JP2018533610A - 新規なピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、MALT1の強力な阻害剤としての、式(I)による新規なピラゾロ−ピリミジン誘導体または薬学的に許容されるその塩を記載しており、これらは、MALT1関連疾患または障害の処置において有用となり得る。これには、以下に限定されないが、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、および全身性エリテマトーデスまたは血管炎状態などの自己免疫性障害ならびに炎症性疾患が含まれ得る。それには、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの気道疾患、または遅延型もしくは即時型過敏反応およびアナフィラキシーにより引き起こされる状態、急性もしくは慢性移植拒絶または移植片対宿主病、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他のB細胞リンパ腫を含む造血系由来のがんまたは固形腫瘍がさらに含まれ得る。
(式中、
R1は、フルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、
R2およびR3は、互いに独立して、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルコキシ;ハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキルにより任意に置換されているアミノ;フタルイミド;または窒素ヘテロ原子もしくは酸素ヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素環式環により任意に置換されているヒドロキシ(ここで、前記環は、C1〜C3アルキルカルボニルにより任意に置換されている)であるか、
あるいはR2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子を含む、3〜5員の炭素環式環または複素環式環を形成しており、
R4は、水素;またはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
X1は、N、N−OまたはCR6であり、
X2は、NまたはCR7であり、
R5は、クロロ;シアノ;またはハロゲンおよび/またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R6は、水素;オキソ;メトキシ;1,2,3−トリアゾール−2−イル;または窒素原子においてR9およびR10により置換されているアミノカルボニルであり、
R7は、水素;ハロゲンおよび/またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキル;またはN,N−ジメチルアミノカルボニルであり、
R8は、水素;またはメトキシもしくはアミノにより任意に置換されているC1〜C6アルコキシであり、
R9および10は、互いに独立して、水素;またはC1〜C6アルコキシ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノもしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいは
R9とR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環式環を形成しており、この環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシまたはオキソによって任意に置換されており、
但し、X1およびX2は同時にNではなく、X2がNの場合、X1はN−Oではない)。
R1が、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R3が、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルコキシであり、
R4が、水素であり、
X1が、Nであり、
X2が、CR7であり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R7が、水素であり、
R8が、水素である、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R3が、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルコキシであり、
R4が、水素であり、
X1が、CR6であり、
X2が、Nであり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R6が、水素、オキソ、メトキシ、1,2,3−トリアゾール−2−イル、N−メチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−1−イルカルボニルであり、
R8が、水素である、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、メチル、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、
R3が、C1〜C6アルコキシであり、
R4が、水素であり、
X1が、CR6であり、
X2が、Nであり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R6が、水素、メトキシ、1,2,3−トリアゾール−2−イル、N−メチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−1−イルカルボニルであり、
R8が、水素である、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、メチル、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、
R3が、C1〜C6アルコキシであり、
R4が、水素であり、
X1が、Nであり、
X2が、CR7であり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R7が、水素であり、
R8が、水素である、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルコキシであり、
R3が、C1〜C6アルキルであり、
R4が、水素であり、
X1が、CR6であり、
X2が、Nであり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R6が、水素、メトキシ、1,2,3−トリアゾール−2−イル、N−メチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−1−イルカルボニルであり、
R8が、水素である、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルコキシであり、
R3が、C1〜C6アルキルであり、
R4が、水素であり、
X1が、Nであり、
X2が、CR7であり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R7が、水素であり、
R8が、水素である、
実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
(S)−1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノピリジン−3−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((1R,2S)−1,2−ジメトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(7−((S)−1−(((R)−1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−7−((S)−1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(1−ヒドロキシエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−((S)−1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)−ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−シアノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−((1R,2S)−1,2−ジメトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(7−((S)−1−(((S)−1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−6−クロロ−4−(3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−N,N−ジメチルピコリンアミド;
(S)−1−(5−(ジフルオロ−メチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−3−クロロ−5−(3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−N,N−ジメチルピコリンアミド;
(S)−1−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−3−クロロ−5−(3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−N−メチルピコリンアミド
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(7−(1−アミノエチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−((S)−2−アミノプロポキシ)−5−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−2−(ジフルオロメチル)−4−(3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピリジン1−オキシド;
1−(2−クロロ−7−((1R,2S)−1,2−ジメトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−シアノピリジン−4−イル)尿素;および
(S)−3−クロロ−5−(3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピコリンアミド
から選択される、特に実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
(式中、
R1は、フルオロまたはクロロであり、
R2およびR3は、互いに独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり、
R4は、水素であり、
R5およびR7は、互いに独立して、水素;シアノ;ハロゲン;またはフルオロおよび/またはヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキルである)。
(式中、
R1は、フルオロまたはクロロであり、
R2およびR3は、互いに独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素;シアノ;ハロゲン;またはフルオロおよび/またはヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R6は、水素;1,2,3−トリアゾール−2−イル;N,N−ジメチルアミノカルボニル;N−モノメチルアミノカルボニル;またはピロリジン−1−イルカルボニルである)。
本明細書で使用する場合、DSCは、示差走査熱量測定を表し、TGAは、熱重量分析を表す。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)錠剤についてはさらに、滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、
c)必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、および/または
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
本発明の化合物の合成は、スキーム1に概説されている通り行われる:
例えばイミダゾリドとして活性化されている、活性化されている酸の、マロン酸モノエステルの二陰イオンによる処理によって、後処理後に、β−ケトエステル2が得られる。エタノールのような有機溶媒中、高温でのC1等価体、例えばジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルとの縮合、次いでアミノピラゾールとの環化縮合により、置換ピラゾロ−ピリミジン3が得られる。キラル酸がステップ1において使用される場合、置換パターンに応じて、部分ラセミ化が反応順序の間に起こることがある。この場合、最終生成物は、キラルクロマトグラフィーにより高い鏡像体純度まで精製することができる。
Sandmeyer条件下でのアミノピラゾールの処理により、3−クロロピラゾールが得られる。ニトロ化により、N−ニトロピラゾールが得られ、これを加熱すると、所望の3−クロロ−5−ニトロピラゾールへと転位する。鉄、スズまたは塩化スズを使用するニトロ基の還元により、所望の3−アミノ−5−クロロピラゾール10が最終的に得られる。
DMFのような不活性溶媒中、置換p−ニトロクロロピリジンを求核剤により処理すると、置換生成物12が得られる。この場合、この求核剤は、脱プロトン化アルコール、アミン、ラクタムまたは複素環、例えば1,2,3トリアゾールの陰イオンとすることができる(R6置換基)。最後に、酸性媒体中でスズまたは鉄を使用するニトロ置換基の還元により、所望のアミノピリジル−誘導体13が得られる。
t−ブタノール中の、ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基により酸14を処理すると、t−ブトキシ−カルボニル保護アミノ化合物15が得られ、これをHClまたはTFAを使用した酸性条件下で脱保護すると、所望のアニリン/アミノピリジン16を得ることができる。ある種のアミノピリジンおよびアニリンは、スキーム5に従って、ハロゲン化アリールとボロン酸とのパラジウム触媒カップリングにより調製することができる:
本発明のアルコキシピリジンまたはピリドンは、一般に、ヒドロキシピリジンのアルキル化によって調製される(スキーム6):
塩基、例えば炭酸カリウムおよびハロゲン化アルキルによるヒドロキシピリジン19の処理によって、ピリドン20およびアルコキシピリジン22の形成に至る。反応剤の置換パターンに応じて、1つまたは他の反応生成物に対する選択性を実現することができる。生成物の分離後、化合物はそれぞれ、標準的な鉄またはスズを媒介とする還元反応を使用して還元し、アミノピリドン21およびアミノ−アルコキシピリジン23を得ることができる。
略語
Ac2O 無水酢酸
AcOEt 酢酸エチル
AcOH 酢酸
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
bs 幅広いシングレット
n−BuLi n−ブチルリチウム
CaCl2 塩化カルシウム
CCl4 四塩化炭素
CDI カルボニルジイミダゾール
CHCl3 クロロホルム
CH3CN アセトニトリル
CO2 二酸化炭素
Cs2CO3 炭酸セシウム
d ダブレット
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD (E)−ジエチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
h 時間
HCl 塩酸
hept. ヘプテット
H2O 水
H2SO4 硫酸
HCHO ホルムアルデヒド
HCOOH ギ酸
HNO3 硝酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空
iPrOH イソプロパノール
IST International Sorbent Technology(供給業者)
K2CO3 炭酸カリウム
KNO3 硝酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
l リットル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LiCl 塩化リチウム
LiOH 水酸化リチウム
mCPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MnO2 二酸化マンガン
m マルチプレット
M モル濃度
min 分間
ml ミリリットル
N ノルマル
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaIO4 過ヨウ素酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
p ペンテット
Pd/C 木炭担持炭素パラジウム
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(II)ジクロリド
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
pTsOH パラ−トルエンスルホン酸
q カルテット
RT 室温
Rt 保持時間
s シングレット
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t トリプレット
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBuOH tert−ブタノール
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
UPLC方法
方法B1:Waters UPLC;カラム:Acquity HSS T3 1.8μm、2.1*50mm、60℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:1.5分で10から95%B、流速:1ml/分。
方法B2:Waters UPLC;カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1*50mm、60℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:1.4分で5%から98%B、流速:1ml/分。
方法B3:Waters UPLC;カラム:Ascentis Expresse C18 2.1×30mm、2.7μm、60℃で、溶出液A:H2O+0.05%TFA、B:CH3CN+0.04%TFA、濃度勾配:1.4分で2%から98%B、流速:1ml/分。
方法B4:Waters UPLC;カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm、35℃で、溶出液A:H2O+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA、濃度勾配:1.5分で5%から100%B、流速:0.6ml/分。
方法B5:Waters UPLC;カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1*50mm、50℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:1.4分で2%から98%B、流速:1.2ml/分。
方法B6:Waters UPLC;カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1*50mm、50℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:1.4分で5%から98%B、流速:1.2ml/分。
方法B7:Waters UPLC Acquity;カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1*50mm、60℃で、溶出液A:H2O+0.05%HCOOH+3.75mM酢酸アンモニウム、B:CH3CN+0.04%HCOOH、濃度勾配:9.4分で5%から98%B、流速:1ml/分。
方法C1:Waters X−Bridge C18、2.5μm、3*50mm、40℃で、溶出液A:H2O+0.1%TFA;B:CH3CN+0.1%TFA。濃度勾配8.6分で10から98%B、1.4分保持、流速:1.4ml/分。
方法C2:Waters X−Bridge C18、2.5μm、3*30mm、40℃で、溶出液A:水+0.1%TFA;B:CH3CN+0.1%TFA。濃度勾配3分で10から98%B、0.5分保持、流速:1.4ml/分。
方法D1:Gaschromatograph Finnigan Focus GC(Thermo Electron Corporation)Single Quadrupole Mass Analyzer、EI、カラムZebron ZB−5ms、15mm、0.25mm i.D.、0.25μm膜厚、5%ポリシラリレン、95%ポリジメチルシロキサン。
方法A1:HPLC、Waters Sunfire C18 OBD、5μm、30*100mm、溶出液A:H2O+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA。
方法A2:HPLC、Waters X−Bridge C18 OBD、5μm、30*100mm、溶出液A:H2O+7.3mM NH4OH、B:CH3CN+7.3mM NH4OH。
方法A3:Macherey−Nagel Nucleosil 100−10 C18、5μm、40*250mm、溶出液A:H2O+0.1%TFA、B:CH3CN+0.1%TFA。
方法A4:HPLC、Waters X−Bridge C18 OBD、10μm、19*150mm、溶出液A:H2O、B:CH3CN。
方法A5:Thar SFC 200、以下のカラムの1つを用いCO2/MeOHで溶出:
−Princenton PPU 250×30mm、100Å、5μm、
−Princenton 4−EP 250×30mm、60Å、5μm、
−Reprosil ジNH2 250×30mm、100Å、5μm、
−Princenton Silica 250×30mm、60Å、5μm、
−Waters Atlantis Hilic Silica 250×30mm、5μm。
A1:5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン
a)5−クロロ−1H−ピラゾール
1H−ピラゾール−5−アミン(23.6g、284mmol)のCH3CN(1L)中溶液に、窒素雰囲気下0℃でHCl(140ml、1420mmol、32%)および塩化銅(l)(56.3g、568mmol)を添加した。亜硝酸イソペンチル(80ml、568mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で2日間撹拌した。亜硝酸イソペンチル(20ml、0.5当量)を添加し、混合物を室温でさらに5.5日間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム(1l、25%)中にゆっくり注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/TBME1:0から4:6)により精製して、5−クロロ−1H−ピラゾールを得た。M/z=103/105[M+H]+、Rt=0.48分(UPLC方法B2)、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 13.00 (bs, 1H), 7.79 (t, 1H), 6.29 (t, 1H), イソアミルアルコール: 4.28 (t, 1H), 3.41 (q, 2H), 1.30 (q, 2H), 0.85 (d, 6H).
5−クロロ−1H−ピラゾール(3.88g、35.2mmol)のAcOH(5.10ml、89mmol)中溶液に、0℃で90%HNO3水溶液(5.10ml、35.2mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いでAc2O(12.92ml、137mmol)を滴下添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、AcOEtおよびNa2CO3(33.6g、317mmol)を添加した。有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、5−クロロ−1−ニトロ−1H−ピラゾールを得た。M/z=146/148[M−H]−、Rt=0.71分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 8.91 (d, 1H), 6.90 (d, 1H).
オートクレーブ中、5−クロロ−1−ニトロ−1H−ピラゾール(5.44g、35.0mmol)を乾燥アニソール(70ml)に溶解し、反応器を密封した。混合物を140℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物にヘキサンを添加し、懸濁液を超音波処理し、摩砕した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで濯いで、5−クロロ−3−ニトロ−1H−ピラゾールを得た。M/z=146/148[M−H]−、Rt=0.60分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 7.29 (s, 1H).
5−クロロ−3−ニトロ−1H−ピラゾール(4.35g、29.2mmol)のMeOH(389ml)中溶液に、室温で32%HCl水溶液(57.3ml、583mmol)を注意深く添加した。0℃に冷却した後、SnCl2(27.6g、146mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルで希釈し、30%NaOH水溶液をpHが塩基性になるまで添加した。0℃に終夜冷却した後、塩をセライトのパッドに通して濾別し、ケーキをAcOEtおよび水で濯いだ。有機相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮乾固して、5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミンを得た。M/z=118/120[M+H]+、Rt=0.36分(UPLC方法B2)、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 11.54 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.20 (s, 1H).
B1:(S)−2−メトキシ−3−メチルブタン酸
a)(S)−ベンジル2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエート
DMF(50ml)中のL−α−ヒドロキシイソ吉草酸(4.95g、41.9mmol)に、ベンジルブロミド(5.95ml、50.3mmol)およびDBU(6.32ml、41.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で14時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEt/水に溶解した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から9/1)により精製して、(S)−ベンジル2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエートを得た。M/z=209[M+H]+、Rt=0.98分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.29 (m, 5H), 5.35 (d, 1H), 5.14 (d, 2H), 3.87 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
THF(150ml)中の(S)−ベンジル2−ヒドロキシ−3−メチルブタノエート(8.55g、41.1mmol)に、−20℃でNaH(1.97g、49.3mmol、60%油分散液)を添加し、混合物を室温に30分かけて加温した。0℃に冷却した後、ジメチル硫酸(4.67ml、49.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。この混合物をEt3Nで処理して1N HClで酸性化し、水相をTBMEで抽出し、有機相をブラインで洗浄してNa2SO4で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から9/1)により精製して、(S)−ベンジル2−メトキシ−3−メチルブタノエートを得た。M/z=223[M+H]+、Rt=1.14分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.30 (m, 5H), 5.26-5.10 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
AcOEt(80ml)中の(S)−ベンジル2−メトキシ−3−メチルブタノエート(2.8g、12.8mmol)に、Pd/C(0.68g、10%Pd)を添加した。混合物をH2ガスでパージし、懸濁液を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、AcOEtで洗浄し、溶媒を蒸発させて、(S)−2−メトキシ−3−メチルブタン酸を得た。M/z=133[M+H]+、Rt=0.54分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.6 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
NaH(3.19g、80mmol、60%油分散液)のDMF(60ml)中懸濁液に、0℃で2−メトキシエタノール(2.75ml、34.8mmol)を添加した。30分後、(R)−2−ブロモプロパン酸(1.5ml、16.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、濃縮し、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−2−(2−メトキシエトキシ)プロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.56 (bs, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.66-3.40 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.26 (d, 3H).
鉱物油中の60%NaH(1.26g、31.4mmol)の乾燥DMF(20ml)中懸濁液に、アルゴン下、0℃で、(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.57g、13.73mmol)を加えた。この反応混合物をこの温度で30分間、撹拌し、次に、(R)−2−ブロモプロパン酸(0.591ml、6.54mmol)を加え、この反応混合物を室温で3時間、撹拌し、水でクエンチして濃縮し、1N NaOH水溶液に注ぎ入れ、AcOEtで洗浄した。次に、水層を1Nクエン酸水溶液でpH3〜4に酸性化し、AcOEtで数回、抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、(S)−2−(((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)プロパン酸を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.27 (bs, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.39 - 3.14 (m, 4H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (d, 3H).
(S)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用して、化合物B3に関して記載されている通りに、(S)−2−(((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)プロパン酸を同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.61 (bs, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (q, 1H), 3.38 - 3.18 (m, 4H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
a)メチル2,3−ジヒドロキシプロパノエート
メチル2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレート(3ml、20.7mmol)および1N HCl(25.9ml、25.9mmol)のMeOH(40ml)中溶液を、室温で20時間撹拌した。反応混合物をAcOEtで抽出し、水相を2−メチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル2,3−ジヒドロキシプロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.38 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 2H).
メチル2,3−ジヒドロキシプロパノエート(500mg、4.16mmol)、ヨウ化メチル(5.21ml、83mmol)および酸化銀(9.65g、41.6mmol)のDCM(10ml)中溶液を、室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から0/1)により精製して、メチル2,3−ジメトキシプロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.02 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
メチル2,3−ジメトキシプロパノエート(190mg、1.28mmol)のTHF(3ml)中溶液に、NaOH(0.96ml、1.92mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。1N HClを添加してpHを2〜3に調整した。混合物をAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,3−ジメトキシプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.74 (bs, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
C1:(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエート
(S)−2−メトキシプロパン酸(10.0g、96mmol)のTHF(200ml)中溶液に、0℃でCDI(17.1g、106mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。分離フラスコ中、3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパン酸(22.2ml、144mmol)のTHF(200ml)中溶液に、0℃でTHF中2Mイソプロピルマグネシウムクロリド(139ml、279mmol)を滴下添加し、反応混合物を20℃で3時間撹拌した。次いで、この溶液をアシルイミダゾール溶液に0℃で滴下添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液(25ml)でクエンチし、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:100/0から70/30)により精製して、(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエートを得た。M/z=203[M+H]+、Rt=0.91分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (q, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, 3H).
a)(2S,3S)−メチル2,3−ジヒドロキシブタノエート
L−アロ−トレオニン(5.0g、42.0mmol)の0.5M H2SO4(91ml、45mmol)水溶液中に、0℃で亜硝酸ナトリウム(9.41g、136mmol)の水溶液(34ml)を滴下添加した。この反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。この混合物を0℃でMeOH(139ml)に溶解し、SOCl2(7.60ml、104mmol)を滴下添加した。この反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から1/1)により精製して、(2S,3S)−メチル2,3−ジヒドロキシブタノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.6 (brs, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.73 (p, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.07 (d, 3H).
(2S,3S)−メチル2,3−ジヒドロキシブタノエート(3.0g、22.4mmol)、ヨウ化メチル(28.0ml、447mmol)および酸化銀(31.1g、134mmol)のDCM(120ml)中溶液を、遮光中、室温で6日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から1/1)により精製して、(2S,3S)−メチル2,3−ジメトキシブタノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (p, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.09 (d, 3H).
−78℃で、酢酸tert−ブチル(2.38ml、17.6mmol)の乾燥THF(7.4ml)中溶液を、乾燥THF(7.4ml)およびTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中の2M LDA(7.72ml、15.4mmol)の混合物に滴下添加した。−78℃で1時間撹拌した後、溶液を(2S,3S)−メチル2,3−ジメトキシブタノエート(1.10g、4.41mmol)の乾燥THF(7.4ml)中溶液にカヌーレで滴下した。得られた混合物を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から9/1)により精製して、(4S,5S)−tert−ブチル4,5−ジメトキシ−3−オキソヘキサノエートを得た。M/z=247[M+H]+、Rt=1.02分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.79 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.05 (d, 3H).
D1:(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸
a)(S)−tert−ブチル2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(12.4ml、94mmol)および(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエート(18.9g、94mmol)の混合物を、120℃で1.5時間撹拌した。次いで、5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン(11.0g、94mmol)のEtOH(100ml)中溶液を添加し、得られた混合物を85℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:100/0から70/30)により精製して、(S)−tert−ブチル2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=312〜314[M+H]+、Rt=1.31分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.26 (q, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
(S)−tert−ブチル2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(15.0g、48.1mmol)のDCM(75ml)中溶液に、室温でTFA(74ml)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。Et2Oを残留物に添加し、懸濁液を蒸発乾固して、(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=256〜258[M+H]+、Rt=0.57分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.40 (q, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
ステップa)において、(S)−tert−ブチル4−メトキシ−5−メチル−3−オキソヘキサノエートおよび5−フルオロ−1H−ピラゾール−3−アミンを使用し、化合物D1について記載した通りに、(S)−2−フルオロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を同様に調製した。M/z=268[M+H]+、Rt=0.78分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.77 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 0.67 (d, 3H).
同様に以下の化合物を調製した:
a)(S)−tert−ブチル7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(0.66ml、4.94mmol)および(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエート(1.0g、4.94mmol)の混合物を、120℃で1時間、撹拌した。次いで、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.48g、4.94mmol)のEtOH(5ml)中溶液を加え、この反応混合物を80℃で1.5時間、撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から8/2)により精製して、(S)−tert−ブチル7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=292[M+H]+、Rt=1.19分(UPLC方法B1)。
(S)−tert−ブチル7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(1.07g、3.67mmol)のDCM(5ml)中溶液に、TFA(5.66ml、73.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間、撹拌した。この混合物を溶媒蒸発させて、Et2Oに溶解した。固体を濾過してEt2Oで洗浄し、HV下で乾燥し、(S)−7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。濾液を濃縮して、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させて、さらなるバッチの(S)−7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=236[M+H]+、Rt=0.50分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.47 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
a)(S)−tert−ブチル2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.31ml、9.89mmol)および(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエート(0.40g、1.98mmol)の混合物を、120℃で1時間、撹拌した。次いで、5−フルオロ−1H−ピラゾール−3−アミン(0.30mg、2.97mmol)のEtOH(6.6ml)中溶液を加え、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、AcOEtで2回抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt1/0から9/1)により精製して、(S)−tert−ブチル2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=296[M+H]+、Rt=1.21分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.20 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
(S)−tert−ブチル2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(0.67g、2.25mmol)のDCM(5ml)中溶液に、TFA(3.47ml、45.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物をEt2Oに溶解し、固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、HV下に乾燥して、(S)−2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=240[M+H]+、Rt=0.57分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.63 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
a)tert−ブチル7−((S)−1−(((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル3−(((S)−5−(tert−ブトキシ)−3,5−ジオキソペンタン−2−イル)オキシ)−ピロリジン−1−カルボキシレートを(S)−tert−ブチル4−メトキシ−3−オキソペンタノエートの代わりに用い、化合物D1のステップa)について記載した通りに、tert−ブチル7−((S)−1−(((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを同様に調製した。M/z=467〜469[M+H]+、Rt=1.52分(UPLC方法B1)。
tert−ブチル7−((S)−1−(((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(730mg、1.56mmol)のジオキサン(2ml)中溶液に、ジオキサン中4N HCl(3.91ml、15.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間、撹拌し、0℃で飽和NaHCO3水溶液で処理し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:10/0から8/2)により精製して、tert−ブチル2−クロロ−7−((S)−1−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=367〜369[M+H]+、Rt=0.80分(UPLC方法B1)。
tert−ブチル2−クロロ−7−((S)−1−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(310mg、0.85mmol)のDCM(5ml)中溶液に、0℃でTEA(0.353ml、2.54mmol)、次いで塩化アセチル(0.090ml、1.27mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間、撹拌し、0℃で飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:10/0から8/2)により精製して、tert−ブチル7−((S)−1−(((R)−1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=409〜411[M+H]+、Rt=1.13分(UPLC方法B1)。
tert−ブチル7−((S)−1−(((R)−1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(300mg、0.734mmol)のMeOH(3ml)中溶液に、ジオキサン中4N HCl(3.67ml、14.67mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、7−((S)−1−(((R)−1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=353〜355[M+H]+、Rt=0.60分(UPLC方法B1)。
ステップa)において、(S)−tert−ブチル3−(((S)−5−(tert−ブトキシ)−3,5−ジオキソペンタン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを(R)−tert−ブチル3−(((S)−5−(tert−ブトキシ)−3,5−ジオキソペンタン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに用い、化合物D12について記載した通りに、7−((S)−1−(((S)−1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を同様に調製した。M/z=353〜355[M+H]+、Rt=0.59分(UPLC方法B1)。
a)エチル2−(エトキシメチレン)−4−メチル−3−オキソペンタノエート
エチルイソブチリルアセテート(9.0g、56.9mmol)、オルトギ酸トリエチル(18.9ml、114mmol)およびAc2O(10.7ml、114mmol)を135℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮(16mbar/60℃)して、エチル2−(エトキシメチレン)−4−メチル−3−オキソペンタノエートをcis/trans混合物として得た。M/z=215[M+H]+、Rt=0.93および0.99分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.84および7.66 (2s, 1H), 4.27-4.06 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 6H), 1.03-0.98 (m, 6H).
EtOH(130ml)中のエチル2−(エトキシメチレン)−4−メチル−3−オキソペンタノエート(11.8g、55.1mmol)および5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミン(6.15g、52.3mmol)を80℃で終夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、水相をAcOEtで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から9/1)により精製して、エチル2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレートを得た。M/z=268〜270[M+H]+、Rt=1.27分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.36 (t, 3H).
エチル2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキシレート(10.5g、39.3mmol)をEtOH(100ml)に溶解し、2N NaOH(39.3ml、79mmol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。EtOHを蒸発させ、AcOEtを添加し、混合物を1M HCl水溶液で酸性化して、白色懸濁液を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾固した。得られた残留物をAcOEtで処理し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。水相を分離し、pH=2に酸性化し、沈殿物を濾過し、冷AcOEtで洗浄して、2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を得た。M/z=240〜242[M+H]+、Rt=0.83分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.83 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 1.51 (d, 6H).
E1:6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
a)5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン
2−クロロ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、4.41mmol)およびK2CO3(1.22g、8.83mmol)のTHF(5ml)中溶液に、2H−1,2,3−トリアゾール(0.31ml、5.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:100/0から50/50)により精製して、5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。M/z=260[M+H]+、Rt=0.88分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.37 (s, 2H).
5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(770mg、2.97mmol)のMeOH中1.25M HCl(48ml、59mmol)中溶液に、室温で塩化スズ(II)(2.82g、14.9mmol)を少しずつ添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。4N NaOH水溶液を添加し、溶液をDCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:100/0から0/100)により精製して、6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンを得た。M/z=230[M+H]+、Rt=0.64分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.08 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.39 (s, 2H).
a)3−クロロ−5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン
2,3−ジクロロ−5−ニトロピリジン(1.0g、5.18mmol)およびK2CO3(1.43g、10.4mmol)のTHF(5ml)中溶液に、2H−1,2,3−トリアゾール(0.360ml、6.22mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応は完了しなかったので、さらなる2H−1,2,3−トリアゾール(0.300ml、5.18mmol)を加え、この反応混合物を室温でさらに2日間、撹拌した。水を加え、混合物をAcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、固体を濾別して濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から7/3)により精製して、3−クロロ−5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンを得た。Rt=0.75分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.39 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.33 (s, 2H).
3−クロロ−5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン(500mg、2.22mmol)のMeOH中1.25M HCl(35.5ml、44mmol)中溶液に、室温で塩化スズ(II)(2.1g、11.1mmol)を少しずつ添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCMで希釈した。混合物を1N NaOH水溶液で塩基性化し、相を分離した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から0/1)により精製して、5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミンを得た。M/z=196〜198[M+H]+、Rt=0.50分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.20 (d, 2H).
a)5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチノニトリル
ステップa)において、2−クロロ−5−ニトロニコチノニトリルを2−クロロ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに用いて、化合物E1について記載した通りに、5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチノニトリルを同様に調製した。Rt=0.62分(UPLC方法B2)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.47 (s, 2H).
5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチノニトリル(700mg、3.24mmol)のEtOH(50ml)中溶液に、Pd−C(10%)(517mg、0.486mmol)を加えた。反応容器にH2バルーンを装着し、排気して、水素をパージした。室温で30分間の撹拌後、この反応容器を排気し、アルゴンをパージした。反応混合物を濾過して、EtOHで徹底的にすすいだ。濾液を濃縮し、真空で乾燥して、5−アミノ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチノニトリルを得た。M/z=187[M+H]+、Rt=0.47分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.15 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.29 (s, 2H).
ラドリー管(Radley tube)にPd(OAc)2(15.81mg、0.07mmol)およびxantphos(81mg、0.14mmol)を投入し、アルゴンをパージした。5−ブロモ−2−メトキシニコチノニトリル(500mg、2.35mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.471ml、2.82mmol)、Cs2CO3(1.53g、4.69mmol)およびジオキサン(20ml)を加え、この混合物を100℃で15時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、濾液を濃縮して、5−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−メトキシニコチノニトリルを中間体として得た。これをTHF(20ml)に溶解し、2N HCl水溶液(1.43ml、46.9mmol)を加えて、混合物を10分間、撹拌した。反応混合物を水およびシクロヘキサン/AcOEt(1:1;50ml)で希釈した。相を分離して、水相をAcOEt(2x30ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、粗生成物とベンゾフェノンの混合物を得た。水相を1N NaOH水溶液を添加することにより中和し、AcOEt(2x30ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。両方のフラクションを合わせ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt4/1から0/1)により精製して、5−アミノ−2−メトキシニコチノニトリルを得た。M/z=150[M+H]+、Rt=0.60分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.81 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
a)tert−ブチル(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)カルバメート
4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(5.7g、27.4mmol)、tert−ブチルカルバメート(3.85g、32.9mmol)、xantphos(1.43g、2.47mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.75g、0.82mmol)および炭酸セシウム(17.9g、54.8mmol)のジオキサン(120ml)中混合物を90℃で72時間、撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc:100/0から50/50)により精製した。M/z=245[M+H]+、Rt=0.98分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.1 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 1.50 (s, 9H).
tert−ブチル(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)カルバメート(7.53g、27.4mmol)のMeOH(25ml)中溶液に、ジオキサン中4N HCl(137mL、549mmol)を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc:100/0から0/100)により精製して、表題化合物を得た。M/z=145[M+H]+、Rt=0.18分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.35 (s, 2H).
a)1−(4−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノン
30mlのACEガラス(Sigma−Aldrich、8648−03)に2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(500mg、2.54mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.09ml、3.05mmol)、PdCl2(PPh3)2(89mg、0.13mmol)およびフッ化セシウム(850mg、5.60mmol)を投入した。この管にアルゴンをパージして、ジオキサン(12.5ml)を加えた。この管を密封し、反応混合物を100℃で3時間、撹拌した。トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.09ml、3.05mmol)およびPdCl2(PPh3)2(89mg、0.13mmol)を再度、加え、この反応混合物を5時間、100℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、AcOEtで希釈し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、THF(12.50ml)に溶解し、1N HCl水溶液(6.36ml、6.36mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮してAcOEtで抽出した。有機層を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:10/0から75/25)により精製して、1−(4−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノンを得た。M/z=205[M+H]+、Rt=0.86分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
1−(4−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノン(430mg、1.20mmol)のMeOH(6.15ml)中溶液に、0℃でNaBH4(47.7mg、1.26mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、AcOEtで3回、抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:10/0から8/2)により精製して、1−(4−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノールを得た。M/z=207[M+H]+、Rt=0.58分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.84 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.28 (d, 1H), 4.54 (qd, 1H), 1.29 (d, 3H).
a)1−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
4−ブロモピコリンアルデヒド(1g、5.38mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)−シラン(0.92g、6.45mmol)のTHF(10ml)中溶液に、不活性雰囲気下、0℃でTHF中、1M TBAF(0.27mL、0.27mmol)を加えた。0℃で30分後、反応物を2時間、室温まで温めた。この反応混合物に、1N HCl(6ml)水溶液を加え、この溶液を室温で30分間、撹拌した。次に、1N NaOH水溶液を加えてpHを8にし、この混合物をAcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:10/0から5/5)により精製して、1−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを得た。M/z=256〜258[M+H]+、Rt=0.85分(UPLC方法B1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.49 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.17 (m, 1H).
1−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(1.18g、4.61mmol)、tert−ブチルカルバメート(0.65g、5.53mmol)、xantphos(0.24g、0.42mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.13g、0.14mmol)および炭酸セシウム(3.00g、9.22mmol)のジオキサン(20ml)中混合物を、不活性雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:10/0から7/3)によって精製して、tert−ブチル(2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−4−イル)カルバメートを得た。M/z=293[M+H]+、Rt=0.90分(UPLC方法B1)。
tert−ブチル(2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−4−イル)カルバメート(610mg、2.09mmol)のMeOH(2ml)中溶液に、ジオキサン中4N HCl(10.44ml、41.7mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、飽和NaHCO3水溶液とAcOEtとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:10/0から0/10)により精製して、1−(4−アミノピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.94 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.96 - 4.77 (m, 1H).
a)5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)−3−ニトロピリジン
5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン(1.23g、6.92mmol)、3−メトキシプロパン−1−オール(0.71ml、7.62mmol)およびPPh3(2.04g、7.62mmol)のTHF(10ml)中溶液に、0℃でDEAD(1.24ml、7.62mmol)を滴下添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt:10/0から0/10)により精製して、5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)−3−ニトロピリジンを得た。M/z=233〜235[M+H]+、Rt=0.95(UPLC方法B2)、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)−3−ニトロピリジン(740mg、3.18mmol)の酢酸(15ml)中溶液に、鉄粉(1.78g、31.8mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(50ml)を加え、この混合物を10分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させて、5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−アミンを得た。M/z=203〜205[M+H]+、Rt=0.78(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.31 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.30 (s, 3H).
a)6−クロロ−N,N−ジメチル−4−ニトロピコリンアミド
6−クロロ−4−ニトロ−2−ピリジンカルボン酸(500mg、2.47mmol)のDMF(10ml)中溶液に、HOBt(454mg、2.96mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間、撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩(200mg、2.47mmol)およびEDC塩酸塩(568mg、2.96mmol)を加え、この反応混合物を室温で3日間、撹拌した。粗製混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、AcOEtで3回、抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、6−クロロ−N,N−ジメチル−4−ニトロピコリンアミドを得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。M/z=230〜232[M+H]+、Rt=0.73(UPLC方法B2)。
6−クロロ−N,N−ジメチル−4−ニトロピコリンアミド(380mg、1.66mmol)のAcOH(10ml)中溶液に、鉄(924mg、16.6mmol)を加え、この反応混合物を室温で1.5時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(50ml)を加え、この混合物を10分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させて、4−アミノ−6−クロロ−N,N−ジメチルピコリンアミドを得た。M/z=200〜202[M+H]+、Rt=0.48(UPLC方法B2)。
a)エチル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロピコリネート
5−クロロ−6−(エトキシカルボニル)ニコチン酸(920mg、4.01mmol)の乾燥ジオキサン中溶液に、不活性雰囲気下、DPPA(951ml、4.21mmol)およびTEA(2.78ml、20.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間、撹拌し、次に、2−メチルプロパン−2−オール(7.7ml、80mmol)の乾燥ジオキサン(10ml)中溶液を加えた。この反応混合物を80℃で2時間、撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ入れ、AcOEtで3回、抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt:9/1から0/10)により精製して、エチル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロピコリネートを得た。M/z=301〜303[M+H]+、Rt=1.10(UPLC方法B2)。
エチル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロピコリネート(562mg、1.87mmol)のEtOH(5ml)中溶液に、2N NaOH水溶液(2.8ml、5.61mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間、撹拌した。混合物を濃縮し、水に注ぎ入れて、2N HCl水溶液で酸性化し、AcOEtで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロピコリン酸を得た。M/z=273〜275[M+H]+、Rt=0.77(UPLC方法B2)。
5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロピコリン酸(170mg、0.62mmol)のDMF(5ml)中溶液に、HOBt(143mg、0.93mmol)を加え、この反応混合物を室温で1時間、撹拌した。次に、THF中の2Mジメチルアミン(0.94ml、1.87mmol)およびEDC塩酸塩(179mg、0.93mmol)を加え、この反応混合物を室温で4時間、撹拌した。反応を完了するため、THF中の2Mジメチルアミン(0.94ml、1.87mmol)を再度、加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、AcOEtで3回、抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt:8/2から0/10)により精製して、tert−ブチル(5−クロロ−6−(ジメチルカルバモイル)−ピリジン−3−イル)カルバメートを得た。M/z=300〜302[M+H]+、Rt=0.88(UPLC方法B2)。
tert−ブチル(5−クロロ−6−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)カルバメート(65mg、0.217mmol)に、ジオキサン中4N HCl(0.1ml、0.434mmol)を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を完了するため、TFA(2ml)を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮すると、5−アミノ−3−クロロ−N,N−ジメチルピコリンアミドを対応するTFA塩として得た。M/z=200〜202[M+H]+、Rt=0.45(UPLC方法B2)。
a)(3−クロロ−5−ニトロピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
3−クロロ−5−ニトロピコリン酸(250mg、1.23mmol)のDMF(5ml)中溶液に、HOBt(284mg、1.85mmol)、次いでピロリジン(132mg、1.85mmol)およびEDC(355mg、1.85mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、この混合物をAcOEtで3回、抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。M/z=256〜258[M+H]+、Rt=0.74分(UPLC方法B1)。
(3−クロロ−5−ニトロピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(218mg、0.85mmol)のEtOH(10ml)中溶液および飽和NH4Cl水溶液(5ml)に、鉄粉(473mg、8.53mmol)を加えた。混合物を2.5時間、還流して撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をAcOEt/水2:1(100ml)で処理し、混合物をセライト上で濾過した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン、AcOEt:100/0から0/100、次いで、MeOHで溶出)により表題化合物を得た。M/z=226〜228[M+H]+、Rt=0.55分(UPLC方法B1)。
ステップa)において、5−クロロ−6−(エトキシカルボニル)ニコチン酸、およびメチルアミンをジメチルアミンの代わりに用い、化合物E10に関して記載している通りに、5−アミノ−3−クロロ−N−メチルピコリンアミドを調製した。M/z=186〜188[M+H]+、Rt=0.39分(UPLC方法B1)。
a)(S)−tert−ブチル(1−((5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバメート
5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−オール(1.02g、5.86mmol)、N−Boc−L−アラニノール(1.14g、6.45mmol)およびPPh3(1.72g、6.45mmol)のTHF(10ml)中懸濁液に、0℃で、5分間かけて、DEAD(1.02ml、6.45mmol)を滴下添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を完了するため、N−Boc−L−アラニノール(550mg)、PPh3(850mg)およびDEAD(0.5ml)を加え、この反応混合物を室温で3時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、AcOEtで3回、抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt:10/0から3/7)により精製して、(S)−tert−ブチル(1−((5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバメートを得た。M/z=332〜334[M+H]+、Rt=1.17分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.11 (d, 3H).
(S)−tert−ブチル(1−((5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバメート(1.09g、3.29mmol)のEtOH(15ml)中懸濁液および飽和NH4Cl(5ml)水溶液に、鉄粉(1.84g、32.9mmol)を加えた。この懸濁液を80℃で2時間、撹拌し、濃縮してシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3:10/0から7/3)により精製して、(S)−tert−ブチル(1−((3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバメートを得た。M/z=302〜304[M+H]+、Rt=1.07分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.13 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H),1.39 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
一般的な合成経路に関する説明において上に示されている通り、以下に列挙されている化合物は、項目D1〜D14に記載されているピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸を項目E1〜E13に記載されている適切なアミノ−ピリジン誘導体と、対応するイソシアネートを中間体として経由するCurtius転位反応で反応させることにより得られ、以下に示されている尿素誘導体を生成する。
(S)−7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(100mg、0.43mmol)のジオキサン(2.8ml)中溶液に、DPPA(113μl、0.51mmol)およびEt3N(178μl、1.28mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間、撹拌した。次に、5−アミノニコチノニトリル(152mg、1.28mmol)を加え、この反応混合物を100℃で10分間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒蒸発させて、残留物をAcOEtに溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:10/0から0/10)により精製して、(S)−1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を得た。M/z=352[M+H]+、Rt=2.87分(HPLC方法C1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.02 (s, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸(48.4mg、0.280mmol)のジオキサン(1ml)中溶液に、DPPA(90mg、0.326mmol)およびEt3N(0.1ml、0.699mmol)を加え、この反応混合物を室温で1時間、撹拌した。次に、(S)−2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(70mg、0.233mmol)を加え、この反応混合物を100℃で1時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ブラインに注ぎ入れて、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジ(IST)で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:10/0から5/5)によって精製して、(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を得た。M/z=381[M+H]+、Rt=2.74分(HPLC方法C1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.19 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
(D1において得られた)(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(1.3g、4.78mmol)の1,4−ジオキサン(10ml)中溶液に、DPPA(1.24ml、5.74mmol)およびEt3N(3.33ml、23.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(1.55g、9.56mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物をAcOEtと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、相を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から0/1)により精製した。次いで残留物をMeOHに溶解し、溶解するまで加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾取し、MeOHで洗浄し、乾燥して、(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素を得た。M/z=415〜417[M+H]+、Rt=4.18分(HPLC方法C1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.38 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.41 (q, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(1.6g、6.01mmol)の1,4−ジオキサン(9ml)中溶液に、DPPA(1.42ml、6.61mmol)およびEt3N(3.35ml、24.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間、撹拌した。次に、5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.65g、8.41mmol)を加え、この反応混合物を100℃で2時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈して、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を相分離筒(phases separator cartouche)で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:1/0から9/1)、次いで分取HPLC精製(方法A)により精製した。合わせたフラクションをNaHCO3溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、80mlの分量になるまで濃縮した。この溶液を氷浴中で3時間、冷却し、沈殿物を濾取し、乾燥して、1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を得た。M/z=432〜434[M+H]+、Rt=4.31分(HPLC方法C1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 1.49 (d, 6H).
(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(2.0g、7.35mmol)(D1)の1,4−ジオキサン(16ml)中溶液に、DPPA(1.90ml、8.82mmol)およびEt3N(5.12ml、36.8mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間、撹拌した。次に、5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.87g、9.56mmol)を加え、この反応混合物を100℃で2時間、撹拌した。混合物をAcOEtと飽和NaHCO3水溶液との間に分配し、これらの相を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:1/0から0/1)、次いで逆相HPLC(方法A)により精製した。次に、この生成物をアセトニトリルに溶解し、溶解するまで加熱した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾取して洗浄し、乾燥して、(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を得た。M/z=448〜450[M+H]+、Rt=3.99分(HPLC方法C1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.33 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.16 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.42 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.59 (d, 3H).
(S)−2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(50mg、0.199mmol)のジオキサン(0.8ml)中溶液に、DPPA(0.053ml、0.238mmol)およびEt3N(0.083ml、0.596mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間、撹拌した。次に、5−アミノ−2−メトキシニコチノニトリル(35.5mg、0.238mmol)を加え、この反応混合物を100℃で20分間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、AcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt:10/0から5/5)によって精製して、ACN中での再結晶後、(S)−1−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を得た。M/z=386[M+H]+、Rt=3.81分(HPLC方法C1)、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
a)(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素
(S)−2−クロロ−7−(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−6−カルボン酸を(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸の代わりに用い、かつ5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミンを6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの代わりに用いて、実施例1に記載されている通りに、(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を同様に調製した。M/z=563〜565[M+H]+、Rt=1.09分(UPLC方法B1)。
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素(86mg、0.15mmol)の、THF中1Mヒドラジン(763μl、0.76mmol)中溶液を室温で終夜撹拌した。次に、この反応物を濾過して濃縮し、分取HPLC(方法A1)により精製して、フラクションを合わせて、AcOEtおよび飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、HV下で乾燥し、(S)−1−(7−(1−アミノエチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素を得た。M/z=433〜435[M+H]+、Rt=2.40分(HPLC方法C1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.95 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.49 (bs, 2H), 5.06 (q, 1H), 1.47 (d, 3H).
(S)−1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素(50.0mg、0.14mmol)のDCM(2.0ml)中懸濁液を0℃に冷却し、三臭化ホウ素(DCM中1M溶液、0.85ml)を滴下添加した。得られた懸濁液を0℃で5時間、室温でさらに16時間、撹拌した。この反応混合物を氷水の上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を1N HCl水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。分取HPLC(方法A2)、次いで、SFC精製(方法A5)により、表題化合物を得た。M/z=338[M+H]+、Rt=2.21分(UPLC方法B7)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
実施例39における手順に従い、(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を表題化合物に変換した。M/z=367[M+H]+、Rt=0.79分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.4 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.68 (q, 1H), 1.50 (d, 3H).
a)tert−ブチル((S)−1−((5−クロロ−3−(3−(2−クロロ−7−((S)−1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバメート
(S)−tert−ブチル(1−((3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバメートを(S)−2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸の代わりに用い、かつ(S)−tert−ブチル(1−((3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバメートを6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの代わりに用いて、実施例1に記載されている通りに、tert−ブチル((S)−1−((5−クロロ−3−(3−(2−クロロ−7−((S)−1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバメートを同様に調製した。M/z=554〜556[M+H]+、Rt=1.34分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H).
tert−ブチル((S)−1−((5−クロロ−3−(3−(2−クロロ−7−((S)−1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバメート(56mg、0.10mmol)に、ジオキサン中4N HCl(0.5ml)を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を濾過して、ケーキをHV下で乾燥し、1−(2−((S)−2−アミノプロポキシ)−5−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−メトキシエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素HCl塩を得た。M/z=454〜456[M+H]+、Rt=0.86分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.75 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.68 (d, 3H), 1.47 (d, 3H).
10lの単回使用向けバイオリアクターバッグに、解凍したOD100の細胞懸濁液(イヌcyp d3A12を発現する大腸菌(E. coli))を1.35l加え、PSE緩衝液4.1lおよび50%(m/m)クエン酸Na270mlを加えた。最後に、504mg(1.33mmol)の(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素を加えた。ブロスを30℃で1分あたり42ロックおよび3l/分の空気流で震とうした。23時間後、反応のさらなる進行は検出することはできなかった。ブロスを回収して遠心分離にかけ、ACN/MeOH1/1で3回、抽出して、上澄み液を同量の酢酸エチルで2回、抽出した。有機層をプールして、濃縮し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、RP−HPLCによって精製した。SFC(方法A5)によって再精製して、表題化合物を得た。M/z=397[M+H]+、Rt=0.75分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.2 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.46 (b rs, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 1.57 (d, 3H).
a)メチル(S)−3−クロロ−5−(3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピコリネート
(S)−2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(230mg、0.96mmol)の1,4−ジオキサン(1ml)中溶液に、DPPA(0.249ml、1.15mmol)およびトリエチルアミン(0.469ml、3.37mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間、撹拌し、次に、100℃まで15分間、加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、表題化合物を得た。M/z=422[M+H]+、Rt=0.97分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.2 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.57 (d, 3H),1つのCH3Oシグナルは、溶媒ピークにより不明確。
メチル(S)−3−クロロ−5−(3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピコリネート(200mg、0.47mmol)をメタノール(10ml)に懸濁した。水(1ml)および水酸化ナトリウム(0.47ml、2N水溶液、0.95mmol)を加え、この反応混合物を室温で72時間、撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を1N HCl水溶液で酸性化し、これにより生成物が沈殿した。沈殿物を濾過して水で洗浄し、乾燥した。M/z=409[M+H]+、Rt=0.74分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.4 (bs, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.34 (q, 1H), 1.58 (d, 3H),CH3Oシグナルは、溶媒ピークにより不明確。
(S)−3−クロロ−5−(3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピコリン酸(100mg、0.245mmol)のDMF(5ml)中溶液に、室温でHATU(112mg、0.489mmol)、次いで、ジオキサン中のアンモニア(0.98ml、0.5M溶液、0.489mmol)を加えた。この反応物を室温で16時間、撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取SFC(方法A5)により精製して、表題化合物を得た。M/z=408[M+H]+、Rt=0.77分(UPLC方法B2)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.08 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.35 (q, 1H), 1.57 (d, 3H),CH3Oシグナルは、溶媒ピークにより不明確。
本発明の化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば以下に提示されている試験アッセイにおいて示されている通り、例えば、MALT1への感受特性、例えば、MALT1のタンパク質分解活性および/または自己タンパク質分解活性の阻害を示し、したがって、治療に適応される。
MALT1の生化学的アッセイ−バージョン1:
試験化合物、すなわち実施例1〜42のIC50値および参照化合物は、MALT1のC−ドメイン(アミノ酸329−824)を使用する、酵素活性アッセイを用いて決定した。読出しパラメータは、酵素活性に比例する、経時的な蛍光寿命の向上である。
y=A2+(A1−A2)/(1+(x/IC50)^p)
(式中、yは、阻害剤濃度xにおける阻害率である。A1は、最低阻害値であり、A2は最大阻害値である。指数pは、ヒル係数である)を特徴とする、4パラメータロジスティックモデルを使用して当てはめた。
試験化合物のIC50値は、MALT1のC−ドメイン(アミノ酸329−824)を使用する、酵素活性アッセイを用いて決定した。読出しパラメータは、酵素活性に比例する、蛍光強度の向上である。
トランスフェクトしたJurkatクローンK22 290_H23は、10%加熱不活性化ウシ胎児血清、50μM 2−メルカプトエタノールおよび1mg/mlジェネチシンを補充したRPMI1640中で増殖させた。細胞濃度は、培養の間に1x10e6/mlを超過すべきではない。細胞は、継代30を超過すべきでない。アッセイの前に、細胞を洗浄し、2x10e6細胞/mlの濃度に調製した。
上で提示した試験アッセイにおいて得られた結果によれば、本発明の化合物は、
調節不全のNF−kB活性化、特に、自己免疫性/免疫学的および炎症性疾患、アレルギー障害、呼吸障害および腫瘍学的障害を特徴とする状態および障害
から選択される疾患または障害(適応)の処置において有用となり得ることが意図される。
本発明の化合物は、1つ以上の他の治療剤と同時に、または他の治療剤の前もしくは後に投与してもよい。本発明の化合物は、同一もしくは異なる投与経路によって別個に、または他の作用剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
Claims (15)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
(式中、
R1は、フルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、
R2およびR3は、互いに独立して、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルコキシ;ハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキルにより任意に置換されているアミノ;フタルイミド;または窒素ヘテロ原子もしくは酸素ヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素環式環により任意に置換されているヒドロキシ(ここで、前記環は、C1〜C3アルキルカルボニルにより任意に置換されている)であるか、
あるいはR2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子を含む、3〜5員の炭素環式環または複素環式環を形成しており、
R4は、水素;またはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
X1は、N、N−OまたはCR6であり、
X2は、NまたはCR7であり、
R5は、クロロ;シアノ;またはハロゲンおよび/またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R6は、水素;オキソ;メトキシ;1,2,3−トリアゾール−2−イル;または窒素原子においてR9およびR10により置換されているアミノカルボニルであり、
R7は、水素;ハロゲンおよび/またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキル;またはN,N−ジメチルアミノカルボニルであり、
R8は、水素;またはメトキシもしくはアミノにより任意に置換されているC1〜C6アルコキシであり、
R9および10は、互いに独立して、水素;またはC1〜C6アルコキシ、N−モノ−C1〜C6アルキルアミノもしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいは
R9とR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環式環を形成しており、この環は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシまたはオキソによって任意に置換されており、
但し、X1およびX2は同時にNではなく、X2がNの場合、X1はN−Oではない)。 - R1が、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R3が、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルコキシであり、
R4が、水素であり、
X1が、Nであり、
X2が、CR7であり、
R5が、クロロ;シアノ;ジフルオロメチル;トリフルオロメチルであり、
R7が、水素であり、
R8が、水素である、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R3が、C1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルコキシであり、
R4が、水素であり、
X1が、CR6であり、
X2が、Nであり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R6が、水素、オキソ、メトキシ、1,2,3−トリアゾール−2−イル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−1−イルカルボニルであり、
R8が、水素である、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、メチル、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、
R3が、C1〜C6アルコキシであり、
R4が、水素であり、
X1が、CR6であり、
X2が、Nであり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R6が、水素、メトキシ、1,2,3−トリアゾール−2−イル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−1−イルカルボニルであり、
R8が、水素である、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、メチル、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、
R3が、C1〜C6アルコキシであり、
R4が、水素であり、
X1が、Nであり、
X2が、CR7であり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R7が、水素であり、
R8が、水素である、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルコキシであり、
R3が、C1〜C6アルキルであり、
R4が、水素であり、
X1が、CR6であり、
X2が、Nであり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R6が、水素、メトキシ、1,2,3−トリアゾール−2−イル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−1−イルカルボニルであり、
R8が、水素である、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、フルオロまたはクロロであり、
R2が、C1〜C6アルコキシであり、
R3が、C1〜C6アルキルであり、
R4が、水素であり、
X1が、Nであり、
X2が、CR7であり、
R5が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
R7が、水素であり、
R8が、水素である、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 前記化合物が、
(S)−1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシ−2−メチル−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノピリジン−3−イル)尿素;
1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((1R,2S)−1,2−ジメトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(7−((S)−1−(((R)−1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−7−((S)−1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(1−ヒドロキシエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1,2−ジメトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−((S)−1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)ピリジン−4−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)−ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−シアノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−((1R,2S)−1,2−ジメトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(7−((S)−1−(((S)−1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−6−クロロ−4−(3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−N,N−ジメチルピコリンアミド;
(S)−1−(5−(ジフルオロ−メチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−3−クロロ−5−(3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−N,N−ジメチルピコリンアミド;
(S)−1−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(5−クロロ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−3−クロロ−5−(3−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)−N−メチルピコリンアミド;
(S)−1−(2−クロロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(7−(1−アミノエチル)−2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素;
(S)−1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
1−(2−((S)−2−アミノプロポキシ)−5−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−7−((S)−1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)尿素;
(S)−2−(ジフルオロメチル)−4−(3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピリジン1−オキシド;
1−(2−クロロ−7−((1R,2S)−1,2−ジメトキシプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−クロロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(2−シアノピリジン−4−イル)尿素;および
(S)−3−クロロ−5−(3−(2−フルオロ−7−(1−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ウレイド)ピコリンアミド
から選択される、特に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1つ以上の治療活性併用剤とを含む組合せ物。
- 対象においてMALT1活性を調節する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- 医薬として使用するための、特にMALT1阻害剤として作用する医薬として使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式(II)の化合物である請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩:
(式中、
R1は、フルオロまたはクロロであり、
R2およびR3は、互いに独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり、
R4は、水素であり、
R5およびR7は、互いに独立して、水素;シアノ;ハロゲン;またはフルオロおよび/またはヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキルである)。 - 式(III)の化合物である請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩:
(式中、
R1は、フルオロまたはクロロであり、
R2およびR3は、互いに独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素;シアノ;ハロゲン;またはフルオロおよび/またはヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R6は、水素;1,2,3−トリアゾール−2−イル;N,N−ジメチルアミノカルボニル;N−モノメチルアミノカルボニル;またはピロリジン−1−イルカルボニルである)。 - X1がNでありX2がNではないか、またはX1がNではなくX2がNである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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