producción del 85%): IR (film) 3426 (br
m), 2986 (m), 1713 (s), 1377 (m), 1345 (m), 1301 (m), 1232 (m), 1173
(s), 1095 (m), 1023 (m), 927 (m) cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 5.82 (m, 1 H), 5.15 (m, 3 H), 4.17 (m, 2 H),
2.59 (m, 1 H), 2.58 (d, J = 3.4 Hz, 2 H), 2.29 (dd, J
= 14.2, 8.6 Hz, 1 H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); ^{13}C
NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 172.08, 130.89, 125.65 (q,
J = 280 Hz), 120.27,73.79 (q, J = 28 Hz), 61.55,
38.97, 35.65, 13.82; espectro de masas de alta resolución m/z
227.0895 [(M+H)+; calc. para C_{9}H_{14}O_{3}F_{3}:
227.0895].
Una mezcla de alcohol 83 (16.71 g, 0.07386 mol)
y piridina (15.0 mL, 2.5 equiv) se enfrió a -10ºC y se trató con
cloruro de tionil (11.3 mL, 2.1 equiv) lentamente durante 11 min. La
mezcla resultante se calentó a 55ºC y se agitó por 12 h. La mezcla
de reacción se enfrió a -5ºC, se apagó con agua (200 mL) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 mL, 2 x 150 mL). Las capas
orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} saturado (2 x 200 mL), y
salmuera (200 mL), se secaron (MgSO4), y se concentraron in
vacuo. La cromatografía instantánea (pentano:éter 15:1)
proporciona el éster 84 (11.90 g, una producción del 77%) como un
aceite amarillo: IR (film) 2986 (w), 1731 (s), 1308 (s), 1265 (w),
1227 (m), 1197 (s), 1133 (s), 1025 (m), 920 (w), 896 (w) cm^{-1};
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.36 (s, 1 H), 5.79
(ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J =
17.1, 1.5 Hz, 1 H), 5.08 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1 H), 4.22
(q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.44 (d, J = 6.5 Hz, 2 H),
1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); ^{13}C NNM (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 164.22,143.37 (q, J = 29 Hz), 132.71,
123.21 (q, J = 274 Hz), 122.60 (q, J = 6 Hz),
117.32, 60.85, 30.54, 13.85; espectro de masas de alta resolución
m/z 209.0788 [(M+H)+; calc. para C_{9}H_{12}O_{2}F_{3}:
209.0789].
A una solución del éster 84 fría (-75ºC) (7.12
g, 0.0342 mol) en CH_{2}Cl_{2} (120 mL) se le adicionó una
solución de DIBAL-H (75 mL, 2.2 equiv) en
CH_{2}Cl_{2} (1.0 M) y la mezcla resultante se calentó a
temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a
0ºC, se apagó con NH_{4}Cl saturado (12 mL) y se agitó a
temperatura ambiente por 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con
éter (200 mL), se secó (MgSO_{4}), y se concentró in
vacuo. La cromatografía instantánea (pentano:éter 3:1
\rightarrow 1:1) proporciona el alcohol 85 (5.68 g, 99%) como un
aceite libre de impurezas: IR (film) 3331 (br s), 2929 (m), 1642
(m), 1445 (m), 1417 (w), 1348 (s), 1316 (s), 1217 (s), 1175 (s),
1119 (s), 1045 (m), 985 (s), 921 (m), 831 (w) cm^{-1}; ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.33 (td, J = 6.1, 1.6
Hz, 1 H), 5.75 (ddt, J = 17.2, 10.0, 6.2 Hz, 1 H), 5.07 (m,
2 H), 4.29 (ddd, J = 6.3, 4.3, 2.1 Hz, 2 H), 2.95 (d,
J = 6.2 Hz, 2 H); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 134.45 (q, J = 6 Hz), 133.38, 127.97 (q, J =
29 Hz), 123.76 (q, J = 271 Hz), 116.25, 57.87, 29.79.
Una solución del alcohol 85 fría (0ºC) (5.97 g,
0.0358 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) se trató con PPh_{3}
(11.17 g, 1.2 equiv), imidazol (3.55 g, 1.5 equiv) e I2 (9.10 g, 1.1
equiv) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC por 10 min. La mezcla
de reacción se apagó con Na_{2}S_{2}O_{3} saturado
-NaHCO_{3} saturado (1:1 = V:V, 200 mL) y se extrajo con pentano
(3 x 200 mL). Las capas orgánicas se lavaron con
Na_{2}S_{2}O_{3} saturado -NaHCO_{3} saturado (1: 1= V:V,
200 mL), y salmuera (100 mL), se secaron (MgSO_{4}), y se
concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea
(pentano) proporcionó el yoduro 86 (6.69 g, 68%) como un aceite de
color rojo pálido: (IR Ifilm) 3083 (w), 2982 (w), 1636 (w), 1558
(w), 1456 (w), 1367 (w), 1317 (s), 1216 (m), 1181 (s), 1151 (s),
1120 (s), 989 (m), 921 (m), 896 (m) cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6.45 (td, J = 8.9, 1.5 Hz, 1 H), 5.79
(ddt, J = 16.8, 10.3, 6.2 Hz, 1 H), 5.12 (m, 2 H), 3.85
(ddd, J = 8.9, 2.9, 1.4 Hz, 2 H), 3.00 (dt, J =
6.1, 1.4 Hz, 2H); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
132.42, 131.64 (q, J = 6 Hz), 129.63 (q, J = 29
Hz), 123.64 (q, J = 272 Hz), 117.00, 29.32, -4.27; espectro
de masas de baja resolución m/z 298.7 [(M+Na)+; calc. para
C_{7}H_{8}F_{3}INa: 299.0].
A una solución fría (-78ºC) de TES protegido
4-Benzil-3-hidroxi
acetil-oxazolidin-2-ona
7 (16.28 g, 1.92 equiv) en THF (160 mL) se le adicionó gota a gota
una solución de LHMDS (42.0 mL, 1.73 equiv) en THF (1.0 M) durante
51 min. y la mezcla resultante se agitó a -78ºC por 35 min. La
mezcla de reacción se trató con una solución de yoduro 86 (6.69 g,
24.2 mmol) en THF (10 mL) y la mezcla resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente lentamente durante la noche. La mezcla de
reacción se apagó con NaHCO_{3} saturado (200 mL) y se extrajo
con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se lavaron con
NH_{4}Cl saturado (150 mL), salmuera (150 mL), se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron in vacuo. La cromatografía
instantánea (hexanos-EtOAc 6:1 \rightarrow 3:1)
proporciona una mezcla de productos de alquilación (13.6 g) que se
utilizaran para la próxima reacción sin purificación adicional. Una
solución de los productos de alquilación en
HOAcagua-THF (3:1:1 = V:V:V, 200 mL) se agitó a
temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se concentró in
vacuo para retirar el HOAc, se apagó con NaHCO_{3} saturado (400
mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se
secaron (MgSO_{4}), y se concentraron in vacuo. La
cromatografía instantánea (hexanos:EtOAc 3:1 \rightarrow 2:1)
proporciona el \alpha-hidroxioxazolidinona 88
(7.55 g, una producción del 81% por dos etapas) como un aceite
libre de impurezas: [\alpha]_{D}^{25} -48.2 (c 1.08,
CHCl_{3}); IR (film) 3486 (br s), 3030 (m), 2983 (s), 2925 (m),
1790 (s), 1682 (s), 1481 (m), 1393 (m), 1360 (m), 1217 (m), 1171
(m), 1113 (m), 992 (m), 919 (m), 847 (w) cm^{-1}; ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7.32 (m, 3 H), 7.17 (m, 2 H), 6.33 (td,
J = 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 5.77 (ddt, J = 16.6, 10.1,
6.2 Hz, 1 H), 5.08 (m, 3 H), 4.74 (ddt, J = 4.8, 3.7, 4.4
Hz, 1 H), 4.33 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1 H), 4.26 (dd,
J = 9.2, 3.4 Hz, 1 H), 3.42 (br d, J = 6.4 Hz, 1
H), 3.24 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 2.79
(dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H);
^{13}C NMR (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 173.93, 153.05, 134.43,
133.64, 129.98 (q, J = 6 Hz), 129.82 (q, J = 28
Hz), 129.29, 120.01, 127.58, 124.00 (q, J = 272 Hz), 116.34,
69.60, 67.31, 54.95, 37.78, 32.29, 29.84; espectro de masas de alta
resolución m/z 384.1421 [(M+H)+; calc. para
C_{19}H_{21}NO_{4}F_{3}:
384.1423].
384.1423].
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Una suspensión de (MeO) NHMe\cdotHCl (10.1 g,
5.25 equiv) en THF (100 mL) a 0ºC se trató con una solución de
AlMe_{3} (50 mL, 5.1 equiv) en tolueno (2.0 M) gota a gota y la
solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente por 34
min., luego se adicionó a una solución fría (0ºC) de
\alpha-hidroxioxazolidinona 88 (7.55 g, 19.7 mmol)
en THF (70 mL). La mezcla resultante se calentó a temperatura
ambiente y se agitó por 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC,
se apagó mediante la adición lenta de ácido tartárico 1N acuoso
(100 mL), se agitó a temperatura ambiente por 25 min., y se extrajo
con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron in vacuo. La cromatografía
instantánea (hexanos:EtOAc 2:1 \rightarrow 1:1) proporcionó la
\alpha-hidroxiamida 89 (5.12 g, una producción
del 97%) como un aceite libre de impurezas:
[\alpha]_{D}^{25} -57.2 (c 1.03, CHCl_{3}); IR (film)
3432 (br s), 3084 (w), 2980 (m), 2943 (m), 1652 (s), 1464 (m), 1373
(m), 1318 (m), 1214 (m), 1171 (m), 1112 (m), 991 (m), 919 (m), 818
(w) cm^{-1}; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.32 (td,
J = 7.3, 1.5 Hz, 1 H), 5.74 (ddt, J = 16.9, 10.3,
6.1 Hz, 1 H), 5.05 (m, 2 H), 4.43 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1
H), 3.70 (s, 3 H), 3.35 (br s, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.94 (d,
J = 6.1 Hz, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H); ^{13}C
NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 173.43, 133.68, 130 59 (q,
J = 6 Hz), 129.25 (q, J = 28 Hz), 124.05 (q,
J = 271 Hz), 116.17, 67.57, 61.44, 32.56, 32.38; 29.75;
espectro de masas de alta resolución m/z 268.1161 [(M+H)+; calc.
para C_{11}H_{17}NO_{3}F_{3}: 268.1161].
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A una solución fría (0ºC) de
\alpha-hidroxiamida 89 (4.87 g, 18.2 mmol) en THF
(150 mL) se le adicionó una solución de MeMgBr (75 mL, 12 equiv) en
éter (3.0 M). Después de 5 min., la mezcla de reacción se apagó con
NH_{4}Cl saturado (250 mL), y se extrajo con EtOAc (5 x 200 mL).
Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron
in vacuo. La cromatografía instantánea (hexanos:EtOAc 4:1
\rightarrow 2:1 \rightarrow 1:2) proporciona el
\alpha-hidroxicetona 90 (2.16 g, una producción
del 53%, una producción del 73% basada en el material inicial
recuperado) como un aceite libre de impurezas y el material inicial
\alpha-hidroxiamida 89 (1.30 g, una producción
27%): [\alpha]_{D}^{25} + 58.5 (c 1.30, CHCl_{3}); IR
(film) 3460 (br s), 3085 (w), 2984 (m), 2926 (m), 1716 (s), 1679
(m), 1641 (m), 1417 (m), 1361 (m), 1319 (s), 1247 (m), 1216 (s),
1172 (s), 1113 (s), 1020 (m), 994 (m), 968 (w), 919 (m) cm^{-1};
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.21 (t, J =
7.0 Hz, 1 H), 5.75 (ddt, J = 16.7, 10.4, 6.2 Hz, 1 H), 5.07
(m, 2 H), 4.26 (dt, J = 7.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.51 (d,
J = 4.7 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.66
(m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H); ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 208.53, 133.43, 129.80 (q, J = 28 Hz),
129.76 (q, J = 6 Hz), 123.85 (q, J = 271 Hz),
116.32, 75.36, 31.22, 29.81, 25.11; espectro de masas de alta
resolución m/z 223.0945 [(M+H)+; calc. para
C_{10}H_{14}NO_{2}F_{3}: 223.0946].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
98
A una solución de 59 (50.4 mg, 90.1 \mumol) en
THF (1 mL) se le adicionó (PhO)_{2} PON_{3} (27.2 PL, 126
\mumol) a 0ºC. Después de la agitación a 0ºC por 5 min., DBU
(16.2 \muL, 108 \mumol). Después de la agitación a 0ºC por 2 h,
la mezcla se agitó a rt por 20.5 h. La mezcla de reacción se diluyó
con EtOAc y se apagó mediante la adición de agua (2 mL). Después
las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (tres
veces), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración, el residuo se secó
bajo alto vacío por 10 min. para retirar el DBU. La purificación por
cromatografía de columna instantánea (SiO_{2}, hexano/EtOAc =
3:2) proporcionó el azida 98 (45.6 mg, 78.0 \mumol, 87%) como un
sólido incoloro; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.05
(3H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, d, J =
6.8 Hz), 1.33 (3H, s), 2.01 (1H, d, J = 5.5 Hz, OH), 2.17
(3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J =
15.5,3.2 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 15.5, 9.5 Hz),
2.54-2.60 (1H, m), 2.66 (1H, d, J = 6.0 Hz),
2.65-2.76 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 16.0,
4.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.1,6.7 Hz), 3.11 (1H, quintet,
J = 6.8 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 4.31 (1H,
ddd, J = 9.2,5.9,3.2 Hz), 4.65 (2H, s), 5.43 (1H, dd,
J = 6.0, 4.3 Hz), 5.58 (1H, ddd, J = 15.8,6.4,4.6
Hz), 5.66 (1H, dd, J = 15.8, 6.1 Hz), 6.23 (1H, t, J
= 7.3 Hz), 6.63 (1H, s), 7.18 (1H, s); LRMS (ESI) calc. para
C_{27}H_{35}F_{3}N_{4}O_{5}SNa [M+Na+] 607.2, encontrado
607.2.
Compuesto
96
A una solución de azida 98 (21.0 mg, 35.9
\mumol) en THF (0.6 mL) se le adicionó PMe_{3} (1.0 M en THF,
43.1 \muL, 43.1 \mumol). Después de la agitación a rt por 2
min., agua (0.1 mL) se le adicionó y la mezcla se agitó a rt por 3
h. PMe_{3} (1.0 M en THF, 7.2 \muL, 7.2 \mumol) se le adicionó
y la mezcla se agitó a rt por 1.5 h. A la mezcla se le adicionó
NH_{4}OH al 28% (acuoso) (54.5 \muL). Después de la agitación
por 1 h, la mezcla se purificó directamente por TLC preparativa
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 100:7.5) para dar la amina 96 (15.9 mg,
28.5 \mumol, 79%) como un sólido incoloro; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1.05 (3H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.0
Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (3H, s), 2.12 (3H, d,
J = 0.7 Hz), 2.24-2.35 (1H, m), 2.39 (1H,
dd, J = 15.4, 3.0 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 15.4, 9.8
Hz), 2.54-2.63 (1H, m), 2.66-2.76
(1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 16.2, 4.2 Hz), 3.03 (1H, dd,
J = 16.3, 6.5 Hz), 3.10 (1H, quintet, J = 6.8 Hz),
3.74 (1H, dd, J = 6.7, 3.5 Hz), 4.18 (2H, s), 4.34 (1H, dd,
J = 9.8, 2.9 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 6.0, 4.3 Hz),
5.55-5.64 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J = 15.9,
5.8 Hz), 6.24 (1H, brt, J = 7.3 Hz), 6.66 (1H, s), 7.10 (1H,
s); LRMS (ESI) calc. para C_{27}H_{38}F_{3}N_{2}O_{5}S
[M+H+] 559.2, encontrado 559.2.
Compuesto
97
A una solución de amina 96 (15.9 mg, 28.5
\mumol) en CH_{3}CN (0.78 mL) se le adicionó HCHO 37% (acuoso)
(31.4 \muL, 0.143 mmol) seguido por NaBH_{3}CN (1.0 M en THF,
85.5 \muL, 85.5 \mumol), y la mezcla se agitó a rt por 20 min.
Se le adicionó AcOH (1 gota), y la mezcla se agitó a rt por 40 min.
La mezcla se purificó directamente por TLC preparativa
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 100:8) para dar el producto 97 (15.6 mg,
26.6 \mumol, 93%) como un sólido incoloro; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1.05 (3H, s),1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz),
1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (3H, s), 2.17 (3H, s),
2.24-2.35 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 15.7,
3.6 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz),
2.55-2.64 (2H, m, incluyendo OH),
2.68-2.77 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.81 (3H, s),
2.92-3.06 (2H, m), 3.10 (1H, quintet, J =
6.8 Hz), 3.69-3.76 (1H, m),
4.25-4.34 (1H, m), 4.33 (2H, s), 5.42 (1H, t,
J = 5.5 Hz), 5.57 (1H, dt, J = 15.8, 6.3 Hz), 5.66
(1H, dd, J = 15.7, 6.4 Hz), 6.22 (1H, brt, J = 7.2
Hz), 6.64 (1H, s), 7.30 (1H, s); LRMS (ESI) calc. para
C_{29}H_{42}F_{3}N_{2}O_{5}S [M+H+] 580.2, encontrado
580.2.
Los compuestos 94 y
95
A una mezcla de 59 (18.9 mg, 33.8 \mumol) y
Et_{3}N (18.8 \muL, 0.135 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) se le
adicionó TsCl (12.9 mg, 67.5 \mumol) y DMAP (2.1 mg, 16.9
\mumol) a 0ºC. Después de la agitación a rt por 1.5 h, la mezcla
se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de
silica gel (enjuagar con EtOAc). Después de la concentración, el
residuo se purificó por TLC preparativa (hexano/EtOAc = 1:1) para
dar el tosilato 94 (8.5 mg, 11.9 \mumol, 35%) y cloruro 95 (4.3
mg, 7.44 \mumol, 22%); ambos como sólidos incoloros;
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.06
(3H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, d, J =
6.7 Hz), 1.33 (3H; s), 1.99 (1H, d, J = 5.5 Hz), 2.10 (3H,
s), 2.25-2.34 (1H, m) 2.41 (1H, dd, J =
15.5,3.3 Hz), 2.47 (3H, s), 2.48 (1H, dd, J = 15.7, 9.4
Hz),2.51-2.63 (1H, m), 2.63 (1H, d, J = 6.1
Hz, OH), 2.64-2.75 (1H, m),
2.91-3.05 (2H, m), 3.10 (1H, quintet, J =
6.8 Hz), 3.70-3.75 (1H, m), 4.30 (1H, ddd, J
= 9.3, 6.1, 3.2 Hz), 5.3 2 (2H, s), 5.41 (1H, dd, J = 5.8,
4.5 Hz), 5.57 (1H, ddd, J = 15.8, 6.4, 4.6 Hz), 5.65 (1H,
dd, J = 15.8, 6.0 Hz), 6.21 (1H, t, J = 7.1 Hz),
6.59 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz); 7.84
(2H, d, J = 8.3 Hz); LRMS (ESI) calc. para
C_{34}H_{42}F_{3}Nd_{8}S_{2}Na [M+Na+] 736.2, encontrado
736.3.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.06
(3H, s), 1.12. (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.23 (3H, d, J =
6.7 Hz), 1.34 (3H, s), 2.00 (1H, d, J = 5:6 Hz, OH), 2.15
(3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J =
15.5, 3.2 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 15.5,9.4 Hz),
2.53-2.62 (1H, m), 2.69 (1H, d, J = 6.1 Hz,
OH), 2.66-2.76 (1H, m), 2.92-3.05
(2H, m), 3.11 (1H, quintet, J = 6.4 Hz),
3.70-3.76 (1H, m), 4.32 (1H, ddd, J =
9.2,5.9, 3.1 Hz), 4.85 (2H, s), 5.43 (1H, dd, J = 6.0, 4.4
Hz), 5.59 (1H, ddd, J = 15.9, 6.4, 4.5 Hz), 5.66 (1H, dd,
J = 15.9, 6.1 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.63
(1H, s), 7.20 (1H, s); LRMS (ESI) calc. para
C_{27}H_{35}ClF_{3}NO_{5}SNa [M+Na+] 600.2, encontrado
600.2.
Compuesto
99
A una solución de 59 (6.9 mg, 12.3 \mumol) en
CH_{2}Cl_{2} (0.4 mL) se le adicionó MnO_{2} activo (adquirido
de Acros, 26.8 mg, 0.308 mmol). Después de la agitación
vigorosamente a rt por 4 h, la mezcla se filtró a través de una
almohadilla de Celite, que se enjuagó con EtOAc. Después de la
concentración, el residuo se purificó por TLC preparativa
(hexano/EtOAc = 1:1) para dar el aldehído 99 (2.7 mg, 4.84 \mumol,
39%) como un sólido incoloro; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1.06 (3H, s), 1.13 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H,
d, J = 6.9 Hz),1.35 (3H, s),1.96 (1H, d, J = 5.6 Hz,
OH), 2.22 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.25-2.35
(1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 15.4, 3.5 Hz), 2.46 (1H, d,
J = 5.9 Hz, OH), 2.51 (1H, dd, J = 15.7, 9.3 Hz),
2.57-28 (1H, m), 2.68-2.79 (1H, m),
2.96-3.03 (2H, m), 3.10 (1H, quintet, J =
6.8 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 4.31 (1H, ddd, J
= 9.4,6.3,3.5 Hz), 5.45 (1H, t, J = 5.0 Hz),
5.53-5.63 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J = 15.7,
6.2 Hz), 6.24 (1H, t,J = 6.6 Hz), 6.72 (1H, s), 7.57 (1H,
d, J = 0.9 Hz),10.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Compuesto
100
A una solución del aldehído 99 (4.6 mg, 8.25
\mumol) en CH_{3}CN (0.5 mL) a 0ºC se le adicionó MeNH_{2}
(2.0 M en THF, 41.3 \muL, 41.3 \mumol). Después de la agitación
a 0ºC por 15 min., se le adicionó NaBH_{3}CN (1.0 M en THF, 25
\muL, 25 \mumol). Después de la agitación a 0ºC por 0.5 h, se le
adicionó AcOH (3 gotas). Después de la agitación a 0ºC por 2 h, se
le adicionó NH_{4}OH 28% (acuoso) (40 \muL), y la mezcla se
agitó a rt por 10 min. La mezcla se purificó directamente dos veces
por TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 100: 9) para dar 100
(2.4 mg, 4.19 \mumol, 51%) como un sólido incoloro; ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.05 (3H, s), 1.12 (3H, d, J
= 7.0 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (3H, s), 2.13
(3H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J
= 15.3, 3.0 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 15.3, 9.7 Hz), 2.56 (3H,
s), 2.54-2.64 (1H, m), 2.66-2.75
(1H, m), 2.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.94-3.05
(2H, m), 3.11 (1H, quintet, J = 6.8 Hz), 3.74 (1 H, dd,
J = 6.6, 3.5 Hz), 4.08 (2H, s), 4.34 (1H, dd, J =
9.6, 2.9 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 6.2, 4.1 Hz),
5.56-5.63 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 15.9,
5.7 Hz), 6.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.66 (1H, s), 7.11 (1H,
s); LRMS (ESI) calc. para C_{28}H_{40}F_{3}N_{2}O_{5}S
[M+H+] 573.3, encontrado 573.3.
Mediante una combinación de sustancias químicas,
modelos moleculares y análisis espectroscópicos, hemos descubierto
que la introducción de un doble enlace E-9,10
(ver compuesto 28 parte inferior) logra ca. mejoras de 10
veces la potencia del fármaco en experimentos de xenoinjerto con
tumores MX-1 resistentes a medicamentos (A. Rivkin
et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2899;
incluido en esta por referencia). Continuando la correlación de los
experimentos in vitro e in vivo, dirigidos a los tipos
de tumores MX-1, era evidente que 28 es
inherentemente más citotóxico que 2b. sin embargo, otro factor que
contribuye, es que la fracción lactona de la serie
9,10-dihidro es significativamente más estable en
plasma de ratones y humano, el cual es el caso de los congéneres de
la serie 9,10-dihidro. La suma de estos dos efectos
complementarios, permitió que el compuesto 28 fuese capaz de lograr
una completa supresión del tumor en una variedad de xenoinjertos de
3 mg/kg opuesto a los 30 mg/kg reglamentados para 1.
Bajo la suspensión del tratamiento, reaparecen
los tumores palpables en algunas fracciones de los animales. Por
consiguiente, al menos actualmente, por lo menos el compuesto 28
completamente sintético no ha resuelto totalmente los estándares
rigurosos del índice terapéutico eficaz y de la eliminación de
tumores a estados no reincidentes altamente favorables
Estos hallazgos dirigen nuestra atención a las
consecuencias de la sustitución de tres hidrógenos del grupo
26-metilo de 28 con tres átomos de flúor. La
incorporación de los átomos de flúor en este sitio llevo a mejorar
la estabilidad del doble enlace en las posiciones 12,13- frente a
una oxidación (Smart, B. E. J. Fluorine Chem. 2001,
109, 3; incluido aquí por referencia). Previas experiencias,
han señalado hacia alguna atenuación de la citotoxicidad, por la
colocación de los grupos polares en el área del doble enlace de
C12-C13 (A. Rivkin et al. J. Am. Chem.
Soc. 2003, 125, 2899; incluidos aquí por
referencia). Con esta divulgación, reportamos el descubrimiento, a
través de la síntesis química total, de los
9,10-dihidro-26-trifluoroepotilones,
enfocando particularmente en el desempeño biológico exclusivo de la
estructura primaria 29.
La eficacia terapéutica de dEpoB (30 mg/kg),
paclitaxel (20 mg/kg) y
F_{3}-deH-dEpoB (29, 20 y 30
mg/kg) contra los xenoinjertos MX-1 de carcinoma
mamario humano, en términos del desvanecimiento del tumor y la
reincidencia del mismo, fueron estudiadas de cerca, y los
resultados se muestran en la Tabla 10-1. Cada grupo
de dosis consistió de cuatro o más ratones desnudos. El peso
corporal referido, corresponde al peso corporal total menos el peso
del tumor. Todos los tres compuestos lograron el desvanecimiento del
tumor. En el día 10 después de la suspensión del tratamiento, 5/10
(dEpoB), 2/7 (Paclitaxel); y 0/4 (compuesto 29) los ratones
reincidieron. Prolongadas observaciones seguidas a la suspensión
del tratamiento con dosificaciones de 20 mg/kg de 29 mostraron a
largo plazo, ausencia de tumores hasta el día 27, en el cual 2 de
los 4 ratones reincidieron con tumores. Notablemente, el
tratamiento con dosificaciones de 30 mg/kg de 29, dieron como
resultado el desvanecimiento completo del tumor y la ausencia de
cualquier reincidencia después de dos meses de suspensión del
tratamiento.
Disminuyendo la dosis del agente 29 a 10 mg/kg
(Q2D), también se condujo al desvanecimiento del tumor
MX-1, pero fueron necesarias nueve dosis para
lograr este resultado (Figuras 57, 58 y 59A). Como un desafío
agregado, el tratamiento quimioterapéutico se retardo hasta que el
tamaño del tumor alcanzó 0.5 g (\sim2.3% de peso corporal). El
tratamiento con dosificaciones de 29, 25 mg/kg (Q2Dx7), ocasionó la
desaparición en 4/4 de los tumores de los ratones. En contraste,
para dEpoB, dosificaciones de 30 mg/kg (Q2Dx8) fueron necesarias
para inducir el desvanecimiento de los tumores en 3 de 4 ratones.
Sin embargo, a diferencia del caso con el compuesto 29, las
desapariciones aparentes que ocurrieron siguiendo el tratamiento con
dEpoB estuvieron sujetas a reincidencias con el tiempo.
(Figura
59B).
59B).
El hecho de que el agente 29 suprime
completamente el crecimiento de los xenoinjertos
MX-1 de carcinoma mamario humano, reduciendo los
tumores y luego impresionantemente haciéndolos desaparecer a lo
largo de 64 días. Por otra parte, continuando las curaciones
logradas por 29, (20 mg/kg o 30 mg/kg Q2Dx6, infusión i.v.-6 horas,
Tabla 1, citada anteriormente) el peso corporal de los xenoinjertos
retornó a el nivel de control pre-tratamiento
dentro de los 12-18 días después de la suspensión
del tratamiento. Este hallazgo, sugiere que carece de daño en
órganos vitales. En una dosificación baja curativa de 10 mg/kg,
Q2DX12 (Figura 59B), el peso corporal máximo disminuyó solamente en
un 12%, con una ganancia de peso corporal del 6% durante las tres
últimas dosis. El peso corporal, a nivel de control de
pre-tratamiento, fue recuperado solamente tres días
después del cese del tratamiento. La Tabla 1, mostrada
anteriormente muestra que los animales deberían sobrevivir a las
perdidas de peso corporal tanto como en un 27%. El margen de
seguridad terapéutica realizado aquí es notablemente amplio para un
agente terapéutico curativo del
cáncer.
cáncer.
La eficacia terapéutica de 29 contra el
xenoinjerto (A549) de carcinoma pulmonar humano y los xenoinjertos
A549/Taxol del carcinoma pulmonar humano resistente al paclitaxel,
también fueron evaluados (Figuras 59C y 59D). Los xenoinjertos A549
del carcinoma pulmonar de lento crecimiento se trataron con 29 (25
mg/kg, Q2DX6, dos veces, ocho días aparte), lo cual resulto en un
99.5% de supresión del tumor con la erradicación completa eventual
de 4 de los 4 tumores después de dos dosis más (Figura 59C).
Interesantemente, la disminución del peso corporal de los ratones
tanto como en un 35% sin alguna letalidad y la suspensión del
tratamiento condujo a una rápida recuperación del peso corporal
cercano al peso obtenido en el nivel control del
pre-tratamiento (Figura 59C). En contraste, un
estudio paralelo con el compuesto dEpoB (30 mg/kg; Q2Dx6), resultó
en un 97.6% de supresión del tumor, pero no llevo a la
erradicación del tumor. En un estudio adicional de 29 (dosificación
de 20 mg/kg) contra xenoinjerto resistente al A549/Taxol (Figura
59D), el crecimiento del tumor fue totalmente suprimido y el tumor
eventualmente reducido en un 24.4% del control de
pre-tratamiento. Durante este estudio, el peso
corporal máximo disminuyó hasta un 24%; sin embargo, en la
suspensión del tratamiento con el fármaco, el peso corporal se
recuperó hasta un 90% con respecto al valor del control del
pre-tratamiento. En un estudio comparativo de
(E)-9,10-dihidro-dEpoB
(grupo 28, 4 mg/kg), el crecimiento del tumor fue suprimido en un
41.6%.
Los datos pertinentes para analizar que factores
dotaban al compuesto 29 con su notable índice terapéutico
conjuntamente con los datos comparables pertinentes a los congéneres
relacionados de cerca se proporcionan en la Tabla
10-2. Se puede observar que en términos de
citotoxicidad inherente en movimiento desde EpoB (2b) hasta dEpoB
(1) se pierde la totalidad del orden de magnitud. Cerca del 60% de
estas pérdidas se restablece en el caso del
9,10-dihidro-dEpoB (28): Alguna de
esta citotoxicidad inherente se pierde a medida que se avanza a 29,
la cual al menos en la célula es \sim1.8 veces tan citotóxico como
el compuesto de referencia dEpoB.
Observamos que entre los
12,13-dihidroepotilones, 29 muestra diferencias con
mucho la mejor estabilidad en plasma de ratón y también es el más
estable en plasma S9 de hígado humano. También anotamos que, en las
2-sistemas de 12,13-dihidro
isómeros, el patrón 26-trifluoro lleva con este una
disminución de lipofilicidad y algo de incremento de su solubilidad
en agua (Tabla 10-2, parte inferior). Por el momento
debería parecer que la gran ventaja de 29 proviene de su
mejoramiento en la estabilidad y biodisponibilidad del suero.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Todos los agentes, 1-2 y
28-29, fueron inicialmente descubiertos a través de
la síntesis total. Una síntesis práctica del compuesto 1 se ha
descrito previamente (Rivkin et al. J. Am. Chem. Soc. 2003,
125, 2899; White et al. J. Am. Chem. Soc.
2001, 123, 5407; Yoshimura et al, Angew.
Chem. 2003, 42, 2518; Rivkin et al. J.
Org. Chem. 2002, 124, 7737; cada uno de los
cuales ha sido incluido en esta por referencia). La primera
generación descubre las rutas de 28 y 29 también han sido
descritas. La reducción selectiva del doble enlace en 9,10 de 29
proporciona a 2. Los notables resultados obtenidos de los estudios
con xenoinjertos descritos anteriormente, por lo cual es
actualmente el compuesto 29 el más prometedor, claramente nombrado,
por sus ventajas tanto para estudios toxicológicos detallados como
para estudios farmacocinéticos en animales superiores y de ahí
adecuadas, ventajas para pruebas clínicas en humanos. Tales
prospectos, totalmente alterados por la naturaleza de la síntesis
desafían desde la preparación de las muestras de prueba hasta la
producción de cantidades de multigramos de estos nuevos agentes de
epotilone. Se ha logrado, una mayor modernización de nuestras rutas
previas, inicialmente concebidas y demostradas en una fijación del
descubrimiento. En particular, nuestros nuevos protocolos logran
simplificaciones principales en las elaboraciones estereoespecíficas
de los carbonos 3 y 26. El Alcohol 32 se prepara según lo
descrito inicialmente (Rivkin et al. J. Am. Chem.
Soc. 2003, 125, 2899; incluido en esta por
referencia). Deberá ser anotado que en las nuevas síntesis, los
estéreocentros 6, 7, y 8 son derivados de la disponible
trivialmente cetona 30 y del aldehído 31. Bajo la protección del
alcohol y la hidrólisis del acetal, el aldehído correspondiente se
condensó con acetato de t-butilo para proporcionar
un aldol como producto. Puesto que esta condensación no es
diastereoméricamente controlada, fue necesario y se logró tener una
medida correctiva. La oxidación de esta mezcla 1:1 de efímeros,
proporciona la cetona 69. Siguiendo una altamente exitosa reducción
de Noyori (Noyori et al. J. Am. Chem. Soc.
1987, 109, 5856; incluido en esta por referencia)
bajo las condiciones mostradas, se obtuvo el alcohol 70. La
preparación del ácido 25 posteriormente se realizó en algunas
etapas simples adicionales como se muestra.
Esquema
12
Síntesis del sector Acil
25
Reactivos y condiciones: (a) (i) TrocCl, pir.,
92%; (ii) p-TsOH\bulletH_{2}O, 76%; (iii) LDA,
acetato de t-butilo, THF, 80%; (i.v.)
Dess-Martin periodinano, 74%; (b) Catalizador Noyori
(10 mol%), MeOH/HCl, H_{2}, 1200psi, 80%. (c) (i) TESCl,
imidazol, 77%; (ii) Zn, AcOH, THF, 99%; (iii) TBSOTf,
2,6-lutidina, 82%; para las etapas restantes
ver Rivkin et al. J. Am. Chem. Soc.
2003, 125, 2899.
Una nueva, directa y escalable síntesis también
ha sido desarrollada para desarrollar el 90 (Esquema 13). La
síntesis inicia con reacciones comercialmente disponibles de
trifluoro cetoéster 82 con bromuro de alilo indio. La etapa clave
en la síntesis es la posicionalidad específica y deshidratación
estereoespecífica del alcohol terciario resultante para producir el
84 (en una producción del 65% total en dos etapas). El
estereocontrol de esta reacción obedece a un "efecto dipolar"
en donde el fuerte retiro del electrón de CF_{3} y los grupos
CO_{2}Et se presentan mejor como trans con respecto al
doble enlace emergente. El yoduro 86 requerido se obtuvo en dos
etapas a partir del 84. La alquilación del enolato de litio de 7
previamente reportado con yoduro 86 en THF proporciona el 88 con
una producción del 81% y una alta diastereoselectividad (>25:1
de). Continuando la desprotección del alcohol secundario, el
compuesto 88 fue propuesto en tres etapas para 90 como se
muestra
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13
Síntesis del sector Acil
17
Reactivos y condiciones: (a) (i) Bromuro de
Alilo In, THF-agua (3:1) 48ºC, 85%; SOCl_{2}, pir
55ºC, 77%; (b) (i) DIBAL-H, CH_{2}Cl_{2}, -78ºC
a r.t. 99%; (ii) I2, PPh_{3}, imidazol, CH_{2}Cl_{2}, 74%;
(c) (i) LHMDS, THF,-78ºC a r.t.; (ii)
HOAc-THF-H_{2}O (3:1:1), 81% por
dos etapa; (d) (i) AlMe_{3}, MeONHMe, THF, 0ºC a r.t., 97%; (ii)
MeMgBr, THF, 0ºC, 53% (73% borsm).
Con 25 y 90 a disposición por química procesable
sencillamente, la ruta para 29 fue clara siguiendo los primeros
protocolos desarrollados en nuestra fase de descubrimiento (A.
Rivkin et al. J. Am. Chem. Soc. 2003,
125, 2899; incluido en esta por referencia). La reacción
clave de metátesis de cierre del anillo de 25 se llevó acabo en
tolueno usando el catalizador de Grubbs de segunda generación
(Grubbs, R. H.; Miller, S. J.; Fu, G. C. Acc. Chem. Res.
1995, 28, 446; Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc.
Chem. Res. 2001, 34, 18; Alkene Metathesis in
Organic Chemistry Ed..: Fürstner, A.; Springer, Berlin, (1998);
Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000,
39, 3012; Schrock, R. R. Top. Organomet. Chem.
1998, 1, 1; cada uno de los cuales es incluido
en esta por referencia). La reacción proporciona, exclusivamente el
isómero trans de 48 con una producción del 71%: La
instalación de la fracción del tiazol de acuerdo con el protocolo
mostrado en el Esquema 14 se siguió por el retiro de los dos
protectores del grupo silil con HF-piridina y de
esta manera conduciendo al 29, el cual luego se convirtió vía
reducción de la 9,10-olefina en el compuesto 2 con
una alta producción. Cantidades del orden de gramos de epotilones
novedosos estructuralmente han sido preparadas por la síntesis total
en el ajuste a una escala de de un laboratorio académico
Esquema
14
Etapas finales de la síntesis
del
26-CF_{3}-(E)-9,10-dihidro-dEpoB
(29)
Reactivos y condiciones: (a) EDCI, DMAP,
CH_{2}Cl_{2}, 25, 0ºC a rt, 86% de éster
t-butílico; (b) catalizador de Grubb, tolueno,
110ºC, 20 min, 71%; (c) (i) KHMDS, 101, THF, -78ºC a -20ºC, 70%;
(ii) HF-piridina, THF, 98%.
Los reactivos obtenidos de proveedores
comerciales se utilizaron, sin purificación adicional a menos que
se indique de otra manera. El cloruro de metileno se obtuvo a partir
de un sistema de secado de solvente (pasándolo a través de una
columna pre-empacada de alúmina) y usándolo sin un
secado adicional. Todas las reacciones sensibles al aire y agua
fueron llevadas a cabo en material de vidrio secado a la llama bajo
una presión positiva de gas argón pre-purificado.
Los espectros NMR (^{1}H y ^{13}C) se registraron en un Bruker
AMX-400 MHz y Bruker Advance DRX-500
MHz como se registre individualmente, referido a CDCl_{3} (7.27
ppm para ^{1}H y 77.0 ppm para ^{13}C) y CD_{2}Cl_{2} (5.32
ppm para ^{1}H y 53.5 ppm para ^{13}C). Los espectros
Infrarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrómetro
Perkin-Elmer FT-IR modelo 1600. Las
rotaciones ópticas se obtuvieron en un polarímetro digital JASCO
modelo DIP-370. La cromatografía analítica en capa
delgada fue desarrollada sobre placas de silica gel 60 F254,
referencia E. Merck. Los compuestos que no fueron activos al UV, se
visualizaron sumergimiento las placas en solución de
para-anisaldehído y posterior calentamiento. La
cromatografía preparativa en capa delgada fue desarrollada
utilizando el solvente indicado sobre placas TLC Whatman® (LK6F
Silica gel 60A)
Químicos. Todos los epotilones se sintetizaron
dentro de la organización (C. R. Harris, S. J: Danishefsky, J.
Org. Chem. 1999, 64, 8434; D.-S. Su et al.
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2093;
Smart, B. E. J. Fluorine Chem. 2001, 109, 3;
F. Yoshimura, et al. Angew. Chem. 2003,
42, 2518; Rivkin et al. J. Org. Chem. 2002, 124,
7737)
El Paclitaxel (Taxol®) y el sulfato de
vinblastina (VBL), fueron adquiridos de Sigma. Estos compuestos se
disolvieron en dimetilsulfoxido para los ensayos in vitro,
(excepto el VBL en solución salina). Para los estudios in
vivo, tanto los epotilones como el paclitaxel, se disolvieron en
el vehículo Cremophor/etanol (1:1) y posteriormente se diluyeron
en solución salina para la infusión i.v. para 6 horas vía la vena
de la cola utilizando un mini-catéter diseñado a
medida (T.-C. Chou et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
2001, 98, 8113-8118; T.-C. Chou et
al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95,
15798-15802).
(T.-C. Chou et al. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 2001, 98, 8113-8118; T.-C. Chou et
al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95,
15798-15802).
Líneas tumorales y celulares. Las células
de leucemia linfoblástica humanas CCRF-CEM, fueron
obtenidas del Dr. William Beck of the University of Illinois,
Chicago. El carcinoma mamario humano (MX-1) y las
células de carcinoma pulmonar humano (A549) fueron obtenidas de
American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). Las células
resistentes al paclitaxel A549/taxol (Resistencia de 44 veces)
fueron desarrolladas con el método descrito anteriormente (T.-C.
Chou et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001,
98, 8113-8118).
Animales. Los ratones desnudos atímicos,
que llevan el gen nu/nu se obtuvieron de NCI, Frederick, MD y se
utilizaron para todos los xenoinjertos de tumor humano. Se
utilizaron, ratones machos desnudos de 6 semanas o mayores con
pesos aproximados de 20-22 g. Los medicamentos se
administraron vía vena de la cola por 6 horas mediante infusión
i.v. usando un mini-catéter de infusión hecho
internamente y un tubo de contención (T.-C. Chou et al.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001, 98,
8113-8118).
Una bomba de inyección Harvard PHD2000
programable con multitrack se utilizó para la infusión i.v. Un
volumen de infusión típico de 6 horas por cada fármaco en
Cremophor/etanol (1:1) fue de 100 ml en 2.0 ml de solución salina.
El volumen del tumor fue evaluado por la medición de la longitud x
ancho x altura (o amplitud), utilizando un calibrador. Para los
ratones desnudos que llevan el tumor, durante el curso del
experimento, el peso corporal hace referencia al peso total menos
el peso del tumor. Todos los estudios de animales fueron conducidos
en conformidad con las directrices por el National Institute de
Health Guide for the Care y Use of Animals y el protocolo aprobado
por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center's
Institutional Animal Care y Use Committee.
Ensayos de Citotoxicidad. En la
preparación de los ensayos de citotoxicidad in vitro, las
células fueron cultivadas con una densidad inicial de
2-5 x 10^{4} células por mililitro. Se mantuvieron
en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} a 37ºC, en medio
RPMI 1640 (GIBCO/BRL), conteniendo penicilina (100 unidades/mL),
estreptomicina (100 \mug/mL, GIBCO/BRL), y FBS al 5% de
inactivado al calor. Para el crecimiento de células tumorales
sólidas en una monocapa (tal como la A549), la citotoxicidad del
fármaco fue determinada en placas microtitulación de
96-pozos utilizando el método sulforhodamina B (P.
Skehan et al. J. Natl. Cancer. Inst. 1990,
82, 1107-1112).
Para el crecimiento de células en suspensión
(tales como CCRF-CEM y sus sublíneas), la
citotoxicidad fue medida, por duplicado, utilizando el método de
microcultivo y empleando el
2,3-bis-(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-carboxanilida)-2H-terazodium
hidróxido (XTT) (D. A. Scudiero et al. Cancer Res.
1988, 48, 4827-4833).
Placas de microtitulación de
96-pozos. Para ambos métodos, la absorbancia de cada
pozo se medió con un lector de microplaca (Power Wave XS,
Bio-Tek, Winooski, VT). Los datos obtenidos de la
relación dosis-efecto de 6 a 7 concentraciones de
cada fármaco, por duplicado, fueron analizados con el registro del
efecto-medio, utilizando un programa de ordenador
(T.-C. Chou, M. Hayball. CalcuSym for Windows,
Multiple-drug dose effect analyzer and manual.
Biosoft, Cambridge Place, Cambridge, UK (1997).
Estabilidad de los epotilones en ratón y en
la fracción S9 de hígado humano. El estudio de la estabilidad
se realizó con un sistema HPLC automatizado, el cual consiste de un
sistema de preparación de muestra Prospekt-2 (Spark
Holland, Holanda) y un sistema cromatográfico HPLC Agilent 1100.
Brevemente, el sistema Prospekt 2 recogía un cartucho de extracción
C8 y lo lavaba con acetonitrilo y agua. El automuestreador Agilent,
se colocó a 37ºC, tomaba 20 \mul de la muestra, lo cargaba en el
cartucho, lavaba este con agua, y luego el
Prospekt-2 desviaba la corriente de la fase móvil
dejándola correr a través del cartucho de extracción sobre la
columna analítica, Reliance Stable Bond, C8 4 x 80 mm con una pre
columna (MacMod, Chadds Ford, PA) y el eluente se monitoreó a 250
nm. La fase móvil consistió de una mezcla 53 a 65% acetonitrilo/0.1%
ácido fórmico a un flujo de 0.4 ml/min., de esta manera el tiempo
de retención del compuesto de interés fue aproximadamente 6
minutos. La preparación de la muestra comprendió la adición de
volúmenes de plasma iguales a PBS para asegurar un volumen total de
300-400 \mul, se filtra, y se le adiciona de
0.5-2 \mul del sustrato (20 mM) para lograr
aproximadamente 30 - 50 mAU a 250 nm en el análisis por HPLC. Para
la fracción S9 del microsoma de hígado humano combinada (Xeno Tech,
Lenex, KS), 20 \mul (400 \mug) o la fracción S9, se mezcló con
280 \mul de PBS y luego se procedió como se indicó
anteriormente. El periodo de muestreo fue controlado por el
automuestreador y los datos de las áreas de los picos se reunieron
para comparar la velocidad de desaparición del compuesto
principal.
Determinación del número de partición de
octanol-agua (POW). Un método HPLC fue empleado
para estimar el número de partición del
octanol-agua. Un sistema cromatográfico HPLC Agilent
1100, se utilizó con una columna eclipse XDB C18, 4.6 x 250 mm y
con una fase móvil de acetonitrilo 60%/40% solución reguladora de
fosfato de potasio 25 mM a pH 7.4, con una velocidad de flujo de
0.8 ml por min., siendo el eluente monitoreado a 250 nm. Los
estándares utilizados fueron alcohol bencílico, acetofenona,
benzofenona, naftaleno, difenil éter y dibenzilo con valores POW
conocidos de 1.1, 1.7, 3.2, 4.2, y 4.8 respectivamente. El dicromato
de sodio fue utilizado para evaluar el tiempo cero, cuyo valor
correspondió a 2.5 min. y los tiempos de retención para los
estándares son 3.9, 5.4, 10.6, 14. 18.7 y 19.8 min.,
respectivamente. El valor k se calculó mediante la formula, k =
(t_{rt}-t_{0})/t_{0}. La regresión Lineal de
log k vs. log POW dio una línea recta con r^{2} = 0.966. Esta
grafica se utiliza para evaluar el valor de POW de los análogos de
los epotilones.
[\alpha]_{D}^{25} -54.6 (c 0.28,
CHCl_{3}); IR (film) \nu 3478, 2974, 2929, 1736, 1689; 1449,
1381, 1318, 1247, 1169, 1113, 1039, 983, 867, 736 cm^{-1}; ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.05 (3H, s), 1.12 (3H, d,
J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (3H, s),
2.04 (1H, brd, J = 3.8 Hz, -OH), 2.12 (3H, s),
2.25-2.33 (1H, m), 2.38 (1H, dd, J = 15.3 y
3.0 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 15.4 y 9.8 Hz),
2.54-2.61 (1H, m), 2.66-2.76 (1H,
m), 2.71 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 16.5 y 4.5 Hz), 3.02
(1H, dd, J = 16.3 y 6.5 Hz), 3.11 (1H, quintet, J =
6.7 Hz), 3.19 (1H, brs, = OH), 3.74 (1H, brs), 4.35 (1H, brd,
J = 9.5 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 6.2 y 4.1 Hz), 5.60
(1H, ddd, J = 15.8, 5.6, y 4.5 Hz), 5.66 (1H, dd, J =
15.8 y 5.8 Hz), 6.24. (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.64 (1H, s),
7.00 (1H, s); ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 15.1,
16.1, 17.7, 18.5, 19.3, 22.5, 28.8, 31.1, 39.6, 39.7, 45.0, 53.7,
71.4, 75.3, 76.8, 116.7, 120.2, 124.3 [q, 1J(C,F) = 273.4
Hz], 127.9, 130.2 [q, 3J(C,F) = 6.0 Hz], 130.6 [q,
2J(C,F) = 28.4 Hz], 132.5, 136.7, 152.0, 165.4, 170.2,
218.4; LRMS (ESI) calc. para C_{27}H_{37}F_{3}NO_{5}S [M+H+]
544.2, encontrado 544.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Un experimento típico involucra células de
cultivo (por ejemplo, CCRF-CEM) a una densidad
inicial de 2-5 x 10^{4} células por ml. Estas
fueron mantenidas en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} a
37ºC, en medio RPMI 1640 (GIBCO/BRL) que contiene penicilina (100
unidades/mL), estreptomicina (100 \mug/mL, GIBCO/BRL), y 5% de
suero fetal bovino inactivado al calor. Para las células que
presentaron crecimiento en suspensión (tales como
CCRF-CEM y sus sublíneas), la citotoxicidad se midió
empleando el método de microcultivo terazodium
(XTT)-2,-3-bis
(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5
carboxanilida)-2H terazodium hidróxido, por
duplicado en placas microtitulación de 96-pozos.
Para ambos métodos, la absorbancia de cada pozo se mide con un
lector de microplaca (EL-340,
Bio-Tek, Burlington, VT). Cada corrida implico seis
o siete concentraciones de los fármacos evaluados. Los datos de
relación dosis-efecto fueron analizados con el
registro del efecto-medio.
Las células T humanas CCRF-CEM,
las células leucémicas linfoblásticas agudas y sus sublíneas
teniposide-resistentes (CCRFCEM/VM1) y las
sublíneas resistentes a la vinblastine
(CCRF-CEM/VBL_{100}) fueron obtenidas de W.T.
Beck (University of Illinois, Chicago, II)
En un experimento típico, como se ha descrito
anteriormente, ciertos de los compuestos inventivos (por ejemplo,
el 9,10-dihidro-EpoD), demostraron
actividad en las líneas celulares CCRF-CEM y las
líneas celulares resistentes a Taxol CCRF-CEM.
Algunos de estos compuestos exhibieron IC_{50s}, para las líneas
celulares CCRF-CEM, en el rango de 0.0015 a 0.120.
Otros ciertos compuestos mostraron IC_{50}s en el rango de 0.0015
a aproximadamente 10.5. Algunos de estos compuestos también
mostraron IC_{50}s en el rango de 0.011 a aproximadamente 0.80
para las líneas celulares resistentes a
CCRF-CEM/Taxol, y ciertos otros compuestos
exhibieron IC_{50}s en el rango de aproximadamente 0.011 a
aproximadamente 13.0 \muM. En ciertas modalidades, el
26F-EpoD exhibe actividad en el rango de 0.0015
\muM para las líneas celulares CCRF-CEM, y en el
rango de 0.011 \muM para líneas celulares resistentes a
CCRF-CEM/Taxol (Figura 11).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones desnudos atímicos, que llevan el gen
nu/nu se utilizan típicamente para xenoinjertos de tumor. Outbred,
Criados mediante cruces de razas, los ratones de origen suizo se
obtuvieron de Charles River Laboratories. Los ratones machos de 8
semanas o mayores, con pesos de 22 g o superiores, se utilizaron
para más experimentos. Los fármacos se administraron vía vena de la
cola por infusión i.v.-6 h. Cada ratón individual fue confinado en
un tubo de polipropileno perforado Falcon para la administración del
medicamento. El volumen de tumor fue evaluado midiendo la longitud
x ancho x altura (o amplitud) usando un calibrador. La bomba de
inyección Harvard PHD2000 programable (Aparato Harvard) con
multi-track se utilizó para infusión i.v. Todos los
estudios de animales fueron conducidos de acuerdo con las
directrices del National Institute of Health "Guide for the Care
and Use of Animals" y el protocolo aprobado por el Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center's Institutional
Animal Care y Use Committee. En cumplimiento con las políticas de
este comité para el tratamiento humano de animales que llevan
tumores, los ratones se sometieron a eutanasia cuando los tumores
alcanzaron un valor \leq10% de su peso corporal total.
Como se describe en la Figura 8, el
9,10-dihidro-EpoB se evaluó en
ratones desnudos que presentaban el carcinoma mamario humano
MX-1. En general, el
9,10-dihidro-EpoB fue formulado como
sigue: el 9,10-dihidro-EpoB se
disolvió en etanol y Cremophor (1:1) en una concentración de 20
mg/ml. Esta solución se diluyó con solución salina para infusión
i.v. La solución diluida fue utilizada para la infusión i.v. dentro
de una hora. El tamaño del tumor y peso corporal luego se medio
utilizando una dosificación de 10 mg/kg, 20 mg/kg, y 30 mg/kg por
más de 15 días. El tamaño del tumor y peso corporal también se
midieron utilizando un régimen de dosificación de 0.4 mg/kg Q3Dx2,
0.5 mg/kg Q3Dx2, y 0.6 mg/kg Q3Dx5 (ver Figuras 33, 34, 55 y 56). El
régimen de dosificación cada tercer día se utilizó para reducir la
toxicidad. Otros estudios terapéuticos en
9,10-dihidro-Epo B son mostrados en
las Figuras 70 y 71 (CCRF-CEM/Taxol Q3Dx5) y en las
Figuras 23 y 24 (HCT-116, Q2Dx7).
El compuesto
9,10-dihidro-12,13-desoxiepotilone
B (iso-490 epotilone), es tres veces más eficaz que
el dEpoB. El
9,10-dihidro-12,13-desoxiepotilone
D ha demostrado detener el crecimiento de tumores, después de dos o
tres infusiones de 10 mg/kg o 20 mg/kg, cada una de las cuales fue
administrada cada día. Se obtuvieron mejores resultados en ratones
utilizando una dosis de 30 mg/kg del
9,10-dihidro-12,13-desoxiepotilone
B utilizando dos infusiones i.v. cada 6 horas durante cada día. El
9,10-dihidrodEpoB en 5 mg/kg, Q3Dx9, infusión i.v.-6
horas, también demostró que logra el desvanecimiento el tumor en
ratones desnudos que llevan el xenoinjerto MX-1,
sin la muerte del ratón y con solo una moderada perdida de peso
corporal (Figuras 74 y 75). Esto pareciese haber sido logrado por
la administración de análogos del epotilone cada tercer día para
reducir la toxicidad (ver Figuras 53 y 54). En resumen,
9,10-dihidro-12,13-desoxiepotilone
B muestra una disminución de toxicidad con respecto a otros
epotilones, mayor potencia en detener el crecimiento tumoral y gran
estabilidad del suero. Otros estudios terapéuticos son mostrados en
las Figuras 17 y 18 (HCT-116, Q2Dx5 y Q3Dx5); en las
Figuras 19 y 20 (A549/Taxol, Q3Dx7); y en las Figuras 21 y 22
(A549/Taxol, Q2Dx7).
El
9,10-dihidro-Epo B cuando se
administra cada tres días, 9 a 11 veces, infusión i.v.-6 horas a
0.4-0.6 mg/kg, condujo a la disminución y el
desvanecimiento del tumor en ratones desnudos con implante de
xenoinjerto MX-1 de carcinoma mamario humano,
(Figuras 68 y 69). La administración de 8 dosis cada día condujo a
una supresión del crecimiento, pero no a la reducción del tumor.
Cuando el 9,10-dihidro-Epo B se
administró durante cada día por 9 dosis, el tumor implantado
continuo contrayéndose moderadamente desde el segundo hasta el
octavo día, pero el peso corporal se recupero muy lentamente desde
el 76% al 82% del control durante el mismo periodo. En el décimo
día, un cuarto del tumor había desaparecido. Cuando una dosificación
de 0.6 mg/kg de 9,10-dihidro-EpoB
fue administrada Q2Wx6, infusión cada 6 horas, a ratones desnudos
con xenoinjertos HCT-116, cuatro de cada cuatro
ratones murieron de toxicidad dentro de los tres días después de la
sexta dosificación. El
9,10-dihidro-EpoB suprimió el
crecimiento del tumor contra CCRF-CEM/Taxol usando
0.6 mg/kg, Q3Dx5, x 2 programado (Figuras 70 y 71).
El
26-trifluoro-9,10-dihidro-12,13-desoxi-epotilone
B (F3-deH-dEpoB) como se muestra en
las Figuras es curativo a 20 mg/kg y 30 mg/kg, Q2Dx6, infusiones de
6 horas, en un modelo de ratón desnudo implantado con un xenoinjerto
MX-1 de carcinoma mamario humano,. Los datos
también sugieren que 30 mg/kg Q2Dx6 es aproximadamente la dosis
máxima tolerada. Con 20 mg/kg, Q2Dx6, infusión de 6 horas, el
26-trifluoro-9,10-dihidro-12,13-dexoxi-epotilone
B llevó a una reducción y desaparición del tumor en cuatro de
cuatro ratones desnudos con xenoinjertos MX-1 de
carcinoma mamario humano. No hubo reaparición del tumor en el
20avo día después de haber detenido el tratamiento. Al día 27avo
después de haber detenido el tratamiento, en 2/4 reapareció. Ninguna
otra reaparición del tumor se presentó durante los días 28avo y
64avos después de detener el tratamiento. Por comparación, dEpoB a
30 mg/kg logró el desvanecimiento del tumor en el mismo modelo de
ratón en siete de siete ratones; sin embargo, el tumor reapareció
en dos de los cinco ratones al octavo día después de detener el
tratamiento. La administración del
26-trifluoro-9,10-dihidro-12,13-desoxi-epotilone
B a 20 mg/kg, Q2Dx6, infusión i.v. 6 horas, condujo a una
transitoria caída en el peso corporal de los ratones hasta el 26%.
Este descenso en el peso corporal, no condujo a la muerte
sugiriendo ninguna toxicidad severa hacia los órganos vitales. Dos
días después del último tratamiento, el peso corporal comenzó a
recuperarse. En el día 16 después del tratamiento el peso corporal
regreso al 109% del control de pre-tratamiento
sugiriendo que la toxicidad, si la hay, es completamente
reversible. En comparación, el dEpoB administrado a 30 mg/kg condujo
a un 31% de disminución en el peso corporal sin letalidad.
Cuando el
26-trifluoro-9,10-dihidro-12,13-desoxi-epotilone
B se administró a 30 mg/kg, Q2Dx6, infusión i.v. 6 horas, el
desvanecimiento del tumor fue 2-3 días más rápido
que con la dosis de 20 mg/kg. El peso corporal disminuyó al 27% en
su más alta dosis y persistió 4 días sin llevar a la letalidad y sin
provocar severa toxicidad en los órganos vitales. Cuatro días
después del último tratamiento a 30 mg/kg, comenzó a recuperar el
peso corporal. En el día 16avo después del tratamiento, el peso
corporal retorno al 98% del control de
pre-tratamiento confirmando también la
reversibilidad de la toxicidad. El tratamiento con
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
a 20 mg/kg y 30 mg/kg condujo a la desaparición total del tumor, y
no reincidió hasta después de 62 días lo que se vio con la dosis
de 30 mg/kg. La desaparición del tumor también se logro a 10 mg/kg
administrando 9 dosis con tres dosis adicionales dadas (Figura 57).
Solamente, menores pérdidas de peso corporal se observaron a 10
mg/kg del
26-trifluor6-9,10-dihidro-dEpoB
(Figura 58). Sin posteriores pérdidas de peso corporal, se vieron
con el tratamiento continuado.
La figura 59 resume el efecto del
26-F_{3}-9,10-deH-dEpo
B (y otros epotilones) contra el xenoinjerto MX-1,
A. a una dosis baja; B. contra grandes tumores; contra xenoinjerto
A549 del carcinoma pulmonar, C; y contra xenoinjerto A549/Taxol de
carcinoma de pulmonar resistente al Taxol, D.
La figura 61 enumera las potencias in
vitro de los epotilones modificados C-21 contra
CCRF-CEM, CCRF-CEM/VBL y
CCRFCEM/Taxol.
La figura 62 muestra el efecto terapéutico del
26-F_{3}-9,10-deH-dEpoB
(15 mg/kg y 30 mg/kg) y Taxol (20 mg/kg) Q2Dx8, infusión i.v. 6
horas, contra xenoinjerto CCRF-CEM de leucemia de
célula-T humana. Similares disminuciones del peso
corporal sen observaron en los tres grupos de tratamiento (Figura
63).
El tratamiento del xenoinjerto
CCRF-CEM/Taxol (Resistente al Taxol) con
26-F3-9,10-deH-dEpo
B, 15 mg/kg logró 1/3 de desvanecimiento del tumor y 30 mg/kg logró
3/4 de desvanecimiento del tumor. El mismo tratamiento con Taxol,
20 mg/kg presentó solamente una supresión parcial del crecimiento
del tumor y fracasó con el objetivo de reducción del tumor (Figura
64). Los cambios de peso corporal, durante este experimento se
muestran en la figura 65.
El tratamiento del xenoinjerto
HCT-116 de carcinoma de colon humano, con
26-F_{3}-9,10-deH-dEpo
B (20 mg/kg) logró una eficacia similar a la del Taxol (20 mg/kg).
Sin embargo, F_{3}-deH-dEpo B a 30
mg/kg produjo un mejor efecto terapéutico con un desvanecimiento de
2/4 del tumor, seguido de 5 dosis (Figura 66). Los cambios del
peso corporal durante este experimento se muestran en la figura
67.
Los efectos terapéuticos de
F_{3}-9,10-dihidro-dEpoF
contra xenoinjertos MX-1 en diferentes dosis
(5-30 mg/kg) con infusión i.v. por 6 horas e
inyección i.v. se muestran en las Figuras 76 y 77.
Conclusión. El
9,10-dihidro, 26-trifluoro trifuoro,
o ambas modificaciones para dEpoB resultaron en un incremento de
1.5- a 5- veces en la citotoxicidad in vitro y un incremento
de 2- a 5- veces de la vida media del plasma de ratón in
vitro. Utilizando modelos de xenoinjerto de tumores sólidos
humanos en ratones desnudos y utilizando el
Q2Dx5-9, infusión i.v.-6 horas usando la técnica de
la vía vena de la cola en dosis máximas toleradas, fueron evaluadas
la eficacia antitumor y toxicidad del
9,10-dihidro-epotilones. La
capacidad para lograr una supresión del crecimiento del tumor, la
disminución del tumor, y la desaparición seguida de posteriores
investigaciones para determinar el índice de reincidencia y el
índice de cura después de detener el tratamiento. El
9,10-dihidro-EpoB, el más potente
epotilone conocido in vitro, aunque altamente eficaz, mostró
un estrecho margen de seguridad terapéutica in vivo. El
9,10-dihidro-dEpoB a 4 mg/kg,
9,10-dihidro-EpoB a 0.4 mg/kg, y
21-hidroxi-9,10-dihidro-dEpoB
a 3 mg/kg todos fuertemente supresores del crecimiento de tumores
por un periodo sostenido de tiempo y logrando en algunos casos la
reducción del tumor, y en otros casos el desvanecimiento del mismo.
El dEpoB a 30 mg/kg, el
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB
a 20 mg/kg, y el paclitaxel a 20 mg/kg mostraron una fuerte
supresión del crecimiento del tumor y lograron la reducción del
tumor y el desvanecimiento de los xenoinjertos MX-1
de carcinoma mamario humano en todos los ratones evaluados. El
26-trifluoro-9,10-dihidro-dEpoB,
cuando se comparó con el dEpoB o el paclitaxel, logró una cura a
largo plazo sin reincidencia tumoral y mostró una recuperación
igualmente rápida del peso corporal para el nivel del control de
pre-tratamiento.
Ejemplo Comparativo
13
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula:
en donde R_{1} es un hidrógeno o
alquilo C_{1-6}
inferior;
R_{2} es un arilo C_{3-14}
sustituido o no sustituido, heteroarilo C_{3-14},
arilo C_{3-14} alquilo
C_{1-20}, o una fracción heteroarilo
C_{3-14} alquilo C_{1-20};
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente un hidrógeno o un grupo protector;
X es O, S, C (R_{7})_{2}, o NR_{7},
en donde cada ocurrencia de R_{7} es independientemente un
hidrógeno o un alquilo C_{1-6} inferior;
R_{B} es, independientemente para cada
ocurrencia, un hidrógeno; halógeno; -OR_{B'}; -SR_{B'};
-N(R_{B'})_{2}; -CY_{3}, -CHY_{2}, -CH_{2}Y,
donde Y es F, Br, Cl, I, OR_{B'}, N_{B}R_{B'},
N(R_{B'})_{2}, o SR_{B'};
-C(O)OR_{B'}; -C(O)R_{B'};
-CONHR_{B'}; -O(C=O)R_{B'}; -O(C=O)
OR_{B'};-NR_{B'}(C=O)R_{B'}; N_{3};
N_{2}R_{B'}; un acetal cíclico; o cíclico o acíclico, alifático
C_{1-20} lineal o ramificado, heteroalifático
C_{1-20}, arilo C_{3-14}, o
heteroarilo C_{3-14}, opcionalmente sustituido con
uno o más de hidrógeno; halógeno; -ORB'; -SRB';
-N(RB')_{2}; -C(O)ORB';
-C(O)RB'; -CONHRB'; -O(C=O)RB';
-O(C=O)ORB'; -NRB'(C=O)RB'; N_{3};
N_{2}RB'; acetal cíclico; o alifático C_{1-20}
cíclico o acíclico, lineal o ramificado sustituido o no sustituido,
heteroalifático C_{1-20}, arilo
C_{3-14}, o una fracción heteroarilo
C_{3-14}; en donde cada ocurrencia de R_{B'} es
independientemente un hidrógeno; un grupo protector; un lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico,
alifático C_{1-20}, heteroalifático
C_{1-20}, arilo C_{3-14},
heteroarilo C_{3-14}, arilo
C_{3-14} alquilo C_{1-20}, arilo
C_{3-14} alquenilo C_{1-20},
arilo C_{3-14} alquinilo
C_{1-20}, heteroarilo C_{3-14}
alquilo C_{1-20}, heteroarilo
C_{3-14} alquenilo C_{1-20}, o
una fracción heteroarilo C_{3-14} alquinilo
C_{1-20},
en donde, el arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, alifático, heteroalifático, arilalquenil,
arilalquinil, heteroarilalquenil o heteroarilalquinil puede ser
sustituido por uno o más de alifático C_{1-20},
heteroalifático C_{1-20}, arilo
C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14},
arilo C_{3-14} alquilo C_{1-20},
heteroarilo C_{3-14} alquilo
C_{1-20}, alcoxi C1-20, ariloxi
C_{3-14}, heteroalcoxi C_{1-20},
heteroariloxi C_{3-14}, alquiltio
C_{1-20}, ariltio C_{3-14},
heteroalquiltio C_{1-20}, heteroariltio
C_{3-14}, F, Cl, Br, I, -OH, -NO_{2}, -CN,
-CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CHCl_{2}, -CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3},
-C(O)Rx, -CO_{2}(Rx),
-CON(Rx)_{2}, -OC(O)Rx, -OCO_{2}Rx,
-OCON(Rx)_{2}, -N(Rx)_{2},
-S(O)_{2}Rx, -NRx(CO)Rx en donde cada
ocurrencia de Rx es independientemente alifático
C_{1-20}, heteroalifático
C_{1-20}, arilo C_{3-14},
heteroarilo C_{3-14}, arilo
C_{3-14} alquilo C_{1-20},
heteroarilo C_{3-14} alquilo
C_{1-20}.
2. El compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1, en donde R_{5} es un hidrógeno; y R_{6} es un
hidrógeno.
3. El compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R_{B} es un
metilo.
4. El compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R_{B} es un
hidrógeno.
5. El compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R_{B} es
-CF_{3}.
6. El compuesto como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R_{1} es un metilo.
7. El compuesto como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{2} es
en donde R_{8} es
independientemente hidrógeno, halógeno, -OR_{9}, -SR_{9},
-N(R_{9})_{2}, -CY_{3}, -CHY_{2}, -CH_{2}Y,
donde Y es F, Br, Cl, I, OR_{B'}, NHR_{B'},
N(R_{B'})_{2}, o SR_{B'};
-(CV_{2})_{n}OR_{9},
-(CV_{2})_{n}N(R_{9})_{2},
-(CV_{2})_{n}SR_{9}, -(C=O)R_{9},
-O(C=O)R_{9}, -(C=O)OR_{9}, -O
(C=O)OR_{9};-NH(C=O)R_{9},
-NH(C=O)OR_{9}, -(C=O)NHR_{9}, o un
alifático C_{1-20} cíclico o acíclico, lineal o
ramificado, heteroalifático C_{1-20}, arilo
C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14},
arilo C_{3-14} alquilo C_{1-20},
o fracción heteroarilo C_{3-14} alquilo
C_{1-20} opcionalmente sustituido por una o más
ocurrencias de halógeno, -OR_{9}, -SR_{9},
-N(R_{9})_{2}, -(CV_{2})_{n}OR_{9},
-(CV_{2})_{n}N(R_{9})_{2},
-(CV_{2})_{n}SR_{9}, -(C=O)R_{9},
-O(C=O)R_{9}, -(C=O)OR_{9},
-O(C=O)OR_{9};-NH(C=O)R_{9},
-NH(C=O)OR_{9}, -(C=O)NHR_{9}, o un
alifático C_{1-20} cíclico o acíclico, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido, heteroalifático
C_{1-20}, arilo C_{3-14},
heteroarilo C_{3-14}, arilo
C_{3-14} alquilo C_{1-20}, o
fracción heteroarilo C_{3-14} alquilo
C_{1-20},
en donde cada ocurrencia de R_{9} es
independientemente un hidrógeno; un grupo protector; un alifático
C_{1-20} cíclico o acíclico, lineal o ramificado,
sustituido o no sustituido, heteroalifático
C_{1-20}, arilo C_{3-14}, o
fracción heteroarilo C_{3-14};
en donde cada ocurrencia de V es
independientemente un hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tio, amino,
alquiloamino C_{1-20}, o hidroxilo protegido, tio
o amino; cada ocurrencia de t es independientemente 0, 1 o 2; y cada
ocurrencia de n es independientemente 0-10; y sus
derivados farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto como se reivindica en la
reivindicación 7, en donde R_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto como se reivindica en la
reivindicación 7, en donde R_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde R_{8} es un
metilo.
11. El compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde R_{8} es
-CH_{2}OH.
12. El compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde X es O.
13. El compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde X es NH.
14. Un compuesto aislado como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto aislado como se reivindica en
la reivindicación 15.
17. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1 de fórmula:
18. Un compuesto aislado como se reivindica en
la reivindicación 17.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
20. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19 que comprende además CREMOPHOR.
21. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19 o la reivindicación 20 que comprende además del
etanol.
22. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una composición
farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21 para utilizar en un medicamento.
23. Un compuesto o una composición farmacéutica
como se reivindica en la reivindicación 22 para utilizar en la
prevención y/o el tratamiento del cáncer.
24. Uso de un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento del cáncer.
25. El uso como se reivindica en la
reivindicación 24 para la inhibición del crecimiento de un tumor y/o
la metástasis del tumor.
26. El uso como se reivindica en la
reivindicación 24 o 25 para tratar el cáncer que comprende células
cancerígenas con resistencia a multifármacos.
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