JP2017516778A - 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびmalt1阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、ハロゲン、シアノ、またはハロゲンにより場合により置換されているC1〜C3アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、もしくはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgもしくはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回もしくは複数回場合により置換されているC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノもしくはC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルにより場合により置換されているC3〜C6シクロアルキルであって、かつ/もしくは前記任意選択の置換基の2つは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個のO原子を含む4〜6員の環化もしくはスピロ環式の飽和複素環式環を形成していてもよい、C3〜C6シクロアルキル;C1〜C6アルコキシにより場合により置換されているフェニル;NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキルにより場合により置換されている);Rg;またはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルであり、
Rgは、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rは、Raにより2回以上、独立して置換されているフェニル、Rbにより1回もしくは複数回独立して置換されている2−ピリジル、Rcにより1回もしくは複数回独立して置換されている3−ピリジル、またはRdにより1回もしくは複数回独立して置換されている4−ピリジルであり、
Raは、互いに独立して、ハロゲン;シアノ;−COOC1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ハロゲン、またはNおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環(前記環は、C1〜C6アルキルにより場合により置換されている、)により場合により置換されているC1〜C6アルキルで;NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている)である、
かつ/あるいは
2つのRaは、それらが結合している環原子と一緒になって、1〜2個のN原子を有する5〜6員の複素環式または複素芳香族環を形成していてもよく、こうしたいずれの環もC1〜C6アルキルまたはオキソにより場合により置換されており、
Rb、RcおよびRdは、互いに独立して、ハロゲン;オキソ;ヒドロキシル;シアノ;ハロゲンにより場合により置換されているC1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルコキシカルボニル;フェニル;N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ;ハロゲンまたはフェニルにより場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されている、C1〜C6アルキル、またはモノ−もしくはジ−N−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている);O−Rh;またはRhであり、
Rhは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環(前記環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている)である)。
R1がハロゲンであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rbにより1回もしくは複数回独立して置換されている2−ピリジル、Rcにより1回もしくは複数回独立して置換されている3−ピリジル、またはRdにより1回もしくは複数回独立して置換されている4−ピリジルであり、
Rb、RcおよびRdが、実施形態1に定義されている通りである、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1がシアノであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rbにより1回もしくは複数回独立して置換されている2−ピリジル、Rcにより1回もしくは複数回独立して置換されている3−ピリジル、またはRdにより1回もしくは複数回独立して置換されている4−ピリジルであり、
Rb、RcおよびRdが、実施形態1に定義されている通りである、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、ハロゲンにより場合により置換されているC1〜C3アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rbにより1回もしくは複数回独立して置換されている2−ピリジル、Rcにより1回もしくは複数回独立して置換されている3−ピリジル、またはRdにより1回もしくは複数回独立して置換されている4−ピリジルであり、
Rb、RcおよびRdが、実施形態1に定義されている通りである、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、クロロであり、残りの置換基が、実施形態1または2に定義されている通りである、
実施形態1もしくは2の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
R1が、クロロであり、
Rが、Rbにより1回または複数回独立して置換されている2−ピリジルであり、残りの置換基が、実施形態2に定義されている通りである、
実施形態2の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、クロロであり、
Rが、Rcにより1回または複数回独立して置換されている3−ピリジルであり、残りの置換基が、実施形態2に定義されている通りである、
実施形態2の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、クロロであり、
Rが、Rdにより1回または複数回独立して置換されている4−ピリジルであり、残りの置換基が、実施形態2に定義されている通りである、
実施形態2の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
Rが、Rdにより1回または複数回独立して置換されている4−ピリジルであり、残りの置換基が、実施形態4に定義されている通りである、
実施形態4の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、ハロゲン、シアノ、またはハロゲンにより場合により置換されているC1〜C3アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、もしくはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgもしくはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回もしくは複数回場合により置換されているC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノもしくはC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルにより場合により置換されているC3〜C6シクロアルキルであって、もしくは前記任意選択の置換基の2つが、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個のO原子を含む4〜6員の環化もしくはスピロ環式の飽和複素環式環を形成していてもよい、C3〜C6シクロアルキル;C1〜C6アルコキシにより場合により置換されているフェニル;NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキルにより場合により置換されている5〜6員のヘテロアリール環;Rg;またはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Raにより2回以上、独立して置換されているフェニルであり、
Raが、互いに独立して、ハロゲン;シアノ;−COOC1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ハロゲン、または1〜2個のN原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキルにより場合により置換されている)により場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている)である、
かつ/あるいは
2つのRaが、それらが結合している環原子と一緒になって、1〜2個のN原子を含有する5〜6員の複素環式または複素芳香族環を形成し、こうしたいずれの環も、C1〜C6アルキルまたはオキソにより場合により置換されている、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1がハロゲンであり、
Rが、Raにより2回以上、独立して置換されているフェニルであり、
Raが、互いに独立して、ハロゲン;シアノ;−COOC1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;フルオロ、または1〜2個のN原子を含有する5〜6員の複素環式環(ヘテロシクリルが、C1〜C6アルキルにより場合により置換されている)により場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている)であり、
残りの置換基が、実施形態1に定義されている通りである、
実施形態1もしくは15の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)尿素;
(S)−メチル3−クロロ−5−(3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ベンゾエート;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(3−シアノ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)尿素;
1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−クロロフェニル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−エトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(6−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(3−クロロ−4−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(2−クロロ−7−イソ−プロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(3,5−ジクロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)尿素;
1−(5−クロロ−2−オキソインドリン−7−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロ−メチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(7−(tert−ブチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(7−(sec−ブチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(R)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−シクロブチルピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシエトキシ)−エチル)−ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,4−ジオキサン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシプロパン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシプロパン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)尿素;
(R)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(メトキシ(フェニル)メチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロブチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロブチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(イソプロポキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,3−ジメトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ベンジルオキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
tert−ブチル2−(2−クロロ−6−(3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン−4−カルボキシレート;
1−(7−(3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(ピリジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
2−クロロ−6−(3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ウレイド)−N,N−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシプロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メチルピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−((R)−2−メトキシ−プロポキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(5−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−(ジフルオロメチル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(メトキシ(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(2−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシ−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−シアノ−7−(1−メトキシ−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((1R,2R)−1,2−ジメトキシ−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−(((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−(((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−(((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)メトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−(((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)メトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−シアノピリジン−4−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(2−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチル−アミノ)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシ−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(モルホリン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(4−メチルモルホリン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(4−(4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(6−(4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(メチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
2−(3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン1−オキシド;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(モルホリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(2−メチル−1−(メチル−アミノ)プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(4−メチルモルホリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;および
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
から選択される、特に実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1がフルオロであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rbにより1回または複数回置換されている2−ピリジルであり、
Rbが、互いに独立して、ハロゲン;オキソ;ヒドロキシル;シアノ;ハロゲンにより場合により置換されているC1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルコキシカルボニル;フェニル;N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ;ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはモノ−もしくはジ−N−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている);O−Rh;またはRhであり、
Rhが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環(前記環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている)である、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1がフルオロであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rcにより1回または複数回置換されている3−ピリジルであり、
Rcが、互いに独立して、ハロゲン;オキソ;ヒドロキシル;シアノ;ハロゲンにより場合により置換されているC1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルコキシカルボニル;フェニル;N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ;ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはモノ−もしくはジ−N−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている);O−Rh;またはRhであり、
Rhが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル(前記環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている)である、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1がフルオロであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rdにより1回または複数回置換されている4−ピリジルであり、
Rdが、互いに独立して、ハロゲン;オキソ;ヒドロキシル;シアノ;ハロゲンにより場合により置換されているC1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルコキシカルボニル;フェニル;N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ;ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはモノ−もしくはジ−N−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている);O−Rh;またはRhであり、
Rhが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロシクリル(前記環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている)である、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
本明細書で使用する場合、用語「C1〜C6アルキル」は、最大6個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、C1〜C6アルキルは、1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の炭素原子を有する、炭化水素部位を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルなどが含まれる。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)錠剤についてはさらに、滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、
c)必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
本発明の化合物の合成は、スキーム1に概説されている通り行われる:
略語
Ac2O 無水酢酸
AcOEt 酢酸エチル
AcOH 酢酸
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
bs 幅広いシングレット
BuLi n−ブチルリチウム
CaCl2 塩化カルシウム
CCl4 四塩化炭素
CDI カルボニルジイミダゾール
CHCl3 クロロホルム
CH3CN アセトニトリル
CO2 二酸化炭素
Cs2CO3 炭酸セシウム
d ダブレット
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
h 時間
HCl 塩酸
hept. ヘプテット
H2O 水
H2SO4 硫酸
HCHO ホルムアルデヒド
HCOOH ギ酸
HNO3 硝酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空
iPrOH イソプロパノール
IST International Sorbent Technology(供給業者)
K2CO3 炭酸カリウム
KNO3 硝酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LiCl 塩化リチウム
LiOH 水酸化リチウム
mCPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MnO2 二酸化マンガン
m マルチプレット
M モル濃度
min 分間
N ノルマル
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaIO4 過ヨウ素酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
Pd/C 木炭担持炭素パラジウム
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
pTsOH パラ−トルエンスルホン酸
q カルテット
RT 室温
Rt 保持時間
s シングレット
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t トリプレット
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBuOH tert−ブタノール
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
UPLC方法
方法B1:Fast4:Waters UPLC;カラム:Acquity HSS T3 1.8μm、2.1*50mm、60℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:1.5分で10から95%B、流速:1ml/分。
方法B2:方法LCMS_2_MIN_FINAL_ANALYSIS:Waters UPLC;カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1*50mm、60℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:1.4分で5%から98%B、流速:1ml/分。
方法B3:方法LCMS_2_MIN_MONITORING:Waters UPLC;カラム:Ascentis Expresse C18 2.1×30mm、2.7μm、60℃で、溶出液A:H2O+0.05%TFA、B:CH3CN+0.04%TFA、濃度勾配:1.4分で2%から98%B、流速:1ml/分。
方法B4:方法LCMS_SHORT:Waters UPLC;カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm、35℃で、溶出液A:H2O+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、濃度勾配:1.5分で5%から100%B、流速:0.6ml/分。
方法B5:方法LCMS_2_MIN_POLAR:Waters UPLC;カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1*50mm、50℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:1.4分で2%から98%B、流速:1.2ml/分。
方法B6:方法LCMS_SPECTRA:Waters UPLC;カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1*50mm、50℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:1.4分で5%から98%B、流速:1.2ml/分。
方法B7:方法LCMS_10_MIN:Waters UPLC Acquity;カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1*50mm、60℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:9.4分で5%から98%B、流速:1ml/分。
方法C1:HPLC Acid QC:Waters X−Bridge C18、2.5μm、3*50mm、40℃で、溶出液A:H2O+0.1%TFA;B:CH3CN+0.1%TFA。濃度勾配8.6分で10から98%B、1.4分保持、流速:1.4ml/分。
方法C2:Fast acid:Waters X−Bridge C18、2.5μm、3*30mm、40℃で、溶出液A:水+0.1%TFA;B:CH3CN+0.1%TFA。濃度勾配3分で10から98%B、0.5分保持、流速:1.4ml/分。
方法D1:Gaschromatograph Finnigan Focus GC(Thermo Electron Corporation)Single Quadrupole Mass Analyzer、EI、カラムZebron ZB−5ms、15mm、0.25mm i.D.、0.25μm膜厚、5%ポリシラリレン、95%ポリジメチルシロキサン。
方法A1:HPLC、Waters Sunfire C18 OBD、5μm、30*100mm、溶出液A:H2O+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA。
方法A2:HPLC、Waters X−Bridge C18 OBD、5μm、30*100mm、溶出液A:H2O+7.3mM NH4OH、B:CH3CN+7.3mM NH4OH。
方法A3:Macherey−Nagel Nucleosil 100−10 C18、5μm、40*250mm、溶出液A:H2O+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA。
方法A4:HPLC、Waters X−Bridge C18 OBD、10μm、19*150mm、溶出液A:H2O、B:CH3CN。
方法A5:Thar SFC 200、以下のカラムの1つを用いCO2/MeOHで溶出:
−Princenton PPU 250×30mm、100Å、5μm、
−Princenton 4−EP 250×30mm、60Å、5μm、
−Reprosil ジNH2 250×30mm、100Å、5μm、
−Princenton Silica 250×30mm、60Å、5μm、
−Waters Atlantis Hilic Silica 250×30mm、5μm。
A1:5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン
1H−ピラゾール−5−アミン(23.6g、284mmol)のCH3CN(1L)中溶液に、窒素雰囲気下0℃でHCl(140ml、1420mmol、32%)および塩化銅(56.3g、568mmol)を添加した。亜硝酸イソペンチル(80ml、568mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で2日間撹拌した。亜硝酸イソペンチル(20ml、0.5当量)を添加し、混合物を室温でさらに5.5日間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム(1L、25%)中にゆっくり注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/TBME1:0から4:6)により精製して、5−クロロ−1H−ピラゾールを得た。M/z=103/105[M+H]+、Rt=0.48分(UPLC方法B2)、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 13.00 (bs, 1H), 7.79 (t, 1H), 6.29 (t, 1H), イソアミルアルコール: 4.28 (t, 1H), 3.41 (q, 2H), 1.30 (q, 2H), 0.85 (d, 6H).
5−クロロ−1H−ピラゾール(3.88g、35.2mmol)のAcOH(5.10ml、89mmol)中溶液に、0℃で90%HNO3水溶液(5.10ml、35.2mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いでAc2O(12.92ml、137mmol)を滴下添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、AcOEtおよびNa2CO3(33.6g、317mmol)を添加した。有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、5−クロロ−1−ニトロ−1H−ピラゾールを得た。M/z=146/148[M−H]−、Rt=0.71分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 8.91 (d, 1H), 6.90 (d, 1H).
オートクレーブ中、5−クロロ−1−ニトロ−1H−ピラゾール(5.44g、35.0mmol)を乾燥アニソール(70ml)に溶解し、反応器を密封した。混合物を140℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物にヘキサンを添加し、懸濁液を超音波処理し、摩砕した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで濯いで、5−クロロ−3−ニトロ−1H−ピラゾールを得た。M/z=146/148[M−H]−、Rt=0.60分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 7.29 (s, 1H).
5−クロロ−3−ニトロ−1H−ピラゾール(4.345g、29.2mmol)のMeOH(389ml)中溶液に、室温で32%HCl水溶液(57.3ml、583mmol)を注意深く添加した。0℃に冷却した後、SnCl2(27.6g、146mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルで希釈し、30%NaOH水溶液をpHが塩基性になるまで添加した。0℃に終夜冷却した後、塩をセライトのパッドに通して濾別し、ケーキをAcOEtおよび水で濯いだ。有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮乾固して、5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミンを得た。M/z=118/120[M+H]+、Rt=0.36分(UPLC方法B2)、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 11.54 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.20 (s, 1H).
B1:(R)−2−メトキシ−3−メチルブタン酸
DMF(50ml)中のD−α−ヒドロキシイソ吉草酸(5g、42.3mmol)に、ベンジルブロミド(6.00ml、50.8mmol)およびDBU(6.38ml、42.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で64時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEt/水に溶解した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から9/1)により精製して、(R)−ベンジル2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートを得た。M/z=209[M+H]+、Rt=0.95分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.29 (m, 5H), 5.35 (d, 1H), 5.14 (d, 2H), 3.87 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
THF(150ml)中の(R)−ベンジル2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエート(7.8g、37.5mmol)に、−20℃でNaH(1.80g、44.9mmol、60%油分散液)を添加し、混合物を室温に30分かけて加温した。0℃に冷却した後、ジメチル硫酸(4.26ml、44.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で117時間撹拌した。混合物をEt3Nでクエンチし、1N HClで酸性化し、水相をTBMEで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から9/1)により精製して、(R)−ベンジル2−メトキシ−3−メチルブタノエートを得た。M/z=223[M+H]+、Rt=1.15分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.30 (m, 5H), 5.26-5.10 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
AcOEt(100ml)中の(R)−ベンジル2−メトキシ−3−メチルブタノエート(3.4g、15.30mmol)に、Pd/C(0.81g、10%Pd)を添加した。混合物をH2ガスでパージし、懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、AcOEtで洗浄し、溶媒を蒸発させて、(R)−2−メトキシ−3−メチルブタン酸を得た。M/z=133[M+H]+、Rt=0.54分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.63 (s, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
B2:(S)−2−メトキシ−3−メチルブタン酸
B3:(S)−2−(2−メトキシエトキシ)プロパン酸
メチル2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレート(3ml、20.7mmol)および1N HCl(25.9ml、25.9mmol)のMeOH(40ml)中溶液を、室温で20時間撹拌した。反応混合物をAcOEtで抽出し、水相を2−メチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル2,3−ジヒドロキシプロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.38 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 2H).
メチル2,3−ジヒドロキシプロパノエート(500mg、4.16mmol)、ヨウ化メチル(5.21ml、83mmol)および酸化銀(9.65g、41.6mmol)のDCM(10ml)中溶液を、室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から0/1)により精製して、メチル2,3−ジメトキシプロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.02 (dd, 1H), 3.67 (d, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
メチル2,3−ジメトキシプロパノエート(190mg、1.28mmol)のTHF(3ml)中溶液に、NaOH(0.96ml、1.92mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。1N HClを添加してpHを2〜3に調整した。混合物をAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,3−ジメトキシプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.74 (bs, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
B12:2,4−ジメトキシブタン酸
α−ヒドロキシ−ブチロラクトン(1.33g、13.03mmol)、ヨウ化メチル(8.15ml、130mmol)および酸化銀(9.7g、41.9mmol)の乾燥CHCl3(43.4ml)中溶液を、光のない状態で、63℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトパッド上で濾過し、濾液を濃縮して、3−メトキシジヒドロフラン−2(3H)−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.31 (tdd, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.41 (d, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H).
H2SO4(0.022ml、0.413mmol)を、3−メトキシジヒドロフラン−2(3H)−オン(1.6g、13.78mmol)およびオルトギ酸トリメチル(2.92g、27.6mmol)のMeOH(10ml)中撹拌溶液に添加した。混合物を50℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発させた。残留物をTHF(28.3ml)に溶解し、2M LiOH水溶液(8.50ml、17.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。水およびAcOEtを添加した。分離した水相を1N HClでpH=1に酸性化し、AcOEtで抽出し、有機相を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させて、2,4−ジメトキシブタン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.74 (dd, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H).
B13:5−メチルテトラヒドロフラン−2−カルボン酸
B14:2−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルバルデヒド(5.0g、43.8mmol)のTHF(146ml)中溶液に、−78℃でTHF中1Nビニルマグネシウムブロミド(52.6ml、52.6mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をAcOEtで抽出し、有機層を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から1/1)により精製して、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ−2−エン−1−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.86-5.77 (m, 1H), 5.19-5.03 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.69 (tdt, 1H), 3.23 (ddd, 2H), 1.63 (ddq, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H).
THF(217ml)中の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパ−2−エン−1−オール(4.93g、34.7mmol)に、−78℃でNaH(2.77g、69.3mmol)を30分かけて添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。0℃に冷却した後、硫酸ジメチル(6.63ml、69.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。Et3N(9.66ml、69.3mmol)を添加し、混合物を4N HClで酸性化し、Et2Oで抽出した。有機相を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から7/3)により精製して、4−(1−メトキシアリル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.63 (ddd, 1H), 5.33-5.16 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.39-3.21 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.44 (dt, 1H), 1.29-1.12 (m, 2H).
CCl4(12.8ml)、CH3CN(12.8ml)、水(17.1ml)中の4−(1−メトキシアリル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1g、6.40mmol)に、NaIO4(5.20g、24.32mmol)および三塩化ルテニウム(0.027g、0.13mmol)を添加した。懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により除去し、CHCl3で濯ぎ、濾液をCHCl3で抽出し、有機相を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させた。残留物をDCMに希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発させて、2−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.70 (s, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.41 (dddd, 4H).
B15:1−(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボン酸
B16:2−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−2−カルボン酸
ジイソプロピルアミン(5.93ml、41.6mmol)のTHF(173ml)中溶液に、−78℃でヘキサン中10M BuLi(4.16ml、41.6mmol)を滴下添加した。溶液を−78℃で2時間撹拌した。この調製したてのLDAの溶液に、−78℃で(S)−エチルテトラヒドロフラン−2−カルボキシレート(5.0g、34.7mmol)のTHF(173ml)中溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。次いで、クロロ(メトキシ)メタン(2.90ml、38.1mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、AcOEtで2回抽出した。有機層を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から1/3)により精製して、エチル2−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.08 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.59 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.18 (m, 3H).
エチル2−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−2−カルボキシレート(3.72g、19.8mmol)のTHF(49.4ml)/MeOH(24.7ml)/水(24.7ml)中溶液に、LiOH一水和物(0.91g、21.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をAcOEtに溶解し、1M HCl水溶液で酸性化した。相を分離し、水層をAcOEtで抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させて、2−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−2−カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.40 (bs, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.58 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 4H).
パートC:β−ケトエステルの合成
C1:(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエート
C44:(R)−tert−ブチル4−メトキシ−5−メチル−3−オキソヘキサノエート
C45:(S)−tert−ブチル3−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパノイル)モルホリン−4−カルボキシレート
(S)−モルホリン−3−カルボン酸(1.0g、7.63mmol)およびBoc2O(1.77ml、7.63mmol)の水中10%NaHCO3溶液(10ml、7.63mmol)および1,4−ジオキサン(10ml)中混合物を、室温で16時間撹拌した。水およびAcOEtを混合物に添加し、相を分離した。水層を1Mクエン酸水溶液(12ml)でpHを3〜4に酸性化し、AcOEtで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物を真空乾固して、(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−カルボン酸を得た。M/z=232[M+H]+、Rt=0.70分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.94 (bs, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.79 (ddd, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.39-2.97 (m, 2H), 1.38 (d, 9H).
(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−カルボン酸(1.31g、5.66mmol)のMeOH(10ml)中混合物に、0℃でヘキサン中2Mトリメチルシリル−ジアゾメタン(8.0ml、16.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。水を混合物に添加し、水層をAcOEtで2回抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から7/3)により精製して、(S)−4−tert−ブチル3−メチルモルホリン−3,4−ジカルボキシレートを得た。M/z=246[M+H]+、Rt=0.89分(UPLC方法B2)。
アルゴン下−78℃で、酢酸tert−ブチル(2.32ml、17.1mmol)の乾燥THF(10ml)中溶液を、2M LDAのTHF/ヘプタン/エチルベンゼン(7.49ml、15.0mmol)および乾燥THF(10ml)中混合物に滴下添加した。−78℃で1時間撹拌した後、(S)−4−tert−ブチル3−メチルモルホリン−3,4−ジカルボキシレート(1.05g、4.28mmol)の乾燥THF(10ml)中溶液を反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から4/1)により精製して、(S)−tert−ブチル3−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパノイル)モルホリン−4−カルボキシレートを得た。M/z=330[M+H]+、Rt=1.11分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.56 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.81-3.50 (m, 5H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 18H).
C46:(4S,5R)−tert−ブチル4,5−ジメトキシ−3−オキソヘキサノエート
L−トレオニン(2.2g、18.5mmol)の0.5M H2SO4水溶液(40ml、20mmol)中溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(4.14g、60mmol)の水(15ml)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOHに溶解し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン酸を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 4.01 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン酸(1.90g、15.8mmol)のMeOH(35ml)中混合物に、0℃でSOCl2(2.89ml、39.5mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から1/1)により精製して、(2S,3R)−メチル2,3−ジヒドロキシブタノエートを得た。M/z=135[M+H]+、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.09 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.31 (d, 3H).
(2S,3R)−メチル2,3−ジヒドロキシブタノエート(1.70g、12.7mmol)、ヨウ化メチル(15.85ml、253mmol)および酸化銀(17.6g、76mmol)のDCM(100ml)中溶液を遮光中室温で6日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から1/1)により精製して、(2S,3R)−メチル2,3−ジメトキシブタノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.07 (d, 3H).
−78℃で、酢酸tert−ブチル(0.33ml、2.47mmol)の乾燥THF(0.9ml)中溶液を、乾燥THF(0.9ml)およびTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M LDA(1.08ml、2.16mmol)の混合物に滴下添加した。−78℃で1時間撹拌した後、溶液を(2S,3R)−メチル2,3−ジメトキシブタノエート(100mg、0.62mmol)の乾燥THF(0.9ml)中溶液にカヌーレで滴下添加した。得られた混合物を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から9/1)により精製して、(4S,5R)−tert−ブチル4,5−ジメトキシ−3−オキソヘキサノエートを得た。M/z=247[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 1つのCH3は水により不明確.
C47:(S)−tert−ブチル4−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−5−メチル−3−オキソヘキサノエート
N−Me−Boc−Val−OH(2.0g、8.65mmol)のMeOH(29ml)中混合物に、0℃でヘキサン中2Mトリメチルシリルジアゾメタン(8.65ml、17.3mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。水を混合物に添加し、水層をAcOEtで2回抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から4/1)により精製して、(S)−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエートを得た。M/z=246[M+H]+、Rt=1.15分(UPLC方法B2)。
アルゴン下−78℃で、酢酸tert−ブチル(2.20ml、16.3mmol)の乾燥THF(10ml)中溶液を、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M LDA(7.13ml、14.3mmol)および乾燥THF(10ml)の混合物に滴下添加した。−78℃で1時間撹拌した後、(S)−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタノエート(1.0g、4.1mmol)の乾燥THF(10ml)中溶液を反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から9/1)により精製して、(S)−tert−ブチル4−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−5−メチル−3−オキソヘキサノエートを得た。M/z=330[M+H]+、Rt=1.34分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.29-3.95 (d, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.68+2.61 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 18H), 0.87 (dd, 3H), 0.77 (dd, 3H).
パートD:C−置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸塩の合成
D1:(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(12.4ml、94mmol)および(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエート(18.9g、94mmol)の混合物を、120℃で1.5時間撹拌した。次いで、5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン(11.0g、94mmol)のEtOH(100ml)中溶液を添加し、得られた混合物を85℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:100/0から70/30)により精製して、(S)−tert−ブチル2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=312〜314[M+H]+、Rt=1.31分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.26 (q, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
(S)−tert−ブチル2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(15.0g、48.1mmol)のDCM(75ml)中溶液に、室温でTFA(74ml)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。Et2Oを残留物に添加し、懸濁液を蒸発乾固して、(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=256〜258[M+H]+、Rt=0.57分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.40 (q, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
D2:2−クロロ−7−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
D3:2−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
エチルイソブチリルアセテート(9.0g、56.9mmol)、オルトギ酸トリエチル(18.9ml、114mmol)およびAc2O(10.7ml、114mmol)を135℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮(16mbar/60℃)して、エチル2−(エトキシメチレン)−4−メチル−3−オキソペンタノエートをcis/trans混合物として得た。M/z=215[M+H]+、Rt=0.93および0.99分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.84および7.66 (2s, 1H), 4.27-4.06 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 6H), 1.03-0.98 (m, 6H).
EtOH(130ml)中のエチル2−(エトキシメチレン)−4−メチル−3−オキソペンタノエート(11.8g、55.1mmol)および5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン(6.15g、52.3mmol)を80℃で終夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、水相をAcOEtで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から9/1)により精製して、エチル2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=268〜270[M+H]+、Rt=1.27分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.36 (t, 3H).
エチル2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(10.5g、39.3mmol)をEtOH(100ml)に溶解し、2N NaOH(39.3ml、79mmol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。EtOHを蒸発させ、AcOEtを添加し、混合物を1M HCl水溶液で酸性化して、白色懸濁液を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾固した。得られた残留物をAcOEtで処理し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。水相を分離し、pH=2に酸性化し、沈殿物を濾過し、冷AcOEtで洗浄して、2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=240〜242[M+H]+、Rt=0.83分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.83 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 1.51 (d, 6H).
tert−ブチル3−(4−(tert−ブトキシ)−2,4−ジオキソブチル)モルホリン−4−カルボキシレートを(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエートの代わりに用い、化合物D1ステップa)にて記載した通りに、tert−ブチル3−((6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートを同様に調製した。M/z=453〜455[M+H]+、Rt=1.36分(UPLC方法B2)。
1,4−ジオキサン中4N HCl(1.0ml、4.0mmol)中のtert−ブチル3−((6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(100mg、0.22mmol)を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、tert−ブチル2−クロロ−7−(モルホリン−3−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=353〜355[M+H]+、Rt=0.72分(UPLC方法B2)。
MeOH(4.5ml)中のtert−ブチル2−クロロ−7−(モルホリン−3−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(70mg、0.18mmol)に、37%ホルムアルデヒド水溶液(40μl、0.54mmol)およびAcOH(15μl、0.27mmol)を添加した。室温で30分後、NaBH(OAc)3(57mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで37%ホルムアルデヒド水溶液(40μl、0.54mmol)を添加し、30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(57mg、0.27mmol)を添加した。混合物をさらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機相をISTカートリッジで乾燥させ、溶媒を除去した後、tert−ブチル2−クロロ−7−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=367〜369[M+H]+、Rt=0.78分(UPLC方法B2)。
tert−ブチル2−クロロ−7−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを(S)−tert−ブチル2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートの代わりに用い、化合物D1ステップb)にて記載した通りに、2−クロロ−7−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を同様に調製した。M/z=311〜313[M+H]+、Rt=0.43分(UPLC方法B2)。
D58:(S)−2−クロロ−7−(1−メチルピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
D59:(S)−7−(1−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(2.77ml、20.8mmol)および(S)−tert−ブチル4−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−3−オキソペンタノエート(6.28g、20.8mmol)の混合物を、120℃で1時間撹拌した。次いで、5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン(2.45g、20.8mmol)のEtOH(25ml)中溶液を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から7/3)により精製して、(S)−tert−ブチル7−(1−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=411〜413[M+H]+、Rt=1.53分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s,1H), 7.03 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.55 (s, 9H),1.40-0.83 (m, 9H).
(S)−tert−ブチル7−(1−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(680mg、1.66mmol)およびTFA(2.55ml、33mmol)の混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、DCMを添加し、混合物を再度濃縮した。残留物をTHF(10ml)に溶解し、2N Na2CO3水溶液(10ml)を、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(0.429mg、1.97mmol)を添加し、反応混合物を48時間撹拌した。混合物を濃縮し、1Nクエン酸水溶液で(pH4〜5に)酸性化し、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から0/1)により精製して、(S)−7−(1−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=355〜357[M+H]+、Rt=1.00分(UPLC方法B1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.05-5.94 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.26+0.88 (2s, 9H)
D60:(R)−2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.19ml、8.51mmol)および(R)−tert−ブチル4−メトキシ−5−メチル−3−オキソヘキサノエート(1.96g、8.51mmol)の混合物を、120℃で20時間撹拌した。混合物を蒸発させ、真空乾固した。次いで、5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン(500mg、4.25mmol)のEtOH(35ml)中溶液を、上記得られた中間体に添加し、反応混合物を80℃で45時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をAcOEt/水に溶解した。相を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から9/1)により精製して、(R)−tert−ブチル2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=340〜342[M+H]+、Rt=1.40分(UPLC方法B2)。
(R)−tert−ブチル2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(1.2g、2.97mmol)のDCM(10ml)中溶液に、TFA(9.1ml、119mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンに溶解し、蒸発させ、真空乾固して、(R)−2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=284〜286[M+H]+、Rt=0.81分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 0.68 (d, 3H).
D61:(S)−7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(0.66ml、4.94mmol)および(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエート(1.0g、4.94mmol)の混合物を120℃で1時間撹拌した。次いで、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.48g、4.94mmol)のEtOH(5ml)中溶液を添加し、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から8/2)により精製して、(S)−tert−ブチル7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=292[M+H]+、Rt=1.19分(UPLC方法B1)。
(S)−tert−ブチル7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(1.07g、3.67mmol)のDCM(5ml)中溶液に、TFA(5.66ml、73.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をEt2Oに溶解し、固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、HV下に乾燥して、(S)−7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、さらなるバッチの(S)−7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=236[M+H]+、Rt=0.50分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.47 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
D62:(S)−2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.31ml、9.89mmol)および(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエート(0.40g、1.98mmol)の混合物を120℃で1時間撹拌した。次いで、5−フルオロ−1H−ピラゾール−3−アミン(0.30mg、2.97mmol)のEtOH(6.6ml)中溶液を添加し、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、AcOEtで2回抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から9/1)により精製して、(S)−tert−ブチル2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=296[M+H]+、Rt=1.21分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.20 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
(S)−tert−ブチル2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(0.67g、2.25mmol)のDCM(5ml)中溶液に、TFA(3.47ml、45.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンに溶解し、共蒸発させた。残留物をEt2Oに溶解し、固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、HV下に乾燥して、(S)−2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=240[M+H]+、Rt=0.57分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.63 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
D63:2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.21ml、9.11mmol)および(S)−tert−ブチル3−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパノイル)モルホリン−4−カルボキシレート(600mg、1.822mmol)の混合物を120℃で1時間撹拌した。次いで、5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン(321mg、2.73mmol)のEtOH(6.1ml)中溶液を添加し、反応混合物を80℃で終夜、次いで100℃で5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をtBuOH(6.1ml)に再度溶解し、反応混合物を120℃で2日間撹拌した。次いで5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン(321mg、2.73mmol)を反応混合物に添加し、これを120℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、AcOEtで2回抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から4/1)により精製して、tert−ブチル3−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン−4−カルボキシレートを得た。キラル分析は、立体中心が本質的に完全にラセミ化されていることを示しており、これは前のステップにてすでに起こっていたと考えられた。M/z=439〜441[M+H]+、Rt=1.36分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.75 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 0.88 (bs, 9H).
tert−ブチル3−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン−4−カルボキシレート(275mg、0.63mmol)の1,4−ジオキサン(3ml)中溶液に、1,4−ジオキサン中4M HCl(1.57ml、6.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をDCM(3ml)に再度溶解した。TFA(0.96ml、12.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンに溶解し、共蒸発させた。残留物をEt2Oに溶解し、固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、HV上で乾燥して、2−クロロ−7−(モルホリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=283〜285[M+H]+、Rt=0.48分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 4H), 3.79 (m, 2H).
2−クロロ−7−(モルホリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(200mg、0.71mmol)のTHF(2ml)/2N Na2CO3水溶液(2ml)中溶液に、室温でBoc2O(0.2ml、0.85mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を凍結し、凍結乾燥して、7−(4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−イル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=383〜385[M+H]+、Rt=0.88分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 0.83 (bs, 9H).
D64:(S)−7−(1−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロピル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
パートE:アニリン、アミノ−ピリジンおよびピロリドンの合成
E1:6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
2−クロロ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、4.41mmol)およびK2CO3(1.22g、8.83mmol)のTHF(5ml)中溶液に、2H−1,2,3−トリアゾール(0.31ml、5.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:100/0から50/50)により精製して、5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。M/z=260[M+H]+、Rt=0.88分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.37 (s, 2H).
5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(770mg、2.97mmol)のMeOH中1.25M HCl(48ml、59mmol)中溶液に、室温で塩化スズ(II)(2.82g、14.9mmol)を少しずつ添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。4N NaOH水溶液を添加し、溶液をDCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:100/0から0/100)により精製して、6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンを得た。M/z=230[M+H]+、Rt=0.64分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.08 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.39 (s, 2H).
E2:5−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
E3:5−クロロ−6−(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
E4:5−(ジフルオロメチル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
DCM(70ml)中のメチル5−ブロモ−2−クロロニコチネート(5.92g、23.6mmol)に、N2雰囲気下室温で無水CaCl2(10.5g、94mmol)を添加し、次いで0℃でNaBH4(3.57g、94mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。THF(70.0ml)を添加し、混合物を60℃で24時間撹拌した。1,4−ジオキサン(70ml)を添加し、混合物を90℃で28時間撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を水で注意深くクエンチし、室温で終夜撹拌した。リチウム塩をセライトのパッドに通して濾取し、THFで洗浄した。濾液を水およびAcOEtで希釈し、有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)メタノールを得た。M/z=222/224/226[M+H]+、Rt=0.70分(UPLC方法B2)。1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 8.47 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.53 (d, 2H)
DCM(250ml)中の(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)メタノール(5.24g、22.1mmol)に、N2雰囲気下MnO2(19.2g、22.1mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、MnO2(3.85g、44.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでMnO2(1.92g、22.1mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。MnO2をセライトのパッドに通して濾取し、DCMで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/TBME1/0から3/7)により精製して、5−ブロモ−2−クロロニコチンアルデヒドを得た。Rt=1.02分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.19 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
DCM(75ml)中の5−ブロモ−2−クロロニコチンアルデヒド(2.96g、12.8mmol)に、N2雰囲気下EtOH(0.075ml、1.27mmol)を添加し、室温でDAST(3.74ml、25.5mmol)を5分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、5−ブロモ−2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピリジンを得た。Rt=1.02分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 19F NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm: -117.02/-116.88 (d, 2F).
DMF(5ml)中の5−ブロモ−2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン(1.30g、5.0mmol)およびK2CO3(1.38g、10.0mmol)に、アルゴン下1H−1,2,3−トリアゾール(0.38ml、6.48mmol)を添加した。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を氷冷水で希釈し、AcOEtで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/TBME1/0から1/1)により精製して、5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンおよび5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジンの混合物を得た。M/z=275/277[M+H]+、Rt=0.92〜0.93分(UPLC方法B2)。
5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンおよび5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジンの混合物(1.09g、3.96mmol)に、tert−ブチルカルバメート(0.93mg、7.93mmol)、Xantphos(206mg、0.36mmol)、Cs2CO3(2.58g、7.93mmol)およびPd2dba3(109mg、0.12mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージし、1,4−ジオキサン(50ml)を添加した。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をDCMおよび水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/TBME1/0から1/1)により精製して、tert−ブチル(5−(ジフルオロメチル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバメートを得た。M/z=312/313[M+H]+、Rt=1.02分(UPLC方法B2)。1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 10.16 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 1.52 (s, 9H).
tert−ブチル(5−(ジフルオロメチル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバメート(0.68g、2.13mmol)に、1,4−ジオキサン中4N HCl(5.3ml、21.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMで溶解し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、5−(ジフルオロメチル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミンを得た。M/z=212/213[M+H]+、Rt=0.55分(UPLC方法B2)。1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 8.08 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.14 (bs, 2H), 19F NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm: -113.89/-114.03 (d, 2F).
E5:5−クロロ−6−エトキシピリジン−3−アミン
tBuOH(10ml)中の5−クロロ−6−エトキシニコチン酸(0.40mg、1.98mmol)に、DPPA(0.51ml、2.38mmol)およびEt3N(0.55ml、3.97mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間、次いで100℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、AcOEtを添加し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(シクロヘキサン/AcOEt100/0から80/20)により精製して、tert−ブチル(5−クロロ−6−エトキシピリジン−3−イル)カルバメートを得た。M/z=273〜275[M+H]+、Rt=1.27分(UPLC方法B1)。
MeOH(5ml)中のtert−ブチル(5−クロロ−6−エトキシピリジン−3−イル)カルバメート(0.42g、1.0mmol)に、1,4−ジオキサン中4N HCl(1.27ml、5.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。Et2Oを残留物に添加し、固体を濾過し、Et2Oで濯いで、5−クロロ−6−エトキシピリジン−3−アミンを得た。M/z=173〜175[M+H]+、Rt=0.75分(UPLC方法B1)。
E6:6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
THF(5ml)中の2−クロロ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.0g、8.83mmol)に、0℃でナトリウムメトキシド(1.80ml、9.71mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水に溶解し、0℃で冷却した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、HV下に乾燥して、2−メトキシ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。M/z=223[M+H]+、Rt=1.11分(UPLC方法B3)。
AcOH(30ml)中の2−メトキシ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.84g、8.28mmol)に、室温で鉄粉(4.63g、83mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。セライトを添加し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液に溶解し、超音波処理し、セライトのパッドに通して濾過した。ケーキをDCMで洗浄し、二成分系を分離した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮乾固して、6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンを得た。M/z=193[M+H]+、Rt=0.76分(UPLC方法B3)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
E7:2−(5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド
1,4−ジオキサン(12ml)中の2−クロロ−5−ニトロ−3−トリフルオロメチルピリジン(0.56g、2.48mmol)およびイソチアゾリジン1,1−ジオキシド(0.60g、4.96mmol)に、Cs2CO3(0.81g、2.48mmol)を添加し、アルゴンを10分間混合物に吹き込んだ。次いでXantphos(287mg、0.50mmol)およびPd2(dba)3(114mg、0.124mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波オーブン中140℃で40分間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt100/0から50/50)により精製して、2−(5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシドを得た。M/z=312[M+H]+、Rt=0.87分(UPLC方法B2)。
EtOH中1.25N HCl(17.5ml、21.9mmol)中の2−(5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド(0.34g、1.09mmol)に、室温で塩化スズ(II)(1.04g、5.46mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCMで希釈し、1N NaOHで処理し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH1/0から9/1)により精製して、2−(5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシドを得た。M/z=282[M+H]+、Rt=0.65分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.02 (bs, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.44 (m, 2H).
E8:3−アミノ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン
乾燥DMF(30ml)中の3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−オール(1.97g、9.46mmol)およびK2CO3(2.62g、18.9mmol)に、0℃でヨードメタン(0.89ml、14.2mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を氷/水上に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、1−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オンを得た。M/z=223[M+H]+、Rt=0.68分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.89 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H).
EtOH(30ml)中の1−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(1.41g、6.33mmol)に、7M NH4Cl水溶液(9.0ml、63mmol)および鉄粉(1.06g、19.0mmol)を添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら1時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、熱EtOHで濯ぎ、濾液を蒸発乾固した。Et2Oを残留物に添加し、混合物を超音波で摩砕し、濾過した。濾液を蒸発乾固して、3−アミノ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オンを得た。M/z=193[M+H]+、Rt=0.64分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.55 (bs, 2H), 3.49 (s, 3H).
E9:3−アミノ−5−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
DMF(200ml)中の5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン(15.0g、86mmol)に、0℃でNaH(4.13g、103mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨードメタン(8.06ml、129mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、5−クロロ−1−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オンを得た。M/z=189〜191[M+H]+、Rt=0.55分(UPLC方法B4)。
MeOH(300ml)中の5−クロロ−1−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(14.6g、78mmol)に、EtOH中ラネーニッケル(4g)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下室温で8時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固して、3−アミノ−5−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを得た。M/z=159〜161[M+H]+、Rt=0.51分(UPLC方法B4)。
E10:5−アミノ−3−クロロ−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン
発煙HNO3(136ml)に、0℃でH2SO4(111ml)および2,3,6−トリクロロピリジン(24.2g、133mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで100℃で終夜撹拌した。0℃に冷却した後、混合物を氷水上に注ぎ入れた。不溶性物質を濾取して、2,3,6−トリクロロ−5−ニトロピリジンを得た。Rt=1.07分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06 (s, 1H).
乾燥tBuOH(80ml)中の2,3,6−トリクロロ−5−ニトロピリジン(7.00g、30.8mmol)に、KOH(5.18g、92mmol)を添加し、反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った固体をAcOEtと2N HCl水溶液との間で分配した。得られた懸濁液を超音波処理し、濾過した。有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物にAcOEtを添加し、懸濁液を濾過し、濾液をHV下に蒸発させて、3,6−ジクロロ−5−ニトロピリジン−2(1H)−オンおよび5,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン−2(1H)−オンの混合物を得た。M/z=207/209/211[M−H]−、Rt=0.57〜0.65分(UPLC方法B2)。
乾燥THF(120ml)中の1H−ピラゾール(2.68g、39.4mmol)に、−10℃でNaH(1.62g、40.4mmol、鉱油中60%)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。3,6−ジクロロ−5−ニトロピリジン−2(1H)−オンおよび5,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン−2(1H)−オンの混合物(2.51g、9.85mmol)を少しずつ添加し、次いでTHF(60ml)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水で注意深くクエンチし、混合物を蒸発乾固した。残った固体をAcOEtと2N HCl水溶液との間で分配した。得られた懸濁液を超音波処理し、濾過した。有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物にDCMを添加し、懸濁液を濾過し、濾液をHV下に蒸発させて、3−クロロ−5−ニトロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オンおよび5−クロロ−3−ニトロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オンの混合物を得た。M/z=241/243[M+H]+、Rt=0.61〜0.66分(UPLC方法B2)。
3−クロロ−5−ニトロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オンおよび5−クロロ−3−ニトロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(3.12g、7.0mmol)の乾燥DMF(50ml)中混合物に、室温でK2CO3(3.01g、21.78mmol)を添加し、0℃でヨードメタン(1.02ml、16.33mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、懸濁液を濾過し、得られた固体をHV下50℃で乾燥させた。固体をDCMに懸濁し、摩砕し、超音波処理し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を2つの引き続くシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初:ヘキサン/TBME1/0から0/1、2回目:DCM/TBME1/0から0/1)により精製して、3−クロロ−1−メチル−5−ニトロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オンを得た。M/z=255/257[M+H]+、Rt=0.96分(UPLC方法B2)。1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 8.83 (s, 1H) 8.59 (m, 1H) 7.95 (m, 1H), 6.67 (m, 1H) 4.10 (s, 3H)
EtOH(18ml)中の3−クロロ−1−メチル−5−ニトロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(682mg、2.68mmol)に、7M NH4Cl水溶液(3.83ml、26.8mmol)を、続いて鉄粉(450mg、8.04mmol)を添加した。反応混合物を還流状態で3.5時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体をEt2Oで処理し、摩砕し、超音波処理し、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、5−アミノ−3−クロロ−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オンを得た。M/z=225/227[M+H]+、Rt=0.78分(UPLC方法B2)。1H NMR (600MHz, DMSO d6) δ ppm: 7.99 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.60 (bs, 2H), 3.86 (s, 3H).
E11:5−クロロ−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
DMF(10ml)中のNaH(97mg、2.42mmol;鉱油中60%)に、0℃で1−メチルピロリジン−3−オール(229mg、2.20mmol)を添加した。室温で30分撹拌した後、2,3,6−トリクロロ−5−ニトロピリジン(500mg、2.20mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。DMF(5ml)中のNaH(97mg、2.42mmol;鉱油中60%)に、0℃で2H−1,2,3−トリアゾール(157mg、2.20mmol)を添加し、室温で10分撹拌した後、活性化2H−1,2,3−トリアゾールを0℃で前記反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取HPLC(方法A4)により精製して、3−クロロ−6−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンを得た。M/z=325〜327[M+H]+、Rt=0.56分(UPLC方法B2)。
3−クロロ−6−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンを3−クロロ−1−メチル−5−ニトロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに用い、E10ステップe)と同様に、5−クロロ−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミンを調製した。M/z=295〜297[M+H]+、Rt=0.49分(UPLC方法B2)。
E12:5−アミノ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル
DMF(20ml)中の2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(2.37g、14.3mmol)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(1.18g、14.3mmol)およびK2CO3(3.94g、28.5mmol)を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(方法A4)により精製して、2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ニトロベンゾニトリルを得た。M/z=230[M+H]+、Rt=0.69分(UPLC方法B5)。
EtOH(75ml)中の2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ニトロベンゾニトリル(741mg、3.23mmol)を、H−Cube(登録商標)(Pd/Cカートリッジ、30℃、40bar、1ml/分)に通して水素化した。得られた溶液を蒸発乾固して、5−アミノ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルを得た。M/z=200[M+H]+、Rt=0.48分(UPLC方法B6)。
E13:3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アニリン
DMF(145mL)中の2H−1,2,3−トリアゾール(2.0g、29mmol)に、室温でNaH(1.16g、29mmol、鉱油中60%)を添加し、混合物を1時間撹拌した。0℃に冷却した後、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(4.6g、26.1mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1.5時間、次いで室温で1.5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(ヘプタン/AcOEt:90/10から50/50)により精製して、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾールを得た。M/z=225〜227[M+H]+、Rt=0.95分(UPLC方法B3)。
EtOH(130mL)中の2−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール(2.24g、9.97mmol)に、室温で2N HCl水溶液(67mL)および塩化スズ(II)(9.5g、50mmol)を添加した。白色懸濁液を85℃で45分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を0℃で濃NaOH水溶液に添加し、TBME/EtOH(9/1)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt:90/10から25/75)により精製して、3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アニリンを得た。M/z=195〜197[M+H]+、Rt=0.88分(UPLC方法B3)。
E14:3,5−ジクロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アニリン
E15:4−(4−アミノ−2−クロロフェニル)ピリミジン−2−アミン
E16:(1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール
DMF(15ml)中の2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1g、5.70mmol)、エチル3−メチルピラゾール−3−カルボキシレート(0.88g、5.70mmol)およびK2CO3(0.95g、6.84mmol)を室温で終夜撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾過し、水で濯ぎ、HV下に乾燥して、エチル1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを得た。M/z=310〜312[M+H]+、Rt=1.05分(UPLC方法B2)。
AcOH(50ml)中のエチル1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.0g、3.23mmol)に、鉄粉(1.80g、32mmol)を添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をDCMで処理し、濾過した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを得た。M/z=280〜282[M+H]+、Rt=0.90分(UPLC方法B2)。
THF(15ml)中のエチル1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.81g、2.90mmol)に、THF中2M LiAlH4(2.17ml、4.35mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で注意深くクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノールを得た。M/z=238〜240[M+H]+、Rt=0.61分(UPLC方法B2)。
E17:tert−ブチル((1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバメート
E18:tert−ブチル((1−(5−アミノ−3−クロロピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバメート
E19:(1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール
H2SO4(20ml)中の5−クロロオキシインドール(1.0g、5.97mmol)に、0℃でH2SO4(20ml)中のKNO3(0.72g、7.16mmol)を滴下添加した。0℃で15分間撹拌した後、反応混合物を90℃で45分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、水で濯ぎ、HV下に乾燥して、5−クロロ−7−ニトロインドリン−2−オンを得た。M/z=211[M−H]−、Rt=0.76分(UPLC方法B2)。
AcOH(80ml)中の5−クロロ−7−ニトロインドリン−2−オン(1.2g、5.64mmol)に、鉄粉(3.15g、56.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をDCMで処理し、濾過した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル7−アミノ−5−クロロインドリン−2−オンを得た。M/z=183〜185[M+H]+、Rt=0.62分(UPLC方法B2)。
E20:(1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール
1,4−ジオキサン(10.5ml)中の2,3−ジクロロ−5−ニトロピリジン(0.30g、1.56mmol)に、1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.32g、1.56mmol)、水(2.4ml)およびK2CO3(1.29g、9.3mmol)を添加した。アルゴン下、Pd(PPh3)4(90mg、0.078mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中140℃で20分間撹拌した。水およびAcOEtを添加し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt85/15から15/85)により精製して、3−クロロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−ニトロピリジンを得た。M/z=239〜241[M+H]+、Rt=0.85分(UPLC方法B2)。
G32ステップb)にて記載した通りに、5−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−アミンを同様に調製した。M/z=209〜211[M+H]+、Rt=0.60分(UPLC方法B2)。
E21:5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
2,3−ジクロロ−5−ニトロピリジン(1.0g、5.18mmol)およびK2CO3(1.43g、10.4mmol)のTHF(5ml)中溶液に、2H−1,2,3−トリアゾール(0.360ml、6.22mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応は完結していなかったので、さらに2H−1,2,3−トリアゾール(0.300ml、5.18mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日かけて撹拌した。水を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をDCMに溶解し、固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から7/3)により精製して、3−クロロ−5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンを得た。Rt=0.75分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.39 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.33 (s, 2H).
3−クロロ−5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン(500mg、2.22mmol)のMeOH中1.25M HCl(35.5ml、44mmol)中溶液に、室温で塩化スズ(II)(2.1g、11.1mmol)を少しずつ添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をDCMで希釈した。混合物を1N NaOH水溶液で塩基性化し、相を分離した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から0/1)により精製して、5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミンを得た。M/z=196〜198[M+H]+、Rt=0.50分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.20 (d, 2H).
E22:2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−アミン
2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸(500mg、2.89mmol)のtBuOH(30ml)中溶液に、DPPA(0.75ml、3.47mmol)を、続いてEt3N(1.21ml、8.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から1/1)により精製して、tert−ブチル(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)カルバメートを得た。M/z=245[M+H]+、Rt=0.96分(UPLC方法B1)。
tert−ブチル(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)カルバメート(125mg、0.51mmol)のMeOH(1ml)中溶液に、1,4−ジオキサン中4M HCl(2.56ml、10.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、HV上で乾燥して、2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−アミンを得た。M/z=145[M+H]+、Rt=0.19分(UPLC方法B1)。
E23:5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−アミン
ヒートガン乾燥したフラスコ中アルゴン下室温で、3−クロロ−5−ニトロピリジン−2−オール(1.0g、5.73mmol)のCH3CN(100ml)中溶液に、鉱油中60%NaH(619mg、15.5mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)−酢酸(1.0ml、9.74mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(50ml)を滴下添加することによりクエンチした。混合物をAcOEtで希釈し、相を分離した。水層をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機層を水(3回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/TBME:1/0から8/2)により精製して、3−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−5−ニトロピリジンを得た。Rt=0.99分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.84 (t, 1H).
3−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−5−ニトロピリジン(454mg、2.02mmol)のAcOH(5ml)中溶液に、室温で鉄粉(1.13g、20.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、セライトパッド上で濾過し、DCMに組み入れた。濾液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−アミンを得た。M/z=195〜197[M+H]+、Rt=0.82分(UPLC方法B2)。
E24:5−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−アミン
5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−オール(1.0g、5.61mmol)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(0.63ml、6.18mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.79g、6.74mmol)のTHF(20ml)中溶液に、0℃でDEAD(1.0ml、6.18mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。次いで、さらに2−(ジメチルアミノ)エタノール(0.63ml、6.18mmol)、トリフェニルホスフィン(1.79g、6.74mmol)およびDEAD(1.0ml、6.18mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、AcOEtで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt:4/6から0/1)により、次いで分取HPLC(方法A4)により精製して、2−((5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)−N,N−ジメチルエタンアミンを得た。M/z=246〜248[M+H]+、Rt=0.47分(UPLC方法B2)。
2−((5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(235mg、0.96mmol)および鉄(534mg、9.6mmol)のEtOH(4ml)および飽和NH4Cl水溶液(1ml)中混合物を、100℃で2日間撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+0.1%NH3:1/0から4/6)により精製して、5−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−アミンを得た。M/z=216〜218[M+H]+、Rt=0.44分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 7.34 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.76 (s, 6H).
パートF:ヘテロ芳香族酸の合成
F1:5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸
5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.0g、3.70mmol)のTHF(5ml)およびMeOH(5ml)中溶液に、室温でトリメチルシリルジアゾメタン(0.85g、7.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc1/0から8/2)により精製して、メチル5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチネートを得た。Rt=1.08分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
メチル5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチネート(200mg、0.70mmol)、1H−1,2,3−トリアゾール(65mg、0.92mmol)およびCs2CO3(252mg、0.78mmol)のDMF(3ml)中溶液を、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc1/0から1/1)により精製して、メチル5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチネートを得た。M/z=273[M+H]+、Rt=1.01分(UPLC方法B1)。
メチル5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチネート(75mg、0.276mmol)のEtOH(3ml)中溶液に、2M NaOH水溶液(0.15ml、0.30mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液でクエンチしてpHを2〜3にし、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸を得た。M/z=257[M−H]−、Rt=0.42分(UPLC方法B1)。
F2:2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(S)−1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素
(S)−1−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノピリジン−3−イル)尿素
1−(5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(200mg、0.835mmol)のtBuOH(5ml)中溶液に、DPPA(0.198ml、0.918mmol)およびEt3N(0.58ml、4.17mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc:1/0から1/1)により精製して、tert−ブチル(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)カルバメートを得た。M/z=311〜313[M+H]+、Rt=1.22分(UPLC方法B1)。
tert−ブチル(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)カルバメート(90mg、0.290mmol)および1,4−ジオキサン中4N HCl(0.36ml、1.45mmol)のメタノール(3ml)中溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−アミンを得た。M/z=211〜213[M+H]+、Rt=0.87分(UPLC方法B1)。
5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(60mg、0.232mmol)の1,4−ジオキサン(3ml)中溶液に、DPPA(0.060ml、0.279mmol)およびEt3N(0.065ml、0.465mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン(58.8mg、0.279mmol)を添加し、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物をAcOEtで抽出し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc1/0から0/1次いでDCM/MeOH1/0から9/1)により精製した。得られた残留物を分取HPLC(方法A1)により2回精製した。生成物を含む画分をAcOEt/飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1−(5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を得た。M/z=466〜468[M+H]+、Rt=2.45分(HPLC方法C2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.00 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.79 (七重線, 1H), 1.48 (d, 6H).
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素
(S)−7−(1−(ベンジルオキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(500mg、1.34mmol)のジオキサン(3ml)中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(443mg、1.61mmol)およびトリエチルアミン(0.56ml、4.02mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(435mg、2.68mmol)を添加し、溶液を100℃で1.5時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc:100/0から0/100)により精製して、(S)−1−(7−(1−(ベンジルオキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素を得た。M/z=491〜493[M+H]+、Rt=1.31分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.56 (q, 1H), 4.51 (q, 2H), 1.62 (s, 3H).
(S)−1−(7−(1−(ベンジルオキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(140mg、0.285mmol)およびパラジウムパールマン触媒(4.0mg、29μmol)のTHF(5ml)中溶液を、H2雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(方法A1)により精製した。EtOAcおよびNaHCO3水溶液を、生成物を含む画分に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH1/0から8/2)により精製して、((S)−1−(2−クロロ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素を得た。M/z=401〜403[M+H]+、Rt=0.99分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.55 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77-6.61 (m, 1H), 5.76 (q, 1H), 1.52 (d, 3H).
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(モルホリン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(4−メチルモルホリン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
[実施例117]
1−(4−(4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸の代わりに用い、tert−ブチル((1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバメートを6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの代わりに用い、実施例1に記載した通りに、tert−ブチル((1−(2−クロロ−4−(3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバメートを同様に調製した。M/z=559〜561[M+H]+、Rt=1.17分(UPLC方法B2)。
DCM(2ml)中のtert−ブチル((1−(2−クロロ−4−(3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバメート(86mg、0.154mmol)に、TFA(1ml、12.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLC(方法A1)により精製して、1−(4−(4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を得た。M/z=459〜461[M+H]+、Rt=3.09分(HPLC方法C1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.81 (p, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.50 (d, 6H).
1−(6−(4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(メチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(S)−7−(1−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸の代わりに用い、5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミンを6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの代わりに用い、実施例1に記載した通りに、(S)−tert−ブチル(1−(2−クロロ−6−(3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)エチル)(メチル)カルバメートを同様に調製した。M/z=547〜549[M+H]+、Rt=1.28分(UPLC方法B1)。
(S)−tert−ブチル(1−(2−クロロ−6−(3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)エチル)(メチル)カルバメート(215mg、0.393mmol)のMeOH(3ml)中溶液に、1,4−ジオキサン中4N HCl(0.098ml、0.393mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、AcOEt/飽和NaHCO3水溶液で処理し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から0/1次いでDCM/MeOH1/0から8/2)により精製して、1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(メチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を得た。キラル分析は、合成の間多少のラセミ化が起こっていることを示した。
2−(3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン1−オキシド
2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸の代わりに用い、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの代わりに用い、実施例1に記載した通りに、1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素を同様に調製した。M/z=399〜401[M+H]+、Rt=1.19分(UPLC方法B2)。
1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素(40mg、0.100mmol)のDCM(1ml)中撹拌溶液に、mCPBA(17.31mg、0.100mmol)を注意深く添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。mCPBA(6.92mg、0.040mmol)を再度添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空下蒸発乾固し、残留物を分取HPLC(方法A1)により精製した。画分を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、濃縮して、2−(3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン1−オキシドを得た。M/z=413〜415[M+H]+、Rt=2.14分(HPLC方法C2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.58 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.85 (p, 1H), 1.49 (d, 6H).
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(モルホリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
7−(4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−イル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(289mg、0.755mmol)の1,4−ジオキサン(2.5ml)中混合物に、アルゴン下室温でDPPA(0.195ml、0.906mmol)を、続いてEt3N(0.32ml、2.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン(222mg、1.13mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から0/1)により精製して、tert−ブチル3−(2−クロロ−6−(3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン−4−カルボキシレートを得た。M/z=575〜577[M+H]+、Rt=1.11分(UPLC方法B2)。
tert−ブチル3−(2−クロロ−6−(3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン−4−カルボキシレート(163mg、0.283mmol)の1,4−ジオキサン(2ml)中溶液に、室温で1,4−ジオキサン中4M HCl(0.71ml、2.83mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を0℃にて飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から0/1)により精製し、次いで分取HPLC(方法A1)により再度精製した。画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液およびDCMで抽出した。有機相を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させ、HV上で乾燥して、1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(モルホリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を得た。M/z=475〜477[M+H]+、Rt=2.53分(HPLC方法C1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.54 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.92 (t, 1H), 2つのNHは水により不明確.
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(4−メチルモルホリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
本発明の化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば以下に提示されている試験アッセイにおいて示されている通り、例えば、MALT1への感受特性、例えば、MALT1のタンパク質分解活性および/または自己タンパク質分解活性の阻害を示し、したがって、治療に適応される。
MALT1の生化学的アッセイ:
試験化合物のIC50値は、MALT1のC−ドメイン(アミノ酸329−824)を使用する、酵素活性アッセイを用いて決定した。読出しパラメータは、酵素活性に比例する、経時的な蛍光寿命の向上である。
y=A2+(A1−A2)/(1+(x/IC50)^p)
(式中、yは、阻害剤濃度xにおける阻害率である。A1は、最低の阻害値であり、A2は最大の阻害値である。指数pは、ヒル係数である)を特徴とする、4パラメータロジスティックモデルを使用して当てはめた。
融合タンパク質cIAP2−MALT1は、B細胞リンパ腫のMALTタイプにおいて、構成的NF−kB活性化を推進している。NF−kBシグナル伝達に対するMALT1阻害剤の活性をモニターするため、活性化されているcIAP2−MALT1融合タンパク質が構成的に発現されており、かつホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子がNF−kB応答要素の制御下にある、安定にトランスフェクトしたHEK293細胞系からなる機序モデルを確立した。ルシフェラーゼ遺伝子発現の阻害は、ルシフェラーゼ活性検出アッセイを使用して測定する。手短に言えば、組織培養物により処理した、滅菌の白色壁のクリアボトム96ウェルマイクロプレート(Costar、カタログ番号3903)に1.8x10^4個の細胞/90ul/ウェルを播種する。37℃で一晩、インキュベートした後、DMSO中で最初に調製した化合物の10×3倍段階希釈液10μL、次いで、細胞培養培地中の1:100の中間希釈液を、液体取り扱いロボティクス(Velocity Bravo 11、Agilent)を使用して、上記の細胞に添加する。特に言及しない限り、化合物の開始濃度は10μMであり、最終ビヒクル濃度は、すべてのウェル中、0.1%DMSOである。24時間の化合物インキュベートの後、細胞生存率は、リン酸塩緩衝剤生理食塩水に溶解した135μg/mlのレサズリンナトリウム塩(SIGMAカタログ番号R7017)10μlを添加した後、最初のステップの3時間で評価する。多目的マイクロプレートリーダー(例えば、Infinite M200Pro、TECAN)で540/590nmの励起/発光波長で、レサズリンの低下の定量に続いて、70μLのONEGlow(Promega、カタログ番号E6120)均質アッセイ用緩衝液を用いて、室温で20分間、インキュベートした後のルシフェラーゼの発現レベルの定量を細胞に施す。発光は、蛍光検出モードの多目的マイクロプレートリーダー(例えば、Infinite M200Pro、TECAN)で記録する。生データは、Excel分析用テンプレートを使用して処理する。NF−kB活性に対する特定の試験化合物濃度の効果は、レサズリンの低下したシグナル(相対蛍光単位)で除算することにより細胞生存率に正規化した、ルシフェラーゼシグナル(相対的光単位)として表す。ビヒクル処理した細胞について得られた値は、100%として設定する。絶対的(ビヒクル対照に対して50%低下)および相対(変曲点)IC50値(μM)は、4パラメトリック曲線当てはめ(XLfit、V4.3.2)を使用して決定する。さらに、%に正規化したNF−kBシグナル、および最も高い化合物濃度における%細胞生存率を試験する。
トランスフェクトしたJurkatクローンK22 290_H23は、10%加熱不活性化ウシ胎児血清、50μM 2−メルカプトエタノールおよび1mg/mlジェネチシンを補充したRPMI1640中で増殖させた。細胞濃度は、培養の間に1x10e6/mlを超過すべきではない。細胞は、継代30を超過すべきでない。アッセイの前に、細胞を洗浄し、2x10e6細胞/mlの濃度に調製した。
化合物により細胞を予備インキュベートした後、3μg/mlの抗CD28mAb(クローン15E8)および1μg/mlのPMAにより細胞を刺激した。共刺激剤の両方を、10×濃縮溶液の培養培地中で希釈した。共刺激剤10μlをピペット操作で白色96ウェルプレートに入れ、細胞/化合物ミックス100μlを二連で直ちに添加した。37℃および5%CO2で、5.5時間、細胞を刺激した。
細胞刺激の後、BriteLitePlus試薬(Perkin Elmer)50μlを各ウェルに添加し、生物発光をWallac EnVisionリーダー(Perkin Elmer)により測定した。
上で提示した試験アッセイにおいて得られた結果によれば、本発明の化合物は、
調節不全のNF−kB活性化、特に、自己免疫性/免疫学的および炎症性疾患、アレルギー障害、呼吸障害および腫瘍学的障害を特徴とする状態および障害
から選択される疾患または障害(適応)の処置において有用となり得ることが意図される。
本発明の化合物は、1つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくはその後のいずれかに投与してもよい。本発明の化合物は、同一もしくは異なる投与経路によって別個に、または他の作用剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
Claims (15)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;
R1は、ハロゲン、シアノ、またはハロゲンにより場合により置換されているC1〜C3アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、もしくはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgもしくはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回もしくは複数回場合により置換されているC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノもしくはC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルにより場合により置換されているC3〜C6シクロアルキルであって、かつ/もしくは前記任意選択の置換基の2つは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個のO原子を含む4〜6員の環化もしくはスピロ環式の飽和複素環式環を形成していてもよい、C3〜C6シクロアルキル;C1〜C6アルコキシにより場合により置換されているフェニル;NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキルにより場合により置換されている);Rg;またはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルであり、
Rgは、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rは、Raにより2回以上、独立して置換されているフェニル、Rbにより1回もしくは複数回独立して置換されている2−ピリジル、Rcにより1回もしくは複数回独立して置換されている3−ピリジル、またはRdにより1回もしくは複数回独立して置換されている4−ピリジルであり、
Raは、互いに独立して、ハロゲン;シアノ;−COOC1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ハロゲン、またはNおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環(前記環は、C1〜C6アルキルにより場合により置換されている)により場合により置換されているC1〜C6アルキル;NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている)である、
かつ/あるいは
2つのRaは、それらが結合している環原子と一緒になって、1〜2個のN原子を有する5〜6員の複素環式または複素芳香族環を形成していてもよく、こうしたいずれの環もC1〜C6アルキルまたはオキソにより場合により置換されており、
Rb、RcおよびRdは、互いに独立して、ハロゲン;オキソ;ヒドロキシル;シアノ;ハロゲンにより場合により置換されているC1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルコキシカルボニル;フェニル;N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ;ハロゲンまたはフェニルにより場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはモノ−もしくはジ−N−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている);O−Rh;またはRhであり、
Rhは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環(前記環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている)である)。 - R1がハロゲンであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rbにより1回もしくは複数回独立して置換されている2−ピリジル、Rcにより1回もしくは複数回独立して置換されている3−ピリジル、またはRdにより1回もしくは複数回独立して置換されている4−ピリジルであり、
Rb、RcおよびRdが、請求項1に定義されている通りである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、クロロであり、残りの置換基が、請求項1または2に定義されている通りである、
請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。 - R1が、クロロであり、
Rが、Rbにより1回もしくは複数回独立して置換されている2−ピリジルであるか、
または、Rが、Rcにより1回もしくは複数回独立して置換されている3−ピリジルであるか、
または、Rが、Rdにより1回もしくは複数回独立して置換されている4−ピリジルであり、Rb、RcおよびRdは、請求項1に定義されている通りであり、残りの置換基は請求項2に定義されている通りである、
請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、ハロゲン、シアノ、またはハロゲンにより場合により置換されているC1〜C3アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、もしくはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgもしくはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回もしくは複数回場合により置換されているC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノもしくはC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルにより場合により置換されているC3〜C6シクロアルキルであって、もしくは前記任意選択の置換基の2つが、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個のO原子を含む4〜6員の環化もしくはスピロ環式の飽和複素環式環を形成していてもよい、C3〜C6シクロアルキル;C1〜C6アルコキシにより場合により置換されているフェニル;NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキルにより場合により置換されている5〜6員のヘテロアリール;Rg;またはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Raにより2回以上、独立して置換されているフェニルであり、
Raが、互いに独立して、ハロゲン;シアノ;−COOC1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ハロゲン、または1〜2個のN原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキルにより場合により置換されている)により場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている)である、
かつ/あるいは
2つのRaが、それらが結合している環原子と一緒になって、1〜2個のN原子を含有する5〜6員の複素環式または複素芳香族環を形成し、こうしたいずれの環も、C1〜C6アルキルまたはオキソにより場合により置換されている、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1がメチルである、請求項1もしくは5に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
- R1がハロゲンであり、
Rが、Raにより2回以上、独立して置換されているフェニルであり、
Raが、互いに独立して、ハロゲン;シアノ;−COOC1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;フルオロ、または1〜2個のN原子を含有する5〜6員の複素環式環(ヘテロシクリルが、C1〜C6アルキルにより場合により置換されている)により場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている)であり、
残りの置換基が、請求項1に定義されている通りである、
請求項1もしくは5に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。 - 前記化合物が、
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)尿素;
(S)−メチル3−クロロ−5−(3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ベンゾエート;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(3−シアノ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)尿素;
1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−クロロフェニル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−エトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(6−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(3−クロロ−4−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(2−クロロ−7−イソ−プロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(3,5−ジクロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)尿素;
1−(5−クロロ−2−オキソインドリン−7−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロ−メチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(7−(tert−ブチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(7−(sec−ブチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(R)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−シクロブチルピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシエトキシ)−エチル)−ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,4−ジオキサン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシプロパン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシプロパン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)尿素;
(R)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(メトキシ(フェニル)メチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロブチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロブチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(イソプロポキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,3−ジメトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ベンジルオキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
tert−ブチル2−(2−クロロ−6−(3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン−4−カルボキシレート;
1−(7−(3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(ピリジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
2−クロロ−6−(3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)ウレイド)−N,N−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシプロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((4−メチルモルホリン−3−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メチルピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−((R)−2−メトキシ−プロポキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(5−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−(ジフルオロメチル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(メトキシ(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(2−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシ−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−シアノ−7−(1−メトキシ−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((1R,2R)−1,2−ジメトキシ−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−(((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−(((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−(((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)メトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−(((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)メトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−シアノピリジン−4−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(2−(メトキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチル−アミノ)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシ−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(モルホリン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(4−メチルモルホリン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(4−(4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−クロロフェニル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(6−(4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(メチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
2−(3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン1−オキシド;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(ジメチルアミノ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(モルホリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(2−メチル−1−(メチル−アミノ)プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(4−メチルモルホリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(R)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;および
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
から選択される、特に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1がフルオロであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシまたはRgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rbにより1回または複数回置換されている2−ピリジルであり、
Rbが、互いに独立して、ハロゲン;オキソ;ヒドロキシル;シアノ;ハロゲンにより場合により置換されているC1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルコキシカルボニル;フェニル;N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ;ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはモノ−もしくはジ−N−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている);O−Rh;またはRhであり、
Rhが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環(前記環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている)である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1がフルオロであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rcにより1回または複数回置換されている3−ピリジルであり、
Rcが、互いに独立して、ハロゲン;オキソ;ヒドロキシル;シアノ;ハロゲンにより場合により置換されているC1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルコキシカルボニル;フェニル;N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ;ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはモノ−もしくはジ−N−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている);O−Rh;またはRhであり、
Rhが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクリル(前記環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている)である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1がフルオロであり、
R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ヒドロキシル、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノ、O−Rg、Rg、フェニル、またはC1〜C6アルコキシ(前記アルコキシも、C1〜C6アルコキシ、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ、Rgまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい)により、1回または複数回場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
Rgが、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環(前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている)であり、
Rが、Rdにより1回または複数回置換されている4−ピリジルであり、
Rdが、互いに独立して、ハロゲン;オキソ;ヒドロキシル;シアノ;ハロゲンにより場合により置換されているC1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルコキシカルボニル;フェニル;N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ;ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているC1〜C6アルキル;1〜3個のN原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環(前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているC1〜C6アルキル、またはモノ−もしくはジ−N−C1〜C6アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている);O−Rh;またはRhであり、
Rhが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロシクリル(前記環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている)である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、および1種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および1種もしくは複数の治療活性共作用剤を含む組合せ。
- 対象においてMALT1活性を調節する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法。
- 医薬として使用するための、特にMALT1阻害剤として作用する医薬として使用するための、請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021503475A (ja) * | 2017-11-17 | 2021-02-12 | へパジーン セラピューティクス (エイチケイ) リミテッド | Ask1阻害剤としての尿素誘導体 |
JP2021527654A (ja) * | 2018-06-18 | 2021-10-14 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Malt1阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
JP2021528401A (ja) * | 2018-06-18 | 2021-10-21 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Malt1阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
WO2021241611A1 (ja) * | 2020-05-27 | 2021-12-02 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物の製造方法 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2011261185A1 (en) | 2010-06-03 | 2013-01-10 | Pharmacyclics, Inc. | The use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk) |
KR20150032340A (ko) | 2012-07-24 | 2015-03-25 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이 |
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KR20180080311A (ko) * | 2015-11-13 | 2018-07-11 | 노파르티스 아게 | 신규 피라졸로 피리미딘 유도체 |
TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
CN107296807B (zh) * | 2016-04-15 | 2020-03-20 | 中国科学院上海生命科学研究院 | Malt1靶向抑制物在制备malt1依赖性肿瘤治疗药物中的应用 |
WO2018019755A1 (en) | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Basf Se | Herbicidal pyridine compounds |
WO2018019721A1 (en) | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Basf Se | Herbicidal pyridine compounds |
CN110312724A (zh) * | 2016-07-29 | 2019-10-08 | 陆品有限公司 | 作为malt1抑制剂的取代的噻唑并-吡啶化合物 |
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WO2018021520A1 (ja) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | 東レ株式会社 | グアニジン誘導体及びその医薬用途 |
JP7097880B2 (ja) * | 2016-11-01 | 2022-07-08 | コーネル ユニバーシティー | Malt1分解のための化合物 |
TWI795381B (zh) * | 2016-12-21 | 2023-03-11 | 比利時商健生藥品公司 | 作為malt1抑制劑之吡唑衍生物 |
WO2018124148A1 (ja) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | 花王株式会社 | グリセリン酸エステルの製造方法 |
CN109641865B (zh) | 2016-12-27 | 2021-11-26 | 花王株式会社 | 甘油酸酯的制造方法 |
EP3564228A4 (en) | 2016-12-27 | 2020-08-12 | Kao Corporation | METHOD FOR PRODUCING 1,3-DIOXANE-5-ON |
EP3576744A1 (en) | 2017-02-01 | 2019-12-11 | Medivir Aktiebolag | Therapeutic applications of malt1 inhibitors |
JPWO2018159650A1 (ja) * | 2017-02-28 | 2019-12-19 | 東レ株式会社 | グアニジン誘導体及びその医薬用途 |
WO2018165385A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Cornell University | Inhibitors of malt1 and uses thereof |
WO2018226150A1 (en) * | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Medivir Aktiebolag | Pyrazolopyrimidine as malt-1 inhibitors |
WO2018225829A1 (ja) * | 2017-06-08 | 2018-12-13 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
TWI784213B (zh) * | 2018-11-28 | 2022-11-21 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 雜環化合物 |
CN109503473B (zh) * | 2019-01-07 | 2020-07-07 | 上海慧川生物医药科技有限公司 | 2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法 |
ES2949871T3 (es) | 2019-04-11 | 2023-10-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anillos de piridina que contienen derivados como inhibidores de MALT1 |
TW202115077A (zh) * | 2019-07-01 | 2021-04-16 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Malt1抑制劑及其用途 |
CN111138437B (zh) * | 2019-12-04 | 2021-03-05 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途 |
WO2021262969A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | The General Hospital Corporation | Materials and methods of treating cancer |
TW202220992A (zh) * | 2020-08-05 | 2022-06-01 | 匈牙利商羅特格登公司 | 具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔1,5-a〕嘧啶衍生物 |
EP4243812A1 (en) * | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Monopteros Therapeutics, Inc. | Materials and methods of treating cancer |
GB202018412D0 (en) | 2020-11-23 | 2021-01-06 | Exscientia Ltd | Malt-1 modulators ii |
WO2023139479A1 (en) * | 2022-01-18 | 2023-07-27 | Aurigene Oncology Limited | Substituted bicyclic heterocycles as malt-1 inhibitors |
TW202340198A (zh) * | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 | 靶向malt1的蛋白降解化合物、包含其的醫藥組合物及其用途 |
WO2023148501A1 (en) | 2022-02-03 | 2023-08-10 | C4X Discovery Limited | Heterocyclic derivatives as malt1 inhibitors |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006500391A (ja) * | 2002-09-04 | 2006-01-05 | シェーリング コーポレイション | サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン |
JP2008526988A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | シージーアイ ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | キナーゼ活性モジュレーターとしての1,3−ジアリール置換尿素 |
WO2009065897A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Vib Vzw | Inhibitors of malt1 proteolytic activity and uses thereof |
CN103739550A (zh) * | 2014-01-02 | 2014-04-23 | 中国药科大学 | 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用 |
WO2014078408A1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
US20020065296A1 (en) | 1999-01-13 | 2002-05-30 | Bayer Corporation | Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors |
DK1478358T3 (da) | 2002-02-11 | 2013-10-07 | Bayer Healthcare Llc | Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese |
WO2003091256A1 (fr) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive |
ATE389656T1 (de) | 2002-06-04 | 2008-04-15 | Neogenesis Pharmaceuticals Inc | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-verbindungen als antivirale agentien |
CA2514733A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
EP2102211A2 (en) * | 2006-11-20 | 2009-09-23 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
GB0821307D0 (en) | 2008-11-21 | 2008-12-31 | Summit Corp Plc | Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
WO2011068667A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
EP2465928A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-20 | Academisch Medisch Centrum bij de Universiteit van Amsterdam | Treatment of Th17-mediated diseases |
US9096605B2 (en) * | 2011-08-24 | 2015-08-04 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolopyrimidine derivatives as PI3 kinase inhibitors |
CN103570723B (zh) * | 2012-07-27 | 2016-07-13 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途 |
NZ711896A (en) | 2012-12-21 | 2018-04-27 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2014181287A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Piramal Enterprises Limited | Heterocyclyl compounds and uses thereof |
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2019
- 2019-07-12 HR HRP20191261TT patent/HRP20191261T1/hr unknown
- 2019-07-24 CY CY20191100786T patent/CY1121946T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006500391A (ja) * | 2002-09-04 | 2006-01-05 | シェーリング コーポレイション | サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン |
JP2008526988A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | シージーアイ ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | キナーゼ活性モジュレーターとしての1,3−ジアリール置換尿素 |
WO2009065897A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Vib Vzw | Inhibitors of malt1 proteolytic activity and uses thereof |
WO2014078408A1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
CN103739550A (zh) * | 2014-01-02 | 2014-04-23 | 中国药科大学 | 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FONTAN, L. ET AL: "MALT1 Small Molecule Inhibitors Specifically Suppress ABC-DLBCL In Vitro and In Vivo", CANCER CELL, vol. 22(6), JPN6019008655, 2012, pages 812-824 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021503475A (ja) * | 2017-11-17 | 2021-02-12 | へパジーン セラピューティクス (エイチケイ) リミテッド | Ask1阻害剤としての尿素誘導体 |
JP7271540B2 (ja) | 2017-11-17 | 2023-05-11 | へパジーン セラピューティクス (エイチケイ) リミテッド | Ask1阻害剤としての尿素誘導体 |
JP2021527654A (ja) * | 2018-06-18 | 2021-10-14 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Malt1阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
JP2021528401A (ja) * | 2018-06-18 | 2021-10-21 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Malt1阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
JP7296407B2 (ja) | 2018-06-18 | 2023-06-22 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Malt1阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
JP7296408B2 (ja) | 2018-06-18 | 2023-06-22 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Malt1阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
WO2021241611A1 (ja) * | 2020-05-27 | 2021-12-02 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物の製造方法 |
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