JP2006500391A - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン - Google Patents

Abstract

その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規クラス、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物の調製方法、および、このような化合物または薬学的組成物を使用して、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患を処置、予防、防止または緩和する方法を提供する。

Description

本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびに、この化合物および組成物を使用して、疾患（例えば、癌、炎症、喘息、ウイルス疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心脈管疾患、および真菌疾患）を処置するための処置方法に関する。本願は、２００２年９月４日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４０８，１８２からの優先権を主張する。

（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍鎖プレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。

ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒトの臨床治験（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９）を受けている非選択的なＣＤＫインヒビターである。

他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロマウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。’３０５特許からの例示的な化合物は、式ＩＩ：

を有する。

Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとして特定のアミノチアゾール化合物を開示する。

ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号に対応する）、米国特許第６，３８３，７９０号，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７ ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９ ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０ ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示する。

ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新規な化合物、処方物、処置および治療に対する必要性が存在する。従って、このような疾患および障害の処置または予防または緩和に有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。

（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、防止または緩和の方法を提供する。

１つの局面において、本願は、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、該化合物は、式ＩＩＩ

に示す一般構造を有し、ここで：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^６Ｒ^７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７−および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７−からなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｒ^９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、同じであっても異なっていてもよく、後に以下に示すＲ^９の表から独立して選択される１個〜６個のＲ^９基で置換されたアルキル、

からなる群から選択され、ここで、
Ｒ^２についての上記の定義における該アリールは、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ^５、ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＦ_３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ_３からなる群から独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、

からなる群から選択され、ここで、
Ｒ^３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびに、構造がＲ^３について直ぐ上に示されているヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得るか、または、必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され；
Ｒ^４はＨ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ^５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から独立して選択されるか；あるいは
必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ^５Ｒ^１０中のＲ^５およびＲ^１０、または（ｉｉ）該部分−ＮＲ^５Ｒ^６中のＲ^５およびＲ^６が、一緒に結合して、シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、１つ以上のＲ^９基で独立して置換され；
Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｒ^６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０，−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７からなる群から選択され；
Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり、そして
ｎは１〜４である。

式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして、増殖性疾患（例えば、癌、炎症および喘息）の処置および予防に有用であり得る。これらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心脈管疾患、ウイルス疾患および真菌疾患の処置に有用であり得る。

（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩにより表されるピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上記の通りである。

別の実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ^６、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^６，、アリールまたはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はＨ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、シクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、

であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、置換されていないか、もしくは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて別個に置換されており、各部分は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ^５からなる群から別個に選択される。

別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈまたは低級アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈまたは低級アルキルである。

別の実施形態において、ｍは０〜２である。

別の実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、シクロプロピル、低級アルキル、アリール、ＣＨ_２ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または−ＯＲ^６である。

別の実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、

であり、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分の各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分は、ハロゲン、ＣＦ_３、低級アルキル、ＯＭｅ、アリール、シクロプロピルおよびＣＮからなる群から独立して選択される
さらなる実施形態において、Ｒ^３は、

である。

さらなる実施形態において、Ｒ^４はＨである。

さらなる実施形態において、Ｒ^５はＨである。

さらなる実施形態において、Ｒ^８は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

さらなる実施形態において、ｍは０である。

さらなる実施形態において、ｎは１または２である。

本発明の化合物の基を表１に示す。
（表１）

上記および本開示全体で使用される場合、他に示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものと理解されるべきである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される。

「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に定義される通りである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、「環系置換基」によって置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で記載される通りである。ヘテロアリールの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。

「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に定義された通りである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に定義された通りである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。

「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、これらの環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、上で定義した通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素または臭素であり、そしてより好ましいものは、フッ素および塩素である。

「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じであっても異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。

「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、環炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭辞である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得；このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りの「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。

本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環

において、２および５の印のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。

「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである、アルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。

「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。

「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。

用語「置換される」は、指定された元素上の１つ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、既存の状況下での指定された元素の通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。

用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

本明細書中に文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注意されるべきである。

化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、これは、この基が、就職された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照して認識される。

任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、任意の構成または式ＩＩＩ中に１回以上生じる場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎にその定義が独立している。

本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組成物から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経て、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中で援用される。

「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、固相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫを阻害し、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を意味する。

式ＩＩＩの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の式ＩＩＩの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中）で、式ＩＩＩの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、ビスルフェート、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファスルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）など。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））。これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。

例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。

全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。

式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。

本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であると企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。

本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）のようなプロテインキナーゼのインヒビターであり得る。式ＩＩＩの新規化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経性疾患／神経変性疾患、喘息、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経細胞、脱毛症および心脈管疾患の治療に有用であると期待される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用した米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、この開示は、本明細書中に援用される。

より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下が挙げられる（がこれらに限定されない）種々の癌の処置に有用であり得る：癌腫（膀胱、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌を含む）；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、または（ｒｏ）骨髄急性白血病を含む）；間葉系起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、テトラカルシノーマ、骨肉腫、ゼノドローマ色素（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）。

一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸線腫症、神経−線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、子宮体腎炎、血管形成術または脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌感染）の処置に有用であり得る、可逆的な抗悪性腫瘍薬剤として機能し得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５が、タウタンパク質のリン酸化に関与するという最近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）により示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患において異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中で上述した型が挙げられるがこれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性狼蒼、エリテマトーデス、自己免疫媒介性子宮体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮症および小脳変性が挙げられるがこれらに限定されない）、脊髄形成異常症候群、形成性貧血、心脈管梗塞に関連する虚血性損傷、毒素誘導性またはアルコール関連の肝臓疾患、造血性疾患（慢性貧血および形成性貧血が挙げられるがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が挙げられるがこれらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎（ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛の処置に有用である。

式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）の処置に有用である。

式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学療法に有用であり得る。化学的予防は、転移現象の開始をブロックするか、または、すでに損傷に冒されている前悪性細胞の増殖をブロックするか、または、腫瘍再発を阻害するかのいずれかによって、侵襲性の癌の発症を阻害するものとして定義される。

式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を阻害することにおいて有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、Ｐ１３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても機能し得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効であり得る。

本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することによって、ＣＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。

好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜５００ｍｇの式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜２５ｍｇの式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。

本発明の化合物はまた、１種以上の放射線療法のような抗癌処置、および／または、１種以上の抗癌剤と組み合せて（一緒に、または、続けて投与される）有用であり得、該抗癌剤は、以下からなる群から選択される：抗悪性腫瘍薬剤、細胞毒性薬剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）が挙げられるがこれらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスターまたはトポテカン）；微小管相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸合成インヒビター（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＴＥＭＯＤＡＲ^ＴＭ）、シクロホスファミド）；ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ^ＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＣＨ ６６３３６）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製のＺａｒｎｅｓｔｒａｓまたはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達系インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ^ＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製））；ホルモン併用療法；アロマターゼとの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビン。

他の抗癌（抗新生物としても公知）剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリメチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスタチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミン。

固定用量として処方される場合、このような組合せ生成物は、本明細書中に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、および、その投薬範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスの誘導において、公知の細胞傷害性薬剤と同時に作用することが見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの化合物はまた、組合せ処方が不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤と連続投与され得る。本発明は、投与の順序に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤の投与の前後のいずれかに投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤の投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに担当医の技術範囲内である。

従って、１つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、一定量の１種以上の上記の抗癌処置および抗癌剤を含み、ここで、化合物／処置の量が、所望の治療効果を生じる。

本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学アッセイによって確認され得る。後に記載される、例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびその塩を用いて実施される。

本発明はまた、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。

本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤにおいて見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。

吸入用に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。

また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物への転換が意図される固形調製物も、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で慣用的な、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。

好ましくは、その化合物は経口的に投与される。

好ましくは、その薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。

調製物の単位用量における活性成分の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇまで、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇまで変化され得、または調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況のために適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。簡便さのために、毎日の総投薬量は分割され得、そして要求に応じてその日間に分けて投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される典型的な毎日の投薬量レジメンは、２回〜４回の分割用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日まで、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日までの範囲であり得る。

本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈物を含むキットである。

本発明のなお別の局面は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに、一定量の少なくとも１種の抗癌療法および／または上に列挙される抗癌剤を含むキットであり、この２つ以上の成分の量が、所望の治療効果を生じる。

本明細書中に開示される本発明は、以下の調製実施例および実施例により例示されるが、開示の範囲が限定されるものと解釈されるべきでない。代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。

ＮＭＲデータが提示される場合、^１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，^１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）で取得し、挿入的に示されるＨｅｒｔｚにおけるプロトンの数、多重性、およびカップリング定数と共に、Ｍｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｐｐｍ ｄｏｗｎ ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００分光計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％ ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。

以下の溶媒および試薬は、カッコ内の略語により言及され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフロオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴スペクトロスコピー：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分光分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分光分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温すなわちｒｔ（周囲）：約２５℃。

一般に、本発明において記載される化合物は、以下のスキーム１に記載される一般経路によって調製され得る。
（スキーム１）

カリウムｔ−ブトキシドおよびギ酸エチルを用いて開始ニトリルを処理し、中間エノール２を生じ、これを、ヒドラジンで処理して、所望の置換３−アミノピラゾールを得る。３型の化合物と、５型の適切に官能化したケトエステルとの縮合により、スキーム３に示されるようなピリドン６を生じる。この一般経路で使用されるケトエステルは、市販のものであっても、スキーム２に例示されるように作製してもよい。
（スキーム２）

９型の塩化物は、ピリドン８のＰＯＣｌ_３での処理により調製され得る。Ｒ^２がＨに等しい場合、この位置での置換は、求電子的ハロゲン化、アシル化、および種々の他の求電子的芳香族置換によって、９型の化合物について可能である。

Ｎ７−アミノ官能性の導入は、スキーム３に示されるように、２−プロパノール中のアンモニアとの反応による、９型の化合物の塩素の置換によって達成され得る。
（スキーム３）

次いで、Ｃ−７アミノ中間体１０を、適切な塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはクロロホルメートでアシル化またはスルホニル化して、スキーム４に示されるように、所望の生成物を生じる。
（スキーム４）

ここで、６型の化合物においてＲ^３がＯＥｔである場合、１２型のジクロリドは、スキーム４に概説されるように容易に調製され得る。７−塩化物の選択的な置換によって、１３型の化合物を生じ、これは、１４型の生成物または対応するスルホンイミドに容易に変換され得る。
（スキーム５）

（調製実施例）
（調製実施例１）

（工程Ａ）

独国特許ＤＥ １９８３４０４７Ａ１の１９頁目の手順に従った。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ，０．０５５ｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ，０．０２５ｍｏｌ）およびギ酸エチル（４．０７ｇ，０．０５５ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。すぐに沈殿が形成した。この混合物を１２時間撹拌した。真空下で濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で撹拌した。得られた残留物を、デカントし、Ｅｔ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で残留物からＥｔ_２Ｏを除去した。残留物を冷Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４〜５に調節した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して黄褐色の液体としてアルデヒドを得た。
（工程Ｂ）

調製実施例１、工程Ａからの生成物（２．１２ｇ，０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ_２ＮＨ_２Ｈ_２Ｏ（１．９５ｇ，０．０３９ｍｏｌ）および１．８ｇ（０．０２９モル）の氷冷ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ （１．８ｇ，０．０２９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。これを６時間還流し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中で撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを９に調節した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、蝋状の橙色固体として生成物を得た。

（調製実施例２〜３）
表２の第２列に示すニトリルで置き換える以外は、調製実施例１に示すのと本質的に同じ手順によって、表２の第３列の化合物を調製した：
（表２）

（調製実施例４）

（Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６）に概説されるように反応を行なった。こうして、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミドリチウムの撹拌溶液に、−６５℃〜−７０℃にて、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、酸塩化物をＴＨＦ中の溶液として添加した。反応混合物を−６５℃〜−７０℃にて３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することによって反応を終了した。得られた２相の混合物を、大気温度まで温めさせた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を回収した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして、真空下で濃縮して、粗製の重要なエステルを得、これをその後の縮合に使用した。

（調製実施例５〜１０）
表３の第２列に示す酸クロリドで置き換えること以外は、調製実施例４に示すのと本質的に同じ手順によって、表３の８−ケトエステルを調製した：
（表３）

（調製実施例１１）

ＴＨＦ中の酸溶液に、Ｅｔ_３Ｎを添加し、その後、−２０℃〜−３０℃にてギ酸クロロイソブチルを添加した。この混合物を−２０℃〜−３０℃にて３０分間撹拌した後、塩酸トリエチルアミンをアルゴン下で濾過し、濾液を−６５℃〜−７０℃にてＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに概説するように調製した）に添加した。１Ｎ ＨＣｌを添加した後、反応混合物を慣用的に調製（ｗｏｒｋｕｐ）し、溶媒を蒸発させて、粗製ｐ−ケトエステルを単離した。この粗製物質を引き続く縮合において使用した。

（調製実施例１２〜１３．１２）
表４の第２列に示すカルボン酸で置き換える以外は、調製実施例１１に示すのと本質的に同じ条件によって、表４の第３列に示す化合物を調製した：
（表４）

（調製実施例１４）

ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（２．０ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）および酢酸ベンゾイルエチル（４．５８ｍＬ、１．１当量）の溶液を、還流しながら３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた個体をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して、白色固体（２．０４ｇ，４０％収率）を得た。

（調製実施例１４）
表５の第２列に示すアミノピラゾール、および表５の第３列に示すエステルで置き換える以外は、調製実施例１４に示すのと本質的に同じ手順によって、表５の第４列に示す化合物を調製した：
（表５）

（調製実施例３３）

ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンゾイル酢酸エチル（１．７６ｍＬ，１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）を、還流しながら７２時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして、真空下で乾燥させた（０．４７ｇ，２１％収率）。

（調製実施例３３．１０）

米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ナトリウム（２．３ｇ，２当量）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に少しずつ添加した。ナトリウムが完全に溶解すると、３−アミノピラゾール（４．２ｇ，０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ，１．１当量）を添加し、得られた溶液を還流まで３時間加熱した。得られた懸濁物を室温まで冷却して濾過した。フィルターケークをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、水（２５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを１〜２に調節した。得られた懸濁物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体を得た（４．７５ｇ，６３％収率）。

（調製実施例３３．１１〜３３．１２）
表５．１の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例３３．１０に示すのと本質的に同じ手順によって、表５．１の第３列に示す化合物を調製する：
（表５．１）

（調製実施例３８）

ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中の、調製実施例１４で調製した化合物（１．０ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。得られたスラリーをＥｔ_２Ｏで希釈し、濾過し、固体残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ_２Ｏ洗浄物を０℃まで冷却し、氷で処理した。激しい反応が止むと、得られた混合物をＨ_２Ｏで希釈し、分離し、そして、有機層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た（０．８６ｇ，７９％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２３０。

（調製実施例３５〜５３．１５）
表６の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例３４に示すのと本質的に同じ手順によって、表６の第３列に示す化合物を調製した：
（表６）

（調製実施例５３．１６）

ＰＯＣｌ_３（６２ｍＬ）を窒素下５℃まで冷却し、ジメチルアニリン（１１．４ｇ，２．８当量）および調製実施例３３．１０で調製した化合物（４．７５ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を３０℃まで冷却し、減圧下でＰＯＣｌ_３を蒸留した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、氷上に注いだ。１５分間撹拌した後、固体ＮａＨＣＯ_３で混合物のｐＨを７〜８に調節した。層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製生成物を溶離液として５０：５０ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジメチルアニリンを溶離した。次いで、溶離液を７５：２５ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサンに変えて、所望の生成物を溶離した（４．５８ｇ，７７％収率）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝１８８。

（調製実施例５３．１７〜５３．１８）
表６．１０の第２列の化合物で置き換える以外は、調製実施例５３に示すのと本質的に同じ手順によって、表６．１０の第３列に示す化合物を調製する：
（表６．１０）

（調製実施例５４）

ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中の調製実施例３４で調製した化合物（０．１０ｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（０．０８５ｇ，１．１当量）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．１３ｇ，１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３０８。

（調製実施例５５〜６８．１５）
表７の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例５４に示すのと本質的に同じ手順によって、表７の第３列に示す化合物を調製した：
（表７）

（調製実施例６９）

ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の調製実施例３５で調製した化合物（０．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＣＳ（０．１８ｇ，１．１当量）で処理し、得られた溶液を環流まで４時間加熱した。さらにＮＣＳ（０．０３２ｇ，０．２当量）を添加し、得られた溶液を環流にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．２８ｇ，８３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２８２。

（調製実施例７０）
表８の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例６９に示すのと本質的に同じ手順によって、表８の第３列に示す化合物を調製した：
（表８）

（調製実施例７１）

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の調製実施例３４からの化合物（１．０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（１．２４ｍＬ，３．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、過剰量のＰＯＣｌ_３を、氷を添加してクエンチした。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ ＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．９５ｇ，８５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２５８。

（調製実施例７２）

ＴＨＦ中の調製実施例７１の生成物（０．２５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．０４１ｇ，１．１当量）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏを添加してクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液として６０：４０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．１７ｇ，６９％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２６０。

（調製実施例７３）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の調製実施例７２で調製した化合物（０．１２ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフェート（０．０８８ｍＬ，２．０当量）、５０％ ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）および触媒量のＢｕ_４ＮＢｒの溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．０６２ｇ，４８％収率）。

（調製実施例７４）

２−プロパノール（５０ｍＬ，１００．０ｍｍｏｌ）および３７％ ＮＨ_３水溶液（１０．０ｍＬ）中の調製実施例５４で調製した化合物（３．０８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ ＮＨ_３を、５０℃にて１日間、封鎖した圧力容器（ｃｌｏｓｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｖｅｓｓｅｌ）内で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を。溶離液として３：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色固体（２．３０ｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝２８９。

（調製実施例７５〜９０）
表８．１０の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例７４に示すのと本質的に同じ手順によって、表８．１０の第３列に示す化合物を調製する：
（表８．１０）

（実施例１）

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製実施例７４で調製した化合物（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ）およびイソプロピルイソシアネート（３０μＬ）を添加した。反応混合物を６０℃にて２０時間加熱し、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、フィルムとして生成物を得た。フィルムを、逆層ＨＰＬＣにより精製して、無色の固体として最終生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１。

（実施例２〜１３）
表９の第２列のアミンで置き換える以外は、実施例１に示されるのと本質的に同じ手順、および、適切なアシル化剤もしくはスルホン化剤（いくつかの例は、表９の第３列に特定される）使用することによって、本発明において開示される化合物を調製し得る（いくつかの例は、表９の第４列に特定される）。
（表９）

（実施例１４）

（工程Ａ）
ジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５／１．０）中の実施例９で調製した化合物の溶液に、室温で、シクロペンチルアミン（１．２当量）を滴下する。得られた溶液を、環流にて１６時間で撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。粗製物質を、分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）により精製する。

（工程Ｂ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例１４、工程Ａにおいて調製した化合物の溶液に、ＴＦＡ（５当量）を滴下する。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮する。粗製物質をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２ｍＬ）およびブライン（１×２ｍＬ）で連続して洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質を、分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）により精製する。

（実施例１５〜２４）
表１０の第２列の塩化物で置き換える以外は、実施例４８に示すのと本質的に同じ手順により、表１０の第３列に示す化合物を調製する。
（表１０）

（アッセイ）
本発明において開示される化合物についてのアッセイは、当業者に公知の方法によって実施され得る。以下は、例示的なアッセイである：
（バキュロウイルス構築物）
サイクリンＥを、ＰＣＲにより、アミノ酸末端に５つのヒスチジン残基を追加し、ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローニングし、ニッケル樹脂上で精製させる。発現したタンパク質は、およそ４５ｋＤａである。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を追加し、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３中にクローニングする。発現したタンパク質は、およそ３４ｋＤａのサイズである。

（酵素生成物）
サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、同量の感染多重度（ＭＯＩ＝５）でＳＦ９細胞に同時に４８時間、感染させる。１０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって、細胞を回収し、次いで、氷上でペレットを、ペレットの容積の５倍の容量の溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣＩ、１％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する）中で３０分間溶解する。溶解物を１５０００ｒｐｍで１０分間スピンダウンし、上清を保持する。５ｍｌのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞につき）を溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。イミダゾールを、２０ｍＭの最終濃度までバキュロウイルスの上清に添加し、次いで、ニッケルビーズと共に４℃にて４５分間インキュベートする。２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液を用いて、タンパク質を溶出する。溶出物を２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００μＭ オルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含有）中で一晩透析する。酵素を、−７０℃にてアリコートで保存する。

（インビトロキナーゼアッセイ）
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中で実施する。酵素を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝液中、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈する。これらの反応において使用する基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）由来のビオチン化ペプチドである。基質を氷上で溶かし、キナーゼ緩衝液中、２μＭに希釈する。化合物を、所望の濃度まで１０％ ＤＭＳＯ中に希釈する。各キナーゼ反応につき、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの２μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験のために、各ウェルにおいて１０μｌの希釈化合物と合わせる。キナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を添加することにより開始する。１時間室温にて反応させる。０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌ ストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を含有する停止緩衝液２０μｌを、１５分間添加することによって反応を停止する。次いで、ＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉する。２Ｍ ＮａＣｌで２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌで２回、ビーズを洗浄することによって、非特異的なシグナルを排除する。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を使用して、放射活性シグナルを測定する。

（ＩＣ_５０の決定）
各々二連の、８点の連続希釈の阻害化合物からの、生じた阻害データから、容量−応答曲線をプロットする。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットし、この活性は、処理サンプルのＣＰＭを未処理のサンプルのＣＰＭで割ることによって算出する。ＩＣ_５０値を生じるために、次いで、容量−応答曲線を、標準的なシグモイド曲線にフィットさせ、ＩＣ_５０値を非線形回帰分析により導く。

本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合せて記載されているが、これらの多くの変更、改変および他のバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての変更、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内にあるとみなされる。

Claims (37)

1. 構造式
   

   

   によって表される化合物であって、ここで：
   Ｑは、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^６Ｒ^７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７−および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７−からなる群から選択され；
   Ｒ^２は、Ｒ^９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、同じであっても異なっていてもよく、後に以下に示すＲ^９の表から独立して選択される１個〜６個のＲ^９基で置換されたアルキル、
   

   

   からなる群から選択され、ここで、
   Ｒ^２についての上記の定義における該アリールは、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ^５、ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＦ_３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ_３からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
   

   

   からなる群から選択され、ここで、
   Ｒ^３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびに、構造がＲ^３について直ぐ上に示されているヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得るか、または、必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^４はＨ、ハロまたはアルキルであり；
   Ｒ^５はＨまたはアルキルであり；
   Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から独立して選択されるか；あるいは
   必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ^５Ｒ^１０中のＲ^５およびＲ^１０、または（ｉｉ）該部分−ＮＲ^５Ｒ^６中のＲ^５およびＲ^６が、一緒に結合して、シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、１つ以上のＲ^９基で独立して置換され；
   Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^８は、Ｒ^６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０，−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７からなる群から選択され；
   Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から選択され；
   ｍは０〜４であり、そして
   ｎは１〜４である、
   化合物。
2. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７は非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、ＣＦ_３、アルキルおよび−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい１〜３個の部分で置換されたアリール、ならびにアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合した１〜３個のアリール部分で置換されたヘテロアリールであり、該アリール基もしくはヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾリル、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＦ_３、アルキルおよび−ＯＣＦ_３からなる群から別個に選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい、１〜３個の部分で必要に応じて置換され；
   Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、低級アルキル、−ＣＨ_２−ＯＲ^６、ＯＲ^６、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、シクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、ヘテロシクリルアルキル、
   

   

   であり、ここで、Ｒ^３についての該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、置換されていないか、もしくは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて別個に置換されており、各部分は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ^５からなる群から別個に選択される、化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^１０はＨであり、そして、Ｒ^７は、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、ＣＦ_３、アルキルおよび−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい１〜３個の部分で置換されたアリール、ならびにアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合した１〜３個のアリール部分で置換されたヘテロアリールであり、該アリール基もしくはヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾリル、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＦ_３、アルキルおよび−ＯＣＦ_３からなる群から別個に選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい、１〜３個の部分で必要に応じて置換され；
   Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、低級アルキル、−ＣＨ_２−ＯＲ^６、−ＯＲ^６、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり；そして
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、シクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
   

   

   であり、ここで、Ｒ^３についての該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもより１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分は、ハロゲン、ＣＦ_３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ^５からなる群から独立して選択される、
   化合物。
4. Ｒ^２が、ハロゲン、−ＣＨ_２ＯＲ^６、ＣＮ、ＣＦ_３、低級アルキル、シクロプロピル、Ｃ （Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＲ^６またはアリールである、請求項２に記載の化合物。
5. 請求項２に記載の化合物であって、Ｒ^３が、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
   

   

   であり、ここで、Ｒ^３について上に示される、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分の各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分は、ハロゲン、ＣＦ_３、低級アルキル、ＯＭｅ、アリール、シクロプロピルおよびＣＮからなる群から独立して選択される、
   化合物。
6. Ｒ^４がＨである、請求項２に記載の化合物。
7. Ｒ^５がＨである、請求項２に記載の化合物。
8. Ｒ^６がＨであり、Ｒ^７が非置換のアリールである、請求項２に記載の化合物。
9. Ｒ^６がＨであり、Ｒ^７が非置換のヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
10. Ｒ^７が４−ピリジルである、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ^７が４−ピリジル−Ｎ−オキシドである、請求項２に記載の化合物。
12. Ｒ^７が４−ピリジルであり、Ｑが−ＳＯ_２−ＮＨＲ^７である、請求項２に記載の化合物。
13. Ｒ^７が４−ピリジル−Ｎ−オキシドであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^７−である、請求項２に記載の化合物。
14. 前記Ｒ^２がＢｒである、請求項３に記載の化合物。
15. 前記Ｒ^３がＣｌである、請求項３に記載の化合物。
16. Ｒ^２がイソプロピルまたはエチルである、請求項３に記載の化合物。
17. Ｒ^２が−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項３に記載の化合物。
18. Ｒ^２がシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
19. Ｒ^２がＣＮである、請求項３に記載の化合物。
20. Ｒ^３が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたは
    

    

    である、請求項５に記載の化合物。
21. Ｒ^３がイソプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ^３が
    

    

    である、請求項２０に記載の化合物。
23. Ｒ^３が非置換のフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
24. Ｒ^８は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨまたは−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＨ_３であり、ここで、ｎが１または２である、請求項５に記載の化合物。
25. Ｒ^３は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、低級アルキル、アルコキシおよびＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
26. 以下：
    

    

    

    からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
27. 以下の式：
    

    

    の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
28. １つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、該方法は、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量をこのような阻害を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
29. サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
30. 前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記疾患が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚の癌、扁平上皮細胞癌；白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫；急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；メラノーマ、セミノーマ、テトラカルシノーマ、骨肉腫、ゼノドローマ色素、角化細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
32. サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、一定量の第１の化合物と；少なくとも１種の第２の化合物とを、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、該第２の化合物は、抗癌剤であり；ここで、該第１の化合物と該第２の化合物の量が、治療効果を生じる、方法。
33. 放射線療法をさらに包含する、請求項３２に記載の方法。
34. 前記抗癌剤が、抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、Ｌ７７８，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリメチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスタチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
35. 少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
36. シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）（チピファルニブ）、Ｌ７７８，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリメチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスタチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項３５に記載の薬学的組成物。
37. 単離され、かつ、精製された形態の、請求項１に記載の化合物。