MXPA05002113A - Sintesis de epotilonas, intermediarios para ellas, analogos y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), como se describe generalmente y en las clases y subclases en la presente. La presente invencion proporciona adicionalmente composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de formula (I) y proporciona metodos de tratamiento del cancer que comprenden administrar un compuesto de la formula (i).

Description

(SI) Dtsignalcd Slalcs (naiinnal): AL. AG. AL. ??. AT. AU. HS. ?-?. FR. GB. GR. HU.11·. IT. LU. MC\ NL. PT. RO. AZ. ??. BB. BG. BR. B Y. BZ. CA. ? I. CN. CO. CR. V. SE. SI. -S . TR). ??1? palcnl (Bl:. BJ. Cl. CG. ?. C . CZ. DH. DK. »M.15'/.. HC. l-l:. liS. H. GB. GD. GL\ GH. GA. GN. GQ. G . NfL. MR. NU. SN. T . TG >. GM. UR. MU. ID. IL.1N. IS. JP. KL\ KG.1 P. KR. KZ. ].C. L . l.R. LS. I.T. LU. I.V. A. , MG. MK. MN. MW. Puhlishcd: X. MZ. NO. NX. OM. PH. PL. I'T. RO. RU. SC. SD. SE. uuernaiional <.can rep rl SG. SK. SL. TJ. TM. TN. TR. TT, TZ. UA. UG. US. UZ, VC. VN. YU. ??. ZM. ZV,\ (8S) Dalí- of puhlicalion of tlie inlcrnational suarcli rtp rl: 9 Decembcr 2004 <S4) Designaled Slalis (regional): ARIPO palem <GIi. GM, KL. LS. MVV. MZ, SD. SL. SZ. TZ. UG, ZM. ZW), For two-leller odcs and lhcr abbrevialions. rrfrr w ihe "Ouid- Eurasian paiem ( AM, AZ. BY. G, KZ. MD, RU. TJ. TM ). ance Noles on Codes and Abbreviaú rn " appearmg i llie begtri- European paienl (AT. BE. BG, CH, CY. CZ. DE. DK. EE, ning of ar regular issuc oji r PCT Ga: uc.

SINTESIS DE EPOTILONAS, INTERMEDIARIOS PARA ELLAS , ANALOGOS Y USOS DE LOS MISMOS Antecedentes de la Invención Las epotilonas A y B (2A y 2b, esquema de reacción 1) son Tnacrólidos citotóxicos que se presentan naturalmente que se aislaron a partir de la micobacteria que degrada la celulosa Sorangium cellulosum (Hofle et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1567 y J Antibiot .1996, 49, 560; cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia) . A pesar de sus estructuras vastamente diferentes, las epotilonas A y B comparten el mismo mecanismo de acción que el paclitaxel (Taxol®) el cual involucra la inhibición del crecimiento de células de tumor por polimerización de tubulina y estabilización de los ensambles de microtúbulos (Bollag et al. Cáncer Res. 1995, 55, 2325; que se incorporan como referencia) . Independientemente de su valor clínico no cuestionado como un agente quimioterapéutico de línea frontal, el Taxol® todavía está lejos de ser un fármaco ideal. Su solubilidad marginal en agua necesita de un recurso para vehículos de formación tales como los Cremóforos que plantean sus propias cuestiones de manejo y riesgos (Essayan et al. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, 97, 42; que se incorpora aquí como referencia) . Adicionalmente, Taxol® es vulnerable a la desactivación a través de una resistencia REF. :162263 múltiples a fármacos (MDR) (Giannakakou et al. J. Biol . Chem. 1997,272, 17118; que se incorporan aquí como referencia). Sin embargo, también se ha demostrado que la epotilonas A y B conservan una potencia notable contra las células de tumor MDR ( (Kowalski et al. Mol. Biol. Cell 1995, 6, 2137 ; que se incorporan aquí como referencia) . Adicionalmente, la solubilidad creciente en agua en comparación a paclitaxel puede ser útil para la formulación de las epotilonas. Aunque el compuesto que se presenta naturalmente epotilona B (2b, EpoB, en el esquema de reacción 1) , es un miembro potente de la familia de epotilonas de productos naturales, posee desafortunadamente al menos en ratones con xenoinj ertos , un índice terapéutico inquietante (Su et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1093; Harris et AL. J Org. Chem. 1999, 64, 8434; cada uno de los cuales que se incorporan aquí como referencia) Esquema de reacción 1 : Taxoides y Epoxilonas Dado el índice terapéutico limitado de EpoB, otros análogos de epotilonas en particular las 12,13- desoxiepotilonas se investigaron por su capacidad para proporcionar un perfil terapéutico mejorado (ver patentes EUA No. : 6,242,469, 6,284,781, 6, 300, 355, 6,369,234, 6,204,388, 6,316,630, cada una de las cuales se incorporan como referencia. Los experimentos in vivo efectuados en diversos modelos de ratón demuestran que la 12,13-desoxiepotilona B (3b, dEpoB en el esquema de reacción 2) plantea un potencial terapéutico contra diversos tumores humanos, resistentes y sensibles en xenoinjertos de ratón (Chou et al. Proc . Nati. Acad. Sci . U.S.A. 1998, 95, 9642 y 15798; que se incorporan en la presente como referencias) . Recientemente, la superioridad terapéutica de estas desoxiepotilonas sobre otros agentes anticáncer se ha demostrado de manera concluyente por estudios comparativos completos (Chou et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 2001, 98, 8113; que se incorporan aquí como referencia) . Debido a su perfil in vivo impresionante, dEpoB ha avanzado a través de evaluaciones de toxicología en perros, y se encuentra ahora en ensayos humanos como un fármaco anticáncer.

A la luz de la utilidad terapéutica prometedora de las 12 , 13-desoxiepotilonas , sería deseable investigar análogos adicionales así como metodologías sintéticas adicionales para la síntesis de epotilonas existentes, desoxiepotilonas y análogos de las mismas así como análogos novedosos de las mismas. En particular dado el interés en la utilidad terapéutica de este tipo de compuestos, también sería deseable desarrollar metodologías que puedan suministrar cantidades importantes de algunas epotilonas o desoxiepotilonas previamente descritas o aquellas aquí descritas para ensayos clínicos y preparación a gran escala.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una tabla de los valores 1C50 de epotilonas contra el crecimiento de células de CCRF-CEM, CCRF-CEM/VBL, y CCRF-CEM/Taxol . La inhibición del crecimiento celular se mide por una ensayo de XTT tetrazonio después de 72 horas de incubación para el crecimiento de las células como se describe previamente (Scudiero et al. Cáncer Res. 46: 4827-4833, 1988; que se incorporan en la presente como referencia) . Los valores IC5o se determinaron a partir de una relación de efecto con dosis a 6 ó 7 concentraciones de cada fármaco al usar un programa de computadora (Chou et al. Adv. Enzyme Regul . 22: 27-55, 1984; Chou et al. CalcuSyn for Windows (Biosoft, Cambridge, UK) , 1997; cada una de las cuales se incorporan en la presente como referencia) como se describió previamente (Chou et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95: 15798-15802, 1998; incorporada en la presente como referencia) . La figura 2 es un espectro 1H RM de "trans-9, 10-deshidro-12, 13-desoxiEpoB. La figura 3 es un espectro 13C RMN de trans-9, 10-deshidro-12, 13 -desoxiEpoB . La figura 4 muestra un esquema para la síntesis de 11-R y 14-R epotilonas usando una metátesis de definas de cierre del anillo LACDAC, e ilustra ciertas substituciones disponibles con estrategias sintéticas que pasan a través de un 9, 10-deshidro epotilona. Las figuras 5A-5b presentan datos de citotoxicidad relativa contra células leucémicas humanas in vitro para una diversidad de compuestos de epotilona y derivados que incluyen ciertos compuestos 9, 10-deshidro (por ejemplo, el compuesto 7 en la figura 5A y el compuesto 88 y 89 en la figura 5B) . Las figuras 6A-6C detallan estrategias sintéticas alternativas para la preparación de análogos de 9, 10-deshidro epotilona. La figura 6A ilustra una estrategia Macro-Stille, una estrategia de acoplamiento sp3-sp3 y una estrategia ß-Suzuki. La figura 6B ilustra una estrategia de olefinación Julia, una estrategia Wadsworth-Emmons y una estrategia Macro-Re ormatosky. La figura 6C ilustra una estrategia de acoplamiento McMurry y una síntesis de análogo de lactama. La figura 7 muestra diversos análogos de 9 , 10-deshidro-12,13-desoxi EpoB . La figura 8 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-dEpoB y dEpoB en ratones descubiertos que soportan el xenoinjerto MX-1 de carcinoma mamario humano, (infusión iv, Q2Dx3) . La figura 9 muestra la estabilidad de los análogos de epotilona en plasma de murino. Epo 1 es 12 , 13-desoxiEpoB, Epo 2 es 26-F3-12 , 13-desoxiEpoB, Epo 3 es (E) -9, 10-deshidro-12 , 13-desoxiEpoB, y Epo 4 es 26-F3- (E) -9, 10-deshidro-12 , 13 -desoxiEpoB . La figura 10 detalla el efecto terapéutico de los análogos de epotilona en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto HCT-116 (infusión iv, Q2Dx7, n=3) . Las flechas indican la administración del fármaco. Epo 3 es (E)-9,10-deshidro-12, 13-desoxiEpoB. La figura 11 muestra las potencias de diversos análogos de epotilona contra el crecimiento de células de tumor in vitro y el Indice terapéutico en comparación a paclitaxel y vinblastina . La figura 12 es una tabla que resume el efecto de dEpoB, Tazol y 26-triF-9 , 10-deH-dEpoB contra el xenoinjerto MX-1 en ratones descubiertos.

La figura 13 muestra el efecto terapéutico de 26-trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB y 9 , 10-deshidro-EpoB sobre el tamaño de tumor en ratones descubiertos que transportan xenoinjertos MX-1 (6 horas de infusión intravenosa, Q2Dx6 & Q2Dx) , respectivamente) . La figura 14 muestra los cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que soportan el xenoinjerto MX-1 de tumor de carcinoma mamario de humano que sigue al tratamiento con 26-trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB y 9 , 10 -deshidro-EpoB (6 horas de infusión, Q2Dx6 & Q2Dx9, respectivamente) . La figura 15 muestra el efecto terapéutico de 26-trifluoro-9, 10 -deshidro-dEpoB y 9 , 10-deshidro-EpoB en el tamaño del tumor en ratones descubiertos que transportan xenoinjertos MX-1 (infusión intravenosa de 6 horas, Q2Dx6 & Q2Dx9, respectivamente) . La figura 16 muestra- cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que soportan " el xenoinjerto MX-1 de tumor carcinoma mamario de humano después de un tratamiento con 26-trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB y 9 , 10-deshidro-EpoB (infusión de 6 horas intravenosa, Q2Dx6 & Q2Dx9, respectivamente) . La figura 17 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-dEpoB en el tamaño del tumor en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto (infusión iv, Q2Dx7) . La figura 18 muestra el efecto de 9 , 10-deshidro-dEpoB en el tamaño de tumor en ratones descubiertos que transportan xenoinjerto de HCT-116 de carcinoma de colon humano (infusión iv, Q3Dx5) . La figura 19 muestra el efecto de 9 , 10-deshidro-dEpoB en el tamaño del tumor en ratones descubiertos que transportan xenoinjertos de A549/Taxol (infusión intravenosa 6 horas, Q3Dx7) . La figura 20 muestra cambios en el peso corporal en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto A549/Taxol tratado con 26-trifluoro-9 , 10-deshidro-dEpoB y 9 , 10-deshidro-EpoB (infusión intravenosa de 6 horas, Q3Dx7) . La figura 21 muestra el efecto de 26-trifluoro-9 , 10-deshidro-dEpoB y 9 , 10-deshidro-EpoB en el tamaño de tumor en ratones descubiertos que transportan los xenoinjertos A549/Taxol (infusión intravenosa de 6 horas, Q2Dx7) . La figura 22 muestra cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan los xenoinjertos de A549/Taxol tratados con 26-trifluoro-9 , 10-deshidro-dEpoB y 9 , 10-deshidro-EpoB ('infusión intravenosa de 6 horas Q2Dx7) . La figura 23 muestra el efecto de 9, 10-deshidro-EpoB en el tamaño del tumor en ratones descubiertos que transportan xenoinjertos de tumor HCT-116 de carcinoma de colon humano (infusión intravenosa por 6 horas) . La figura 24 muestra cambios en el peso corporal de xenoinjerto de tumor HCT-116 de carcinoma de colón humano que transportan ratones descubiertos después del tratamiento con 9 , 10-deshidro-EpoB (infusión intravenosa de 6 horas). La figura 25 muestra la formación de microtúbulos a partir de tubulina en presencia de diversos análogos de epotilona a 37 °C. La figura 26 muestra la formación de microtúbulos a partir de tubulina en presencia de diversos análogos de epotilona a 4°C. La figura 27 muestra el efecto de 9, 10-deshidro-dEpoB y dEpoB en el tamaño de tumor en ratones descubiertos que transportan xenoinjertos HCT-116 (infusión iv, Q2Dx6) . La figura 28 muestra cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan xenoinjerto de HCT-116 después del tratamiento con 9, 10-deshidro-dEpoB y dEpoB (infusión iv, Q2Dx6) . La figura 29 muestra el efecto de 9 , 10-deshidro-dEpoB en el tamaño del tumor en xenoinjerto de HCT-116 de carcinoma de colón humano que transportan ratones descubiertos (infusión iv Q3Dx4) . La figura 30 muestra cambios en el peso corporal de xenoinjerto de HCT-116 de tumor de carcinoma de colón humano que transporta ratones descubiertos después del tratamiento con 9 , 10-deshidro-dEpoB (5 mg/kg infusión iv X3Dx4) . La figura 31 es una tabla con los valores IC50 para los análogos de epotilona contra el crecimiento celular de CCRF-CEM. La figura 32 muestra la estabilidad metabólica de análogos de epotilona in vitro. La figura 33 es una tabla que detalla los efectos terapéuticos de diversos análogos de epotilona contra los xenoinjertos de tumor humano en ratones con una infusión iv de 6 horas . La figura 34 muestra el efecto de 9 , 10-deshidro-dEpoB en el tamaño del tumor en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de tumor HCT-116 de carcinoma de colón humano (infusión intravenosa por 6 horas Q2Dx7) . La figura 35 muestra cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan xenoinjertos de tumor HCT-116 de carcinoma de colón humano después del tratamiento con 9 , 10-deshidro-dEpoB y oxazol-EpoD (infusión por 6 horas, Q2Dx7) . La figura 36 muestra el efecto de 26 , trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB y 9 , 10-deshidro-dEpoB en el tamaño del tumor en ratones descubiertos que transportan xenoinjertos de A549/Taxol (infusión intravenosa de 6 horas, Q2Dx4) . La figura 37 muestra el efecto de 9 , 10-deshidro-dEpoB en el tamaño de tumor en ratones descubiertos que transportan xenoinjertos de A549/Taxol (infusión intravenosa por 6 horas, Q3Dx3) .

La figura 38 muestra la estabilidad de los análogos de epo ilona en plasma de ratón al 20%/PBS. La figura 39 muestra la estabilidad de los análogos de epotilona en hígado de hombres al 10%, S9/PBS. La figura 40 muestra un cromatograma de estabilidad EpoD en hígado de hombres al 10% S9/P33S . Las figuras 41A-41B son tablas que describen el efecto de diversos análogos de epotilona en una polimerización de microtúbulos in vitro a 37°C en ausencia de GTP (A) y la citotoxicidad de diversos análogos de epotilona en la línea celular de pulmón humano A549/B. La figura 42 muestra la estabilización de la formación de microtúbulos por epotilonas a 35 °C y 4°C. La figura 43muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-dEpoB en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto (MX-1) de carcinoma mamario humano T (6 horas de infusión Q2Dx5) . La figura 44 muestra el cambio en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto X-i de carcinoma mamario humano después de un tratamiento con 9,10-deshidro-dEpoB (6 horas de infusión, Q2Dx8) . La figura 45 muestra el cambio en el peso corporal en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto HCT-116 después del tratamiento con 9 , 10-deshidro-dEpoB (infusión iv, Q2Dx7) .

La figura 46 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-dEpoF, dEpoB y Taxol en el tamaño de tumor en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de tumor (MX-1) de carcinoma mamario humano (infusión intravenosa por 6 horas, Q2Dx6) . La figura 47 muestra los cambios en el peso corporal en ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto de tumor (MX-1) de carcinoma mamario humano después del tratamiento con 9 , 10-deshidr- , dEpoF, dEpoB y Taxol (infusión por 6 horas, Q2Dx6) . La figura 48 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-dEpoF y dEpoB en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de HCT-116 de carcinoma de colón humano (infusión por 6 horas, Q2Dx8) . La figura 49 muestra los cambios en el peso corporal en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto HCT-116 después del tratamiento con 9, 10-deshidro-dEpoF y dEpoB (infusión por 6 horas, Q2Dx8) . La figura 50 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-dEpoF y dEpoB en ratones descubiertos que transportan xenoinjerto (A549/Taxol) de carcinoma de pulmón humano resistente al Taxol (infusión por 6 horas, Q2Dx5) . La figura 51 muestra cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto (A549/Taxol) de carcinoma de pulmón humano resistente al Taxol después del tratamiento con 9 , 10-deshidro-dEpoF y dEpoB (infusión de 6 horas, Q2Dx5) . La figura 52 es una tabla que compara la potencia de diversos análogos de epotilona con respecto a la inhibición del crecimiento de tumores in vitro y el índice terapéutico relativo . La figura 53 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-dEpoB en ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto MX-1 (Q3Dx9, infusión iv por 6 horas) . La figura 54 muestra cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto de MX-1 después de un tratamiento con 9, 10-deshidro-dEpoB (Q3Dx9) , infusión intravenosa por 6 horas) . La figura 55 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-epotilona B en ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto de MX-1 (Q3Dx9, infusión por 6 horas) . La figura 56 muestra cambios en el peso corporal por ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto MX-1 después de un tratamiento con 9 , 10-deshidro-epotilona B (Q3Dx9, infusión intravenosa por 6 horas) . La figura 57 muestra el efecto terapéutico a bajas dosis de 26-trifluoro-9 , 10-deshidro-dEpoB en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto MX-1 (infusión intravenosa por 6 horas, Q2Dxl2) . La figura 58 muestra cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de MX-1 después del tratamiento con bajas dosis de 26-trifluoro-9 , 10 -deshidro-dEpoB (infusión intravenosa por 6 horas, Q2Dxl2) . Las figuras 59A-59D muestran el efecto químioterapéutico de análogos de epotilona contra xenoinjerto de tumor humano en ratones descubiertos. Se implantó tejido de tumor (40-50 mg) subcutáneo al día 0. Se comenzó el tratamiento cuando el tamaño del tumor alcanzó alrededor de 100 mm3 o mayor como se indique. Todos los tratamientos como se indican por las flechas se efectuaron por una infusión intravenosa de 6 horas por medio de la vena de la cola usando un catéter pequeño y una bomba programable como se describe previamente. (Su, D. -S. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2093; Chou, T. C. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 1998, 95, 15798; cada una de las cuales se incorporan aquí como referencia) . Cada grupo de dosis consistió de 4 o más ratones. Los pesos corporales se refieren como el peso corporal total menos el peso del tumor suponiendo que 1 mm3 de tumor equivale a 1 mg de tejido de tumor. Un xenoinjerto de MX-1 de carcinoma mamario tratado con una dosis baja de 25-trifluoro- (E) -9 , 10-deshidro-12 ,13-desoxiEpoB (10 mg/kg) cuando se compara con aquella en la tabla 1 (20 mg/kg y 30 mg/kg) . Figura 59B. Xenoinjertos grandes MX-1 (500 mm3) se trataron con 25-trifluoro- (E) -9 , 10-deshidro-12 , 13-desoxiEpoB (25 mg/kg) y dEpoB (30 mg/kg). Figura 59C. Xenoinjerto de carcinoma de pulmón A549 de crecimiento lento tratado con 25-trifluoro- (E) -9 , 10-deshidro-12, 13-desoxiEpoB (25 mg/kg) y dEpoB (30 mg/kg) . Figura 59D. Xenoinjerto de A549/Taxol (resistencia de 44 veces al paclitaxel in vitro) tratado con 25-trifluoro- (E) -9 , 10-deshidro-12 , 13-desoxiEpoB (20 mg/kg) y (E) -9 , 10-deshidro-12 , 13 -desoxiEpoB (4 mg/kg). El tratamiento para deH-dEpoB el día 28 se saltó debido a disminuciones notables y rápidas del peso corporal . Las figuras 60?-60? detallan la síntesis de 9,10- (E) -deshidro-epotilona con C-21. La figura 60A muestra la síntesis de 26-trifluoro-21-metilamino-9 , 10- (E) -deshidro-12 , 13 -desoxiepotilona B. La figura 60B es un esquema sintético para la preparación de 26-trifluoro-21-amino-9, 10- (E) -deshidro-12 , 13-desoxiepotilona B como un intermediario en la síntesis de 26-trifluoro-21-dimetilamino~9 , 10- (E) -deshidro-12 , 13 -desoxiepotilona B . La figura 61 es una tabla con valores de IC50 para epotilonas modificadas con C21 contra una línea celular de tumor CCRF-CEM y sus sublíneas resistentes a f rmacos. La figura 62 muestra el efecto terapéutico de 26-trifluoro-9 , 10-deshidro-dEpoB y Taxol en ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto de CCRF-CEM de leucemia linfoblástica de células T humanas (infusión intravenosa de 6 horas, Q2Dx8) . La figura 63 muestra los cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que soportan el xenoinjerto CCRF-CEM de leucemia linfoblástica de célula T humana después del tratamiento con 25-trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB y Taxol (infusión intravenosa por 6 horas, Q2Dx8) . La figura 64 muestra el efecto terapéutico de 26-trifluoro-9 , 10 -deshidro-dEpoB y Taxol en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de CCRF-CEM/Taxol leucemia linfoblástica de célula T humana (resistente al Taxol) (infusión intravenosa por 6 horas, Q2Dx7,x5) . La figura 65 muestra los cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto de CCRF-CEM/Taxol linfoblástica de células T humanas (resistentes al Taxol) después del tratamiento con 26-trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB y Taxol (infusión intravenosa por 6 horas, Q2Dx7,x5) . La figura 66 muestra el efecto terapéutico de 26, trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB y Taxol en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de HCT-116 de carcinoma de colón humano (Q2Dx4,x2, infusión intravenosa por 6 horas) . La figura 67 muestra los cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto HCT-116 de carcinoma de colón humano después del tratamiento con 26- trifluoro-9 , 10-deshidro-dEpoB y Taxol (Q2Dx4,x2, infusión intravenosa por 6 horas) .

La figura 68 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-EpoB en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de MX-1 (infusión intravenosa por 6 horas) . La figura 69 muestra los cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de MX-1 de carcinoma mamario humano después del tratamiento con 9,10-deshidro-EpoB (infusión intravenosa por 6 horas) . La figura 70 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-EpoB en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de CCRF-CEM/Taxol de leucemia linfoblástica de células T humanas (resistentes al Taxol) (infusión intravenosa por 6 horas, Q3Dx5, x2) . La figura 71 muestra los cambios en el peso corporal en ratones descubiertos que transportan un xenoinjerto de CCRF-CEM/Taxol de leucemia linfoblástica de células T humana (resistente al Taxol) después del tratamiento con 9,10-deshidro-EpoB (infusión intravenosa por 6 horas, Q3Dx5, x2) .

La figura 72 muestra el efecto terapéutico de 26- trifluoro-dEpoB y 26-trifluoro-9 , 10-deshidro-dEpoF en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de MX-1 de carcinoma mamario humano (inyección intravenosa, Q2Dxll) . La figura 73 muestra los cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto MX-1 de carcinoma mamario humano después del tratamiento con 26- trifluoro-dEpoB y 26-trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoF (Q2Dxll, inyección iv) . La figura 74 muestra el efecto terapéutico de 9,10-deshidro-dEpoB en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de MX-1 de carcinoma mamario humano (Q3Dx9, infusión intravenosa por 6 horas) . Las figura 75 muestra los cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto MX-1 de carcinoma mamario humano después del tratamiento con 9,10-deshidro-dEpoB (Q3Dx9, infusión intravenosa por 6 horas) . La figura 76 muestra el efecto terapéutico de 26-trifluoro-9 , 10-deshidro-dEpoF en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto de carcinoma de pulmón humano (MX-1) (infusión intravenosa por 6 horas e inyección intravenosa) . La figura 77 muestra los cambios en el peso corporal de ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto MX-1 después de un tratamiento con 26-trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoF (infusión intravenosa por 6 horas e inyección intravenosa) .

Definiciones Ciertos compuestos de la presente invención y definiciones de grupos funcionales específicos también se describen en mayor detalle a continuación. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a' Ed. , cubierta interior y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describen en la presente . Adicionalmente los principios generales de química orgánica así como las porciones funcionales específicas y la reactividad se describen en "Organic Chemistry" , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, contenidos completos del cual se incorporan aquí como referencia. Adicionalmente se apreciará por alguien de experiencia ordinaria en la técnica que los métodos sintéticos como se describen en la presente utilizan una diversidad de grupos protectores. Por el término "grupo protector" como se usa en la presente, significa que una porción funcional en particular por ejemplo O, S o N se bloquea temporalmente de manera que se puede efectuar una reacción selectivamente en otro sitio reactivo en un compuesto multifuncional . En modalidades preferidas, un grupo protector reacciona selectivamente con buen rendimiento para dar un substrato protegido que es estable a las reacciones proyectadas, el grupo protector debe retirarse selectivamente en buen rendimiento por reactivos fácilmente disponibles preferiblemente no tóxicos que no atacan a los otros grupos funcionales, el grupo protector forma un derivado fácilmente separable (más preferiblemente sin la generación de nuevos centros estereogénicos) y el grupo protector tiene un mínimo de funcionalidad adicional para evitar sitios adicionales de reacción. Como se detalla en la presente se pueden utilizar grupos protectores de oxígeno, azufre, nitrógeno y carbono. Los grupos protectores ejemplares se detallan en la presente sin embargo, se apreciará que la presente invención no se pretende que se limite a estos grupos protectores, más bien, se pueden identificar fácilmente una diversidad de grupos protectores equivalentes adicionales usando los criterios anteriores y utilizados en los métodos de la presente invención. Adicionalmente, como se describe en una diversidad de grupos protectores en "Protective Groups in Organic Síntesis" T ird Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds . , John Wiley & Sons, New Cork: 1999, los contenidos completos de la cual se incorporan en la presente como referencia. Se apreciará que los compuestos como se describen en la presente - se puede sustituir con cualquier número de substituyentes o porciones funcionales. En general, el término "substituido" ya sea antecedido por el número opcionalmente o no, y los substituyentes contenidos en las fórmulas de esta invención se refieren al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de una substituyente específico. Cuando se puede substituir más de una posición en una alguna estructura dada con más de un substituyente seleccionado de un grupo específico, el substituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Como se usa en la presente, el término "substituido" se contempla que incluya a todos los substituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un esquema amplio, los substituyentes permisibles incluyen substituyentes cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos , aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Para los propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener substituyentes de hidrógeno y/o algunos substituyentes permisibles de compuestos orgánicos aquí descritos que satisfacen las valencias de los heteroátomos. Además, esta invención no se pretende que se limite de ninguna forma por los substituyentes permisibles de compuestos orgánicos . Las combinaciones de substituyentes y variables vislumbradas por esta invención son preferiblemente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables útiles en el tratamiento por ejemplo de trastornos proliferativos que incluyen pero no se limitan al cáncer. El término "estable" como se usa en la presente, se refiere preferiblemente a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto por un periodo de tiempo suficiente para detectarse y preferiblemente por un período de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos aquí detallados.

El término "alif tico" , como se usa en la presente, incluye ambas cadenas rectas, saturadas y no saturadas (esto es, no ramificadas), hidrocarburos alifáticos ramificados, cíclicos, o policíclicos, los cuales están opcionalmente substituidos con uno o más grupos funcionales . Como se apreciará por un experto en la técnica, "alifático" se pretende en la presente para incluir, pero no se limita para, porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo . Así, como se usa en la presente, el término "alquilo" incluye grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos. Una convención análoga aplicada para otros términos genéricos tales como "alquenilo" , "alquinilo" y similares. Adicionalmente, como se usa en la presente, Los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y similares abarcan ambos grupos substituidos y no substituidos. En ciertas modalidades, como se usa en la presente, "alquilo inferior" se usa para indicar aquellos grupos alquilo (cíclico, acíclico, substituido, no substituido, ramificado o no ramificado) que tienen 1-6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En otras ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invención contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En todavía otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invención contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En todavía otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invención contienen 1-4 átomos de carbono. Grupos alifáticos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, porciones metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, alilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclobutilo, -CH2-ciclobutilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, tert-pentilo, ciclopentilo, -CH2-ciclopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, ciclohexilo, -CH2-ciclohexilo y similares, las cuales nuevamente, pueden portar uno o más substituyentes . Grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-l-il , y similares. Grupos alquinilo representativos incluyen, pero - no se limita a, etinilo, 2-propinil (propargilo) , 1-propinilo y similares. El término "alcoxi" , o "tioalquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo, como previamente se definió, enlazado a la porción molecular precursora a través de un átomo de oxígeno o a través de un átomo de azufre . En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono alifáticos. En otras ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos de carbono alifáticos. En todavía otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-5 átomos de carbono alifáticos. En todavía otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos. Ejemplos de alcoxi, incluyen pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi. Ejemplos de tioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, y similares. El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR' en donde R' es alquilo, como se definió en la presente. En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono alifáticos. En otras ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos de carbono alifáticos. En todavía otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono alif ticos. En todavía otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos. Ejemplos de alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, iso-propilamino y similares. Algunos ejemplos de substituyentes de las porciones (y otras) alifáticas descritas arriba de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi ; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl ; Br; I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2N¾; -CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02 (Rx) ; -CON(Rx)2; -OC(0)Rx; -OC02Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(0)2Rx; - Rx(CO)Rx en donde cada que se presenta Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los substituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo descritos arriba y en donde pueden estar substituidos o no substituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o aciclicos, y en donde cualquiera de los substituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba y en donde pueden estar -substituidos o no substituidos. Ejemplos adicionales de substituyentes generalmente adecuados se ilustran por las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se describen en la -presente. En general, los términos "arilo" y "heteroarilo", como se usan en la presente, se refieren a porciones mono- o policíclicas , heterocíclicas, policiclicas , y poliheterocíclicas no saturadas estables que tienen preferiblemente 3-14 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar substituido o no substituido. Substituyentes incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los substituyentes previamente mencionados, esto es, los substituyentes citados para porciones alif ticas, o para otras porciones como se describió en la presente, resultando en la formación de un compuesto estable. En ciertas modalidades de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos que incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. En ciertas modalidades de la presente invención, el término "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo en el anillo se selecciona de S, O y N; cero, uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N; y los átomos restantes en el anillo son carbono, el radical esta enlazado al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de anillo, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo , y similares. Se apreciará que grupos arilo y heteroarilo (incluyendo grupos arilo bicíclicos) pueden estar -no substituidos o substituidos, en donde la substitución incluye reemplazo de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno independientemente de eso con cualquiera de una o más de las porciones siguientes que incluyen, pero no se limitan a: alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo,- arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi ; heteroariloxi ; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -N02; -C ; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2C¾OH; -C¾NH2; -CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02 (Rx) ; -C0N(Rx)2; -0C(0)Rx; -0C02Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(0)2Rx; -NRx(C0)Rx en donde cada que se presenta Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los substituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo descritos arriba y en donde pueden ser substituidos o no substituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los substituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba y en donde pueden ser substituidos o no substituidos. Ejemplos adicionales de substituyentes generalmente aplicables se ilustran por las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se describen en la presente . El término "cicloalquilo" , como se usa en la presente, se refiere específicamente a grupos que tienen tres a siete, preferiblemente tres a diez átomos de carbono. Cicloalquilos adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, los cuales, como en el caso de otras porciones alifáticas, heteroalifáticas o heterocíclicas, pueden opcionalmente estar substituidas con substituyentes que incluyen, pero no se limitan a alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi ; heteroariloxi ; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl ; Br; I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -C¾NH2; -CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02(Rx); -CON(Rx)2; -OC(0)Rx; -OC02Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx en donde cada que se presenta de Rx incluye independientemente, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los substituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo descritos arriba y en donde . pueden ser substituidos o no substituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los substituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba y en donde pueden ser substituidos o no substituidos. Ejemplos adicionales de substituyentes generalmente aplicables se ilustran por las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se describen en la presente.

El término "heteroalifático" , como se usa en la presente, se refiere a porciones alifáticas que contienen uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, por ejemplo, en lugar de átomos de carbono. Porciones heteroalif ticas pueden ser ramificadas, no ramificadas, cíclicas o acíclicas e incluye heterociclos saturados y no saturados tal como morfolino, pirrolidinilo, etc. En ciertas modalidades, porciones heteroalifáticas están substituidas por el reemplazo independiente de uno o más de los átomos de hidrógeno en ellas con uno o más porciones que incluyen, pero no se limitan a alifático; heteroalif tico ; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi ; heteroariloxi ; alquiltio; ariltio; eteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl ; Br; I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH20H; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02(Rx); -C0N(Rx)2; -0C(0)Rx; -0CO2Rx; -0C0N(Rx)2; -N(RX)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx en donde cada que se presenta de Rx incluye independientemente, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de substituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo descritos arriba y en donde pueden ser substituidos o no substituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los substituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba y en donde pueden ser substituidos o no substituidos. Ejemplos adicionales de substituyentes generalmente aplicables se ilustran por las modalidades específicas mostradas en los Ejemplos que se describen en la presente. Los términos "halo" y "halógeno" como se usa en la presente se refieren a un átomo seleccionado de fluoro, cloro , bromo y yodo . El término "haloalquilo" significa un grupo alquilo, como se definió arriba, que tiene uno, dos, o tres átomos de halógeno enlazados a ello y se ejemplificó por tales grupos como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo, y similares. El término "heterocicloalquilo" o "heterociclo" , como se usa en la presente, se refiere a un anillo no aromático de 5, 6, ó 7 miembros o un grupo policiclico, que incluye, pero no se limitan a un grupo bi- o tri- cíclico que comprende anillos fusionados de seis miembros que tienen entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde (i) cada anillo de 5 miembros tiene 0 hasta 1 enlaces doble y cada anillo de Gmiembros tiene 0 hasta 2 enlaces doble, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente estar cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores pueden estar enlazados a un anillo de benceno.

Heterociclos representativos incluyen, pero no se limita a, pirrolidinilo, pirazolinilo , pirazolidinilo, imidazolinilo , imidazolidinilo , piperidinilo , piperazinilo , oxazolidinilo , isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo , y tetrahidrof rilo . En ciertas modalidades, un grupo "heterocicloalquilo substituido o heterociclo" se utiliza y como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterocicloalquilo o heterociclo, como se definió arriba, substituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en ello pero no se limita a alifático; heteroalif tico ; arilo; heteroarilo ; arilalquilo; heteroarilalquilo ; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi ; heteroariloxi ; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio ; heteroariltio; F; Cl ; BR; I; -OH; -N02 ; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02(Rx); -C0N(Rx)2; -0C(0)Rx; 0C02Rx; -0C0N(Rx)2; -N(RX)2; -S(0)2Rx; -NRx(C0)Rx en donde cada que se presenta Rx incluye independientemente, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los substituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo, o heteroarilalquilo descritos arriba y en donde pueden estar substituidos o no substituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los substituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba y en donde pueden estar substituidos o no substituidos. Ejemplos adicionales de substituyentes generalmente aplicables se ilustran por las modalidades especificas mostradas en los Ejemplos los cuales se describen en la presente. "Etiquetado" : Como se usa en la presente, el término "etiquetado" se pretende que signifique que un compuesto tiene al menos un elemento, isótopo o compuesto químico enlazado para permitir la detección del compuesto. En general, las etiquetas- caen dentro de tres clases: a) etiquetas isotópicas, las cuales pueden ser radioactivas o isótopos pesados, que incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 32P, 35S, 67Ga, 99mTc (Tc-99m), ?a1??, 123I, 1251 , 169Yb y 18SRe; b) etiquetas inmunes, las cuales pueden ser anticuerpos o antígenos ; y c) los pigmentos de color o fluorescentes. Se apreciará que las etiquetas se pueden incorporar en el compuesto a cualquier que no interfiera con la actividad biológica o características del compuesto que se detecta. En ciertas modalidades de la invención, el etiquetado de afinidad se utiliza para la elucidación directa de interacciones intermoleculares en sistemas biológicos (por ejemplo, para probar el sitio de enlace de epotilona en un dímero de tubulina) . Una variedad de fotóforos conocidos se pueden emplear, la mayoría se apoya en la fotoconversion de compuestos diazo, azidas, o diazirinas para nitrenos o carbenos (Ver, Bayley, H. , Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam. ) , los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente como referencia. En ciertas modalidades de la invención, las etiquetas de fotoafinidad empleadas son o-, m-y p-azidobenzoilos , substituidos con uno o más porciones de halógeno, que incluyen, pero no se limitan a ácido 4-azido-2,3,5, 6-tetrafluorobenzóico . "Polímero" : El término "polímero" , como se usa en la presente, se refiere a una composición que comprende cadenas que pueden ser abiertas, cerradas, lineales, ramificadas o reticuladas de unidades repetidas (monómeros) que pueden ser el mismo o diferente. Se apreciará que en ciertas modalidades el término polímero se refiere a biopolímeros , los cuales, como se usa en la presente, se pretende que se refiera a materiales poliméricos encontrados en la naturaleza o basados en aquellos materiales encontrados en la naturaleza, que incluyen, pero no se limitan a ácidos nucleicos, péptidos, y miméticos del mismo. En otras ciertas modalidades, el término polímero se refiere a polímeros sintéticos, tales como polímeros biodegradables o otros materiales poliméricos. Se apreciará que los soportes sólidos poliméricos también se abarcan por los polímeros de la presente invención. Compuestos inventivos se pueden enlazar a soportes poliméricos y así ciertas modificaciones sintéticas se pueden conducir en la fase sólida. Como se usa en la presente, el término "soporte sólido" quiere decir que incluye, pero no se limita a, peletizados, discos, capilares, fibras huecas, agujas, alfileres, fibras sólidas, perlas de celulosa, perlas de vidrio poroso, geles de sílice, perlas de poliestireno opcionalmente reticuladas con divinilbenceno , perlas injertadas co-poli, perlas de poli-acrilamida, perlas de látex, perlas de dimetilacrilamida opcionalmente reticuladas con N-N' -bis-acriloiletilendiamina, y partículas de vidrio recubiertas con polímero hidrofóbico. Un experto en la técnica se dará cuenta de que un soporte sólido en particular estará limitado por la compatibilidad del soporte con la química de reacción que se utilice. Un soporte sólido ejemplar es la aminoresina de Tentagel, un compuesto de 1) una perla de poliestireno reticulada con divinilbenceno y 2) PEG (polietilen glicol) . Tentagel es un soporte sólido particularmente útil debido a que suministra un soporte versátil para su uso en ensayos sobre las perlas o fuere de las perlas, y también se somete a un excelente aumento de volumen en solventes que van del tolueno al agua.

Descripción Detallada de la Invención En reconocimiento de la necesidad de desarrollar terapias novedosas y efectivas para el cáncer, la presente invención proporciona metodologías sintéticas novedosas que permiten el acceso a macrociclos que tienen un amplio intervalo de actividad biológica y farmacológica, así como compuestos novedosos con tal actividad, composiciones terapéuticas novedosas y métodos de uso de estas composiciones y compuestos . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del cáncer. Ciertos compuestos de la invención muestran efectos inhibidores del crecimiento y citotóxicos en - líneas celulares de cáncer, muestran la capacidad de polimerizar a la tubulina y estabilizar ensambles de microtúbulos , y/o conducir al encogimiento o desaparición de tumores en modelos de xenoinjertos con células de cáncer. En ciertas modalidades, los 'compuestos pueden tener efectos colaterales mínimos o reducidos incluyendo la toxicidad a órganos vitales, náusea, vómito, diarrea, alopecia, pérdida de peso, ganancia de peso, toxicidad al hígado, trastornos de la piel, etc. Los compuestos también pueden ser fáciles de formular debido a una solubilidad creciente en agua, toxicidad disminuida, intervalo terapéutico aumentado, eficacia mejorada, etc.

DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Compuestos de la invención incluyen compuestos de la fórmula general (0) y (0') como además se define abajo: (0) (0') en donde R0 es una porción de arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo substituida o no substituida; en ciertas modalidades, R0 es una porción arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, o heteroarilalquenilo; en otras modalidades, R0 es una porción heteroarilalquenilo; en ciertas modalidades, R0 es una porción heteroarilalquilo; en otras modalidades, R0 es una porción arilo o heteroarilo de 5-7 miembros; en todavía otras modalidades, R0 es una porción arilo o heteroarilo bi- cíclicos de 8-12 miembros; en aún otras modalidades, R0 es una porción bi-cíclica en donde un anillo fenilo esta fusionado a una porción heteroarilo o arilo; en otras modalidades, R0 es una porción bi-cíclica en donde un anillo fenili está fusionado a una porción tiazol, oxazol, o imidazol; en todavía otras modalidades, R0 es una porción fenil substituido o no substituido; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno; o porción de arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido, lineal o ramificado, cíclico o acíclico alifático, heteroalifático, opcionalmente substituido por una o más porciones de hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi, carboxi, carboxaldehído, alquilo lineal o ramificado o acetal cíclico, flúor, amino, amino protegido, amino substituido con uno o dos alquilo o arilo, N-hidroximino, o N-alcoxiimino; en ciertas modalidades, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, o alquilo inferior; en otras modalidades, R3 y R son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; en aún otras modalidades, R3 es metilo, y R4 es hidrógeno,- R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; en ciertas modalidades, R5 y Rs ambos son hidrógeno; X es 0, S, C(R7)2, o NR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior en ciertas modalidades, X es 0; en otras modalidades, X es NH; Y es O, S, NH, C(R7)2, CH2, N(R7), o NH, en donde cada que se presenta de R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; en ciertas modalidades, Y es 0; en otras modalidades, Y es NH; en todavía otras modalidades, Y es CH2; cada R8 es independientemente porción de hidrógeno; halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, dialquilaraino, alguilamino, fluoro, ciano, o substituido o no substituido, lineal o ramificado, cíclico o aciclico alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, o heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo , heteroarilalquinilo, optionalmente substituido por uno o más de hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi, carboxi, carboxaldehído, alquilo lineal o ramificado o acetal cíclico, fluoro, amino, amino protegido, amino substituido con uno o dos porciones alquilo o arilo, N-hidroximino, o N-alcoxiimino; en ciertas modalidades, R8 es hidrógeno; en otras modalidades, R8 es hidroxi; en todavía otras modalidades, R8 es fluoro; en aún otras modalidades, Ra es alquilo inferior tal como metilo; en otras modalidades R8 es -CF3, -CF2H, o -CFH2; en otras modalidades, R8 es grupo alquilo perfluorado o fluorado; en todavía otras modalidades, RB es grupo alquilo halogenado o perhalogenado; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno; o porción de arilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo, substituido o no substituido, lineal o ramificado, cíclico o aciclico alifático, heteroalifático, opcionalmente substituido por uno o más de hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi, carboxi, carboxaldehido, lineal o ramificado alquilo o acetal cíclico, fluoro, amino, amino protegido, amino substituido con uno o dos porciones de alquilo o arilo, N-hidroximino, o N-alcoxiimino; en ciertas modalidades, uno de Rg y R10 es metilo; en otras modalidades, ambos R9 y R10 son metilo; en todavía otras modalidades, uno de R9 y R10 es metilo, y el otro es hidrógeno; en otras modalidades, ambos R9 y R10 son hidrógeno ; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N(RB')2r" -C(0)ORB<; C(0)RB, ; -CONHRB'; -0(C=0)RB,; -O (C=0) 0RB. ; -NRB. (C=0) RB- ; N3; N2RB' acetal cíclico; o cíclico o acíclico, lineal o ramificado alifático, heteroalifático , arilo, o heteroarilo, opcionalmente substituido con uno o más de porción de hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; - (RB')2; ~ C(0)ORB>; -C(0)RB'; -CONHRB' ; -0(C=0)RB. ; -0(C=0)ORB-; -NRB' ( C=0 ) Rg> ; N3; N2RB' ; acetal cíclico; o cíclico o acíclico, lineal o ramificado substituido o no substituido alifático, heteroalifático , arilo, o heteroarilo; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radio etiquetado; en ciertas modalidades, RB es hidrógeno, metilo , etilo, propilo, butilo, pentilo , hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , o ciclohexilo , cada uno no substituido o substituido opcionalmente con uno o más presencias de halógeno, -OH, -0RB- , NH2, o N(RB-)2r o cualquier combinación del mismo, en donde cada que se presenta de RB< es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o un grupo protector, en otras modalidades, RB es hidrógeno, metilo, o etilo, en aún otras modalidades, RB es metilo, en otras modalidades, -CY3, -CHY2, -CH2Y, donde Y es F, Br, Cl , I, ORB- , NHRB< , N(RB-)2, o SRB- en todavía otras modalidades, RB es -CF3, -CH2F, o CHF2; en otras modalidades, RB es un grupo alquilo perfluorado o fluorado; en todavía otras modalidades, RB es un grupo alquilo halogenado o perhalogenado ; cada que se presenta de RB, es independientemente hidrógeno; un grupo protector; una porción de arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo , arilalquinilo , heteroarilalquilo , heteroarilalquenilo , o heteroarilalquinilo lineal o ramificado, substituido o no substituido, cíclico o acíclico, alifático, heteroalifático ; m es l, 2, 3, o 4, m es l o 2 en ciertas modalidades, m es 1 en otras modalidades; y derivados farmacéu icamente aceptables del mismo. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la fórmula general (I) o (?') como además se define abajo: en donde Rx es hidrógeno o alquilo inferior; en ciertas modalidades, ¾ es metilo; en ciertas modalidades, ¾. es -CF3, -CF2H, o CH2F; en otras modalidades, Ri es un grupo alquilo perfluorado o fluorado; en todavía otras modalidades, x es un grupo alquilo halogenado o perhalogenado; R2 es una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido; en ciertas modalidades, R2 es oxazol substituido o no substituido; en otras modalidades, R2 es tiazol substituido o no substituido; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno; o una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido, lineal o ramificado, cíclico o acíclico alifático, heteroalifático , substituido opcionalmente por uno o más de hidroxi , hidroxi protegido, alcoxi, carboxi , carboxaldehído , lineal o ramificado alquilo o acetal cíclico, fluoro, amino, amino protegido, amino substituido con uno o dos porciones alquilo o arilo, N-hidroximino, o N-alcoxiimino en ciertas modalidades, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, o alquilo inferior; en otras modalidades, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; en aún otras modalidades, R3 es metilo, y R4 es hidrógeno ; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; en ciertas modalidades, R5 y R6 ambos son hidrógeno; X es O, S, C(R7)2, o NR7 en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; en ciertas modalidades, X es 0; en otras modalidades, X es H; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB'; -SRB' ; -N(RB<)2; -C(0)0RB-; -C(0)RB. ; -C0NHRB<; -0(C=0)RB, ; -0(C=0)0RB-; -NRB< (C=0) RB- ; N3 ; N2RB- ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, alifático lineal o ramificado, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -ORB. ; -SRB- ; -N(RB<)2; -C(0)ORB<; -C(0)RB. ; -CONHRB-; -0(C=0)RB-; -0(C=0)0RB-; -NRB- ( C=0) RB. ; N3; 2 B' ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado substituido o no substituido alifático, heteroalifático ; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta fotoafinidad; o radio etiquetado ; en ciertas modalidades, RB es hidrógeno, , metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , o ciclohexilo, cada uno no substituido o substituido opcionalmente con uno o más presencias de halógeno, -OH, -0RB' , NH2, o N(RB')2r o cualquier combinación del mismo, en donde cada que se presenta de RB- es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o un grupo protector, en otras modalidades, RB es hidrógeno, metilo, o etilo, en aún otras modalidades, RB es metilo, en todavía otras modalidades, RB es -CF3, CH2F, o CHF2; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención incluyen compuestos de la fórmula general (II) o (II' ) con la estereoquímica definida como se mostró: (?) (DP) en donde X, Ri, R2, R3 , R , R5 , Re, RE, y X son como se definió arriba. En ciertas modalidades, X es O. En otras modalidades, X es NH. En otras modalidades, X es CH2. En algunas modalidades, R2 es un tiazol substituido o no substituido. En ciertas modalidades, R2 es 2-metil-tiazo-4-il. En otras modalidades, R2 es 2 -hidroxilmetil -tiazo-4-il. En todavía otras modalidades, R2 es 2-aminometil -tiazo- -il . En otras modalidades, R2 es 2-tiolmetil-tiazo-4-il . En ciertas modalidades R2 es un oxazol substituido o no substituido. En ciertas modalidades, R2 es 2-metil-oxazo-4-il. En otras modalidades, R2 es 2 -hidroxilmetil-oxazo-4-il. En todavía otras modalidades, R2 es 2-aminometil -oxazo-4 -il . En otras modalidades, R2 es 2-tiolmetil-oxazo-4-il . En ciertas modalidades, RB es hidrógeno, metilo, etilo, -CF3, -CH2F, -CF2H. En ciertas modalidades, RB es metilo. En todavía otras modalidades, RB es -CF3. En ciertas modalidades, RB es hidrógeno. En otras modalidades, RB es etilo.

?? Los compuestos de esta invención incluyen aquellos specíficamente establecidos arriba y aquí descritos y se lustran en parte por los diversos tipos, subgéneros y species descritos en alguna otra parte de la presente.

Se apreciará por alguien experto ordinario en la técnica que pueden existir los centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Así, los compuestos de la invención y composiciones f rmacéuticas de los mismos pueden estar en forma de un enantiómero individual, diastereómero o isómero geométrico o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son compuestos enantiopuros . En ciertas otras modalidades, se suministran mezclas de estereoisómeros o diastereómeros . Se apreciará que algunas de las clases y subclases anteriores de compuestos pueden existir en diversas formas isoméricas. La invención abarca los compuestos como isómeros individuales substancialmente libres de otros isómeros y alternativamente como mezclas de diversos isómeros por ejemplo mezclas racémicas de esteroisómeros . Adicionalmente, la invención abarca varios isómeros de enlace doble (Z) y (E) a menos que se designe específicamente de otra manera. Así, los compuestos de la invención detallados generalmente en la estructura (0), (0')/ (I) , (?'), (II) y (II' ) abarcan aquellas estructuras en las cuales los enlaces dobles son (Z) o (E) . En ciertas modalidades preferidas, el enlace doble en la posición C12-C13 esta en la configuración cis o Z. En algunas modalidades el enlace doble en la posición C9-C10 esta en la configuración trans o E. Todavía en otras modalidades, el enlace doble en la posición C12-C13 está en la configuración cis o Z y el enlace doble en la posición C9-C10 está en la configuración trans o E. La invención también abarca tautómeros de compuestos específicos como se describen arriba. Adicionalmente, la presente invención proporciona derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención y métodos del tratamiento de un sujeto usando estos compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos o cualquiera de estos en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La frase "derivado farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente designa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de éster de tal compuesto, o cualquier otro aducto o derivado el cual al administrarse a un paciente puede suministrar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe de otra manera en la presente o un metabolito o residuo del mismo. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen así entre otros a los profármacos. Un profármaco es un derivado de un compuesto, usualmente con una actividad farmacología significativamente reducida que contiene una porción adicional que es susceptible a la eliminación in vivo produciendo la molécula precursora como la especie farmacológicamente activa. Un ejemplo de un profármaco es un éster que se desdobla in vivo para producir un compuesto de interés. Los profármacos de una diversidad de compuestos y materiales y métodos para derivar los compuestos precursores para crear los profármacos se conocen y se pueden adaptar a la presente invención. Ciertas composiciones farmacéuticas ejemplares y derivados farmacéuticamente aceptables se discutirán en detalle a continuación en la presente. Los compuestos de esta invención que son de interés particular incluyen aquellos que: • Muestran un efecto inhibidor del crecimiento o citotóxico sobre líneas celulares de cáncer mantenidas in vitro o en estudios animales usando un modelo de xenoinjerto de células de cáncer científicamente aceptable. • Muestra una capacidad para polimerizar la tubulina y estabilizar ensambles de microtúbulos . • Muestra niveles de toxicidad mínimos a los órganos vitales . • Conduce a una desaparición del tumor en modelos científicamente aceptables de xenoinjerto de células de cáncer • Conducen al encogimiento del tumor en un modelo científicamente aceptable de xenoinjerto de células de cáncer • Conducen a la desaparición del tumor en modelos de xenoinjerto de células de cáncer científicamente aceptables y el retraso y/o la no recurrencia del tumor después del tratamiento de detención • Muestran disminuciones transitorias y reversibles de peso corporal y muestran efectos terapéuticos en modelos científicamente aceptables de xenoinjerto de células de cáncer • Muestran una solubilidad mejorada en agua sobre la epotilonas A, B, C o D o paclitaxel, o adicionalmente o alternativamente muestran una solubilidad suficiente para formularse en un medio acuoso usando una proporción reducida de cremofor y/o muestran un perfil terapéutico (por ejemplo efecto curativo y de seguridad óptimo) que es superior a aquel de epotilona B, epotilona D o paclitaxel. Se han preparado diversos análogos de epotilona como se describe en supra caracterizados y probados como se ejemplifican en la presente. Los análogos de 9, 10-deshidro-epotilona se han encontrado que son útiles en el tratamiento del cáncer y en particular se han preparado compuestos y se ha encontrado que poseen una o más de las características deseadas enlistadas arriba.

Metodología sintética La síntesis de ciertas epotilonas, desoxiepotilonas y análogos de los mismos se han descrito previamente (ver, patentes de EUA 6,242,469, 6,284,781, 6,300,355, 6,204,388, 6,316,630 y 6,369,234; solicitudes de patentes EUA 09/797,027, 09/796,959 y 10/236,135; y publicaciones PCT Nos. O 99/01124, WO 99/43653 y WO 01/64650, los contenidos completos que se incorporan aquí por referencia) . Al reconocer la necesidad de metodologías sintéticas adicionales y mejoradas para generar eficientemente epotilonas, desoxiepotilonas y análogos de los mismos en grandes cantidades, la presente invención proporciona una forma modular y eficiente para la síntesis de las epitilonas, desoxiepotilonas y análogos de los mismos. A pesar de que se describe la síntesis de ciertos ejemplos de compuestos en los presentes ejemplos, se apreciará que esta metodología es aplicable generalmente para la generación de análogos y conjugados como se discutió arriba para cada una de las clases y subclases descritas en la presente. En particular, los compuestos de 9 , 10-deshidroepotolina de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de formas que usan metodologías sintéticas útiles en la síntesis de las epotilonas. En ciertas modalidades, los compuestos se preparan usando una forma sintética convergente. Por ejemplo, la epotilona puede sintetizarse preparando dos o tres intermediarios que se hacen traer juntos para producir el compuesto deseado. En una modalidad, uno de los intermediarios es una porción acilo que contiene de 1 a 9 carbonos, y otro intermediario contiene de 10 a 15 carbonos y puede contener también la cadena lateral tiazol . Estas dos porciones gruesamente iguales de la epotilona puede traerse juntas usando primero una reacción de esterificación entre C-l y un oxígeno fuera de C-15. El macrociclo puede cerrarse entonces usando una reacción de acoplamiento carbono-carbono tal como un acoplamiento Suzuki o una reacción de metátesis estrecha. En una modalidad, la etapa de cierre de anillo final se realiza usando una reacción de metástasis de cierre de anillo para formar el enlace doble 9,10 y cerrar el macrociclo. La reacción de metátesis de cierre de anillo se realiza usando un catalizador organometálico tal como el catalizador Grubbs como se muestra en el Esquema de reacción 8. En ciertas modalidades, el enlace 9,10 doble se reduce o se oxida, o el enlace doble de 9,10 puede entonces funcionalizarse para preparar derivados de epotilona adicionales. En otras modalidades, la etapa de cierre de anillo final se realiza usando una reacción de metátesis de cierre de anillo para formar el enlace 12,13 y cerrar el macrociclo. En ciertas modalidades, el enlace doble 12,13 se reduce o se oxida. En otras modalidades, una reacción de macroaldolización o macrolactonización se usa para formar el macrociclo. Ciertos ejemplos de síntesis de los compuestos de la invención se proporcionan en las figuras y en los ejemplos. Se apreciará mediante un experto en la técnica, que una variedad de análogos y derivados pueden prepararse usando los procedimientos descritos en la presente. Por ejemplo, uno podría realizar cualquiera de las etapas sintéticas con diferentes grupos protectores o diferentes substituyentes en el anillo de 16 miembros.

Composiciones farmacéuticas Esta invención proporciona también una preparación farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos, como se describe anteriormente y en la presente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyos compuestos son capaces de inhibir el crecimiento o matar a las células del cáncer, y, en ciertas modalidades de interés especial son capaces de inhibir el crecimiento de, o exterminar las células de cáncer resistente a los multifármacos . En ciertas modalidades, la preparación farmacéutica comprende también como agente para solubilizar o emulsificar, un agente tal como Cremofor (polioxil 35 aceite de ricino) o Solutol (polietilen glicol ^660 1.2-hidroxiestearato) . Como se discutió arriba, la presente invención proporciona compuestos nuevos que tienen actividad antiproliferativa y antitumor, en consecuencia, los compuestos inventivos son útiles para el tratamiento del cáncer. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas en donde las composiciones comprenden cualquiera de uno de los compuestos como se describe en la presente, y comprenden opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones opcionalmente comprenden además, uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente anticáncer, como se discute con mayor detalle en la presente. Se apreciará que ciertos compuestos de la invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de tales ásteres o cualquier otro aducto o derivado que luego de administrase a un paciente que lo necesita, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente un compuesto distinto al descrito en la presente, un metabolito, o un residuo del mismo, por ejemplo, un fármaco. Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que se encuentran dentro del alcance del juicio sólido médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin una respuesta alérgica, irritación, toxicidad indebida y similares, y medidas con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporada en la presente por referencia. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función base libre con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales de adición ácidas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en el arte tal como el del intercambio por iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato , digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, gluconato, hernisulfato, heptanoato, hexanoato, yodohidrato, 2-hidroxi- etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales metálicas alcalinotérreas o alcalinas representativas incluyen sodio, litio, , potasio, calcio, magnesio y similares . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además, cuando es apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de aminas formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y aril sulfonato. Además, como se usa en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que penetran fácilmente el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o una sal del mismo. Grupos éster adecuados incluyen por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxxlicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente, alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoico y ácidos alcanodioicos en los que cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de esteres de particular interés incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos . Además, el término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usa en la presente, se refiere a aquellos profárraacos de los compuestos de la presente invención que se encuentran dentro del alcance de los juicios médicos sólidos, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, correspondiente con una relación riesgo/beneficio razonable y efectivo para su uso pretendido así como las formas zwiteriónicas , hasta donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se trasforman rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor de la fórmula de arriba, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la Serie de Symposium A.C.S. y en Edgard B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Como se describe arriba, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende además un portador farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en la presente, incluye cualquiera de todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, dispersión o suspensión de auxiliares, agentes activos de superficie, agentes isotónicos, agentes emulsificantes o de espesamiento, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados para las dosificaciones particulares. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima Quinta edición, E. . Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) describe varios portadores usados en las composiciones farmacéuticas de formulación y técnicas conocidas para la preparación de las mismas . Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos anticáncer de la invención mediante la producción de cualquier efecto biológico indeseable o que interacciona de forma distinta de manera nociva con otros componentes de la composición farmacéutica, su uso se contempla por abarcarse dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa, celulosas y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de .celulosa; tragacanto pulverizado, malta, gelatina, talco, Cremofor, Solutol, excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya, glicoles tales como propilen glicol, ásteres tales como etil oleato y etil laurato; agar, agentes de soluciones amortiguadoras tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógeno, solución salina isotónica, solución Ringer, alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato así como otros agentes lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, también, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de cobertura, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes, conservadores y antioxidantes pueden estar presentes también en la composición de acuerdo al juicio del formulador.

Usos de los compuestos y composiciones farmacéuticas La invención proporciona además un método para inhibir el crecimiento del tumor y/o metástasis del tumor. En ciertas modalidades de interés especial, la invención proporciona un método para tratar cánceres inhibiendo el crecimiento del tumor y/o metástasis del tumor para células de cáncer resistentes a múltiples fármacos para tumores. El método involucra la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuestos o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para un sujeto (que incluye, pero no se limita a un humano o animal) que lo necesita. En ciertas modalidades, específicamente, para tratar cánceres que comprenden células de cáncer resistentes a . múltiples fármacos, la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente par matar o inhibir el crecimiento de las líneas celulares de cáncer resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, los compuestos inventivos son útiles para el tratamiento de tumores sólidos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse para tratar o prevenir cualquier enfermedad o condiciones que incluyen enfermedades proliferativas (por ejemplo, cáncer) , enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide) , e infecciones (por ejemplo, bacterianas, fúngicas, etc.). Los compuestos y composiciones farmacéuticas pueden ser administrados a animales, preferiblemente mamíferos (por ejemplo, animales domesticados, gatos, perros, ratones, ratas) , y más preferiblemente a humanos . Cualquier método de administración puede usarse para suministrar el compuesto de las composiciones farmacéuticas al animal. En ciertas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica se administra parenteralmente. En otro aspecto, de acuerdo a los métodos de tratamiento de la presente invención, las células de tumor se exterminan, o su crecimiento se inhibe mediante el contacto de las células de tumor con un compuesto o composición inventiva, como se describe en la presente. De esta manera, todavía en otro aspecto de la invención se proporciona un método para el tratamiento de cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inventivo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto inventivo para un sujeto que lo necesita, en tales cantidades y para que al mismo tiempo logre los resultados deseados . En ciertas modalidades de la presente invención una "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto inventivo o composición farmacéutica es que la cantidad efectiva para matar o inhibir el crecimiento de las células del tumor. Los compuestos y composiciones, de acuerdo al método de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para matar o inhibir el crecimiento de las células del tumor. Así, la expresión "cantidad efectiva para matar o inhibir el crecimiento de las células del tumor" como se usa en la presente, se refiere a una cantidad suficiente de agente para matar o inhibir el crecimiento de las células del tumor. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, condición general del sujeto, la severidad de la infección, agente anticáncer particular, su modo de administración y similares. Los compuestos anticáncer de la invención se formulan preferiblemente en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" como se usa en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente anticáncer apropiada para el paciente que va a ser tratado. Sin embargo, se comprenderá, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirán por el médico que atiende dentro del alcance del juicio sólido médico. El nivel de dosis efectiva terapéuticamente específica para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores que incluyen la enfermedad que va a ser tratada y la severidad de la enfermedad; la actividad del compuesto especifico empleado; la composición específica empleada, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, el tiempo de administración, forma de administración, y proporción de excreción de compuesto específico empleada, la duración del tratamiento, fármacos usados en combinación o que coinciden con los compuestos específicos empleados, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. Además, después de la formulación con una portador farmacéuticamente aceptable apropiado en una dosis deseada, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos u otros animales, oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como polvos, ungüentos, o gotas) , bucalmente, como en rocío nasal u oral, o similares, dependiendo de la severidad de la infección que va a ser tratada. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos inventivos como se describe en la presente se formulan mediante la conjugación con gueladores solubles en agua o polímeros solubles en agua tales como polietilen glicol como poli(l-ácido glutámico) , o poli (1-ácido aspártico) , como se describe en la patente de los E.U, 5,977,163, los contenidos completos que se incorporan aquí por referencia. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente o parenteralmente con niveles de dosificación suficientes para suministrar desde alrededor de 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 40 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, y más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, uno o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. La dosificación deseada puede suministrarse cada dos días, cada tercer día, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En ciertas semanas, la dosificación deseada puede suministrarse usando administraciones múltiples (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez administraciones) . Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, pero no se limita a, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además del compuesto activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en el arte tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, almidón, germen, olivo, ricino, y ajonjolí) , glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilen glicoles y esteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes educlorantes, saborxzantes y perfumes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo al arte conocido usando agentes de suspensión, humectantes o dispersantes adecuados . La preparación inyectable estéril puede ser también una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden emplearse son, agua, solución Ringer, U.S.P. y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijados se emplean convenientemente como un medio de suspensión o solvente. Para este propósito y el aceite fijo blando pueden emplearse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o mediante la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otros medios inyectables estériles previo a su uso. Para prolongar el efecto de un fármaco, es frecuentemente deseable retardar la absorción del fármaco a partir de la inyección intramuscular o subcutánea. Esto puede realizarse mediante el uso de una suspensión líquida de material amorfo o cristalino con una solubilidad pobre al agua. La proporción de absorción del fármaco depende entonces de su relación de disolución que, a su vez, depende del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se realiza disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo aceitoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilacturo-poliglicólido . Dependiendo de la relación del fármaco al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la relación de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para la administración vaginal o rectal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención que son excipientes no irritantes o portadores tales como manteca de cacao, polietilen glicol o cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos en un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable al menos un inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de tapioca o papa, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes que retardan la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternarios, g) agentes humectantes tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes de amortiguación. Las composiciones sólidas de un . tipo similar pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro que usan excipientes tales como lactosa de leche o azúcar, así como polietilen glicoles de peso molecular elevado y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos u otros revestimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y también tener una composición que puede liberar los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en una forma retardada. Ejemplos de composiciones incrustadas que pueden ser usadas incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina de relleno suave y blando, que usan tales excipientes como lactosa de leche o azúcar, así como polietilen glicoles de pesos moleculares elevados y similares. Los compuestos activos pueden estar también en la forma microencapsulada con uno o más excipientes como se menciona arriba. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos que controlan la liberación y otros revestimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida del compuesto activo pueden mezclarse al menos un diluyente inerte tal como almidón, lactosa o sacarosa. Tales formas de dosificación puede comprender también, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para elaborar tabletas y otros auxiliares para elaborar tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de amortiguamiento. Pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y también tener una composición que libere los ingredientes activos solo, o preferiblemente, en cierta parte el tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Ejemplos de composiciones incrustadas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las formas de dosificación para la administración transdérmica o tópica de un compuesto de esta invención incluye ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y puede requerirse incluso cualquier conservador necesario o soluciones amortiguadoras. La formulación oftálmica, gotas para los oídos y gotas para los ojos se contemplan también dentro del alcance de la invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que están abastecidos adicionalmente con un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden elaborarse disolviendo o surtiendo el compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de la absorción pueden usarse para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La proporción puede controlarse ya sea proporcionando una proporción que controla la membrana o dispersando el compuesto en una matriz de polímeros o gel. Como se discutió arriba, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes anticáncer, y por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, eliminando las células del tumor o inhibiendo el crecimiento de las células del tumor. En general, los agentes anticáncer inventivos son útiles en el tratamiento de cánceres y otras enfermedades proliferativas , que incluyen, pero no se limitan a cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer cervical, cáncer de colón y rectal, leucemia, cáncer de pulmón, mieloma múltiple, linfoma no de Hodking, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer protático y cáncer gástrico, por nombrar unos pocos. En ciertas modalidades, los agentes anticáncer inventivos se activan contra las células de leucemia y las células de melanoma y por lo tanto, son útiles para el tratamiento de leucemias (por ejemplo, mieloide, linfocítica, promielocí ica, mielocitica y leucemias linfoblásticas , ya en forma aguda o crónicas) y melanomas malignos. Aun en otras modalidades, los agentes anticáncer inventivos se activan contra los tumores sólidos y también matan y/o inhiben el crecimiento de células resistentes de multifármacos (células MDR) . En ciertas modalidades, los agentes anticáncer inventivos se activan contra cánceres que son resistentes a otros agentes anti- neoplásticos conocidos o que han sido encontrados para responder clínicamente a otros agentes anti-neoplásticos conocidos. En otras modalidades, los agentes anticáncer inventivos se activan contra el cáncer que es resistente a otros agentes que estabilizan a los microtúbulos anti-neoplásticos (por ejemplo, paclitaxel) . Se apreciará también que los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplearse en combinación con terapias, esto es, los compuestos y composiciones farmacéuticas pueden administrarse concurrentemente con, previo a, o posterior a, uno o más de otros terapéuticos deseados o procedimientos médicos. La combinación particular de las terapias (procedimientos o terapéuticos) para emplearse en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos deseados y/o procedimientos y el efecto terapéutico deseado que va a realizarse. Se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para la misma enfermedad (por ejemplo, un compuesto inventivo puede administrarse concurrentemente con otro agente anticáncer) , o puede lograr efectos distintos (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso) . Por ejemplo, otras terapias o agentes anticáncer que pueden usarse en combinación con los agentes anticáncer inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (pero en pocos ejemplos, radiación ?, radioterapia de un haz de neón, radioterapia con un haz de neutrones, radioterapia con un haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos, por nombrar a unos pocos) , terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica (interferones, interleucinas y factor de necrosis de tumor (T F) por nombrar unos pocos) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, pero que no se limita a fármacos de alquilación, (mecloroetamina, clorambucil, Ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida) , antimetabolitos (Metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracilo, Citarabilo, Gemcitabina) , venenos de espigas (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel, docetaxel) , podofilotoxinas (Etopósido, Irinotecan, Topotecan) , antibióticos (Doxorubicina, Bleomicina, itomicina) , nitrosoureas (carmustina, lomustina) , iones inorgánicos (Cisplatina, Carboplatina) , enzimas (Asparaginasa) , y hormonas (Tamoxifen, Leuprolida, Flutamida, y Megestrol) , por nombrar unos pocos . Para una discusión más comprensiva de las terapias de cáncer actuales ver, http: //www.nci.nih. gov/, una lista de fármacos oncológicos aprobados en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y el Manual Merck, 17 edición, 1999, los contenidos completos, los cuales se incorporan por referencia. Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona también un kit o paquete farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenos con uno o más de los ingredientes de la composición farmacéutica de la invención, y en ciertas modalidades, incluyen un agente terapéutico mejorado adicional para usarse como una terapia de combinación. Opcionalmente con tales contenedores, puede ser un aviso en la forma prescrita mediante una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de los productos farmacéuticos, que reflejan el aviso aprobada por la agencia de fabricación, uso o venta par la administración humana.

EQUIVALENTES Los ejemplos representativos que siguen pretenden ayudar a ilustrar la invención, y no pretenden, ni deberán ser interpretados para limitar el alcance de la invención. En efecto, varias modificaciones de la invención y diversas modalidades adicionales de las mismas además de aquellas mostradas y descritas en el presente, serán evidentes para aquellos expertos en el arte a partir del contenido total de este documento, incluyendo los ejemplos que siguen y las referencias para la literatura de patente y científica citada en la presente. Se deberá apreciara que los contenidos de aquellas referencias citadas se incorporan por referencia para ayudar a ilustrar el estado del arte. Los siguientes ejemplos contienen información adicional importante, ej emplificaciones y guías que pueden adaptarse para la práctica de esta invención en sus diferentes modalidades y equivalentes de la misma.

EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1: Síntesis de 9 , 10-dehidro-12 , 13 -desoxi-epotilones Este ejemplo describe la síntesis de trans-9, 10-dehidro-12 , 13 -desoxiepotilona B, 26-trifl oro-trans-3 , 10-dehidro-12 , 13-desoxiepotilona b, 26-trifluoro-12 , 13 -desoxiepotilona B, y 12 , 13-desoxiepotilona B y pruebas biológicas de estos compuestos . Se preparan derivados fluorados de epotilonas y se prueban dando índices farmacocinéticos y quimioterapéuticos aumentados de otros agentes medicinales con substituciones de flúor (Ojima, I.; Inoue, T.; Chakravarty, S.; J. Fluorine Chem, 1999, 97; Newman, R.A. ; Yang, J. ; Finlay, M.R.V. ; Cabral, F . , Vourloumis , D. ; Stephens, L. C; Troncoso, P.; Wu, X.; Logothetis, C. J. ; Nicolaou, K. C. ; Navone, N. . Cáncer Chemother. Pharmacol . 2001, 48, 319-326; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia) . 1 [16]dE÷poB 22S-F3-[163dEpoB Para alcanzar el compuesto 2 se busca tomar ventaja de la ruta altamente convergente reportada reciente de estos laboratorios por la síntesis de epotilona 490 (6, deshidrodesoxi Epo B) en ruta a dEpoB (1, esquema de reacción 3) (Biswas, K. ; Lin, H . ; Njardarson, J.T. ; Chappell, M.D.,Chou, T.C., Guan, Y.,- Tong, W.P., He, L . ; Horwitz, S.B., Danishefsky, S.J.J.Am. Chem. Soc 2002, 124(33); 9825-9832; Rivkin, A.; Njardarson, J.T.; Biswas, K; Chou, T.C.; Danishefsky, S.J. J. Org. Chem. 2002, 67, 7737-7740; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia) . En tal síntesis se introduce un grupo vinilo blanqueado al compuesto 4 por medio de un acoplamiento Stille estereoespecífico de un precursor de yoduro de vinilo 3 con tri-n-butilvinilestanano . La metátesis de cerrado de anillo seguida por la desprotección lleva al 6, que se transforma entonces a dEpoB (1) por medio de una reducción de diimida regioselectiva .

Esquema de reacción 3. Síntesis de Epotilona Se dirige primero la atención de síntesis primero 15 (esquema de reacción 4) . La alquilación del enolato de litio previamente reportado de 7 (Chappell, M.D. ; Stachel, S.J.; Lee, C.B.; Danishefsky, S.J.Org.Lett 2000, 2(11), 1633-1636; incorporado en la presente para referencia) con yoduro 8 (sintetizado del alcohol 16 conocido usando TMSI en cloruro de metileno) proporciona el 9 en 78% de rendimiento y una diastereoselectividad alta (>25:1 de). El compuesto 9 se avanza en tres etapas hasta 10 como se muestra. Se hacen intentos para realizar la adición de bromuro de metilmagnesio al enlace de amida einreb de 10 fallando. La ruptura de esta reacción se atribuye a la presencia de un enlace de yodoalqueno. Sin embargo, se podría realizar este punto al cambiar el orden de estas dos etapas que forman el enlace C-C. De esta manera la reacción de 10 con viniltributilestaño bajo condiciones Stille podrá entonces seguirse por la reacción de reactivo Grignard de metilo para dar la cetona 11 deseada. La condensación de la cetona 11 con óxido de fosfina 12, seguido por la desprotección de trietilsilil éter, proporciona el fragmento 13 en un buen rendimiento. La esterificación de 13 resultante con el fragmento ácido C1-C10 14 (Biswas, K. ; Lin, H. ; Njardarson, J.T.; Chappell, .D., Chou, T.C., Guan, Y.; Tong, W.P.,He, L. ; Hor itz, S .B. , Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc 2002, 124 (33); 9825-9832; Rivkin, A.; Njardarson, J.T.; Biswas, K; Chou, T.C.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 7737-7740; incorporado en la presente como referencia) proporciona el 15 deseado en 75% de rendimiento (esquema de reacción 4).

Esquema de reacción 4. Síntesis del precursor 15 RCM (a) LHMDS, -78°C, 78%; (b) i) HO¾C:THF:H20 (3:1:1); ii) CH3ONHCH3, Al e3; iii) TESC1, imidazol, DMF, 79% general; (c) I) Viniltributilestaño, Pd(dba), DMF, 80°C, 3 horas 43%; ii) MeMgBr, 0°C, 94%; (d) I) n-BuLi, THF, -78°C, 30 min., ii) 12, -78°C a t.a., 81%; iii) H0Ac:THF:H20 (3:1:1), 94%; (e) TMSI, CH2C12, 0°C, 92% Desafortunadamente los intentos para llevar a cabo la reacción de metátesis de cerrado de anillo del 15 usando la segunda generación de catalizadores Grubbs (Revisiones: Grubbs, R.H.; Miller, S. J. ; Fu, G. C. Acc . Chem. Res 1995, 28, 446; Trnka, T. M . ; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18; Alkene Metathesis in Organic Chemistry Ed. : Fürstner, A.; Springer, Berlín, 1998, Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 3012; Schrock, R. R. To . Organomet . Chem. 1998, 1, 1; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia) en cloruro de metileno, lleva primariamente a la dimerización aparente del material de partida (ecuación 1) . Dado el hecho de que el RCM trabaja bien en las colocaciones relacionadas de 5 s 6 , naturalmente se atribuye a la falla en el caso del 15 a la presencia del grupo trifluorometilo en C±2 · Se hace una conjetura de que el impacto perjudicial del substituyente 26-trifluoro residente en la reacción deseada, puede aliviarse al agregar ta? espaciador de carbono entre el centro de reacción RCM y el grupo trifluorometilo . En consecuencia, se ha tomado una síntesis de 19 (ecuación 2) por medio de la metátesis de cerrado de anillo del 18, que podría presentar el grupo trifluorometilo del contexto de un anillo de 17 miembros que contiene un (l,4)-dieno transportado.

El programa de síntesis dirigido a 19 comienza con la preparación del compuesto 21 que corresponde al sector 0-alquilo del substrato RCM propuesto aquí (esquema de reacción 5) . Se inicia con la alilación de 10, este momento bajo condiciones de reacción radical como se muestra (Keck, G. E.; Yates, J. B. J. Am. Chem. Soc . 1982, 104, 5829; revisión: Curran, D.P. Synthesis 1988, Part 1, pp 417-439; Part 2, pp . 489; cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Esta conversión se sigue por la reacción del producto alquilado- con el bromuro de metil magnesio, proporcionando de esta manera la cetona 20 requerida. La condensación de este compuesto con óxido de fosfina 12, seguido por la desprotección de la función de trietilsil éter, proporciona el 21 en un buen rendimiento.

Esquema de reacción 5. Síntesis del fragmento 21 de alcohol (a) i) Aliltributilestaño, AIBN, Benceno, 80°C, 3h 74%; ii) MeMgBr, 0°C, 93%; (b) i) 12, n-BuLi, THF, -78°C, 30 min., ii) 20, -78°C a t.a., 85%; iii) HOAc:THF:H20 (3:1:1), 98%; (c) TMSI, CH2C12, 0°C, 92% La esterificación del 21 con el fragmento ácido Cl-C10 14, proporciona el precursor RCM propuesto 18 en 75% de rendimiento (esquema de reacción 6) . Felizmente en este caso, la reacción de metátesis de cerrado de anillo 18 podrá realizarse usando el catalizador Grubbs de segunda generación en cloruro de metileno. Como en el caso de conversión 5->6, la reacción proporciona exclusivamente isómero trans 22 en 57% de rendimiento. 5Finalmente, el desdoblamiento reductor del grupo protector de tricloro etoxicarbonilo con zinc y ácido acético, seguido por la desprotección del éster TES con HF-piridina, proporciona el 19 deseado que contiene una función trifluorometilo en C12, aunque en el contexto de la serie de anillo de 17 miembros.

Esquema de reacción 6. Síntesis de 27-F3~ddEpoB (19) El 19 sintético se evalúa en cuanto a su actividad citotóxica. Como se muestra en la Tabla 1-1 abajo, la comparación directa del [17] ddEpoB (23) previamente reportado con 27-F3- [17] ddEpoB (19) indica que el nuevo compuesto perfluorado posee una potencia citotóxica alta comparablemente .

Tabla 1-1. Citotoxicidades In vitro (IC50) con lineas de célula de tumor3 aEl análisis XTT después de 72 horas de inhibición. La CRRF-CEM es una línea de célula de leucemia linfoblástica aguda de célula T humana. Las líneas de célula CCRF-CEM/VBLIOO/ CCRF-CEM/VMI y CCRF-CEM/Taxoi todas sobreexpresan la glicoproteína P y exhiben un fenotipo de resistencia a múltiples fármacos para oncolíticos asociados MDR (Ojima, I . ; T. ; Chakravarty, S.; J. Fluorine Chem. 1999, 97; Newman, R. A.; Yang, J. ,- Finlay, M. R. V.; Cabral , F., Vourlumis, D.; Stephens, L. C; Troncoso, P.; Wu, X.; Logothetis, C. J. Nicolaou, K. C; Navone, N. M. Cáncer Chemother. Pharmacol . 2001, 48, 319-326; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia) . No obstante que la substitución isotérica de trifluorometilo tiene poco efecto en la actividad citotóxica mayor, los datos preliminares de los estudios de degradación metabólica en plasma de ratón muestran que el 19 es más notablemente estable que su precursor 23. La exposición de la epotílonas 19 y 23 a plasma humano y de ratón descubierto lleva a la degradación de 23 dentro de 30 minutos, mientras que la epotilona 19 se mantiene mayormente intacta. Ya que los resultados farmacocineticos posiblemente son críticos en el uso actual de cualquier agente de epotilona como el fármaco, se han tomado estos hallazgos por ser completamente alentadores . La síntesis de 26-F3-dEpoB (2) podrá realizarse por medio de una estrategia altamente convergente, con relación a la que se emplea a la síntesis de 27-F3- [17]ddEpoB (19). En consecuencia los fragmentos de una complejidad similar servirían como bloques de construcción importantes (esquema de reacción 7) . Se ha divisado que el sector 25 acilo, pudiera servir como el dominio de polipropionato y el sector 21 ó 24 de alquilo podría prepararse como se describe previamente en la introducción. La unión de los dos fragmentos 21(24) y 25 podría iniciarse a través de una esterificación y consumarse por medio de una metátesis de cerrado de anillo posterior. Finalmente, el desdoblamiento de los grupos protectores pudiera proporcionar los análogos 28 y 29 deseados. La reducción quimioselectiva de la 9,10-olefina de 28 y 29, podría proporcionar dEpoB (1) y el 26-F3- 12 , 13-desoxiEpoB (2) deseado.

Esquema de reacción 7 trans-9,10-dehidro-12,13-desoxiEpoB (28) 12,13-desoxiEpoB (1) 26-E3-trans-9A0-desMoto-12A3-ÓHSCDd-=pcB (29) 26-?3-12,13-??3????.??? (2) La síntesis de 1 y 2 comienza con la preparación del sector 25 acilo. La cetona 30 reportada previamente se somete a una reacción de aldol con el aldehido fácilmente disponible 31. Durante la desprotonación y la reacción del "litio" 30 con 31, la condensación suave da hasta a un 5.3:1 de mezcla de producto de aldol 32 y 33. El diastereóisómero principal 32 se separa fácilmente por cromatografía instantánea y se protege como un silil éter TBS. La hidrólisis del grupo diisopropil acetal bajo catalizador ácido da el aldehido ceto 34, colocando la etapa para la segunda reacción de aldol. Siguiendo el método de terbutil éster "titano" previamente practicado, con el nuevo aldehido 34 como el compañero de acoplamiento, el producto de aldol 35 deseado se obtiene en una elevada diastereoselectividad (dr > 20:1) y rendimiento (85%) . La protección del alcohol C3 35 con un grupo sililo TES se sigue por la desprotección del éter de bencilo. La oxidación del hidroxi primario resultante proporciona el aldehido correspondiente que luego se convierte a una olefina terminal por medio de una reacción de Wittig para suministrar 36 en alto rendimiento. Finalmente la hidrólisis del éster de T-butilo de 36 con TESOTf proporciona el sector acilo 25(82%) junto con un producto colateral 37(14%) que se convierte al sector acilo 38 en alto rendimiento. Las propiedades espectrales o cromatográficas de 38 fueron idénticas al material previamente adquirido a partir de otros programas en los laboratorios de Dr. Sinha (Scripps) .

Esquema de reacción 8 34 35 La esterificación de los alcoholes alílicos 21 y 24 con el fragmento de ácido Cx-C9 25 proporciona los precursores correspondientes de ciclización RCM 26 y 27 respectivamente (esquema de reacción 9) .

Esquema de reacción 9 R1 = e,R2«H,(2¾77%) R1 = Me, R2>« H (1 , 60% ^recuperado del material de partida en 38%) R1 = CF3.R2 = H(29,79S) R1 « CF3, R2 ¦ H (2, 37% vecupsrzúo del material de partida en 60%) R1 = Me,R2 = OH(e7,77%) Las reacciones de met tesis de cierre de anillo 26, 27 y 54 luego se efectuaron usando el catalizador Grubbs de segunda generación en tolueno, el cual suministra como en el estudio previo, exclusivamente el isómero trans 39a, 40a, y 55 junto con los productos laterales correspondientes 39b, 40b y 565. Finalmente, la desprotección de los éteres de sililo con HF-piridina condujo a los compuestos deseados 28, 29 y 57. Las propiedades espectrales y cromatográficas de 28 no fueron idénticas la material previamente obtenido del programa de epotilona en los laboratorios del Dr. James D. White (Oregon State University) . Dr. James D. White pensó que había sintetizado 28 sin embargo inadvertidamente hizo el isómero 12, 13E 41 en su lugar lo cual explicaría la pobre actividad biológica que observó. Consecuentemente somos los primeros en haber sintetizado 28 y probado este compuesto por su actividad anti tumor. El 28, 29 y 2 completamente sintéticos se han evaluado contra una diversidad de tipos de células para determinar su potencial antitumor. Como se muestra en la Tabla 1-2, todos los compuestos mostraron una alta actividad citotóxica contra una diversidad de líneas celulares de tumor sensibles y resistentes. La comparación directa de 28 con el dEpoB previamente reportado (1) indica que el nuevo compuesto posee casi tres veces más potencia .

Tabla 1-2. Citotoxicidades In vitro (IC50) con líneas de célula de tumor3 Lineas de célula de Tumor IC50 (µ?) 28 29 dEpoB (1) 57 CCRF--CEM 0. ,0014 0 .0035 0.0036 0. 00051 CCRF--CEM/VBL100 0, , 0065 0 .0210 0.014 0 .0106 CCRF--CE /Taxol 0, .0017 0 .0057 0.0057 0. 00073 aEl análisis XTT después de 72 horas de inhibición. La CRRF-CEM es una línea de célula de leucemia linfoblástica aguda de células T humanas. Las líneas de célula CCRF-CE /VBLIOO, CCRF-CEM/VMI Y CCRF-CEM/TaXoi todas sobreexpresan la glicoproteína P y exhiben una fenotipo de resistencia a . múltiples fármacos para oncolíticos asociados MDR (Prié, G.; Thibonnet, J . ; Abarbri, . ; Duchéne, A.; Parrain, J. Synlett 1998, 839; que se incorpora aquí como referencia) . Para mejorar el rendimiento global de la síntesis de 28, 29 y 2, se decidió efectuar la reacción RCM en ausencia de la olefina substituida con tiazol y al hacerlo así evitar la formación del producto lateral indeseable 39b y 40b. La desprotección del éter de sililo del 42 y 20 previamente reportado suministró las hidroxicetonas 43 y 44. La esterificación de las hidroxicetonas resultantes 43 y 44 con el fragmento ácido Ci-C9 25 suministró los precursores correspondientes de ciclización RCM respectivamente (esquema de reacción 10) . La reacción de metátesis de cierre anillo de 45 y 46 luego se llevó a cabo usando el catalizador Grubbs de segunda generación en tolueno, el cual suministró como en el estudio previo exclusivamente el isómero trans 47 y 48 en alto rendimiento. La instalación de la porción de tiazol dio 39a, 40a, 55 en alto rendimiento. La desprotección de dos éteres de sililo con HF piridina condujo a 28 y 29. Finalmente la reducción selectiva de la olefina C9-C10 produjo las epotilonas correspondientes 1 y 2. La estructura de 28 se corroboró rigurosamente por su conversión de alto rendimiento a 1. La síntesis total de 1 se ha simplificado substancialme te con .relación a las vías previamente practicadas. Así, el uso de 31 fácilmente disponible obtenido del acumulado quiral es ciertamente una gran mejora con relación a la confianza en (S) -2 -metil-4-pentenal cuya síntesis requiere la intervención de auxiliares quirales.

Esquema de reacción 10 42, R = Me 43, R=Me,83% 45,R«M^81% 47, R » Me, 78% 20,R = CF- 44, R CF,,7e% 48,R"CF.,88% 4I,R*CF-,71% 39a,R«Me,7B¾ 2?, R = Me, 07H 40»,R«CF„70K »,R«CF,,flB% -^RsCfj.M* 47,R»Me 55, R» ß, 81% 67,R«Me,W% 4S.R-CF, S8,R"CF„74% 8»,R = CF„ e% Con el compuesto 28 de estructura rigurosamente probada a la mano, se sorprende encontrar que sus propiedades espectrales no fueron congruentes con aquellas previamente reportadas para un compuesto que se presume que es la misma entidad. Sin embargo, está claro en retrospectiva que 28 no ha sido previamente preparado y de hecho la familia completa de (E)-9, 10- deshidroepotilonas aquí reportada es una nueva clase de compuestos .

El examen de los análogos sintéticos (2, 28 y 29) en entornos de cultivos de células, reveló efectos inhibidores más fuertes en diversas lineas celulares de tumor insensibles por las que se muestran por la entrada clínica dEpoB (1) (Tabla 1-3) . Se observa que Epo 3 (28) es el primer compuesto de 12 , 13-desoxiepotilona que posee una citotoxicidad substancialmente mejorada con relación a aquella de dEpoB(l).

Tabla 1-3. Citotoxicidades In vitro (ICS0) con líneas celulares de Tumora Compuesto CCRF-CEM (C) (µ?) C/VBL100 (µ?) C/Taxol (µ?) Epo 1 (1, dEpoB) 0.0036 0.016 0.0046 Epo 2 (2) 0.0041 0.080 0.018 Epo 3 (28) 0.0009 0.0042 0.0012 Epo 4 (29) 0.0035 0.0210 0.0057 aEl análisis XTT después de 72 horas de inhibición. CRRF-CEM es una línea celular de leucemia linfoblástica aguda de células T humanas. La línea celular CCRF-CE /VBLioo resiste a la vinblastina y CCRF-CEM/Taxol al taxol. La inhibición impresionante del crecimiento celular mostrado por las epotilonas 2, 28 y 29 (Epo 2-4) a través de un intervalo de diversos tumores resistentes a fármacos acelera la determinación de la estabilidad de plasma en sangre de estos nuevos (E)-9, 10 congéneres. Por ejemplo el (E)-IO, 11-dehidro-dEpoB recientemente descrito (del caso 1 con un grupo CH3 a C-12) muestra muy pobre estabilidad del plasma con respecto a la abertura de lactona. Es esta inestabilidad del plasma la que ha apagado el avance de (E) -10, 11-dehidro-dEpoB . En contraste al exponer 2, 28 y 29 (Epo 2-4) al plasma de murino, se observa una degradación de fármaco mucho más lenta en comparación con dEpoB (1) por un factor de siete. Esta estabilidad constituye un avance substancial a partir de una perspectiva de disponibilidad de fármacos con relación a dEpoB (ver figura 9) . La combinación de la citotoxicidad y los datos de estabilidad en plasma alientan a sintetizar cantidades substanciales de 28 (Epo 3) con objeto de determinar su eficacia in vivo, en ratones descubiertos que transportan xenoinjertos de tumor humano. La epotilona 28 (Epo 3) demuestra una potencia notablemente mejorada al inhibir el crecimiento de los tumores implantados con relación a dEpoB (ver la figura 10) . La potencia mejorada y estabilidad de plasma permite una reducción substancial de la dosificación de fármacos (un orden de magnitud) en el contexto de los xenoinjertos de 28(Epo3). En los estudios previos se ha encontrado que la epotilona B por medio del 12, 13 epóxido es significativamente más citotóxica que su análogo 12,13-deoxi (dEpoB) . Sin embargo, a partir de la perspectiva del índice terapéutico, el compuesto desoxi parece ser mucho más prometedor. Más recientemente se informó de la síntesis total de (E) -9, 10-deshidro-12 , 13-desoxiepotilona B (28) usando una metátesis de cierre de anillo estereoselectiva . Se mostró que la incorporación de la insaturación E-9,10 en el contexto de la olefina usual 12, 13 (ver compuesto 1) resulta en un gran incremento en la potencia in vitro. Más al punto esto se traduce en un entorno in vivo en ratones con xenoinjertos . Además el compuesto 28 disfruta de ventajas farmacéuticas importantes con relación a dEpoB (1) . Esto permite la reducción de los niveles de dosificación para 28 con relación a 1 con experimentos con xenoinjertos a reducirse en un orden de magnitud. De esta manera, se pregunta si la incorporación de la olefina C9-C10 en la epotilona B(51, EpoB) alteraría su perfil biológico en la misma dirección.

EpoB {1) (i5>-9,10-deliidro-dEpoB (28) EpoB (51) (-¾-9,10-deh¡droÉ o8 (49) La epoxidación de 28 con 2 , 2 ' -dimetidioxirano (DMDO) avanzó con una quimioselectividad alta en una olefina C12-C13 más substituida para dar un rendimiento de 87% de una relación 1:2,6 de (E) -9, 10-deshidroepotilona B (49) y su diastereómero (50) . La estereoquímica de los epóxidos se determinó por una reducción selectiva de diimida de los enlaces dobles C9-C10. El examen de la propiedades espectrales de estos productos reveló que el producto menor (49) era dEpoB. La preferencia para la epoxidación a en el caso de 28 aparece en un fuerte contraste con la epoxidación altamente selectiva de dEpoB, que se presenta a partir de la cara ß que conduce a EpoB ( eng, D.; Bertinato, P.; Balog, A.; Su, D.-S.; Kamenecka, T. ; Sorensen, E.J.; Danishefsky, S. I. J. Am. Chem. Soc . 1997, 119, 10073; que se incorpora en la presente como referencia) .

Esquema de reacción 11 dEpoB (1) idéntico con EpoB (por lH RMN) (E) -9 , 10-dehidroepotilona B (51) se evaluó contra una diversidad de tipos de células para determinar su potencial antitumor. Como se muestra en la Tabla 1-4, (E) -9, 10-dehidroepotilona B (49) muestra una alta actividad citotóxica contra una diversidad de líneas celulares de tumor sensibles y resistentes. La comparación directa de 49 y EpoB (51) indica que este análogo posee casi tres veces más potencia que EpoB (51) haciendo uno de los análogos más potentes de epotilona reportados a la fecha. De manera interesante las series del epóxido a (50, 52) despliegan una actividad mucho menor que EpoB (51) . La Figura 78 muestra los hallazgos para los estudios in vivo del compuesto 49.

Tabla 1-4. Citotoxicidades' in vitro (IC50) con líneas celulares antitumor Compuesto CCRF-CEM CCRF-CEM/VBL CCRF-CEM/Taxol 1 (dEpoB) 0.0036 0.016 0.0046 28 0.0009 0.0042 0.0012 51 (EpoB) 0.00062 0.0037 0.0011 49 0.00023 0.00032 0.00042 50 0.0134 0.0959 0.0802 52 0.083 0.4519 0.1507 aEl ensayo XTT después de 72 horas de inhibición. CCRF-CEM es una línea celular de leucemia linfoblástica aguda de células T humanas. La líneas celulares CCRF-CEM/VBLxoo, CCRF-CEM/Taxol sobreexpresan todas la P-glicoproteína y despliegan un fenotipo de resistencia a multifármacos para los oncolíticos asociados con MDR. La Figura 78 muestra el efecto terapéutico de 9,10-de-H-EpoB en ratones descubiertos que transportan el xenoinjerto MX-1 (infusión intravenosa de 6 horas, n=4) . En resumen, lo arriba delineado es una síntesis total estereoselectiva poderosa de 28 (Epo3) y, siguiendo la reducción de diimida de sitio selectivo, dEpoB (1) en sí mismo. La estrategia descrita en la presente se lleva entonces directamente aplicada a la preparación de los correspondientes análogos de trifluoro 2 y 29 (Epo 4) . Adicionalmente , la epoxidación de 28 proporciona el 49 y 50, los cuales durante la reducción de diimida de sitio selectivo dan la Epotilona B (51) y 52. Los datos reportados arriba apuntan a la emergencia de una familia novedosa más prometedora de fármacos anti-cáncer apropiados para una evaluación adicional en ruta a un avance entonces posible para una colocación clínica humana. Adicionalmente, la nueva estrategia de síntesis comprende una mejora práctica importante en la síntesis total de dEpoB y Epotilona B.

Experimentos Métodos Generales: Se usan reactivos obtenidos de distribuidores comerciales sin purificación adicional salvo que se note de otra manera. Los siguientes solventes se obtienen de un sistema de solvente seco (que se pasa a través de una columna previamente empacada de alúmina) y se usa sin secado adicional: tetrahidrofurano, cloruro de metileno, dietil éter, benceno, y tolueno. Todas las reacciones sensibles al aire y agua se realizan en un recipiente de vidrio secado en flama bajo una presión positiva de gas de argón precipitado. Los espectros de RMN (¾ y 13C) se registran en Bruker AMX-400 MHz o Bruker Advance DRX-500 MHz como se nota individualmente, con referencia a CDC13 (7.27 ppm para 1H y 77.0 ppm para 13C) . Los espectros infrarrojos se obtienen en un espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR modelo 1600. Las rotaciones ópticas se obtienen en un polarímetro digital JASCO modelo DIP-370 a 22+2°C. La cromatografía de capa delgada analítica se realizó en placas de gel de sílice 60 F254 E. Merck. Los compuestos que no son activos con XJV se visualizan al remojar en placas en una solución de molibdato de amonio cérico o para-anisaldehído y calentando. La cromatografía en gel de sílice se realizó usando el solvente indicado en gel de sílice Davisil® (grado 1740, tipo 60A, 170-400 malla) .

Acroninios y Abreviaturas TES, trietilsililo; TBS , dimetiltertbutilsililo; EDCI, l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida; HF-PY, fluoruro de hidrógeno en piridina; DMAP, 4-N,N-dimetilaminopiridina; DCM, diclorometano; DMF, N, -dimetilformamida ; THF, tetrahidrofurano .

Compuesto 32 : A una solución de LDA recientemente preparado (11.6 mmol) en THF (25 mmol) se agregó gota a gota una solución de cetona 30 (2.40 g, 10.4 mmol) en THF (6.8 mL) a -78 °C. Después de agitar a -40°C durante 0.5 hora, la mezcla se enfrió hasta -90°C. Una solución del aldehido 31 (1.38 g, 7.72 mmol) en THF (6.8 mL) se agregó gota a gota. Después de agitar a -90 °C durante 35 minutos, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (15 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 15:1 hasta 12:1) dio el 32 (2.09 g, 66%) y el isómero 33 (0.39 g, 12%) ambos como aceites amarillos. 32: [a] D25 13.1 (c 1.22, CHC13) ; IR (película) v 3494, 2972, 2932, 1708, 1454, 1380, 1329, 1120, 1038, 998, 734 cm"1; ¾ RM (400 MHz, CDC13) d 0.98 (3?, d, J= 6. 9 Hz) , 1.06 (3H, d, J= 6. 9 Hz) , 1.10 (3H, d, J= 6. 1 Hz) , 1.14 (3H, d, J= 6. 9 Hz) , 1.15 (3H, s) , 1.17 (3H, d, J= 6.2 Hz) , 1.18 (3H, s) , 1.20 (3H, d, J= 6.2 Hz) , 1.81-1.92 (1H, m) , 3.33 (1H, qd, J= 7.0, 2.2. Hz) , 3.51 (1H, dd, J= 8.9, 6.3 Hz) , 3.64 (1H, d, J= 1.8 Hz) , 3.66-3.71 (2H, m) , 3.78-3.86 (2H, ra), 4.51 (1H, d, J= 12.0 Hz) , 4.54 (1H, d, J=12.0 Hz) , 4.58 (1H, s) , 7.25-7.35 (5H, m) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 10.0, 14.3, 20.5, 21.3, 21.9, 22.5, 23.5, 23.6, 36.4, 42.1, 54.1, 69.8, 71.2, 72.8, 73.3, 73.4, 103.8, 127.6, 127.7 (2C) , 128.5 (2C) , 138.9, 221.6; EMBR (ESI) calculado para C24H4o>5 a [M+Na+] 431.3, encontrado 431.4.

Compuesto 32a (no se muestra) : A una solución enfriada (~40°C) del alcohol 32 (1.01 g, 2.47 mmol) y 2, 6-lutidina (691 L, 5.93 mmol) se le agregó TBSOTf (681 µ?-?, 3.00 mmol), y la mezcla se entibió hasta -20°C durante 3.5 horas. La reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . Después de la extracción con hexano (50 mL x 3) , los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 50:1) dio el 32a (1.25 g, 2.3?. mmol, 97%) como un aceite incoloro; [oc]D25-19.7 (c 0.58, CHC13) ; IR (película) V 2966, 2931, 1696, 1455, 1378, 1320, 1255, 1091, 1044, 991, 873, 838, 773 cm"1; XH R (400 MHz, CDC13) d 0.08 (6H, s) , 0.89 (9H, s) , 0.99 (3H, d, J=7.0 Hz) , 1.04 (3H, d, J=7.0 Hz) , 1.07 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.07 (3H, s) , 1.14 (3H, d, J= 6.1 Hz) , 1.17 (3H, s) , 1.17 (3H, d, J= 6.0 Hz) , 1.20 (3H, d, J= 6.2 Hz) , 1.76-1.85 (1H, m) , 3.21 (1H, dd, J= 9.2, 7.3 Hz) , 3.32 (1H, quint , J= 7.4 Hz) , 3.62 (1H, dd, J= 9.2, 5.7 Hz) , 3.78-3.85 (2H, m) , 3.87 (1H, dd, J= 7.7, 2.0 Hz) , 4.46 (1H, d, J= 12.1 Hz) , 4.50 (1H, d, J= 12.1 Hz) , 4.73 (1H, s) , 7.24-7.37 (5H, m) ; 13C RMN (100 MHZ, CDCl3) d -3.6, -3.3, 15.6, 16.8, 18.7, 18.8, 21.8, 22.1, 22.5, 23.5, 23.7, 26.4 (3C) , 39.0, 46.2, 54.0, 69.7, 70.9, 72.1, 73.4, 76.7, 103.1, 127.6, 127.8 (2C) , 128.5 (2C) , 139.0, 218.9; EMBR (ESI) calculado para [M+Na+] 545.4, encontrado 545.4.

Compuesto 34: La mezcla de 32A (3.03 g, 5.79 mmol) y p- TsOH-H20 (286 mg) en THF acuoso (64 mL, THF/¾0 = 4:1) se calentó bajo reflujo durante 6.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en NaHC03 acuoso saturado (25 mL) . Después de la extracción con EtOAc (100 mL + 50 mL x 2) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 50:1 hasta 30:1) dio el 34 (2.37 g, 5.64 mmol, 98%) como un aceite incoloro: [oc]D25 -25.8 (c 0.515, CHC13) ; IR (película) v 2955, 2931, 1731, 1696, 1455, 1360, 1255, 1091, 1026, 873, 826, 767 cm"1; ¾ R N (400 MHz, CDCI3) d 0.06 (3H, s) , 0.07 (3H, s) , 0.90 (9H, s) , 0.95 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.03 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.28 (3H, s) , 1.33 (3H, s) , 1.73-1.82 (1H, m) , 3.16 (1H, dd, J= 9.2, 6.1 Hz) , 3.28 (1H, quint, J= 7.3 Hz) , 3.55 (1H, dd, J= 9.2, 6.7 Hz) , 3.91 (1H, dd, J= 7.8, 2.1 Hz) , 4.46 (2H, s) , 7.27-7.36 (5H, m) , 9.58 (1H, s) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d -3.6, - 3.5, 15.7, 16.3, 18.6, 19.8, 20.1, 26.3 (3C) , 39.1, 47.0, 61.1, 71.9, 73.4, 75.8, 127.7, 128.0 (2C) , 128.5 (2C) , 138.6, 201.3, 213.3; EMBR (ESI) calculado para C24H4o04SiNa [M+Na+] 443.3 , encontrado 443.2.

Compuesto 35: A una solución de LDA recientemente preparado (18 mL de una solución 0.5 M en Et20, 9.0 mmol) en Et20 (20 mL) se le agregó t-butil acetato (1.16 mL, 8.61 mmol) a -78 °C. Después de agitar durante 50 minutos, el CpTiCl(OR)2 (100 mL de una solución 0.1 M en Et20, 10.0 mmol) se agregó gota a gota durante 65 minutos por medio de una bomba de jeringa. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción se entibió hasta -30 °C, se agitó durante 50 minutos, y se volvió a enfriar hasta -78°C. Una solución del 34 (2.42 g, 5.75 mmol) en Et20 (9 mL) se agregó gota a gota durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se apagó con THF acuoso (H20 5 M, 37 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la adición de agua (40 mL) , la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. El precipitado formado se filtró completamente por Celite (Et20 enjuague) , y el filtrado se lavó con agua (40 mL) . La capa acuosa se extrajo con Et20 (100 mL x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 10:1) dio el 35 (2.65 g, 4.94 mmol, 86%) como un aceite amarillo pálido; [oc]D25 -20.3 (c 1.0, CHC13) ; IR (película) V 3523, 2957, 2930, 2856, 1732, 1700, 1472, 1368, 1252, 1152, 1091, 1042, 986, 834, 774 cm'1; ¾ R N (400 MHz, CDCl3) d 0.07 (3H, s) , 0.07 (3H, s) , 0.90 (9H, s) , 0.99 (3H, d, J= 7. 0 Hz) , 1.07 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.10 (3H, s) , 1.14 (3H, s) , 1.47 (9H, s) , 1.77- 1.83 (1H, m) , 2.26 (1H, dd, J= 16.0, 10.0 Hz) , 2.34 (1H, dd, J= 15.9, 2.7 Hz) , 3.23 (1H, dd, J= 9.2, 7.1 Hz) , 3.35 (1H, d, J= 2.7 Hz, -OH), 3.36 (1H, quint, J= 7.0 Hz) , 3.61 (1H, dd, J= 9.2, 5.9 Hz) , 3.88 (1H, dd, J= 7.6, 2.0 Hz) , 4.17 (1H, dt, J= 10.0, 2.7 Hz) , 4.48 (2H, s) , 7.27-7.36 (5H, m) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d -3.5, -3.4, 16.3, 16.7, 18.7, 20.1, 21.6, 26.4 (3C) , 28.3 (3C) , 38.0, 39.1, 45.8, 51.8, 72.2, 72.9, 73.5, 76.7, 81.4, 127.7, 128.0 (2C) , 128.5 (2C) , 138.8, 172.7, 219.6; E BR (ESI) calculado para C3oH5206SiNa [M+Na+] 559.3, encontrado 559.4.

Compuesto 35a (No se muestra) : A una mezcla del alcohol 35 (10.2 g, 18.9 mmol) e imidazol (2.70 g, 39.7 mmol) en DMF (25 mL) se le agregó TESCl (3.3 mL, 19.8 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (50 mL) . Después de la extracción con hexano (500 mL + 120 mL x 2), los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (30 mL x 2) y salmuera (30 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 40:1) dio el 35a (12.1 g, 18.5 mmol, 98%) como un aceite incoloro: [a] D25 -38.0 (c 0.46, CHCI3) ; IR (película) V 2955, 2877, 1733, 1697, 1456, 1367, 1298, 1251, 1155, 1099, 988, 835, 742 cnf1; ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.05 (6H, s) , 0.57-0.68 (6H, m) , 0.89 (9H, s) , 0.95 (9H, t, J= 7.9 Hz) , 0.99 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.02 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.04 (3H, s) , 1.18 (3H, s) , 1.45 (9H, s) , 1.70-1.79 (1H, m) , 2.16 (1H, dd, J=17.0, 7.0 Hz) , 2.40 (1H, dd, J=17.0, 3.1 Hz) , 3.22 (1H, dd, J= 9.1, 7.5 Hz) , 3.31 (1H, quint, J = 6.9 Hz) , 3.61 (1 H, dd, J=9.1 , 5.4 Hz) , 3.83 (1H, dd, J = 7.3, 2.3 Hz) , 4.30 (1H, dd, J= 6.9, 3.1 Hz) , 4.48 (2H, s) , 7.27-7.36 (5H, m) ; 13C R N (100 Hz, CDCl3) d -3.5, -3.4, 5.3 (3C) , 7.3 (3C) , 15.3, 16.9, 18.7, 20.1, 23.4, 26.4 (3C) , 28.3 (3C) , 39.1, 41.1, 46.2, 53.4, 72.2, 73.4, 74.3, 76.7, 80.6, 127.6, 127.9 (2C) , 128.5 (2C) , 138.9, 171.5, 218.4; EMBR (ESI) calculado para C36H6s06SÍ2Na [M+Na+] 673.4, encontrado 673.5.

Compuesto 35b (No se muestra) : A una solución agitada de 35a (4.37 g, 6.72 mmol) en THF (67 mL) se le agregó Pd/C (adquirido de Acros, 10% en peso, 437 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de ¾. Después de agitar durante 2.2 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, la cual se enjuagó con THF (120 mL) . El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 30:1 hasta 10:1) para dar el 35b (3.53 g, 6.28 mmol, 94%) como un aceite incoloro; [<x]D -16.1 (c 0.62, CHC13) ; IR (película) V 3543, 2956, 1732, 1696, 1472, 1368, 1299, 1252, 1155, 1100, 988, 837, 775, 742 era"1; XH R (400 MHz, CDCl3) d 0.10 (3H, s) , 0.12 (3H, s) , 0.60-0.68 (6H, m) , 0.93 (9H, s) , 0.96 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 0.99 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.10 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.14 (3H, s) , 1.20 (3H, s) , 1.45 (9H, s) , 1.46-1.55 (1H, m) , 2.21 (1H, dd, J=17.2, 7.1 Hz) , 2.39 (1H, dd, J=17.2, 2.8 Hz) , 2.54 (1H, t, J = 5.8 Hz, -OH) , 3.30 (1H, quint, J= 6.9 Hz) , 3.58 (1H, dt, J= 11.5, 5.5 Hz) , 3.66 (1H, dt, J = 11.3, 5.4 Hz) , 3.92 (1H, dd, J= 8.0, 2.1 Hz) , 4.32 (1H, dd, J= 7.1, 2.9 Hz) ; 13C R (100 MHz , CDC13) d -3.6, -3.5, 5.3 (3C) , 7.2 (3C) , 16.0, 16.1, 18.6, 20.0, 23.4, 26.4 (3C) , 28.3 (3C) , 40.0, 40.9, 46.9, 53.7, 64.8, 73.3, 78.1, 80.9, 171.7, 218.5; EMBR (ESI) calculado para C29H6o06SÍ2Na [M+Na+] 583.4, encontrado 583.5.

Compuesto 35c (No se muestra) : A una mezcla agitada de alcohol 35b (3.53 g, 6.28 mmol) y MS4A en polvo (recientemente activado, 2.50 g) en CH2C12 (32 mL) se agregaron NMO (1.17 g, 10.0 mmol) seguido por TPAP (132 mg, 0.377 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 35 min., la mezcla se filtró a través de una columna de gel de sílice (hexano/Et20 = 8:1) para dar el 35c (3.34 g, 5.98 mmol, 95%) como un aceite incoloro; [oc]D25 -69.6 (c 0.25, CHCl3); IR (película) v 2955, 2878, 1732, 1696, 1472, 1368, 1253, 1155, 1097, 989, 837 cm"1 ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.09 (3H, S) , 0.10 (3H, s) , 0.59-0.68 (6H, m) , 0.89 (9H, s) , 0.95 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 1.08 (3H, s) , 1.11 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.14 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.24 (3H, s) , 1.45 (9H, s), 2.19 (1H, dd, J= 17.0, 6.7 Hz) , 2.33 (1H, qt, J= 7. 1, 2.2 Hz) , 2.41 (1H, dd, J= 17.0, 3.3 Hz) , 3.28 (1H, quint , J= 7.5 Hz) , 4.07 (1H, dd, J= 7.9, 2.2 Hz) , 4.32 (1H, dd, J= 6.7, 3.2 Hz) , 9.74 (1H, d, J= 2.0 Hz) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d -3.8, -3.5, 5.3 (3C) , 7.2 (3C) , 12.6, 15.6, 18.5, 20.5, 23.3, 26.2 (3C) , 28.3 (3C) , 41.1, 46.9, 51.1, 53.5, 74.0, 76.5, 80.7, 171.1, 204.3, 218.0; EMBR (ESI) calculado para CasHsgOgSis a [M+Na+] 581.3, encontrado 581.3.

Compuesto 36: El MePPh3I (2.56 g, 7.18 mmol) en THF (40.0 mL) se trató con t-BuOK (6.57 mL de una solución 1.0 M en THF, 6.57 mmol) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 20 minutos, la suspensión resultante se enfrió hasta -78 °C y una solución del aldehido 35c (3.34 g, 5.98 mmol ) en THF (14 mL) se le agregó. Después de agitar a -78 °C durante 15 minutos, la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con Et20 (120 mL + 50 mL x 2) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (SiO2~80 g, hexano/Et20 = 40:1) para dar el 36 (125.3 mg, 0.225 mmol, 78%) como un aceite incoloro; [cc]D25-33.6 (c 0.250, CHC13) ; IR (película) v 2956, 2878, 1733, 1696, 1472, 1367, 1299, 1253, 1156, 1100, 988, 837, 774 crrf1; XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.08 (3H, s) , 0.08 (3H, s) , 0.60-0.68 (6H, m) , 0.93 (9H, s) , 0.96 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 1.04 (6H, d, J= 7.0 Hz) , 1.09 (3H, s) , 1.20 (3H, s), 1.45 (9H, s) , 2.08-2.15 (1H, m) , 2.29 (1H, dd, J= 17.0, 7.0 Hz) , 2.41 (1H, dd, J= 17.0, 3.1 Hz) , 3.08 (1H, quint , J= 7.0 Hz) , 3.84 (1H, dd, J= 7.0, 2.1 Hz) , 4. 32 (1H, dd, J = 7.0, 3.1 Hz) , 5.02 (1H, dd, J= 17.9, 1.0 Hz) , 5.06 (1H, dd, J= 10.5, 1.0 Hz) , 5.93 (1H, ddd, J= 17.9, 10.5, 7.7 Hz) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d -3.6, -3.3, 5.4 (3C) , 7.2 (3C) , 15.2, 18.7, 19.0, 20.2, 23.6, 26.4 (3C) , 28.3 (3C) , 41.1, 43.8, 46.4, 53.5, 73.9, 76.6, 80.6, 115.5, 140.2, 171.5, 218.5; EMBR (ESI) calculado para C3oH6oOsSi2Na [M+Na+] 579.4, encontrado 579.4.

Compuesto 25: A una solución de t-butil éster 36 (4.87 g, 8.74 mmol) y 2 , 6-lutidina (recientemente destilada, 4.1 mL, 35.0 mmol) en CH2Cl2 (58 mL) se le agregó TESOTf (4.0 raL, 17.5 mmol) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 25 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.2 horas. La mezcla se diluyó con Et20 (600 mL) , se lavó sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5% (60 mL x 2) y salmuera (60 mL) , se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El residuo se secó bajo alto vacio durante 1.5 hora para dar el ácido crudo 25 (6.30 g, contaminado con TESOH) . El producto crudo (6.30 g) se disolvió en THF acuoso (87.5 mL, THF/H20 = 6:1) y se trató con NaHC03 acuoso saturado (12.5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente . durante 20 minutos, la suspensión resultante se diluyó con Et20 (500 mL) y se hizo acida con KHSO4 acuoso al 5% (55 mL) . Después de que las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con Et20 (100 mL x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 2) , se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. El residuo se secó bajo alto vacío durante la noche para dar el ácido crudo (5.60 g, contaminado con TESOH) como un aceite incoloro, el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional . Purificado para caracterización por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc = 4/1. [a]D25 -30.7 (c 0.985, CHC13) ; IR (película) v 2956, 2936, 2879, 1712, 1472, 1417, 1303, 1253, 1107, 1046, 1003, 988, 872, 837, 775, 741 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 0.08 (3H, s) , 0.09 (3H, s) , 0.59-0.67 (6H, m) , 0.93 (9H, s) , 0.96 (9H, t, J = 8.1 Hz) , 1.05 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.05 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.20 (3H, s) , 1.21 (3H( s) , 2.06-2.13 (1H, m) , 2.34 (1H, dd, J= 16.4, 7.4 Hz) , 2.50 (1H, dd, J= 16.4, 3.0 Hz) , 3.06 (1H, quint, J= 7.3 Hz) , 3.87 (1H, dd, J= 7.5, 1.8 Hz) , 4.40 (1H, dd, J= 7.3, 2.9 Hz) , 5.01 (1H, dd, J= 18.0, 0.9 Hz) , 5.07 (1H, dd, J= 10.4, 1.2 Hz) , 5.93 (1H, ddd, J= 18.0, 10.4, 7.8 Hz) ; 13C RMN (100 MHZ, CDCl3) d -3.6, -3.3, 5.3 (3C) , 7.1 (3C) , 15.6, 18.7, 19.1, 19.2, 24.1, 26.4 (3C) , 39.8, 43.6, 46.4, 53.5, 73.7, 76.6, 115.6, 140.0, 177.9, 218.7; EMBR (ESI) calculado para C26H5205Si2Na [M+Na+] 523.3, encontrado 522.9.

Compuesto 45: El ácido 3-0-TES-6-0-TBS protegido 25 se secó a través de destilación azeotrópica de benceno. El alcohol 43 recientemente secado (200 mg, 1.19 mmol) se disolvió en DCM (10 mL) y se enfrió a 0°C, en cuyo punto el DMAP sólido (167 mg, 1.37 mmol) y EDCI sólido (261 mg, 1.37 mmol) se agregaron. Después de agitar la mezcla de reacción a 0°C durante 15 minutos, una solución del ácido 25 (425 mg, 0.85 mmol) en DCM (2 mL) se agregó gota a gota. El baño de enfriamiento se removió y se agitó continuamente durante otras 2 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con DCM (10 mL) y se purificó por cromatografía de gel de sílice empleando EtOAC/Hexanos al 10% como eluyente para dar el éster 45 (380 mg, 81% de rendimiento, 2 etapas, comenzando de 36) como un aceite claro: [cc]D -15.1 (c 1.2, CDC13) ; IR (puro) 2955, 2932, 2877, 1743, 1732, 1694, 1474, 1461, 1417, 1380, 1360, 1295, 1252, 1169, 1094, 1043, 988.3, 912.9, 871.4, 836.5, 774.8, 741.6 cm"1; ¾ RMN (500 MHz, CDCl3) 0.08 (3H, s) , 0.08 (3H, s) , 0.60-0.68 (6H, m) , 0.93 (9H, s) , 0.95 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 1.04 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.05 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.10 (3H, s) , 1.25 (3H, s) , 1.69 (3H, s) , 2.08-2.15 (2H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.38 (1H, dd, . J= 17.0, 7.0 Hz) , 2.48 (2H, t, J= 6.5 Hz) , 2.57 (1H, dd, J= 17.0, 2.7 Hz) , 2.71-2.76 (2H, m) , 3.07 (1H, quint , J = 7.0 Hz) , 3.83 (1H, d, J= 7.2 Hz) , 4.36 (1H, dd, J= 7.0, 2.7 Hz) , 4.97-5.07 (4H, m) , 5.19 (1H, t, J= 7.0), 5.73 (1H, td, J= 15.4, 5.9 Hz) , 5.92 (1H, dd, J= 15.7, 8.0 Hz) , 13C RMN (500 MHz, CDCl3) d 218.4, 205.4, 172.1, 140.1, 137.4, 135.4, 119.1, 115.8, 115.6, 78.7, 76.5, 73.9, 53.3, 46.3, 43.7, 39.6, 36.6, 29.2, 26.7, 26.4, 23.8, 23.7, 19.9, 18.9, 18.7, 15.4, 7.06, 5.30, -3.29, -3.62; EMBR (ESI) calculado para C36H6606Si2 a [M+Na+] 673.4, encontrado 673.5.

Compuesto 47: A una solución de compuesto 45 (20 mg, 0.031 mmol) en tolueno seco (60 mL) a reflujo se le agregó en una porción una solución de dicloruro de triciclohexilfosfina [1, 3-bis (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -4,5- dihidroimidazol-2-iliden] rutenio (IV) (5.2 mg, 0.0061 mmol) en tolueno seco (2 mL) y la mezcla se calentó durante 10 minutos . La mezcla de reacción se enfrió inmediatamente en un baño de hielo y se agotó en sílice y se purificó usando cromatografía de gel de sílice empleando 4-10% de EtOAc/gradiente pentano como el eluyente para proporcionar el compuesto 47 (15 mg, 78% rendimiento) como un aceite: [a] - 28.6 (c 1.2, CHC13) ; IR (puro) 2955, 2933, 2878, 1745, 1731, 1695, 1471, 1462, 1380, 1361, 1251, 1159, 1104, 1080, 1019, 985.0, 876.1, 835.5, 774.7, 743.1, 670.1 cm"1; ¾ RMN (500 Hz, CDCI3) 0.07 (3H, s) , 0.10 (3H, s) , 0.59-0.68 (6H, m) , 0.91 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 0.93 (9H, s) , 1.04 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.10 (3H, s) , 1.11 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.17 (3H, s) , 1.71 (3H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.27-2.32 (1H) , 2.38 (1H, dd, J= 14.6, 6.8 Hz) , 2.51-2.61 (2H, m) , 2.57 (1H, dd, J= 15.5, 3.3 Hz) , 2.93-3.1 (3H, m) , 3.94 (1H, d, J=8.5 Hz) , 4.28 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz) , 5.04 (1H, dd, J = 8.7, 2.4), 5.16 (1H, t, J= 7.5), 5.73 (1H, fcdd, J = 12.8, 9.94, 6.9 Hz) , 5.92 (1H, ddd, J = 18.0, 10.3, 7.8 Hz) ; 13C RMN (125 MHZ, CDCl3) d 215.9, 204.8, 171.3, 140.0, 132.7, 129.2, 118.6, 79.1, 78.2, 75.4, 54.0, 48.2, 41.7, 40.3, 35.0, 29.2, 26.6, 26.5, 23.5, 22.8, 20.6, 18.8, 17.5, 14.3, 7.19, 5.53, -3.36; EMBR (ESI) calculado para C34H62O6SÍ2 645.4, encontrado 645.4 (M+Na+) .

Compuesto 39a: A una solución del reactivo Wittig (19.1 mg, 54.7 µp???) en THF (0.4 mL) se le agregó KHMDS (109 µ??? de una solución 0.5 M en tolueno, 54.7 µt???) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas y luego se enfrió hasta -78 °C. A la mezcla se agregó gota a gota una solución de cetona 47 (5.7 mg, 9.12 µ?t???) en THF (0.3 mL) , y la mezcla resultante se permitió calentar hasta -20°C durante 1.5 horas. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (2 mL) y se extrajo con EtOAc (7 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/Et20 = 10:1) para dar 5.6 mg de una mezcla inseparable de olefinas E/Z (E/Z = 9:1) . La mezcla se purificó por CCD preparativa (hexano/Et20 = 4:1) para dar el 39a puro (5.0 mg, 6.96 µp??? , 76%) como un aceite incoloro; [a] D25 -41.5 (c 0.715, CHC13) ; IR (película) V 2955, 2884, 1737, 1690, 1467, 1378, 1249, 1179, 1102, 1014, 979, 879, 826, 773 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.08 (3H, s) , 0.12 (3H, s) , 0.57 (6H, q, J= 7.8 Hz) , 0.89 (9H, t, J = 8.0 Hz) , 0.93 (9H, s) , 1.04 (3H, s) , 1.06 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.12 (3H, s) , 1.17 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.68 (3H, s) , 2.15 (3H, d, J= 0.8 Hz) , 2.14-2.27 (2H, m) , 2.45 (1H, dd, J= 14.0, 4.8 Hz) , 2.50 (1H, dd, J= 14.9, 3.2 Hz) , 2.64-2.74 (2H, m) , 2.72 (3H, s) , 3.02 (1H, quint , J= 7.0 Hz) , 3.10 (1H, dd, J= 14.4, 7.3 Hz) , 3.96 (1H, d, J= 8.7 Hz) , 4.43 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz) , 5.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.7 Hz) , 5.33-5.42 (2H, m) , 5.69 (1H, dd, J = 15.8, 8.2 Hz) , 6.57 (1H, s) , 6.96 (1H, s) ; 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d -3.3, -3.2, 5.6 (3C) , 7.1 (3C) , 15.0, 17.2, 18.8, 19.4, 21.4, 21.7, 23.8, 24.3, 26.5 (3C) , 33.2, 35.6, 41.3, 41.8, 48.2, 54.0, 74.4, 77.4, 79.3, 116.4, 120.5, 121.0, 129.3, 132.1, 137.8, 138.0, 152.7, 164.8, 170.7, 216.8; EMBR (ESI ) calculado para C39H68N05SSÍ2 [M+H+] 718.4, encontrado 718.3.

Compuesto 28 (Epo 3): A una solución de 39a (298.8 mg, 0.416 mmol) en THF (6.5 mL) se le agregó HF piridina (3.2 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó por la adición gota a gota de TMSOMe (30 mL) a 0°C. Después de concentrarse y secarse bajo alto vacío, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 1:1) para dar el 28 (196.6 mg, 0.402 mmol, 97%) como un sólido blanco; [a] D25 -96.6 (c 0.235, CHC13) ; IR (película) V 3502, 2970, 2927, 1733, 1685, 1506, 1456, 1375, 1251, 1152, 1040, 977 cm"1 ; ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.06 (3H, s) , 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 1.22 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.28 (3H, s) , 1.72 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.31-2.40 (2H, m) , 2.43 (1H, dd, J= 16.0, 3.7 Hz) , 2.49 (1H, dd, J= 16.0, 9.2 Hz) , 2.55-2.68 (2H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.98 (1H, dd, J= 14.4, 6.4 Hz) , 3.16 (1H, guint, J= 6.2 Hz) , 3.76 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz) , 4.30 (1H, dd, J = 9.2, 3.7 Hz) , 5.18 (1H, brt , J= 7.3 Hz) , 5.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz) , 5.63 (1H, dd, J= 15.7, 6.4 Hz) , 5.60 (1H, ddd, J= 15.7, 6.9, 5.1 Hz) , 6.60 (1H, s) , 6.98 (1H, s) ; 13C RMN (100 MHz , CDCl3) d 15.1, 16.0, 17.7, 19.2, 19.5, 22.5, 23.6, 32.0, 35.0, 39.6, 40.3, 44.8, 53.3, 71.8, 75.6, 78.3, 116.1, 119.6, 120.5, 129.9, 131.3, 137.5, 138.2, 152.2, 165.0, 170.7, 218.8; E BR (ESI) calculado para C27H4oN05S [M+H+] 490.3, encontrado 490.2. dEpoB (1, Epo 1): A una solución del 28 (1.2 mg, 2.5 µp???) y TrisNHNH2 (29.3 mg, 98 µt???) en C1CH2CH2C1 (0.7 mL) a 50°C se le agregó Et3N (13.7 µ??, 98 µt???) . La reacción se monitoreó por CCDAR (hexano/EtOAc/CH2Cl2 = 1/1/2) . Después de agitar durante 7 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, la cual se enjuagó con EtOAc . Después de concentrarse, el residuo se purificó por CCD preparativa (hexano/EtOAc/CH2Cl2 = 1/1/2) para dar el 1 (1.1 mg, 2.2 µp??? , 91%) como un sólido blanco. Los datos de espectro del 1 son idénticos a aquellos reportados del dEpoB.

Compuesto 27: El ácido 25 y el alcohol 24 se hicieron azeotropos con benceno seco (5 mL x 2) y se secaron bajo alto vacío antes de la reacción. A una solución del alcohol 24 (639 rag, 2.63 mmol) en CH2C12 (13 mL) se le agrego EDCI (576 mg, 3.09 mmol) y DMAP (366 mg, 3.09 mmol) a 0°C. A la mezcla se le agregó una solución del ácido 25 (1.11 g, como 1.88 mmol) en CH2C12 (5 mL + 2 mL enjuagado) gota a gota durante 16 minutos a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1.5 hora, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Después de concentrarse, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 30:1 hasta 20:1) para dar el 27 (1.20 g, 1.61 mmol, 86% de t-butil éster) como un aceite incoloro; [ ]D24 -25.1 (c 1.30, CHC13) ; IR (película) v 2955, 2925, 2872, 1732, 1696, 1461, 1378, 1290, 1243, 1173, 1091, 985, 873, 773 cm"1; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 0.06 (3H, s) , 0.06 (3H, s) , 0.58-0.66 (6H, m) , 0.92 (9H, s) , 0.95 (9H, t, J= 8.0 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.5 Hz) , 1.03 (3H, d, J= 6.5 Hz) , 1.07 (3H, s) , 1.21 (3H, s) , 1.67 (3H, s) , 2.07 (3H, s) , 2.05-2.12 (1H, m) , 2.30 (1H, dd, J = 16.9, 7.5 Hz) , 2.39 (1H, dt , J= 14.8, 6.7 Hz), 2.49 (1H, dd, J= 17.0, 3.0 Hz) , 2.50 (1H, dt , J= 14.8, 6.7 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.74-2.30 (2H, m) , 3.07 (1H, dd, J= 7.0 Hz) , 3.83 (1H, dd, J= 7,1, 2.0 Hz) , 4.35 (1H, dd, J= 7.4, 2.8 Hz) , 4.98-5.07 (4H, m) , 5.16 (1H, brt , J= 7.0 Hz) , 5.23 (1H, t, J= 6.9 Hz) , 5.74 (1H, ddt, J= 16.7, 10.2, 6.5 Hz) , 5.91 (1H, ddd, J= 17.8, 10.5, 7.8 Hz) , 6.50 (1H, s) , 6.95 (1H, s) ; 13C RMN (100 MHz , CDCl3) d -3.7, -3.3, 5.3 (3C) , 7.2 (3C) , 14.8, 15.2, 18.7, 18.9, 19.4, 20.3, 23.6, 23.7, 26.4 (3C) , 31.7, 36.7, 40.1, 43.8, 46.4, 53.3, 74.2, 76.5, 79.6, 115.5, 115.6, 116.5, 120.5, 121.3, 135.8, 136.1, 137.4, 140.2, 152.9, 164.7, 171.5, 218.4; EMBR (ESI) calculado para C41H71 0sSSÍ2 [M+Na+] 768.5, encontrado 768.5.

Compuesto 39a: Una solución de 27 (26.9 mg, 36.1 µp???) en tolueno (70 mL) se calentó a reflujo y se trató con una solución de catalizador de Grubbs (3.1 mg, 3.61 µp???) en tolueno (2 mL) . La mezcla se agitó durante 25 minutos, se enfrió a 0°C y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, la cual se enjuagó con hexano/EtOAc = 2/1. Los filtrados combinados se concentraron y se purificaron por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/Et20 = 40:1 hasta 5:1) para dar el 39a (9.9 mg, 13.8 µt??? , 38%) como un aceite incoloro; [a] D25 -41.5 (c 0.715, CHC13) ; IR (película) v 2955, 2884, 1737, 1690, 1467, 1378, 1249, 1179, 1102, 1014, 979, 879, 826, 773 cm"1; JH RMN (400 MHz, CDCl3) d 0.08 (3H, s) , 0.12 (3H, s) , 0.57 (6H, q, J= 7.8 Hz) , 0.89 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 0.93 (9H, s) , 1.04 (3H, s) , 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.68 (3H, s) , 2.15 (3H, d, J= 0.8 Hz), 2.14-2.27 (2H, m) , 2.45 (1H, dd, J = 14.0, 4.8 Hz) , 2.50 (1H, dd, J = 14.9, 3.2 Hz) , 2.64-2.74 (2H, m) , 2.72 (3H, s) , 3.02 (1H, quint, J= 7.0 Hz) , 3.10 (1H, dd, J= 14.4, 7.3 Hz) , 3.96 (1H, d, J= 8.7 Hz) , 4.43 (1H, dd, J= 8.3, 2.9 Hz) , 5.22 (1H, dd, J= 9.8, 5.7 Hz) , 5.33-5.42 (2H, m) , 5.69 (1H, dd, J= 15.8, 8.2 Hz) , 6.57 (1H, s), 6.96 (1H_, s) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d -3.3, -3.2, 5.6 (3C), 7.1 (3C), 15.0, 17.2, 18.8, 19.4, 21.4, 21.7, 23.8, 24.3, 26.5 (3C) , 33.2, 35.6, 41.3, 41.8, 48.2, 54.0, 74.4, 77.4, 79.3, 116.4, 120.5, 121.0, 129.3, 132.1, 137.8, 138.0, 152.7, 164.8, 170.7, 216.8; EMBR (ESI) calculado para C39H68N05SSÍ2 [M+H+] 718.4, encontrado 718.3.

Compuesto 28: A una solución de 39A (298.8 mg, 0.416 mmol) en THF (6.5 mL) se le agregó HF*piridina (3.2 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La reacción se apagó con la adición gota a gota de TMSOMe (30 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Después de concentrarse y secarse bajo alto vacío, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 1:1) para dar el 28 (196.6 mg, 0.402 mmol, 97%) como un sólido blanco; [ct]D25 -96.6 (c 0.235, CHCl3) ; IR (película) v 3502, 2970, 2927, 1733, 1685, 1506, 1456, 1375, 1251, 1152, 1040, 977 cm"1; ¾ RMN (400 Hz, CDC13) d 1.06 (3H, s) , 1.11 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.22 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.28 (3H, s) , 1.72 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.31-2.40 (2H, m) , 2.43 (1H, dd, J= 16.0, 3.7 Hz) , 2.49 (1H, dd, J= 16.0, 9.2 Hz) , 2.55-2.68 (2H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.98 (1H, dd, J= 14.4, 6.4 Hz) , 3.16 (1H, quint, J= 6.2 Hz) , 3.76 (1H, dd, J = 5.9 , 3.2 Hz) , 4. 30 (1H, dd, J = 9.2, 3.7 Hz) , 5.18 (1H, brt , J= 7.3 Hz) , 5.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz) , 5.63 (1H, dd, J= 15.7, 6.4Hz), 5.60 (1H, ddd, J= 15.7, 6.9, 5.1 Hz) , 6.60 (1H, s) , 6.98 (1H, s) ; 3C RM (100 MHz, CDC13) d 15.1, 16.0, 17.7, 19.2, 19.5, 22.5, 23.6, 32.0, 35.0, 39.6, 40.3, 44.8, 53.3, 71.8, 75.6, 78.3, 116.1, 119.6, 120.5, 129.9, 131.3, 137.5, 138.2, 152.2, 165.0, 170.7, 218.8; EMBR (ESI) calculado para C27H4o OsS [M+H+] 490.3, encontrado 490.2.

Compuesto 26: El ácido 25 y el alcohol 21 se hicieron azeótropos con benceno seco (5 mL x 2) y se secaron bajo alto vacío antes de la reacción. A una solución del alcohol 21 (240 mg, 0.756 mmol) en CH2C12 (5 mL) se le agregó EDCI (192.7 mg, 1.01 mmol) y DMAP (122.8 mg, 1.01 mmol) a 0°C. A la mezcla se le agregó una solución del ácido 25 (314.6 mg, 0.628 mmol) en CH2C12 (2 mL + 1 mL enjuagado) gota a gota durante 15 minutos a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 2 horas, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrarse, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 20:1 hasta 15:1) para dar el 26 (340.1 mg, 0.425 mmol, 68% basado en ácido) como un aceite incoloro; [0C]D24 -27.5 (C 0.28, CHCl3) ; IR (película) V 2956, 2878, 1740, 1692, 1472, 1378, 1317, 1253, 1174, 1118, 988, 915, 872, 837, 775 cnf1; a? RM (400 MHZ, CDC13) d 0.06 (6H, s) , 0.57-0.65 (6H, m) , 0.92 (9H, s) , 0.94 (9H, t, J= 7.9 Hz) , 1.02 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.03 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.07 (3H, s) , 1.22 (3H, s) , 2.07-2.10 (1H, ra), 2.09 (3H, s) , 2.31 (1H, dd, J= 16.9, 7.3 Hz) , 2.51 (1H, dd, J= 16.8, 3.0 Hz) , 2.49- 2.65 (2H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.96-2.99 (2H, m) , 3.06 (1H, quint, J = 7.1 Hz) , 3.83 (1H, dd, J = 7.3, 2.1 Hz) , 4.35 (1H, dd, J= 7.2, 3.0 Hz) , 4.98-5.12 (4H, m) , 5.30 (1H, t, J= 6.7 Hz) , 5.76 (1H, ddt , J= 16.7, 10.2, 6.2 Hz) , 5.92 (1H, ddd, J= 17.8, 9.9, 7.8 Hz), 6.19 (1H, t, J= 7.0 Hz) , 6.51 (1H, s) , 6.97 (1H, s) ; EMBR (ESI) calculado para C41H63F3N05SSÍ2 a [M+Na+] 822.4, encontrado 822.4.

Compuesto 40a (por medio de RCM de 26) : Una solución de 26 (57.6 mg, 72.0 µt???) en tolueno (142 raL) se calentó hasta reflujo y se trató con una solución del catalizador de Grubbs (6. 1 mg, 7.20 mmol) en tolueno (2 mL) . La mezcla se agitó durante 28 minutos, se enfrió a 0°C y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, la cual se enjuagó con hexano/EtOAc = 2/1 (300 mL) . Los filtrados combinados se concentraron y purificaron por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/Et20 = 40:1 hasta 15:2) para dar el 40a (12.0 mg, 15.5 µp??? , 22%) como un aceite incoloro; IR (película) v 2955, 2884, 1743, 1690, 1472, 1320, 1173, 1114, 1038, 1008, 873, 832, 773 cnf1; ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d 0.09 (3H, s) , 0.12 (3H, s) , 0.55 (6H, q, J= 7.7 Hz) , 0.88 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 0.96 (9H, s) , 1.01 (3H, s) , 1.06 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.12 (3H, s) , 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.07-2.17 (1H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.38 (1H, dd, J=14.3 , 3.5 Hz) , 2.39-2.49 (1H, m) , 2.50 (1H, dd, J= 14.3, 7.3 Hz) , 2.73 (3H, s) , 2.77-2.91 (2H, m) , 2.96-3.09 (2H, m) , 3.98 (1H, dd, J= 8.9 Hz) , 4.54 (1H, dd, J= 7.3, 3.4 Hz) , 5.28-5.38 (1H, m) , 5.63 (1H, dd, J= 9.6, 2.3 Hz), 5.77 (1H, dd, J= 15.9, 8.5 Hz) , 6.21-6.28 (1H, m) , 6.60 (1H, s) , 6.99 (1H, s) ; EMBR (ESI) calculado para C39H65F3 05SSÍ2 [M+H+] 772.4, encontrado 772.4.

Compuesto 29: A una solución del 40a (1.78 g, 2.31 mmol) en THF (25 mL) se le agregó lentamente HF-piridina (12.5 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . La reacción se apagó con adición gota a gota de TMSOMe (80 mL) durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de concentrarse y secarse bajo alto vacío durante 2 horas, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (SiO2~50 g, hexano/EtOAc = 1:1) para dar el 29 (1.20 g, 2.21 mmol, 96%) como un polvo incoloro; [cc]D25 -54.6 (c 0.28, CHCl3) ; IR (película) v 3478, 2974, 2929, 1736, 1689, 1449, 1381, 1318, 1247, 1169, 1113, 1039, 983, 867, 736 era"1; 2H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.05 (3H, s) , 1.12 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.23 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.37 (3?, s) , 2.04 (1H, brd, J = 3.8 Hz, -OH), 2.12 (3H, s) , 2.25-2.33 (1H, m) , 2.38 (1H, dd, J= 15.3, 3.0 Hz) , 2.48 (1H, dd, J= 15.4, 9.8 Hz) , 2.54-2.61 (1H, m) , 2.66-2.76 (1H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.96 (1H, dd, J = 16.5, 4.5 Hz) , 3.02 (1H, dd, J=16.3, 6.5 Hz) , 3.11 (1H, quint, J = 6.7 Hz) , 3.19 (1H, brs , =OH) , 3.74 (1H, brs), 4.35 (1H, brd, J= 9.5 Hz) , 5.42 (1H, dd, J= 6.2, 4.1 Hz) , 5.60 (1H, ddd, J = 15.8, 5.6, 4.5 Hz) , 5.66 (1H, dd, J = 15.8, 5.8 Hz) , 6.24 (1H, t, J= 7.2 Hz) , 6.54 (1H, s) , 7.00 (1H, s) ; 13C RMN (100 MHz, CDCl3) d 15.1, 16.1, 17.7, 18.5, 19.3, 22.5, 28.8, 31.1, 39.6, 39.7, 45.0, 53.7, 71.4, 75.3, 76.8, 116.7, 120.2, 124.3 [q, XJ (C,F) = 273.4 Hz] , 127.9, 130.2 [q, 3J (C,F) = 6.0 Hz] , 130.6 [q, 2J (C,F) = 28.4 Hz] , 132.5, 136.7, 152.0, 165.4, 170.2, 218.4; EMBR (ESI) calculado para C27H37F3NO5S [M+H+] 544.2, encontrado 544.1.

Compuesto 2: A una solución del 29 (1.22 mg, 2.24 µt???) y Tris HNH2 (26.7 mg, 89.6 µt???) en C1CH2CH2C1 (1 mL) a 50°C se le agregó Et3 (12.5 µ??, 89.6 µp???) . La reacción se observó por CCDAR (hexano/EtOAc/CH2Cl2 = 1/1/2) . Después de agitar durante 6.5 horas, TrisNHNH2 adicional (26.7 mg, 89.6 µt???) y Et3N (12.5 µ??, 89.6 µmol) se agregaron a la mezcla. Después de agitar durante 14 h, . la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, diluted with EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, la cual se enjuagó con EtOAc . Después de concentrar, el residuo se purificó por CCD preparativa (hexano/EtOAc/CH2Cl2 = 1/1/2) para dar el 2 (1.16 mg, 2.13 µt??? , 94%) como un sólido blanco; ¾ R N (400 MHz, CDCI3) d 1.03 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.08 (3H, s) , 1.19 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.25-1.35 (2H, m) , 1.37 (3H, s) , 1.42-1.55 (2H, m) , 1.65-1.82 (2H, m) , 2.10 (3H, d, J= 0.8 Hz) , 2.21-2.47 (2H, m) , 2.27 (1H, dd, J= 14.2, 2.6 Hz) , 2.48 (1H, dd, J = 14.3, 10.8 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.70-2.28 (1H, m) , 3.02 (1H, d, J= 2.0 Hz, -OH), 3.19 (1H, qd, J= 6.9, 2.2 Hz) , 3.65 (1H, d, J= 6.2 Hz, -OH) , 3.69-3.72 (1H, m) , 4.34 (1H, ddd, J = 10.8, 6.2, 2.6 Hz) , 5.28 (1H, dd, J= 10.2, 2.2 Hz) , 6.12 (1H, dd, J= 10.2, 5.2 Hz) , 6.61 (1H, s) , 6.98 (1H, s) ; EMBR (ESI) calculado para C27H39F3 OSS [M+H+] 546.3, encontrado 546.2.

Compuesto 54 : El ácido 25 y el alcohol 53 se hicieron azeótropos con benceno seco (3 mL x 2) y se secaron bajo alto vacío antes de la reacción. A una solución del alcohol 53 (68.0 mg, 0.173 mmol) en CH2C12 (1.3 mL) se agregaron EDCI (37.8 mg, 0.197 mmol) y D AP (24.1 mg, 0.197 mmol) a 0°C. A la mezcla se le agregó una solución del ácido 25 (72.6 mg, como 0.123 mmol) en CH2C12 (0.7 mL) gota a gota durante 5 minutos a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de concentrar, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 30:1) para dar el 54 (99.5 mg, 0.114 mmol, 92% a partir de t- butil éster) como un aceite incoloro; [a] D25 -23.4 (c 0.56, CHCI3) ; IR (película) v 2955, 2931, 2880, 1735, 1696, 1506, 1472, 1386, 1362, 1294, 1254, 1174, 1104, 988, 878, 776, 742 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.06 (3H, s) , 0.06 (3H, s) , 0.14 (6H, s) , 0.63 (6H, q, J= 8.0 Hz) , 0.92 (9H, s) , 0.94 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 0.97 (9H, s) , 1.02 (3H, d, J= 6.6 Hz) , 1.05 (3H, d, J= 6.5 Hz) , 1.07 (3H, s) , 1.21 (3H, s) , 1.67 (3H, s) , 2.06 (3H, d, J= 0.8 Hz) , 2.05-2.14 (1H, m) , 2.30 (1H, dd, J= 16.9, 7.5 Hz) , 2.33-2.53 (2H, m) , 2.50 (1H, dd, J= 16.9, 2.7 Hz) , 2.76-2.80 (2H, m) , 3.07 (1H, quint , J= 7.0 Hz) , 3.83 (1H, dd, J= 7.0, 2.2 Hz) , 4.35 (1H, dd, J = 7.4, 2.8 Hz) , 4.97 (2H, s) , 4.97-5.07 (4H, m) , 5.16 (1H, t, J= 7.2 Hz) , 5.24 (1H, t, J= 6.9 Hz) , 5.74 (1H, ddt, J = 16.6, 10.0, 6.5 Hz) , 5.91 (1H, ddd, J= 17.6, 9.9, 7.7 Hz) , 6.50 (1H, s) , 7.06 (1H, s) ; 13C RMN (100 MHz, CDCl3) d -5.2 (2C) , -3.7, -3.3, 5.3 (3C) , 7.2 (3C) , 14.7, 15.2, 18.5, 18.7, 18.9, 20.3, 23.6, 23.7, 26.0 (3C) , 26.4 (3C) , 31.7, 36.7, 40.1, 43.8, 46.4, 53.3, 63.4, 74.2, 76.5, 79.6, 115.5, 115.6, 116.6, 120.5, 121.3, 135.8, 136.1, 137.4, 140.1, 153.0, 171.5, 172.2, 218.4; EMBR (ESI) calculado para C47H86N06SSÍ3 [M+H+] ' 876.6, encontrado 876.5.

Compuesto 55: Una solución del 54 (69.7 mg, 79.5 µp???) en tolueno (158 mL) se calentó hasta reflujo y se trató con una solución del catalizador de Grubbs (6.7 mg, 7.95 µt???) en tolueno (2 mL) . La mezcla se agitó durante 11 minutos, se enfrió a 0°C y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, la cual se enjuagó con hexano/EtOAc = 3/1 (280 mL) . Los filtrados combinados se concentraron y purificaron por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/Et20 = 20:1 hasta 15:1) para dar el 55 (18.4 mg, 21.7 µt???, 27%) como un aceite incoloro; [ ]D24 -40.4 (c 0.26, CHC13) ; IR (película) v 2955, 2930, 2879, 1740, 1694, 1472, 1387, 1362, 1253, 1200, 1107, 1007, 838, 776, 742 cm"1; XH RM (400 MHz , CDCl3) d 0.08 (3H, s) , 0.12 (3H, s) , 0.15 (6H, s) , 0.57 (6H, q, J= 7.9 Hz) , 0.88 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 0.95 (9H, s) , 0.97 (SH, s) , 1.04 (3H, s) , 1.06 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.12 (3H, s) , 1.17 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.69 (3H, s) , 2.06-2.30 (2H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.45 (1H, dd, J= 15.6, 3.6 Hz) , 2.50 (1H, dd, J= 14.9, 3.1 Hz) , 2.63-2.75 (2H, m) , 2.97-3.06 (1H, m) , 3.10 (1H, dd, J= 14.6, 7.7 Hz) , 3.97 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 4.44 (1H, dd, J= 8.4, 2.9 Hz) , 4.97 (2H, s) , 5.22 (1H, dd, J= 8.7, 5.2 Hz) , 5.33-5.44 (2H, m) , 5.70 (1H, dd, J= 15.6, 8.1 Hz) , 6.57 (1H, s) , 7.07 (1H, s) ; E BR (ESI) calculado para C45H82 O6SSÍ3 [ +H+] 848.5, encontrado 848.5.

Compuesto 57: A una solución del 55 (61.8 mg, 72.8 µp???) en THF (2 mL) se le agregó HF-piridina (1 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.2 horas . La reacción se apagó con adición gota a gota de TMSOMe (15 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrarse y secarse bajo alto vacío, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 1:3) para dar el 57 (32.4 mg, 64.1 µ?t???, 88%) como un sólido blanco; [cc]D25 -108.4 (c 0.285, CHC13) ; IR (película) v 3422, 2968, 2919, 2729, 1689, 1449, 1377, 1252, 1152, 1064, 978 cm'1; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 1.05 (3H, s) , 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.22 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.32 (3H, s) , 1.72 (3H, s) , 2.08 (3H, s) , 2.31-2.40 (3H, m) , 2.43 (1H, dd, J= 15.5, 3.5 Hz) , 2.49 (1H, dd, J= 15.5, 9.5 Hz) , 2.55-2.67 (2H, m) , 2.95 (1H, dd, J= 14.6, 6.3 Hz) , 3.13 (1H, quint, J= 6.6 Hz) , 3.34 (1H, brs, -OH), 3.75 (1H, dd, J= 6.6, 2.4 Hz) , 4.06 (1H, brs, -OH), 4.33 (1H, dd, J= 9.4, 3.0 Hz) , 4.92 (2H, s) , 5.18 (1H, t, J= 6.9 Hz) , 5.33 (1H, dd, J= 8.0, 2.5 Hz) , 5.52 (1H, dd, J= 15.8, 6.4 Hz) , 5.59 (1H, ddd, J= 15.8, 6.6, 5.0 Hz) , 6.63 (1H, s) , 7.13 (1H, s) ; 13C RMN (100 MHz , CDCl3) d 15.3, 16.3, 17.8, 19.2, 22.8, 23.7, 31.9, 35.1, 39.7, 40.2, 45.0, 53.4, 61.8, 71.7, 75.8, 78.1, 116.7, 119.0, 120.5, 130.0, 131.2, 137.6, 138.9, 152.5, 170.0, 170.7, 218.7; E BR (ESI) calculado para Cs HagNOeSNa [M+Na+] 528.2, encontrado 528.0.

Compuesto 46: El ácido crudo 25 (4.65 g, como 7.27 mmol) y alcohol 44 (2.18 g, 9.84 mmol) se hicieron azeótropos con benceno seco y se secaron bajo alto vacío antes de la reacción. A una solución del alcohol 44 (2.18 g, 9.84 mmol) en CH2C12 (65 mL) se agregaron EDCI (2.09 g, 10.9 mmol) y DMAP (1.33 g, 10.9 mmol) a 0°C. A la mezcla se le agregó una solución del ácido crudo 25 (4.65 g, como 7.27 mmol) en CH2C12 (20 mL + 5 mL enjuagado) gota a gota durante 20 minutos a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 40 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . Después de concentrar, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (SiO2~160 g, hexano/EtOAc = 20:1) para dar el 46 (4.85 g, 6.87 mmol, 94% a partir del t-butil éster) como un aceite incoloro; ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d 0.08 (3H, s) , 0.08 (3H, s) , 0.60 (6H, q, J= 7.8 Hz) , 0.93 (9H, s) , 0.94 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 1.04 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.04 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.11 (3H, s) , 1.23 (3H, s) , 2.05-2.14 (1H, m) , 2.17 (3H, s) , 2.40 (1H, dd, J=16.9, 7.0 Hz) , 2.59 (1H, dd, J= 17.0, 3.6 Hz) , 2.56-2.64 (2H, m) , 2.90-3.01 (2H, m) , 3.06 (1H, quint, J = 7.0 Hz) , 3.85 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz) , 4.38 (1H, d, J = 7.0, 3.4 Hz) , 4.97-5.14 (5H, m) , 5.75 (1 H, ddt, J =16.0, 9.9, 6.2 Hz) , 5.92 (1H, ddd, J= 17.8, 10.5, 7.8 Hz) , 6.21 (1H, td, J= 7.2, 1.5 Hz) ; EMBR (ESI) calculado para C36H63F306Si2Na [ +Ma+] 727.4, encontrado 727.3.

Compuesto 48: Una solución del 46 (510.0 mg, 0.723 mmol) en tolueno (500 mL) se calentó hasta reflujo y se trató con una solución del catalizador de Grubbs (92.1 mg, 0.109 mmol) en tolueno (10 mL) . La mezcla se agitó durante 17 minutos bajo reflujo e inmediatamente se enfrió a 0°C y se mantuvo a 0°C antes de la filtración a través de una almohadilla de gel de sílice. Un segundo lote del dieno (510.0 mg, 0.723 mmol) se procesó idénticamente y simultáneamente. Las mezclas de reacción combinadas se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice (100 g) , la cual se enjuagó con hexano/EtOAc = 3/1 (1.4 L) . Los filtrados combinados se concentraron y purificaron por cromatografía de columna instantánea (Si02~65 g, hexano/Et20= 10:1 hasta 5:1) para dar el 48 (742.4 mg, 1.10 mmol, 76%) como un aceite incoloro ; XH RMN (400 Hz, CDCl3) d 0.08 (3H) , 0.10 (3H, s) , 0.60 (6H, q, J= 7.8 Hz) , 0.93 (9H, s), 0.94 (9H, t, J= 7.8 Hz) , 1.03 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.08 (3H, s) , 1.13 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.17 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 2.25-2.34 (1H, m) , 2.64 (1H, dd, J= 15.5, 5.0 Hz) , 2.68-2.75 (2H, m) , 2.76 (1H, dd, J= 15.6, 6.4 Hz) , 2.85 (1H, dd, J= 15.6, 5.7 Hz) , 2.97 (1H, dq, J= 8.3, 6.9 Hz) , 3.04 (1H, dd, J= 15.6, 6.3 Hz) , 3.92 (1H, dd, J= 8.3, 1.2 Hz) , 4.36 (1H, t, J= 5.3 Hz) , 5.30-5.39 (2H, m) , 5.58 (1H, dd, J= 15.5, 8.0 Hz), 6.13 (1H, brt , J = 7.2 Hz) ; 13C RMN (100 MHz , CDC13) d -3.6, -3.6, 5.4 (3C) , 7.0 (3C) , 17.5, 18.5, 19.0, 21.6, 23.5, 26.3 (3C), 26.5, 28.6, 29.1, 41.0, 42.3, 47.3, 54.1, 74.2, 76.8, 77.7, 124.0 J (C,F) = 273.7 Hz] 126.0, 128.7 [3J (C,F) = 5.9 Hz] , 132.2 [2J (C,F) = 28.1 Hz] , 133.8, 170.5, 204.1, 216.1; EMBR (ESI) calculado para C34H59F306Si2 a [M+Na+] 699.4, encontrado 699.4.

Compuesto 40a (por medio de reacción Wittig de cetona 48) : La cetona 48 se hizo azeótropa con benceno (5 mL x 2) y luego se secó bajo alto vacío durante 0.5 hora. A una solución de sal de Wittig (907 mg, 2.59 mmol) en THF (19 mL) se le agregó t-BuOK (2.4 mL de una solución 1.0 M en THF, 2.43 mmol) gota a gota durante 5 minutos a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 hora y luego se enfrió hasta -78°C. A la mezcla se le agregó gota a gota una solución de cetona 48 (1.10 g, 1. 62 mmol) en THF (13 mL) durante 10 minutos, y la mezcla resultante se permitió que se entibiara hasta -20°C durante 2 horas . La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (15 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, hexano/Et20 = 20:1 hasta 10:1) para dar el isómero deseado 16(E) 40a (940 mg, 1.22 mmol, 75%) junto con el isómero indeseado 16 (Z) 40b (140.9 mg, 0.182 mmol, 11%), ambos como aceites incoloros; 40a [a]D2S -17.1 (c 0.14, CHC13) ; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 0.09 (3H, s) , 0.12 (3H, s) , 0.55 (6H, q, J= 7.7 Hz) , 0.88 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 0.96 (9H, s) , 1.01 (3H, s) , 1.06 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.12 (3H, S) , 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz) , 2.07-2.17 (1H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.38 (1H, dd, J= 14.3, 3.5 Hz) , 2.39-2.49 (1H, m) , 2.50 (1H, dd, J= 14.3, 7.3 Hz) , 2.73 (3H, s) , 2.77-2.91 (2H, m) , 2.96-3.09 (2H, m) , 3.98 (1H, dd, J= 8.9 Hz) , 4.54 (1H, dd, J= 7.3, 3.4 Hz) , 5.28-5.38 (1H, m) , 5.63 (1H, dd, J= 9.6, 2.3 Hz) , 5.77 (1H, dd, J= 15.9, 8.5 Hz) , 6.21-6.28 (1H, m) , 6.60 (1H, s) , 6.99 (1H, s) ; 13C RM (100 MHz, CDC13) d -3.4, -3.3, 5.5 (3C) , 7.0 (3C) , 14.6, 17.1, 18.7, 19.4, 19.9, 21.3, 24.8, 26.4 (3C) , 29.6, 32.8, 42.0, 42.1, 48.2, 54.1, 73.4, 76.9, 77.8, 117.0, 121.6, 124.3 [XJ (C,F) = 273.5 Hz] , 127.2, 130.6 [2J (C,F) = 28.2 Hz] , 130.8 [3J (C,F) = 6.1 Hz] , 133.2, 136.5, 152.3, 165.0, 170.1, 217.1; EMAR (ESI) calculado para C3sH65F3 OsSSÍ2 [M+H+] 772.4074, encontrado 772.4102. 40b [oc] 25 62.7 (c 0.33, CHC13) ; XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 0.09 (3H, s) , 0.13 (3H, s) , 0.49 (6H, q, J= 7.8 Hz) , 0.85 (9H, t, J= 7.8 Hz) , 0.97 (9H, s) , 0.99 (3H, s) , 1.06 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.11 (3H, s) , 1.20 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 2.00 (3H, s) , 2.03-2.13 (1H, m) , 2.35 (1H, dd, J= 14.3, 3.0 Hz) , 2.46 (1H, dd, J= 14.3, 7.8 Hz) , 2.41-2.50 (1H, m) , 2.73 (3H, s) , 2.71-2.90 (2H, m) 2.98-3.12 (2H, m) , 3.99 (1H, d, J=9.2 Hz) , 4.56 (1H, dd, J = 7.7, 2.8 Hz) , 5.33 (1H, ddd, J= 15.6, 8.9, 4.1 Hz) , 5.82 (1H, dd, J= 15.6, 8.4 Hz) , 6.29 (1H, s) , 6.33-6.40 (1H, m) , 6.94 (1H, m) , 7.09 (1H, brd, J= 8.4 Hz) ; 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d -3.2, -3.2, 5.5 (3C) , 7.0 (3C) , 17.2, 18.7, 19.3, 19.6, 20.0, 22.3, 24.9, 26.4 (3C) , 29.7, 32.9, 41.9, 42.0, 48.6, 54.0, 72.2, 73.3, 77.0, 116.7, 120.7, 124.5 [XJ (C,F) = 273.3 Hz] , 127.9, 129.7 [2J (C,F) = 28.0 Hz] , 131.9 [3J (C,F) = 6.1 Hz] , 132.9, 136.6, 152.1, 165.4, 170.2, 217.4; EMBR (ESI) calculado para CssHgsFsNOsSSia [M+H+] 772.4, encontrado 772.4 Compuesto 58 (por medio de reacción Wittig de cetona 48) : La cetona 48 se hizo azeótropa con benceno (5 mL x 2) y luego se secó bajo alto vacío durante 0.5 hora. A una solución de sal de Wittig (1.19 g, 2.27 mmol) en THF (18 mL) se le agregó t-BuOK (2.2 mL de una solución 1.0 M en THF, 2.20 mmol) gota a gota durante 5 minutos a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego se enfrió hasta -78°C. A la mezcla se le agregó gota a gota una solución de cetona (1.06 g, 1.51 mmol) en THF (10 mL + 2 mL enjuagado) durante 10 minutos, y la mezcla resultante se permitió que se entibiara hasta -20°C durante 2 horas. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (15 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02~65 g, hexano/Et20 = 30:1 hasta 20:1) para dar el isómero deseado 16 (E) 58 (1.01 g, 1.11 mmol, 74%) junto con el isómero indeseado 16 (Z) 58a (154.5 mg, 0.182 mmol, 11 %) ambos como aceites incoloros; 53 lH RMN (400 Hz, CDCl3) d 0.09 (3H, s) , 0.12 (3H, s) , 0.15 (6H, s) , 0.55 (6H, q, J= 7.8 Hz) , 0.87 (9H, t, J= 8.0 Hz) , 0.96 (9H, s) , 0.97 (9H, s) , 1.01 (3H, s) , 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 1.12 (3H, s) , 1.20 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 2.07-2.16 (1H, m) , 2.18 (3H, d, J = 1.0 Hz) , 2.38 (1H, dd, J = 14.4, 3.3 Hz) , 2.34-2.46 (1H, m) , 2.49 (1H, dd, J = 14.4, 7.4 Hz) , 2.78-2.90 (2H, m) , 2.97-3.09 (2H, m) , 3.98 (1H, d, J= 8.9 Hz) , 4.54 (1H, dd, J= 7.3, 3.3 Hz) , 4.97 (2H, s) , 5.33 (1H, ddd, J = 15.8, 8.6, 4.9 Hz) , 5.63 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz) , 5.78 (1H, dd, J= 15.8, 8.2 Hz) , 6.22-6.27 (1H, m) , 6.60 (1H, s) , 7.09 (1H, S) ; 13C RMN (100 MHz , CDC13) d -5.3 (2C) , -3.4, -3.3, 5.5 (3C) , 7.0 (3C) , 14.6, 17.1, 18.4, 18.7, 19.8, 21.3, 24.8, 25.9 (3C) , 26.4 (3C) , 29.6, 32.9, 42.0, 42.1, 48.2, 54.1, 63.4, 73.4, 76.9, 77.8, 117.2, 121.7, 124.3 [q, J (C,F) = 273.6 Hz] , 127.2, 130.7 [q, 2J (C,F) = 27.5 Hz] , 130.8 [q, 3J (C,F) = 6.2 Hz] , 133.2, 136.4, 152.6, 170.1, 172.4, 217.1; EMBR (ESI) calculado para C45H78F3 06SSi3Na [M+Na+] 924.5, encontrado 924.5. 58a XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.07 (3H, s) , 0.13 (3H, s) , 0.16 (6H, s) , 0.48 (6H, q, J= 7.8 Hz) , 0.84 (9H, t, J= 7.9 Hz) , 0.97 (18H, s) , 0.98 (3H, s) , 1.06 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.11 (3H, s) , 1.20 (3H, d, J= 7.2 Hz) , 2.00 (3H, s) , 2.03-2.11 (1H, m) , 2.33 (1H, dd, J= 14.1, 2.8 Hz) , 2.43 (1H, dd, J= 14.0, 7.8 Hz) , 2.40-2.48 (1H, m) , 2.76-2.89 (2H, m) , 2.97- 3.10 (2H, 111), 3.99 (1H, d, J= 9.3 Hz) , 4.57 (1H, dd, J= 7.8, 2.6 Hz) , 4.95 (1H, d, J= 14.6 Hz) , 5.00 (1H, d, J= 14.6 Hz) , 5.33 (1H, ddd, J= 15.6, 9.1, 3.8 Hz) , 5.82 (1H, dd, J= 15.6, 8.3 Hz) , 6.30 (1H, s) , 6.32-6.38 (1H, m) , 7.04 (1H, s) , 7.11 (1H, dd, J= 11.0, 2.3 Hz) ; EMBR (ESI) calculado para C4sH78F3 OsSNa tM+Na+] 924.5, encontrado 924.5. 59 Compuesto 59: A una solución de 58 (1.04 g, 2.25 mmol) en THF (22 mL) se le agregó lentamente HF-piridina (11 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.3 horas . La reacción se apagó con adición gota a gota de TMSOMe (75 mL) durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante .2 horas . Después de concentrarse y secarse bajo alto vacío por 1 hora, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02~25 g, hexano/EtOAc = 3:4 hasta 1:2) para dar el 59 (615.7 mg, 1.00 mmol, 96%) como un polvo incoloro; [a]D2S -57.7 (c 1.20, CHC13) ; ¾ R N (400 MHz , CDCl3) d 1.04 (3H, s) , 1.12 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.25 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.36 (3H, s) , 1.90 (1H, d, J= 6.6 Hz, OH), 2.08 (3H, s) , 2.23-2.32 (1H, m) , 2.34 (1H, dd, J= 15.7, 2.4 Hz) , 2.49 (1H, dd, J= 15.7, 10.1 Hz) , 2.59-2.69 (2H, m) , 2.95-3.01 (2H, m) , 3.04 (1H, quintet, J= 6.8 Hz) , 3.72 (1H, td, J = 7.0, 3.0 Hz) , 3.78 (1H, d, J= 5.7 Hz, OH), 4.38 (1H, ddd, J= 10.1, 5.7, 2.4 Hz) , 4.90 (2H, d, J= 6.1 Hz) , 5.10 (1H, t, J= 6.1 Hz, OH), 5.44 (1H, t, J= 4.7 Hz) , 5.60 (1H, dd, J= 15.9, 4.4 Hz) , 5.66 (1H, dd, J= 15.9, 5.0 Hz) , 6.28 (1H, t, J= 6.7 Hz) , 6.73 (1H, s) , 7.16 (1H, s) ; EMBR (ESI) calculado para C27H37F3N06S a [M+H+] 560.2, encontrado 560.1.

Compuestos 49 y 50: Una solución de 28 (12.2 mg, 24.9 µt???) en CH2CI2 (1.25 mL) se enfrió hasta -78 °C y se trató con una solución enfriada de D DO (-78°C, 0.06 M en acetona, 914 L, 548 µp???) . La mezcla se permitió que se entibiara hasta -50°C y se agitó a -50°C durante 2.7 horas. El exceso de DMDO se apagó a -50°C por la adición de dimeti1sulfuro (117 µL) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0.5 hora. El solvente se removió in vacuo. La purificación por cromatografía de capa delgada preparativa (hexano/EtOAc = 1/2) dio el ß-epóxido 49 (3.0 mg, 5.93 µp???, 24%) y ot-epóxido 50 (7.9 mg, 15.6 µp??? , 63%) ambos como sólidos incoloros. (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.14 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.34 (3H, s) , 1.36 (3H, s) , 2.00 (1H, ddd, J= 15.1, 7.3, 4.0 Hz) , 2.14 (1H, dt, J = 15.1, 5.2 Hz) , 2.14 (3H, s) , 2.21 (1H, dd, J = 14.6, 8.0 Hz) , 2.33 (1H, dd, J= 14.7, 4.8 Hz) , 2.47 (1H, dd, J= 13.8, 3.3 Hz) , 2.59 (1H, dd, J= 13.8, 9.4 Hz) , 2.73 (3H, s) , 2.77 (1H, brs, OH) , 2.93 (1H, dd, J = 7.3, 4.8 Hz) , 3.34 (1H, qd, J= 6.9, 3.7 Hz) , 3.75-3.82 (1H, m) , 4.12-4.24 (2H, m, incluyendo OH), 5.54 (1H, ddd, J= 15.7, 7.4, 5.0 Hz) , 5.54-5.60 (1H, m) , 5.64 (1H, dd, J= 15.7, 5.6 Hz) , 6.94 (1H, s) , 7.01 (1H, s) ; EMBR (ESI) calculado para C27H40 O6S [M+H+] 506.3, encontrado 506.3.

Compuesto 50: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.00 (3H, s) , 1.04 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.12 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.35 (3H, s) , 1.35 (3H, s) , 1.87 (1H, dt, J=15.0, 9.2 Hz) , 2.03 (1H, dd, J= 13.9, 9.2 Hz) , 2.13 (3H, s) , 2.13-2.19 (1H, m) , 2.36 (1H, dd, J-13.9, 3.4 Hz) , 2.39 (1H, dd, J= 12.2, 2.1 Hz) , 2.42-2.51 (1H, m) , 2.49 (1H, dd, J= 12.4, 10.9 Hz) , 2.69 (1H, d, J= 2.7 Hz) , 2.72 (3H, s) , 3.06 (1H, dd, J= 9.7, 3.1 Hz) , 3.54 (1H, gd, J= 7.0, 2.0 Hz) , 3.76-3.80 (1H, m) , 4.07-4.14 (1H, m) , 4.31 (1H, d, J= 4.1 Hz) , 5.52 (1H, dd, J= 15.5, 8.7 Hz) , 5.60 (1H, ddd, J = 15.1, 9.4, 3.4 Hz) , 5.71 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 6.63 (1H, s) , 6.99 (1H, s) ; E BR (ESI) calculado para C27H39N06SNa [M+Na+] 528.2, encontrado 528.2.

Compuesto 52: A una solución de 50 (1.7 mg, 3.4 µt???) y TrisNHNH2 (40.1 mg, 0.134 mmol) en C1CH2CH2C1 (0.8 mL) a 50°C se le agregó Et3N (18.7 µ?., 0.134 mmol). La reacción se observó por CCDAR (hexano/EtOAc = 1/2) . Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, la cual se enjuagó con EtOAc . Después de concentrar, el residuo se purificó por CCD preparativa (hexano/EtOAc= 1/2) para dar el 52 (1.2 mg, 2.4 µ????, 70%) como un sólido blanco. ½ RMN (400 MHz, CDCl3) d 0.95 (3H, d, J= 7.1 Hz) , 1.04 (3H, s) , 1.11 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.28 (3H, s) , 1.37 (3H, s) , 1.35-1.44 (1H, m) , 1.45-1.59 (4H, m) , 1.71-1.82 (2H, m) , 1.86 (1H, dt, J= 15.3, 9.5 Hz) , 2.10 (1H, dd, 15.3, 3.6 Hz) , 2.13 (3H, s) , 2.40 (1H, dd, J= 12.5, 2.5 Hz) , 2.49 (1H, dd, J = 12.5, 11.0 Hz) , 2.74 (3H, s) , 2.80 (1H, brs, OH), 3.07 (1H, dd, J= 10.3, 3.3 Hz) , 3.34 (1H, qd, J= 7.0, 1.0 Hz) , 3.89 (1H, brs, OH) , 4.03-4.09 (1H, m) , 4.12- 4.17 (1H, m) , 5.69 (1H, d, J= 9.1 Hz) , 6.63 (1H, s) , 7.00 (1H, s) ; EMBR (ESI) calculado para C27H41N06SNa [M+Na+] 530.3, encontrado 530.2.

Compuesto 51: A una solución del 49 (0.7 mg, 1.38 µp???) y TrisNHNH2 (20.6 mg, 69 µp???) en C1CH2CH2C1 (0.4 mL) a 50°C, se le agregó Et3N (9.6 µL, 69 µ?t???) . La reacción se observó por CCDAR (hexano/EtOAc = 1/2) . Después de agitar -durante 6 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, la cual se enjuagó con EtOAc. Después de concentrar, el residuo se purificó por CCD preparativa (hexano/EtOAc= 1/2) dando el 51 (0.5 mg, 0.985 µt???, 71%) como un sólido blanco. Los datos de espectro del 51 son idénticos a aquellos reportados de EpoB .

Ejemplo 2: Estrategias sintéticas alternativas para sintetizar intermediarios de epotilonas Los siguientes ejemplos ofrecen métodos para preparar varios intermediarios en la síntesis de análogos de epotilona.

Optimización de La Síntesis de 9, 10-deshidroepotilonas Ej emplo 1 : 34 60, 1:1 mezcla de diaestereómeros 62, 36% 63, 9% emplo 2. Reducciones Noyori Ejemplo 3 . Reducciones Noyori 2 2.. p D--TTSsOOHH--?H2?p., 7766%% N 1 ? 88, 1 :1 mezcla de diaestereomeros Ejemplo 4. Sxntesis Alternativa de la Dicetona Clave 72 73 74 o 75-anfí - 31 Ejemplo 5. Enfoque 1. Migración del Grupo Sililo-Descarboxilación Enfoque 2. Descarboxilacion - Incorporación del Grupo Sililo Ejemplo 6. Enfoque Auxiliar Evans para la Síntesis Hidroxicetona Ejemplo 7. Enfoque Kowalsky-Sharpless para la Spintesis de 2-Hidroxicetona 3)RgSiCl Experimentos 32a 1- (2 -benciloxi-l-metiletil) -5, 5-diisopropoxi-2,4,4-trimetil-3 -oxopentil éster del 2,2,2-tricloroetil áster del ácido carbónico (32a) A una solución de 7-benciloxi-5-hidroxi-l, 1-diisopropoxi-2 , 2 , , 6-tetrametil-heptan-3 -ona 32 (1.0 g, 2.4 mmol) y piridina (0.8 mL, 7.3 mmol) en CH2C12 (10.0 mL) a 0°C se le agregó 2,2,2-tricloroetil cloroformiato (668.0 µ??, 4.9 mmol) y la mezcla se permitió entonces que se entibiara hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se apagó con salmuera y luego se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 93:7) para dar el 32a (1.285 g, 92%) como un aceite claro: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 1.03-1.09 (m, 12H) , I.15 (d, J=1.8 Hz, 3H) , 1.17 (d, J=1.9Hz, 3H) , 1.19-1.21 (m, 6H) , 1.97-2.11 (m, 1H) , 3.2 (dd, J= 6.2 y 9.0 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 4.8 y 9.-1 Hz, 1H) , 3.57-3.60 (m, 1H) , 3.82 (qd, J= 3.6 y 5.9 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.57 (s, 1H) , 4.72 (d, J= II.9 Hz, 1H) , 4.81 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 5.08 (t, J= 6.0 Hz, 1H) , 7.29-7.35 (m, 5H) ; 13C RMN (100 MHz, CDCl3) d 11.9, 15.0, 18.8, 21.4, 21.7, 22.3, 23.2, 23.4, 35.7, 42.5, 53.4, 53.9, 69.4, 70.9, 71.4, 73.3, 81.3, 94.7, 103.4, 127.5, 127.6, 128.2, 138.2, 154.0, 215.6; IR (película, NaCl, cm"1) 2966, 1760, 1698, 1247; EMBR (ESI) calculado para C27H4i07Cl3 a [M+Na+] 605.2, encontrado 605.2; [a] 23D = -20.4 (c = 1.0, CHC13. 67 1- (2-benciloxi-l-metiletil) -2 , 4, 4-trimetil-3 , 5-dioxopentil éster de 2,2, 2-tricloroetil éster del ácido carbónico (67) A una solución del- 32a (1.28 g, 2.25 mmol) en 4:1 THF/H20 (25 mL) se le agregó p-TsOH (111.0 mg, 0.6 mmol). Después de calentar a 70°C, 5 horas, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa de NaHC03 saturada fría (0°C) (12 mL) y luego se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 84:16) para dar el 67 (793.2 mg, 76%) como un aceite claro: XH RMN (400 Hz, CDC13) ? 0.90 (d, J= 5.8 Hz, 3H) , 1.0 (d, J= 6.9 Hz, 3H) , 1.24 (s, 6H) , 1.97-2.04 (m, 1H) , 3.24 (dd, J= 4.8 y 9.2 Hz, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 3.42 (dd, J= 5.8 y 9.2 Hz, 1H) , 4.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.39 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 4.64 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 4.69 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 4.96 (t, J= 6.0 Hz, 1H) , 7.19-7.28 (m, 5H) , 9.49 (s, 1H) ; 13C RMN (100 MHz, CDCl3) - 12.0, 14.8, 19.5, 19.6, 35.4, 43.3, 60.9, 71.1, 73.3, 80.37, 94.5, 127.7, 127.8, 128.3, 137.9, 154.1, 201.0, 210.1; IR (película, NaCl , era"1) 2973, 2880, 1758, 1701, 1453, 1380, 1248; EMBR (ESI) calculado para C2iH27OsCl3Na [M+Na+] 503.0, encontrado 503.0; [a] 23D = -18.5 (c = 0.8, CHC13) . - 69 Tert-butil éster del ácido 9-benciloxi- , 4 , 6 , tetrametil- 3 , 5 -dioxo-7- ( 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarboniloxi) nonanoico (69) A una solución de LDA (1.17 ramol , 0.3 M en Et20) a -78°C se le agregó t-butil acetato (1.0 mmol, 135.0 µ?.) . Después de 30 minutos, una solución de 67 (464.0 mg, 1 mmol) en Et20 (2 mL) se le agregó lentemente durante 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se apagó con una solución acuosa de NH4C1 saturada y luego se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 86:14) para dar el 68 (1:1 mezcla epimérica, 461.4 mg, 80%) como un aceite claro: -""H RMN (400 MHz , CDC13) d 0.87 (d, J= 5.3 Hz, 3H) , 0.89 (d, J= 5.5 Hz, 3H) , 1.02-1.10 (m, 18H) , 1.38 (s, 18H) , 1.97-2.2 (m, 2H) , 2.27-2.31 (m, 2H) , 3.22-3.27 (m, 3H) , 3.39-3.48 (m, 5H) , 4.03-4.06 (m, 1H) , 4.11-4.14 (m, 1H) , 4.38-4.45 (m, 4H) , 4.58-4.73 (m, 4H) , 4.97 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 5.02 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 7.18-7.27 (m, 10H) ; 13C RMN (100 MHZ, CDCI3) d 11.9, 12.7, 14.9, 15.2, 18.7, 19.3, 21.4, 21.6, 28.0, 35.6, 37.4, 41.7, 42.0, 51.8, 51.9, 71.3, 71.3, 72.5, 73.0, 73.3, 73.3, 80.6, 81.2, 81.3, 94.6, 127.5, 127.7, 127.8, 128.3, 138.0, 138.1, 154.0, 154.1, 172.3, 172.4, 216.0, 216.3; IR (película, NaCl , cm"1) 3509, 2975, 1759, 1707, 1368, 1248, 1152; EMBR (ESI) calculado para C27H3908Cl3 a [M+Na+] 619.1, encontrado 619.2.

A una solución a 0°C del 68 (350.0 mg, 0.6 mmol) en CH2C12 (10 mL) se le agregó peryodinano Dess-Martin (398.0 mg, 0.9 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se vació en una mezcla bien agitada de 1:1 Na2S203 saturado/NaHC03 saturado. Las capas se separaron después de 30 minutos. La capa acuosa se extrajo tres veces con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 91:9) para dar el 69 (258.4 mg, 74%) como un aceite claro: XH RMN (400 Hz, CDC13) d 0.80 (d, J= 6.9 Hz, 3H) , 0.87 (d, J= 6.9 Hz, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) , 2.04-2.12 (m, 1H) , 3.09-3.28 (m, 5H) , 4.23 (s, 2H) , 4.48 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 4.55 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 4.79 (dd, J= 4.6 y 7.3 Hz, 1H) , 7.04-7.13 (m, 5H) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 11.7, 14.6, 20.7, 21.5, 27.9, 35.5, 42.2, 43.4, 63.3, 71.3, 73.3, 79.9, 81.5, 90.5, 94.5, 127.6, 127.7, 128.2, 138.0, 154.0, 166.2, 202.9, 210.0; IR (película, NaCl, cm"1) 2977, 1758, 1697, 1368, 1248, 1154; EMBR (ESI) calculado para C27H3708Cl3Na [M+Na+] 617.1, encontrado 617.1; [a]23D = -49.1 (c = 0.9, CHC13. 70 Tert-butil éster del ácido 9-benciloxi-3-hidroxi-4,4, 6, 8-tetrametil-5-oxo-7- (2 , 2 , 2 -tricloroetoxicarboniloxi) -nonanoico (70) Se cargó una línea de bombeo con catalizador ( ) -RuBINAP (16.8 mg, 10.0 µp???) . El HCl (555 µ?,, 0.2N en MeOH) se le agregó y la mezcla se sónico entonces durante 15 segundos. Luego una solución del 69 (59.4 mg, 0.1 mmol) en MeOH (555 µ?.,) se le agregó y la mezcla se transfirió a un aparato Parr. El recipiente se purgó con ¾ durante 5 minutos, y luego se presurizó hasta 1200 psi (84.36 kg/cm2). Después de 17 horas, la reacción se regresó a presión atmosférica y se vació en una solución acuosa de NaHC03 saturada . La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 88:12) para dar el 70 (dr >20:1 como se juzgó por análisis de ½ RMN) (47.6 mg, 80%) como un aceite claro: ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.06 (d, J= 6.9 Hz, 3H) , 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 2.05-2.12 (m, 1H) , 2.35-2.40 (m, 1H) , 3.31-3.37 (m, 2H) , 3.51-3.54 (m, 2H) , 4.11-4.14 (m, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4.72 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 4.80 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 5.0 y 6.7 Hz, 1H) , 7.27-7.35 (m, 5H) ; 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 6 12.0, 15.0, 19.3, 21.7, 28.0, 35.6, 37.5, 41.7, 51.8, 71.3, 73.0, 73.3, 80.6, 81.3, 94.7, 127.5, 127.7, 128.3, 138.2, 154.1, 172.4, 216; IR (película, NaCl, cnf1) 3849, 2974, 2879, 1758, 1701, 1454, 1368, 1248, 1152, 926, 734; EMBR (ESI) calculado para C27H3908Cl3Na [M+Na+] 619.1, encontrado 619.2; [ ] 23D = -13.0 (c = 0.4, CHC13) . 71 Tert-butil éster del ácido 9-benciloxi-4,4/ 6, 8-tetrametil-5-oxo-7- (2 , 2 , 2 -tricloroetoxicarboniloxi) -3- (trietilsilaniloxi) -nonanoico (71) A una solución del 70 (37.6 mg, 6.3 µt???) e iraidazol (9.4 mg, 13.8 µt???) en D F (0.4 mL) a 0°C, se le agregó TESC1 (11.6 L, 69.3 µp???) . Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con hexanos. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 93:7) para rendimiento, en orden de elución, 71 (22.9 mg, 51%), y recuperación 70 (12.9 mg, 34%) como aceites claros. 7: ½ RMN (400 MHz, CDC13) d 0.66 (q, J= 7.9 Hz, 6H) , 0.96 (t, J= 7.9 Hz, 9H) , 1.01 (s, 3H) , 1.05 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 1.07 (d, J= 5.3 Hz, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 2.05-2.11 (m, 2H) , 2.50 (dd, J= 3.5 y 17.2 Hz, 1H) , 3.35 (dd, J= 5.9 y 9.0 Hz, 1H) , 3.49 (dd, J= 4.0 y 9.0 Hz, 1H) , 3.53 (dd, J= 3.8 y 6.7 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J= 3.5 y 6.5 Hz, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 4.65 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 4.79 (d, J= 11.9 Hz, 1H) , 4.97 (dd, J= 3.7 y 8.1 Hz, 1H) , 7.29-7.52 (m, 5H) ; 13C RMN (125 MHz, CDC13) d 5.3, 7.3, 10.9, 14.9, 21.3, 22.6, 28.4, 35.9, 41.1, 42.7, 53.7, 71.9, 73.7, 75.7, 80.1, 80.9, 95.1, 127.9, 128.0, 128.7, 138.6, 154.3, 171.7, 215.7; IR (película, NaCl, crrf1) 2956, 2876, 1732, 1694, 1456, 1366, 1257, 1154, 1098, 988, 835, 774, 741; EMBR (ESI) calculado para Css^sOeSiC^Na [M+Na+] 733.2, encontrado 733.3. [a] 23D = -16.1 (c = 0.1, CHCI3) .

Tert-butil éster del ácido 9-benciloxi-3- (dietilmetilsilaniloxi) -7-hidroxi-4 ,4,6, 8-tetrametil-5-oxo-nonanoico ( 1A) A una solución del 71 (22.9 mg, 3.2 µp???) en 1:1 THF/AcOH (1.4 mL) se le agregó Zn (5.0 mg, 7.8 µ????, nanotamaño) . La mezcla se sónico durante 15 minutos. Más Zn (5.0 mg, 7.8 µt???, nanotamaño) se le agregó, seguido por sonicación durante 15 minutos adicionales . La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc varias veces. Los filtrados se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío. El residuo crudo se pasó a través de un tapón corto de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc 4:1 para dar 17.1 mg (99% de rendimiento) del 71a como aceite incoloro: ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d (m, 6H) , 0.96 (t, J= 7.9 Hz, 9H) , 0.97 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.84-1.90 (m, 1H) , 2.21 (dd, J= 6.7 y 17.0 Hz, 1H) , 2.36 (dd, J= 6.7 y 17.0 Hz, 1H) , 3.24-3.29 (m, 1H) , 3.44-3.52 (m, 2H) , 3.67 (dd, J= 3.9 y 8.9 Hz, 1H) , 4.36 (dd, J = 3.5 y 6.5 Hz , 1H) , 4.50 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.32-7.36 (m, 5H) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 5.0, 6.9, 9.7, 13.9, 20.2, 21.8, 28.0, 36.3, 40.8, 41.5, 53.7, 72.5, 72.9, 73.2, 73.6, 80.7, 127.4, 127.5, 128.2, 138.6, 171.0, 221.4; IR (película, NaCl, cnf 1) 3502, 2959, 2875, 1731, 1683, 1456, 1366, 1154, 1098, 996, 739; EMBR (ESI) calculado para C3oH520sSiCl3 a [M+Na+] 559.3, encontrado 559.3; [a] 23D = -41.0 (c = 0.4, CHC13) .

Tert-butil éster del ácido 9-benciloxi-7- (tert-butildimetilsilaniloxi) -3- (dietilmetilsilaniloxi) -4,4,6,8-tetrametil-5-oxo-nonanoico (36) A una solución del 71a (4.1 mg, 7.6 mol) y 2,6-lutidina (10.0 µ?, 43.5 mmol) en CH2C12 (0.2 mL) a -78°C se le agregó TBSOTf (10.0 µL, 85.8 mmol). Después de 2 horas, más 6-lutidina (10.0 L, 43.5 mmol) y TBSOTf (10.0 µ?,, 85.8 mmol) se agregaron. Después de 6 horas, la mezcla se diluyó con NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO^ y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente hexano a hexano/EtOAc 91:9) para dar el 36 (5.4 mg, 82%) como un aceite claro. Los datos espectroscopicos están bien de acuerdo con los valores reportados .

Alcohol 83. A una solución de etil 4,4,4-trifluoroacetoacetato (24.0 mL, 0.164 mol) en THF-agua (3:1 = V:V, 320 mL) a temperatura ambiente se agregaron bromuro de alilo (20.0 mL, 1.4 equivalente) e indio (polvo, -100 malla, 25 g, 1.3 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 48 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se apagó con HC1 acuoso 2 N (400 mL) y se extrajo con CH2C12 (400 mL, 2 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea (hexanos hexanos->éter 10:1 —> 8:1 —> 6:1 —> 4:1) dio el alcohol 83 como un aceite claro (31.64 g, 85% de rendimiento) : IR (película) 3426 (br m) , 2986 (m) , 1713 (s), 1377 (m) , 1345 (m) , 1301 (m) , 1232 (m) , 1173 (s) , 1095 (m) , 1023 (m) , 927 (m) era"1; ¾ RMN (400 Hz, CDC13) d 5.82 (m, 1 H) , 5.15 (m, 3 H) , 4.17 (m, 2 H) , 2.59 (m, 1 H) , 2.58 (d, J = 3.4 Hz, 2 H) , 2.29 (dd, J= 14.2, 8.6 Hz, 1 H) , 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) ; 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 172.08, 130.89, 125.65 (q, J= 280 Hz) , 120.27, 73.79 (q, J= 28 Hz) , 61.55, 38.97, 35.65, 13.82; espectro de masa de alta resolución m/ z 227.0895 [(M+H)+; calculado para C9H1403F3 : 227.0895] . 84 Éster 84. Una mezcla de alcohol 83 (16.71 g, 0.07386 mol) y piridina (15.0 mL, 2.5 equivalentes) se enfrió hasta -10°C y se trató con cloruro de tionilo (11.3 mL, 2.1 equivalentes) lentamente durante 11 minutos. La mezcla resultante se entibió hasta 55°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta -5°C, se apagó con agua (200 mL) y se extrajo con CH2C12 (2 x 200 mL, 2 x 150 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (2 x 200 mL) , y salmuera (200 mL) , se secaron ( gS04) , y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea (pentano : éter 15:1) proporcionó el éster 84 (11.90 g, 77% de rendimiento) como un aceite amarillo: IR (película) 2986 (w) , 1731 (s) , 1308 (s) , 1265 (w) , 1227 (m) , 1197 .(s) , 1133 (s) , 1025 (m) , 920 (w) , 896 (w) cm"1; ?? RM (400MHZ, CDC13) d 6.36 (s, 1 H) , 5.79 (ddt, J= 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1 H) , 5.15 (dd, J= 17.1, 1.5 Hz, 1 H) , 5.08 (dd, J= 10.0, 1. 4 Hz, 1 H) , 4.22 (q, J= 7.1 Hz, 2 H) , 3.44 (d, J= 6.5 HZ, 2 H) , 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3 H) ; 13C RMN (100 MHz, CDCl3) d 164.22, 143.37 (q, J= 29 Hz) , 132.71, 123.21 (q, J= 274 Hz) , 122.60 (q, J= 6 Hz) , 117.32, 60.85, 30.54, 13.85; espectro de masa de alta resolución m/z 209.0788 [(M+H)+; calculado para C9H1202F3 : 209.0789] . 85 Alcohol 85. A una solución enfriada (-75°C) del éster 84 (7.12 g, 0.0342 mol) en CH2C12 (120 mL) se le agregó una solución de DIBAL-H (75 mL, 2.2 equivalentes) en CH2C12 (1.0 M) y la mezcla resultante se entibió hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se apagó con N¾C1 saturado (12 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con éter (200 mL) , se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (pentano : éter 3:1-1:1) proporciona el alcohol 85 (5.68 g, 99%) como un aceite claro: IR (película) 3331 (br s) , 2929 (m) , 1642 (m) , 1445 (m) , 1417 (w) , 1348 (s) , 1316 (s) , 1217 (s) , 1175 (s) , 1119 (s) , 1045 (m) , 985 (s) , 921 (m) , 831 (w) cnf1; ¾ RMN (400 Hz, CDCl3) d 6.33 (td, J= 6.1, 1.6 Hz, 1 H) , 5.75 (ddt, J= 17.2, 10.0, 6.2 Hz, 1 H) , 5.07 (m, 2 H) , 4.29 (ddd, J= 6.3, 4.3, 2.1 Hz, 2 H) , 2.95 (d, J= 6.2 Hz, 2 H) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 134.45 (q, J= 6 Hz) , 133.38, 127.97 (q, J= 29 Hz) , 123.76 (q, J= 271 Hz) , 116.25, 57.87, 29.79. 86 Yoduro 86. Una solución enfriada (0°C) de alcohol 85 (5.97 g, 0.0358 mol) en CH2C12 (50 mL) se trató con PPh3 (11.17 g, 1.2 equivalente), imidazol (3.55 g, 1.5 equivalente) e I2 (9.10 g, 1.1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se apagó con Na2S203 saturado-NaHC03 saturado (1:1 = V:V, 200 mL) y se extrajo con pentano (3 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con Na2S203 saturado-NaHC03 saturado (1:1 = V:V, 200 mL) , y salmuera (100 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea (pentano) dio el yoduro 86 (6.69 g, 68%) como un aceite rojo pálido: (IR Ipelícula) 3083 (w) , 2982 (w) , 1636 (w) , 1558 (w) , 1456 (w) , 1367 (w) , 1317 (s) , 1216 (m) , 1181 (s) , 1151 (s) , 1120 (s) , 989 (m) , 921 (m) , 896 (m) cm"1; ½ MR (400MHz, CDCl3) d 6.45 (td, J= 8.9, 1.5 Hz, 1 H) , 5.79 (ddt, J= 16.8, 10.3, 6.2 Hz, 1 H) , 5.12 (m, 2 H) , 3.85 (ddd, J= 8.9, 2.9, 1.4 Hz, 2 H) , 3.00 (dt, J= 6.1, 1.4 Hz, 2 H) ; 13C RM (100 MHz, CDCl3) d 132.42, 131.64 (q, J= 6 Hz) , 129.63 (q, J= 29 Hz) , 123.64 (q, J= 272 Hz) , 117.00, 29.32, -4.27; espectro de masa de baja resolución m/z 298.7 [(M+Na)+; calculado para C7H8F3INa: 299.0]. a-Hidroxioxazolidinona 88. A una enfriada (-78°C) de 4-bencil-3-hidroxi acetil-oxazolidin-2 -ona protegida por TES 7 (16.28 g, 1.92 equivalente) en THF (160 mL) , se le agregó una solución de LHMDS (42.0 mL, 1.73 equivalente) en THF (1.0 M) gota a gota durante 51 minutos, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 35 minutos. La mezcla de reacción se trató con una solución de yoduro 86 (6.69 g, 24.2 mmol) en THF (10 mL) y la mezcla resultante se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente lentamente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con NaHC03 saturado (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con NHC1 saturado (150 mL) , salmuera (150 mL) , se secaron (MgS0 ) , y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea (hexanos-EtOAc 6:1— 3:l) proporcionó una mezcla de productos de alquilación (13.6 g) los cuales se usaron para la siguiente reacción sin purificación adicional . Una solución de los productos de alquilación en HOAc-agua-THF (3:1:1 = V:V:V, 200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para remover el HOAc, se apagó con NaHC03 saturado (400 mL) , y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se secaron ( gS04) , y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (hexanos: EtOAc 3:1 —» 2:1) proporciona la a-hidroxioxazolidinona 88 (7.55 g, 81% de rendimiento para dos etapas) como un aceite claro: [a]D25 -48.2 (c 1.08, CHC13) ; IR (película) 3486 (br s), 3030 (m) , 2983 (s) , 2925 (m) , 1790 (s) , 1682 (s) , 1481 (m) , 1393 (m) , 1360 (m) , 1217 (m) , 1171 (m) , 1113 (m) , 992 (m) , 919 (m) , 847 (w) cnf1; ½ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.32 (m, 3 H) , 7.17 (m, 2 H) , 6.33 (td, J= 7.2, 1.5 Hz, 1 H) , 5.77 (ddt, J= 16.6, 10.1, 6.2 Hz, 1 H) , 5.08 (m, 3 H) , 4.74 (ddt, J= 4.8, 3.7, 4.4 Hz, 1 H) , 4.33 (dd, J= 8.6, 8.6 Hz, 1 H) , 4.26 (dd, J= 9.2, 3.4 Hz, 1 H) , 3.42 (br d, J= 6.4 Hz, 1 H) , 3.24 (dd, J= 13.5, 3.4 Hz, 1 H) , 2.99 (m, 2 H) , 2.79 (dd, J= 13.5, 9.4 Hz, 1 H) , 2.70 (m, 1 H) , 2.50 (m, 1 H) ; 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 173.93, 153.05, 134.43, 133.64, 129.98 (q, J = 6 Hz), 129.82 (q, J= 28 Hz) , 129.29, 120.01, 127.58, 124.00 (q, J= 272 Hz) , 116.34, 69.60, 67.31, 54.95, 37.78, 32.29, 29.84; espectro de masa de alta resolución m/z 384.1421 [ (M+H) ; calculado para C19H2iN04F3: 384.1423]. a-Hidroxiamida 89. Una suspensión de (MeO) H e ·HCl (10.1 g, 5.25 equivalentes) en THF (100 mL) a 0°C, se trató con una solución de AlMe3 (50 mL, 5.1 equivalentes) en tolueno (2.0 ) gota a gota y la solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 34 minutos, luego se agregó a una solución enfriada (0°C) de ct-hidroxioxazolidinona 88 (7.55 g, 19.7 mmol) en THF (70 mL) . La mezcla resultante se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas . La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se apagó por la adición lenta de ácido tartárico acuoso 1N (100 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se secaron ( gS04) , y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (hexanos :EtOAc 2:1 - 1:1) dio la a-hidroxiamida 89 (5.12 g, 97% de rendimiento) como un aceite claro: [a]D25 -57.2 (c 1.03, CHC13) ; IR (película) 3432 (br s) , 3084 (w) , 2980 (m) , 2943 (m) , 1652 (s) , 1464 (m) , 1373 (m) , 1318 (m) , 1214 (m) , 1171 (m) , 1112 (m) , 991 (m) , 919 (m) , 818 (w) cnf1; ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.32 (td, J= 7.3, 1.5 Hz, 1 H) , 5.74 (ddt, J = 16.9, 10.3, 6.1 Hz, 1 H) , 5.05 (m, 2 H) , 4.43 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.35 (br s, 1 H) , 3.24 (s, 3 H) , 2.94 (d, J= 6.1 Hz, 2 H) , 2.59 (m, 1 H) , 2.36 (m, 1 H) ; 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 173.43, 133.68, 130.59 (q, J= 6 Hz) , 129.25 (q, J= 28 Hz) , 124.05 (q, J= 271 Hz) , 116.17, 67.57, 61.44, 32.56, 32.38, 29.75; espectro de masa de alta resolución m/z 268.1161 [(M+H) +; calculado para CUH17NO3F3: 268.1161]. a-Hidroxicetona 90. A una solución enfriada (0°C) de a-hidroxiamida 89 (4.87 g, 18.2 mmol) en THF (150 mL) se le agregó una solución de MeMgBr (75 mL, 12 equivalentes) en éter (3.0 M) . Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado (250 mL) , y se extrajo con EtOAc (5 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo . La cromatografía instantánea (hexanos : EtOAc 4:1 ? 2:1 -> 1:2) proporciona la oc-hidroxicetona 90 (2.16 g, 53% de rendimiento, 73% de rendimiento con base en el material de partida recuperado) como un aceite claro y el material de partida a-hidroxiamida 89 (1.30 g, 27% de rendimiento): [cc]D25 +58.5 (c 1. 30, CHC13) ; IR (película) 3460 (br s) , 3085 (w) , 2984 (m) , 2926 (m) , 1716 (s) , 1679 (m) , 1641 (m) , 1417 (m) , 1361 (m) , 1319 (s) , 1247 (m) , 1216 (s) , 1172 (s) , 1113 (s) , 1020 (m) , 994 (m) , 968 (w) , 919 (m) cm"1 ¾ RM (500 MHz, CDC13) d 6.21 (t, J= 7.0 Hz, 1 H) , 5.75 (ddt, J= 16.7, 10.4, 6.2 Hz, 1 H) , 5.07 (m, 2 H) , 4.26 (dt, J = 7..1, 4.5 Hz, 1 H) , 3.51 (d, J = 4.7 Hz, 1 H) , 2.96 (d, J= 6.1 Hz, 2 H) , 2.66 (m, 1 H) , 2.42 (m, 1 H) , 2.19 (s, 3 H) ; 13C RM (100 MHz, CDCl3) d 208.53, 133.43, 129.80 (q, J= 28 Hz) , 129.76 (q, J= 6 Hz) , 123.85 (q, J= 271 Hz) , 116.32, 75.36, 31.22, 29.81, 25.11; espectro de masa de alta resolución m/z 223.0945 [ (M+H) +;. calculado para C10H14NO2F3 : 223.0946].

Ejemplo 8: Método de Oxidación Asimétrica Catalítica Ejemplo 9: Síntesis de 21-amino-26t-trifluoro- (E) -9, 10· dehidro-dEpoB 73% 96 «7 Compuesto 98: A una solución del 59 (50.4 mg, 90.1 µp???) en THF (1 mL) se le agregó (PhO)2PON3 (27.2 µ?., 126 µt???) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 5 minutos, el DBU (16.2 µ??, 108 µp???) se le agregó. Después de agitar a 0°C durante 2 horas, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20.5 horas . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se apagó por la adición de agua (2 mL) . Después de que las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (tres veces) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 . Después de concentrar, el residuo se secó bajo alto vacío durante 10 minutos para remover el DBU. La purificación por cromatografía de columna instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 3:2) dio la azida 98 (45.6 mg, 78.0 µt???, 87%) como un sólido incoloro; 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.05 (3H, s) , 1.12 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.23 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.33 (3H, s) , 2.01 (1H, d, J= 5.5 Hz, OH), 2.17 (3H, s) , 2.25-2.35 (1H, m) , 2.41 (1H, dd, J= 15.5, 3.2 Hz) , 2.49 (1H, dd, J= 15.5, 9.5 Hz) , 2.54-2.60 (1H, m) , 2.66 (1H, d, J= 6.0 Hz) , 2.65-2.76 (1H, m) , 2.9-6 (1H, dd, J = 16.0, 4.2 Hz) , 3.03 (1H, dd, J= 16.1, 6.7 Hz) , 3.11 (1H, quinteto, J= 6.8 Hz) , 3.71-3.76 (1H, m) , 4.31 (1H, ddd, J= 9.2, 5.9, 3.2 Hz) , 4.65 (2H, s) , 5.43 (1H, dd, J= 6.0, 4.3 Hz) , 5.58 (1H, ddd, J= 15.8, 6.4, 4.6 Hz) , 5.66 (1H, dd, J = 15.8, 6.1 Hz) , 6.23 (1H, t, J= 7.3 Hz) , 6.63 (1H, s) , 7.18 (1H, s) ; EMBR (ESI) calculado para C27H35F3 405SNa [M+Na+] 607.2, encontrado 607.2. 86 Compuesto 96: A una solución de la azida 98 (21.0 mg, 35.9 µp???) en THF (0.6 mL) se le agregó PMe3 (1.0 M en THF, 43.1 pL, 43.1 µt???) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 minutos, el agua (0.1 mL) se le agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El P e3 (1.0 en THF, 7.2 µ?_, 7.2 µ?t???) se le agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. A la mezcla se le agregó NH0H al 28% (acuoso) (54.5 µ??) . Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se purificó directamente por CCD preparativa (CH2Cl2/MeOH = 100:7.5) para dar la amina 96 (15.9 mg,-28.5 µt???, 79%) como un sólido incoloro; XH RM (400 MHz, CDCl3) d 1.05 (3H, s) , 1.12 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.23 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.34 (3H, s) , 2.12 (3H, d, J= 0.7 Hz) , 2.24-2.35 (1H, m) , 2.39 (1H, dd, J= 15.4, 3.0 Hz) , 2.49 (1H, dd, J = 15.4, 9.8 Hz) , 2.54-2.63 (1H, m) , 2.66-2.76 (1H, m) , 2.97 (1H, dd, J= 16.2, 4.2 Hz) , 3.03 (1H, dd, J = 16.3, 6.5 Hz) , 3.10 (1H, quinteto, J= 6.8 Hz) , 3.74 (1H, dd, J = 6.7, 3.5 Hz) , 4.18 (2H, s) , 4.34 (1H, dd, J= 9.8, 2.9 Hz) , 5.43 (1H, dd, J= 6.0, 4.3 Hz) , 5.55-5.64 (1H, m) , 5.67 (1H, dd, J= 15.9, 5.8 Hz) , 6.24 (1H, brt, J= 7.3 Hz) , 6.66 (1H, s) , 7.10 (1H, s) ; E BR (ESI) calculado para C27H38F3N2O5S [M+H+] 559.2, encontrado 559.2.

S7 Compuesto 97: A una solución de la amina 96 (15.9 mg, 28.5 µp???) en CH3CN (0.78 mL) se le agregó HCHO al 37% (acuoso) (31.4 µ?,, 0.143 mmol) seguido por NaBH3CN (1.0 en THF, 85.5 µ?,, 85.5 mol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El AcOH (1 gota) se le agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se purificó directamente por CCD preparativa (CH2Cl2/MeOH = 100:8) para dar el producto 97 (15.6 mg, 26.6 µt???, 93%) como un sólido incoloro; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.05 (3H, s) , 1.12 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.23 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.33 (3H, s) , 2.17 (3H, s) , 2.24-2.35 (1H, m) , 2.43 (1H, dd, J= 15.7, 3.6 Hz) , 2.49 (1H, dd, J= 15.6, 9.1 Hz) , 2.55-2.64 (2H, M, incluyendo OH), 2.68-2.77 (1H, m) , 2.80 (3H, s) , 2.81 (3H, s) , 2.92-3.06 (2H, m) , 3.10 (1H, quinteto, J= 6.8 Hz) , 3.69-3.76 (1H, m) , 4.25-4.34 (1H, m) , 4.33 (2H, s) , 5.42 (1H, t, J= 5.5 Hz) , 5.57 (1H, dt , J= 15.8, 6.3 Hz) , 5.66 (1H, dd, J= 15.7, 6.4 Hz) , 6.22 (1H, brt , J= 7.2 Hz) , 6.64 (1H, s) , 7.30 (1H, s) ; EMBR ¦ (ESI) calculado para C29H42F3N205S [ +H+] 580.2, encontrado 580.2. 59 R = OTs(94)o Cl(95) Compuestos 94 y 95 : A una mezcla del 59 (18.9 mg, 33.8 µt???) y Et3N (18.8 µ?.., 0.135 mmol) en CH2C12 (1 mL) se le agregó TsCl (12.9 mg, 67.5 µp???) y DMAP (2.1 mg, 16.9 µ?t???) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (EtOAc enjuagado) . Después de concentrar, el residuo se purificó por CCD preparativa (hexano/EtOAc = 1:1) para dar el tosilato 94 (8.5 mg, 11.9 µp??? , 35%) y cloruro 95 (4.3 mg, 7.44 µp??? , 22%); ambos como sólidos incoloros; 84 XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.06 (3H, s), 1.12 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.23 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.33 (3H, s), 1.99 (1H, d, J= 5.5 Hz) , 2.10 (3H, s) , 2.25-2.34 (1H, m) 2.41 (1H, dd, J= 15.5, 3.3 Hz) , 2.47 (3H, s) , 2.48 (1H, dd, J= 15.7, 9.4 Hz) , 2.51-2.63 (1H, m) , 2.63 (1H, d, J= 6.1 Hz, OH), 2.64-2.75 (1H, m) , 2.91-3.05 (2H, m) , 3.10 (1H, quinteto, J= 6.8 Hz) , 3.70-3.75 (1H, m) , 4.30 (1H, ddd, J = 9.3, 6.1, 3.2 Hz) , 5.32 (2H, s), 5.41 (1H, dd, J= 5.8-, 4.5 Hz) , 5.57 (1H, ddd, J= 15.8, 6.4, 4.6 Hz) , 5.65 (1H, dd, J = 15.8, 6.0 Hz), 6.21 (1H, t, J= 7.1 Hz), 6.59 (1H, s) , 7.18 (1H, s) , 7. 37 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.84 (2H, d, J= 8.3 Hz) ; EMBR (ESI) calculado para C34H42F3N08S2 a [M+Na+] 736.2, encontrado 736.3. 95 a? RMN (400 MHz , CDCl3) d 1.06 (3H, s) , 1.12 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.23 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.34 (3H, s), 2.00 (1H, d, J= 5.6 Hz, OH) , 2.15 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m) , 2.41 (1H, dd, J= 15.5, 3.2 Hz) , 2.49 (1H, dd, J= 15.5, 9.4 Hz) , 2.53-2.62 (1H, m) , 2.69 (1H, d, J= 6.1 Hz, OH) , 2.66-2.76 (1H, m) , 2.92-3.05 (2H, m) , 3.11 (1H, quinteto, J= 6.4 Hz) , 3.70-3.76 (1H, m) , 4.32 (1H, ddd, J= 9.2, 5.9, 3.1 Hz) , 4.85 (2H, s); 5.43 ( 1H , dd, J= 6.0, 4.4 Hz) , 5.59 (1H, ddd, J= 15.9, 6.4, 4.5 Hz) , 5.66 (1H, dd, J= 15.9, 6.1 Hz), 6.23 (1H, t, J= 6.8 Hz) , 6.63 (1H, s) , 7.20 (1H, s) ; EMBR (ESI) calculado para C27H35ClF3N05SNa [M+Na+] 600.2, encontrado 600.2. 99 Compuesto 99 : A una solución del 59 (6.9 mg, 12.3 µtt???) en CH2C12 (0.4 mL) se le agregó Mn02 activado (adquirido de Acros, 26.8 mg, 0.308 mmol) . Después de agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, la cual se enjuagó con EtOAc . Después de concentrar, el residuo se purificó por CCD preparativa (hexano/EtOAc = 1:1) para dar el aldehido 99 (2.7 mg, 4.84 µ?t??? , 39%) como un sólido incoloro; XH RMN (400 MHz , CDC13) d 1.06 (3H, s) , 1.13 (3H, d, J= 7.2 Hz) , 1.24 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.35 (3H, s), 1.96 (1H, d, J= 5.6 Hz, OH), 2.22 (3H, d, J= 0.7 Hz) , 2.25-2.35 (1H, m) , 2.44 (1H, dd, J= 15.4, 3.5 Hz), 2.46 (1H, d, J= 5.9 Hz, OH), 2.51 (1H, dd, J = 15.7, 9.3 Hz) , 2.57-28 (1H, m) , 2.68-2.79 (1H, m) , 2.96-3.03 (2H, m) , 3.10 (1H, quinteto, J= 6.8 Hz) , 3.71-3.76 (1H, m) , 4.31 (1H, ddd, J= 9.4, 6.3, 3.5 Hz) , 5.45 (1H, t, J= 5.0 Hz) , 5.53-5.63 (1H, m) , 5.67 (1H, dd, J= 15.7, 6.2 Hz) , (1H, t, J= 6.6 Hz) , 6.72 (1H, s), 7.57 (1H, d, J Hz) , 10.01 (1H, d, J= 1.2 Hz) . 100 Compuesto 100: A una solución del aldehido 99 (4.6 mg, 8.25 µp???) en C¾CN (0.5 ttiL) a 0°C se le agregó MeN¾ (2.0 M en THF, 41.3 µ?., 41.3 µ????) . Después de agitar a 0°C durante 15 minutos, el NaBH3CN (1.0 M en THF, 25 µ??, 25 µp???) se le agregó. Después de agitar a 0°C durante 0.5 hora, el AcOH (3 gotas) se le agregó. Después de agitar a 0°C durante 2 horas, 28% NH4OH (acuoso) (40 µ?.) se le agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se purificó directamente dos veces por CCD preparativa (CH2Cl2/ eOH = 100:9) para dar el 100 (2.4 mg, 4.19 µt???, 51%) como un sólido incoloro; ¾ RMN (400 MHz , CDCl3) d 1.05 (3H, s) , 1.12 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.23 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.34 (3H, s) , 2.13 (3H, s) , 2.25-2.34 (1H, m) , 2.39 (1H, dd, J = 15.3, 3.0 Hz) , 2.49 (1H, dd, J= 15.3, 9.7 Hz) , 2.56 (3H, s) , 2.54-2.64 (1H, m) , 2.66-2.75 (1H, m) , 2.89 (1H, d, J= 5.1 Hz) , 2.94-3.05 (2H, m) , 3.11 (1H, quinteto, J= 6.8 Hz) , 3.74 (1H, dd, J= 6.6, 3.5 Hz) , 4.08 (2H, s) , 4.34 (1H, dd, J = 9.6, 2.9 Hz) , 5.43 (1H, dd, J= 6.2, 4.1 Hz) , 5.56-5.63 (1H, m) , 5.66 (1H, dd, J= 15.9, 5.7 Hz) , 6.24 (1H, t, J= 7.3 Hz) , 6.66 (1H, s) , 7.11 (1H, s) ; EMBR (ESI) calculado para C28H40F3N2O5S [M+H+] 573.3, encontrado 573.3.

Ejemplo 10: Análogos de epotilona que hacen ablación en tumores de Xenoinjerto para un estado sin recaída Mediante una combinación de síntesis química, modelación molecular y análisis espectroscópico se descubrió que la introducción de un enlace doble £-5,10 (ver el compuesto 28 de abajo) realiza ca. 10 veces mejoras de la potencia del fármaco en experimentos en xenoinjertos con tumores MX-1 resistente al fármaco (A. Rivkin et al.J. Am. Chem. Soc . 2003, 125, 2899; incorporado en la presente por referencia). Siguiendo la correlación de los experimentos in vitro e in vivo dirigidos a los tipos del tumor MX-1 fue evidente que 28 fuera inherentemente más citotóxico que 2b. Sin embargo, otro factor que contribuye es que la porción lactona en las series 9, 10-deshidro fue significativamente más estable en el ratón y plasma de humano que es el caso de los congéneres 9,10 deshidro. La suma de estos dos efectos complementarios fue para hacer un 28 capaz de realizar una supresión completa del tumor en una variedad de xenoinjertos de 3 mg/kg opuestos a un régimen de 30 mg/kg para 1.

EpoBpu) 12,13-desoxiEpoB (1) (E 8,10-deh Mrc-12,13-d-soxiEpoB (25) 26-Fa-12,13-desox ¡EpoB (¾ 28-FHE^8.10^eVHdr°-'l ,13- iesi»¡E oB (2Sj Luego de la suspensión del tratamiento, los tumores palpables reaparecen en alguna fracción de los animales. En consecuencia, al menos en la presente el completamente sintético 28 no ha encontrado completamente los estándares severos del índice terapéutico efectivo altamente favorable y eliminación de tumores a una etapa no relacionada . Estos hallazgos dirigen la atención a las consecuencias de sustituir los tres hidrógenos del grupo 26-metilo de 28 con tres átomos de flúor. La incorporación de los átomos de flúor en este sitio condujo a mejorar la ' estabilidad de la oxidación hacia el enlace doble 12,13 (Smart, B.E. J" . Fluorine Chem. 2001, 109, 3; incorporado aquí por referencia) . La experiencia previa se ha enfocado hacia alguna atenuación de la citoxicidad, mediante el reemplazo de los grupos polares en el área del enlace doble C12-C13 (A. Rivkin et al. J. Am. Chem. Soc . 2003, 125, 2899; incorporado aquí por referencia) . En esta descripción, a través de la síntesis química total de los 26 trifluoroepo ilonas 9,10 deshidro que se enfocan particularmente al desarrollo biológico único de la estructura 29 progenitora. La eficacia terapéutica de dEpoB (30 mg/kg) , paclitaxel (20 mg/kg) y F3-deH-dEpoB (29, 20 y 30 mg/kg) contra el xenoinjerto MX-1 de carcinoma mamario humano en términos de desvanecimiento del tumor y recurrencia se estudiaron cercanamente y los resultados se muestran en la tabla 10-1. Cada grupo de dosis consistió de cuatro o más ratones descubiertos . El peso corporal se refiere al peso corporal total menos el peso del tumor. Todos los tres compuestos lograron desaparecer el tumor. En el día 10 después de la suspensión del tratamiento, 5/10 (dEpoB) , 2/7 (Paclitaxel) , y 0/4 (compuesto 29) de los ratones recayeron. La siguiente observación extendida que sigue a la suspensión del tratamiento con 20 mg/kg de la dosificación de 29 mostró una ausencia a largo plazo hasta el día 27 en el que el punto 2 fuera de los 4 tumores de los ratones recayeron. Remarcablemente, el tratamiento con 30 mg/kg de dosificaciones de 29, resultó en la desaparición del tumor completa y la ausencia durante dos meses después de la suspensión del tratamiento.

Tabla 10-1. Efecto terapéutico de dEpoB, paclitaxel y F3-deH-dEpoB contra el xenoinjerto MX-1 en el ratón descubierto ía) LaJ 50 mg del tejido de xenoinjerto MX-1 de carcinoma mamario humano se implantaron S.C. el día 0. El tratamiento Q2Dx6 de 6 horas de infusión intravenosa se inició el día 8 y se detuvo el día 18. [b] reaparición del tumor detectable en 2/4 en el 27 día después de detener el tratamiento . No reapareció el tumor durante los días 28 y 64 después de detener el tratamiento. [c] El tumor no reapareció durante 64 días después de detener el tratamiento cuando el experimento terminó. La reducción de la dosis del agente 29 a 10 mg/kg (Q2D) también conduce a la desaparición del tumor MX-1 pero nueve dosis se requirieron para lograr este resultado (Figura 57, 58 y 59a) . Como un reto adicional, el tratamiento quimioterapéutico se retrasó hasta que el tamaño del tumor alcanzó 0.5 g (~2.3% del peso corporal). El tratamiento con dosificaciones de 25 mg/kg (Q2Dx7) de 29, provocaron 4/4 de los tumores de ratón para desvanecerse. El contraste para dEpoB, 30 mg/kg de las dosificaciones (Q2Dx8) se requirieron para inducir el desvanecimiento de tumores en 3 de 4 ratones. Sin embargo, a diferencia del caso con 29, el desvanecimiento aparente que ocurrió el siguiente tratamiento con dEpoB se sometieron para recurrencias con el tiempo (Figura 59B) . El hecho de que el agente 29 suprimió completamente el crecimiento de los xenoinjertos MX-1 del carcinoma mamario de humanos, redujo los tumores y los hi-zo desaparecer, tanto como en el día 64 es impresionante. Además, siguiendo las curas realizadas por 29, (20 mg/kg ó 30 mg/kg Q2Dx6, i.v.- 6 horas de infusión, Tabla 1 de arriba) el peso corporal de los xenoinjertos regresa ál nivel del control del pretratamiento dentro de 12 a 18 días después de la suspensión del tratamiento. Este descubrimiento sugiere la carencia del daño del órgano vital. A una dosificación baja de curación de 10 mg/kg, Q2DX12 (Figura 59B) , el peso corporal máximo disminuido fue solo del 12% con un peso corporal nuevamente del 6% durante las últimas tres dosificaciones. El peso corporal fue recuperado para el nivel de control pretratamiento solamente tres días después del cese del tratamiento. La tabla 1 de arriba mostró que los animales podrían sobrevivir a pérdidas de peso como del 27%. El margen de seguridad terapéutica realizada en la presente es notablemente amplio para un agente terapéutico de cáncer curativo . La eficacia terapéutica de 29 contra el xenoinjerto de carcinoma de pulmón humano (A549) y los xenoinjertos A549/Taxol de carcinoma de pulmón humano resistente a paclitaxel fueron evaluados también (Figura 59C y 59D) . Los xenoinjertos de carcinoma de pulmón de crecimiento lento A549 se trataron con 29 (25 mg/kg, Q2DX6, dos veces, ocho días aparte), que resultaron en 99.5% de la supresión con la erradicación eventual completa de 4 de los 4 tumores después de dos más dosis (Figura 59C) . De manera interesante, el peso corporal de los ratones disminuyeron hasta 35% sin ninguna letalidad y suspensión del tratamiento que conduce a una recuperación de peso corporal rápida cercana al nivel de control del pretratamiento (Figura 59C) . En contraste, un estudio paralelo con dEpoB (30 mg/kg, Q2Dx6) resultó en 97.6% de la supresión del tumor pero que no conduce a la desaparición de los tumores. En un estudio adicional de 29 (dosis de 20 mg/kg) contra el xenoinjerto resistente a A549/Taxol (figura 59D) , el crecimiento del tumor se suprimió totalmente y el tumor se redujo eventualmente mediante el 24.4% del control del pretratamiento . Sin embargo, durante este estudio, el peso corporal máximo disminuyó en 24%, sin embargo, luego de las suspensiones del tratamiento del fármaco del peso corporal recuperado hasta el 90% del control del pretratamiento. En un estudio de comparación de (E)-9,10-deshidro-dEpoB (28, 4 mg/kg del grupo) , crecimiento del tumor se suprimió por 41.6%. Los datos pertinentes para analizar los factores que dotaron al compuesto 29 con su notable índice terapéutico junto con los datos comparables pertinentes para congéneres estrechamente relacionados se proporcionan en la Tabla 10-2. Una observación en términos de citotoxicidad inherente es que al moverse desde EpoB(2b) hasta EpoB(l) se pierde un orden completo de magnitudes. Aproximadamente el 60% de esta pérdida se restaura en el caso de 9, 10-deshidro-dEpoB (28) . Alguna de esta toxicidad inherente se pierde yendo a 29, en la que al menos en las células es de aproximadamente 1.8 veces tan citotóxicos como en la referencia del compuesto dEpoB . Se observa que entre los 12 , 13-deshidroepotilonas, 29 exhibe remotamente la mejor estabilidad en el plasma del ratón y es también el más estable en el plasma S9 de hígado humano. Se observó también que en los dos conjuntos de isómeros 12 , 13 -deshidro, el patrón 26-trifluoro lleva con el una lipofilicidad disminuida y un poco de solubilidad de agua incrementada (Tabla 10-2, abajo). Por el momento, parecería que la mayor ventaja de 29 surge de las mejoras en la estabilidad del suero y su biodisponibilidad.

Tabla 10-2: Perfil de los derivados dEpoB ta (tir) EpoB pb) 0.53ÍO2 15 57 15.8 ND ND 0.6-0.8 +++ dEpoB(l) 5.6Í.2.8 32 46±7 1.0±0.1 9A 4.4 25-30 ++++ deH-dEpoB (28) 0.90±0.40 29 84 + 6 4.9±0.7 27 3.3 3-4 ++++ FydEpaB (¾ ¾3±5_S 22 66±7 ,.6±0.4 8 4.1 15-20 ++ Fj-dcH-dEpDB 33+.0.3 33 212+ 88 I0.5+2J 20 33 10-30 (29) l l valores IC50 para las células leucémicas CCRF-CEM. Los valores se encuentran en el rango de dos experimentos; todos los valores se obtienen a partir de siete puntos de concentración; ND = no determinados. 'a] índice terapéutico relativo graduado (TI) a MTD (dosis tolerada máxima) : + crecimiento suprimido del tumor 25-50% ++ crecimiento suprimido del tumor 50-100% +++ reducción del tumor pero no su desaparición. ++++ Desaparición del tumor en algunos o todos los ratones descubiertos con recuperación de peso corporal bajo y/o con recaída en algunos ratones dentro de una semana después de suspender el tratamiento. ++++ desaparición del tumor en todos los ratones descubiertos, recuperación rápida del peso corporal y/o sin recaída . Los experimentos terapéuticos para los epotilonas contra los xenoinjertos de humano en ratones descubiertos tales como MX-1, fueron estudiados en Chou, T.C. et al. Proc. Nati Acad Sci. USA 1998, 95, 15798 y en 2001, 98, 8113. Todos los agentes, 1-2 y 28-29 se descubrieron inicialmente a través de la síntesis total. Una síntesis practica de 1 se ha descrito previamente ( ivkin et al. , J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2899; hite et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5407; Yoshimura et al. Angew. Chem. 2003, 42, 2518; Rivkin et al. J". Am. Chem. Soc. Chem. 2002, 124, 7737/ cada uno de los cuales se incorporan en la presente por referencia) . Se ha descrito también la primera generación descubierta de las rutas de nivel 28 y 29. Reducción selectiva del enlace 9,10 doble de 29 proporcionado por 2. Los resultados obtenidos notablemente a partir de estudios de xenoinjertos descritos arriba, para lo que es actualmente el compuesto 29 más prometedor, llamado acertadamente por su ventaja para estudios farmacocinéticos y toxicológicos detallados en animales superiores y, de allí, si es apropiado, avanzar en ensayos clínicos humanos. Tales prospectos alteran totalmente la naturaleza de la prueba inmunogénica de síntesis a partir de la preparación de muestras de sonda, al producir cantidades de múltiples gramos de estos nuevos agentes de epotilonas. Se ha realizado una mayor renovación en las rutas previas, concebidas inicialmente y demostradas en un ambiente descubierto. En particular, los nuevos protocolos realizaron una mayor simplificación en las elaboraciones estereoespecíficas de los carbonos 3 y 26. El alcohol 32 se prepara como ya se describió en (Rivkin et al. J". Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2899; incorporado en la presente por referencia) . Se observará que en la nueva síntesis, los estereoisomeros 6, 7 y 8 se derivan a partir de la cetona 30 disponible trivialmente y el aldehido 31. Luego de la protección del alcohol y la hidrólisis acetal, el aldehido correspondiente se condensó con el acetato de t-butilo para dar un producto similar al aldol . Puesto que esta condensación no se controla diastereoméricamente, fue necesario una medición terapéutica y lograrla. La oxidación de esta mezcla 1:1 de epímeros C3 proporcionó cetona 69. Siguiendo una reducción Noyori altamente exitosa (Noyori et al. J". Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856; incorporada aquí por referencia) bajo las condiciones mostradas, el alcohol 70 estuvo a la mano. La preparación del ácido 25 se realizó entonces en algunas etapas simples adicionales, como se muestra.

Esquema de reacción 12. Síntesis del sector 25 de acilo. 25 Reactivos y condiciones: (a) (i)TrocCyl, pyr. , 92%; (ii) p~TsOH.¾0, 76%, (iii) LDA, acetato de t-butilo, THF, 80%, (iv) peryodinano Dess-Martin, 74%, (b) catalizador Noyori (10% mol), MeOH/HCl, ¾, 1200 psi, 80% (c) (i) TESC1, imidazol, 77%; (ii) Zn, AcOH, THF, 99% (iii) TBSOTf,2,6-lutidina, 82% para etapas restantes ver Rivkin et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2899. Una nueva síntesis fácilmente escalable y sencilla también se ha desarrollado para 90 (Esquema 13) . La síntesis inicia con una reacción de tr-ifluoro cetoéster 82 comercialmente disponible con bromuro de alil indio. La etapa importante en la síntesis es la deshidratación estereoespecífica y posicionalmente específica del alcohol terciario resultante para producir 84 (en 65% de toda la producción para las dos etapas) . El estereocontrol de esta reacción surge a partir de un "efecto bipolar" en donde los grupos C02Et y CF3 que retiran o atrapan electrones fuertemente, se presentan mejor trans con respecto al enlace doble que se presenta. El yoduro 86 requerido se obtuvo en las dos etapas de 84. La alquilación del enolato de litio reportado previamente de 7 con yoduro en THF proporcionó 88 con 81% de rendimiento y alta diastereoselectividad (> 25:1 de) . Siguiendo la desprotección del alcohol secundario, el compuesto 88 se hizo avanzar en tres etapas hasta 90 como se muestra .

Esquema de reacción 13. Síntesis del sector 17 alquilo.

Reactivos y condiciones : (a) (i) bromuro de alilo, In, THF-agua (3:1) 48°C, 85%, S0Cl2í pyr 55°C, 77%; (b) (i) DIBAL-H, CH2C12, -78°C a t.a. 99%; (ii) 12, PPh3 , imidazol, CHC12, 74%; (c) (i) LH DS, THF, -78°C a t.a.; (ii) HOAc -THF-H20 (3:1:1) , 81% para dos etapas; (d) (i) AlMe3, MeONHMe, THF, 0°C a t.a., 97%; (ii) MeMgBr, THF , 0°C, 53% (73% borsm) Con 25 y 90 en la mano mediante la química fácilmente procesable, la ruta para 29 fue clara siguiendo los protocolos desarrollados primero en la fase descubierta (A. Rivkin et al. «7. Am. Chem. Soc . 2003, 125, 2899, incorporado en la presente por referencia) . La reacción clave de metátesis que cierra al anillo de 25 se llevó a cabo usando la segunda generación de catalizadores Grubbs (Grubbs, R. H.; millar, S.J.; G.C. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446; Trnka, T.M. ; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18; Alkene Metathesis in Organic Chemistry Ed. : Fürstner, A. ; Springer, Berlín, (1998) ; Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 2000, 39, 3012; Schrock, R. R. Top. Organomet . Chem. 1998, 1, 1; cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia) . La reacción proporcionó, exclusivamente el isómero trans 48 con 71% de rendimiento. La instalación de la porción tiazol vía el protocolo mostrado en el esquema 14 se siguió por la eliminación de los dos grupos protectores sililo con HF-piridina conduciendo así a 29, que después se convirtió vía la reducción del 9,10-olefina a 2 con un alto rendimiento. Las cantidades en gramos de epotilonas estructuralmente nuevos se han preparado mediante la síntesis total en el ambiente de un laboratorio a escala académico .

Esquema 14. Las etapas finales de la síntesis de 26-CF3- (E) -9, 10-deshidro-dEpoB (29).

Reactivos y condiciones: (a) Reactivos y condiciones: (a) EDCI, DMA.P, CH2C12, 25, 0°C a t.a., 86% de éster de t-butilo; (b) catalizador de Grubbs, tolueno, 110°C, 20 min, 71%; (c) (i) KHMDS, 101, THF, -78°C a -20°C, 70%; (ii) HF-piridina, THF, 98%.

Experimentales . Métodos generales. Los reactivos obtenidos se usaron a partir de proveedores comerciales sin una purificación adicional a menos que se diga lo contrario. El cloruro de metileno se obtuvo a partir de un sistema solvente seco (pasado a través de una columna precondensada de aluminio) y se usó sin un secado adicional . Todas las reacciones sensibles al agua se realizaron en cristalería de secado por flama bajo presión positiva de gas argón prepurificado . El espectro de RMN (¾ y 13C) se registraron en Bruker AMX-400 MHz o Bruker Advance DRX-500 MHz y se registró individualmente, referenciado para CDC13 (7.27 ppm para 1H y 77.0 ppm para 13C) o CD2C12 (5.32 ppm para 1H y 53.5 ppm para 13C) . El espectro infrarrojo (IR) se obtuvo en un espectrómetro 1600 modelo FT-IR Perkin-Elmer. Las rotaciones ópticas se obtuvieron en un polarímetro digital DIP-370 modelo JASCO. La cromatografía analítica de capa delgada se realizó en 60 placas F254 de gel de sílice E. Merck. Los compuestos que no se activaron con UV, se visualizaron sumergiendo las placas en una solución para-anisaldehído y calentamiento. La preparación de la cromatografía de capa delgada se realizó usando el solvente indicado en la placa TLC Whatman® (LK6F gel de sílice 60A) .

Químicos. Todos los epotilonas se sintetizaron en casa (C.R. Harris, S.J. Danishefsky, J. Org. Chem. Soc. 1999, 64, 8434; D.-S. Su et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2093; Smart, B.E. J. Fluorine Chem. 2001, 109, 3; F. Yoshimura, et al. Angew. Chem. 2003, 42, 2518; Rivkin et al.

J". Org.Chem. 2002, 124, 7737; cada uno de los cuales se incorporan en la presente por referencia) . Paclitaxel (Taxol ®) y sulfato vinblastina (VBL) se compraron de Sigma. Todos estos compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido para los ensayos in vi tro (excepto VBL en sol. salina) . Para los estudios in vivo, todos los epotilonas y paclitaxel se disolvieron en un vehículo Cremofor/etanol (1:1) y después se diluyeron con una solución salina para una infusión inversa durante 6 horas vía la vena de la cola usando un mini catéter con diseño personalizado (T.-C. Chou et al. Proc. Nati Acad Sci. USA 2001, 98, 8113-8118; T.-C. Chou et al. Proc. Nati Acad Sel. USA 1998, 95, 15798-15802; cada uno de los cuales se incorporan en la presente por referencia) .

Tumor y líneas celulares. Las células de leucemia linfoblástica de humano CCRF-CE se obtuvieron del Dr. illiam Beck de la Universidad de Illinois, Chicago. Las células (A549) de carcinoma de pulmón humano y (MX-1) carcinoma mamario de humano se obtuvieron a partir de la Colección de Cultivo del Tipo Americano (ATCC, Rockville, MD) . Las células A549/taxol resistentes al paclitaxel (resistencia a 44 veces) se desarrollaron con el método como se describe arriba (T.-C. Chou et al. Proc. Nati Acad Sci. USA 2001, 98, 8113-8118; incorporados en la presente por referencia) .

Animales. Los ratones descubiertos atlmicos que llevan el gen nu/nu se obtuvieron de NCI, Frederick, MD y usados para todos los xenoinjertos de tumor humano. Se usaron ratones descubiertos machos de 6 semanas de edad con un peso de 20 a 22 gramos o más. Los fármacos se administraron vía la vena de la cola durante 6 horas mediante infusión i.v. usando una infusión hecha en casa, mini catéter y tubo de contención (T.-C. Chou et al. Proc . Nati Acad Sci . USA 2001, 98, 8113-8118; incorporado en la presente por referencia) . Una bomba de jeringa PHD2000 Harvard programable con bandas múltiples se usaron para una infusión i.v.. Un volumen de infusión de 6 horas típicas para cada fármaco en Cremofor/etanol (1:1) fue de 100 mi en 2.0 mi de sol. salina. El volumen del tumor se valoró midiendo el largo x ancho x altura (o espesor) usando un calibrador. Para los ratones descubiertos que producen el tumor durante el curso del experimento, el peso corporal se refiere al peso total menos el peso del tumor. Todos los estudios animales de condujeron de acuerdo con la pauta del Instituto Nacional de la Guía Saludable para el Cuidado y Uso de Animales y el protocolo aprobado por el comité de Uso y Cuidado Animal del Centro Institucional del Centro Sloan-Kettering Memorial .

Ensayos Citotóxicos . En la preparación para los ensayos de citotoxicidad in vi tro, las células se cultivaron con una densidad inicial de 2-5 x 104 células por milímetro. Se mantuvieron en una atmósfera humidificada con C02 al 5% a 37°C en un medio RPMI 1640 (GIBCO/BRL) que contenía penicilina (100 unidades/ml) , la estreptomicina (100 µ9/p?17 GIBCO/BRL) y 5% de FBS activado por calor. Para las células de tumor sólidas que crecieron en una monocapa (tal como A549) , la citotoxicidad del fármaco se determinó en placas de microtitulacion de 96 pozos usando el método B sulforhodamina (P. Skehan et al. J". Nati. Cáncer. Inst. 1990, 82, 1107-112, incorporada en la presente por referencia) . Para las células que crecen en suspensión (tales como CCRF-CE y sus sublíneas) , la citotoxicidad se midió en duplicado usando el método de microcultivo (XTT) hidróxido de 2 , 3-bis- (2 -metoxi-4-nitro-5-sulfofenil) -5-carboxanilida) -2H-terazodio (D.A. Scudiero et al. Cáncer Res. 1988, 48, 4827-4833; incorporada en la presente por referencia) en placas de microtitulacion de 96 pozos. Para ambos métodos, la absorbancia de cada pozo se midió con una lector de microplacas (Power Wave XS, Biotek, Winooski, VT) . Los datos que relacionan el efecto de la dosis desde 6 hasta 7 concentraciones de cada fármaco, en duplicado, se analizaron con el argumento efecto del medio usando un programa de computadora (T.-C. Chou, M. Hayball . CalcuSyn for Windows, Manual y analizador del efecto de la dosis del múltiples fármacos.

Biosoft, Cambridge Place, Cambridge, UK (1997); incorporada en la presente por referencia) .

Estabilidad de las epitolonas en ratón y en la fracción S9 de hígado de humano. El estudio de estabilidad se llevó a cabo con un sistema CLAR automático que consistió de un sistema de preparación de la muestra Prospeckt-2 (Spark Holland, Países Bajos) y un sistema CLAR 1100 Agilent. De manera breve, el Prospekt 2 recogió hasta un cartucho de extracción C8 y se lavó con acetonitrilo y agua. El automuestreador Agilent, se estableció a 37°C, se recogió hasta 20 µ? de la muestra, se cargó dentro del cartucho, se lavó con agua y después el Prospekt-2 desvió la corriente de fase móvil a través del cartucho de extracción sobre la columna analítica, Reliance Stable Bond C8 4x80 mm con una columna de protección ( acMod, Chadds Ford, PA y el eluyente se monitoreó a 250 nm. La fase móvil consistió de 53 ó 65% de acetonitrilo/0.1% de ácido fórmico a 0.4 ml/min, de modo que el tiempo de retención del compuesto de interés fue aproximadamente de 6 minutos. La preparación de la muestra involucró la adición de volúmenes iguales de plasma en PBS para un volumen total de 300 a 400 µ? , se filtró y la adición de 0.5 a 2 µ? del substrato (20 m ) para obtener aproximadamente de 30-50 mAU a 250 nm en el análisis CLAR.

Para concentrar la fracción S9 de microsomas de hígado de humano (Xeno Tech, Lenex, KS) , 20 µ? (400 µg) o fracción S9 se mezcló con 280 µ? de PBS, después se procedió como arriba. El periodo de muestreo se controló mediante el automuestreador y los datos del área pico se recogió para comparar la proporción de desaparición del compuesto precursor .

Determinación de la división del número (POW) octanol-agua. Un método de CLAR se usa para estimar la división del octanol-agua. Un sistema CLAR 1100 Agilent se usa con una columna XDB C18 eclipse 4.6x 250 mm con una fase móvil de 60% de acetonitrilo/40% de solución amortiguadora de fosfato de potasio 25 m a un pH de 7.4 con una proporción de flujo de 0.8 mi por minuto y el eluyente se monitorea a 250 nm. Los estándares usados son alcohol bencílico, acetofenona, benzofenona, naftaleno, éter difenilo y dibencilo con POW conocido de 1.1, 1.7, 3.2, 4.2, y 4.8 respectivamente. El dicromato de sodio se usa para evaluar el tiempo cero que es de 2.5 minutos y los tiempos de retención para los estándares son de 3.9, 5.4, 10.6, 14, 18.7 y 19.8 minutos, respectivamente. El valor k se calcula mediante la fórmula de k= (trt-t0) /tQ. La regresión lineal del log k vs . log POW da una línea recta con r2= 0.966. Este gráfica se usa para evaluar el valor POW de los análogos de epotilona.

Datos espectroscopicos para 29 (26-trifluoro- (E) -9 , 10-dehidro-dEpoB) : [a] D25 -54.6 (c 0.28, CHC13) ; IR (película) V 3478, 2974, 2929, 1736, 1689, 1449, 1381, 1318, 1247, 1169, 1113, 1039, 983, 867, 736 cnf1; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 1.05 (3H, s) , 1.12 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 1.37 (3H, s) , 2.04 (1H, brd, J = 3.8 Hz, -OH), 2.12 (3H, s) , 2.25-2.33 (1H, m) , 2.38 (1H, dd, J= 15.3 y 3.0 Hz) , 2.48 (1H, dd, J= 15.4 y 9.8 Hz) , 2.54-2.61 (1H, m) , 2.66-2.76 (1H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.96 (1H, dd, J = 16.5 y 4.5 Hz) , 3.02 (1H, dd, J= 16.3 y 6.5 Hz) , 3. 11 (1H, quinteto, J = 6.7 Hz) , 3.19 (1H, brs, =OH) , 3.74 (1H, brs), 4.35 (1H, brd, J= 9.5 Hz) , 5.42 (1H, dd, J= 6.2 y 4.1 Hz) , 5.60 (1H, ddd, J= 15.8, 5.6, y 4.5 Hz) , 5.66 (1H, dd, J= 15.8 y 5.8 Hz) , 6.24 (1H, t, J= 7.2 Hz) , 6.64 (1H, s) , 7.00 (1H, s) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 15.1, 16.1, 17.7, 18.5, 19.3, 22.5, 28.8, 31.1, 39.6, 39.7, 45.0, 53.7, 71.4, 75.3, 76.8, 116.7, 120.2, 124.3 [q, 1J (C,F) = 273.4 Hz] , 127.9, 130.2 [q, 3J (C,F) = 6.0 Hz] , 130.6 [q, 2J (C,F) =28.4 Hz] , 132.5, 136.7, 152.0, 165.4, 170.2, 218.4; EMBR (ESI) calculado para C27H37F3NO5S [M+H+] 544.2, encontrado 544.1.

Ejemplo 11; Estudios In vitro Un experimento típico cultivar células de cultivo (por ejemplo, CCRF-CEM) con una densidad inicial de 2-5 x 104 células por ral. Se mantienen en un atmósfera humidificada de Co2 al 5% a 37°C en un medio RPMI 1640 (GIBCO/BRL) que contiene penicilina (100 unidades/ml) , estreptomicina (100 µg/ l) (GIBCO/BRL) , y suero de feto bovino inactivado por calor al 5%. Para las células que se hicieron crecer en una suspensión (tal como CCRF-CE y sus sublíneas) , la citotoxicidad se mide usando el método de tretazodio de un microcultivo (XTT) de hidróxido de 2 , -3-bis (2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil) -5-carboxanilido) -2H terazodio por duplicado en placas de microtitulacion de 96 pozos. Para ambos métodos, la absorbancia de cada pozo se mide con un lector de microplacas (EL-340, Bio-Tek, Burlington, VT) . Cada corrida vincula seis o siete concentraciones de los fármacos probados . Los datos de relación dosis-efecto se analizaron con la gráfica mediana-efecto. Las células T de humano CCRF-CEM , células leucémicas linfoblásticas, su sublinea resistente a la teniposida (CCRF-CEM/VMi) y sublinea resistente a la vinblastina (CCRF-CE /VBL10o) se obtuvieron de W.T. Beck (Universidad de Illinois, Chicago, II) . En un experimento típico, como se describe arriba, ciertos compuestos inventivos (por ejemplo, 9, 10-deshidro-EpoD) demostraron la actividad en las líneas celulares CCRF- CEM y las líneas celulares CCRF-CEM resistentes a Taxol . Ciertos compuestos de este exhiben IC50s en el rango de 0.0015 hasta aproximadamente 0.120 para las líneas celulares CCRF-CEM. Ciertos compuestos exhiben IC50s en el rango de 0.0015 hasta aproximadamente 10.5. Algunos de estos compuestos exhiben también IC5o en el rango de 0.011 hasta aproximadamente 0.80 para CCRF-CEM/Taxol resistente a las líneas celulares y algunos otros compuestos exhiben ICS0 en el rango de aproximadamente 0.011 hasta aproximadamente 13.0 µ?. En ciertas modalidades, 26F-EpoD exhiben actividades en el rango de 0.0015 µ? para líneas celulares CCRF-CEM y en el rango de 0.011 µ? para CCRF-CEM/Taxol resistente a las líneas celulares (Figura 11) .

Ejemplo 12: Estudios In vivo Los ratones desnudos atímicos que llevan el gen nu/nu se usan típicamente para los xenoinjertos de tumor. Los ratones con antecedentes Suizos de cruza, se obtuvieron de Charles River Laboratorios . Los ratones machos de 8 semanas o más viejos, con un peso de 22 gramos se usaron para muchos experimentos. El fármaco se administró vía la vena de la cola con una infusión i.v. de 6 horas. Cada ratón se confinó individualmente en un contenedor de tubo de polipropileno Falcon perforado para la administración del fármaco. El volumen del tumor se evaluó midiendo el largo x ancho x altura (o espesor) usando un calibrador. Se usó una bomba de jeringa PHD200 Harvard programable (Aparato Harvard) con múltiples vías para la infusión i.v. Todos los estudios animales se condujeron de acuerdo con las pautas del Instituto Nacional de Salud "Guía para el Cuidado y Uso de los Animales" y el protocolo aprovechado por el Comité de Uso y Cuidado para los Animales del Centro Institucional para el Cáncer Sloan-Kettering Memorial . Al mantener la política de este comité para el tratamiento humano de los animales que llevan el tumor, los ratones se sometieron a una eutanasia cuando los tumores alcanzaron _> 10% de su peso corporal total. Como se describe en la figura 8, 9, 10-deshidro-EpoB se probaron en ratones descubiertos que llevan carcinoma MX-1 mamífero de humano. En general, el 9 , 10-deshidro-EpoB se formuló como sigue: 9 , 10-deshidro-EpoB se disolvió en etanol y se añadió Cremofor (1:1) en una concentración de 20 mg/ml. Esta solución se diluyó con una solución salina por infusión i.v. La solución diluida se usó para una infusión i.v. dentro de una hora. El tamaño del tumor y el peso corporal se midieron después usando dosis de 10 mg/kg, y 30 mg/kg durante 15 días. El tamaño del tumor y el peso corporal se midieron también usando un régimen de dosificación de 0.4 mg/kg Q3Dx2 , 0.5 mg/kg Q3Dx2 y 0.6mg/kg Q3Dx5 (ver las figuras 33, 34, 55 y 56) . El régimen de dosificación cada tercer día se usó para reducir la toxicidad. Otros estudios terapéuticos en 9,10- deshidro-Epo B se muestran en las figuras 70 y 71 (CCRF-CEM/Taxol Q3Dx5) y en las figuras 23 y 24 (HCT-116, Q2Dx7) . El compuesto 9, 10-deshidro-12 , 13-desoxiepotilona B (iso-490 epotilona), es tres veces más eficaz que dEpoB. El 9,10-deshidro-12 , 13 -desoxiepotilona D ha demostrado detener el crecimiento del tumor después de dos a tres infusiones de 10 rog/kg o 20 mg/kg que se administran cada dos días. Los mejores resultados en ratones se obtuvieron usando una dosis de 30 mg/kg de 9, 10-deshidro-12 , 13-desoxiepotilona B usando dos infusiones iv de 6 horas cada dos días. La infusión iv 9, 10-deshidro-dEpoB a 5 mg/kg, Q3Dx9, 6 horas demostró también lograr desaparecer el tumor en el ratón desnudo que lleva el xenoinerto MX-l sin la muerte del ratón y solo con una pérdida moderada de peso corporal (figuras 74 y 75) . Esto parece haberse cumplido al administrar los análogos de epotilona cada tercer día para reducir la toxicidad (ver las figuras 53 y 54). En resumen, la 10-deshidro-12 , 13-desoxiepotilona B demostró desminuir la toxicidad en comparación con otras epotilonas, mayor potencia para detener el crecimiento del tumor y mayor estabilidad al suero. Otros estudios terapéuticos se muestran en las figuras 17 y 18 (HCT-116, Q2Dx5 y Q3Dx5) ; en las figuras 19 y 20 (A549/Taxol, Q3Dx7) ; y en las figuras 21 y 22 (A549/Taxol, Q2Dx7) . Cuando se administra 9 , 10-deshidro-Epo B cada tres días de 9 a 11 veces, infusión iv de 6 horas a 0.4-0.6 mg/kg llevan a reducir y desaparecer el tumor en el ratón desnudo con xenoinjertos MX-1 de carcinoma mamífero de humano implantados (Figuras 68 y 69) . La administración cada tercer día de 8 dosis conduce a una supresión del crecimiento del tumor pero no suprime el tumor. Cuando se administró 9,10-deshidro-Epo B cada dos días por 9 dosis, el tumor implantado continuó suprimiéndose moderadamente desde el segundo hasta el octavo día, pero el peso corporal se recuperó muy lentamente desde el 76 hasta el 86% del control durante el mismo periodo. En el décimo día, un cuarto del tumor se desvaneció. Cuando una dosis de 0.6 mg/kg de 9, 10-deshidro-Epo B Q2 x6, infusión de 6 horas, se administró al ratón desnudo con xenoinjertos HCT-116, cuatro ratones murieron por toxicidad tres días después de la sexta dosificación. El 9 , 10-deshidro-Epo B suprimió el crecimiento del tumor contra el CC F-CEM/Taxol usando 0.6 mg/kg, plan Q3Dx5,x2 (figuras 70 y 71) . El 26-trifluoro-9, 10-deshidro-12 , 13-desoxi-epotilona B (F3-deH-dEpoB) como se muestra en las figuras es curativo en 20 mg/kg y 30 mg/kg, Q2Dx6, infusiones de 6 horas, en un modelo de ratón desnudo implantado con xenoinjertos MX-1 de carcinoma mamífero de humano. Los datos sugieren también que los 30 mg/kg Q2Dx6 es aproximadamente la dosis tolerada máxima. El 26-trifluoro-9 , 10-deshidro-12 , 13-desoxi-epotilona B (F3-deH-dEpoB) , Q2Dx6, 6 horas de infusión, 20' mg/kg conducen a la reducción y desaparición del tumor en la curta parte de los cuatro ratones descubiertos con xenoinjertos MX-1 de carcinoma mamífero de humano. No se presentó ninguna reaparición del tumor en el día 20 después de detener el tratamiento. En el día 27 después de detener el tratamiento, 2/4 reapareció. No se presentó la reaparición del tumor durante el día 28 hasta el día 64 después de detener el tratamiento. Por comparación, dEpoB a 30 mg/kg logró desaparecer el tumor en el mismo modelo de ratón en siete de los siete ratones; sin embargo, el tumor reapareció en la dos de los cinco ratones en el día 8 después de detener el tratamiento. La administración de 26-trifluoro-9, 10-deshidro-12, 13-desoxi-epotilona B, Q2Dx6, 6 horas de infusión, 20 mg/kg conducen a una baja transitoria en el peso corporal del ratón hasta del 26%. Esta reducción del peso corporal no conduce a la muerte la cual no sugiere una toxicidad severa en los órganos vitales. Dos días después del último tratamiento, el peso corporal se empieza a recuperar. El día 16 después del tratamiento, el peso corporal regresó a un 109% del control de tratamiento sugiriendo que la toxicidad, si es que la hay es completamente reversible. Al comparar, el dEpoB administrado en 30 mg/kg conduce a un 31% de reducción den el peso corporal sin ser perjudicial. Cuando se administró 30 mg/kg de 26-trifluoro-9, 10- deshidro-12 , 13-desoxi-epotilona B, Q2Dx6, 6 horas de infusión iv, la desaparición del tumor fue de 2 a 3 días antes que la dosis de 20 mg/kg. El peso corporal cayó en un 27% en su dosis más alta y persistió 4 días sin propiciar el perjuicio que confirmara una toxicidad severa a los órganos vitales. Cuatro días después del último tratamiento de 30 mg/kg, el peso corporal empezó a recuperarse. En el día 16 después del tratamiento, el peso corporal regresó a un 98% del control de pretratamiento que confirma nuevamente la reversibilidad de la toxicidad. El tratamiento con 20 y 30 mg/kg de 26-trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB condujo a una desaparición del tratamiento y no se observó una recaída después de 60 días con 30 mg/Kg de dosis. Esta desaparición se logró también al administrar 9 dosis de 10 mg/kg con tres dosis adicionales dadas (figura 57) . Una menor pérdida de peso corporal se observó solamente con 10 mg/kg de 26-trifluoro-9 , 10-deshidro-dEpoB (figura 58) . No se observó una pérdida adicional de peso corporal con el tratamiento continuo. La figura 59 resume el efecto de 26-F3-9, 10-deshidro-Epo B (y otras epotilonas) contra el xenoinjerto X-1. A. con una dosis baja; B. contra el tumor grande; contra el xenoinjerto de carcinoma de pulmón A549, C; y contra el carcinoma de pulmón resistente al Taxol A549/xenoinjerto Taxol, D. La figura 61 lista la potencia in vivo de C-21 de epotilonas modificadas contra CCRF, CEM, CCRF-CEM/VBL y CCRF- CEM/Taxol . La figura 62 muestra el efecto terapéutico de 26-F3-9, 10-deH-dEpoB (15 mg/kg y 30 mg/kg) y Taxol (20 mg/kg) Q2Dx8 , 6 horas de infusión i.v. contra el xenoinjerto CC F-CEM de leucemia linfoblástica de células T de humano. Una disminución del peso corporal similar se observó en todos los tres grupos del tratamiento (figura 63) . El tratamiento del xenoinjerto CCRF-CEM/Taxol (resistente al Taxol) con 26-F3-9, 10-deshidro-Epo B, 15 mg/kg logró 1/3 desaparición del tumor, y 30 mg/kg logró ¾ de la desaparición del tumor. El mismo tratamiento con Taxol, 20 mg/kg produjo solamente una supresión parcial del crecimiento del tumor y se suspensión para lograr la desaparición del tumor (Figura 64) . Los cambios del peso corporal durante este experimento se muestra en la figura 65. El tratamiento del xenoinjerto HCT-116 de carcinoma de colón humano con 26-F3-9 , 10-deshidro-Epo B (20 mg/kg) logró una eficacia similar que el Taxol (20 mg/kg) . Sin embargo, el F3-deH-dEpoB con 30 mg/kg produjo un mejor efecto terapéutico con 2/4 de desaparición del tumor continuando con 5 dosis (figura 66) . Los cambios del peso corporal durante este experimento se muestran en la figura 67. Los efectos terapéuticos de F3-9 , 10-deshidro-EpoF contra los xenoinjertos MX-1 en dosis diferentes (5-30 mg/kg) con 6 horas de infusión i.v. e inyección i.v. se muestra en las figuras 76 y 77. Conclusión: El 9 , 10-deshidro, 26-trifluoro o ambas modificaciones para dEpoB resultó en 1.5 a 5 veces incrementada la toxicidad in vitro y de 2 a 5 veces el incremento en la vida media en el plasma in vitro . Usando los modelos de xenoinjerto de tumor sólido en ratones descubiertos y usando la técnica de infusión i.v. 6 horas, Q2Dx5~9, via la vena de la cola en dosis máximas toleradas y se evaluó la eficacia antitumor y toxicidad de 9, 10-deshidro-epotilonas. La capacidad para lograr la supresión completa del crecimiento del tumor, reducción del tumor y desaparición permitió la investigación adicional para determinar la relación de recaída y relación de curación después de detener el tratamiento. La 9 , 10-deshidro-EpoB, la epotilona más potente conocida in vitro, a pesar de su alta eficacia, mostró un margen de seguridad terapéutica reducido in vivo. La 9, 10-deshidro-dEpoB con 4mg/kg, 9, 10-deshidro-EpoB con 0.4 mg/kg y 21-hidroxi-9, 10-deshidro-dEpoB con 3 mg/kg todos suprimieron fuertemente el crecimiento del tumor durante un periodo sostenido de tiempo y lograron reducir en algo el tumor, y algunos lograron desaparecer el tumor. El dEpoB a 30 mg/kg, 26-trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB a 20 mg/kg, y paclitaxel a 20 mg/kg todos mostraron" una fuerte supresión del crecimiento del tumor y lograron la desaparición y reducción del tumor de los xenoinjertos MX-1 de carcinoma mamífero de humano en todos los ratones probados. La 26- trifluoro-9, 10-deshidro-dEpoB comparado con dEpoB o paclitaxel logró una cura a largo plazo sin una recaída del tumor y mostró una recuperación rápida del peso corporal para el nivel de control del tratamiento .

Ejemplo 13. Síntesis de Análogos de Ciclopropil-Epotilona Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. 206 Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Rx es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; X es O, S, C(R7)2# o NR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N(RB.)2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, ORB- , HRB- , N (RB 2 SRB, ; -C(0)0RB<; -C(0)RB<; -C0NHRB- ; -0(C=0)RB. ; -0(C=0)ORB.; RB' (C=0) B' ; N3; N2RB' ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -ORB< ; -SRB< ; -N(RB 2; -C(0)0RB<; -C(0)RB- ; -CONHRB- ; -0(C=0)RB. ; -0(C=0)0RB<; -NRB- (C=0) RB< ; N3; N2RB- ; 207 acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalif tico; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta RB. es independientemente hidrógeno, un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenílo, arilalquinilo , heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido; y m es 1, 2 , 3 ó 4. 2. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque X es O, S, C(R7)2f o NR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; 208 RB es hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N(RB.)2; -CY3/ -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, ORB< , NHRB< , N(RB 2 o SRB<; -C(0)0RB>; -C(0)Rb«; -CONHRB. ; -0(C=0)RB. ; -0(C=0)0RB-; -NRB- (C=0) RB. ; N3; N2RB- ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -0RB- ; -SRB< ; -N(RB-)2; -C(0)ORB. ; -C(0)RB<; -C0NHRB. ; -0(C=0)RB-; -0(C=0)0RB- ; -NRB> (C=0) RB< ; N3; N2RB< ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalifático; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos de la misma; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetigueta; en donde cada que se presenta RB. es hidrógeno, un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo , arilalquinilo , heteroarilalquilo, ' heteroarilalquenilo, o heteroaxilalquinilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido ; R8 es, independientemente hidrógeno; halógeno; -0RS; SR9; -N(R9)2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, ORB-, NHRB', N(RB')2 O SRB<; -(CV2)n0R9; - (CV2) nN (R9) 2 , -(CV2)nSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; -(C=0)OR9; -0(C=0)OR9; -NH(C=0)R9; NH(C=0)0R9; -(C=0)NHR9; o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o 209 heteroarilalquilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con una o más presencias de halógeno; -OR9; -SR9; -N(R9)2; -(CV2)nORg; - (CV2) nN (R9) 2 , -(CV2)nSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; -(C=0)0R9; -0(C=0)0R9; H(C=0)R9; - H (C=0) 0R9 ; - (C=0) HR9; o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido, en donde cada que se presenta R9 es independientemente hidrógeno; o un grupo protector; una porción alifática, heteroalif tica, arilo, o heteroarilo, cíclica o acíclica, lineal o ramificada, substituido o no substituida; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta V es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tio, amino, alquilamino, o hidroxilo, tio o amino protegido, cada que se presenta t es independientemente 0, 1 ó 2, y cada que se presenta n es independientemente 0-10; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque RB es metilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque RB es -CF3. 210 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3 ó 4, caracterizado porgue R8 es metilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3 ó 4, caracterizado porque R8 es -C¾OH. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3 ó 4, caracterizado porque R8 es -CH2NH2. 8. Un compuesto de fórmula caracterizado porque X es O, S, C(R7)2, o NR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R5 y Re son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; RB es hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N(RB-)2 -CY3, -CHY2, -C¾Y, en donde Y es F, Br, Cl, I, 0RB. , NHRB- , N(RB<)2 o SRB-; -C(0)ORB<; -C(0)RB«; -CONHRB> ; -0(C=0)RB-; -0(C=0)ORB-; -NRB. (C=0) RB- ; N3; N2RB- ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -ORB. ; -SRB<; -N(RB-)2; -C(0)ORB<; -C(0)RB<; 211 -CONHRB' ; -O (C=0) ¾¦ ; -O (C=0) ORB- ; -NRB- (C=0) RB' ; N3 ; N2RB- ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalifático; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta RB. es independientemente hidrógeno, un grupo protector; una porción alifática, heteroalif tica, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido ; R8 es, independientemente hidrógeno; halógeno; -OR9; -SR9; -N(R9)2; ~CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl, I, ORB' , NHRB<, N(Rb.)2 O SRB<; -(CV2)nOR9; - (CV2) NN (R9) 2 , - (CV2) nSR9 ; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; -(C=0)OR9; -0(C=0)OR9; -NH(C=0)R9; H(C=0)0R9; -(C=0) HR9; o una porción alifática, heteroalif tica, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con una o más presencias de halógeno; -OR9; -SR9; -N(R9)2; -(CV2)N0R9; - (CV2) nN (R9) 2, - (CV2)NSR9; - (C=0)R9; -0(C=0)R9; -(C=0)OR9; -0(C=O)OR9; NH(C=0)R9; -1SIH(C=0) 0R9; -(C=0) HR9; o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, 212 substituido o no substituido, en donde cada que se presenta R9 es independientemente hidrógeno; o un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, o heteroarilo, cíclica o acíclica, lineal o ramificada, substituida o no substituida; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos de la misma; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta V es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tio, amino, alquilamino, o hidroxilo, tio o amino protegido, cada que se presenta t es independientemente 0, 1 ó 2, y cada que se presenta n es independientemente 0-10; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque RB es metilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque RB es -CF3. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, 9, ó 10, caracterizado porque R8 es metilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, 9, ó 10, caracterizado porque Rs es -CH2OH. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, 9, ó 10, caracterizado porque Ra es -CH2 H2- 14. Un compuesto de la fórmula: 213 caracterizado porque R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; R8 es, independientemente hidrógeno; halógeno; -0R9; SR9; -N(R9)2; -CY3, -CHY2/ -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, ORB-, HRB-, N(RB<)2 O SRB-; -(CV2)NOR9; - (CV2) NN (R9) 2 , -(CV2)NSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; -(C=0)0R9; -0(C=0)OR9; -NH(C=0)R9; H(C=0)0R9; - (C=0) HR9; o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cíclico o aciclico, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con una o más presencias de halógeno; -OR9; -SR9; -N(R9)2; - (CV2) NOR9 ; - (CV2) nN (R9) 2, (CV2)NSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; -(C=0)OR9; -0(C=0)OR9; H(C=0)R9; -NH(C=0)OR9; -(C=0)NHR9; o una porción alifática, heteroalif tica, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cíclico o aciclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido, en donde cada que se presenta R9 es independientemente hidrógeno; o un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, o heteroarilo, cíclica o acíclica, lineal o ramificada, substituida o no substituida; o es una 214 epotilona, desoxiepotilona, o análogos de la misma; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta V es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tio, amino, alquilamino o hidroxilo, tio o amino protegido X es O, S, C(R7)2, o MR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB'; -N(RB 2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, ORB- , NHRB- , N (RB- ) 2 o SRB-; -C(0)ORB<; -C(0)RB-; -CONHRB' ; -0(C=0)RB<; -0(C=0)ORB<; -NRB> (C=0) RB. ; N3; N2RB< ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático , substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -ORB. ; -SRB>; -N(RB-) 2; -C(0)ORB-; -C(0)RB-; -CONHRB- ; -0(C=0)RB.; -0(C=0)ORB- ; NRB' (C=0) B' ; N3 ; N2RB- ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalif tico ; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta RB< es hidrógeno, un grupo protector,- una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo , arilalquinilo , 215 heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo , o heteroarilalquinilo , cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque RB es metilo. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque RB es -CF3. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, 15 ó 16, caracterizado porque R8 es metilo. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, 15 ó 16, caracterizado porque R8 es -CH2OH. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, 15 ó 16, caracterizado porque R8 es -CH2NH2. 20. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Rx es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido ; Rs y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; X es O, S, C(R7)2 o NR , en donde cada que se 216 presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior ,- RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N(RB-)2; -CY3, -CHY2/ -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, ORB< , NHRB< , N(RB.)2 o SRB< ; -C(0)ORB'; -C(0)RB. ; -CONHRB' ; -0(C=0)RB.; -0 ( C=0) 0RB' ; -NRB' (C=0) RB- ; N3; N2RB' ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo , cíclico o aciclico, lineal o ramificado, alif tico, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -ORB-; -SRB< ; -N(RB<) 2; -C(0)0RB-; -C(0)RB-; -C0NHRB- ; -0 (C*=0) RB« ; -0(C=0)0RB- ; -NRB' (C=0) RB. ; N3 ; N2 B' ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o aciclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroal if tico ; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta ; en donde cada que se presenta RB- es independientemente hidrógeno, un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática , arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo , arilalquinilo , heteroarilalquilo , heteroarilalquenilo , o heteroarilalquinilo , cíclico o aciclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido. 21. Un compuesto de la fórmula: 217 caracterizado porque RB es hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N(RB<)2; -CY3/ -CHY2, -CH2Y, en donde ? es F, Br, Cl , I, 0RB< , NHRB- , N(RB<)2 o SRB- ; -C(0)ORB- ; -C(0)RB. ; -CONHRB- ; -0(C=0)RB- ; -0(C=0)ORB-; -NRB> (C=0) RB< ; N3; N2RB' ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -ORB- ; -SRB. ; -N (RB< ) 2 ; -C (O) ORB- ; -C (O) RB. ; -CONHRB-; -0(C=0)RB<; -O (C=0) ORB- ; -NRB- (C=0) RB- ; N3; N2RB- ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalifático; o es una epotilona, desoxiepo ilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta RB< es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o un grupo protector; en donde cada que se presenta RB< es independientemente hidrógeno, un grupo protector, una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, 218 heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido,- R5 y RE son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; R8 es, independientemente hidrógeno; halógeno; -0R9; -SR9; -N(R9)2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, 0RB', NHRB-, N(Rb«)2 O SRB<; -(CV2)NOR9; - (CV2) NN (R9) 2 , -(CV2)NSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; -(C=0)OR9; -0(C=0)OR9; -NH(C=0)R9; NH(C=0)OR9; -(C=0)NHR9; o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con una o más presencias de halógeno; -OR3; -SR9; -N(R9)2; -(CV2)NOR9; - (CV2) nN (R9) 2 , (CV2)NSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; - (C=0)OR9; -0(C=O)OR9; H(C=0)R9; -NH(C=0)OR9; -(C=0)NHRG; o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido, en donde cada que se presenta R9 es independientemente hidrógeno; o un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, o heteroarilo, cíclica o acíclica, lineal o ramificada, substituido o no substituida; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o 219 radioetiqueta ; en donde cada que se presenta V es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tio, amino, alquilamino, o hidroxilo, tio o amino protegido, cada que se presenta t es independientemente 0, 1 ó 2, y cada que se presenta n es independientemente 0-10; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque RB es metilo. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque RB es -CF3. 2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, 22 ó 23, caracterizado porque R8 es metilo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, 22 ó 23, caracterizado porque R8 es -CH2OH. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, 22 ó 23, caracterizado porque R8 es -CH2NH2. 27. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque 220 RB es hidrógeno; halógeno; -ORB' ; -SRB' ; -N(RB-)2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, ORB. , NHRB- , N(RB.)2 o SRB<; -C(0)0RB'; -C(0)Rb«; -C0NHRB- ; -O(C=0)RB-; -0(C=0)ORB-; -NRB' (C=0) RB. ; N3; N2RB< ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifético, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -0RB< ; -SRB. ; -N(RB')2; -C (O) ORB- ; -C(0)RB<; -CO HRB- ; -0 (C=0) RB. ; -0 (C=0) 0RB' ; -NRB- (C=0) RB. ; N3; N2RB- ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalifático; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos de la misma; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta RB< es independientemente hidrógeno, un grupo protector; una porción alif tica, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo , o heteroarilalquinilo , cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; R8 es, independientemente hidrógeno; halógeno; -0R9; -SR9; -N(R9)2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, 0RB' , NHRB', N(Rb,)2 O SRB- ; -(CV2)NOR9; - ( CV2 ) NN (RA ) 2 , - (CV2)NSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; -(C=0)0R9; -0(C=0)0R9; - 221 NH(C=0)R9; -NH(C=0)OR9; -(C=0)NHR9; o una porción alifática, eteroalifática, arilo, heteroarilo , arilalquilo, o heteroarilalquilo , cíclico o acíclico, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con una o más presencias de halógeno; -0R9; -SRg; -N(R9)2; (CV2)nOR9; - (CV2)nN(R9) 2, -(CV2)nSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; - (C=0)OR9; -0(C=0)OR9; -NH(C=0)R9; -NH (C=0) 0R9 ; -(C=0)NHR9; o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido , en donde cada que se presenta R9 es independientemente hidrógeno; un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, o heteroarilo, cíclica o acíclica, lineal o ramificada, substituida o no substituida; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos de la misma; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta ; en donde cada que se presenta V es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tio, amino, alquilamino, o hidroxilo, tio o amino protegido, cada que se presenta t es independientemente 0 , 1 ó 2 , y cada que se presenta n es independientemente 0-10; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 222 caracterizado porque RB es metilo. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque RB es -CF3. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación , 28, ó 29, caracterizado porque R8 es metilo. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación , 28, ó 29, caracterizado porque R8 es -CH20H. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación , 28, ó 29, caracterizado porque R8 es -CH2 H2. 33. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula 223 Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula 224 38. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula 39. Un análogo de trans-9 , 10-deshidro-cís-12 , 13-deshidroepotilona . 40. El análogo de trans-9, 10-deshidro-cis-12 , 13-deshidroepotilona, el análogo caracterizado porque contiene un 1C50 menor de 0.01 en una línea celular CCRF-CEM. 41. El análogo de trans-9 , 10-deshidro-cís-12 , 13-deshidroepotilona, el análogo caracterizado porque contiene un IC50 menor de 0.05 en una línea celular CCRF-CEM. 42. El análogo de trans-9, 10-des idro-cis-12, 13-deshidroepotilona, el análogo caracterizado porque contiene un IC50 menor de 0.01 en una línea celular CCRF-CEM resistente al Taxol. 43. El análogo de trans-9, 10-deshidro-cís-12, 13-deshidroepotilona, el análogo caracterizado porque contiene un IC50 menor de 0.05 en una línea celular CCRF-CEM resistente al Taxol. 44. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un análogo de trans-9, 10-deshidro-cis-12 , 13-deshidroepotilona y un excipiente farmacéu icamente aceptable. 225 45. Una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, caracterizada porque comprende un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones 1-32 y un excipiente f rmacéuticamente aceptable. 46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44 ó 45 caracterizada porque comprende además Cremofor . 47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44 ó 45 caracterizada porque comprende además Cremofor y etanol . 48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44 ó 45 caracterizada porque el compuesto se suspende en Cremofor/EtOH 1:1. 49. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44 ó 45 caracterizada porque comprende además un agente citotóxico adicional . 50.- Una -composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, caracterizada porque comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones 1-43 o sales farmacéuticamen e aceptables del mismo; y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es una cantidad suficiente para suministrar 0.001 hasta alrededor de 40 mg de compuesto por kg de peso corporal 226 de un sujeto. . 51. Un método para el tratamiento del cáncer, caracterizado porque comprende: aó¾inistrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-32 a un sujeto que necesita del mismo. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es una cantidad suficiente para suministrar alrededor de 0.001 mg hasta alrededor de 40 mg de compuesto por kg de peso corporal . 53. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es una cantidad suficiente para suministrar alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 25 mg de compuesto por kg de peso corporal . 54. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula : en donde Ra es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido; Rs y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un 227 grupo protector; X es O, S, C(R7)2/ o NR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N(RB<)2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl, I, 0RB- , NHRB- , N(RB-)2 o SRB- ; -C(0)ORB- ; -C(0)RB- ; -CONH B' ; -0(C=0)RB-; -0(C=0)ORB-; NRB- (C=0) RB' ; N3; N2RB' ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -0RB. ; -SRB'," -N(RB')2; -C(0)ORB- ; -C(0)RB<; -CONHRB, ; -0(C=0)RB<; -0(C=0)ORB, ; NRB> (C=0) RB' ; N3; N2RB' ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalifático; o es una epotilona, desoxiepotilona , o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta ; en donde cada que se presenta RB- es independientemente hidrógeno, un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinílo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido; y m es 1, 2, 3 ó 4, el método caracterizado porque 228 comprende las etapas : someter un compuesto de la fórmula: a condiciones de una reacción de metátesis de cierre de anillo . 55. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula: en donde ¾. es hidrógeno o alquilo inferior,- R2 es una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido; Rs y Rs son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; X es 0, S, C(R7)2/ o NR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N(RB<)2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl, I, 0RB< , NHRB, , N(RB 2 o SRB< ; -C(0)0RB. ; -C(0)RB. ; -C0MHRB< ; -0(C=0)RB-; -0(C=0)0RB.; 229 NRB< (C=0) RB' ; N3; N2RB' ; acetal cíclico o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, eteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -0RB- ; -SRB<; -N(RB-)2; -C(0)ORB. ; -C(0)RB>; -CONHRB, ; -0(C=0)RB-; -0(C=0)ORB. ; NRB- (C=0) RB. ; N3; N2RB' ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalifático ; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta ; en donde cada que se presenta RB- es independientemente hidrógeno, un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo , cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido; y m es 1, 2, 3 ó 4, el método caracterizado porque comprende las etapas : someter un compuesto de la fórmula: a condiciones de una reacción de metátesis de cierre de anillo . 230 56. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque las condiciones de una reacción de metátesis de cierre de anillo incluye un catalizador de Grubbs . 57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el catalizador de Grubbs es cloruro de triciclohexilfosfina [1 , 3 -bis (2,4, 6-trimetilfenil) -4,5-dihidroimidazol-2-ilideno] [bencilideno] rutenio (IV) 58. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula: en donde RA es hidrógeno o alquilo inferior; R.2 es una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido; S y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; X es 0, S, C(R7)2/ o R7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N(RB<)2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl , I, ORB< , NHRB< , N(RB.)2 o SRB- ; -C(0)0RB.; -C(0)RE<; -C0NHRB< ; -0(C=0)RB<; -0(C=0)0RB<; 231 NRB' (C=0) RB. ; N3 ; N2RB- ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático , substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -0RB-; ~SRB' ; -N(RB.)2; -C(0)ORB'; -C(0)RB.; -CONHRB' ; -0(C=0)RB-; -O (C=0) 0RB- ; NRB< (C=0) RB- ; N3; N2RB' ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalifático; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta RB- es independientemente hidrógeno, un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo , heteroarilalquenilo , ' o heteroarilalquinilo , cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido; y m es 1, 2, 3 ó 4, el método caracterizado porque comprende las etapas: reducir un compuesto de la fórmula: 232 59. Un método para la preparación de un compuesto fórmula : en donde ¾. es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido; R5 y e son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; X es O, S, C(RT)2, O NR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -ORB' ; -SRB' ; -N(RB.)2; ~CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl, I, ORB< , NHRB< , N (RB< ) 2 o SRB- ; -C(0)0RB- ; -C(0)RB<; -C0NHRB. ; -0(C=0)RB-; -0(C=0)ORB<; NRB- (C=0) RB- ; N3; N2RB- ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -0RB>; -SRB-; - (RB')2; -C(0)ORB.; -C(0)RB>; -CONHRB- ; -0(C=0)RB-; -0(C=0)ORB-; NRB' (C=0) RB' ; N3; N2RB- ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalifático ; o 233 es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos del mismo; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta; en donde cada que se presenta RB. es independientemente hidrógeno, un grupo protector; una porción alifática, heteroalif tica, arilo, heteroarilo , arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido; y m es 1, 2, 3 ó 4, el método caracterizado porque comprende las etapas: oxidar un compuesto de la fórmula: 60. Un método para la preparación de un compuesto fórmula : en donde ¾ es hidrógeno o alquilo inferior,- R2 es una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido; 234 R5 y R.6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; X es O, S,' C (R7) 2, o NR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N (RB< ) 2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl, I, 0RB. , NHRB- , N (RB 2 o SRB' ; -C(0)ORB- ; -C(0)RB' ,- -CONHRB< ; -0(C=0) RB- ; -0 (C=0) 0RB< ; NRB' (C=0) RB' ; N3; N2RB' ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -0RB< ; -SRB- ; -N (RB- ) 2; -C(0)0RB.; -C(0) RB. ; -CO HRB- ; -0(C=0) RB- ; -0 (C=0) 0RB' ; NRB< (C=0) RB- ; N3; N2RB< ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalif tico; o es una epotilona, desoxiepotilona, o análogos de la misma; o es un polímero; carbohidrato; etiqueta de fotoafinidad; o radioetiqueta ; en donde cada que se presenta RB< es independientemente hidrógeno, un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo , arilalquinilo , heteroarilalquilo , heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido; y 235 m es 1, 2, 3 ó 4, el método caracterizado porque comprende las etapas : condensación de óxido de fosfina o reactivo Wittig que tiene la estructura: en donde R' y R" son independientemente un alquilo Ca.8 de cadena lineal o ramificada, o un fenilo, arilo, alcoxi o ariloxi substituido o no substituido; y X es un contraanión tal como cloruro o bromuro; con una cetona que tiene la estructura: 61. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Ri es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es una porción arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo substituido o no substituido; 236 R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; X es O, S, C (R7) 2, o NR7, en donde cada que se presenta R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; RB es, independientemente cada que se presenta, hidrógeno; halógeno; -0RB' ; -SRB' ; -N (RB. )2; -CY3, -CHY2, -C¾Y, en donde Y es F, Br, Cl, I, 0RB- , NHRB. , N(RB-) 2 o SRB- ; -C(0)ORB-; -C(0) RB- ; -CONHRB- ; -0(C=0) RB- ; -0(C=0) ORB- ; NRB' (C=0)RB' ; N3; N2RB- ; acetal cíclico; o arilo, o heteroarilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, alifático, heteroalifático, substituido opcionalmente con uno o más de hidrógeno; halógeno; -ORB' ; -SRB- ; -N(RB.) 2; -C(0) ORB. ; -C(0) RB. ; -CONHRB. ; -0(C=0) RB< ; -O (C=0) ORB- ; -NRB- (C=0) RB. ; N3; N2RB. ; acetal cíclico; o porción de arilo, o heteroarilo cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido alifático, heteroalifático; en donde cada que se presenta RB-es independientemente hidrógeno; un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo , heteroarilalquilo , heteroarilalquenilo, o heteroarilalquinilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, substituido o no substituido. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 o reivindicación 62, caracterizado porque RB es metilo. 237 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 o reivindicación 62, caracterizado porgue RB es hidrógeno. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 o reivindicación 62, caracterizado porque RB es -CF3. 66. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 61 a 65, caracterizado porque Ri es metilo. 67. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 61 a 66, caracterizado porque R2 es en donde R8 es, independientemente hidrógeno; halógeno; -0R9; -SR9; -N(R9)2; -CY3, -CHY2, -CH2Y, en donde Y es F, Br, Cl, I, ORB. , NHRB<, N(RB')2 O SRB. ; -(CV2)nOR9; - (CV2) nN (R9) 2 , -(CV2)nSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; ~(C=0)OR9; -0(O0)0R9; -NH(C=0)R9; NH(C=0)OR9; -(C=0)NHR9; o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo , cíclico o acíclico, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con una o más presencias de halógeno; -OR9; -SR9; -N(R9)2; - (CV2 ) nOR9 ; - (CV2) nN (R9) 2 , -(CV2)nSR9; -(C=0)R9; -0(C=0)R9; -(C=0)OR9; -0(C=O)0R9; NH(C=0)R9; - H (C=0) OR9; - (C=0) HR9 ; o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, 238 substituido o no substituido, en donde cada que se presenta R9 es independientemente hidrógeno; o un grupo protector; una porción alifática, heteroalifática, arilo, o heteroarilo, cíclica o acíclica, lineal o ramificada, substituida o no substituida; en donde cada que se presenta V es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tio, amino, alquilamino, o hidroxilo, tio o amino protegido; y cada que se presenta n es independientemente 0-10; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque R2 es compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque R2 es 70. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 67 hasta 69, caracterizado porque R8 es metilo . 71. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 67 hasta 69, caracterizado porque R8 es -CH2OH. 72. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las 239 reivindicaciones 67 hasta 71, caracterizado porque X es 0. 73. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 61 hasta 71, caracterizado porque X es NH. 74. Un compuesto aislado de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 61 hasta 73. 75. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula: 76. Un compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 75. 77. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula: 78. Un compuesto aislado caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 77. 79. Una composición farmacéutica, caracterizada porque 240 comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 61 a 78, y un excipiente f rmacéuticamente aceptable . 80. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque comprende además CREMOFOR. 81. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79 o la reivindicación 80, caracterizada porque comprende además etanol . 82. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 61 a 78 o una composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 79 a 81, caracterizado porque es para usarse en la medicina. 83. El compuesto o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque es para usarse en la prevención y/o tratamiento del cáncer. 8 . El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 61 a 78, en la manufactura de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del cáncer. 85. El uso de conformidad con la reivindicación 84 para inhibir el crecimiento de tumor y/o metástasis de tumor. 86. El uso de conformidad con la reivindicación 84 u 85, para tratar el cáncer que comprende células de cáncer resistentes a múltiples fármacos.