TW201609740A - 新穎吡唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明闡述新穎性的吡唑并嘧啶衍生物，該等通常與MALT1蛋白分解及/或自我蛋白分解活性相互作用，且具體而言是抑制該活性。本發明進一步闡述該等新穎性的吡唑并嘧啶衍生物之合成、該等特別是藉由與MALT1蛋白分解及/或自我蛋白分解活性相互作用作為藥劑之用途。

Description

新穎吡唑并嘧啶衍生物
本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，且係關於其在治療寬範圍之疾病或病症、具體地MALT1相關疾病或病症之用途。此可包括(但不限於)自體免疫病症及發炎性疾病，例如類風濕性關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡或血管炎性病況、造血起源之癌症或實體腫瘤，包括慢性骨髓性白血病、類骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)及其他B細胞淋巴瘤。
MALT1(黏膜相關之淋巴樣組織淋巴瘤轉運蛋白1)在影響免疫反應中之重要作用闡述於若干出版物中。舉例而言，Rudi Beyaert等人，(WO 2009/065897)闡述某些化合物作為MALT1蛋白分解及/或自我蛋白分解活性之抑制劑。
在BCL10及MALT 1缺乏小鼠中之研究似乎表明其在自抗原受體至轉錄因子NFkB之信號傳導級聯中之重要作用。而且，導致BCL10及MALT 1之過表現、或產生組成性活性融合蛋白API2-MALT1之染色體易位似乎產生NFkB之非受控且刺激獨立性活化。MALT1之蛋白分解活性之抑制劑已闡述在臨床前淋巴瘤模型中具有活性(Vincendeau等人，Int.J.Hematol.Oncol.2013,2,409)。
此外，某些出版物似乎表明在許多細胞類型中MALT1及其蛋白分解功能在由先天細胞受體(例如Dectin受體)觸發之信號傳導級聯及 在由G蛋白偶聯受體觸發之信號傳導級聯中之重要作用。
因此，業內期望發現及開發包含有價值藥理學性質之強效MALT1抑制劑。
本發明闡述作為MALT1之強效抑制劑之式(I)之新穎吡唑并嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽，因此其可用於治療寬範圍之疾病或病症、具體地MALT1相關疾病或病症。此可包括(但不限於)自體免疫病症及發炎性疾病，例如類風濕性關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡或血管炎性病況。其進一步可包括過敏性疾病、氣道疾病(例如氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD))或由延遲或速髮型過敏性及過敏反應造成之病況、急性或慢性移植排斥或移植物抗宿主病、造血起源之癌症或實體腫瘤(包括慢性骨髓性白血病、類骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤及其他B細胞淋巴瘤)。
更具體而言，在實施例1中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；
其中，R1係鹵素、氰基或視情況經鹵素取代之C1-C3烷基；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；C3-C6環烷基，其視情況經以下取代：C1-C6烷基、N,N-二-C1-C6烷基胺基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，及/或該等可選取代基中之兩者與其所結合之原 子一起可形成包含1-2個O原子之環狀或螺環4-6員飽和雜環；苯基，其視情況經C1-C6烷氧基取代；具有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜芳基環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基，其可視情況經胺基或羥基取代；Rg；或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基；其中Rg係具有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係獨立地經Ra取代兩次或更多次之苯基、獨立地經Rb取代一或多次之2-吡啶基、獨立地經Rc取代一或多次之3-吡啶基或獨立地經Rd取代一或多次之4-吡啶基；其中Ra彼此獨立地係鹵素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基，其視情況經以下取代：鹵素或具有1至2個選自N及O之雜原子之5至6員雜環基環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基；具有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜芳基環，該環視情況經以下取代：胺基、視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或N-單-或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基；及/或兩個Ra與其所結合之環原子一起可形成具有1至2個N原子之5至6員雜環或雜芳香族環，任一該環視情況經以下取代：C1-C6烷基或側氧基；Rb、Rc及Rd彼此獨立地係鹵素；側氧基；羥基；氰基；C1-C6烷氧基，其視情況經以下取代：鹵素；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基胺基；C1-C6烷基，其視情況經以下取代：鹵素或苯基；具有1至3個N原子之5至6員雜芳基環，該環視情況經以下取代：視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或單-或二-N-C1-C6烷基胺基羰基；O-Rh；或Rh；其中 Rh係具有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜環基環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、羥基或側氧基。
在其最廣泛實施例(實施例1)中，本發明係關於式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，如上文在發明內容章節中所述。
實施例2係關於實施例1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係鹵素；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；其中Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係獨立地經Rb取代一或多次之2-吡啶基、獨立地經Rc取代一或多次之3-吡啶基或獨立地經Rd取代一或多次之4-吡啶基；且Rb、Rc及Rd係如實施例1中所定義。
實施例3係關於實施例1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氰基；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；其中Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況 經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係獨立地經Rb取代一或多次之2-吡啶基、獨立地經Rc取代一或多次之3-吡啶基或獨立地經Rd取代一或多次之4-吡啶基；且Rb、Rc及Rd係如實施例1中所定義。
實施例4係關於實施例1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係視情況經鹵素取代之C1-C3烷基；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N，N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；其中Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係獨立地經Rb取代一或多次之2-吡啶基、獨立地經Rc取代一或多次之3-吡啶基或獨立地經Rd取代一或多次之4-吡啶基；且Rb、Rc及Rd係如實施例1中所定義。
實施例5係關於實施例1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氯，且其餘取代基係如本文中所定義。
實施例6係關於實施例2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氯；R係獨立地經Rb取代一或多次之2-吡啶基，且其餘取代基係如實施例2中所定義。
實施例7係關於實施例2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氯；R係獨立地經Rc取代一或多次之3-吡啶基；且其餘取代基係如實 施例2中所定義。
實施例8係關於實施例2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1係氯； R係獨立地經Rd取代一或多次之4-吡啶基；且其餘取代基係如實施例2中所定義。
實施例9係關於實施例4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係獨立地經Rd取代一或多次之4-吡啶基；且其餘取代基係如實施例4中所定義。
實施例10係關於實施例1、5、6、7、8或9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中鹵素在其出現時獨立地選自氟及氯。
實施例11係關於實施例1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氟。
實施例12係關於實施例1、4或9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係視情況經氟取代之C1-烷基。
實施例13係關於實施例1、4或9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係甲基。
實施例14係關於實施例5、6、7、8或9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該等取代基Rb、Rc及/或Rd彼此獨立地係鹵素；氰基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基，其視情況經以下取代：鹵素或苯基；或含有1至3個N原子之5至6員雜芳基環，該環視情況經以下取代：視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或單-或二-N-C1-C6烷基胺基羰基。
實施例15係關於實施例1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係鹵素、氰基或視情況經鹵素取代之C1-C3烷基；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取 代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；C3-C6環烷基，其視情況經以下取代：C1-C6烷基、N,N-二-C1-C6烷基胺基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或該等可選取代基中之兩者與其所結合之原子一起可形成包含1-2個O原子之環狀或螺環4-6員飽和雜環；苯基，其視情況經以下取代：C1-C6烷氧基；含有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜芳基，其視情況經以下取代：C1-C6烷基，其可視情況經胺基或羥基取代；Rg；或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基；其中Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係獨立地經Ra取代兩次或更多次之苯基；其中Ra彼此獨立地係鹵素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基，其視情況經以下取代：鹵素或含有1至2個N原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基；含有1至3個N原子之5至6員雜芳基環，該環視情況經以下取代：胺基、視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或N-單-或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基；及/或，兩個Ra與其所結合之環原子一起形成含有1至2個N原子之5至6員雜環或雜芳香族環，任一該環視情況經以下取代：C1-C6烷基或側氧基。
實施例16係關於實施例1或15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係鹵素；R係獨立地經Ra取代兩次或更多次之苯基；其中Ra彼此獨立地係鹵素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基，其視情況經以下取代：氟或含有1至2個N原子之5至6員雜 環，該雜環基視情況經以下取代：C1-C6烷基；含有1至3個N原子之5至6員雜芳基環，該環視情況經以下取代：胺基、視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或N-單-或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基，且其餘取代基係如實施例1中所定義。
實施例17係關於實施例15或16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氯。
實施例18係關於實施例15或16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氟。
實施例19係關於實施例15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係甲基。
實施例20係關於實施例15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氰基。
實施例21係關於尤其實施例1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)脲；(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲； (S)-1-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)脲；(S)-3-氯-5-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)苯甲酸甲酯；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)脲； 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-2-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-溴吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(6-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；1-(3-氯-4-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(3,5-二氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)脲；1-(5-氯-2-側氧基二氫吲哚-7-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟-甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)脲；1-(5-氯-2-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶 -3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(7-(第三丁基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(7-(第二丁基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(2-氯-7-(2-甲基四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟-甲基)吡啶-4-基)脲；(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟-甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-環丁基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)-乙基)-吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,4-二噁烷-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基丙-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基丙-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧 基乙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲；(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(甲氧基(苯基)甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)環丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)環丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氫呋喃-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(甲氧基甲 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(異丙氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲，1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,3-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；2-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯；1-(7-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基環 丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(7-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(2-氯-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基六氫吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-((R)- 2-甲氧基-丙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(5-甲基四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(2-氯-7-(甲氧基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-(甲氧基甲基)四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氰基-7-(1-甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((1R,2R)-1,2- 二甲氧基-丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((R)-四氫-呋喃-3-基)氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((S)-四氫-呋喃-3-基)氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((S)-四氫-呋喃-3-基)甲氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((R)-四氫-呋喃-3-基)甲氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(2-甲基四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氰基吡啶-4-基)脲；1-(2-氯-7-(2-(甲氧基甲基)四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基-胺基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7- (1-甲氧基-丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-羥基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-羥基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基嗎啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(4-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(6-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；2-(3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲基- 1-(甲基-胺基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；及(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。
實施例22係關於實施例1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氟；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；其中Rg係具有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係經Rb取代一或多次之2-吡啶基；且Rb彼此獨立地係鹵素；側氧基；羥基；氰基；C1-C6烷氧基，其視情況經以下取代：鹵素；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基胺基；C1-C6烷基，其視情況經以下取代：鹵素或苯基；具有1至3個N原子之5至6員雜芳基環，該環視情況經以下取代：視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或單-或二-N-C1-C6烷基胺基羰基；O-Rh；或Rh；其中Rh係具有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜環基環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、羥基或側氧基。
實施例23係關於實施例1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1係氟；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；其中Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係經Rc取代一或多次之3-吡啶基；且Rc彼此獨立地係鹵素；側氧基；羥基；氰基；C1-C6烷氧基，其視情況經以下取代：鹵素；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基胺基；C1-C6烷基，其視情況經以下取代：鹵素或苯基；具有1至3個N原子之5至6員雜芳基環，該環視情況經以下取代：視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或單-或二-N-C1-C6烷基胺基羰基；O-Rh；或Rh；其中Rh係具有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜環基，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、羥基或側氧基。
實施例24係關於實施例1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氟；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；其中Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基； R係經Rd取代一或多次之4-吡啶基；且Rd彼此獨立地係鹵素；側氧基；羥基；氰基；C1-C6烷氧基，其視情況經以下取代：鹵素；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基胺基；C1-C6烷基，其視情況經以下取代：鹵素或苯基；含有1至3個N原子之5至6員雜芳基環，該環視情況經以下取代：視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或單-或二-N-C1-C6烷基胺基羰基；O-Rh；或Rh；其中Rh係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜環基，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、羥基或側氧基。
實施例25係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之如實施例1至24中任一項之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑。
實施例26係關於組合，其包含治療有效量之如實施例1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性助劑。
實施例27係關於調節個體中MALT1活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例28係關於如實施例1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑、尤其用作作為MALT1抑制劑之藥劑。
定義
如本文所用，術語「C1-C6烷基」係指具有最多6個碳原子之完全飽和具支鏈或無支鏈烴部分。除非另外提供，否則其係指具有1至6個碳原子、1至4個碳原子或1至2個碳原子之烴部分。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及諸如此類。
如本文所用，術語「C1-6伸烷基」係指具有1至6個碳原子之二價 完全飽和具支鏈或無支鏈烴部分。術語「C1-4伸烷基」、「C1-3伸烷基」及「C1-2伸烷基」相應地如此解釋。C1-6伸烷基之代表性實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基及伸正己基。
如本文所用，術語「C1-C6烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及諸如此類。通常，烷氧基具有約1至6個碳原子、1至4個碳原子或1至2個碳原子。
如本文所用，術語「視情況經鹵素取代之C1-C6烷基」係指如上文所定義之C1-C6烷基，其可經一或多個鹵素取代。實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基及1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文所用，術語「視情況經羥基取代之C1-C6烷基」係指如上文所定義之C1-C6烷基，其可經一或多個羥基取代。實例包括(但不限於)羥基甲基、羥基乙基、1,2-二羥基乙基、2,3-二羥基-丙基及諸如此類。
如本文所用，術語「二C1-6烷基胺基」係指式-N(Ra)-Ra之部分，其中每一Ra係如上文所定義之C1-6烷基，其可相同或不同。以此類推，術語「單C1-6烷基胺基」係指式-N(H)-Ra之部分，其中Ra係如上文所定義之C1-6烷基，其可相同或不同。
如本文所用，術語「C3-C6環烷基」係指具有3-6個碳原子之飽和單環烴基團。環烷基亦可係指碳環且反之亦然另外地係指存在之碳原子數。除非另外提供，否則環烷基係指具有3與6個之間之環碳原子或3與4個之間之環碳原子之環狀烴基團。實例性單環烴基團包括(但不 限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘；且其可特定指氯；且其亦可特定指氟。
如本文所用，術語「雜環基」係指以下之雜環基：除非另外指示，否則飽和或部分飽和且較佳係單環或多環(在多環、具體地二環、三環或螺環之情形中)；且具有3至24個、更佳地4至16個、最佳地5至10個且最佳地5或6個環原子；其中一或多個、較佳1至4個、尤其1或2個環原子係雜原子(因此剩餘環原子為碳)。鍵結環(即連接至分子之環)較佳具有4至12個、尤其5至7個環原子。術語雜環基不包括雜芳基。雜環基團可在雜原子或碳原子處附接。雜環基可包括稠合或橋接環以及螺環。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、六氫吡嗪、六氫吡啶、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫吡喃、二氫吡喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫嗎啉及諸如此類。
經取代雜環基係獨立地經1-4個(例如1、或2、或3或4個)取代基取代之雜環基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有1至8個雜原子之5-14員單環-或二環-或三環-芳香族環系統。通常，雜芳基係5-10員環系統(例如，5-7員單環或8-10員二環)或5-7員環系統。典型雜芳基包括2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-1,2,4-三唑基或5-1,2,4-三唑基、4-1,2,3-三唑基或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、3-嗒嗪基或4-嗒嗪 基、3-吡嗪基、4-吡嗪基或5-吡嗪基、2-吡嗪基及2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。
術語「雜芳基」亦係指其中雜芳香族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中附接之基團或點係在雜芳香族環上。非限制性實例包括(但不限於)1-吲嗪基、2-吲嗪基、3-吲嗪基、5-吲嗪基、6-吲嗪基、7-吲嗪基或8-吲嗪基、1-異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基或7-異吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基或7-吲唑基、2-嘌呤基、4-嘌呤基、5-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基或8-嘌呤基、1-喹嗪基、2-喹嗪基、3-喹嗪基、4-喹嗪基、6-喹嗪基、7-喹嗪基、8-喹嗪基或9-喹嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基或8-異喹啉基、1-呔嗪基、4-呔嗪基、5-呔嗪基、6-呔嗪基、7-呔嗪基或8-呔嗪基、2-萘啶基、3-萘啶基、4-萘啶基、5-萘啶基或6-萘啶基、2-喹唑啉基、3-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基或8-喹唑啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基或8-噌啉基、2-喋啶基、4-喋啶基、6-喋啶基或7-喋啶基、1-4aH咔唑基、2-4aH咔唑基、3-4aH咔唑基、4-4aH咔唑基、5-4aH咔唑基、6-4aH咔唑基、7-4aH咔唑基或8-4aH咔唑基、1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基、5-咔唑基、6-咔唑基、7-咔唑基或8-咔唑基、1-哢啉基、3-哢啉基、4-哢啉基、5-哢啉基、6-哢啉基、7-哢啉基、8-哢啉基或9-哢啉基、1-啡啶基、2-啡啶基、3-啡啶基、4-啡啶基、6-啡啶基、7-啡啶基、8-啡啶基、9-啡啶基或10-啡啶基、1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、5-吖啶基、6-吖啶基、7-吖啶基、8-吖啶基或9-吖啶基、1-呸啶基、2- 呸啶基、4-呸啶基、5-呸啶基、6-呸啶基、7-呸啶基、8-呸啶基或9-呸啶基、2-菲咯啉基、3-菲咯啉基、4-菲咯啉基、5-菲咯啉基、6-菲咯啉基、8-菲咯啉基、9-菲咯啉基或10-菲咯啉基、1-吩嗪基、2-吩嗪基、3-吩嗪基、4-吩嗪基、6-吩嗪基、7-吩嗪基、8-吩嗪基或9-吩嗪基、1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基、6-吩噻嗪基、7-吩噻嗪基、8-吩噻嗪基、9-吩噻嗪基或10-吩噻嗪基、1-吩噁嗪基、2-吩噁嗪基、3-吩噁嗪基、4-吩噁嗪基、6-吩噁嗪基、7-吩噁嗪基、8-吩噁嗪基、9-吩噁嗪基或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、或1-苯并異喹啉基、3-苯并異喹啉基、4-苯并異喹啉基、5-苯并異喹啉基、6-苯并異喹啉基、7-苯并異喹啉基、8-苯并異喹啉基、9-苯并異喹啉基或10-苯并異喹啉基、2-噻吩并[2,3-b]呋喃基、3-噻吩并[2,3-b]呋喃基、4-噻吩并[2,3-b]呋喃基或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、3-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、5-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、6-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、7-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、8-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、9-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、10-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、3-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、6-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、3-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、4-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、5-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、7-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、3-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、4-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-吡嗪并[2,3-d]嗒嗪基、5-吡嗪并[2,3-d]嗒嗪基或8-吡嗪并[2,3-d]嗒嗪基、2-咪唑并[2,1-b]噻唑基、3-咪唑并[2,1-b]噻唑基、5-咪唑并[2,1-b]噻唑基或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-呋喃并[3,4-c]噌啉基、3-呋喃并 [3,4-c]噌啉基、6-呋喃并[3,4-c]噌啉基、7-呋喃并[3,4-c]噌啉基、8-呋喃并[3,4-c]噌啉基或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、3-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、4-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、5-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、6-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、8-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、9-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、10-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、3-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、6-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基或7-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基或7-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基、1-苯并氧雜卓基(benzoxapinyl)、2-苯并氧雜卓基、4-苯并氧雜卓基、5-苯并氧雜卓基、6-苯并氧雜卓基、7-苯并氧雜卓基、8-苯并氧雜卓基或9-苯并氧雜卓基、2-苯并噁嗪基、4-苯并噁嗪基、5-苯并噁嗪基、6-苯并噁嗪基、7-苯并噁嗪基或8-苯并噁嗪基、1-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯、2-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯、3-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯、5-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯、6-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯、7-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯、8-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯、9-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯、10-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯。典型稠合雜芳基包括(但不限於)2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基或8-異喹啉基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基或7-苯 并[b]噻吩基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基或7-苯并噁唑基苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基或7-苯并咪唑基、及2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基。
經取代雜芳基係含有一或多個取代基之雜芳基。
如本文所用，術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子之芳香族烴基團。通常，芳基係具有6-20個碳原子之單環、二環或三環芳基。此外，本文所用之術語「芳基」係指可為單一芳香環或稠合在一起之多芳香環之芳香族取代基。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基。
經取代之芳基係經1-5個(例如，1、或2或3個)獨立選自由以下組成之群之取代基取代之芳基：羥基、硫醇、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C1-C4-烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、鹵素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、胺基、C1-C4-烷基胺基、二-C1-C4-烷基胺基、C1-C4-烷基胺基羰基、二-C1-C4-烷基胺基羰基、C1-C4-烷基羰基胺基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-C4-烷基胺基磺醯基，其中上述烴基團中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可在每次出現時進一步經一或多個獨立選自鹵素、羥基或C1-C4-烷氧基之殘基取代。
如本文所用，術語視情況經羥基取代之吡啶或吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基-)係指各別羥基-吡啶或羥基-吡啶基且可包括其互變異構形式，例如各別吡啶酮或吡啶酮基。
如本文所用，術語視情況經側氧基取代之吡啶或吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基-)係指各別吡啶酮或吡啶酮基且可包括其互變異構形式(例如，各別羥基-吡啶或羥基-吡啶基)，前提條件係 該互變異構形式可獲得。視情況經側氧基取代之吡啶或吡啶基可進一步係指各別吡啶-N-氧化物或吡啶基-N-氧化物。
如本文所用，術語「鹽(salt,salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明化合物之生物有效性及性質且通常不為生物上或其他方面不期望之鹽。在許多情形下，本發明化合物能夠藉助所存在之胺基及/或羧基或其相似基團形成酸性及/或鹼性鹽。
醫藥上可接受之酸加成鹽可使用無機酸及有機酸來形成，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。
可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及來自週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、 鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可自其衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、包含天然經取代胺之經取代胺、環胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙胺、苄星鹽、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪及胺丁三醇。
本發明之醫藥上可接受之鹽可自鹼性或酸性部分藉由習用化學方法來合成。一般而言，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸形式與化學計量量之適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應來製備，或藉由使該等化合物之游離鹼形式與化學計量量之適當酸反應來製備。該等反應通常係在水或有機溶劑、或二者之混合物中實施。一般而言，若可行，期望使用非水性介質，例如，醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。額外適宜鹽之列表可參見(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文所給出之任一式亦欲表示該等化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示之結構，唯一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子替代。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括本文所述之各種經同位素標記之化合物，例如彼等存在放射性同位素(例如3H及14C)者或彼等存在非放射性同位素(例如2H及13C)者。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(利用14C)、反應動力學研究(利用(例如)2H或3H)、檢測或顯像技術 (例如，正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射計算機化斷層顯像(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢驗)、或患者之放射性治療。具體而言，18F或經標記化合物對於PET或SPECT研究可尤其合意。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備中者類似之製程使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用的未標記試劑來製備。
此外，使用較重同位素、尤其氘(即，2H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低或治療指數改良。應理解，在此上下文中將氘視為式(I)化合物之取代基。此一較重同位素、特定而言氘之濃度可定義為同位素富集因子。如本文所用，術語「同位素富集係數」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度間之比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則該化合物每一指定氘原子之同位素富集因子為至少3500(在每一指定氘原子處納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)或至少6633.3(納入99.5%氘)。
本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中結晶溶劑可經同位素取代者，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團之本發明化合物(即式(I)化合物)可能夠與適宜共晶體形成劑形成共晶體。該等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包括在結晶條件下在溶液中將式(I)化合物與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸，並分離由此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包含彼等闡述於WO 2004/078163中者。為此，本發明進一步提供包括式(I)化合物之共晶體。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之載劑」包括如彼等熟習此項技術者已知之任一及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料及諸如此類及其組合(參見(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289-1329頁)。除任何與活性成份不相容之習用載劑之外，本發明涵蓋其於治療或醫藥組合物中之使用。
術語「治療有效量」之本發明化合物係指將使個體產生生物或醫學反應(例如，降低或抑制酶或蛋白活性)、或改善症狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進程、或預防疾病等之本發明化合物的量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與個體時有效達成以下之本發明化合物的量：(1)至少部分地減輕、抑制、預防及/或改善(i)由MALT1介導、或(ii)與MALT1活性相關、或(iii)以MALT1之活性(正常或異常)為特徵之病況、或病症或疾病；或(2)降低或抑制MALT1活性；或(3)降低或抑制MALT1之表現；或(4)改變MALT1之蛋白質含量。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與細胞、或組織或非細胞生物材料、或介質時有效地至少部分降低或抑制MALT1之活性；或部分或完全降低或抑制MALT1之表現之本發明化合物的量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。通常，該動物係哺乳動物。舉例而言，個體亦係指靈長類(例如，人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，該個體係靈長類動物。在再一些實施例中，該個體係人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指 減輕或阻抑既定之病況、症狀、或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
在一個實施例中，本文所用之術語「治療(treat、treating或treatment)」任一疾病或病症係指改善該疾病或病症(即，減緩或阻止或減慢該疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善至少一個物理參數(包括彼等患者不可識別者)。在再另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體上調節疾病或病症(例如，穩定可識別之症狀)、在生理學上調節疾病或病症(例如，穩定物理參數)或二者皆有。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進程。
如本文所用，若個體將在生物學上、醫學上或生活品質方面受益於治療，則該個體「需要」該治療。
除非本文另外指明或上下文明顯矛盾，否則如本文所用，在本發明上下文(尤其在申請專利範圍之上下文)中使用之術語「一(a、an)」、「該(the)」及類似術語皆理解為涵蓋單數及複數二者。
除非本文另有說明或上下文另外明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適宜順序實施。除非另外闡明，否則本文所提供之任何及所有實例或實例性語言(例如「例如」)之使用僅意欲用於更好地說明本發明且並不對本發明範圍加以限制。
本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋異構體或鏡像異構體富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構型中皆具有至少50%鏡像異構體過量、至少60%鏡像異構體過量、至少70%鏡像異構體過量、至少80%鏡像異構體過量、至少90%鏡像異構體過量、至少95%鏡像異構體過量或至少99%鏡像異構體過量。具有不飽和鍵之原子處 之取代基(若可能)可以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能的同分異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式，例如呈實質上純之幾何(順式或反式)異構體、非鏡像異構體、光學異構體(對映體)、外消旋物或其混合物。
任何所得同分異構體混合物皆可基於其成份之物理化學差異藉由(例如)層析法及/或分段結晶分離成純或實質上純之幾何或光學同分異構體、非對映異構體、外消旋異構體。
可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋異構體拆分成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可採用鹼性部分以藉由(例如)分段結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、苯乙醇酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽將本發明化合物拆分成其光學對映體。亦可使用對掌性固定相藉由對掌性層析(例如，高壓液相層析(HPLC))來拆分外消旋產物。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或經設計與醫藥上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，預計本發明涵蓋溶劑化及未溶劑化形式二者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子錯合物。該等溶劑分子係彼等在醫藥領域中常用且已知對接受者無害者，例如，水、乙醇及諸如此類。術語「水合物」係指溶劑分子為水之錯合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或經設計形成多晶型物。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物 及醫藥上可接受之載劑。醫藥組合物可經調配用於具體投與途徑，例如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)或以液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製得。醫藥組合物可經受習用醫藥操作(例如滅菌)及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。
通常，醫藥組合物係包含活性成份以及以下物質之錠劑或明膠膠囊：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊劑、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要，則包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑；及/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
錠劑可根據業內已知方法經膜包衣或腸溶包衣。
適用於經口投與之組合物包括有效量之本發明化合物且呈錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑之形式。意欲經口使用之組合物係根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑，以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑可含有活性成份與適於製造錠劑之醫藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。例如，該等賦形劑為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑 及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑未經塗佈或藉由已知技術塗佈以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並藉此提供較長時段之持續作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。用於經口使用之調配物可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或為軟明膠膠囊，其中活性成份與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物係等滲水溶液或懸浮液，且栓劑係有利地自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、促溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他在治療上有價值之物質。該等組合物分別係根據習用混合、造粒或塗佈方法來製備，且含有約0.1%至75%或含有約1%至50%之活性成份。
適用於經皮施加之組合物包括有效量之本發明化合物與適宜載劑。適用於經皮遞送之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以幫助穿過宿主皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式，該繃帶包括背襯部件、含有該化合物(視情況連同載劑)之儲液器、視情況速度控制障壁以便以受控且預定速率經延長時期遞送化合物至宿主皮膚、及將裝置固定至皮膚之構件。
適用於局部施加(例如，施加至皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或(例如)藉由氣溶膠遞送之可噴霧調配物或諸如此類。該等局部遞送系統尤其適用於皮膚施加以(例如)治療皮膚癌、用以(例如)防曬霜、洗劑、噴霧劑及諸如此類之預防性用途。因而，其特別適用於局部施加，包括此項技術熟知之化妝品調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、增滲劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施加亦可係關於吸入或鼻內施加。其可方便地以乾粉形式(單獨，為混合物，例如與乳糖之乾燥摻合物；或為例如與磷脂之混合組份顆粒)自乾粉吸入器遞送，或以氣溶膠噴霧自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器呈遞，其中使用或不使用適宜推進劑。
本發明進一步提供包括本發明化合物作為活性成份之無水醫藥組合物及劑型，此乃因水可促使某些化合物之降解。
可使用無水或含低水分之成份且在低水分或低濕度條件下製備本發明之無水醫藥組合物及劑型。無水醫藥組合物可經製備並儲存，使得維持其無水性質。因此，使用已知防止暴露於水之材料包裝無水組合物，使得其可納入適宜規定套組中。適宜包裝之實例包括(但不限於)氣密性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝及條帶包裝。
本發明進一步提供包含一或多種可降低作為活性成份之本發明化合物分解速率之試劑的醫藥組合物及劑型。本文稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸)、pH緩衝液或鹽緩衝劑等。
本發明化合物之合成
本發明化合物之合成係如方案1中所列示實施：
用丙二酸單酯之二價陰離子處理經活化酸(例如活化為咪唑陰離子(imidazolid))，在處理之後提供β-酮酯2。與C1等效物(例如二甲基甲醯胺-二甲基縮醛或原甲酸三乙酯)縮合，隨後與胺基吡唑在有機溶劑(如乙醇)中在升高溫度下環縮合，提供經取代之吡唑并嘧啶3。在步驟1中使用對掌性酸之情形中，視取代模式而定，在反應次序期間可出現部分外消旋。在此情形中，最終產物可通常如針對實例119所示藉由對掌性層析純化至高鏡像異構物純度。
酯之去保護提供酸4。酸4之Curtius重排提供中間體異氰酸酯，其可與適當苯胺或胺基吡啶在一鍋式反應中反應，以形成最終產物。
胺基吡唑(如3-胺基-5-氯吡唑)之合成可如下實施(方案2)：
將胺基吡唑在Sandmeyer條件下進行處理，提供3-氯吡唑。硝化提供N-硝基吡唑，其在加熱時重排呈期望之3-氯-5-硝基吡唑。硝基使用鐵、錫或氯化錫進行還原，最終提供期望之3-胺基-5-氯吡唑10。
本發明中使用之苯胺及胺基吡啶可使用以下途徑製備：
經取代之對-硝基-氯苯或對-硝基氯吡啶利用親核試劑在惰性溶劑(如DMF)中進行處理，獲得取代產物12。在此情形中，親核試劑可為去質子化之醇、胺、內醯胺或雜環(例如1,2,3三唑之陰離子)。最後，硝基取代基使用錫或鐵在酸性介質中進行還原，提供期望之胺基苯基-或胺基吡啶基-衍生物13。
或者，苯胺或胺基吡啶可經由適宜芳基酸之Curtius重排來製備(方案4)：
酸14利用二苯基磷醯基疊氮化物及鹼在第三丁醇中進行處理，提供第三丁氧基-羰基保護之胺基化合物15，其可在酸性條件下使用HCl或TFA去保護，以獲得期望之苯胺/胺基吡啶16。
某些胺基吡啶及苯胺可根據方案5藉由鈀催化之芳基鹵化物與酸之偶合來製備：
本發明之吡啶酮通常係經由羥基吡啶之烷基化來製備(方案6)：
羥基吡啶19利用鹼(例如碳酸鉀)及烷基鹵化物進行處理導致形成吡啶酮20及烷氧基吡啶22。視反應物之取代模式而定，可達成針對一 種或另一種反應產物之選擇性。將產物分離之後，可使用標準鐵或錫介導之還原方法還原每一化合物，以提供胺基吡啶酮21、以及胺基-烷氧基吡啶23。
實驗部分 縮寫
分析方法 UPLC方法
方法B1：Fast 4：Waters UPLC；管柱：Acquity HSS T3 1.8μm,2.1*50mm，於60℃下，溶析劑A：H2O+0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨，B：CH3CN+0.04% HCOOH，梯度：在1.5分鐘內10%至95% B，流速：1ml/min。
方法B2：方法LCMS_2_MIN_FINAL_ANALYSIS：Waters UPLC；管柱：Acquity HSS T3,1.8μm,2.1*50mm，於60℃下，溶析劑A：H2O+0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨，B：CH3CN+0.04% HCOOH，梯度：在1.4分鐘內5%至98% B，流速：1ml/min。
方法B3：方法LCMS_2_MIN_MONITORING：Waters UPLC；管柱：Ascentis Expresse C18 2.1 x 30mm,2.7μm，於60℃下，溶析劑A：H2O+0.05% TFA，B：CH3CN+0.04% TFA，梯度：在1.4分鐘內2%至98% B，流速：1ml/min。
方法B4：方法LCMS_SHORT：Waters UPLC；管柱：Acquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μm，於35℃下，溶析劑A：H2O+0.1% TFA，B：CH3CN+0.1% TFA，梯度：在1.5分鐘內5%至100% B，流速：0.6ml/min。
方法B5：方法LCMS_2_MIN_POLAR：Waters UPLC；管柱：Acquity HSS T3,1.8μm,2.1*50mm，於50℃下，溶析劑A：H2O+ 0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨，B：CH3CN+0.04% HCOOH，梯度：在1.4分鐘內2%至98% B，流速：1.2ml/min。
方法B6：方法LCMS_SPECTRA：Waters UPLC；管柱：Acquity HSS T3,1.8μm,2.1*50mm，於50℃下，溶析劑A：H2O+0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨，B：CH3CN+0.04% HCOOH，梯度：在1.4分鐘內5%至98% B，流速：1.2ml/min。
方法B7：方法LCMS_10_MIN：Waters UPLC Acquity；管柱：Acquity HSS T3,1.8μm,2.1*50mm，於60℃下，溶析劑A：H2O+0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨，B：CH3CN+0.04% HCOOH，梯度：在9.4分鐘內5%至98%，流速：1ml/min。
HPLC方法
方法C1：HPLC Acid QC：Waters X-Bridge C18,2.5μm,3*50mm，於40℃下，溶析劑A：H2O+0.1% TFA；B：CH3CN+0.1% TFA。梯度在8.6分鐘內10%至98% B，保持1.4分鐘，流速：1.4ml/min。
方法C2：Fast acid：Waters X-Bridge C18,2.5μm,3*30mm，於40℃下，溶析劑A：水+0.1% TFA；B：CH3CN+0.1% TFA.梯度在3分鐘內10%至98% B，保持0.5分鐘，流速：1.4ml/min。
GC/MS方法
方法D1：Gaschromatograph Finnigan Focus GC(Thermo Electron Corporation)單四極質譜分析器，EI，管柱Zebron ZB-5ms,15mm,0.25mm i.D.,0.25μm膜厚度，5%聚矽伸芳基(polysilarylene)，95%聚二甲基矽氧烷。
製備型方法
方法A1：HPLC,Waters Sunfire C18 OBD,5μm,30*100mm，溶析劑A：H2O+0.1% TFA，B：CH3CN+0.1% TFA。
方法A2：HPLC,Waters X-Bridge C18 OBD,5μm,30*100mm，溶析劑A：H2O+7.3mM NH4OH，B：CH3CN+7.3mM NH4OH。
方法A3：Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18,5μm,40*250mm，溶析劑A：H2O+0.1% TFA，B：CH3CN+0.1% TFA。
方法A4：HPLC,Waters X-Bridge C18 OBD,10μm,19*150mm,溶析劑A：H2O，B：CH3CN。
方法A5：Thar SFC 200，利用CO2/MeOH溶析，利用以下管柱中之一者：- Princenton PPU 250x30mm,100Å,5μm,- Princenton 4-EP 250x30mm,60Å,5μm,- Reprosil diNH2 250x30mm,100Å,5μm,- Princenton Silica 250x30mm,60Å,5μm,- Waters Atlantis Hilic Silica 250x30mm,5μm。
部分A：胺基吡唑之合成 A1：5-氯-1H-吡唑-3-胺
a)5-氯-1H-吡唑
於0℃下，在氮氣氛下，向1H-吡唑-5-胺(23.6g,284mmol)存於CH3CN(1L)之溶液中添加HCl(140ml,1420mmol,32%)及氯化銅(56.3g,568mmol)。於0℃下添加亞硝酸異戊酯(80ml,568mmol)並將混合物於0℃下攪拌2天。添加亞硝酸異戊酯(20ml,0.5eq)並將混合物於室溫下再攪拌5.5天。將反應混合物緩慢傾倒於氫氧化銨(1L,25%)中並用AcOEt萃取。分離有機相並水相用AcOEt萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷 /TBME，1：0至4：6)純化粗產物，以獲得5-氯-1H-吡唑。M/z=103/105[M+H]+,Rt=0.48min(UPLC方法B2),1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm：13.00(bs,1H),7.79(t,1H),6.29(t,1H)，異戊醇：4.28(t,1H),3.41(q,2H),1.30(q,2H),0.85(d,6H)。
b)5-氯-1-硝基-1H-吡唑
於0℃下，向5-氯-1H-吡唑(3.88g,35.2mmol)於AcOH(5.10ml,89mmol)中之溶液中逐滴添加90% HNO3水溶液(5.10ml,35.2mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌2小時。然後逐滴添加Ac2O(12.92ml,137mmol)。將混合物於室溫下攪拌4小時。將混合物傾倒於冰水中並添加AcOEt及Na2CO3(33.6g,317mmol)。分離有機相並水相用AcOEt萃取。合併之有機層利用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得5-氯-1-硝基-1H-吡唑。M/z=146/148[M-H]-,Rt=0.71min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm：8.91(d,1H),6.90(d,1H)。
c)5-氯-3-硝基-1H-吡唑
在高壓釜中，將5-氯-1-硝基-1H-吡唑(5.44g,35.0mmol)溶於無水茴香醚(70ml)中並將反應器密封。將混合物於140℃下加熱16小時。將混合物冷卻，過濾並將濾液蒸發至乾燥。向殘餘物中添加己烷並將懸浮液音波處理並研磨。將沈澱過濾並用己烷沖洗，以獲得5-氯-3-硝基-1H-吡唑。M/z=146/148[M-H]-,Rt=0.60min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm：7.29(s,1H)。
d)5-氯-1H-吡唑-3-胺
於室溫下，向5-氯-3-硝基-1H-吡唑(4.345g,29.2mmol)於MeOH(389ml)中之溶液中小心添加32% HCl水溶液(57.3ml,583mmol)。冷卻至0℃之後，逐份添加SnCl2(27.6g,146mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發至乾燥，殘餘物用乙酸乙酯稀釋並添加 30% NaOH水溶液，直至pH變為鹼性為止。冷卻至0℃過夜之後，藉助矽藻土墊過濾掉鹽且濾餅用AcOEt及水沖洗。分離有機相並水相用AcOEt萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮至乾燥，以獲得5-氯-1H-吡唑-3-胺。M/z=118/120[M+H]+,Rt=0.36min(UPLC方法B2),1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm：11.54(s,1H),5.25(s,2H),5.20(s,1H)。
部分B：羧酸化合物之合成 B1：(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸
a)(R)-2-羥基-3-甲基丁酸苄基酯
向存於DMF(50ml)中之D-α-羥基異戊酸(5g,42.3mmol)中添加苄基溴(6.00ml,50.8mmol)及DBU(6.38ml,42.3mmol)並於室溫下將反應混合物攪拌64小時。蒸發溶劑並將殘餘物吸收於AcOEt/水中。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至9/1)純化粗產物，以獲得(R)-2-羥基-3-甲基丁酸苄基酯。M/z=209[M+H]+,Rt=0.95min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.46-7.29(m,5H),5.35(d,1H),5.14(d,2H),3.87(dd,1H),2.00-1.90(m,1H),0.88(d,3H),0.82(d,3H)。
b)(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸苄基酯
於-20℃下，向存於THF(150ml)中之(R)-2-羥基-3-甲基丁酸苄基酯(7.8g,37.5mmol)中添加NaH(1.80g,44.9mmol,60%油分散液)並使混合物在30分鐘內升溫至室溫。冷卻至0℃之後，添加硫酸二甲酯(4.26ml,44.9mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌117小時。混合物用Et3N驟冷，用1N HCl酸化，水相用TBME萃取且有機相用鹽水洗 滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至9/1)純化殘餘物，以獲得(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸苄基酯。
M/z=223[M+H]+,Rt=1.15min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.47-7.30(m,5H),5.26-5.10(m,2H),3.63(d,1H),3.27(s,3H),2.05-1.90(m,1H),0.88(d,3H),0.84(d,3H)。
c)(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸
向存於AcOEt(100ml)中之(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸苄基酯(3.4g,15.30mmol)添加Pd/C(0.81g,10% Pd)。混合物用H2氣體吹掃並將懸浮液於室溫下攪拌3小時。將反應混合物過濾，用AcOEt洗滌並蒸發溶劑，以獲得(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸。M/z=133[M+H]+,Rt=0.54min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：12.63(s,1H),3.45(d,1H),3.27(s,3H),2.00-1.90(m,1H),0.91(d,3H),0.87(d,3H)。
B2：(S)-2-甲氧基-3-甲基丁酸
(S)-2-甲氧基-3-甲基丁酸係類似地如程序B1中所述使用L-α-羥基異戊酸代替D-α-羥基異戊酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：12.6(s,1H),3.46(d,1H),3.27(s,3H),1.95(dtd,1H),0.91(d,3H),0.87(d,3H)。
B3：(S)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸
於0℃下，向NaH(3.19g,80mmol,60%油分散液)存於DMF(60 ml)中之懸浮液中添加2-甲氧基乙醇(2.75ml,34.8mmol)。30分鐘之後，添加(R)-2-溴丙酸(1.5ml,16.6mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將反應物用水驟冷，濃縮並用AcOEt萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以獲得(S)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：12.56(bs,1H),3.92(q,1H),3.66-3.57(m,1H),3.50-3.40(m,4H),3.24(s,3H),1.26(d,3H)。
類似地，製備以下酸：
B11：2,3-二甲氧基丙酸
a)2,3-二羥基丙酸甲基酯
於室溫下將2,2-二甲基-1,3-二氧戊環e-4-甲酸甲基酯(3ml,20.7mmol)及1N HCl(25.9ml,25.9mmol)於MeOH(40ml)中之溶液攪拌20小時。將反應混合物用AcOEt萃取，水相用2-甲基四氫呋喃萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以獲得2,3-二羥基丙酸甲基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：5.38(d,1H),4.82(t,1H),4.08-4.03(m,1H),3.62(s,3H),3.57-3.52(m,2H)。
b)2,3-二甲氧基丙酸甲基酯
將2,3-二羥基丙酸甲基酯(500mg,4.16mmol)、碘甲烷(5.21ml,83mmol)及氧化銀(9.65g,41.6mmol)於DCM(10ml)中之溶液於室溫下攪拌過夜。添加水並將混合物用AcOEt萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至0/1)純化殘餘物，以提供2,3-二甲氧基丙酸甲基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：4.02(dd,1H),3.67(d,3H),3.60-3.51(m,2H),3.30(s,3H),3.24(s,3H)。
c)2,3-二甲氧基丙酸
向2,3-二甲氧基丙酸甲基酯(190mg,1.28mmol)於THF(3ml)中之溶液中添加NaOH(0.96ml,1.92mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加1N HCl以將pH調整至2-3。將混合物用AcOEt萃取，經 Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以獲得2,3-二甲氧基丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：12.74(bs,1H),3.89(dd,1H),3.58-3.50(m,2H),3.29(s,3H),3.24(s,3H)。
B12：2,4-二甲氧基丁酸
a)3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮
在不存在光之情況下將α-羥基-丁內酯(1.33g,13.03mmol)、碘甲烷(8.15ml,130mmol)及氧化銀(9.7g,41.9mmol)於無水CHCl3(43.4ml)中之溶液於63℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻並經矽藻土墊過濾，並將濾液濃縮，以獲得3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：4.31(tdd,1H),4.24-4.14(m,2H),3.41(d,3H),2.55-2.45(m,1H),2.12-2.01(m,1H)。
b)2,4-二甲氧基丁酸
將H2SO4(0.022ml,0.413mmol)添加至3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮(1.6g,13.78mmol)及原甲酸三甲基酯(2.92g,27.6mmol)於MeOH(10ml)中之攪拌溶液中。將混合物於50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物蒸發。將殘餘物溶於THF(28.3ml)中，添加2M LiOH水溶液(8.50ml,17.0mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌48小時。添加水及AcOEt。將分離之水相用1N HCl酸化至pH=1，用AcOEt萃取且有機相經相分離柱(IST)乾燥並蒸發，以獲得2,4-二甲氧基丁酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：3.74(dd,1H),3.45-3.30(m,2H),3.25(s,3H),3.21(s,3H),1.94-1.83(m,1H),1.81-1.69(m,1H)。
B13：5-甲基四氫呋喃-2-甲酸
向於AcOEt(150ml)中之5-甲基-2-糠酸(2.15g,16.54mmol)中添加Pd/C(0.880g)。將懸浮液在H2氣氛下於室溫下攪拌4小時。將反應混合物過濾，用AcOEt洗滌並將濾液蒸發，以獲得5-甲基四氫呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：12.50(s,1H),4.26(dd,1H),4.01(dp,1H),2.19-2.11(m,1H),2.02-1.91(m,2H),1.46-1.35(m,1H),1.20(d,3H)。
B14：2-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸
a)1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-醇
於-78℃下，向四氫-2H-吡喃-4-甲醛(5.0g,43.8mmol)於THF(146ml)中之溶液中逐滴添加於THF中之1N乙烯基溴化鎂(52.6ml,52.6mmol)。將反應混合物於-78℃下攪拌3小時並用NH4Cl飽和水溶液驟冷。將混合物用AcOEt萃取，有機層經相分離柱(IST)乾燥並蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(環己烷/AcOEt 1/0至1/1)純化殘餘物，以獲得1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：5.86-5.77(m,1H),5.19-5.03(m,2H),4.75(d,1H),3.90-3.80(m,2H),3.69(tdt,1H),3.23(ddd,2H),1.63(ddq,1H),1.55-1.42(m,2H),1.32-1.21(m,2H)。
b)4-(1-甲氧基烯丙基)四氫-2H-吡喃
於-78℃下，經30分鐘向於THF(217ml)中之1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-醇(4.93g,34.7mmol)添加NaH(2.77g,69.3mmol)並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0℃之後，添加硫酸二甲酯(6.63ml,69.3mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加Et3N(9.66ml,69.3mmol)，混合物用4N HCl酸化並用Et2O萃取。有機相經相分 離柱(IST)乾燥並蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(環己烷/AcOEt 1/0至7/3)純化殘餘物，以獲得4-(1-甲氧基烯丙基)四氫-2H-吡喃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：5.63(ddd,1H),5.33-5.16(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.39-3.21(m,3H),3.17(s,3H),1.70-1.57(m,2H),1.44(dt,1H),1.29-1.12(m,2H)。
c)2-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸
向於CCl4(12.8ml)、CH3CN(12.8ml)、水(17.1ml)中之4-(1-甲氧基烯丙基)四氫-2H-吡喃(1g,6.40mmol)中添加NaIO4(5.20g,24.32mmol)及三氯化釕(0.027g,0.13mmol)。將懸浮液於室溫下攪拌2小時。藉由過濾移除固體，用CHCl3沖洗，將濾液用CHCl3萃取，有機相經相分離柱(IST)乾燥並蒸發。將殘餘物稀釋於DCM中，藉助矽藻土墊過濾並蒸發，以獲得2-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：12.70(s,1H),3.88-3.80(m,2H),3.52(d,1H),3.28-3.20(m,2H),3.17(s,3H),1.92-1.82(m,1H),1.41(dddd,4H)。
B15：1-(二甲基胺基)環丙烷甲酸
向1-胺基環丙烷甲酸(5.2g,48.9mmol)中添加於H2O中之37%甲醛(10ml,134mmol)並逐滴添加甲酸(13ml,332mmol)。在回流下攪拌2小時並冷卻至室溫後，添加37% HCl水溶液(5ml,58.6mmol)並將混合物濃縮。將殘餘物用MeOH(3ml)及Et2O(20ml)處理，將懸浮液過濾並將固體在真空下乾燥，以獲得1-(二甲基胺基)環丙烷甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：2.92(s,6H),1.70(t,2H),1.45(t,2H)。
B16：2-(甲氧基甲基)四氫呋喃-2-甲酸
a)2-(甲氧基甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙基酯
於-78℃下，向二異丙胺(5.93ml,41.6mmol)於THF(173ml)之溶液中逐滴添加於己烷(4.16ml,41.6mmol)之10M BuLi。將溶液在-78℃下攪拌2小時。於-78℃下，向此LDA之此新製備溶液中逐滴添加(S)-四氫呋喃-2-甲酸乙基酯(5.0g,34.7mmol)於THF(173ml)之溶液中。將反應混合物於-78℃下攪拌1.5小時。然後，逐滴添加氯(甲氧基)甲烷(2.90ml,38.1mmol)，使反應混合物升溫至室溫並攪拌24小時。將混合物用NH4Cl飽和水溶液驟冷並用AcOEt萃取兩次。有機層經相分離柱(IST)乾燥並蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(環己烷/AcOEt 1/0至1/3)純化粗製材料，以獲得2-(甲氧基甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：4.08(m,2H),3.80(m,2H),3.59(d,1H),3.40(d,1H),3.25(s,3H),1.82(m,4H),1.18(m,3H)。
b)2-(甲氧基甲基)四氫呋喃-2-甲酸
向2-(甲氧基甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙基酯(3.72g,19.8mmol)於THF(49.4ml)/MeOH(24.7ml)/水(24.7ml)之溶液中添加LiOH單水合物(0.91g,21.7mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時。將混合物蒸發，殘餘物吸收於AcOEt中並用1M HCl水溶液酸化。分離各相且水層用AcOEt萃取。合併之有機層經相分離柱(IST)乾燥並蒸發，以獲得2-(甲氧基甲基)四氫呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：12.40(bs,1H),3.83-3.76(m,2H),3.58(d,1H),3.38(d,1H),3.25(s,3H),1.87-1.76(m,4H)。
部分C：β-酮酯之合成 C1：(S)-4-甲氧基-3-側氧基戊酸第三丁基酯
於0℃下，向(S)-2-甲氧基丙酸(10.0g,96mmol)於THF(200ml)之溶液中添加CDI(17.13g,106mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。在單獨燒瓶中，於0℃下，向3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酸(22.2ml,144mmol)於THF(200ml)之溶液中逐滴添加於THF(139ml,279mmol)中之2M異丙基氯化鎂並將反應混合物於20℃下攪拌3小時。然後，於0℃下，將此逐滴添加至醯基咪唑溶液並將所得混合物於室溫下攪拌1小時。將反應混合物用10%檸檬酸水溶液(25ml)驟冷，用AcOEt萃取，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：100/0至70/30)純化殘餘物，以獲得(S)-4-甲氧基-3-側氧基戊酸第三丁基酯。M/z=203[M+H]+,Rt=0.91min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：3.85(q,1H),3.54-3.46(m,2H),3.27(s,3H),1.40(s,9H),1.19(d,3H)。
類似地，製備以下酮酯：
C43：(S)-4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-側氧基戊酸第三丁基酯
於0℃下，向Boc-N-Me-L-丙胺酸(5.0g,24.6mmol)於THF(100ml)中之溶液中添加CDI(4.39g,27.1mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。在單獨燒瓶中，於0℃下，向於THF中之2M異丙基氯化鎂(35.7ml,71.3mmol)逐滴添加3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酸(5.68 ml,36.9mmol)於THF(100ml)中之溶液，將反應混合物於室溫下攪拌3小時。然後，於0℃下將此溶液逐滴添加至醯基咪唑溶液並將所得混合物使升溫至室溫並攪拌過夜。藉由添加10%檸檬酸水溶液(100ml)使混合物驟冷且水層用AcOEt萃取兩次。合併之有機層用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至7/3)純化粗製材料，以獲得(S)-4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-側氧基戊酸第三丁基酯。M/z=302[M+H]+,Rt=1.23min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：4.41-4.32及4.18-4.10(m,1H)3.53-3.28(m,2H),2.80及2.74(2s,3H),1.40及1.34(2s,18H),1.24-1.17(m,3H)。
C44：(R)-4-甲氧基-5-甲基-3-側氧基己酸第三丁基酯
在氬下，於0℃下，向(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸(2.0g,15.1mmol)於THF(50ml)中之溶液中添加CDI(2.78g,16.65mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌24小時。在單獨燒瓶中，於0℃下將於THF中之2M異丙基氯化鎂(25.0ml,49.9mmol)逐滴添加至3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酸(3.68ml,22.7mmol)於THF(50ml)中之溶液，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。然後，於0℃下將此溶液逐滴添加至醯基咪唑溶液，將所得混合物使升溫至室溫並攪拌過夜。藉由添加10%檸檬酸水溶液(200ml)及水使反應驟冷。水層用AcOEt萃取兩次。合併之有機層用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至98/2)純化粗製材料，以獲得(R)-4-甲氧基-5-甲基-3-側氧基己酸第三丁基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：3.48(d,2H),3.43(d,1H),3.28 (s,3H),2.01-1.96(m,1H),1.41(s,9H),0.88(d,3H),0.83(d,3H)。
C45：(S)-3-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
a)(S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲酸
將(S)-嗎啉-3-甲酸(1.0g,7.63mmol)及Boc2O(1.77ml,7.63mmol)於10% NaHCO3水溶液(10ml,7.63mmol)及1,4-二噁烷(10ml)中之混合物於室溫下攪拌16小時。將水及AcOEt添加至混合物並分離各相。利用1M檸檬酸水溶液(12ml)將水層酸化至pH 3-4並用AcOEt萃取3次。有機層用鹽水洗滌，經相分離柱(IST)乾燥，蒸發溶劑並在真空下乾燥殘餘物，以獲得(S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲酸。M/z=232[M+H]+,Rt=0.70min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：12.94(bs,1H),4.32(dd,1H),4.15(dd,1H),3.79(ddd,1H),3.58-3.51(m,2H),3.39-2.97(m,2H),1.38(d,9H)。
b)(S)-嗎啉3,4-二甲酸4-第三丁基酯3-甲基酯
於0℃下，向(S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲酸(1.31g,5.66mmol)於MeOH(10ml)中之混合物中逐滴添加於己烷中之2M三甲基矽基-二疊氮甲烷(8.0ml,16.0mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。將水添加至混合物且水層用AcOEt萃取兩次。有機層用NaHCO3飽和水溶液、水、鹽水洗滌，經相分離柱(IST)乾燥並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至7/3)純化粗產物，以 獲得(S)-嗎啉-3,4-二甲酸4-第三丁基酯3-甲基酯。M/z=246[M+H]+,Rt=0.89min(UPLC方法B2)。
c)(S)-3-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
於-78℃下在氬下，將乙酸第三丁基酯(2.32ml,17.1mmol)於無水THF(10ml)中之溶液逐滴添加2M LDA於THF/庚烷/乙基苯(7.49ml,15.0mmol)及無水THF(10ml)中之混合物。於-78℃下攪拌1小時後，將(S)-4-嗎啉-3,4-二甲酸第三丁基酯3-甲基酯(1.05g,4.28mmol)於無水THF(10ml)中之溶液逐滴添加至反應混合物。將所得反應混合物於-78℃下攪拌3小時。將混合物傾倒於1M HCl水溶液中並用AcOEt萃取。有機層用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經相分離柱(IST)乾燥並蒸發溶劑。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至4/1)純化粗製材料，以獲得(S)-3-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。M/z=330[M+H]+,Rt=1.11min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：4.56(m,1H),4.33(m,1H),3.81-3.50(m,5H),3.38-3.34(m,1H),2.99(m,1H),1.41-1.34(m,18H)。
C46：(4S,5R)-4,5-二甲氧基-3-側氧基己酸第三丁基酯
a)(2S,3R)-2,3-二羥基丁酸
於0℃下，向L-蘇胺酸(2.2g,18.5mmol)於0.5M H2SO4水溶液(40ml,20mmol)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(4.14g,60mmol)於水(15ml)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將混合物濃縮 並將殘餘物吸收於EtOH中，過濾並將濾液濃縮。將殘餘物吸收於水中，冷凍並凍乾，以獲得(2S,3R)-2,3-二羥基丁酸。1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm：4.01(m,1H),3.79(m,1H),1.20(d,3H)。
b)(2S,3R)-2,3-二羥基丁酸甲基酯
於0℃下，向(2S,3R)-2,3-二羥基丁酸(1.90g,15.8mmol)於MeOH(35ml)中之混合物中逐滴添加SOCl2(2.89ml,39.5mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。將混合物濃縮並藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至1/1)純化殘餘物，以獲得(2S,3R)-2,3-二羥基丁酸甲基酯。M/z=135[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.09(m,1H),4.03(m,1H),3.83(s,3H),1.31(d,3H)。
c)(2S,3R)-2,3-二甲氧基丁酸甲基酯
將(2S,3R)-2,3-二羥基丁酸甲基酯(1.70g,12.7mmol)、碘甲烷(15.85ml,253mmol)及氧化銀(17.6g,76mmol)於DCM(100ml)中之溶液在黑暗中於室溫下攪拌6天。將混合物過濾並濃縮並藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至1/1)純化粗產物，以獲得(2S,3R)-2,3-二甲氧基丁酸甲基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：3.85(m,1H),3.66(s,3H),3.61(m,1H),3.29(s,3H),3.21(s,3H),1.07(d,3H)。
d)(4S,5R)-4,5-二甲氧基-3-側氧基己酸第三丁基酯
於-78℃下將乙酸第三丁基酯(0.33ml,2.47mmol)於無水THF(0.9ml)中之溶液逐滴添加至無水THF(0.9ml)及2M LDA於THF/庚烷/乙基苯(1.08ml,2.16mmol)之混合物。於-78℃下攪拌1小時後，將溶液用套管逐滴添加至(2S,3R)-2,3-二甲氧基丁酸甲基酯(100mg,0.62mmol)於無水THF(0.9ml)中之溶液中。將所得混合物於-78℃下攪拌2小時。將反應混合物傾倒於1M HCl水溶液中並用AcOEt萃取，經相分離柱(IST)乾燥並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0 至9/1)純化粗製材料，以獲得(4S,5R)-4,5-二甲氧基-3-側氧基己酸第三丁基酯。M/z=247[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：3.78(m,1H),3.64(m,1H),3.48(s,2H),3.21(s,3H),1.40(s,9H),1.06(d,3H)，一個CH3被水遮蔽。
C47：(S)-4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-5-甲基-3-側氧基己酸第三丁基酯
a)(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-甲基丁酸甲基酯
於0℃下，向N-Me-Boc-Val-OH(2.0g,8.65mmol)於MeOH(29ml)中之混合物中逐滴添加於己烷中之2M三甲基矽基二疊氮甲烷(8.65ml,17.3mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將水添加至混合物且水層用AcOEt萃取兩次。有機層用NaHCO3飽和水溶液、水、鹽水洗滌，經相分離柱(IST)乾燥並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至4/1)純化粗製材料，以獲得(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-甲基丁酸甲基酯。M/z=246[M+H]+,Rt=1.15min(UPLC方法B2)。
b)(S)-4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-5-甲基-3-側氧基己酸第三丁基酯
於-78℃下在氬下，將乙酸第三丁基酯(2.20ml,16.3mmol)於無水THF(10ml)中之溶液逐滴添加至2M LDA於THF/庚烷/乙基苯(7.13ml,14.3mmol)及無水THF(10ml)之混合物。於-78℃下攪拌1小時後，將(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-甲基丁酸甲基酯(1.0g,4.1mmol)於無水THF(10ml)中之溶液逐滴添加至反應混合物。將所 得反應混合物於-78℃下攪拌2小時。將混合物傾倒於1M HCl水溶液中並用AcOEt萃取。有機層用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經相分離柱(IST)乾燥並蒸發溶劑。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至9/1)純化粗產物，以獲得(S)-4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-5-甲基-3-側氧基己酸第三丁基酯。M/z=330[M+H]+,Rt=1.34min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：4.29-3.95(d,1H),3.52-3.37(m,2H),2.68+2.61(s,3H),2.14(m,1H),1.42-1.39(m,18H),0.87(dd,3H),0.77(dd,3H)。
部分D：C經取代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸酯之合成 D1：(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(12.4ml,94mmol)及(S)-第三4-甲氧基-3-側氧基戊酸丁基酯(18.9g,94mmol)之混合物於120℃下攪拌1.5小時。然後，添加5-氯-1H-吡唑-3-胺(11.0g,94mmol)於EtOH(100ml)中之溶液，並於85℃下將所得混合物攪拌1小時。將反應混合物濃縮並藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：100/0至70/30)純化殘餘物，以獲得(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯。M/z=312-314[M+H]+,Rt=1.31min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.65(s,1H),7.03(s,1H),5.26(q,1H),3.22(s,3H),1.62(d,3H),1.55(s,9H)。
b)(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
於室溫下，向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲 酸第三丁基酯(15.0g,48.1mmol)於DCM(75ml)中之溶液中添加TFA(74ml)。將反應混合物攪拌過夜並濃縮。將Et2O添加至殘餘物並將懸浮液蒸發至乾燥，以獲得(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z=256-258[M+H]+,Rt=0.57min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.72(s,1H),7.03(s,1H),5.40(q,1H),3.20(s,3H),1.64(d,3H)。
D2：2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸係類似於如針對化合物D1所述使用4-甲氧基-4-甲基-3-側氧基戊酸第三丁基酯代替(S)-4-甲氧基-3-側氧基戊酸第三丁基酯來製備。M/z=270-272[M+H]+,Rt=0.77min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.55(s,1H),6.99(s,1H),3.21(s,3H),1.80(s,6H)。
D3：2-氯-7-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
2-氯-7-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸係類似於如針對D1所述使用3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙酸第三丁基酯代替(S)-4-甲氧基-3-側氧基戊酸第三丁基酯來製備。步驟a)係在80℃下實施41小時。M/z=252[M+H]+,Rt=0.75min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：13.7(s,1H),8.77(s,1H),7.00(s,1H),1.53(s,3H),1.10(t,2H),0.91(t,2H)。
類似地，製備以下化合物：
D46：(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧基戊酸乙基酯
將異丁醯基乙酸乙酯(9.0g,56.9mmol)、原甲酸三乙酯(18.9ml,114mmol)及Ac2O(10.7m1,114mmol)於135℃下攪拌過夜。將溶液濃縮(16毫巴/60℃)，以獲得呈順式/反式混合物之2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧基戊酸乙基酯。M/z=215[M+H]+,Rt=0.93及0.99min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.84及7.66(2s,1H),4.27-4.06(m,4H),3.12-3.05(m,1H),1.27-1.15(m,6H),1.03-0.98(m,6H)。
b)2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙基酯
將於EtOH(130ml)中之2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧基戊酸乙基酯(11.8g,55.1mmol)及5-氯-1H-吡唑-3-胺(6.15g,52.3mmol)於80℃下攪拌過夜。向反應混合物中添加水，並用AcOEt洗滌水相。將有機相用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至9/1)純化粗產物，以獲得2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙基酯。M/z= 268-270[M+H]+,Rt=1.27min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.80(s,1H),7.00(s,1H),4.40-4.33(m,1H),4.37(q,2H),1.31(d,6H),1.36(t,3H)。
c)2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
將2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙基酯(10.5g,39.3mmol)溶於EtOH(100ml)中並添加2N NaOH(39.3ml,79mmol)。將反應混合物於60℃下攪拌3小時。將EtOH蒸發，添加AcOEt並將混合物用1M HCl水溶液酸化，以獲得白色懸浮液。過濾固體，使用水洗滌並在真空下乾燥。將所得殘餘物用AcOEt處理並用NaHCO3飽和水溶液萃取。將水相分離，酸化至pH=2並過濾沈澱，且用冷AcOEt洗滌，以獲得2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z=240-242[M+H]+,Rt=0.83min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.83(s,1H),6.98(s,1H),4.58-4.47(m,1H),1.51(d,6H)。
類似地，製備以下化合物：
[a]步驟c)係利用LiOH單水合物在THF/水中於40℃下實施
D57：2-氯-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)3-((6-(第三丁氧基羰基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
3-((6-(第三丁氧基羰基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯係類似於如針對化合物D1步驟a)所述使用3-(4-(第三丁氧基)-2,4-二側氧基丁基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(S)-4-甲氧基-3-側氧基戊酸第三丁基酯來製備。M/z=453-455[M+H]+,Rt=1.36min(UPLC方法B2)。
b)2-氯-7-(嗎啉-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯
將於4N於1,4-二噁烷中之HCl(1.0ml,4.0mmol)中之3-((6-(第三丁氧基羰基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(100mg,0.22mmol)於室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，以獲得2-氯-7-(嗎啉-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯。M/z=353-355[M+H]+,Rt=0.72min(UPLC方法B2)。
c)2-氯-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯
向於MeOH(4.5ml)中之2-氯-7-(嗎啉-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯(70mg,0.18mmol)中添加37%甲醛水溶液(40μl,0.54mmol)及AcOH(15μl,0.27mmol)。於室溫下30分鐘後，添加NaBH(OAc)3(57mg,0.27mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌4小 時。然後，添加37%甲醛水溶液(40μl,0.54mmol)且在攪拌30分鐘後，添加NaBH(OAc)3(57mg,0.27mmol)。將混合物再攪拌1小時。去除溶劑，將殘餘物用NaHCO3飽和水溶液處理並用AcOEt萃取。有機相經IST柱乾燥，移除溶劑後獲得2-氯-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯。M/z=367-369[M+H]+,Rt=0.78min(UPLC方法B2)。
d)2-氯-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
2-氯-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸係類似於如針對化合物D1步驟b)所述使用2-氯-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯代替(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯來製備。M/z=311-313[M+H]+,Rt=0.43min(UPLC方法B2)。
D58：(S)-2-氯-7-(1-甲基六氫吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
(S)-2-氯-7-(1-甲基六氫吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸係類似於如針對化合物D57所述使用(S)-2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯代替3-(4-(第三丁氧基)-2,4-二側氧基丁基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯來製備。步驟a)係於80℃下過夜實施。M/z=295-297[M+H]+,Rt=0.57min(UPLC方法B2)。
D59：(S)-7-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(S)-7-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.77ml,20.8mmol)及(S)-4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-側氧基戊酸第三丁基酯(6.28g,20.8mmol)之混合物於120℃下攪拌1小時。然後，添加5-氯-1H-吡唑-3-胺(2.45g,20.8mmol)於EtOH(25ml)中之溶液並將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至7/3)純化粗製材料，以獲得(S)-7-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯。M/z=411-413[M+H]+,Rt=1.53min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.72(s,1H),7.03(s,1H),5.77(m,1H),2.94(s,3H),1.67(d,3H),1.55(s,9H),1.40-0.83(m,9H)。
b)(S)-7-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
將(S)-7-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯(680mg,1.66mmol)及TFA(2.55ml,33mmol)之混合物攪拌過夜。將混合物濃縮，添加DCM並將混合物再次濃縮。將殘餘物溶於THF(10ml)中並添加2N Na2CO3水溶液(10ml)，隨後添加二碳酸二-第三丁基酯(0.429mg,1.97mmol)並將反應混合物攪拌48小時。將混合物濃縮，用1N檸檬酸水溶液酸化(至pH 4-5)並用AcOEt萃取。經Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至0/1)純化殘餘物，以獲得(S)-7-(1-((第三 丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z=355-357[M+H]+,Rt=1.00min(UPLC方法B1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.80(s,1H),7.02(s,1H),6.05-5.94(m,1H),2.99(s,3H),1.67(d,3H),1.26+0.88(2s,9H)
D60：(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.19ml,8.51mmol)及(R)-4-甲氧基-5-甲基-3-側氧基己酸第三丁基酯(1.96g,8.51mmol)之混合物於120℃下攪拌20小時。將混合物蒸發並在真空下乾燥。然後，將5-氯-1H-吡唑-3-胺(500mg,4.25mmol)於EtOH(35ml)中之溶液添加至先前獲得之中間體並將反應混合物於80℃下攪拌45小時。將混合物濃縮並將殘餘物吸收於AcOEt/水中。將各相分離且有機層用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至9/1)純化粗製材料，以獲得(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯。M/z=340-342[M+H]+,Rt=1.40min(UPLC方法B2)。
b)(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
向(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯(1.2g,2.97mmol)於DCM(10ml)中之溶液中添加TFA(9.1ml,119mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發並將殘餘物吸收於甲苯中，蒸發並在真空下乾燥，以獲得(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z=284-286 [M+H]+,Rt=0.81min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：13.81(s,1H),8.79(s,1H),7.03(s,1H),5.10(d,1H),3.17(s,3H),2.76(m,1H),1.10(d,3H),0.68(d,3H)。
D61：(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.66ml,4.94mmol)及(S)-4-甲氧基-3-側氧基戊酸第三丁基酯(1.0g,4.94mmol)之混合物於120℃下攪拌1小時。然後，添加5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.48g,4.94mmol)於EtOH(5ml)中之溶液並將反應混合物於80℃下攪拌1.5小時。將混合物濃縮並藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至8/2)純化粗產物，以獲得(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯。M/z=292[M+H]+,Rt=1.19min(UPLC方法B1)。
b)(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
向(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯(1.07g,3.67mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(5.66ml,73.5mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2天。將混合物蒸發並將殘餘物吸收Et2O於中，將固體過濾，用Et2O洗滌並在HV下乾燥，以獲得(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。將濾液濃縮並用NaHCO3飽和水溶液鹼化且用AcOEt萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得另一批次之(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z=236[M+H]+,Rt=0.50min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：13.47(bs,1H),8.58(s,1H),6.65(s,1H),5.46(q,1H),3.19(s,3H),2.47(s,3H),1.65(d, 3H)。
D62：(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.31ml,9.89mmol)及(S)-4-甲氧基-3-側氧基戊酸第三丁基酯(0.40g,1.98mmol)之混合物於120℃下攪拌1小時。然後，添加5-氟-1H-吡唑-3-胺(0.30mg,2.97mmol)於EtOH(6.6ml)中之溶液並將反應混合物於80℃下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用AcOEt萃取兩次。將有機層用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經相分離柱(IST)乾燥並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至9/1)純化粗製材料，以獲得(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯。M/z=296[M+H]+,Rt=1.21min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.65(s,1H),6.67(d,1H),5.20(q,1H),3.21(s,3H),1.61(d,3H),1.55(s,9H)。
b)(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
向(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯(0.67g,2.25mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(3.47ml,45.0mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發並吸收於甲苯中且共蒸發。將殘餘物吸收於Et2O中，將固體過濾，用Et2O洗滌並在HV下乾燥，以獲得(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z=240[M+H]+,Rt=0.57min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：13.63(bs,1H),8.73(s,1H),6.67(d,1H),5.37(q,1H),3.19(s,3H),1.63(d,3H)。
D63：2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.21ml,9.11mmol)及(S)-3-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(600mg,1.822mmol)之混合物於120℃下攪拌1小時。然後，添加5-氯-1H-吡唑-3-胺(321mg,2.73mmol)於EtOH(6.1ml)中之溶液並將反應混合物於80℃下攪拌過夜且然後於100℃下攪拌5小時。將混合物蒸發並將殘餘物再次溶於tBuOH(6.1ml)中，且將反應混合物於120℃下攪拌2天。然後將5-氯-1H-吡唑-3-胺(321mg,2.73mmol)添加至反應混合物，將其於120℃下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用AcOEt萃取兩次。將有機層用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經相分離柱(IST)乾燥並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至4/1)純化粗製材料，以獲得3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。對掌性分析顯示立體中心之基本上完全外消旋，此可能在前一步驟已出現。M/z=439-441[M+H]+,Rt=1.36min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.75(s,1H),7.05(s,1H),5.75(m,1H),4.12(t,1H),3.99(m,2H),3.86(m,1H),3.69(m,1H),3.49(m,1H),1.55(s,9H),0.88(bs,9H)。
b)2-氯-7-(嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
向3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(275mg,0.63mmol)於1,4-二噁烷(3ml)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl(1.57ml,6.27mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發並將殘餘物再次溶於DCM(3ml)中。添加TFA(0.96ml,12.5mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發並吸收於甲苯中並共蒸發。將殘餘物吸收於Et2O中，將固體過濾，用Et2O洗滌並在HV下乾燥，以獲得2-氯-7-(嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z=283-285[M+H]+,Rt=0.48min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.05(s,1H),7.11(s,1H),5.74(m,1H),4.14-4.05(m,4H),3.79(m,2H)。
c)7-(4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
於室溫下，向2-氯-7-(嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(200mg,0.71mmol)於THF(2ml)/2N Na2CO3水溶液(2ml)中之溶液中添加Boc2O(0.2ml,0.85mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2天。將混合物過濾，將濾液濃縮，並將殘餘物冷凍並凍乾，以獲得7-(4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z=383-385[M+H]+,Rt=0.88min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.82(s,1H),6.75(s,1H),6.50(m,1H),4.10-3.97(m,2H),3.91至3.85(m,3H),3.50-3.44(m,1H),0.83(bs,9H)。
D64：(S)-7-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基丙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
(S)-7-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基丙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸係類似於D63在步驟a)中使用(S)-4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-5-甲基-3-側氧基己酸第三丁基酯代替(S)-3-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯來製備。M/z=383-385[M+H]+,Rt=1.20min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.57(s,1H),6.74(s,1H),6.12(m,1H),3.08(m,1H),2.90(s,3H),1.32(s,9H),0.98(d,3H),0.77(d,3H)。
部分E：苯胺、胺基-吡啶及吡啶酮之合成 E1：6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
a)5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶
向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(1.0g,4.41mmol)及K2CO3(1.22g,8.83mmol)於THF(5ml)中之溶液中添加2H-1,2,3-三唑(0.31ml,5.30mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加水並用AcOEt萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：100/0至50/50)純化殘餘物，以獲得5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶。M/z=260[M+H]+,Rt=0.88min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.69(d,1H),9.17(d,1H),8.37(s,2H)。
b)6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
於室溫下，向5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(770mg,2.97mmol)於1.25M於MeOH中之HCl(48ml,59mmol)中之溶液中逐份添加氯化錫(II)(2.82g,14.9mmol)。將反應於室溫下攪拌2小時。添加4N NaOH並將溶液用DCM萃取。有機層經無水Na2SO4乾 燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：100/0至0/100)純化粗產物，以獲得6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺。M/z=230[M+H]+,Rt=0.64min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.08(d,1H),8.05(s,2H),7.43(d,1H),6.39(s,2H)。
E2：5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺係類似於如針對E1所述使用2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶代替2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶來製備。步驟a)係過夜實施。M/z=192[M+H]+,Rt=0.35min(UPLC方法B1)。
E3：5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺係類似於如針對E1所述使用4-甲基-2H-1,2,3-三唑代替2H-1,2,3-三唑來製備。步驟a)係過夜實施且步驟b)係利用於EtOH中之1.25N HCl過夜實施。M/z=210[M+H]+,Rt=0.65min(UPLC方法B2)。
E4：5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
a)(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇
在N2氣氛下，於室溫下，向於DCM(70ml)中之5-溴-2-氯菸鹼酸甲基酯(5.92g,23.6mmol)添加無水CaCl2(10.5g,94mmol)，然後於0℃下逐滴添加NaBH4(3.57g,94mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加THF(70.0ml)並將混合物於60℃攪拌下24小時。添加1,4-二噁烷(70ml)並將混合物於90℃下攪拌攪拌28小時。冷卻至0℃之後，將反應混合物小心地利用水驟冷並於室溫下攪拌過夜。藉助矽藻土墊過濾收集鋰鹽並用THF洗滌。將濾液用水及AcOEt洗滌，分離有機相且水相用AcOEt萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以獲得(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇。M/z=222/224/226[M+H]+,Rt=0.70min(UPLC方法B2)。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ ppm：8.47(m,1H),8.08-8.07(m,1H),5.69(t,1H),4.53(d,2H)
b)5-溴-2-氯菸鹼醛
於N2氣氛下，向於DCM(250ml)中之(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇(5.24g,22.1mmol)添加MnO2(19.2g,22.1mmol)。於室溫下攪拌2小時後，添加MnO2(3.85g,44.2mmol)，並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。然後添加MnO2(1.92g,22.1mmol)並將混合物於室溫下攪拌4小時。藉助矽藻土墊過濾收集MnO2，用DCM洗滌並將濾液蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(己烷/TBME 1/0至3/7)純化殘餘物，以獲得5-溴-2-氯菸鹼醛。Rt=1.02min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.19(s,1H),8.85(d,1H),8.39(d,1H)。
c)5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶
於室溫下，在N2氣氛下，向於DCM(75ml)中之5-溴-2-氯菸鹼醛(2.96g,12.8mmol)中添加EtOH(0.075ml,1.27mmol)並於5分鐘內逐滴添加DAST(3.74ml,25.5mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小 時。冷卻至0℃之後，將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液驟冷，將有機相分離且水相用DCM萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以獲得5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶。Rt=1.02min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.78(d,1H),8.40(d,1H),7.13(t,1H),19F NMR(400MHz,DMSO d6)：δ ppm：-117.02/-116.88(d,2F)。
d)5-溴-3-(二氟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
在氬下，向於DMF(5ml)中之5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶(1.30g,5.0mmol)及K2CO3(1.38g,10.0mmol)中添加1H-1,2,3-三唑(0.38ml,6.48mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌過夜。過濾懸浮液並將濾液濃縮。殘餘物用冰-冷水稀釋，用AcOEt萃取，有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(己烷/TBME 1/0至1/1)純化殘餘物，以獲得5-溴-3-(二氟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶及5-溴-3-(二氟甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶之混合物。M/z=275/277[M+H]+,Rt=0.92-0.93min(UPLC方法B2)。
e)(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向5-溴-3-(二氟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶及5-溴-3-(二氟甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(1.09g,3.96mmol)之混合物中添加胺基甲酸第三丁基酯(0.93mg,7.93mmol),Xantphos(206mg,0.36mmol),Cs2CO3(2.58g,7.93mmol)及Pd2dba3(109mg,0.12mmol)。將混合物用氬吹掃並添加1,4-二噁烷(50ml)。將反應混合物於90℃下攪拌過夜。將懸浮液過濾，濾液用DCM及水稀釋且有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(己烷/TBME 1/0至1/1)純化粗產物，以獲得(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。M/z=312/313[M+H]+,Rt=1.02min(UPLC方法B2)。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ ppm：10.16 (s,1H),8.73(d,1H),8.47(d,1H),8.19(s,2H),7.26(t,1H),1.52(s,9H)。
f)5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
向(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.68g,2.13mmol)中添加於1,4-二噁烷中之4N HCl(5.3ml,21.3mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌1.5天。蒸發溶劑，將殘餘物用DCM吸收，用NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以獲得5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺。M/z=212/213[M+H]+,Rt=0.55min(UPLC方法B2)。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ ppm：8.08(d,2H),7.99(s,1H),7.34(d,1H),6.97(t,1H),6.14(bs,2H),19F NMR(400MHz,DMSO d6)：δ ppm：-113.89/-114.03(d,2F)。
E5：5-氯-6-乙氧基吡啶-3-胺
a)(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向於tBuOH(10ml)中之5-氯-6-乙氧基菸鹼酸(0.40mg,1.98mmol)中添加DPPA(0.51ml,2.38mmol)及Et3N(0.55ml,3.97mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後於100℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，添加AcOEt，有機相用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠柱(環己烷/AcOEt 100/0至80/20)純化殘餘物，以獲得(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。M/z=273-275[M+H]+,Rt=1.27min(UPLC方法B1)。
b)5-氯-6-乙氧基吡啶-3-胺
向於MeOH(5ml)中之(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.42g,1.0mmol)添加4N HCl於1,4-二噁烷(1.27ml,5.1mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌5小時。蒸發溶劑。將Et2O添加至殘餘物，將固體過濾並用Et2O洗滌，以獲得5-氯-6-乙氧基吡啶-3-胺。M/z=173-175[M+H]+,Rt=0.75min(UPLC方法B1)。
E6：6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
a)2-甲氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
於0℃下，向於THF(5ml)中之2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2.0g,8.83mmol)添加甲醇鈉(1.80ml,9.71mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發，溶解於水中並冷卻至0℃下。將沈澱過濾，用冷水洗滌並在HV下乾燥，以獲得2-甲氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶。M/z=223[M+H]+,Rt=1.11min(UPLC方法B3)。
b)6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
於室溫下，向於AcOH(30ml)中之2-甲氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(1.84g,8.28mmol)中添加鐵粉末(4.63g,83mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加矽藻土並將溶劑蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於DCM及NaHCO3飽和水溶液中，音波處理並藉助矽藻土墊過濾。濾餅用DCM洗滌且分離二元系統。水相用DCM萃取，合併之有機相用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮至乾燥，以獲得6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺。M/z=193[M+H]+,Rt=0.76min(UPLC方法B3),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.75(m,1H),7.33(d,1H),5.17(s,2H),3.82(s,3H)。
E7：2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)異噻唑啶1,1-二氧化物
a)2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)異噻唑啶1,1-二氧化物
向於1,4-二噁烷(12ml)中之2-氯-5-硝基-3-三氟甲基吡啶(0.56g,2.48mmol)及異噻唑啶1,1-二氧化物(0.60g,4.96mmol)中添加Cs2CO3(0.81g,2.48mmol)並將氬鼓泡穿過混合物達10分鐘。然後添加Xantphos(287mg,0.50mmol)及Pd2(dba)3(114mg,0.124mmol)。將反應混合物在微波爐中於140℃下攪拌40分鐘。混合物藉助矽藻土墊過濾並蒸發溶劑。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 100/0至50/50)純化粗產物，以獲得2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)異噻唑啶1,1-二氧化物。M/z=312[M+H]+,Rt=0.87min(UPLC方法B2)。
b)2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)異噻唑啶1,1-二氧化物
於室溫下，向於1.25N於EtOH中之HCl(17.5ml,21.9mmol)中之2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)異噻唑啶1,1-二氧化物(0.34g,1.09mmol)逐份添加氯化錫(II)(1.04g,5.46mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，用DCM稀釋，用1N NaOH處理，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(DCM/MeOH 1/0至9/1)純化殘餘物，以獲得2-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)異噻唑啶1,1-二氧化物。M/z=282[M+H]+,Rt=0.65min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.03(d,1H),7.26(d,1H),6.02(bs,2H),3.68(t,2H),3.20(t,2H),2.44(m,2H)。
E8：3-胺基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
a)1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
於0℃下，向於無水DMF(30ml)中之3-硝基-5-(三氟甲基)-吡啶-2-醇(1.97g,9.46mmol)及K2CO3(2.62g,18.9mmol)中逐滴添加碘甲烷(0.89ml,14.2mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。將混合物傾倒於冰/水上並用AcOEt萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以獲得1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮。M/z=223[M+H]+,Rt=0.68min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.89(m,1H),8.68(m,1H),3.61(s,3H)。
b)3-胺基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
向於EtOH(30ml)中之1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.41g,6.33mmol)中添加7M NH4Cl水溶液(9.0ml,63mmol)及鐵粉末(1.06g,19.0mmol)。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流1小時。冷卻至室溫後，混合物藉助矽藻土墊過濾，用熱EtOH沖洗並將濾液蒸發至乾燥。將Et2O添加至殘餘物，利用音波研磨混合物並過濾。將濾液蒸發至乾燥，以獲得3-胺基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮。M/z=193[M+H]+,Rt=0.64min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.54(m,1H),6.50(m,1H),5.55(bs,2H),3.49(s,3H)。
E9：3-胺基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
a)5-氯-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
於0℃下，向於DMF(200ml)中之5-氯-2-羥基-3-硝基吡啶(15.0g,86mmol)中分批添加NaH(4.13g,103mmol)並將反應混合物於0℃下 攪拌1小時。添加碘甲烷(8.06ml,129mmol)並將混合物於室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮，添加水並將混合物用AcOEt萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥，以獲得5-氯-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮。M/z=189-191[M+H]+,Rt=0.55min(UPLC方法B4)。
b)3-胺基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
向於MeOH(300ml)中之5-氯-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(14.6g,78mmol)中添加於EtOH中之雷氏鎳(4g)。在H2氣氛下將反應混合物於室溫下攪拌8小時。將混合物藉助矽藻土過濾並蒸發至乾燥，以獲得3-胺基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。M/z=159-161[M+H]+,Rt=0.51min(UPLC方法B4)。
E10：5-胺基-3-氯-1-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
a)2,3,6-三氯-5-硝基吡啶
於0℃下，向發煙HNO3(136ml)中添加H2SO4(111ml)及2,3,6-三氯吡啶(24.2g,133mmol)。使反應混合物升溫至室溫，然後於100℃下攪拌過夜。冷卻至0℃之後，將混合物傾倒於冰-水上。藉由過濾收集不可溶材料，以獲得2,3,6-三氯-5-硝基吡啶。Rt=1.07min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.06(s,1H)。
b)3,6-二氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
向於無水tBuOH(80ml)中之2,3,6-三氯-5-硝基吡啶(7.00g,30.8mmol)中添加KOH(5.18g,92mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌整個週末。蒸發溶劑並將殘餘物在AcOEt與2N HCl水溶液之間分配。將所得懸浮液音波處理並過濾。分離有機相，水相用AcOEt萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加AcOEt，將懸浮液過濾並將濾液在HV下蒸發，以獲得3,6-二氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮及5,6-二氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮之混合物。M/z=207/209/211[M-H]-,Rt=0.57-0.65min(UPLC方法B2)。
c)3-氯-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
於-10℃下，向於無水THF(120ml)中之1H-吡唑(2.68g,39.4mmol)中逐份添加NaH(1.62g,40.4mmol,60%於礦物油中)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。逐份添加3,6-二氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮及5,6-二氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.51g,9.85mmol)之混合物，然後添加THF(60ml)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，小心地用水驟冷並將混合物蒸發至乾燥。並將殘餘物在AcOEt與2N HCl水溶液之間分配。將所得懸浮液音波處理並過濾。分離有機相，水相用AcOEt萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加DCM，將懸浮液過濾並將濾液在HV下蒸發，以獲得3-氯-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮及5-氯-3-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮之混合物。M/z=241/243[M+H]+,Rt=0.61-0.66min(UPLC方法B2)。
d)3-氯-1-甲基-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
於室溫下，向3-氯-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮及5-氯-3-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(3.12g,7.0mmol)於無水DMF(50ml)中之混合物中添加K2CO3(3.01g,21.78mmol)並於0℃下逐滴添加碘甲烷(1.02ml,16.33mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過 夜。將混合物傾倒於冰-冷水上，將懸浮液過濾且所得固體於HV下在50℃下乾燥。將固體懸浮於DCM中，研磨，音波處理，將懸浮液過濾並將濾液濃縮。藉由於矽膠上之兩個相繼急驟管柱層析(第一：己烷/TBME 1/0至0/1，第二：DCM/TBME 1/0至0/1)純化殘餘物，以獲得3-氯-1-甲基-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮。M/z=255/257[M+H]+,Rt=0.96min(UPLC方法B2)。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ ppm：8.83(s,1H)8.59(m,1H)7.95(m,1H),6.67(m,1H)4.10(s,3H)
e)5-胺基-3-氯-1-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
向於EtOH(18ml)中之3-氯-1-甲基-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(682mg,2.68mmol)中添加7M NH4Cl水溶液(3.83ml,26.8mmol)，隨後添加鐵粉末(450mg,8.04mmol)。將反應混合物在回流下攪拌3.5小時。於室溫下冷卻後，將混合物藉助矽藻土墊過濾並將濾液濃縮。將所得固體用Et2O處理，研磨，音波處理，將懸浮液過濾並將濾液蒸發，以獲得5-胺基-3-氯-1-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮。M/z=225/227[M+H]+,Rt=0.78min(UPLC方法B2)。1H NMR(600MHz,DMSO d 6 )δ ppm：7.99(d,1H),7.65(d,1H),7.04(s,1H),6.43(t,1H),5.60(bs,2H),3.86(s,3H)。
E11：5-氯-2-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
a)3-氯-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
於0℃下，向於DMF(10ml)中之NaH(97mg,2.42mmol；60%於 礦物油中)中添加1-甲基吡咯啶-3-醇(229mg,2.20mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加2,3,6-三氯-5-硝基吡啶(500mg,2.20mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。於0℃下，向於DMF(5ml)中之NaH(97mg,2.42mmol；60%於礦物油中)中添加2H-1,2,3-三唑(157mg,2.20mmol)，且於室溫下攪拌10分鐘之後，於0℃下在先前反應混合物添加經活化2H-1,2,3-三唑。將所得反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加水並用AcOEt萃取混合物。用鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥並蒸發。藉由製備型HPLC(方法A4)純化殘餘物，以獲得3-氯-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶。M/z=325-327[M+H]+,Rt=0.56min(UPLC方法B2)。
b)5-氯-2-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
5-氯-2-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺係類似於E10步驟e)使用3-氯-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶代替3-氯-1-甲基-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮來製備。M/z=295-297[M+H]+,Rt=0.49min(UPLC方法B2)。
E12：5-胺基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈
a)2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯甲腈
於室溫下將於DMF(20ml)中之2-氟-5-硝基苯甲腈(2.37g,14.3mmol)、3-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.18g,14.3mmol)及K2CO3(3.94g,28.5mmol)攪拌18小時。將反應混合物用水驟冷並用AcOEt萃取。經Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法A4)純化殘餘物，以獲得2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯甲腈。M/z= 230[M+H]+,Rt=0.69min(UPLC方法B5)。
b)5-胺基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈
藉助H-Cube®(Pd/C柱，30℃,40巴，1ml/min)將於EtOH(75ml)中之2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯甲腈(741mg,3.23mmol)氫化。將所得溶液蒸發至乾燥，以獲得5-胺基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈。M/z=200[M+H]+,Rt=0.48min(UPLC方法B6)。
E13：3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
a)2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑
於室溫下，向於DMF(145mL)中之2H-1,2,3-三唑(2.0g,29mmol)中添加NaH(1.16g,29mmol,60%於礦物油中)並將混合物攪拌1小時。冷卻至0℃之後，添加2-氯-1-氟-4-硝基苯(4.6g,26.1mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌1.5小時，然後於室溫下攪拌1.5小時。將混合物用水驟冷並用AcOEt萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱(庚烷/AcOEt：90/10至50/50)純化粗產物，以獲得2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑。M/z=225-227[M+H]+,Rt=0.95min(UPLC方法B3)。
b)3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
於室溫下，向於EtOH(130mL)中之2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(2.24g,9.97mmol)中添加2N HCl水溶液(67mL)及氯化錫(II)(9.5g,50mmol)。將白色懸浮液於85℃下攪拌45分鐘。冷卻至室溫後，於0℃下將反應混合物中添加至濃NaOH飽和水溶液並用TBME/EtOH(9/1)萃取。經Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(庚烷/AcOEt：90/10至25/75)純化殘餘物，以獲得3-氯-4- (2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺。M/z=195-197[M+H]+,Rt=0.88min(UPLC方法B3)。
E14：3,5-二氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
3,5-二氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺係類似於程序E13步驟a)及b)使用1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯代替3-氯-4-氟硝基-苯來製備。步驟a)係過夜實施。M/z=229-231[M+H]+,Rt=0.93min(UPLC方法B3)。
E15：4-(4-胺基-2-氯苯基)嘧啶-2-胺
向丙醇(8ml)中添加3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(320mg,1.26mmol)、2-胺基-4-氯嘧啶(164mg,1.26mmol)及1M Na2CO3水溶液(3.8ml,3.8mmol)。攪拌10分鐘之後，添加PdCl2(PPh3)2(44mg,0.063mmol)並將反應混合物於80℃下攪拌過夜。用H2O將混合物驟冷並使用AcOEt萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(庚烷/AcOEt)純化殘餘物，以獲得4-(4-胺基-2-氯苯基)嘧啶-2-胺。M/z=221[M+H]+,Rt=0.54min(UPLC方法B2)。
E16：(1-(4-胺基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
a)1-(2-氯-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將2-氯-1-氟-4-硝基苯(1g,5.70mmol)、3-甲基吡唑-3-甲酸乙基酯(0.88g,5.70mmol)及K2CO3(0.95g,6.84mmol)於DMF(15ml)於室溫下攪拌過夜。添加水，將沈澱過濾，用水沖洗並在HV下乾燥，以獲得1-(2-氯-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯。M/z=310-312[M+H]+,Rt=1.05min(UPLC方法B2)。
b)1-(4-胺基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
向於AcOH(50ml)中之1-(2-氯-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1.0g,3.23mmol)中添加鐵粉末(1.80g,32mmol))並將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時。將混合物蒸發，將殘餘物用DCM處理並過濾。將有機相用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得1-(4-胺基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯。M/z=280-282[M+H]+,Rt=0.90min(UPLC方法B2)。
c)(1-(4-胺基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
向於THF(15ml)中之1-(4-胺基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(0.81g,2.90mmol)中逐滴添加於THF中之2M LiAlH4(2.17ml,4.35mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物 小心地用水驟冷並用AcOEt萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得(1-(4-胺基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。M/z=238-240[M+H]+,Rt=0.61min(UPLC方法B2)。
E17：((1-(4-胺基-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯
((1-(4-胺基-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯係類似於E16步驟a)及b)使用((1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯代替3-甲基吡唑-3-甲酸乙基酯來製備。步驟b)係於室溫下過夜實施。M/z=323-325[M+H]+,Rt=0.90min(UPLC方法B2)。
E18：((1-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯
((1-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯係類似於如針對E16步驟a)及b)所述使用2,3-二氯-5-硝基吡啶代替2-氯-1-氟-4-硝基苯且使用((1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯代替3-甲基吡唑-3-甲酸乙基酯來製備。步驟b)係於室溫下過夜實施。M/z=324-326[M+H]+,Rt=0.81min(UPLC方法B2)。
E19：(1-(4-胺基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
a)5-氯-7-硝基二氫吲哚-2-酮
於0℃下，向於H2SO4(20ml)中之5-氯羥吲哚(1.0g,5.97mmol)中逐滴添加於H2SO4(20ml)中之KNO3(0.72g,7.16mmol)。於0℃下攪拌15分鐘之後，將反應混合物於90℃下攪拌45分鐘。將混合物冷卻至室溫並傾倒於冰上。將懸浮液過濾，用水沖洗並在HV下乾燥，以獲得5-氯-7-硝基二氫吲哚-2-酮。M/z=211[M-H]-,Rt=0.76min(UPLC方法B2)。
b)7-胺基-5-氯二氫吲哚-2-酮
向於AcOH(80ml)中之5-氯-7-硝基二氫吲哚-2-酮(1.2g,5.64mmol)中添加鐵粉末(3.15g,56.4mmol))並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發，將殘餘物用DCM處理並過濾。將有機相用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得乙基7-胺基-5-氯二氫吲哚-2-酮。M/z=183-185[M+H]+,Rt=0.62min(UPLC方法B2)。
E20：(1-(4-胺基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
a)3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-硝基吡啶
向於1,4-二噁烷(10.5ml)中之2,3-二氯-5-硝基吡啶(0.30g,1.56mmol)中添加1-甲基-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯(0.32g,1.56mmol)，水(2.4ml)及K2CO3(1.29g,9.3mmol)。在氬下，添加Pd(PPh3)4(90mg,0.078mmol)並將反應混合物於微波中於140℃下攪拌20分鐘。添加水及AcOEt，有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(庚烷/AcOEt 85/15至15/85)純化粗產物，以獲得3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-硝基吡啶。M/z=239-241[M+H]+,Rt=0.85min(UPLC 方法B2)。
b)5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-胺
5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-胺係類似於如針對G32步驟b)所述來製備。M/z=209-211[M+H]+,Rt=0.60min(UPLC方法B2)。
E21：5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
a)3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
向2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.0g,5.18mmol)及K2CO3(1.43g,10.4mmol)於THF(5ml)中之溶液中添加2H-1,2,3-三唑(0.360ml,6.22mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。由於反應未完成，故添加額外2H-1,2,3-三唑(0.300ml,5.18mmol)並於室溫下將反應混合物攪拌2天。添加水並用AcOEt萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物吸收於DCM中，將固體過濾掉並將濾液蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至7/3)純化殘餘物，以獲得3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶。Rt=0.75min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.39(d,1H),9.15(d,1H),8.33(s,2H)。
b)5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
於室溫下，向3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(500mg,2.22mmol)於1.25M於MeOH中之HCl(35.5ml,44mmol)中之溶液中逐份添加氯化錫(II)(2.1g,11.1mmol)。將反應於室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發且殘餘物用DCM稀釋。將混合物用1N NaOH水溶液鹼化並分離各相。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由 矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至0/1)純化殘餘物，以獲得5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺。M/z=196-198[M+H]+,Rt=0.50min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.05(s,2H),7.81(s,1H),7.20(s,1H),6.20(d,2H)。
E22：2-(二氟甲基)吡啶-4-胺
a)(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯
向2-(二氟甲基)異菸鹼酸(500mg,2.89mmol)於tBuOH(30ml)中之溶液中中添加DPPA(0.75ml,3.47mmol)，隨後添加Et3N(1.21ml,8.7mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後將混合物於100℃下攪拌4小時。將混合物濃縮，將殘餘物吸收於AcOEt中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至1/1)純化粗製材料，以獲得(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯。M/z=245[M+H]+,Rt=0.96min(UPLC方法B1)。
b)2-(二氟甲基)吡啶-4-胺
向(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(125mg,0.51mmol)於MeOH(1ml)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl(2.56ml,10.2mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發並在HV下乾燥，以獲得2-(二氟甲基)吡啶-4-胺。M/z=145[M+H]+,Rt=0.19min(UPLC方法B1)。
E23：5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺
a)3-氯-2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶
在熱槍乾燥之燒瓶中在氬氣氛中於室溫下，向3-氯-5-硝基吡啶-2-醇(1.0g,5.73mmol)於CH3CN(100ml)中之溶液中逐份添加60%於礦物油中之NaH(619mg,15.5mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後，逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)-乙酸(1.0ml,9.74mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。將混合物冷卻至0℃並藉由逐滴添加水(50ml)驟冷。將混合物用AcOEt稀釋並分離各相。將水層用AcOEt萃取3次。合併之有機層用水(3次)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(正己烷/TBME：1/0至8/2)純化粗製材料，以獲得3-氯-2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶。Rt=0.99min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.11(d,1H),8.97(d,1H),7.84(t,1H)。
b)5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺
於室溫下，向3-氯-2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶(454mg,2.02mmol)於AcOH(5ml)中之溶液中添加鐵粉末(1.13g,20.2mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。將混合物用甲苯稀釋並蒸發。將殘餘物吸收於DCM中並經於DCM中構建之矽藻土墊過濾。濾液用NaHCO3飽和水溶液洗滌並分離各相。水層用DCM萃取兩次。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺。M/z=195-197[M+H]+,Rt=0.82min(UPLC方法B2)。
E24：5-氯-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-胺
a)2-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺
於0℃下，向5-氯-3-硝基吡啶-2-醇(1.0g,5.61mmol)、2-(二甲基胺基)乙醇(0.63ml,6.18mmol)及三苯基膦(1.79g,6.74mmol)於THF(20ml)中之溶液中添加DEAD(1.0ml,6.18mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。然後，添加額外之2-(二甲基胺基)乙醇(0.63ml,6.18mmol)、三苯基膦(1.79g,6.74mmol)及DEAD(1.0ml,6.18mmol)並反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用AcOEt萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(庚烷/AcOEt：4/6至0/1)且然後藉由製備型HPLC(方法A4)純化粗製材料，以獲得2-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺。M/z=246-248[M+H]+,Rt=0.47min(UPLC方法B2)。
b)5-氯-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-胺
將於EtOH(4ml)及NH4Cl飽和水溶液(1ml)中之2-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(235mg,0.96mmol)及鐵(534mg,9.6mmol)之混合物於100℃下攪拌2天。混合物經由矽藻土墊過濾，且將濾液濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(DCM/MeOH+0.1% NH3：1/0至4/6)純化粗製材料，以獲得5-氯-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-胺。M/z=216-218[M+H]+,Rt=0.44min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：7.34(d,1H),6.96(d,1H),4.54(m,2H),3.30(m,2H),2.76(s,6H)。
部分F：雜芳香族酸之合成 F1：5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼酸
b)5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲基酯
於室溫下，向5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼酸(1.0g,3.70mmol)於THF(5ml)及MeOH(5ml)中之溶液中添加三甲基矽基二疊氮甲烷(0.85g,7.41mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/EtOAc 1/0至8/2)純化殘餘物，以獲得5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲基酯。Rt=1.08min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.14(s,1H),8.23(s,1H),3.93(s,3H)。
b)5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲基酯
將5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲基酯(200mg,0.70mmol)、1H-1,2,3-三唑(65mg,0.92mmol)及Cs2CO3(252mg,0.78mmol)於DMF(3ml)中之溶液於60℃下攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液驟冷並用AcOEt萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/EtOAc 1/0至1/1)純化殘餘物，以獲得5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲基酯。M/z=273[M+H]+,Rt=1.01min(UPLC方法B1)。
c)5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼酸
向5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲基酯(75mg,0.276mmol)於EtOH(3ml)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.15ml,0.30mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。反應混合物用1N HCl水溶液驟冷至pH 2-3，用AcOEt洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼酸。M/z=257[M-H]-,Rt=0.42min(UPLC方法B1)。
F2：2-(二氟甲基)異菸鹼酸
向2-(二氟甲基)異菸鹼酸乙基酯(835mg,4.15mmol)於THF(5ml)中之攪拌溶液中添加於水中之LiOH 2M(2.59ml,5.2mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發。將殘餘物吸收於1N HCl水溶液(pH 4)中且混合物用DCM(10次)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發溶劑，以獲得2-(二氟甲基)異菸鹼酸。M/z=174[M+H]+,Rt=0.42min(UPLC方法B2)。
實例1：(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
在密封小瓶中向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(380mg,1.49mmol)於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中添加DPPA(0.38ml,1.78mmol)及Et3N(0.62ml,4.46mmol)。將黃色溶液於室溫下攪拌30分鐘。然後，添加6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶- 3-胺(681mg,2.97mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，添加水並將混合物用AcOEt萃取，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(DCM/MeOH：100/0至80/20)純化粗產物，然後將產物於MeOH中沈澱並過濾，以獲得(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=482-484[M+H]+,Rt=4.41min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.46(s,1H),8.97(s,1H),8.83(d,1H),8.72(d,1H),8.64(s,1H),8.17(s,2H),6.95(s,1H),5.43(q,1H),1.59(d,3H)。
實例2：(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1.3g,4.78mmol)於1,4-二噁烷(10ml)中之溶液中添加DPPA(1.24ml,5.74mmol)及Et3N(3.33ml,23.9mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後，添加2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.55g,9.56mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌2小時。使混合物在AcOEt與NaHCO3飽和水溶液之間分配並分離各相。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至0/1)純化粗製材料。然後將殘餘物吸收於MeOH中並加熱直至溶解。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱，用MeOH洗滌並乾燥，以獲得(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z=415-417[M+H]+,Rt=4.18min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6) δ ppm：10.38(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.56(s,1H),8.06(d,1H),7.61(dd,1H),6.94(s,1H),5.41(q,1H),3.32(s,3H),1.57(d,3H)。
實例3：(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)脲
向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(70mg,0.274mmol)於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中添加DPPA(0.071ml,0.329mmol)及Et3N(0.19ml,1.37mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後，添加3-胺基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(52.6mg,0.274mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌2小時。將混合物用AcOEt及NaHCO3飽和水溶液萃取並分離各相。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至0/1)純化粗製材料。然後藉由製備型HPLC(方法A1)再次純化產物，將各餾份組合，用AcOEt及NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發並在HV下乾燥，以獲得(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)脲。M/z=445-447[M+H]+,Rt=4.32min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.59(s,1H),9.12(s,1H),8.77(s,1H),8.26(d,1H),8.06(bs,1H),6.92(s,1H),5.38(q,1H),3.60(s,3H),3.23(s,3H),1.56(d,3H)。
實例4：(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2- 氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
在氬下，向(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(70mg,0.165mmol)於1,4-二噁烷(8ml)中之溶液中添加DPPA(0.044ml,0.199mmol)及Et3N(0.115ml,0.827mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後，添加6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(45.5mg,0.199mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，添加額外之二苯基磷醯基疊氮化物(0.044ml,0.199mmol)及Et3N(0.115ml,0.827mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌2.5小時。添加NaHCO3水溶液且混合物用AcOEt萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型SFC(方法A5)純化粗製材料並將餾份凍乾，以獲得(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=510-512[M+H]+,Rt=5.42(HPLC方法C1),1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.54(s,1H),8.97(s,1H),8.83(d,1H),8.71(d,1H),8.50(s,1H),8.17(s,2H),6.94(s,1H),5.09(d,1H),3.36(s,3H),2.36(s,1H),1.08(d,3H),0.81(d,3H)。
實例5：(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
在氬下，向(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(70mg,0.165mmol)於1,4-二噁烷(8ml)中之溶液中添加DPPA(0.044ml,0.199mmol)及Et3N(0.115ml,0.827mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後，添加5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(38.8mg,0.199mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.044ml,0.199mmol)及Et3N(0.115ml,0.827mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌2.5小時。將混合物用AcOEt及NaHCO3飽和水溶液稀釋並分離各相。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型SFC(方法A5)純化粗製材料並將餾份凍乾。藉由製備型HPLC(方法A2)再次純化產物並將餾份凍乾，以獲得(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=476-478[M+H]+,Rt=4.70(HPLC方法C1),1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.40(s,1H),8.95(s,1H),8.53(d,1H),8.49(d,1H),8.44(s,1H),8.15(s,2H),6.93(s,1H),5.08(d,1H),3.35(s,3H),2.38(d,1H),1.08(d,3H),0.81(d,3H)。
實例6：(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
向(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(100mg,0.425mmol)於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中添加DPPA(0.110ml,0.510mmol)及Et3N(0.296ml,2.13mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分 鐘。然後，添加2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(138mg,0.850mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌過夜。添加AcOEt及NaHCO3飽和水溶液並分離各相。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至0/1)純化粗製材料。然後藉由製備型HPLC(方法A1)再次純化產物，將餾份合併，用AcOEt及NaHCO3飽和水溶液萃取，有機層經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發並在HV下乾燥，以獲得(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z=395[M+H]+,Rt=3.54min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.31(s,1H),8.74(s,1H),8.55(d,1H),8.43(s,1H),8.06(d,1H),7.61(dd,1H),6.56(s,1H),5.50(q,1H),3.30(s,3H),2.44(s,3H),1.56(d,3H)。
實例7：(S)-1-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
在氬下，向(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(140mg,0.556mmol)於1,4-二噁烷(3ml)中之溶液中添加DPPA(0.144ml,0.667mmol)及Et3N(0.23ml,1.67mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。然後，添加2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(135mg,0.834mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌過夜。將混合物用AcOEt及鹽水萃取。有機層經相分離柱(IST)乾燥並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至1/9)純化粗製材料。將產物溶於熱MeOH中且冷卻至室溫後，將混合物離心且去除母液，獲得固體。然後藉由製備型HPLC(方法A1)進一步純化產物，將餾份合併，用DCM及NaHCO3 飽和水溶液萃取，有機層經經相分離柱(IST)乾燥，蒸發並在HV下乾燥，以獲得(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z=399[M+H]+,Rt=3.90min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.34(bs,1H),8.87(s,1H),8.56(d,1H),8.53(bs,1H),8.06(s,1H),7.61(d,1H),6.57(d,1H),5.32(q,1H),3.30(s,3H),1.56(d,3H)。
實例8：(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲
向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(50mg,0.19mmol)於1,4-二噁烷(0.8ml)中之溶液中添加DPPA(0.051ml,0.228mmol)及Et3N(0.079ml,0.569mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後，添加5-胺基菸鹼甲腈(67.8mg,0.569mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌30分鐘。將混合物蒸發並將殘餘物溶於AcOEt中。有機相用NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt：1/0至0/1)純化粗製材料，以獲得(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲。M/z=372-374[M+H]+,Rt=3.18min(HPLC方法C1),1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.09(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,1H),8.64(d,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),6.92(s,1H),5.41(q,1H),3.30(s,3H),1.57(d,3H)。
類似於實例1，製備以下實例：
[a]：curtius反應係過夜實施。
[b]：藉由製備型對掌性分離(製備型Thar SFC 200,Chiralpack IA, 30x250mm,CO2/EtOH 70/30,120g/min)純化兩種鏡像異構物之混合物獲得之產物。
[c]藉由製備型對掌性分離(MG II製備型SFC,Chiralpack AD-H,250x30mm,20μm,CO2/EtOH 6/4,50ml/min)純化兩種鏡像異構物之混合物獲得之產物。
實例112：1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
a)(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁基酯
向2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(200mg,0.835mmol)於tBuOH(5ml)中之溶液中添加DPPA(0.198ml,0.918mmol)及Et3N(0.58ml,4.17mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後，將反應混合物於100℃下攪拌3小時。蒸發溶劑並藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/EtOAc：1/0至1/1)純化粗產物，以獲得(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁基酯。M/z=311-313[M+H]+,Rt=1.22min(UPLC方法B1)。
b)2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺
將(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(90mg,0.290mmol)及4N於1,4-二噁烷中之HCl(0.36ml,1.45mmol)於甲醇(3ml)中之溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，用 NaHCO3飽和水溶液驟冷，用AcOEt萃取，且有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以獲得2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺。M/z=211-213[M+H]+,Rt=0.87min(UPLC方法B1)。
c)1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼酸(60mg,0.232mmol)於1,4-二噁烷(3ml)中之溶液中添加DPPA(0.060ml,0.279mmol)及Et3N(0.065ml,0.465mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後，添加2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(58.8mg,0.279mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌3小時。將反應混合物用AcOEt萃取，將有機相用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/EtOAc 1/0至0/1，然後DCM/MeOH 1/0至9/1)純化殘餘物。藉由製備型HPLC(方法A1)將所得殘餘物純化兩次。含有產物之餾份用AcOEt/NaHCO3飽和水溶液萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=466-468[M+H]+,Rt=2.45min(HPLC方法C2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.00(bs,1H),9.16(s,1H),8.97(s,1H),8.57(s,1H),8.41(s,1H),6.94(s,1H),3.79(七重峰，1H),1.48(d,6H)。
實例113：(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-羥基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
在H2氣氛下將(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲(20mg,0.036mmol)及鈀Pearlman觸媒(0.50mg,3.58μmol)於AcOEt(2ml)中之溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法A1)純化殘餘物，以獲得(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-羥基乙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=468-470[M+H]+,Rt=3.90min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.68(s,1H),9.04(s,1H),8.85(d,1H),8.74(d,1H),8.18(d,2H),6.93(s,1H),5.79(q,1H),1.56(d,3H)。
實例114：(S)-1-(2-氯-7-(1-羥基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
a)(S)-1-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
向(S)-7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(500mg,1.34mmol)於二噁烷(3ml)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(443mg,1.61mmol)及三乙胺(0.56ml,4.02mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後添加2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(435mg,2.68mmol)並將溶液於100℃下攪拌1.5小時。冷卻後，將反應混合物用EtOAc萃取，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/EtOAc：100/0至0/100)純化殘餘物，以獲得(S)-1-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z=491-493[M+H]+,Rt=1.31min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.18(s,1H), 8.81(s,1H),8.55(d,1H),8.52(s,1H),8.01(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.15-7.08(m,3H),6.91(s,1H),5.56(q,1H),4.51(q,2H),1.62(s,3H)。
b)(S)-1-(2-氯-7-(1-羥基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
在H2氣氛下將(S)-1-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(140mg,0.285mmol)及鈀Pearlman觸媒(4.0mg,29μmol)於THF(5ml)中之溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(方法A1)純化殘餘物。將EtOAc及NaHCO3水溶液添加至含有產物之餾份中。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(DCM/MeOH 1/0至8/2)純化殘餘物，以獲得((S)-1-(2-氯-7-(1-羥基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z=401-403[M+H]+,Rt=0.99min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.55(s,1H),8.98(s,1H),8.94(s,1H),8.56(d,1H),8.07(s,1H),7.61(d,1H),6.91(s,1H),6.77-6.61(m,1H),5.76(q,1H),1.52(d,3H)。
實例115：1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向溶於DCM(0.27ml)中之2-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯 (124mg,0.082mmol)中添加TFA(63.1μl,0.819mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。反應混合物用水驟冷，利用NaHCO3飽和水溶液將分離之水相鹼化至pH=8-9並用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌並經相分離柱(IST)乾燥並蒸發。藉由製備型HPLC(方法A1)純化殘餘物。所收集之餾份用DCM/NaHCO3飽和水溶液萃取。有機相經相分離柱(IST)乾燥並濃縮，以獲得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=475-477[M+H]+,Rt=1.46min(HPLC方法C2),1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm：8.90(s,1H),8.45(d,1H),8.43(d,1H),7.92(s,2H),6.59(s,1H),5.63(dd,1H),4.10(dd,1H),3.76(td,1H),3.07-2.76(m,4H)。
實例116：1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基嗎啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲(14mg,0.024mmol)於MeOH(236μl)中之溶液中添加乙酸(2.70μl,0.047mmol)及37%甲醛水溶液(5.26μl,0.071mmol)。30分鐘之後，於0℃下添加NaBH(OAc)3(15.0mg,0.071mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌1小時期間。小心地添加水並蒸發溶劑。藉由製備型HPLC(方法A1)純化殘餘物。所收集之餾份用DCM/NaHCO3飽和水溶液萃取。有機相經相分離柱(IST)乾燥並濃縮，以獲得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基嗎啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=489-491[M+H]+,Rt=1.48min(HPLC方法C2),1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm：8.91(s, 1H),8.44(d,1H),8.42(d,1H),7.92(s,2H),6.59(s,1H),5.69(dd,1H),4.13(ddd,1H),3.81(td,1H),3.07(dt,1H),2.76(ddt,1H),2.33(td,1H),2.27(s,3H),2.23(dd,1H)。
實例117：1-(4-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
a)((1-(2-氯-4-(3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯
((1-(2-氯-4-(3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯係類似於如實例1中所述使用2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸代替(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸且使用((1-(4-胺基-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯代替6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺來製備。M/z=559-561[M+H]+,Rt=1.17min(UPLC方法B2)。
b)1-(4-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向於DCM(2ml)中之((1-(2-氯-4-(3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(86mg,0.154mmol)中添加TFA(1ml,12.98mmol)。將反應混合物於室溫 下攪拌1小時。蒸發溶劑並藉由製備型HPLC(方法A1)純化殘餘物，以獲得1-(4-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=459-461[M+H]+,Rt=3.09min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.55(s,1H),7.88(d,2H),7.64(s,1H),7.49(dd,1H),7.45(d,1H),6.92(d,1H),3.81(p,1H),3.67(s,2H),1.50(d,6H)。
實例118：1-(6-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
1-(6-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲係類似於如針對實例117所述使用((1-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯代替((1-(4-胺基-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯來製備。M/z=460-462[M+H]+,Rt=2.97min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.56(s,1H),8.52(d,1H),8.34(d,1H),8.03(s,1H),7.69(s,1H),6.93(s,1H),3.82(p,1H),3.69(s,2H),1.50(d,6H)。
實例119：(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
a)(S)-(1-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯
(S)-(1-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯係類似於如實例1中所述使用(S)-7-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸代替(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸且使用5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺代替6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺來製備。M/z=547-549[M+H]+,Rt=1.28min(UPLC方法B1)。
b)(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向(S)-(1-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(215mg,0.393mmol)於MeOH(3ml)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之4N HCl(0.098ml,0.393mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，用AcOEt/NaHCO3飽和水溶液處理，有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至0/1，然後DCM/MeOH 1/0至8/2)純化粗產物，以獲得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑- 2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。對掌性分析指示在合成期間發生一些外消旋。
藉由製備型對掌性分離(Chiralpak aD-H,250x4.6mm,5μm，庚烷/EtOH/MeOH 60/20/20,1mL/min)分離鏡像異構物之混合物，以獲得(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=447-449[M+H]+,Rt=2.42min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.34(s,1H),9.05(s,1H),8.60(d,1H),8.50(d,1H),8.17(s,2H),6.91(s,1H),4.75(q,1H),2.28(s,3H),1.49(d,3H)。
實例120：2-(3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
a)1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲
1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲係類似於如實例1中所述使用2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸代替(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸且使用4-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺來製備。M/z=399-401[M+H]+,Rt=1.19min(UPLC方法B2)。
b)2-(3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
向1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(40mg,0.100mmol)於DCM(1ml)中之攪拌溶液中小心地添加mCPBA(17.31mg,0.100mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。 再次添加mCPBA(6.92mg,0.040mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。將混合物在真空中蒸發至乾燥並藉由製備型HPLC(方法A1)純化殘餘物。將餾份用NaHCO3飽和水溶液鹼化並用DCM萃取。有機相經相分離柱(IST)乾燥並濃縮，以獲得2-(3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。M/z=413-415[M+H]+,Rt=2.14min(HPLC方法C2),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.58(s,1H),9.64(s,1H),8.63(s,1H),8.61(s,1H),8.55(d,1H),7.46(dd,1H),6.93(s,1H),3.85(p,1H),1.49(d,6H)。
實例121：(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲(329mg,0.736mmol)(如實例119中所述獲得)於DMF(6ml)中之溶液中添加K2CO3(203mg,1.471mmol)，且然後逐滴添加於DMF(1ml)中之溶液碘甲烷(0.046ml,0.736mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加額外之碘甲烷(0.015ml,0.245mmol)並將混合物攪拌15分鐘。將反應混合物濃縮，用AcOEt萃取，將有機相用洗滌NaHCO3飽和水溶液，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至0/1，然後DCM/MeOH 1/0至8/2)純化殘餘物，以獲得鏡像異構物之混 合物。藉由製備型對掌性分離(Chiralpak IC,250x4.6mm,5μm，庚烷/EtOH 60/40+0.05%二乙胺，1ml/min)分離兩種異構物之混合物，以獲得(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=461-463[M+H]+,Rt=0.67min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.48(s,1H),10.18(s,1H),9.10(s,1H),8.60(d,1H),8.51(d,1H),8.17(s,2H),6.91(s,1H),4.46(q,1H),2.34(s,6H),1.43(d,3H)。
實例122：(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)乙基)-吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲係如實例121中所述藉由製備型對掌性分離(Chiralpak IC,250x4.6mm,5μm，庚烷/EtOH 60/40+0.05%二乙胺，1ml/min)純化兩種異構物之混合物來製備，以獲得(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=461-463[M+H]+,Rt=0.68min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.49(s,1H),10.18(s,1H),9.10(s,1H),8.60(d,1H),8.51(d,1H),8.17(s,2H),6.91(s,1H),4.46(q,1H),2.34(s,6H),1.43(d,3H)。
實例123：1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
a)3-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
於室溫下，在氬下，向7-(4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(289mg,0.755mmol)於1,4-二噁烷(2.5ml)中之混合物中添加DPPA(0.195ml,0.906mmol)，隨後添加Et3N(0.32ml,2.26mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。然後，添加5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(222mg,1.13mmol)並將反應混合物於100℃下攪拌2小時。將混合物用AcOEt稀釋且有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至0/1)純化殘餘物，以獲得3-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。M/z=575-577[M+H]+,Rt=1.11min(UPLC方法B2)。
b)1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
於室溫下，向3-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(163mg,0.283mmol)於1,4-二噁烷(2ml)中之溶液中添加4M HCl於1,4-二噁烷(0.71ml,2.83mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。使混合物於0℃下用NaHCO3飽和水溶液驟冷並用AcOEt萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至0/1)純化且然後藉由製備型HPLC(方法A1)再次純化。將各餾份合併並用NaHCO3飽和水溶液及DCM萃取。有機相經相分離柱 (IST)乾燥，蒸發並在HV下乾燥，以獲得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=475-477[M+H]+,Rt=2.53min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.54(bs,1H),9.02(s,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.15(s,2H),6.89(s,1H),5.05(d,1H),3.87(d,2H),3.65(t,1H),3.54(t,1H),3.02(d,1H),2.92(t,1H)，兩個NH被水峰遮蔽。
實例124：(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲基-1-(甲基胺基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲基-1-(甲基胺基)丙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲係類似於如實例119中所述在步驟a)中使用(S)-7-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基丙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸代替7-(4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸來製備。將步驟a)之混合物於100℃下攪拌過夜且在步驟b)中攪拌2.5小時。M/z=475-477[M+H]+,Rt=2.77min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：11.03(bs,1H),9.23(s,1H),8.59(s,1H),8.37(s,1H),7.94(s,2H),6.87(bs,1H),6.64(s,1H),4.81(d,1H),2.45(s,3H),2.34(七重峰，1H),1.09(d,3H),0.99(d,3H)。
實例125：1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲(50mg,0.105mmol)於THF(1.5ml)中之溶液中添加三苯基膦(55.2mg,0.21mmol)、偶氮二甲酸二異丙基酯(0.041ml,0.21mmol)且然後添加碘甲烷(0.013ml,0.21mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(環己烷/AcOEt 1/0至35/65)純化殘餘物。將產物於MeOH中研磨，於室溫下保持1小時並離心。去除上清液且固體產物在HV上乾燥，以獲得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z=489-491[M+H]+,Rt=2.59min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.51(bs,1H),9.95(bs,1H),9.07(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,2H),6.91(s,1H),4.50(d,1H),3.94(d,1H),3.88(d,1H),3.72(t,1H),3.50(t,1H),3.03(d,1H),2.42(m,1H),2.23(s,3H)。
實例126：(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲係藉由製備型對掌性分離(Chiralcel OJ-H,10x50cm,20μm，正庚烷/(EtOH/MeOH 1/1)自85/15 至7/3,1ml/min)純化兩種鏡像異構物之混合物來獲得。將產物懸浮於冷CH3CN(1.4ml)及水(0.14ml)中並將混合物加熱至高達100℃直至完全溶解為止，然後冷卻至室溫並於冰箱保持整個週末。將固體過濾並在HV下乾燥，以獲得純產物。M/z=478-480[M+H]+,Rt=4.01min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.43(bs,1H),8.94(s,1H),8.55(m,1H),8.49(m,2H),8.15(s,2H),6.95(s,1H),5.51(m,1H),3.85(m,2H),3.36(s,3H),3.29(s,3H)。
實例127：(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲係藉由製備型對掌性分離(Chiralcel OJ-H,10x50cm,20μm，正庚烷/(EtOH/MeOH 1/1)自85/15至7/3,1ml/min)純化兩種異構物之混合物來獲得。M/z=478-480[M+H]+,Rt=4.00min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.41(bs,1H),8.95(s,1H),8.55(m,1H),8.49(m,1H),8.47(bs,1H),8.16(s,2H),6.95(s,1H),5.50(m,1H),3.84(m,2H),3.36(s,3H),3.29(s,3H)。
生物學/藥理學部分
本發明之化合物展現有價值藥理學性質，例如對MALT1敏感之性質，例如抑制MALT1蛋白分解及/或自我蛋白分解活性，例如如下文所提供之測試分析中所示，且因此指示用於療法。
分析： MALT1生物分析：
使用MALT1之C-結構域(胺基酸329-824)利用酶活性分析測定測試化合物之IC50值。讀出參數係螢光壽命隨時間之增加，其與酶活性成比例。
分析採用短肽受質，該受質經單一螢光團PT14作為對受質之裂解狀態敏感之螢光壽命探針標記(PT14：6-(9-側氧基-9H-吖啶-10-基)-己酸酯，AssayMetrics,UK)。肽受質具有以下序列：Ac-Trp-Leu-Arg-Ser-Arg^Cys(PT14)-NH2(產品編號BS-9117,Biosyntan,Germany，在三字母代碼中自左至右N-末端至C-末端，Ac：乙醯基，Cys(PT14)：半胱胺酸殘基，具有經由馬來醯亞胺基團偶聯至半胱胺酸硫氫基之螢光團PT14；肽之C-末端經醯胺化；在以上所寫之受質序列內，^指示剪切鍵)。分析緩衝液係由200mM Tris/HCl(pH 7.5)、0.8M檸檬酸鈉、100μM EGTA、100μM DTT及0.05%(w/v)CHAPS組成。酶促反應之動力學表徵導致經測定米氏常數(Michaelis Constant,KM)為40μM且kcat值為34s-1。分析經建立用於384-孔板格式使用黑色微量滴定圓孔板(產品編號95040020,Thermo Electron Oy,Finland)。將測試化合物以100mM之儲積濃度溶解於100%(v/v)DMSO或含有90%(v/v)DMSO及10%(v/v)H2O之混合物中。使用100%(v/v)DMSO或含有90%(v/v)DMSO及10%(v/v)H2O之混合物製備測試化合物之連續稀釋液。
為量測化合物抑制，將0.25μl測試化合物與12.5μl酶在384-孔板之孔中混合，並於室溫(22℃)下培育60分鐘。此後，添加12.5μl受質，並使酶促反應於室溫(22℃)下進行60分鐘。總分析體積為25.25μl，且酶及受質之最終分析濃度分別為2.5nM及1μM。分析信號隨時間之增加在所報告分析條件下為線性達至少60分鐘，且與高達至少2.5nM之活性酶之濃度成正比。DMSO含量係介於0.9%與1%(v/v)之 間。測試化合物之最終分析濃度通常在100μM至1nM之範圍內，在連續稀釋系列中使用3.16之稀釋因子(即，半對數稀釋步長)。作為對照，在多個孔中藉由僅添加DMSO代替測試化合物(導致不受抑制之酶促反應(即0%抑制))或藉由添加分析緩衝液而無與DMSO混合之酶(其等效於完全受抑制之反應(即100%抑制))實施反應。使用微量滴定板讀取器(例如TECAN Ultra Evolution FLT一起，其中在405nm下螢光激發且在450nm下記錄發射)記錄螢光壽命。可使用上述對照作為參考(針對0%及100%抑制)將螢光壽命轉變為抑制%。自抑制%對抑制劑濃度之曲線使用非線性回歸分析軟體(Origin,OriginLab Corporation,USA)計算IC50值。數據係使用4參數對數模型進行擬合，其特徵在於以下方程式：y=A2+(A1-A2)/(1+(x/IC50)^p)
其中y係於抑制劑濃度x下之抑制%，A1係最低抑制值，且A2係最大抑制值。指數p係希爾係數(Hill coefficient)。
HEK293中cIAP2-MALT1-驅動之NFkappaB報導基因分析(RGA)
The融合蛋白cIAP2-MALT1在MALT型B細胞淋巴瘤中驅動組成性NF-kB活化。為監測MALT1抑制劑對NF-kB信號傳導之活性，建立由穩定轉染之HEK293細胞系組成之機理模型，其中經活化cIAP2-MALT1融合蛋白係以組成型方式表現且螢火蟲螢光素酶報導基因處於NF-kB反應元件之控制下。螢光素酶基因表現之抑制係使用螢光素酶活性檢測分析來量測。簡言之，將1.8x10^4個細胞/90ul/孔接種於無菌、白色壁、透明底部組織培養處理96-孔微板(Costar,Cat-No 3903)中。於37℃下培育過夜後，使用液體處理機器人(liquid handling robotics)(Velocity Bravo 11,Agilent)將10μL初始在DMSO中製備、隨後在細胞培養基中1：100中間稀釋之10x 3倍連續化合物稀釋液添加至細胞。除非另外提及，否則在所有孔中化合物起始濃度係10μM且最 終媒劑濃度係0.1% DMSO。24小時化合物培育之後，在添加溶於磷酸鹽緩衝之鹽水中之10μl 135μg/ml刃天青鈉鹽(SIGMA Cat-Nr R7017)後3小時在第一步驟中評價細胞生活力。在多用途微板讀取器(例如Infinite M200Pro,TECAN)上在540/590nm之激發/發射波長下量化經還原刃天青之後，細胞在室溫下與70μL ONEGlow(Promega,Cat-Nr E6120)均質分析緩衝液一起培育20分鐘後經受螢光素酶表現含量之量化。在多用途微板讀取器(例如Infinite M200Pro,TECAN)上以發光檢測模式記錄光發射。使用Excel分析模板處理原始數據。具體測試化合物濃度對NF-kB活性之效應表達為螢光素酶信號(相對光單位)，其藉由與經還原刃天青信號(相對螢光單位)相除正規化為細胞生活力。經媒劑處理之細胞所獲得之酯設定為100%。使用4參數曲線擬合(XLfit,V4.3.2)確定絕對(相對於媒劑對照之50%降低)及相對(拐點)IC50值(μM)。另外，測試在最高化合物濃度下之正規化NF-kB信號%及細胞生活力%。
Jurkat細胞中之人類IL2啟動子報導基因分析(RGA)
使經轉染Jurkat純系K22 290_H23在補充有10%熱滅活胎牛血清、50μM 2-巰基乙醇及1mg/ml建那黴素之RPMI 1640中繁殖。在培養期間，細胞濃度不應超過1 x 10e6/ml。細胞不應超過30代。在分析之前，將細胞洗滌並製備成2 x 10e6個細胞/ml之濃度。
將化合物稀釋液製成2 x濃縮溶液，然後藉由添加至細胞稀釋½。將250μl化合物稀釋液及250μl細胞一起在96-深孔板之孔中混合。將細胞/化合物預混合物於37℃及5% CO2下直接在深孔板中培育30分鐘。
細胞與化合物預培育之後，將細胞用3μg/ml之抗CD28 mAb(純系15E8)+1μg/ml之PMA刺激。兩種共刺激物均以10 x-濃縮溶液稀釋於培養基中。將10μl共刺激物吸取至百色96-孔板中且立即一式雙份 添加100μl細胞/化合物混合物。將細胞於37℃及5% CO2下刺激5.5小時。
細胞刺激之後，向每一孔中添加50μl BriteLitePlus試劑(Perkin Elmer)並利用Wallac EnVision讀取器(Perkin Elmer)量測生物發光。
使用上述分析，測定以下IC50：
應用
根據在以上所提供之測試分析中所獲得之結果，預期本發明化合物可用於治療選自以下之疾病或病症(適應症)：以失調之NF-kB活化為特徵之病況及病症，尤其自體免疫/免疫及發炎性病症、過敏性病症、呼吸病症及腫瘤病症。
該等自體免疫及發炎性病症可尤其選自關節炎、強直性脊柱炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、胃炎、胰臟炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、乳糜瀉、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、風溼熱、痛風、器官或移植排斥、極性或慢性移植物抗宿主疾病、慢性同種異體移植排斥、貝塞特氏疾病(Behcet’s disease)、眼色素層炎、牛皮癬、皮膚炎、異位性皮膚炎、皮肌炎、重症肌無力、格雷氏病(Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)、薛格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、及起泡病症(例如尋常天皰瘡)、抗體介導之血管炎症候群，包括ANCA相關之血管炎、亨諾-許蘭氏紫癜(Henoch-Schönlein Purpura)及免疫複合血管炎(針對感染或癌症係原發性或繼 發性的)。
該等腫瘤病症可尤其選自癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病及生殖細胞腫瘤，例如腺癌、膀胱癌、透明細胞癌、皮膚癌、腦癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、腦腫瘤、乳癌、胃癌、胚胎細胞腫瘤、神經膠母細胞瘤、肝腺瘤、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、肝癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、皮膚腫瘤、前列腺癌、腎細胞癌、胃癌、髓母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、黑色素瘤、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞贅瘤、小痣性惡性黑色素瘤及肢端小痣性黑色素瘤。
該等過敏性病症可尤其選自接觸性皮膚炎、乳糜瀉、氣喘、對家塵蟎、花粉及相關過敏原之過敏性、鈹中毒症。該等呼吸病症可尤其選自氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫纖維化、肺水腫、肺栓塞、肺炎、肺類肉瘤病、矽肺病、肺纖維化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、原發性肺高血壓及肺氣腫。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、血管炎性病況、過敏性疾病、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、極性或慢性移植排斥、移植物抗宿主病、造血起源之癌症或實體腫瘤、慢性骨髓性白血病、類骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤或其他B細胞淋巴瘤。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療BENTA疾病、鈹中毒症、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、多發性硬化、多肌炎、牛皮癬、ABC-DLBCL(例如，在Card11、MALT淋巴瘤中具有活性突變)。
組合
本發明化合物可與一或多種其他治療劑同時或在其之前或之後 投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與路徑分開投與，或與其他試劑一起以同一醫藥組合物投與。
本發明化合物可作為唯一活性成份或與其他藥物一起(例如作為佐劑)投與，該等其他藥物係例如免疫阻抑或免疫調節劑或其他抗消炎劑(例如用於治療或預防同種異體移植或異種移植物極性或慢性排斥或發炎性或自體免疫病症)、或化學治療劑(例如惡性細胞抗增殖劑)。
舉例而言，本發明化合物可與以下組合：鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕黴素、拜爾利莫司-7(biolimus-7)或拜爾利莫司-9；具有免疫阻抑性之子囊黴素，例如ABT-281、ASM981；皮質類固醇；環磷醯胺；硫唑嘌呤；胺甲喋呤(methotrexate)；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；黴酚酸或鹽；嗎替黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)；IL-1β抑制劑。
在另一實施例中，本發明化合物係與為PI3激酶抑制劑之助劑組合。
在另一實施例中，本發明化合物係與影響BTK激酶(布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase))之助劑組合。
為治療腫瘤疾病，本發明化合物可與B-細胞調節劑組合，例如利妥昔單抗(Rituximab)、Btk或Syk抑制劑、PKC之抑制劑、PI3激酶、PDK、PIM、JAK及mTOR及BH3模擬物。
本文所用之術語「共投與」或「組合投與」或諸如此類意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括其中該等藥劑未必以相同投與途經或在相同時間投與之治療方案。
本文所用之術語「醫藥組合」意指自混合或組合一種以上活性成份產生且包括活性成份之固定及不固定組合的產品。術語「固定組 合」係指將活性成份(例如，式(I)化合物)及助劑二者以單一實體或劑量形式同時投與給患者。術語「不固定組合」係指將活性成份(例如，式(I)化合物)及助劑二者作為單獨實體同時、並行或依序投與給患者而無特定間隔時間限制，其中所述投與在患者體內提供治療有效量之2種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或3種以上活性成份。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及至少一種其他治療劑之產品，其作為組合製劑同時、單獨或依序用於療法中。在一個實施例中，療法係由MALT1介導之疾病或病況之治療。以組合製劑提供之產品包括組合物，其在同一醫藥組合物中共同包含式(I)化合物及其他治療劑，或以單獨形式(例如以套組形式)包含式(I)化合物及其他治療劑。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及另一治療劑之醫藥組合物。視情況，醫藥組合物可包含醫藥上可接受之賦形劑，如上文所述。
在一個實施例中，本發明提供包含兩種或更多種單獨醫藥組合物之套組，其中至少一種醫藥組合物含有式(I)化合物。在一個實施例中，該套組包含分開保留該等組合物之構件，例如容器、分開式瓶或分開式箔包。此一套組之實例係如用於錠劑、膠囊及諸如此類之包裝通常使用之泡罩包裝。
本發明套組可用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸)，用於以不同劑量間隔投與單獨組合物，或用於相互滴定分析單獨組合物。為有助於順應性，本發明套組通常包含關於投與之說明書。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中，R1係鹵素、氰基或視情況經鹵素取代之C1-C3烷基；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；C3-C6環烷基，其視情況經以下取代：C1-C6烷基、N,N-二-C1-C6烷基胺基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，及/或該等可選取代基中之兩者與其所結合之原子一起可形成包含1-2個O原子之環狀或螺環4-6員飽和雜環；視情況經C1-C6烷氧基取代之苯基；具有1至3個選自N及O之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜芳基環：可視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基；Rg；或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基；其中Rg係具有1至3個選自N及O之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜環：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係獨立地經Ra取代兩次或更多次之苯基、獨立地經Rb取代一或多次之2-吡啶基、獨立地經Rc取代一或多次之3-吡啶基或獨立地經Rd取代一或多次之4-吡啶基；其中Ra彼此獨立地係鹵素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧 基；視情況經以下取代之C1-C6烷基：鹵素或具有1至2個選自N及O之雜原子之5至6員雜環基環，該環視情況經C1-C6烷基取代；具有1至3個選自N及O之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜芳基環：胺基、視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或N-單-或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基；及/或兩個Ra與其所結合之環原子一起可形成具有1至2個N原子之5至6員雜環或雜芳香族環，任一該環視情況經以下取代：C1-C6烷基或側氧基；Rb、Rc及Rd彼此獨立地係鹵素；側氧基；羥基；氰基；視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基胺基；視情況經鹵素或苯基取代之C1-C6烷基；具有1至3個N原子之視情況經以下取代之5至6員雜芳基環：視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或單-或二-N-C1-C6烷基胺基羰基；O-Rh；或Rh；其中Rh係具有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜環基環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、羥基或側氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係鹵素；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N，N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；其中Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜環：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基- 羰基；R係獨立地經Rb取代一或多次之2-吡啶基、獨立地經Rc取代一或多次之3-吡啶基或獨立地經Rd取代一或多次之4-吡啶基；且Rb、Rc及Rd係如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氯，且其餘取代基係如本文中所定義。
  4. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氯；R係獨立地經Rb取代一或多次之2-吡啶基；或R係獨立地經Rc取代一或多次之3-吡啶基；或R係獨立地經Rd取代一或多次之4-吡啶基；其中Rb、Rc及Rd係如請求項1中所定義，且其餘取代基係如請求項2中所定義。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係鹵素、氰基或視情況經鹵素取代之C1-C3烷基；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；視情況經以下取代之C3-C6環烷基：C1-C6烷基、N,N-二-C1-C6烷基胺基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或該等可選取代基中之兩者與其所結合之原子一起可形成包含1-2個O原子之環狀或螺環4-6員飽和雜環；視情況經C1-C6烷氧基取代之苯基；含有1至3個選自N及O之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜芳基：可視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基；Rg；或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基；其中 Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜環：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係獨立地經Ra取代兩次或更多次之苯基；其中Ra彼此獨立地係鹵素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；視情況經以下取代之C1-C6烷基：鹵素或含有1至2個N原子之視情況經C1-C6烷基取代之5至6員雜環；含有1至3個N原子之視情況經以下取代之5至6員雜芳基環：胺基、視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或N-單-或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基；及/或，兩個Ra與其所結合之環原子一起形成含有1至2個N原子之5至6員雜環或雜芳香族環，任一該環視情況經以下取代：C1-C6烷基或側氧基。
  6. 如請求項1或5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係甲基。
  7. 如請求項1或5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係鹵素；R係獨立地經Ra取代兩次或更多次之苯基；其中Ra彼此獨立地係鹵素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；視情況經以下取代之C1-C6烷基：氟或含有1至2個N原子之5至6員雜環，該雜環基視情況經C1-C6烷基取代；含有1至3個N原子之視情況經以下取代之5至6員雜芳基環：胺基、視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或N-單-或N,N-二-C1-C6烷基胺基羰基，且剩餘取代基係如請求項1中所定義。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選 自(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)脲；(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)脲；(S)-3-氯-5-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基) 脲基)苯甲酸甲基酯；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)脲；1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-2-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-溴吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基) 脲；1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(6-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；1-(3-氯-4-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(3,5-二氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)脲；1-(5-氯-2-側氧基二氫吲哚-7-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟-甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)脲；1-(5-氯-2-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(7-(第三丁基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(7-(第二丁基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(2-氯-7-(2-甲基四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟-甲基)吡啶-4-基)脲；(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟-甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-環丁基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2- 甲氧基-乙氧基)-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)-乙基)-吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,4-二噁烷-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基丙-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基丙-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲；(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(甲氧基(苯基)甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)環丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)環丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-環丙基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氫呋喃-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(異丙氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,3-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1- (苄基氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；2-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯；1-(7-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲 基)環丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(7-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(2-氯-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((4-甲基嗎啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基六氫吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-((R)-2-甲氧基-丙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(5-甲基四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(2-氯-7-(甲氧基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-(甲氧基 甲基)四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氰基-7-(1-甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((1R,2R)-1,2-二甲氧基-丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((R)-四氫-呋喃-3-基)氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((S)-四氫-呋喃-3-基)氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((S)-四氫-呋喃-3-基)甲氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((R)-四氫-呋喃-3-基)甲氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(2-甲基 四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氰基吡啶-4-基)脲；1-(2-氯-7-(2-(甲氧基甲基)四氫呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基-胺基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-羥基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-羥基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基嗎啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(4-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯苯基)-3-(2-氯-7-異丙基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(6-(4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；2-(3-(2-氯-7-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲基-1-(甲基-胺基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基嗎啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；及(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氟；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情 況經以下取代：C1-C6烷氧基或Rg或苯基；其中Rg係具有1至3個選自N及O之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜環：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係經Rb取代一或多次之2-吡啶基；且Rb彼此獨立地係鹵素；側氧基；羥基；氰基；視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基胺基；視情況經鹵素或苯基取代之C1-C6烷基；具有1至3個N原子之視情況經以下取代之5至6員雜芳基環：視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或單-或二-N-C1-C6烷基胺基羰基；O-Rh；或Rh；其中Rh係具有1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜環基環：C1-C6烷基、羥基或側氧基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氟；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；其中Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係經Rc取代一或多次之3-吡啶基；且Rc彼此獨立地係鹵素；側氧基；羥基；氰基；視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷 基胺基；視情況經鹵素或苯基取代之C1-C6烷基；具有1至3個N原子之視情況經以下取代之5至6員雜芳基環：視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或單-或二-N-C1-C6烷基胺基羰基；O-Rh；或Rh；其中Rh係具有1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜環基：C1-C6烷基、羥基或側氧基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氟；R2係C1-C6烷基，其視情況經以下取代一或多次：C1-C6烷基、C2-C6烯基、羥基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、N-單-C1-C6烷基胺基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基，其中該烷氧基再次可視情況經以下取代：C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基胺基、Rg或苯基；其中Rg係含有1至3個選自N及O之雜原子之5至6員雜環，該環視情況經以下取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基；R係經Rd取代一或多次之4-吡啶基；且Rd彼此獨立地係鹵素；側氧基；羥基；氰基；視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基胺基；視情況經鹵素或苯基取代之C1-C6烷基；含有1至3個N原子之視情況經以下取代之5至6員雜芳基環：視情況經胺基或羥基取代之C1-C6烷基或單-或二-N-C1-C6烷基胺基羰基；O-Rh；或Rh；其中Rh係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經以下取代之5至6員雜環基：C1-C6烷基、羥基或側氧基。
  12. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至11中任一項 之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑。
  13. 一種組合，其包含治療有效量之如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性助劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於調節個體中MALT1活性之藥劑。
  15. 如請求項1、2、4、5及8至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑，尤其用作充當MALT1抑制劑之藥劑。
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