CN110312724A - 作为malt1抑制剂的取代的噻唑并-吡啶化合物 - Google Patents

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CN110312724A CN201780058978.5A CN201780058978A CN110312724A CN 110312724 A CN110312724 A CN 110312724A CN 201780058978 A CN201780058978 A CN 201780058978A CN 110312724 A CN110312724 A CN 110312724A
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Abstract

披露了具有通式(I)的化合物，其中R1‑R3是如在本文定义的，所述化合物在自身免疫性和炎性疾病或障碍的治疗中用作MALT1抑制剂。还披露了合成所述化合物的方法。还披露了含有本发明的化合物的药物组合物以及通过给予本发明的化合物治疗患者的自身免疫性或炎性疾病或障碍，例如癌症的方法。

Description

作为MALT1抑制剂的取代的噻唑并-吡啶化合物
技术领域
本发明涉及具有通式(I)的化合物，
其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、多晶型、溶剂合物、其与适合的药物的组合、其药物组合物、制备该化合物的方法、其作为MALT1抑制剂的用途、及其在各种病理状态下的治疗效用。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年7月29日提交的印度临时专利申请号201621026107、于2016年12月22日提交的印度临时专利申请号201621043859和于2017年3月17日提交的印度临时专利申请号201721009450的优先权，其披露内容出于所有目的通过引用以整体并入本文。
背景技术
本发明涉及MALT1(黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转运蛋白-1)抑制剂。MALT1是一种至关重要的免疫调节蛋白。Bcl-10(Ruland等人，Cell[细胞],104,33-42,2001)和MALT1-缺陷(Ruland等人，Immunity[免疫],19,749-58,2003；Ruefli-Brassi等人，Science[科学],302,1581-84,2003)小鼠的研究显示MALT1对于将抗原受体信号转导至转录因子NF-κB的重要性(WO 2009/065897)。另外，导致组成型活性MALT1产生的几个染色体易位的鉴定(如在ABCˊDLBCL的情况下)或导致独立于上游刺激的NF-κB活化的MALT1融合蛋白API-MALT1/IgH-MALT1的鉴定(如在Malt型淋巴瘤的情况下)进一步强调了这种蛋白质在癌症中的重要性。
取决于细胞谱系，MALT1及其伴侣Bcl-10与含CARMA(含膜相关鸟苷酸激酶的CARD)家族蛋白的CARD(胱天蛋白酶募集结构域)的不同成员结合。在淋巴细胞中，抗原受体刺激(经由TCR或BCR途径)后形成的信号转导体涉及CARMA1/CARD11，而CARD9与Toll样受体或C-型凝集素受体下游的MALT1相互作用。涉及CARD10的MALT1-Bcl-10信号转导体在非免疫细胞中经由GPCR和NF-κB激活与信号转导关联(McAllister-Lucas等人，PNAS,104,139-44,2007)。CARD14与角质细胞中的MALT1(和Bcl-10)相互作用。因此，MALT1充当中央蛋白质，直接或间接参与涉及炎症转录因子NF-κB的许多疾病。
据报道，MALT1蛋白水解活性抑制剂对ABC型DLBCL淋巴瘤具有抗增殖活性(Fontan等人，Cancer Cell[癌症细胞],22,812-24,2012；Nagel等人，Cancer Cell[癌症细胞],22,825-37,2012；Fontan等人，Clin Cancer Res[临床癌症研究],19,6662-68,2013)。另外，已经报道MALT1参与多种疾病的病理，例如不同类型的肿瘤疾病，如肺腺癌(Jiang等人，Cancer Research[癌症研究],71,2183-92,2011；Pan等人，Oncogene[肿瘤基因],1-10,2015)、乳腺癌(Pan等人，Mol Cancer Res[分子癌症研究],14,93-102,2016)、套细胞淋巴瘤(Penas等人，Blood[血液],115,2214-19,2010；Rahal等人，Nature Medicine[自然医学],20,87-95,2014)、边缘区淋巴瘤(Remstein等人，Am J Pathol[美国人体病理学杂志],156,1183-88,2000；Baens等人，Cancer Res[癌症研究],66,5270-77,2006；Ganapathi等人，Oncotarget[肿瘤标靶],1-10,2016；Bennett等人，Am J of Surgical Pathology[美国外科病理学期刊],1-7,2016)、例如塞扎里综合征的皮肤T细胞淋巴瘤(Qin等人，Blood[血液],98,2778-83,2001；Doebbeling等人，J of Exp and Clin Cancer Res[实验与临床癌症研究杂志],29,1-5,2010)、原发性渗出性淋巴瘤(Bonsignore等人，Leukemia[白血病],31,614-24,2017)、胰腺癌(专利WO 2016193339A1)、具有CARD11突变的某些类型的慢性淋巴细胞白血病以及还有GCB-DLBCL型淋巴瘤的涉及MALT1的某些亚型。此外，靶向免疫调节蛋白在多种器官的各种炎性障碍中可具有直接和间接的益处，例如在银屑病(Lowes等人，Ann Review Immunology[免疫学年鉴],32,227-55,2014；Afonina等人，EMBO Reports[EMBO报告],1-14,2016；Howes等人，Biochem J[生物化学杂志],1-23,2016)、多发性硬化(Jabara等人，J Allergy Clin Immunology[变态反应与临床免疫学杂志],132,151-58,2013；McGuire等人，J of Neuroinflammation[神经炎症杂志],11,1-12,2014)、类风湿性关节炎、干燥综合征(Streubel等人，Clin Cancer Research[临床癌症研究],10,476-80,2004；Sagaert等人，Modern Pathology[现代病理学],19,225-32,2006)、溃疡性结肠炎(Liu等人，Oncotarget[肿瘤标靶],1-14,2016)、不同器官的MALT淋巴瘤(Suzuki等人，Blood[血液],94,3270-71,1999；Akagi等人，Oncogene[肿瘤基因],18,5785-94,1999)以及由慢性炎症引起的不同类型的变应性障碍的治疗中。
此外，已公布涉及MALT1的多项专利申请，所述专利申请如下：WO 2008 146259、WO2009 065897、WO 2013 017637、WO 2013053765、WO 2014 074815、WO 2014 086478、WO2014 207067、WO 2015 110406、WO 2015 181747、WO 2016 193339、WO 2017 040304、WO2017 057695和WO 2017 081641。
上文显示，对于用于治疗涉及MALT1激活的疾病或障碍的MALT1抑制性化合物存在未满足的需求，所述疾病或障碍尤其是依赖于MALT1-NF-κB轴的癌症和炎性障碍。
发明内容
本发明提供了一种具有通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构形式、立体异构体、多晶型、溶剂合物，与适合的其他药物的组合、或药物及其药物组合物、及其在治疗包括癌症的各种疾病或障碍中的用途。
其中，R1-R3在下面详细地描述。本发明的化合物是MALT1的有效抑制剂。
根据本发明的一方面，提供了由通式(I)表示的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其与适合的药物的组合、及其药物组合物，其中，R1-R3在下面详细地描述。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、及其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗通过MALT1介导的疾病或障碍。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如如下疾病或障碍：癌症、炎症或炎性疾病或障碍、或变应性或自身免疫性疾病或障碍。
本发明提供了一种药物组合物，含有如本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如如下疾病或障碍：ABC-DLBCL型淋巴瘤、GCB-DLBCL型淋巴瘤的涉及MALT1的一个子集、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、胰腺癌、具有CARD11突变的慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、或急性髓性白血病的涉及MALT1的一个子集、生殖细胞肿瘤和涉及浆细胞的肿瘤、包括胶质母细胞瘤的脑部肿瘤、肝腺瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、不同类型的黑色素瘤和多发性骨髓瘤、透明细胞癌、或肺、乳腺、膀胱、皮肤、脑、结肠、胃、宫颈、卵巢、子宫、前列腺、肝和肾的腺癌、银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、BENTA病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、风湿热、或类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、乳糜泻、痛风、器官或移植排斥、慢性同种异体移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、白塞病、葡萄膜炎、包括特应性皮炎的皮肤炎、皮肌炎、导致多肌炎的骨骼肌炎症、重症肌无力、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、疱疹性障碍、血管炎综合征、亨诺-许兰二氏紫癜、或免疫复合物血管炎、干燥综合征、哮喘、支气管炎、或慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、以及导致呼吸窘迫和衰竭的涉及肺的呼吸系统疾病。
具体实施方式
本发明涉及具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型、其溶剂合物、其与一种或多种其他适合的药物的组合、其药物组合物、制造该化合物的方法、其作为MALT1抑制剂的用途、以及其在治疗或缓解各种病理状态中的治疗效用。该化合物是具有下式(I)的化合物：
其中，
R1选自氢、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、和环烷基；
R2选自-
a)烷基或被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、环烷基、取代的或未取代的芳基、杂芳基、取代的或未取代的杂环基、-OR4、-C(＝O)OH、-SO2(烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-NR5R5a、-NR5C(＝O)R6、′C(＝O)R6、和′C(＝O)NR5R5a，
b)环烷基或被1至4个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、-OR4、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(烷基)、′C(＝O)R6、和′C(＝O)NR5R5a，
c)环烯基，
d)氰基，
e)取代的或未取代的芳基，
f)取代的或未取代的杂芳基，
g)杂环基或在环碳原子上或环氮原子上取代的杂环基，并且当其在环碳原子上被取代时，其被独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、环烷基、-OR4、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NR5N5a、-N(H)C(＝O)(烷基)、-N(H)R5、和-N(烷基)2的1至4个取代基取代，并且当杂环基团在环氮原子上被取代时，其被独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-SO2(烷基)、′C(＝O)R6、C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)N(H)R5、和-C(＝O)N(烷基)R5的取代基取代，以及
h)-NRaRb，其中，Ra和Rb独立地选自氢、环烷基、以及烷基或被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自氧代(＝O)、卤素、环烷基、-OR4、和取代的或未取代的芳基；
R3选自-
a)杂芳基或被1至4个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-COOR4b、-OR4a、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、硝基、-SO2烷基、-SO2NH(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(CF3)、-SO2N(烷基)2、-NHSO2(烷基)、-COR6、-CON(H)OH、-CONR5R5a、-N(R5)COR5a、和-NR5R5a，
b)芳基或被1至4个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-COOR4b、-OR4a、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、硝基、-SO2烷基、-SO2NH(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(CF3)、-SO2N(烷基)2、-NHSO2(烷基)、-COR6、-CONR5R5a、-CO(NH)OH、-N(R5)COR5a、-NR5R5a、和杂芳基或被1至4个选自取代的或未取代的烷基的取代基取代的杂芳基，
c)杂环基或被1至4个取代基取代的杂环基，所述取代基选自氧代(＝O)和取代的或未取代的烷基，以及
d)其中，X是卤素且环A是含有一个或多个选自S、O、和N杂原子的杂环，所述杂环任选地被氧代(＝O)基团取代；
R4选自氢、环烷基、和取代的或未取代的烷基；
R4a选自
a)氢、烷基、和环烷基，以及
b)被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自卤素、-O-烷基、-NR5R5a、和取代的或未取代的杂环基；
R4b选自氢和烷基；
R5和R5a各自独立地选自
a)氢、烷基、和环烷基，
b)被′O-烷基、′NH2、和-CONH2取代的烷基，
c)杂芳基、以及
d)被烷基取代的杂环基；以及
R6选自烷基、杂环基、和环烷基；
当烷基基团被取代时，其被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR7、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(烷基)、-NR8R8a、-NR8C(＝O)R9、和′C(＝O)NR8R8a；
当芳基基团被取代时，其被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR7、-NR8R8a、-NR8C(＝O)R9、′C(＝O)R9、′C(＝O)NR8R8a、-SO2-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-烷基、和卤代烷基；
当杂芳基基团被取代时，其被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-NR8R8a、-NR7C(＝O)R9、′C(＝O)R9、′C(＝O)NR8R8a、-SO2-烷基、-C(＝O)OH、和-C(＝O)O-烷基；
当杂环基团被取代时，其可以在环碳原子或环杂原子上取代，并且当其在环碳原子上被取代时，其被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、烷基、环烷基、全卤代烷基、-OR7、′C(＝O)NR8R8a、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-烷基、-N(H)C(＝O)(烷基)、-N(H)R8、和-N(烷基)2；并且当杂环基团在环氮上被取代时，其被独立地选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-SO2(烷基)、′C(＝O)R9、和-C(＝O)O(烷基)；当杂环基团在环硫上被取代时，其被1或2个氧代(＝O)基团取代；
R7选自氢、烷基、全卤代烷基、和环烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢、烷基、和环烷基；以及
R9选自烷基和环烷基。
根据本发明的实施例，R1选自氢和取代的或未取代的烷基。
在某些实施例中，R1选自氢、甲基、乙基、和-CF3。
在上述实施例的任一个中，R2选自
a)烷基或被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自卤素、环烷基、取代的或未取代的杂环基、-OR4、-NR5R5a、和取代的或未取代的芳基，
b)环烷基或被取代的或未取代的烷基取代的环烷基，
c)环烯基，
d)取代的或未取代的芳基，
e)取代的或未取代的杂芳基，
f)杂环基或在环碳原子上被1至2个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素、-OR4、和取代的或未取代的烷基，以及
g)-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自环烷基和烷基或被1至2个独立地选自环烷基、OR4、和取代的或未取代的芳基的取代基取代的烷基。
在某些实施例中，R2选自
在上述实施例的任一个中，R3选自
a)被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-OR4a、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、和取代的或未取代的杂环基，
b)被1至3个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-OR4a、COOR4b、取代的或未取代的烷基、和杂芳基或被1至4个选自取代的或未取代的烷基的取代基取代的杂芳基，
c)被1至3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自氧代(＝O)和取代的或未取代的烷基，以及
d)其中，X是氯且环A是含有N的杂环，所述杂环任选地被氧代(＝O)基团取代。
在某些实施例中，R3选自
在上述实施例的任一个中，R4选自氢和取代的或未取代的烷基。
在上述实施例的任一个中，R4a选自烷基或任选地被1至2个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自卤素、-O-烷基、-NR5R5a、和取代的或未取代的杂环基。
在上述实施例的任一个中，R4b是烷基。
在上述实施例的任一个中，R5和R5a各自独立地选自烷基。
当指出结构中原子的数量范围时(例如，C1到C20烷基等)，特别考虑的是，也可以使用在指定范围内的碳原子的任何子范围或单个数量。因此，例如，如相对于本文引用的任何化学基团(例如，烷基等)使用的1-6个碳原子(例如，C1至C6)、2-6个碳原子(例如，C2至C6)、3-6个碳原子(例如，C3至C6)范围的详述涵盖并具体描述为1、2、3、4、5、和/或6个碳原子，视情况而定，以及其任何子范围(例如，1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子，视情况而定)。
化学式中使用的一般术语可定义如下；但是，所述含义不应被解释为限制术语本身的范围。
如本文所用的术语“烷基”意指含有1到20个碳原子的直链或支链烃。优选地，烷基链可以含有1到10个碳原子。更优选的是，烷基链可以含有多达6个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
如本文所用的术语“卤代烷基”意指如在上文定义的烷基基团，其中所述烷基基团的至少一个氢原子被卤素取代。卤代烷基基团示例为氯甲基、1-氯乙基等。
如本文所用的术语“全卤代烷基”意指如在上文定义的烷基基团，其中所述烷基基团的所有氢原子被卤素取代。全卤代烷基基团示例为三氟甲基、五氟乙基等。
如本文所用的术语“环烷基”意指含有3至14个碳原子的单环、双环或三环非芳香族环系统，优选含有3至6个碳原子的单环环烷基环。单环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。双环系统包括通过化学键与另一环系统稠合的单环系统，该单环系统可以是脂环族环或芳香族环。双环还包括螺环系统，其中第二个环在单个碳原子上进行成环。双环系统也示例为桥接单环系统，其中单环的两个不相邻的碳原子由亚烷基桥连接。双环系统的代表性实例包括但不限于：双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷、和双环[4.2.1]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-茚、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[双环[4.1.0]庚烷-2,1'-环戊烷]、六氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-环戊二烯]。三环系统指如上所述的双环系统与第三环进一步成环的系统，第三环可以是脂环族环或芳香族环。三环系统也示例为双环系统，其中双环的两个不相邻的碳原子由化学键或亚烷基桥连接。三环系统的代表性实例包括但不限于：三环[3.3.1.03.7]壬烷、以及三环[3.3.1.13.7]癸烷(金刚烷)。
如本文所用的术语“环烯基”意指含有至少一个双键的如上定义的环烷基。
如本文所用的术语“芳基”意指一价单环、双环或三环芳香族烃环系统。芳基基团的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。芳基基团还包括部分饱和的双环和三环芳香族烃，例如四氢萘。芳基基团还包括像2,3-二氢-茚-5-基和2,3-二氢-1-茚酮-5-基的双环系统。
如本文所用的术语“杂芳基”意指5-14元单环、双环、或三环环系统，其具有1-4个选自O、N、或S的环杂原子，并且其余环原子是碳原子(和适当的氢原子，除非另有指示)，其中环系统中至少一个环是芳香族的。如本文所用的术语“杂芳基”还包括部分饱和的双环和三环芳香族环系统，例如2,3-二氢-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃酮-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、和2,3-二氢-1-异吲哚啉酮-5-基。杂芳基基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施例中，杂芳基基团的每个环上的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基基团的实例包括但不限于，1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1H-吡唑并[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑基、环戊三唑基、3H-吡咯并[3,4-c]异噁唑基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃酮-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2,3-二氢-1H-吲哚-7-基、2,3-二氢-1-异吲哚啉酮-5-基、苯并[1,3]二氧杂-4-基、苯并[1,3]二氧杂-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、2-氧代吲哚-5-基等。
如本文所用的术语“杂环”或“杂环的”或“杂环基”意指“环烷基”或“环烯基”基团，其中一个或多个碳原子被选自N、S、SO2和O的杂原子\基团替代。杂环与母体分子部分通过杂环内的任何碳原子或任何氮原子连接。单环杂环的代表性实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1.1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、和三噻烷基。双环杂环的代表性实例包括但不限于：1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基(benzodithiolyl)、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环还包括桥连的和螺杂环系统，例如氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、5-氮杂螺[2.5]辛-5-基、4-氮杂螺[2.4]庚-4-基等。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘。卤素基团示例为氟、氯和溴。
术语“氧代”意指附接到母体基团上的二价氧(＝O)。例如，氧代附接到碳形成羰基，环己烷上的氧代取代形成环己酮，等等。
术语“成环(annulated)”意指所考虑的环系统在环系的碳原子上或在环系的化学键上(如在稠合或螺环系统的情况下)与另一个环进行成环。
术语“桥连”意指所考虑的环系统含有亚烷基桥，所述亚烷基桥具有连接两个不相邻的环原子的1到4个亚甲基单元。
如上所述的一种化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型、其溶剂合物、其与适合的药物的组合、其药物组合物，其中具有通式(I)的化合物选自下组，该组由以下组成：
1. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物1)；
2. 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物2)；
3. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物3)；
4. 1-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物4)；
5. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲(化合物5)；
6. 1-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物6)；
7. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物7)；
8. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物8)；
9. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物9)；
10. 1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物10)；
11. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物11)；
12. 1-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物12)；
13. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,7-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物13)；
14. 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2,7-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物14)；
15. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物15)；
16. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(2-氟吡啶-3-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物16)；
17. 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(2-氟吡啶-3-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物17)；
18. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物18)；
19. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物19)；
20. 1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物20)；
21. 1-(5-氯-2-氧代吲哚-7-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物21)；
22. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲(化合物22)；
23. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物23)；
24. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)脲(化合物24)；
25. 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-乙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物25)；
26. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-乙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物26)；
27. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物27)；
28. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-吗啉基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物28)；
29. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物29)；
30. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物30)；
31. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-乙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物31)；
32. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物32)；
33. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物33)；
34. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1,2-二甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物34)；
35. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物35)；
36. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物36)；
37. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物37)；
38. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物38)；
39. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物39)；
40. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物40)；
41. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物41)；
42. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物42)；
43. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((2,3-二甲氧基丙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物43)；
44. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物44)；
45. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物45)；
46. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((1,3-二甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物46)；
47. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((2-(4-氟苯基)-2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物47)；
48. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物48)；
49. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物49)；
50. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物50)；
51. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物51)；
52. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物52)；
53. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物53)；
54. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物54)；
55. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧基丙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物55)；
56. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物56)；
57. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物57)；
58. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物58)；
59. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环己-1-烯-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物59)；
60. 1-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物60)；
61. 1-(5-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物61)；
62. 1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物62)；
63. 1-(3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物63)；
64. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物64)；
65. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物65)；
66. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1,4-氧代氮杂烷-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物66)；
67. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1,4-氧代氮杂烷-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物67)；
68. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物68)；
69. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物69)；
70. 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物70)；
71. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-羟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物71)；
72. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物72)；
73. 1-(5-氯-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物73)；
74. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物74)；
75. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物75)；
76. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物76)；
77. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物77)；
78. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物78)；
79. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物79)；
80. 1-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物80)；
81. 1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物81)；
82. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物82)；
83. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物83)；
84. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物84)；
85. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物85)；
86. 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物86)；
87. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物87)；
88. 1-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物88)；
89. 1-(5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物89)；
90. 1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物90)；
91. 1-(5-氯-2-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物91)；
92. 1-(5-氯-6-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物92)；
93. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物93)；
94. 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物94)；
95. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物95)；
96. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物96)；
97. 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物97)；
98. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物98)；
99. 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物99)；
100. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物100)；
101. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物101)；
102. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物102)；
103. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物103)；
104. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物104)；
105. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物105)；
106. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物106)；
107. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物107)；
108. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-((二甲氨基)甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物108)；
109. 1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物109)；
110. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(二甲氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物110)；
111. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物111)；
112. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-吗啉基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物112)；
113. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物113)；
114. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物114)；
115. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物115)；
116. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-乙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物116)；
117. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物117)；
118. 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物118)；
119. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物119)；
120. 1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物120)；
121. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物121)；
122. 1-(5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物122)；
123. 1-(5-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物123)；
124. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物124)；
125. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物125)；
126. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物126)；
127. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物127)；
128. 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物128)；
129. 1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物129)；
130. 1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物130)；
131. 1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物131)；
132. 1-(5-氯-2-甲氧基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物132)；
133. 1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲(化合物133)；
134. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物134)；
135. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物135)；
136. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物136)；
137. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物137)；
138. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物138)；
139. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物139)；
140. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物140)；
141. 1-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物141)；
142. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物142)；
143. 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物143)；
144. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物144)；
145. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物145)；
146. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物146)；
147. 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物147)；
148. 1-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物148)；
149. 1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物149)；
150. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物150)；
151. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物151)；
152. 甲基3-氯-5-(3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲基)苯甲酸酯(化合物152)；
153. 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物153)；
154. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物154)；
155. 1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物155)；
156. 1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物156)；
157. 1-(7-(仲丁基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲(化合物157)；
158. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物158)；
159. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物159)；
160. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物160)；
161. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物161)；
162. 1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物162)；
163. 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物163)；
164. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物164)；
165. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物165)；
166. 1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物166)；
167. 1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物167)；
168. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物168)；
169. 1-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物169)；
170. 1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(3,5-二氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(化合物170)；
171. 1-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物171)；
172. 1-(3-氰基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物172)；
173. 1-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物173)；
174. 1-(3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物174)；
175. 1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物175)；
176. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物176)；
177. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物177)；
178. 1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物178)；
179. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物179)；
180. 1-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物180)；
181. 1-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物181)；
182. 1-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物182)；
183. 1-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物183)；
184. 1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物184)；
185. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物185)；
186. 1-(5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物186)；
187. 1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物187)；
188. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物188)；
189. 1-(5-氯噻吩-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物189)；
190. 1-(5-氯噻吩-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物190)；
191. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物191)；
192. 1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物192)；
193. 1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物193)；
194. 1-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物194)；
195. 1-(5-氯-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物195)；
196. 1-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物196)；
197. 1-(5-氯-6-(异噁唑-4-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物197)；
198. 1-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物198)；
199. 1-(3-氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物199)；
200. 1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物200)；
201. 1-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物201)；
202. 1-(3-氯-4-(嘧啶-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物202)；
203. 1-(3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物203)；
204. 1-(3-氯-4-(噁唑-5-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物204)；
205. 1-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物205)；
206. 1-(5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物206)；
207. 1-(3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物207)；
208. 1-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物208)；
209. 1-(5-氯-2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物209)；
210. 1-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物210)；
211. 1-(3-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物211)；
212. 1-(5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物212)；
213. 1-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物213)；
214. 1-(4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物214)；
215. 1-(3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物215)；
216. 1-(3-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物216)；
217. 1-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物217)；
218. 1-(5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物218)；
219. 1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物219)；
220. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物220)；
221. 1-(2-乙氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物221)；
222. 1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物222)；
223. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物223)；
224. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物224)；
225. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物225)；
226. 1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-乙氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物226)；
227. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物227)；
228. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物228)；
229. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物229)；
230. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物230)；
231. 1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物231)；
232. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物232)；
233. 1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物233)；
234. 1-(6-((S)-2-氨基丙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)盐酸脲(化合物234)；
235. 1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物235)；
236. 1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(噻唑-2-基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物236)；
237. N-(5-(3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物237)；
238. 1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物238)；
239. 1-(6-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物239)；以及
240. 1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物240)。
根据本发明的特点，具有通式(I)的化合物(其中所有符号都在上文进行了定义)可以通过下文提供的方案和实例所示的方法制备。但是，所述披露内容不应该被理解为将本发明范围局限于得到如上文披露的具有式(I)的化合物。
方案1
具有式(I)的化合物，其中R1、R2、R3是如在上文定义的，可以如在方案1中所描绘的制备。具有式(3)的化合物可以通过具有式(1)的化合物与具有式(2)的硫代酰胺反应，随后在环丁砜中环化而制备。使用本领域已知的还原剂，可将具有式(3)的化合物还原为相应的具有式(4)的胺。此类还原剂包括但不限于用钯碳加氢，铁、锡或氯化锡等金属还原等。具有式(3)的化合物的此类还原可以在一种或多种溶剂(例如THF、1,4-二噁烷等醚，例如甲醇、乙醇等醇)中，在酸性条件(包括氯化铵、乙酸、盐酸等或其一种或多种混合物)下进行。
具有式(4)的化合物可以通过本领域已知的方法经由卤化作用转化为具有式(5)的化合物。优选地，用例如NBS、NIS等N-卤代琥珀酰胺，或用溴或任何其他本领域已知的卤化剂处理具有式(4)的化合物。卤化反应可以在一种或多种溶剂中进行，例如THF等醚溶剂，例如DCM、氯仿等氯化溶剂，例如乙酸等酸；例如DMF等酰胺或其一种或多种混合物。
通过具有式(5)的化合物与具有式(6)的硼酸/锡烷衍生物反应可制备具有式(7)的化合物。相同的转化也可以通过本领域中已知的其他的合适的偶联方法进行。上述反应可以通过本领域中已知的合适的催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或其一种或多种混合物)；本领域中已知的合适的配体(例如BINAP、xantphos、三苯基膦或其一种或多种混合物)；在合适的碱(优选无机碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸铯，以及磷酸盐，如磷酸钾或其一种或多种混合物)存在下介导。还如本领域中已知的，此类反应是在溶剂中发生的，所述溶剂是例如四氢呋喃、二噁烷等醚；例如甲苯的烃；例如DMA、DMF等酰胺；例如二甲亚砜的亚砜；例如DCM的卤代烃或其一种或多种混合物。
遵循本领域已知的方法，具有式(8)的化合物可以由相应的胺与氯甲酸苯酯反应制备。
随后，具有式(7)的化合物可以通过与具有式(8)的氨基甲酸酯反应转化为具有式(I)的化合物。相同的转化也可以通过本领域已知的其他方法来实现。上述反应可以在有机碱的存在下进行，如三乙胺、乙基二异丙胺、吡啶等。还如本领域中已知的，此类反应是在溶剂中发生的，所述溶剂是例如THF，二噁烷等醚；例如甲苯等烃；如DCM的卤代烃；如DMSO的亚硫酸盐或其一种或多种混合物。
遵循本领域已知的方法，具有式(7)的化合物可以通过用氯甲酸酯(例如具有式(9)的氯甲酸苯酯)处理转化为具有式(I)的化合物，以提供具有式(10)的氨基甲酸酯，随后通过遵循本领域已知的方法或(如具有式(7)的化合物转化至具有式(I)的化合物)中所描述的用具有式(11)的胺进行处理。具有式(11)的化合物是可商购的或可以遵循本领域中已知的方法或如在本合成方案中所述的方法制备。
可替代的，通过使用偶联试剂(不限于例如三光气、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、碳酸二乙酯等)，将具有式(7)的化合物经具有式(11)的胺处理，转化为本发明的具有式(I)的化合物，所述转化在一种或多种溶剂，如DCM、THF、甲苯、DMF、DMA或其一种或多种混合物中进行。
方案2
可替代的，具有式(I)的化合物也可以通过遵循如在方案2中描述的方法制备。具有式(12)的化合物与硝化剂(例如硝酸、硝酸钾等)在酸(例如硫酸、三氟乙酸、乙酸)、酸酐(像乙酸酐、三氟乙酸酐等)、或其一种或多种混合物中的硝化提供具有式(13)的化合物，或通过本领域中已知的方法来进行。具有式(13)的化合物与具有式(2)的硫代酰胺反应，然后遵循本领域中已知的方法在环丁砜中环化提供具有式(14)的化合物。在桑德迈尔(Sandmeyer)反应条件下对具有式(14)的化合物进行处理可以得到具有式(15)的化合物。上述反应可使用亚硝酸钠、亚硝酸三丁酯等亚硝酸盐；氯化铜、溴化铜、碘化铜等卤化铜进行。用于上述转化的溶剂为例如乙腈，并且转化在酸性介质，例如盐酸中进行。
遵循本领域已知的方法或如在用于将具有式(5)的化合物转化成具有式(7)的化合物的合成方案1中描述的方法，可以将具有式(15)的化合物转化为具有式(16)的化合物。
使用钯碳加氢，或金属例如铁、锡或氯化锡在酸性介质，如盐酸中或在质子溶剂如甲醇、乙醇或其一种或多种混合物的存在下可以进行具有式(16)的化合物的硝基基团的还原，以产生具有式(7)的化合物。可将具有式(7)的化合物遵循通用方案1中所述的方法转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案3
在另一个实施例中，本发明的具有式(I)的化合物可以如方案3所述制备。具有式(15)的化合物可以与具有式(17)的胺反应以提供具有式(18)的化合物。上述反应可在合适的碱存在下进行，所述碱例如是像氢化钠等金属氢化物；像三乙胺、乙基二异丙胺等有机碱；或像碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱。这种胺化反应可以在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂例如是像THF、二噁烷等醚；像甲醇、乙醇、异丙醇等醇；像甲苯等烃；或像DMF、DMA等酰胺或其一种或多种混合物。
具有式(18)的化合物可以用本领域已知的还原剂还原为具有式(19)的胺。此类还原剂包括但不限于用钯碳加氢，铁、锡或氯化锡等金属还原等。具有式(18)的化合物的还原可以在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂是例如THF、二噁烷等醚；例如甲醇、乙醇等醇；例如乙酸等酸；或其一种或多种混合物。
遵循用于将具有式(7)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方案1中所述的方法，通过与具有式(8)的化合物进行反应，可将具有式(19)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。可替代的，也可以通过与具有式(20)的化合物反应进行同样的转化。用于这种转化的偶联剂是DPPA、叠氮化钠或本领域中已知的任何其他偶联剂。用于所述反应的碱为有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺等。偶联反应可以在溶剂中进行，所述溶剂是例如二噁烷、THF等醚；如甲苯等烃；例如DMF、DMA等酰胺；例如乙腈等腈或其一种或多种混合物。遵循本领域已知的方法或如方案1所述的将具有式(7)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方法，通过用具有式(11)的胺进行处理，可以将具有式(19)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案4
方案4描绘了一种从具有式(21)的胺衍生物制备具有式(I)的化合物的方法，具有式(21)的胺衍生物与二烷基2-(烷氧基亚甲基)丙二酸酯(22)进行迈克尔(Michael)取代反应以提供具有式(23)的化合物。此类反应既可以净进行，也可以在例如甲醇、乙醇等醇溶剂中进行；或者通过本领域已知的方法进行。用例如POCl3或POBr3等卤化试剂对具有式(23)的化合物进行处理，使其在一锅中先环化后卤化，得到具有式(24)的化合物。此类反应既可以净进行，也可以在例如甲苯、二甲苯等烃及其一种或多种混合物存在下进行。
遵循本领域已知的方法或方案1中所述的制备具有式(7)化合物的方法，与具有式(6)的硼酸衍生物进行反应，可以将具有式(24)的化合物转化为具有式(25)的化合物。具有式(25)的化合物的水解通过使用例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱；在例如THF、水、甲醇、乙醇或其一种或多种混合物等溶剂中进行以提供相应的具有式(26)的酸。
具有式(26)的羧酸经DPPA和叔胺碱处理可转化以产生酰基叠氮化物，所述酰基叠氮化物加热后重排(柯提斯(Curtius)重排)形成中间体异氰酸酯，所述中间体被适当的具有式(11)的胺截断，以提供具有式(I)的脲衍生物。
方案5
在另一个实施例中，如方案5中所述的，遵循本领域已知的方法，具有式(24)的化合物可以通过与具有式(27)的锡烷衍生物反应转换为具有式(28)的化合物。相同的转化也可以通过本领域中已知的其他的合适的偶联方法进行。上述反应可以通过如下介导：本领域中已知的合适的催化剂，例如Pd(PPh3)2Cl2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或其一种或多种混合物；本领域已知的合适的配体，例如BINAP、xanthophos、三苯基膦或其一种或多种混合物。还如本领域中已知的，此类反应是在溶剂中发生的，所述溶剂是例如四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚；如甲苯的烃；例如DMA、DMF等酰胺或其一种或多种混合物。
具有式(28)的化合物的氢化作用可提供具有式(29)的化合物。所述反应可不限于在例如钯碳、氢氧化钯等催化剂存在下在氢气氛存在下，在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂是例如THF、1,4-二噁烷等醚；例如甲醇、乙醇等醇；或其一种或多种混合物。
具有式(29)的化合物的水解使用例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等一种或多种碱；在像THF、水、甲醇、乙醇或其一种或多种混合物等溶剂中进行，以提供相应的具有式(30)的酸。
具有式(30)的羧酸经DPPA和叔胺碱处理可转化为酰基叠氮化物，所述酰基叠氮化物加热后重排(柯提斯重排)形成中间体异氰酸酯，所述中间体可被适当的具有式(11)的胺截断，以提供具有式(I)的脲衍生物。
具有式(28)的化合物可以使用盐酸等酸；在一种或多种溶剂，像1,4-二噁烷、THF或其一种或多种混合物中进行酸性水解，以提供具有式(31)的化合物。
具有式(31)的酮化合物的还原通过用还原剂(还原剂不限于，例如硼氢化钠、硼化镍、硼化钴、二异丁基氢化铝等)处理，在一种或多种溶剂(例如，甲醇、乙醇、THF或其一种或多种混合物)中进行原位内酯化以提供具有式(32)的化合物。
通过具有式(32)的化合物的水解可制备具有式(33)的化合物。这种转化是通过使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等一种或多种碱；在像THF、水、甲醇、乙醇或其一种或多种混合物的溶剂中进行的。
具有式(33)的化合物用例如甲基碘、乙基碘、丙基溴的烷基卤化物；通过使用例如氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等碱，在一种或多种溶剂，例如，DMF、DMA、THF、甲苯或其一种或多种混合物中进行烷基化，以提供具有式(34)的化合物。
水解后，遵循本领域中已知的方法或如对具有式(29)的化合物所述的方法，可将具有式(34)的化合物转化为具有式(35)的化合物。
具有式(33)的化合物也可以通过用例如甲基碘、乙基碘、丙基溴等烷基卤化物，通过使用例如氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等碱，在一种或多种溶剂，例如DMF、DMA、THF或其一种或多种混合物中处理，以转化为具有式(35)的化合物。
遵循对具有式(30)的化合物所述的方法，与具有式(11)的胺反应，可以将具有式(35)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案6
方案6描绘了具有式(I)的化合物的可替代的制备方法。具有式(26)的羧酸在二苯基膦酰叠氮化物(36)和叔胺碱的存在下进行柯提斯重排，以提供相应的可被叔丁醇截断的异氰酸酯中间体，以提供具有式(37)的叔丁氧基羰基保护的氨基化合物。具有式(37)的化合物的去保护可在酸性条件下使用HCl或TFA进行，以提供相应的具有式(7)的胺。具有式(7)的胺可在叔胺碱的存在下，在像THF、DCM或1,4-二噁烷等溶剂中，与具有式(38)的异氰酸酯反应转化为具有式(I)的化合物，可以提供具有式(I)的化合物；或如合成方案1所述的进行。具有式(38)的化合物是可商购的或可以遵循本领域中已知的方法或如在本合成方案中所述的方法制备。
方案7
在另一个实施例中，如方案7所述，遵循本领域中已知的方法或方案1中所述的将具有式(5)的化合物转化为具有式(7)的化合物的方法，通过与具有式(38a)的锡烷衍生物反应，可以将具有式(15)的化合物转化为具有式(39)的化合物。
遵循本领域中已知的方法，具有式(39)的化合物的二羟基化可以提供具有式(40)的化合物。上述反应可以使用氧化剂(像KMnO4、OsO4、RuO4等)或在本领域已知的沙普利斯(Sharpless)二羟基化条件下，在一种或多种溶剂(像水、THF、1,4-二噁烷等)、醇(例如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、或其一种或多种混合物中进行。
具有式(40)的化合物的烷基化使用像氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等碱；以及像三甲基氧鎓四氟硼酸盐的烷基化试剂；烷基卤化物例如甲基碘、乙基碘、丙基溴，在一种或多种溶剂例如DCM、DMF、DMA、THF、甲苯或其一种或多种混合物中进行，以提供具有式(41)的化合物。
具有式(41)的化合物的硝基基团的还原以产生具有式(42)的化合物可通过使用本领域已知的或在方案1中描述的用于将具有式(3)的化合物转化成具有式(4)的化合物的还原剂进行。
遵循本领域中已知的方法或方案3中所述的将具有式(19)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方法，可以将具有式(42)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案8
方案8描绘了具有式(I)的化合物的制备方法。具有式(15)的化合物可以在碱性条件下用具有式(43)的混合的丙二酸酯衍生物处理，以提供具有式(44)的化合物。上述反应可在合适的碱(例如LDA、LiHMDS、NaHMDS、n-BuLi、氢化钠等金属氢化物)存在下进行；这种偶联反应在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂是例如THF、1,4-二噁烷等醚；例如DMF、DMA等酰胺或其一种或多种混合物。
在本领域已知的酸性条件下，具有式(44)的对称和不对称二烷基丙二酸酯衍生物可以脱羧成具有式(45)的酯衍生物。上述反应可以用TFA、AcOH、HCl、PTSA等酸进行，或在氢氧化钠、氢氧化钾等碱性条件下；在氯化锂、氯化钠等盐的存在下进行。使用钯催化剂在THF、1,4-二噁烷、甲苯、甲醇、乙醇等合适的溶剂中在氢化条件下也可以实现这种转化。
具有式(45)的化合物中酯基基团的化学选择性还原可得到具有式(46)的化合物。该还原可在溶剂中使用DIBAL-H、LiBH4进行，所述溶剂是例如THF、1,4-二噁烷等醚；例如甲苯等烃；像DCM的卤代烃和像甲醇、乙醇的醇或其一种或多种混合物。
具有式(46)的化合物可以用烷基卤化物如甲基碘、乙基碘、或丙基溴，通过使用碱，如氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，在一种或多种溶剂，如DMF、DMA、四氢呋喃或其一种或多种混合物中处理烷基化，以提供具有式(47)的化合物。通过使用本领域中已知的方法或方案1中描绘的将具有式(3)的化合物转化为具有式(4)的化合物的方法，将具有式(47)的化合物还原以给出具有式(48)的化合物。
遵循本领域中已知的方法或方案3中描绘的将具有式(19)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方法，随后可以将具有式(48)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案9
具有式(I)的化合物也可以遵循方案9所述的方法制备。具有式(39)的化合物与具有式(49)的醇衍生物的羟基化可在铁源(如FeCl3、FeCl3.6H2O、Fe2(SO4)3、和FeBr3)存在下，应用适当的酸(例如TfOH、HOAc、TsOH和HClO4)发生。还如本领域中已知的，此类反应可在醚溶剂(如二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、DME等)，如甲苯的烃，如DCM、氯苯的卤代烃、或其一种或多种混合物中发生。
具有式(50)的化合物的硝基基团的还原以产生具有式(51)的化合物可通过使用本领域已知的或在方案1中描述的用于将具有式(3)的化合物转化成具有式(4)的化合物的还原剂进行。
遵循本领域中已知的方法或方案3中所述的将具有式(19)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方法，可以将具有式(51)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案10
具有式(I)的化合物也可以通过遵循如在方案10中描述的方法制备。遵循本领域中已知的方法或方案1中所述的将具有式(5)的化合物转化为具有式(7)的化合物的方法，具有式(53)的化合物可以由具有式(24)的化合物与具有式(52)的三丁基-(2-烷氧基甲基-环丙基)-锡烷的顺式或反式异构体进行偶联来制备。
具有式(53)的化合物的水解给出具有式(54)的化合物，随后遵循本领域中已知的方法或方案4中所述的将具有式(26)的中间体转化为具有式(I)的化合物的方法或如方案6所述的方法进行柯提斯重排，可得到本发明的具有式(I)的化合物。
方案11
在另一个实施例中，如方案11所述，按照方案5中所述的将具有式(24)的化合物转化为具有式(31)的化合物的方法，具有式(15)的化合物可以被转化为具有式(56)的化合物
具有式(56)的化合物的硝基基团的还原以产生具有式(57)的化合物可通过使用本领域已知的或在方案1中描述的用于将具有式(3)的化合物转化成具有式(4)的化合物的还原剂进行。
遵循本领域中已知的方法或方案3中所述的将具有式(19)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方法，可以将具有式(57)的胺转化为具有式(58)的尿素衍生物。
具有式(58)的化合物中的酮基基团的还原以提供具有式(59)化合物可使用本领域已知的还原剂进行。此类还原剂包括但不限于NaBH4、LiBH4、LiAlH4等金属氢化物以及BH3.DMS等。具有式(58)的化合物的此类还原可在如二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚溶剂中；例如甲醇、乙醇等醇中；例如甲苯等烃中，例如乙酸等中；或其一种或多种混合物中进行。
使用DAST、Selectfluor、SF4等氟化剂在二氯甲烷、DMF、DMA、THF、甲苯或其一种或多种混合物的一种或多种溶剂中对具有式(59)的化合物进行氟化，可提供本发明的具有式(I)的化合物。
方案12
方案12描绘了具有通式(I)的化合物的制备方法。遵循本领域已知的方法，通过用具有式(60)的烷基卤化镁或具有式(61)的烷基锂处理，可将具有式(57)的化合物转化为具有式(59)的化合物。还如本领域中已知的，此类反应是在醚溶剂，如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等中；甲苯、己烷等烃中或其一种或多种混合物中发生的。
使用1,8-双(二甲氨基)萘、氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等碱；以及例如三甲基氧鎓四氟硼酸盐的烷基化试剂；烷基卤化物(例如甲基碘、乙基碘、丙基溴)在一种或多种溶剂(例如二氯甲烷、DMF、DMA、THF、甲苯或其一种或多种混合物)中选择性邻烷基化具有式(62)的化合物，可提供具有式(63)的化合物。
遵循本领域中已知的方法或方案3中所述的将具有式(19)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方法，可以将具有式(63)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案13
在另一个实施例中，本发明的具有式(I)的化合物可以如方案13所述制备。
具有式(15)的化合物的硝基基团的还原以产生具有式(5)的化合物可通过使用本领域已知的或在方案1中描述的用于将具有式(3)的化合物转化成具有式(4)的化合物的还原剂进行。
具有式(5)的化合物中的胺官能度可作为叔丁基氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯等进行保护，如在Theodora W.Greene和Peter G.M Wuts的“Protecting Groups in OrganicSynthesis”[有机合成中的保护基团]第3版中所述，以提供具有式(64)的化合物。
遵循本领域中已知的方法或方案1中所述的将具有式(5)的化合物转化为具有式(7)的化合物的方法，通过与具有式(38a)的锡烷衍生物偶联，可以将具有式(64)的化合物转化为具有式(65)的化合物。
通过雷米厄-约翰逊(Lemieux-Johnson)氧化(使用四氧化锇二羟基化)，随后是二醇的氧化切割(使用高碘酸钠)，可以将具有式(65)的化合物中的末端烯烃转化为具有式(66)的化合物中的醛。同样的转化也可以通过臭氧分解或四氧化锇与氧化剂如过碘酸(HIO4)、四乙酸铅、高锰酸钾等；在一种或多种溶剂中，如丁醇、1,4-二噁烷、THF、ACN、水、甲醇、乙醇等或其一种或多种混合物中进行。
用Ruppert试剂(即三氟甲基三甲基硅烷(67))，使用例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂等碳酸盐，或乙酸钠和磷酸盐(如K3PO4、K2HPO4.3H2O、或KH2PO4)；以及氟化铯、氟化四丁基铵、氟化四甲基铵等其他亲核引发剂；在一种或多种溶剂(如DMF、THF、DMSO、DCM等或其一种或多种混合物)中，可将具有式(66)的化合物通过亲核三氟甲基化反应转化为具有式(68)的化合物。
具有式(68)化合物的烷基化可用烷基卤化物如甲基碘、乙基碘、丙基溴等；在氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等碱的存在下；在DMF、DMA、THF、甲苯或其一种或多种混合物的一种或多种溶剂中进行，以提供具有式(69)的化合物。
具有式(69)的化合物中适当的保护氨基如氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯等，可在酸性条件下用HCl、TFA、甲酸、乙酸、以及溴化锌、氯化锡等路易斯酸；在DCM、THF、甲醇、水、甲苯、1,4-二噁烷或其一种或多种混合物的一种或多种溶剂中进行脱保护，以提供具有式(70)的化合物。
遵循本领域中已知的方法或方案3中所述的将具有式(19)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方法，可以将具有式(70)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案14
方案14描绘了具有式(I)的化合物的制备方法。遵循本领域中已知的方法或方案1中所述的将具有式(5)的化合物转化为具有式(7)的化合物的方法，通过与具有式(71)或(38a)的硼酸/锡烷衍生物反应，可以将具有式(24)的化合物转化为具有式(72)的化合物。
遵循本领域中已知的方法，具有式(72)的酯化合物的水解可以将其转化为具有式(73)的化合物。上述反应可以遵循本领域中已知的方法或方案5中所述的将具有式(29)的化合物转化为具有式(30)的化合物的方法进行。
在柯提斯重排条件下，具有式(73)的羧酸可以被转化为具有式(64)的氨基甲酸酯衍生物，通过用DPPA(36)和叔胺碱处理具有式(64)的羧酸产生酰基叠氮化物，所述酰基叠氮化物加热后重排(柯提斯重排)以形成中间异氰酸酯，所述中间体可被适当的具有式(74)的醇截断以提供具有式(66)的氨基甲酸酯衍生物。上述反应可以逐步进行；例如，酸可以转化成相应的酰氯，然后与叠氮化钠反应以提供酰基叠氮化物，其与适当的醇一起加热提供具有式(66)的氨基甲酸酯衍生物。
遵循方案13所述的通用方法可以将具有式(66)的化合物中的末端烯烃转化为具有式(67)的化合物中的醛。
遵循本领域已知的方法或方案12中所述的将具有式(57)的化合物转化为具有式(62)的化合物的方法，通过与具有式(60)的烷基卤化镁或与具有式(61)的烷基锂反应，可以将具有式(67)的化合物转化为具有式(74)的化合物。
遵循本领域已知的方法或方案7中所述的将具有式(40)的化合物转化为具有式(41)的化合物的方法，可以将具有式(74)的化合物烷基化为具有式(75)的化合物。
在另一个实施例中，遵循本领域中已知的方法，具有式(74)的化合物也可以被转化为具有式(77)的化合物，其中醇官能度可以被转化成好的离去基团，即甲磺酸酯、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸酯或卤基。上述转化可以通过具有式(72)的醇衍生物与MsCl、TsCl等在叔胺如Et3N、DMAP、DBU、吡啶等存在下反应进行。还如本领域中已知的，此类反应可在醚溶剂(如二乙醚、THF、1.4-二噁烷等)中；烃(例如甲苯等)中；卤代烃(例如二氯甲烷)中；或其一种或多种混合物中发生。也可以通过具有式(74)的醇衍生物与亚硫酰氯、四溴化碳等反应进行上述转化；以提供相应的卤化物。
遵循本领域已知的方法，用胺衍生物(即具有式(17)的小二烷基胺、单烷基胺、对称胺、不对称胺、环胺、无环胺)亲核取代离去基团后，可以将具有式(77)的化合物转化为具有式(78)的化合物。该转化是在叔胺如Et3N、DMAP、吡啶等或无机碱如K2CO3、Na2CO3等的存在下；和在NaI、KI等的存在下进行。偶联反应可以在如二乙醚、1,4-二噁烷、THF等醚溶剂中；如甲苯等烃中；例如DMF、DMA等酰胺中；例如乙腈等腈或其一种或多种混合物中进行。
然后，按照方案13对将具有式(69)的化合物转化为具有式(I)的化合物所述的方法，可将具有式(75)和式(78)的化合物转化为具有通式(I)的化合物。
方案15
在另一个实施例中，本发明的具有式(I)的化合物也可以如方案15所述制备。遵循本领域中已知的方法或方案13和方案14中所述的将具有式(66)的化合物转化为具有式(67)的化合物的方法，可以将具有式(72)的化合物中的末端烯烃转化为具有式(80)的化合物中的醛。
遵循本领域中已知的方法或方案12中所述的将具有式(57)的化合物转化为具有式(62)的化合物的方法，通过与具有式(60)的烷基卤化镁反应，可以将具有式(80)的化合物转化为具有式(81)的化合物。
通过具有式(79)的化合物的水解可制备具有式(80)的化合物。可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等一种或多种碱；在像THF、水、甲醇、乙醇或其一种或多种混合物的溶剂中进行此类转化。
遵循本领域已知的方法或方案5中所述的将具有式(33)的化合物转化为具有式(35)的化合物的方法，可以将具有式(82)的化合物烷基化为具有式(83)的化合物。
遵循方案5中所描绘的对具有式(30)化合物所述的方法，通过与具有式(11)的胺反应，可以将具有式(83)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
可替代地，遵循方案6中所描绘的对具有式(26)化合物所述的方法，可以将具有式(83)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案16
方案16描绘了从具有式(45)的硝基衍生物制备具有式(I)的化合物的方法。将具有式(45)的化合物用具有式(84)的二卤代烷衍生物，使用例如氢化钠、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮烷锂、碳酸铯、碳酸钾等碱；在例如DMF、DMA、THF、DMSO、甲苯或其一种或多种混合物的一种或多种溶剂中烷基化，可提供具有式(85)的化合物。
具有式(85)的化合物的硝基基团的还原以产生具有式(86)的化合物可通过使用本领域已知的或在方案1中描述的用于将具有式(3)的化合物转化成具有式(4)的化合物的还原剂进行。
对具有式(86)的化合物中的酯基基团进行还原以提供具有式(87)化合物中的初级醇可使用本领域已知的还原剂进行。虽然不受限制，此类还原剂包括在二乙醚、THF、1,4-二噁烷等醚溶剂的存在下，LAH、DIBAL-H、LiBH4、NaBH4等；例如甲苯等烃；卤代烃，如DCM、DCE等，以及醇类，如甲醇、乙醇或其一种或多种混合物。
遵循本领域已知的方法或方案7中所述的将具有式(40)的化合物转化为具有式(41)的化合物的方法，可以将具有式(87)的化合物烷基化为具有式(88)的化合物。
随后，遵循本领域中已知的方法或方案3中所述的将具有式(19)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方法，可以将具有式(88)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案17
在另一个实施例中，本发明的具有式(I)的化合物可以如方案17所述制备。遵循本领域中已知的方法或方案1中所述的将具有式(5)的化合物转化为具有式(7)的化合物的方法，通过与具有式(89)或(90)的硼酸/锡烷衍生物反应，可以将具有式(15)的化合物转化为具有式(91)的化合物。
按照科里-柴可夫斯基(Corey-Chaykovsky)反应，通过使用由具有碱(例如，氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂等)的锍卤化物(例如，三甲基碘氧化镏)的去质子化原位产生的内鎓盐；通过使用例如DMF、DMSO、THF、乙腈、二乙醚等的溶剂，可以进行具有式(91)的烯烃衍生物到具有式(92)的化合物的环丙烷化。通过西蒙斯-史密斯(Simmons-Smith)反应，通过在DCM、DCE、二乙醚、THF等中使用锌-铜偶联剂和二碘甲烷、二溴甲烷还可以进行相同的转化。可替代地，通过将二偶氮化合物与过渡金属化合物(典型地含有Cu、Pd、Ni、Co或Rh)反应还可以进行该转化，以形成金属卡宾体复合物，将该复合物添加至烯烃双键上引起环丙烷化反应。用于转化的试剂是二偶氮甲烷和金属催化剂(例如，乙酸钯、乙酸铑、三氟甲基磺酸铜等)，并且在溶剂(例如，DCM、DCE、二乙醚、THF等)中进行转化。
具有式(92)的化合物的硝基基团的还原以产生具有式(93)的化合物可通过使用本领域已知的或在方案1中描述的用于将具有式(3)的化合物转化成具有式(4)的化合物的还原剂进行。
随后，遵循本领域中已知的方法或方案3中所述的将具有式(19)的化合物转化为具有式(I)的化合物的方法，可以将具有式(93)的化合物转化为本发明的具有式(I)的化合物。
方案18
具有式(I)的化合物液可以按照方案18所描绘的制备。通过用在醚溶剂-二乙醚、THF、1,4-二噁烷等中的1,1'-羰基二咪唑(95)的反应可以将具有式(94)的化合物中的羧基基团活化为具有通式(96)的酰基咪唑。
在0éC至25éC范围内的温度下，通过与具有式(97)的丙二酸单酯的二价阴离子在极性非质子溶剂(例如，THF)中的溶液反应持续约3至约24小时的时间，可以将具有式(96)的酰基咪唑转化为相应的具有式(98)的↑↑-酮酯。
具有式(98)的↑↑-酮酯与一个碳合成子当量(即1,1-二甲氧基三甲基胺(99)或三烷基甲酸酯(100))缩合，随后在回流条件下，在质子溶剂(例如，乙醇、甲醇)中用具有式(21)的适当取代的氨基噻唑亲核取代2至24小时，可以提供具有式(101)的化合物。
通过使用单独的1-丙烷膦酸环酐(T3P)或在有机碱(例如，三甲基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)的存在下，在回流条件下，在溶剂(例如，甲苯、乙酸乙酯、DMF或THF)中持续约12至约72小时，通过环缩合，可以将具有式(101)的化合物转化为具有式(25)的化合物。
具有式(25)的化合物的水解给出具有式(26)的化合物，随后遵循本领域中已知的方法或方案4中所述的将具有式(25)的中间体转化为具有式(I)的化合物的方法或如方案6所述的方法进行柯提斯重排，可以得到本发明的具有式(I)的化合物。
方案19
本发明的化合物也可以按照方案19所描绘的制备。具有式(102)的麦氏酸与一个碳合成子当量(即1,1-二甲氧基三甲基胺(99)或三烷基甲酸酯(100))缩合，随后在回流条件下净反应或在质子溶剂(例如乙醇、甲醇)中，与具有式(21)的适当取代的氨基噻唑亲核取代，可以提供具有式(103)的化合物。
具有式(103)的化合物在一个或多个升高的温度下热环化后，可经环化反应以产生具有式(104)的化合物。此类反应既可以净进行，也可以在高沸点溶剂(如二苯醚、氯苯、二甲苯等或其一种或多种混合物)的存在下进行。具有式(104)的化合物可以通过使用试剂如(不限于)POCl3或POBr3来卤化以给出具有式(105)的化合物。此类反应既可以净进行，也可以在例如甲苯、二甲苯等烃或其一种或多种混合物存在下进行。
遵循本领域中已知的方法或方案5中所述的将具有式(24)的化合物转化为具有式(28)的化合物的方法，通过与具有式(27)的锡烷衍生物反应，可以将具有式(105)的化合物转化为具有式(106)的化合物。
具有式(106)的化合物可以用盐酸等酸在1,4-二噁烷、THF或其一种或多种混合物的一种或多种溶剂中进行酸性水解，以提供具有式(107)的化合物。
将具有式(107)的酮化合物通过使用例如但不限于硼氢化钠、硼化镍、硼化钴、二异丁基氢化铝等的还原剂，在一种或多种溶剂，如甲醇、乙醇、THF或一种或多种其混合物中处理进行还原，以提供具有式(108)的化合物。可替代地，具有式(107)中化合物的不对称还原可以通过使用但不限于CBS催化剂、DIP-Cl或在野依良治(Noyori)还原条件下等进行以给出对映体丰富的(108)。此类还原反应可以在THF、DCM、甲醇、乙醇等或其一种或多种混合物的一种或多种溶剂中进行。使用本领域已知的方法，通过外消旋的或对映体丰富的具有式(108)的化合物的酶溶解可将具有式(108)的化合物转化为呈对映体纯的形式的、具有式(110)和(111)的化合物。此类转化可以通过脂肪酶amano PS、脂肪酶amano PS IM、脂肪酶candida SP、cal-B脂肪酶、novozyme等酶进行。通过使用合适的酰化剂，如乙酸异丙酯、乙酸乙烯酯等，通过使用二异丙醚、MTBE等溶剂或其一种或多种混合物可进行此类转化。此类转换可以在温度从25éC到5éC范围下进行。
具有式(111)的化合物的烷基化可以用烷基卤化物(如甲基碘、乙基碘、或丙基溴)利用碱(如氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等)，在一种或多种溶剂(如DMF、DMA、四氢呋喃、甲苯或其一种或多种混合物)中进行，以提供具有式(112)的化合物。
具有式(112)的化合物的硝化可以在NBS、NCS等氧化剂的存在下，使用AgNO3、Cu(NO3)2、KNO3、发烟硝酸等硝化剂；同时使用例如乙酸酐、三氟乙酸酐或其一种或多种混合物的溶剂进行，以提供具有式(113)的化合物，或通过使用本领域已知的方法进行。
具有式(113)的化合物的硝基基团的还原以产生具有式(114)的化合物可通过使用本领域已知的或在方案1中描述的用于将具有式(3)的化合物转化成具有式(4)的化合物的还原剂进行。
遵循本领域中已知的方法或方案3中描述的方法，可以将具有式(114)的化合物转换为本发明的具有式(I)的化合物。
具有式(110)的乙酸酯衍生物也可以通过水解转化为本发明具有式(I)的化合物，然后进行类似于将具有式(111)的化合物转化为具有式(I)的化合物的步骤。
所有用于制备本发明化合物的中间体均采用文献中报道的方法或有机合成领域技术人员已知的方法制备。合成中间体的详细实验程序在下文给出。
中间体和本发明的化合物可以通过任何适当的方法以纯的形式获得，例如，通过在真空中蒸馏溶剂和/或重结晶从适当的溶剂(如戊烷、二乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其组合)获得的残余物，或使获得的残余物经过一种纯化方法，如使用如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和/或其组合的洗脱液，在合适的支撑材料，如氧化铝或硅胶上的柱色谱法(例如，快速色谱法)。制备型LC-MS方法也可用于本文所述分子的纯化。
除另有说明外，后处理包括括号内所示的有机相和水相之间反应混合物的分配、各层的分离和有机层的经硫酸钠的干燥、溶剂的过滤和蒸发。除另有说明外，纯化包括通过硅胶色谱技术纯化，一般采用极性合适的流动相，使用选择性结晶纯化。
可以通过将化合物溶解于适当的溶剂，例如溶解于氯化烃，如甲基氯或氯仿或低分子量脂肪醇，例如，乙醇或异丙醇，然后用如下描述的所希望的酸或碱处理以获得具有式(I)的化合物的盐：Berge S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”[药物盐类]，Pharmaceutical sciences[药物科学]上的综述文章，第66卷，第1-19页(1977)”和在P.Heinrich Stahl和Camille G.wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts-Properties,Selection,and Use”[药用盐类手册-性质、选择和使用],Wiley-VCH(2002)中。在Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学],第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿市马克出版公司(Mack Publishing Company，Easton，Pa.)1990,第1445页，和Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志],66,2-19(1977)中也可以找到合适的盐的清单。例如，盐可以是碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙)或铵。
本发明的化合物或其组合物可以潜在地作为药学上可接受的酸加成盐、碱中和盐或碱加成盐给予，所述盐通过与无机酸(如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸)，或通过与无机碱(如氢氧化钠、或氢氧化钾)反应形成。转化为盐是用适当的酸的至少化学计算量处理碱化合物完成的。通常，游离碱溶解在惰性有机溶剂中，如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等，酸也添加在类似的溶剂中。混合物保持在适当的温度(例如，在0C和50C之间)下。所得的盐可以自然沉淀，也可以用极性较低的溶剂从溶液中提出来。
本发明的具有式(I)的化合物的立体异构体可以通过使用光学活性胺、酸或复合物形成剂通过立体定向合成或外消旋化合物混合物的拆分制备，并通过分步结晶或通过柱色谱分离非对映体盐/复合物。
本发明化合物的前药可以在化合物的分离纯化过程中原位制备，也可以将纯化后的化合物与合适的衍生剂单独反应制备。例如，在催化剂存在的情况下，羟基基团可以通过羧酸处理转化为酯基基团。可切割的醇前药部分的实例包括取代的或未取代的、支链的或无支链的低级烷基酯部分，例如，乙酯、低级烯酯、二-低级烷氨低级-烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)、酰氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧甲酯)、芳基酯(如苯酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄酯)、任选地被甲基、卤基、或甲氧基取代基取代的芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺、和羟基酰胺。
本发明的具有式(I)的化合物能以酮烯醇互变异构体等互变异构形式存在。此类互变异构形式被认为是本发明的一个方面，并且此类互变异构体可能处于平衡状态或在其中一种形式中占主导地位。
本发明也包括本发明的同位素标记的化合物，这些化合物与在此所叙述的那些化合物等同，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数与通常大量存在于自然界中的原子质量或质量数不同的原子替代。可纳入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、和123I。
因此，本发明进一步提供一种药物组合物，含有如上定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体、稀释剂等组合。
药学上可接受的载体或赋形剂优选为对本发明的化合物具有化学惰性且在使用条件下无有害副作用或毒性的载体或赋形剂。此类药学上可接受的载体或赋形剂包括盐水(例如，0.9％盐水)、Cremophor (其为蓖麻油和环氧乙烷衍生物，商购自西格玛化学公司(Sigma Chemical Co.)，圣路易斯，密苏里州)(例如，5％Cremophor EL/5％乙醇/90％盐水、10％Cremophor EL/90％盐水、或50％Cremophor EL/50％乙醇)、丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)、丙二醇(例如，40％PEG 400/60％盐水)、和醇(例如，40％乙醇/60％水)。优选的药物载体是聚乙二醇，如PEG 400，并且特别是由40％PEG 400和60％水或盐水组成的组合物。载体的选择将部分由所选择的特定化合物以及用于给予组合物的特定方法来确定。因此，本发明的药物组合物有多种适合的配制品。
可开发用于口服、气雾剂、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、鞘内、腹腔内、直肠和阴道给药的配制品，用于给予具有式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐。
该药物组合物可以通过肠胃外给药，如静脉内注射给药、动脉内给药、皮下给药、经皮给药、鞘内给药或肌肉给药。因此，本发明提供了用于肠胃外给药的组合物，该组合物包含将本发明的化合物溶解于或悬浮于适合于肠胃外给药的可接受的载体的溶液，所述载体包括水性或非水性、等渗无菌注射溶液。
总的来说，对肠胃外组合物有效的药物载体的要求是本领域普通技术人员所熟知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice[药剂学与药学实践],J.B.LippincottCompany[J.B.利宾考特公司]，费城，宾夕法尼亚州，Banker和Chalmers编辑，第238-250页(1982)，和ASHP Handbook on Injectable Drugs[ASHP药品注射剂使用指南],Toissel,第4版，第622-630页(1986)。该组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及如下溶质的溶液和水性液和非水性无菌悬浮液，这些溶质使该配制品与预期接受者的血液保持等渗，所述水性液和非水性无菌悬浮液可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。化合物可以在药物载体中在生理上可接受的稀释剂中给药，所述药物载体如无菌液体或下述液体的混合物，包括水、盐水、水性右旋糖和相关糖溶液、醇、例如乙醇、异丙醇(例如在局部应用中)、或十六醇、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、二甲亚砜、甘油缩酮(如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇)、醚(如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯、或乙酰化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加药学上可接受的表面活性剂(如皂或洗涤剂)、悬浮剂(如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素)、或乳化剂和其他药用佐剂。
在肠胃外配制品中有用的油包括石油、动物油、植物油和合成油。在此类配制品中有用的油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石油和矿物油。适用于肠胃外配制品的适当的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。
适用于肠胃外配制品的适当的皂包括脂肪碱金属、铵、三乙醇胺盐，并且适用于肠胃外配制品的适当的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，例如，二甲基二烷基铵卤化物和烷基吡啶卤化物，(b)阴离子洗涤剂，例如，烷基、芳基、和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚、和单甘油酯硫酸酯，和磺基丁二酸酯，(c)非离子洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，例如，烷基-↑↑-氨基丙酸酯、和2-烷基咪唑啉季铵盐，和(e)其混合物。
肠胃外配制品通常包含按重量计从约0.5％或更少至约25％或更多的在溶液中的本发明的化合物。可以使用防腐剂和缓冲液。为了减少或消除注射部位的刺激，此类组合物可以含有一种或多种非离子表面活性剂，其具有约为12至约17的亲水亲脂平衡(HLB)。这些配制品中表面活性剂的量按重量计一般在约5％至约15％的范围内。合适的表面活性剂包括聚乙烯山梨醇脂肪酸酯，如山梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与由氧化丙烯与丙二醇缩合形成的疏水性碱的高分子量加合物。肠胃外配制品可以以单位剂量或多剂量密封容器(如安瓿和小瓶)的形式提供，也可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前立即添加无菌液体赋形剂，如用于注射的水。即用型注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒以及片剂来制备。
局部用配制品，包括那些对经皮释药有用的配制品，为本领域技术人员所熟知的，并且适用于本发明的皮肤应用。
适用于口服给药的配制品可由(a)液体溶液，如有效量的本发明的化合物的溶解于稀释剂(如水、盐水或橙汁)中；(b)胶囊、囊剂、片剂、含片和锭剂，每个都含有预定量的本发明化合物，如固体或颗粒；(c)粉末；(d)在适当液体中的悬浮液；和(e)适当的乳剂组成。液体配制品可包括稀释剂，例如水和醇，如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，或添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜耳胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、和药学上可接受的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可以包含有味道的化合物成分，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶，以及包含于惰性碱中的本发明的化合物的糖果锭剂，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯树胶、乳剂、凝胶以及除了发明的化合物还包含本领域已知的赋形剂的类似物。
本发明的化合物单独或与其他合适的组分组合，可制成经吸入给药的气溶胶配制品。本发明的化合物优选地以精细分散的形式连同表面活性剂和推进剂一起提供。本发明化合物的典型重量百分比可为约0.01％至约20％，优选约1％至约10％。当然，表面活性剂必须无毒，并且优选溶于推进剂。此类表面活性剂的代表是含有从6至22个碳原子的脂肪酸与脂肪族多元醇或其环酐的酯或偏酯，这些脂肪酸是如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油硬脂酸以及油酸。可以使用混合酯，例如混合的或天然的甘油酯。所述表面活性剂可占该组合物重量的从约0.1％至约20％，优选从约0.25％至约5％。组合物的余量通常是推进剂。如所希望的，也可以包括载体，例如用于鼻内递送的卵磷脂。这些气溶胶配制品可以放入可接受的加压推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们也可以配制为非加压制剂的药物，如在喷雾器或雾化器中。此类喷雾配制品可用于黏膜的喷雾。
此外，本发明的化合物还可与乳化碱或水溶碱等各种碱混合制成栓剂。适于阴道给药的配制品可以作为阴道栓剂、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配制品呈现，其除了化合物成分之外还含有例如本领域已知的适当的载体。
该化合物在药物配制品中的浓度可以变化，即按重量计从小于约1％至约10％到多达约20％至约50％或更多，并且可以根据选择的具体给药方式主要通过流体体积和粘性进行选择。
例如，用于静脉内输注的典型药物组合物可制成为包含250ml无菌林格氏溶液和100mg本发明的至少一种化合物。本发明的肠胃外给药的化合物的实际制备方法将为该领域的技术人员所熟知的或是明显的，并且在例如Remington's Pharmaceutical Science[雷明顿氏药物科学](第17版，宾夕法尼亚州伊斯顿市马克出版公司(Mack PublishingCompany，Easton，Pa.)1985)中进行了更加详细地描述。
本领域的普通技术人员将会理解的是，本发明的化合物除上述药物组合物外，还可以被配制成包合复合物，如环糊精包合复合物或脂质体。脂质体可用于将本发明的化合物靶向特定组织，例如淋巴组织或癌性肝细胞。脂质体也可用于增加本发明的化合物的半衰期。制备脂质体的可用的方法有很多，如描述于例如，Szoka等人，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.[生物物理与生物工程年鉴],9,467(1980)和美国专利号4235871、4501728、4837028、和5019369。
可给予的本发明的化合物的剂量足以治疗疾病、病症或障碍。此类剂量在本领域中是已知的(参见，例如，the Physicians'Desk Reference[医师案头参考](2004))。这些化合物可以使用如在以下所描述的技术进行给药，例如，Wasserman等人，Cancer[癌症],36,第1258-1268页(1975)和Physicians'Desk Reference[医师案头参考],第58版,Thomson PDR(2004)。
适当的剂量和剂量方案可由本领域普通技术人员所熟知的常规范围探索技术确定。通常，治疗开始时的剂量小于本发明化合物的最佳剂量。此后，剂量以小幅度递增，直至达到最佳效果。本方法可涉及给予个体每公斤体重约至约50mg的至少一种本发明的化合物。对于70kg的患者，根据患者的生理应答更常使用剂量从约至约200mg的本发明的化合物。
举例说明，而并非旨在限制本发明，本文所述用于治疗上述疾病或病症的方法的一种或多种药物活性剂的剂量可为每日每kg受试者体重约0.001mg至约1mg，例如，每日每kg体重约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、或1mg。上述方法中所述一种或多种药物活性剂的剂量可为每日每kg受治疗的受试者体重约1mg至约1000mg，例如，每日每kg体重约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg、或1000mg。
术语“治疗”、“缓解”和“抑制”，以及由此派生的词语，如在此使用，并不一定意味着100％或完全的治疗、缓解或抑制。相反，存在不同程度的治疗、缓解和抑制，其中本领域的普通技术人员可以认识到具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，本披露的方法可以提供哺乳动物中该障碍的任何级别任何数量的治疗、缓解或抑制。例如，障碍，包括其症状或病症，可以减少例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，本发明方法提供的治疗、缓解或抑制可包括治疗、缓解或抑制该障碍(如癌症)的一种或多种病症或症状。此外，出于此目的，“治疗”、“缓解”或“抑制”可涵盖延迟障碍或其症状或病症的发作。
根据本发明，术语受试者包括“动物”，该“动物”又包括哺乳动物，例如但不限于啮齿目(如小鼠)和兔形目(如兔)。在一个方面，该哺乳动物属于食肉目，包括猫科(猫)和犬科(狗)。在另一方面，该哺乳动物属于偶蹄目，包括牛(Bovine/cow)和猪(Swine/pig)，或属于奇蹄目，包括马(Equines/horse)。在另一方面，该哺乳动物属于灵长目、Ceboids、或Simoids(猴)，或类人目(人和猿)。在又另一方面，该哺乳动物是人。
本发明的化合物在治疗涉及途径活化的任何障碍(尤其是依赖途径失调的炎症相关或肿瘤疾病)中是有用的。
据报道，MALT1蛋白水解活性抑制剂对ABC型DLBCL淋巴瘤模型具有抗增殖活性(Fontan等人，Clin Cancer Res[临床癌症研究],19,6662-68,2013；Fontan等人，CancerCell[癌症细胞],22,812-24,2012；Nagel等人，Cancer Cell[癌症细胞],22,825-37,2012)。
基于描述MALT1参与多种疾病的病理的报道，所述化合物针对其他不同类型的肿瘤疾病也是有效的，如肺腺癌(Jiang等人，Cancer Research[癌症研究],71,2183-92,2011；Pan等人，Oncogene[肿瘤基因],1-10,2015)、乳腺癌(Pan等人，Mol Cancer Res[分子癌症研究],14,93-102,2016)、套细胞淋巴瘤(Penas等人，Blood[血液],115,2214-19,2010；Rahal等人，Nature Medicine[自然医学],20,87-95,2014)、边缘区淋巴瘤(Remstein等人，Am J Pathol[美国人体病理学杂志],156,1183-88,2000；Baens等人，Cancer Res[癌症研究],66,5270-77,2006；Ganapathi等人，Oncotarget[肿瘤标靶],1-10,2016；Bennett等人，Am J of Surgical Pathology[美国外科病理学期刊],1-7,2016)、例如塞扎里综合征的皮肤T细胞淋巴瘤(Qin等人，Blood[血液],98,2778-83,2001；Doebbeling等人，J ofExp and Clin Cancer Res[实验与临床癌症研究杂志],29,1-5,2010)、具有CARD11突变的某些类型的慢性淋巴细胞白血病以及还有GCB-DLBCL型癌症的涉及MALT1的某些亚型。
此外，靶向免疫调节蛋白可对多种器官的各种炎性障碍有直接和间接的益处。在此方面，本发明所述的化合物可用于银屑病(Lowes等人，Ann Review Immunology[免疫学年鉴],32,227-55,2014；Afonina等人，EMBO Reports[EMBO报告],1-14,2016；Howes等人，Biochem J[生物化学杂志],1-23,2016)、多发性硬化(Jabara等人，J Allergy ClinImmunology[变态反应与临床免疫学杂志],132,151-58,2013；McGuire等人，J ofNeuroinflammation[神经炎症杂志],11,1-12,2014)、类风湿性关节炎、干燥综合征(Streubel等人，Clin Cancer Research[临床癌症研究],10,476-80,2004；Sagaert等人，Modern Pathology[现代病理学],19,225-32,2006)、溃疡性结肠炎(Liu等人，Oncotarget[肿瘤标靶],1-14,2016)、不同器官的MALT淋巴瘤(Suzuki等人，Blood[血液],94,3270-71,1999；Akagi等人，Oncogene[肿瘤基因],18,5785-94,1999)以及由慢性炎症引起的不同类型的变应性障碍的治疗中。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗通过MALT1介导的疾病或障碍。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如如下疾病或障碍：癌症、炎症或炎性疾病或障碍、或变应性或自身免疫性疾病或障碍。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如淋巴瘤或白血病等疾病或障碍。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如如下疾病或障碍：ABC-DLBCL型淋巴瘤、GCB-DLBCL型淋巴瘤的涉及MALT1的一个子集、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、胰腺癌、具有CARD11突变的慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、或急性髓性白血病的涉及MALT1的一个子集。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如如下疾病或障碍：包括胶质母细胞瘤的脑部肿瘤、肝腺瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、不同类型的黑色素瘤和多发性骨髓瘤、透明细胞癌、或肺、乳腺、膀胱、皮肤、脑、结肠、胃、宫颈、卵巢、子宫、前列腺、肝和肾的腺癌。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如如下疾病或障碍：银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、BENTA病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、风湿热、或类风湿性关节炎。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如如下疾病或障碍：强直性脊柱炎、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、乳糜泻、痛风、器官或移植排斥、慢性同种异体移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、白塞病、葡萄膜炎、包括特应性皮炎的皮肤炎、皮肌炎、导致多肌炎的骨骼肌炎症、重症肌无力、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、疱疹性障碍、血管炎综合征、亨诺-许兰二氏紫癜、或免疫复合物血管炎。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如如下疾病或障碍：干燥综合征、哮喘、支气管炎、或慢性阻塞性肺病。
本发明提供了一种药物组合物，含有如在本文定义的具有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物及其药学上可接受的盐，与常规药学上应用的载体、稀释剂等组合，用于治疗例如如下疾病或障碍：囊性纤维化、导致呼吸窘迫和衰竭的涉及肺的呼吸系统疾病。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗通过MALT1介导的疾病或障碍的药物中的用途。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗例如如下的疾病或障碍的药物中的用途：癌症、炎症或炎性疾病或障碍、或变应性或自身免疫性疾病或障碍。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物在用于制备用于治疗例如淋巴瘤或白血病的疾病或障碍的药物中的用途。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗例如如下的疾病或障碍的药物中的用途：ABC-DLBCL型淋巴瘤、GCB-DLBCL型淋巴瘤的涉及MALT1的一个子集、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、胰腺癌、具有CARD11突变的慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、或急性髓性白血病的涉及MALT1的一个子集。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗例如如下的疾病或障碍的药物中的用途：包括胶质母细胞瘤的脑部肿瘤、肝腺瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、不同类型的黑色素瘤和多发性骨髓瘤、透明细胞癌、或肺、乳腺、膀胱、皮肤、脑、结肠、胃、宫颈、卵巢、子宫、前列腺、肝和肾的腺癌。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗例如如下的疾病或障碍的药物中的用途：银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、BENTA病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、风湿热、或类风湿性关节炎。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗例如如下的疾病或障碍的药物中的用途：强直性脊柱炎、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、乳糜泻、痛风、器官或移植排斥、慢性同种异体移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、白塞病、葡萄膜炎、包括特应性皮炎的皮肤炎、皮肌炎、导致多肌炎的骨骼肌炎症、重症肌无力、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、疱疹性障碍、血管炎综合征、亨诺-许兰二氏紫癜、或免疫复合物血管炎。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗例如如下的疾病或障碍的药物中的用途：干燥综合征、哮喘、支气管炎、或慢性阻塞性肺病。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗例如如下的疾病或障碍的药物中的用途：囊性纤维化、导致呼吸窘迫和衰竭的涉及肺的呼吸系统疾病。
本发明还提供了如在本文定义的具有式(I)的化合物，用于治疗通过MALT1介导的疾病或障碍。
以下为本说明书中使用的缩写及其含义：
EtOAc：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
ACN：乙腈
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
Pd-C：钯碳
LDA：二异丙基酰胺锂
TFA：三氟乙酸
PTSA：对-甲苯磺酸
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
LAH：氢化铝锂
Py：吡啶
Dppa：二苯基磷酰基叠氮化物
CDI：-羰基二咪唑
TEA：三乙胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMAP：4-(二甲氨基)吡啶
EDCI：N-(3-二甲基氨基丙基)--乙基碳二亚胺盐酸盐HOBT：1-羟基苯并三唑
TFOH：三氟甲磺酸
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
tBuXphos：2-二-叔-丁基膦基--三异丙基联苯Xphos：2-二环己基膦基--三异丙基联苯
dppf：-二茂铁-双(二苯基膦)
DAST：(二乙基氨基)三氟化硫
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Boc：叔-丁氧基羰基
Ac：乙酰基
TMSI：三甲基甲硅烷基碘化物
TBAI：四丁基碘化铵
PPh3：三苯基膦
dba：二亚苄基丙酮
BINAP：2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基
MsCl：甲磺酰氯
TsCl：甲苯磺酰氯
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺
LiHMDS：锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺
NaHMDS：钠双(三甲基甲硅烷基)酰胺
CBS：四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷
DIP-Cl：B-二异松蒎基氯硼烷
DMS：二甲基硫醚
DAST：三氟化二乙氨基硫
DME：二甲氧基乙烷
DCE：二氯乙烷
RBF：圆底烧瓶
NMR：核磁共振
LCMS：液相层析-质谱
ESI-MS：电喷射离子化质谱：
GCMS：气相色谱-质谱
TLC：薄层色谱
MALT1：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转运蛋白
Bcl-10：B细胞淋巴瘤-10
NF-κB：核因子κ-β
ABCˊDLBCL：活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤
GCB-DLBCL：生发中心B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤
API-MALT1：凋亡抑制因子-MALT1转运蛋白
IgH-MALT1：免疫球蛋白重链-MALT1转运蛋白
CARMA：含膜相关鸟苷酸激酶的CARD
TCR：T细胞受体
BCR：B细胞受体
CARD：胱天蛋白酶激活与募集结构域
GPCR：G蛋白偶联受体
AMC：氨基甲基香豆素
Leu：亮氨酸
Arg：精氨酸
Ser：丝氨酸
MES：2-(N-吗啉基)乙磺酸
CHAPS：3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵]-1-丙磺酸盐
mM：毫摩尔
微摩尔
DTT：二硫苏糖醇
微升
ng：纳克
nM：纳摩尔
nm：纳米
RFU：相对荧光单位
IC50：最大半抑制浓度
HEK-293：人胚肾-293细胞
FBS：胎牛血清
RLU：相对发光单位
DMEM：杜氏改良的伊格尔氏培养基
CCK-8：细胞计数试剂盒-8
OD：光密度
以下实例用于进一步说明本发明，并且不应该以任何方式解释为限制本发明的范围。
所有1HNHR谱在指定溶剂中测定，且化学位移以自内部标准品四甲基硅烷(TMS)的低场↓↓单位报告，且偶联常数(J)以Hz报告。
实例1：7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：在100éC下，在氮气氛下，将2-氯-3,5-二硝基吡啶(40g，197mmol)和硫代乙酰胺(59g，786mmol)在环丁砜(500mL)中的混合物加热2h。将反应混合物冷却至室温并用水(500mL)随后用乙酸乙酯(500mL)稀释。分离所得各层并用水洗涤有机层若干次。将有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下浓缩滤液并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，10％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(8.0g，21％)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.39(d,J＝2.5Hz,1H),9.07(d,J＝2.5Hz,1H),2.93(s,3H)；ESI-MS(m/z)195.88(MH)+。
步骤2：2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向步骤1中间体(8.0g，41.0mmol)在乙醇(100mL)和水(20mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(21.9g，410mmol)随后添加铁粉(6.87g，123mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min并且然后在80éC下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将硅藻土床用DCM(100mL)彻底洗涤。将水(75mL)添加至滤液并分离所得各层。将水层用DCM(2Д100mL)萃取并将合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，2％甲醇在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(6.0g，90％)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),5.53(s,2H,D2O可交换),2.61(s,3H)；ESI-MS(m/z)165.95(MH)+。
步骤3：7-溴-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向步骤2中间体(6.0g，36.3mmol)在DMF(25mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加NBS(6.46g，36.3mmol)在DMF(15mL)中的溶液。搅拌30min后，在相同温度下，将水(50mL)添加至反应中，随后添加乙酸乙酯(100mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化随后用乙酸乙酯研磨以提供(800mg，9％)呈白色固体的标题化合物连同3.5g(39％)的另一异构体5-溴-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.08(s,1H),5.77(s,2H,D2O可交换),2.78(s,3H).ESI-MS(m/z)243.95(MH)+。
步骤4：7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在含有1,4-二噁烷(10mL)和碳酸钾(226mg，1.64mmol)密封管中用氮气吹扫30min并依次添加步骤3中间体(200mg，0.82mmol)、环丙基硼酸(282mg，3.28mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(67mg，0.082mmol)。将密封管盖上盖子并在110éC下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将硅藻土饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤并将合并的滤液旋转蒸发。将粗产物通过柱色谱(硅胶，2％甲醇在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(100mg，60％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.98(s,1H),5.32(s,2H),2.71(s,3H),1.92-1.80(m,1H),1.29-1.16(m,2H),1.07-0.97(m,2H)；ESI-MS(m/z)206.7(MH)+。
实例2：7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：2-氯-3,5-二硝基吡啶-4-胺：向2-氯吡啶-4-胺(20g，163mmol)在浓H2SO4(400mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中分批添加硝酸钾(66.1g，653mmol)。将得到的混合物在0éC下搅拌30min并且然后在室温下搅拌30min。将反应混合物进一步加热至60éC并且然后搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并倒入碎冰中。将获得的固体过滤并通过快速柱色谱(硅胶，25％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(24.0g，68％)呈浅黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.99(s,1H),8.54(s,2H,D2O可交换)；ESI-MS(m/z)218.79(MH)+。
步骤2：2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-胺：将步骤1中间体(24.0g，110mmol)和硫代乙酰胺(33.0g，439mmol)在环丁砜(150mL)中的混合物在100éC下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并将冷水添加至混合物中。将获得的固体过滤并用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗涤以提供(12.0g，52％)呈黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.00(s,1H),8.37(brs,2H,D2O可交换),2.83(s,3H)；ESI-MS(m/z)211.64(MH)+。
步骤3：7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：向亚硝酸叔丁酯(13.58mL，114mmol)和溴化铜(II)(25.5g，114mmol)在乙腈(500mL)中的(0éC)冷却的搅拌悬浮液中逐滴添加在乙腈(50mL)中的步骤2中间体(12.0g，57.1mmol)。将反应混合物在0éC下搅拌15min并温热至室温并且然后搅拌24h。将反应混合物冷却至0éC并添加水(100mL)随后添加乙酸乙酯(100mL)。分离所得各层并将水层用乙酸乙酯(2Д150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(6.0g，38％)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.15(s,1H),2.94(s,3H)；ESI-MS(m/z)274,276[(MH)+,Br79,81]。
步骤4：7-环丙基-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：向1,4-二噁烷(10mL)和碳酸钾(605mg，4.38mmol)的氮气吹扫的悬浮液中依次添加步骤3中间体(600mg，2.18mmol)、环丙基硼酸(752mg，8.76mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(179mg，0.22mmol)。将密封管盖上盖子并在100éC下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温；添加水(20mL)随后添加乙酸乙酯(30mL)。分离所得各层并将水层用乙酸乙酯(2Д25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(410mg，80％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.97(s,1H),2.87(s,3H),2.43-2.34(m,1H),1.68-1.61(m,2H),1.28-1.20(m,2H)；ESI-MS(m/z)236.08(MH)+。
步骤5：7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向步骤4中间体(400mg，1.70mmol)在乙醇(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(1.18g，22.10mmol)随后添加铁粉(1.24g，22.10mmol)。将反应混合物回流1h。将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将硅藻土珠用EtOAc(50mL)洗涤。将获得的滤液旋转蒸发并将残余物吸收于EtOAc(50mL)和水(30mL)中。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，40％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(310mg，89％)呈固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.98(s,1H),5.32(s,2H,D2O可交换),2.72(s,3H),1.94-1.80(m,1H),1.29-1.18(m,2H),1.08-0.98(m,2H)；ESI-MS(m/z)206.7(MH)+。
实例3：通过使用实例1或实例2下所述的程序制备下列化合物：
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)289.34(M)+；
7-(2-氟吡啶-3-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)261.11(MH)+；
7-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)261.11(MH)+；
7-乙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)193.82(MH)+；
7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)208.10(MH)+；
2,7-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)180.07(MH)+；
7-环丙基-2-乙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)220.1(MH)+；以及
7-环丙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)191.82(MH)+。
实例4：7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：向1,4-二噁烷(20mL)和碳酸钾(1.286g，9.30mmol)的氮气吹扫的悬浮液中依次添加7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(850mg，3.10mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(782mg，3.72mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(227mg，0.31mmol)。将密封管盖上盖子并在100éC下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温；添加水(20mL)随后添加乙酸乙酯(30mL)。分离所得各层并将水层用乙酸乙酯(2Д25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(350mg，40％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.14(s,1H),5.88(s,1H),4.20(s,2H),3.95(s,2H),3.89(s,2H),2.91(s,3H).；ESI-MS(m/z)278.03(MH)+。
步骤2：7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向步骤1中间体(120mg，1.70mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(200mg，0.188mmol)。将反应混合物在氢气氛下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将硅藻土垫用EtOAc(50mL)洗涤。将获得的滤液旋转蒸发并且残余物无需纯化即可得到(105mg，98％)呈固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.07(s,1H),5.87-5.83(m,1H),5.21(s,2H),4.32-4.22(m,2H),4.85-4.95(m,2H),2.73(s,3H),2.45-2.38(m,2H)；ESI-MS(m/z)247.98(MH)+。
实例5：通过使用实例4中所述的类似程序制备下列化合物：
7-(环己-1-烯-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)246.58(MH)+。
实例6：7-环丙基-2-三氟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：2-氯-3,5-二硝基吡啶-4-胺：遵循实例2的步骤1中所述的程序制备标题化合物。
步骤2：2-三氟甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-胺：将步骤1中间体(150mg，0.686mmol)和2,2,2-三氟硫代乙酰胺(354mg，2.75mmol)在环丁砜(3mL)中的混合物在100éC下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并将冷水(5mL)添加至混合物随后添加乙酸乙酯(5mL)。分离所得各层并将水层用乙酸乙酯(2Д10mL)萃取。将合并的有机层用水(3Д10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，5％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(35mg，25％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.19(s,1H),9.05(s,1H),8.64(s,1H)；LC-MS(m/z),264.7[(MH)+]。
步骤3：7-溴-2-三氟甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：将亚硝酸叔丁酯(0.72mL，6.06mmol)和溴化铜(II)(2.71g，12.1mmol)在乙腈(20mL)中的(0éC)冷却的搅拌悬浮液在70éC下加热5min。将步骤2中间体(1.60g，6.06mmol)在乙腈(10mL)中的溶液添加至上述混合物中并将反应在相同温度下继续搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并添加水(20mL)随后添加乙酸乙酯(60mL)。分离所得各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，2％-3％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(1.0g，50％)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.42(s,1H)；ESI-MS(m/z)327.88(MH)+。
步骤4：7-环丙基-2-三氟甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：向1,4-二噁烷(20mL)和碳酸钾(1.18g，8.53mmol)的氮气吹扫的悬浮液中依次添加步骤3中间体(1.0g，3.05mmol)、环丙基硼酸(1.05g，12.19mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(250mg，0.305mmol)。将密封管盖上盖子并在100éC下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温；添加水(20mL)随后添加乙酸乙酯(30mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(500mg，57％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.25(s,1H),2.48-2.46(m,1H),1.64-1.62(m,2H),1.36-1.34(m,2H)；ESI-MS(m/z)289.8(MH)+。
步骤5：7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向步骤4中间体(500mg，1.73mmol)在乙醇(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(370g，6.91mmol)随后添加铁粉(386mg，6.91mmol)。将反应混合物回流1h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将硅藻土床用EtOAc(50mL)洗涤。将获得的滤液旋转蒸发并将残余物吸收于EtOAc(50mL)和水(30mL)中。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供(350mg，78％)呈固体的标题化合物。将粗产物无需进一步纯化原样用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.26(s,1H),5.75(s,2H),1.96-1.94(m,1H),1.20-1.18(m,2H),1.14-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)259.7(MH)+。
实例7：1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙-1-酮的制备
步骤1：7-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：在氮气下，向7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(5g，18.24mmol)在甲苯(60mL)中的搅拌溶液中添加1-乙氧基乙烯基三-正-丁基锡(12.43mL，36.5mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.280g，1.824mmol)。将反应混合物在110éC下加热2h。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤并浓缩以提供6.5g的标题粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS(m/z)266.21(MH)+。
步骤2：1-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙-1-酮：向7-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(6.5g)在THF(50mL)中的溶液中在0éC下逐滴添加水性HCl(20％)(50mL)并将反应物在25éC下在氮气下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并用水(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)稀释随后用乙酸乙酯(100mL x 4)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并旋转蒸发以提供1-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙酮(3g，经两个步骤69％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.42(s,1H),2.94(s,3H),2.71(s,3H)；ESI-MS(m/z)237.97(MH)+。
步骤3：1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙-1-酮：向1-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙-1-酮(3g，12.65mmol)在水(150mL)和乙醇(30ml)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(5.41g，101mmol)和铁粉(3.53g，63.2mmol)。将反应混合物伴随搅拌加热至80éC持续2h。通过TLC监测反应进展。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用10％甲醇在DCM中(200mL)的溶液洗涤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供1.67g(64％)呈白色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.27(s,1H),7.33(s,2H),2.89(s,3H),2.81(s,3H).ESI-MS(m/z)207.96(MH)+。
实例8：7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：2-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)丙烷-2-醇：在-78éC下，向1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙-1-酮(0.900g，4.34mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加CH3Li(在THF中的3M溶液，3.62mL，10.86mmol)。将所得反应混合物在-78éC下搅拌30min。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(25mL)猝灭并将水相用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.800g(83％)呈无色胶状物的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.95(s,1H),5.98(s,可与D2O交换,2H),5.76(s,可与D2O交换,1H),2.73(s,3H),1.77(s,6H)。
步骤2：7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在0éC下向步骤1中间体(800mg，3.58mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加氢化钠(60％在矿物油中，358mg，8.96mmol)并将混合物在25éC下搅拌20min。向反应混合物里添加CH3I(763mg，5.37mmol)并将反应混合物搅拌30min。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(25mL)猝灭并将水相用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.500g(59％)呈无色胶状物的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.04(s,1H),5.76(s,2H),3.11(s,3H),2.73(s,3H),1.78(s,6H)；ESI-MS(m/z)237.9(MH)+。
实例9：(ě)-7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)-1-环丙基乙-1-醇：在-78éC下，向1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙-1-酮(900mg，4.34mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加环丙基溴化镁(0.7M在THF中，6.20mL，4.34mmol)并将混合物在-78éC下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用饱和氯化铵(25mL)猝灭并将水相用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.500g(46％)呈无色胶状物的标题产物。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)↓↓8.16(s,1H),2.80(s,3H),1.71(s,3H),1.70-1.64(m,1H),0.82-0.73(m,1H),0.70-0.44(m,3H)；ESI-MS(m/z)249.9(MH)+。
步骤2：7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在0éC下，向步骤1中间体(400mg，1.604mmol)在THF(10mL)的溶液添加NaH(60％在矿物油中，160mg，4.01mmol)并将反应混合物在25éC下搅拌30min。添加MeI(0.12mL，1.925mmol)并将反应混合物搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用饱和氯化铵(25mL)猝灭并将所得水相用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.250g(59％)呈无色胶状物的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.01(s,1H),5.80(s,2H),3.16(s,3H),2.72(s,3H),1.85(s,3H),1.50-1.40(m,1H),0.44-0.25(m,4H)。
实例10：2-甲基-7-(1,4-氧代氮杂烷-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：4-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)-1,4-氧代氮杂烷：向7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(1g，3.65mmol)在THF(15mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加1,4-盐酸高吗啉(0.6g，4.38mmol)随后添加三乙胺(1.57mL，10.95mmol)。在25éC下搅拌反应6h后，添加水(10mL)，并将反应混合物用EtOAc(2Д50mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并旋转蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯(80:20)作为洗脱液)进行纯化以提供4-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)-1,4-氧代氮杂烷(600mg，56％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.73(s,1H),3.79-3.73(m,4H),3.05-2.95(m,4H),2.81(s,3H),2.16-1.99(m,2H)；ESI-MS(m/z)295.1(MH)+。
步骤2：2-甲基-7-(1,4-氧代氮杂烷-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向4-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)-1,4-氧代氮杂烷(0.55g，1.87mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.04g，18.69mmol)、氯化铵(1g，18.69mmol)和H2O(2.3mL)。将反应在80éC下加热2h。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，并将滤液旋转蒸发。添加水(10mL)至残余物随后添加乙酸乙酯(25mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将获得的粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc(70:30)作为洗脱液)进行纯化以提供2-甲基-7-(1,4-氧代氮杂烷-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(450mg，91％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.04(s,1H),5.03(s,2H),3.86(t,J＝5.8Hz,2H),3.82-3.76(m,2H),3.42-3.35(m,4H),2.74(s,3H),2.02-1.93(m,2H)；ESI-MS(m/z)265.1(MH)+。
实例11：通过使用实例10下所述的类似程序制备下列化合物：
N7,N7,2-三甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺；ESI-MS(m/z)208.92(MH)+；
2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)234.94(MH)+；
7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)285.40(MH)+；
7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)279.16(MH)+；
2-甲基-7-吗啉基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)251.12(MH)+；
N7-环丙基-N7,2-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺，ESI-MS(m/z)235.0(MH)+；
2-甲基-7-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，GC-MS(m/z)262.1(M)+；
7-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)279.65(MH)+；
2-甲基-7-(哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)248.93(MH)+；
7-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)293.02(MH)+；
N7-(2,3-二甲氧基丙基)-N7,2-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺；ESI-MS(m/z)297.14(MH)+；
N7-(环丙基甲基)-N7,2-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺；ESI-MS(m/z)249.07(MH)+；
N7-(2-甲氧乙基)-N7,2-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺；ESI-MS(m/z)253.48(MH)+；
7-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)278.97(MH)+；
N7-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-N7,2-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺；ESI-MS(m/z)297.14(MH)+；
N7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-N7,2-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺；ESI-MS(m/z)267.08(MH)+；
N7-环丙基-N7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺；ESI-MS(m/z)279.06(MH)+；
N7-(2-甲氧基丙基)-N7,2-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺；ESI-MS(m/z)267.08(MH)+；以及
N7-(2-(4-氟苯基)-2-甲氧乙基)-N7,2-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺；ESI-MS(m/z)347.15(MH)+。
实例12：2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：2-甲基-6-硝基-7-(丙-1-烯-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶：在含有二噁烷(15mL)和碳酸钾(1.51g，10.95mmol)的密封管中用氮气吹扫30min并依次添加7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(1.50g，5.47mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.563g，9.30mmol)。将得到的混合物通过氮气吹扫彻底脱氧并添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.400g，0.547mmol)。将密封管盖上盖子并在110éC下加热16h。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤。将硅藻土饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过柱色谱进行纯化以提供(1.0g，78％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.04(s,1H),5.48(s,1H),5.06(s,1H),2.94(s,3H),2.35(s,3H)；ESI-MS(m/z)235.9(MH)+。
步骤2：2-甲基-7-(1-甲基环丙基)-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：在含有DMSO(20mL)和三甲基碘化锍(0.468g，2.125mmol)的50ml RBF中依次添加叔丁醇钾(0.358g，3.19mmol)。将得到的混合物在50éC下加热1h。将反应物冷却至0éC-10éC，将2-甲基-6-硝基-7-(丙-1-烯-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(1.0g，4.25mmol)逐滴添加至DMSO(10mL)中，在室温下搅拌16h。将反应物用饱和氯化钠(10mL)稀释，随后用乙酸乙酯(20mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以得到(100mg，10％)的所希望的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓8.86(s,1H),2.96(s,3H),1.68(s,3H),1.02-1.03(m,2H),0.81-0.83(m,2H)；ESI-MS(m/z)249.9(MH)+。
步骤3：2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在含有甲醇(15mL)的50mL的RBF中，依次添加2-甲基-7-(1-甲基环丙基)-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(100mg，0.401mmol)和10％Pd-C(42.7mg，0.401mmol)。将得到的混合物在氢气氛下在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将硅藻土饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液旋转蒸发以得到(80mg，91％)。将粗产物无需进一步纯化原样用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.02(s,1H),5.25(s,2H),2.84(m,3H),1.30(s,3H),0.88-0.89(m,2H),0.79-0.80(m,2H)；ESI-MS(m/z)219.9(MH)+。
实例13：7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：1-叔-丁基3-乙基2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)丙二酸酯：在0éC下，向7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(3.0g，10.95mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加LDA(8.21mL，16.42mmol，1M在THF中)随后逐滴添加丙二酸叔丁基乙酯(3.32mL，17.51mmol)。将反应混合物在25éC下搅拌16h。完成后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(25mL)猝灭并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱使用己烷/乙酸乙酯(1:9)进行纯化以提供1-叔-丁基3-乙基2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)丙二酸酯(3.5g，84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.28(s,1H),6.02(s,1H),4.28(q,J＝7.7Hz,2H),2.91(s,3H),1.49(s,9H),1.30(t,J＝7.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)382.09(MH)+。
步骤2：乙基2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙酸酯：在0éC下，向1-叔-丁基3-乙基2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)丙二酸酯(5.00g，13.11mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5.05mL，65.5mmol)并将反应混合物在25éC下搅拌16h。将反应物猝灭，随后添加水并将反应混合物用DCM萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用己烷/乙酸乙酯(1:9)进行纯化以提供呈固体的乙基2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙酸酯(3.00g，81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.30(s,1H),4.70(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.92(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z)282.09(MH)+。
步骤3：2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙醇：在-78éC下，向乙基2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙酸酯(1.0g，3.56mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(1M在甲苯中，7.47mL，7.47mmol)并允许反应混合物在0éC下搅拌4h。转化完成后，将反应混合物用2N NaOH猝灭并搅拌30min并且之后用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用己烷/乙酸乙酯(1:4)进行纯化以提供2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙醇(0.450g，53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.09(s,1H),4.95(t,J＝5.5Hz,1H),3.74-3.67(m,2H),3.56(t,J＝6.7Hz,2H),2.92(s,3H)；ESI-MS(m/z)239.77(MH)+。
步骤4：7-(2-甲氧乙基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：在0éC下，向2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙醇(300mg，1.254mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加1,8-双(二甲氨基)萘(0.537g，2.508mmol)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.139g，0.940mmol)。允许反应物在25éC下搅拌16h。完成后，添加水并将反应混合物用DCM萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用己烷/乙酸乙酯(1:9)进行纯化以提供7-(2-甲氧乙基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(0.250g，79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.10(s,1H),3.68-3.65(m,5H),3.48-3.40(m,2H),2.91(s,3H)；ESI-MS(m/z)254.14(MH)+。
步骤5：7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向7-(2-甲氧乙基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(0.250g，0.987mmol)在乙醇和水的混合物(5:1；24mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.551g，9.87mmol)和氯化铵(0.528g，9.87mmol)。将反应物在80éC下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将所得残余物通过硅胶快速柱色谱使用己烷/乙酸乙酯(1:4)进行纯化以提供7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(0.200g，91％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.00(s,1H),5.30(s,2H),3.56(t,J＝7.0Hz,2H),3.25(s,3H),3.19(t,J＝7.1Hz,2H),2.74(s,3H)；ESI-MS(m/z)223.78(MH)+。
实例14：7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：1-叔-丁基3-乙基2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)丙二酸酯：向氢化钠(0.864g，21.60mmol)在THF(10mL)中的(0éC)冷却的悬浮液中逐滴添加丙二酸叔丁基乙酯的溶液(4.09mL，21.60mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30min并降温至0éC然后分批添加7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(3.70g，13.50mmol)10min。然后将反应混合物在室温下搅拌1h随后在75éC下加热1.0h。然后将反应物冷却至0éC，用5％HCl(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(40mL)稀释并添加水(40mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д40mL)萃取并将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，10％乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱液)进行纯化以提供3.0g(58％)呈半固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.28(s,1H),6.02(s,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),2.91(s,3H),1.50(s,9H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)382.04(MH)+。
步骤2：乙基2-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙酸酯：向步骤1中间体(3.0g，7.87mmol)在DCM中(30mL)的溶液添加TFA(6.06mL，79mmol)。将得到的混合物在50éC下搅拌3h。将反应物冷却至室温，用DCM(30mL)稀释，通过使用饱和碳酸氢钠溶液碱化。分离各层并将水层用DCM(2Д40mL)萃取并将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱液)进行纯化以提供2.0g(90％)呈半固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.30(s,1H),4.70(s,2H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),2.92(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)281.86(MH)+。
步骤3：乙基1-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)环丙烷甲酸酯：向步骤2中间体(2.0g，7.11mmol)在1,2-二溴乙烷(6.13mL，71.1mmol)中的(0éC)冷却的溶液中添加四丁基碘化铵(11.46g，35.6mmol)和氢氧化钠水溶液(6M，23.70mL，142mmol)的混合物。将反应混合物在0éC下搅拌10min并且然后在室温下搅拌8h。将反应混合物冷却至0éC，用10％HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯(40mL)稀释，并添加水(30mL)。分离获得的各层并将水层用乙酸乙酯(2Д30mL)萃取并将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱液)进行纯化以提供1.30g(60％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.10(s,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.93(s,3H),2.02-1.90(m,2H),1.37-1.25(m,2H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)308.21(MH)+。
步骤4：乙基1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-基)环丙烷甲酸酯：向步骤3中间体(1.20g，3.90mmol)和氯化铵(3.90mL，23.43mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加铁粉(1.31g，23.43mmol)。将得到的混合物在90éC下搅拌1h。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(3x 30mL)洗涤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，3％甲醇在DCM中的混合物作为洗脱液)进行纯化以提供700mg(65％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.04(s,1H),5.37(s,2H,D2O可交换),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),2.74(s,3H),1.75-1.71(m,2H),1.25-1.20(m,2H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)277.91(M)+。
步骤5：(1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)环丙基)甲醇：向步骤4中间体(550mg，1.98mmol)在甲苯(20mL)中的(-78éC)冷却的搅拌溶液中添加DIBAL-H(1.0M在甲苯中，5.95mL，5.95mmol)持续10min。将所得反应混合物在-78éC下搅拌15min。在相同温度下将反应物用饱和氯化铵溶液(10mL)猝灭，通过硅藻土垫过滤，用10％MeOH在乙酸乙酯(3x30mL)中的溶液洗涤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，2％甲醇在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供370mg(79％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.01(s,1H),5.26(s,2H,D2O可交换),4.85(s,1H,D2O可交换),3.34(s,2H),2.75(s,3H),1.05-1.00(m,2H),0.78-0.72(m,2H)；ESI-MS(m/z)236.03(MH)+。
步骤6：7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向步骤5中间体(180mg，0.765mmol)在DMF(3.0mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中分批添加氢化钠(52.0mg，1.30mmol)。将得到的混合物在相同温度下搅拌10min。在0éC下，将碘甲烷(0.081mL，1.30mmol)添加至上述混合物并且然后在室温下搅拌3h。将反应混合物冷却至0éC并添加冰水(5mL)随后添加乙酸乙酯(10mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，30％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液)进行纯化以提供100mg(52％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.02(s,1H),5.21(s,2H,D2O可交换),3.35(s,2H),3.21(s,3H),2.76(s,3H),1.08-1.03(m,2H),0.88-0.83(m,2H)；ESI-MS(m/z)250.02(MH)+。
实例15：7-(1,2-二甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：2-甲基-6-硝基-7-乙烯基噻唑并[5,4-b]吡啶：向7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(4.0g，14.59mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(9.26g，29.2mmol)在甲苯(20mL)中的氮气吹扫的溶液中依次添加碳酸钾(1.28g，9.30mmol)和PdCl2(PPh3)2(21.0g，1.459mmol)。将密封管盖上盖子并在100éC下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温；添加水(20mL)随后添加乙酸乙酯(30mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(2.0g，62％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.12(s,1H),7.10(dd,J＝17.5,12.1Hz,1H),6.71(d,J＝17.5Hz,1H),6.09(d,J＝11.7Hz,1H),2.92(s,3H)；ESI-MS(m/z)221.93(MH)+。
步骤2：1-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二醇：向2-甲基-6-硝基-7-乙烯基噻唑并[5,4-b]吡啶(2.0g，9.04mmol)于水(15mL)和叔丁醇中的搅拌溶液中添加锇(VI)酸钾二水合物(0.665g，1.808mmol)、铁氰化钾(8.93g，27.1mmol)、甲烷磺酰胺(0.860g，9.04mmol)、K2CO3(3.75g，27.1mmol)和吡啶(0.073mL，0.904mmol)(200mg，0.188mmol)。将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用硫酸氢钠水溶液(25mL)猝灭。将水相用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发以提供粗产物，该粗产物通过快速柱色谱(快速硅胶，70％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(1.384g，60％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.93(s,1H),6.06-6.00(m,1H),5.59-5.51(m,1H),5.16-5.09(m,1H),3.96-3.82(m,1H),3.78-3.64(m,1H),2.92(s,3H)；ESI-MS(m/z)256.17(MH)+。
步骤3：7-(1,2-二甲氧乙基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：在0éC下，向1-(2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二醇(1.5g，5.88mmol)在二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中添加1,8-双(二甲氨基)萘(4.41g，20.57mmol)随后添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3.04g，20.57mmol)。将反应物在室温下搅拌24h。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用HCl水溶液(1N，10mL)洗涤随后用饱和NaHCO3溶液(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发以提供粗产物，该粗产物通过快速柱色谱(硅胶，40％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(250mg，15％)的标题化合物。ESI-MS(m/z)284.03(MH)+。
步骤4：7-(1,2-二甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在25éC下，向7-(1,2-二甲氧乙基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(250mg，0.882mmol)在EtOH(4mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(246mg，4.41mmol)、氯化铵(378mg，7.06mmol)和H2O(5mL)并且然后将反应混合物在80éC下加热3h。然后将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，并将滤液旋转蒸发。添加水(5mL)至残余物随后添加乙酸乙酯(10mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供无需纯化的粗产物(200mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.03(s,1H),5.44(s,2H),3.84-3.74(m,1H),3.67-3.53(m,2H),3.27(s,6H),2.74(s,3H)。
实例16：7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸的制备
步骤1：二乙基2-(((2-甲基噻唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸酯：向2-甲基噻唑-5-胺盐酸盐(6.0g，39.8mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌悬浮液中添加三乙胺(16.6mL，119mmol)，随后添加二乙基2-(乙氧基亚甲基)丙二酸酯(7.24mL，35.8mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物蒸发并将获得的残余物溶解于DCM(200mL)和水(50mL)中。分离各层并将水层用DCM(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，25％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供6.0g(53％)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.74(d,J＝13.0Hz,1H),7.93(d,J＝13.0Hz,1H),7.54(s,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),2.58(s,3H),1.28-1.15(m,6H)；ESI-MS(m/z)285.13(MH)+。
步骤2：乙基7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向步骤1中间体(2.0g，7.03mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌溶液中添加POCl3(3.93mL，42.2mmol)。将得到的混合物在100éC下搅拌16h。将反应物冷却至室温并将溶剂旋转蒸发。并将获得的残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并倒入冰水(50mL)中。使用1M NaOH水溶液将混合物碱化至pH-9。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供1.0g(55％)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.93(s,1H),4.41(q,J＝7.0Hz,2H),2.91(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)255.96(M)+。
步骤3：乙基7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向步骤2中间体(300mg，1.17mmol)、环丙基硼酸(402mg，4.67mmol)和碳酸钾(323mg，2.33mmol)在二噁烷(10mL)中的氮气吹扫的混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(95mg，0.117mmol)。将得到的混合物在110éC下搅拌16h。将反应物冷却至室温并将水(25mL)添加至反应混合物随后添加乙酸乙酯(30mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供110mg(36％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.71(s,1H),4.38(q,J＝7.0Hz,2H),2.82(s,3H),2.77-2.71(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),1.21-1.15(m,2H)；ESI-MS(m/z)262.94(MH)+。
步骤4：7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：向步骤3中间体(110mg，0.42mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加NaOH(34mg，0.84mmol)。将反应物在室温下搅拌15min并且然后在50éC下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并将溶剂旋转蒸发。将水(20mL)添加至反应物并使用10％HCl水溶液将pH调节至4随后添加乙酸乙酯(30mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供98mg(100％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.54(s,1H),8.72(s,1H),2.96-2.85(m,1H),2.81(s,3H),1.78-1.67(m,2H),1.25-1.11(m,2H)；ESI-MS(m/z)234.85(MH)+。
实例17：7-(甲氧基甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸的制备
步骤1：乙基-2-甲基-7-乙烯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向乙基7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(5.60g，21.8mmol)、2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼环己烷化合物与吡啶(1:1)(5.25g，21.81mmol)和碳酸钾(6g，43.6mmol)在二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中用氮气吹扫30min并添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(1.78g，2.18mmol)。将反应混合物在密封管中在120éC下加热18h。将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过柱色谱(硅胶，25％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(4.20g，78％)呈浅黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.08(s,1H),7.62(dd,J＝17.5&11.5Hz,1H),6.73(dd,J＝17.5&2.0Hz,1H),6.09(dd,J＝11.5&2.0Hz,1H),4.56(q,J＝7.0Hz,2H),3.01(s,3H),1.56(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)249.03(MH)+。
步骤2：乙基7-甲酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向步骤1中间体(2.5g，10mmol)在二噁烷(250mL)、水(50mL)中的(10éC)冷却的搅拌溶液中添加四氧化锇(5.1mL，0.40mmol)和高碘酸钠(6.46g，30.2mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物冷却至0éC并添加水(50mL)随后添加乙酸乙酯(100mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供(2.1g，83％)呈灰白色固体的标题化合物。1H MR(400MHz,CDCl3)↓↓10.93(s,1H),9.22(s,1H),4.61(q,J＝7.2Hz,2H),3.05(s,3H),1.57(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)250.97(MH)+。
步骤3：2-甲基呋喃并[3,4-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-6(8H)-酮：在0éC下向步骤2中间体(800mg，3.20mmol)在THF中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(121mg，3.2mmol)并将反应混合物搅拌15min。将反应混合物温热至室温并搅拌5h。将反应混合物冷却至0éC并通过添加丙酮(1mL)猝灭。将溶剂旋转蒸发。将水(10mL)添加至残余物并用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供(350mg，53％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.22(s,1H),5.83(s,2H),3.08(s,3H)；ESI-MS(m/z)207.02(MH)+。
步骤4：甲基7-(甲氧基甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向步骤3中间体(400mg，1.94mmol)在甲醇(20mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加NaOH(101mg，2.52mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用浓HCl(0.58mmol)填充并搅拌2min并浓缩至干燥。将残余物与甲苯共沸以获得呈棕黄色固体的中间体7-(羟甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸钠。将获得的固体溶解于DMA(10mL)中并冷却至0éC。将NaH(93mg，2.32mmol)添加至反应物并将获得的悬浮液搅拌15min。将反应混合物温热至室温并搅拌5min。将反应混合物冷却至0éC随后添加碘甲烷(5.82mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌10min并冷却至0éC并用饱和NH4Cl水溶液(2mL)猝灭。添加水(10mL)并将反应混合物用EtOAc(30mL)萃取。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过柱色谱(硅胶，10％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(200mg，41％)呈白色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)253.01(MH)+。
步骤5：7-(甲氧基甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：向步骤4中间体(200mg，0.79mmol)在MeOH(10mL)中的0éC搅拌冷却溶液中添加NaOH(38mg，0.95mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将溶剂在真空下蒸发。将获得的残余物溶解于水(10mL)中并用10％HCl酸化至pH-4。将获得的悬浮液用乙酸乙酯(20mL)萃取。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供(180mg，95％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.50(s,1H,D2O可交换),8.88(s,1H),5.16(s,2H),3.31(s,3H),2.89(s,3H)；ESI-MS(m/z)239.05(MH)+。
实例18：(ě)-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸的制备
步骤1：8-异丙基-2-甲基呋喃并[3,4-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-6(8H)-酮：向乙基7-甲酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(2.0g，7.99mmol)在THF(20mL)中的(-78éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加异丙基氯化镁的溶液(2.9M在2-甲基呋喃中的溶液，4.13mL，11.99mmol)。在相同温度下搅拌6h后，将反应物用饱和氯化铵在水(50mL)中的溶液，随后用乙酸乙酯(50mL)猝灭。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，30％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供0.65g(33％)的所希望的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.09(s,1H),4.53-4.48(m,1H),2.96(s,3H),2.94-2.87(m,1H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H),0.65(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)248.88(MH)+。
步骤2：7-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸钠：在0éC下，向步骤1中间体(0.65g，2.62mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.021g，0.524mmol)在水(5mL)中的溶液并允许得到的混合物升温至室温并在室温下搅拌16h。将反应物浓缩并与甲苯共沸以提供0.6g(80％)的标题产物。ESI-MS(m/z)288.89(MH)+。
步骤3：7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：向步骤2中间体(0.6g，2.08mmol)在THF(50mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(0.467g，4.16mmol)随后添加碘甲烷(0.521ml，8.32mmol)。允许所得物升温至室温并继续在室温下搅拌6h。将反应物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用10％HCl酸化，将分离的有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗物质用二乙醚(20mL)洗涤以提供0.35g(60％)的所希望的产物。
实例19：通过使用实例18中所述的类似程序制备下列实例：
(ě)-7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸；ESI-MS(m/z)267.03(MH)+和
(ě)-7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸；ESI-MS(m/z)278.83(MH)+。
实例20：(ě)-7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸
步骤1：乙基7-乙酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向乙基7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(15g，58.4mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(21.1g，58.4mmol)和三苯基膦(1.22g，4.67mmol)在甲苯(150mL)中的搅拌溶液中用氮气吹扫30min。然后将Pd2dba2(1.34g，2.33mmol)添加至上述混合物。将得到的混合物在密封管中在120éC下加热18h。通过LCMS和TLC观察中间体(乙基7-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯)的形成。将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发。将获得的残余物溶解于THF(100mL)中并在0éC下添加10％HCl(50mL)。将悬浮液温热至室温并搅拌2h。将反应物用水(50mL)稀释随后用乙酸乙酯(200mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过柱色谱(硅胶，25％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(13g，84％)呈浅黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.14(s,1H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.76(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)265.10(MH)+。
步骤2：2,8-二甲基呋喃并[3,4-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-6(8H)-酮：在0éC下，向步骤1中间体(6.5g，24.59mmol)在甲醇中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(1.2g，32.0mmol)并将反应混合物搅拌15min。将反应物温热至室温并在60éC下加热1h。将反应物冷却至0éC并通过添加丙酮(5mL)猝灭。将溶剂蒸发。添加水(50mL)至残余物随后添加乙酸乙酯(250mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供(5.1g，94％)呈黄棕色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.04(s,1H),6.24-6.03(m,1H),2.95(s,3H),1.76(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)221.01(MH)+。
步骤3：甲基7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向步骤2中间体(3.47g，15.75mmol)在甲醇(50mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加NaOH(819mg，20.48mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物用浓HCl(4.73mmol)填充并搅拌2min并浓缩至干燥。将残余物与甲苯共沸以获得呈棕黄色固体的中间体7-(1-羟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸钠。将获得的固体溶解于DMA(20mL)中并冷却至0éC。将NaH(0.756g，18.91mmol，矿物油中60％的分散体)添加至反应物并将获得的悬浮液搅拌15min。将反应混合物温热至室温并搅拌5min。将反应混合物冷却至0éC随后经5小时以五等部分添加碘甲烷(1.28mL，20.48mmol)。将反应物温热至室温并搅拌10min并冷却至0éC并用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭。将水(50mL)添加至反应混合物随后添加EtOAc(200mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过柱色谱(硅胶，8％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(2.75g，65％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓8.56(s,1H),5.29(q,J＝6.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.19(s,3H),2.82(s,3H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)266.86(MH)+。
步骤4：7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：向步骤3中间体(2.75g，10.33mmol)在MeOH(30mL)中的0éC搅拌冷却溶液中添加NaOH(1.23g，31.0mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将溶剂在真空下蒸发。将获得的残余物溶解于水(20mL)中并用10％HCl酸化至pH-4。将获得的悬浮液用乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供(2.4g，92％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.50(s,1H,D2O可交换),8.74(s,1H),5.42(q,J＝6.5Hz,1H),3.25(s,3H),3.00(s,3H),1.73(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)253.02(MH)+。
实例21：(ě)-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸的制备
遵循实例20中所述的类似程序制备标题化合物。ESI-MS(m/z)297.21(MH)+。
实例22：(ě)-7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：叔-丁基(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：在室温下，向7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸(1.0g，3.96mmol)在叔丁醇(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.11mL，7.93mmol)随后添加叠氮磷酸二苯酯(1.00mL，4.36mmol)并在相同温度下搅拌10min然后在100éC下搅拌4h。将反应混合物用水(10mL)稀释随后用DCM(10mL)稀释。分离各层并将水层用DCM(2Д15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速色谱(硅胶)进行纯化以提供800mg(62％)呈白色固体的所希望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.88(s,1H),8.59(s,1H),5.34(q,J＝6.5Hz,1H),3.22(s,3H),2.84(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H),1.49(s,9H)；ESI-MS(m/z)323.97(MH)+。
步骤2：7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向步骤1中间体(450mg，1.391mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.07mL，13.91mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(5mL)稀释并用碳酸氢钠溶液(3mL)碱化并用DCM(3Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供300mg(97％)呈白色固体的所希望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.04(s,1H),5.36(q,J＝6.5Hz,1H),3.21(s,3H),2.76(s,3H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)223.79(MH)+。
实例23：7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸的制备
步骤1：乙基7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向乙基7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(9.0g，35.1mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(12.66g，35.1mmol)和三苯基膦(736mg，2.80mmol)。将得到的混合物用氮气吹扫30min并添加Pd2dba2(806mg，1.4mmol)。将反应混合物在密封管中在120éC下加热18h。通过LCMS和TLC观察中间体(乙基7-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯)的形成。将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液转移至RB烧瓶并填充10％Pd/C并在大气压下氢化48h。将反应物通过硅藻土过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过柱色谱(硅胶，15％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(4.0g，38％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓8.62(s,1H),5.47(q,J＝6.5Hz,1H),4.47-4.39(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.39-3.30(m,1H),2.90(s,3H),1.75(d,J＝6.5Hz,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)295.09(MH)+。
步骤2：7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：向乙基7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(3.0g，10.19mmol)在乙醇(30mL)中的0éC搅拌冷却溶液中添加NaOH(815mg，20.38mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将溶剂在真空下蒸发。将获得的残余物溶解于水(20mL)中并用10％HCl酸化(pH-4)。将获得的悬浮液用乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供(2.6g，95％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.34(s,1H,D2O可交换),8.59(s,1H),5.42-5.36(m,1H),3.42-3.31(m,1H),3.27-3.19(m,1H),2.87(s,3H),1.65-1.55(m,3H),1.13-1.01(m,3H)；ESI-MS(m/z)267.09(MH)+。
实例24：(ě)-7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸的制备
步骤1：乙基7-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向1,4-二噁烷(50mL)和碳酸钾(7.68g，55.5mmol)的氮气吹扫的悬浮液中依次添加2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.50g，27.8mmol)、乙基7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(7.13g，27.8mmol)和PdCl2(dppf)(2.032g，2.78mmol)。将密封管盖上盖子并在110éC下搅拌15h。将反应混合物冷却至室温，添加水(50mL)随后添加乙酸乙酯(50mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(1.30g，16％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)↓↓8.97(s,1H),5.71(s,1H),5.23(s,1H),4.43(s,2H),4.42ˊ4.37(m,2H),3.46(s,3H),2.88(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z)292.93(MH)+。
步骤2：乙基7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向乙基7-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(1.25g，4.28mmol)在甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液里添加10％Pd-C(1.138g，1.069mmol)。允许反应在氢气压下(60psi)在Parr反应器中继续3h。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将硅藻土床用EtOAc(50mL)洗涤并将滤液旋转蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，15％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(250mg，20％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯form-d)↓↓8.83(s,1H),4.46(q,J＝6.9Hz,2H),4.35ˊ4.23(m,1H),4.18(t,J＝8.3Hz,1H),3.90(t,J＝8.1Hz,1H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z)294.99(MH)+。
步骤3：7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：向乙基7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(220mg，0.75mmol)在甲醇(10mL)和水(1mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加NaOH(60mg，1.50mmol)。将反应物在室温下搅拌0.5h。将溶剂旋转蒸发。将水(10mL)添加至反应物并使用10％HCl水溶液将pH调节至4随后添加乙酸乙酯(30mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥并过滤。将滤液旋转蒸发以提供200mg(100％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.61(bs,与D2O交换,1H),8.77(s,1H),4.28ˊ4.17(m,1H),4.04(t,J＝8.6Hz,1H),3.79(t,J＝8.2Hz,1H),3.16(s,3H),2.88(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)267.03(MH)+。
实例25：通过使用实例24下所述的步骤1-3制备下列化合物：
7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸；ESI-MS(m/z)237.02(MH)+；
(ě)-2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸；ESI-MS(m/z)265.08(MH)+；以及
(ě)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸；ESI-MS(m/z)279.07(MH)+。
实例26：(1S,2S)或(1R,2R)-7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸[立体化学是暂时分配的，其可以是(1S,2S)或(1R,2R)]的制备
以及
实例27：(1R,2R)或(1S,2S)-7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸[立体化学是暂时分配的，其可以是(1R,2R)或(1S,2S)]的制备
步骤1：乙基7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向乙基7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(1.0g，3.90mmol)和三丁基-(反式-2-甲氧基甲基-环丙基)-锡烷(通过WO 2009/125365中报道的程序制备)(1.61g，4.29mmol)在甲苯(20mL)中的氮气吹扫的溶液中添加PdCl2(PPh3)2(0.45g，0.39mmol)。将密封管盖上盖子并在135éC下搅拌48h。将反应混合物旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(0.9g，75％)呈油状物的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓8.84(s,1H),4.49-4.43(m,2H),3.59(dd,J＝10.3,6.4Hz,1H),3.47(dd,J＝10.3,7.1Hz,1H),3.42(s,3H),2.82(s,3H),2.63-253(m,1H),1.48-1.44(m,3H),1.27-1.25(m,2H),1.20-1.15(m,1H)；ESI-MS(m/z)306.94(MH)+。
步骤2：使用手性柱进行乙基7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯的分离以提供对映异构体1和对映异构体2。
(对映异构体1)：(1S,2S)或(1R,2R)-乙基7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯[立体化学是暂时分配的，其可以是(1S,2S)或(1R,2R)]。
手性HPLC RT：8.11min；ESI-MS(m/z)306.94(MH)+。
(对映异构体2)；(1R,2R)或(1S,2S)-乙基7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯[立体化学是暂时分配的，其可以是(1R,2R)或(1S,2S)]。
手性HPLC RT：9.63min，ESI-MS(m/z)306.94(MH)+。
步骤3：(1S,2S)或(1R,2R)-7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：向(1S,2S)或(1R,2R)-乙基7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(对映异构体1)(150mg，0.49mmol)在乙醇(10mL)和THF(20mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加2M NaOH(0.49mL，0.79mmol)。将反应物在室温下搅拌15min并且然后在60éC下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并将溶剂旋转蒸发。将水(30mL)添加至反应物并使用10％HCl水溶液将pH调节至2随后添加乙酸乙酯(50mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥并过滤。将滤液旋转蒸发以提供100mg(73.4％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.53(s,1H),8.74(s,1H),3.46-3.41(m,2H),3.26(s,3H),2.82(s,3H),2.63-253(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.27-1.25(m,2H)；ESI-MS(m/z)278.92(MH)+。
步骤4：(1R,2R)或(1S,2S)-7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：如步骤3中所述的程序，由(1R,2R)或(1S,2S)-乙基7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(对映异构体2)获得(1R,2R)或(1S,2S)-7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.53(s,1H),8.74(s,1H),3.46-3.41(m,2H),3.26(s,3H),2.82(s,3H),2.63-253(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.27-1.25(m,2H)；ESI-MS(m/z)278.92(MH)+。
实例28：(ě)-7-(仲丁基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸的制备
步骤1：乙基4-甲基-3-氧代己酸酯：在0éC下向3-乙氧基-3-氧代丙酸(6.47g，49.0mmol)在THF(20mL)的溶液里逐滴添加异丙基氯化镁溶液(2M在THF中，47.3mL，95mmol)并将反应混合物在20éC下搅拌5h。之后，该溶液冷却至0éC并且然后逐滴添加至2-甲基丁酸(5.34mL，49.0mmol)和CDI(6.35g，39.2mmol)的THF(25mL)溶液中，该添加是在室温下搅拌12h后进行。将合并的反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(25mL)猝灭，用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱使用己烷/乙酸乙酯(5:95)进行纯化以提供所希望的产物(4g，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.64(s,2H),2.63ˊ2.52(m,1H),1.70-1.54(m,1H),1.43ˊ1.29(m,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.9Hz,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)；GCMS(m/z)172.2(M)+。
步骤2：乙基4-甲基-2-(((2-甲基噻唑-5-基)氨基)亚甲基)-3-氧代己酸酯：将步骤1中间体(2g，11.61mmol)、和N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(1.54mL，11.61mmol)的混合物在120éC下搅拌1h。之后，将反应混合物冷却至0éC随后添加2-甲基噻唑-5-胺盐酸盐(1.749g，11.61mmol)和TEA(4.86mL，34.8mmol)在EtOH(20mL)中的溶液。将所得混合物在25éC搅拌16h。将反应混合物在真空下浓缩并将残余物用水(25mL)稀释随后用乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供1.5g(44％)的所希望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓12.42(d,J＝13.0Hz,1H),8.02(d,J＝13.0Hz,1H),7.63(s,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.60ˊ3.50(m,1H),2.59(s,3H),1.71-1.60(m,1H),1.36ˊ1.21(m,4H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-MS(m/z)297.0(MH)+。
步骤3：乙基7-(仲丁基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：在室温下，向步骤2中间体(1.5g，5.06mmol)在甲苯(25mL)中的溶液里添加DIPEA(6.19g，35.4mmol)和丙基膦酸酐(50％在乙酸乙酯中)(8.06mL，12.65mmol)。将得到的混合物在120éC下搅拌48h并且然后倒入冰水中并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(2Д50mL)、盐水(50mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20-30％EtOAc在己烷系统中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供600mg(43％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.70(s,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.62ˊ3.52(m,1H),2.87(s,3H),2.20ˊ2.06(m,1H),1.97ˊ1.82(m,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z)278.9(MH)+。
步骤4：7-(仲丁基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：向乙基7-(仲丁基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(0.6g，2.155mmol)在EtOH(10mL)和THF(20mL)中的0éC冷却的搅拌溶液中添加2M NaOH(2.15mL，4.31mmol)。将反应混合物温热至室温并在70éC下搅拌1h。将溶剂在真空下蒸发。将由此获得的残余物溶解于水(20mL)中并用10％HCl酸化至pH-2。将所得悬浮液用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥并过滤。将滤液旋转蒸发以提供(0.5g，93％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.71(s,1H),3.77ˊ3.68(m,1H),2.86(s,3H),2.20ˊ2.06(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H),0.72(t,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z)251.1(MH)+。
实例29：通过使用实例28中所述的类似程序制备下列化合物：
2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸，ESI-MS(m/z)249.2(MH)+。
实例30：7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：2-甲基-6-硝基-7-乙烯基噻唑并[5,4-b]吡啶：向7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(4.0g，14.59mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(9.26mL，29.2mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的氮气吹扫的溶液中依次添加碳酸钾(1.28g，9.30mmol)和PdCl2(PPh3)2(21.0g，1.459mmol)。将密封管盖上盖子并在100éC下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温；添加水(20mL)随后添加乙酸乙酯(30mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(2.0g，62％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.12(s,1H),7.10(dd,J＝17.5,12.1Hz,1H),6.71(d,J＝17.5Hz,1H),6.09(d,J＝11.7Hz,1H),2.92(s,3H)；ESI-MS(m/z)221.93(MH)+。
步骤2：7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶：向2-甲基-6-硝基-7-乙烯基噻唑并[5,4-b]吡啶(600mg，2.71mmol)在氯苯(20mL)中的搅拌溶液中依次添加氯化铁(17.60mg，0.108mmol)、PTSA(18.68mg，0.108mmol)和2-甲氧基乙醇(0.85mL，10.85mmol)。将密封管盖上盖子并在80éC下搅拌12h。将反应物冷却至室温并将溶剂旋转蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(300mg，37.2％)呈固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.12(s,1H),3.72(t,J＝6.6Hz,2H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),3.47(t,J＝4.7Hz,2H),3.36(t,J＝4.7Hz,2H),3.17(s,3H),2.93(s,3H)；ESI-MS(m/z)298.21(MH)+。
步骤3：7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(300mg，1.0mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(563mg，10.09mmol)、氯化铵(540mg，10.00mmol)和H2O(5.0mL)。将反应在80éC下加热2h。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，并将滤液旋转蒸发。添加水(30mL)至残余物随后添加乙酸乙酯(50mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并且固体残余物(230mg，85％)无需纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.01(s,1H),5.31(bs,2H),3.61(t,J＝7.1Hz,2H),3.55(t,J＝4.7Hz,2H),3.43(t,J＝4.7Hz,2H),3.23(s,3H),3.20(t,J＝7.3Hz,2H),2.75(s,3H)；ESI-MS(m/z)268.3(MH)+。
实例31：叔-丁基(7-甲酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：2-甲基-7-乙烯基-7,7a-二氢噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸：向乙基2-甲基-7-乙烯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(12.0g，47.9mmol)在乙醇(150mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(2.30g，57.5mmol)溶解于水(25mL)中的溶液并在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发在真空下并将残余物用HCl水溶液(10％)酸化并将所得沉淀物过滤并干燥以提供9.0g(84％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.61(s,1H),8.87(s,1H),7.45(dd,J＝17.5,11.5Hz,1H),6.74(dd,J＝17.5,2.5Hz,1H),5.94(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),2.87(s,3H)；ESI-MS(m/z)220.87(MH)+。
步骤2：叔-丁基(2-甲基-7-乙烯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向步骤1中间体(8g，36.0mmol)在叔丁醇(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(10.0mL，72.0mmol)随后添加叠氮磷酸二苯酯(8.25mL，36.0mmol)并且然后在100éC下搅拌得到的混合物2h。将反应物冷却至室温并将溶剂在真空下蒸发。将粗残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供5.0g(48％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.12(s,1H),8.43(s,1H),7.03-6.96(m,1H),6.89-6.85(m,1H),5.91-5.88(m,1H),2.86(s,3H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z)292.10(MH)+。
步骤3：叔-丁基(7-甲酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向步骤2中间体(5.0g，17.16mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(20mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加四氧化锇(0.436g，1.716mmol)和偏高碘酸钠(11.0g，51.5mmol)。将反应混合物升至室温并且然后在相同温度下搅拌3h。将反应物冷却至0éC并添加水(50mL)随后添加乙酸乙酯(100mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供4.0g(79％)呈浅黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.81(s,1H),10.17(s,1H),9.40(s,1H),2.92(s,3H),1.52(s,9H)；ESI-MS(m/z)294.13(MH)+。
实例32：(ě)-2-甲基-7-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：叔-丁基(7-(1-羟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：在-78éC下向叔-丁基(7-甲酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(500mg，1.70mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(1.12mL，3.41mmol，3M在THF中)并在相同温度下搅拌得到的混合物2h。将得到的混合物用饱和氯化铵水溶液(2mL)猝灭随后添加水(5mL)并用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(40％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供270mg(51％)呈白色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)310.22(MH)+。
步骤2：叔-丁基(2-甲基-7-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向步骤1中间体(200mg，0.646mmol)在DCM(20mL)中的(-30éC)冷却的搅拌溶液中添加Et3N(1.293mmol)随后添加甲基磺酰氯(0.776mmol)。将反应混合物在-30éC下搅拌30min。通过TLC监测中间体形成并在-30éC下将吡咯烷(2.59mmol)添加至上述混合物。将反应混合物温热至室温并且然后搅拌4h。将反应混合物旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供95mg(40％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.94(s,1H),9.31(s,1H),4.62(q,J＝6.5Hz,1H),2.83(s,3H),2.79-2.66(m,2H),2.58-2.47(m,2H),1.90-1.82(m,4H),1.56(s,9H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)363.41(MH)+。
步骤3：2-甲基-7-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：
向步骤2中间体(150mg，0.414mmol)在DCM(10mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加三氟乙酸(4.14mmol)。将得到的混合物温热至室温并且然后搅拌5h。将反应混合物冷却至0éC并添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)随后添加DCM(10mL)。分离各层并将水层用DCM(2Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供100mg(92％)呈浅黄色半固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)263.08(MH)+。
实例33：遵循实例32中所述的类似程序制备下列实例：
(ě)-7-(1-(二甲氨基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)237.11(MH)+；
(ě)-7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)250.27(M)+；以及
(ě)-7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺，ESI-MS(m/z)262.93(MH)+。
实例34：7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：叔-丁基(7-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向叔-丁基(7-甲酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(1.65g，5.62mmol)在THF(25mL)中的(-78éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加异丙基溴化镁(2.9M在2-甲基呋喃中，4.85mL，14.06mmol)并将得到的混合物在相同温度下搅拌2h。在0éC下将反应物用饱和氯化铵溶液猝灭并且然后用乙酸乙酯(50mL)稀释随后添加水(20mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д75mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下浓缩滤液并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20-30％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供1.10g(58％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.10(s,1H),8.15(brs,1H,D2O可交换),5.44-5.40(m,1H),2.85(s,3H),2.27-2.15(m,1H),1.55(s,9H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)338.40(MH)+。
步骤2：1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙烷-1-醇：向步骤1中间体(1.0g，2.96mmol)在DCM(20mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加TFA(1.142mL，14.82mmol)。允许得到的混合物升温至室温并且然后搅拌6h。将溶剂旋转蒸发并将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并且然后用DCM(2Д75mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下浓缩滤液并将粗产物与己烷一起研磨并滤出以提供0.7g(100％)的标题化合物。将粗产物无需进一步纯化原样用于下一步骤。
步骤3：7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在0éC下向步骤2中间体(0.56g，2.36mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加60％氢化钠(0.113g，2.83mmol)并且然后在相同温度下搅拌10min随后添加碘甲烷(0.162mL，2.60mmol)。然后将得到的混合物在0éC下搅拌3h并且然后用乙酸乙酯(30mL)稀释随后用水(10mL)稀释。分离各层并将有机层用水(2Д20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下浓缩滤液并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20-30％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供0.56g(94％)呈白色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.03(s,1H),5.37(brs,2H,D2O可交换),4.86(d,J＝8.5Hz,1H),3.20(s,3H),2.75(s,3H),2.32-2.28(m,1H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),0.65(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)252.21(MH)+。
实例35：通过使用实例34中所述的类似程序制备下列实例：
(ě)-7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)285.9(MH)+；
(ě)-7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)304.0(MH)+；
(ě)-7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)250.1(MH)+；以及
(ě)-7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；ESI-MS(m/z)264.15(MH)+。
实例36：(ě)-7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：叔-丁基(7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：在-78éC下，向叔-丁基(7-甲酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(2.0g，6.82mmol)在THF(40mL)中的溶液经10min逐滴添加叔-丁基锂(1.9M在戊烷中的溶液，4.0mL，7.5mmol)。将得到的混合物在-78éC下搅拌5min。将反应物用饱和NH4Cl(20mL)水溶液和乙酸乙酯(50mL)猝灭，分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.64g(27％)呈黄色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.11(s,1H),8.93(s,1H),6.76(d,J＝5.0Hz,1H),5.47(d,J＝5.0Hz,1H),2.81(s,3H),1.47(s,9H),0.90(s,9H)；ESI-MS(m/z)352.41(MH)+。
步骤2：1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇：在25éC下向步骤1中间体(0.5g，1.423mmol)在乙酸乙酯(5mL)的溶液中添加氯化锡(IV)(0.501mL，4.27mmol)并将反应物搅拌5min。完成后，反应混合物用NaHCO3(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将反应物通过硅藻土床过滤并分离有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并将粗残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.3g(84％)呈白色固体的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.97(s,1H),5.85(d,J＝4.5Hz,1H),5.52(s,2H),5.36(d,J＝4.6Hz,1H),2.73(s,3H),0.93(s,9H).ESI-MS(m/z)252.1(MH)+。
步骤3：7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在0éC下向步骤2中间体(0.3g，1.591mmol)在THF(10mL)中的溶液分批添加氢化钠(60％在矿物油中，0.095g，2.38mmol)并将反应混合物在0éC-10éC下搅拌30min。在10éC下向反应混合物逐滴添加MeI(0.80mL，1.430mmol)并将反应物在25éC下继续搅拌6h。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。分离有机层，旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.173g(55％)标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.02(s,1H),5.45(s,2H),4.97(s,1H),3.23(s,3H),2.74(s,3H),0.95(s,9H)；ESI-MS(m/z)265.9(MH)+。
实例37：(ě)-2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺的制备
步骤1：7-溴-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向7-溴-2-甲基-6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶(10g，36.5mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(20.37g，365mmol)、氯化铵(19.52g，365mmol)和H2O(20mL)。将反应在80éC下加热4h。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，并将滤液旋转蒸发。添加水(50mL)至残余物随后添加乙酸乙酯(100mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并且固体残余物(6.5g，75％)无需纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.09(s,1H),5.75(s,2H),2.78(s,3H)；ESI-MS(m/z)244.0(MH)+。
步骤2：二-叔-丁基(7-溴-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)二氨基甲酸酯：向步骤1中间体(6.5g，26.6mmol)在THF(65mL)中的搅拌溶液中同时添加DIPEA(13.95mL，80mmol)、DMAP(0.325g，2.66mmol)和二-叔-丁基二碳酸酯(15.46mL，66.6mmol)。将所得混合物在70éC下加热2h。将反应混合物在真空下浓缩并将残余物通过快速柱色谱(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱液)进行纯化以提供9g(76％)呈黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.59(s,1H),2.89(s,3H),1.35(s,18H)；ESI-MS(m/z)444.0(MH)+。
步骤3：叔-丁基(7-溴-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向步骤2中间体(9g，20.25mmol)在MeOH(90mL)的溶液中添加碳酸钾(9.01g，65.2mmol)并将反应混合物在70éC下搅拌2h。在真空下蒸发甲醇并将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并过滤。将水(50mL)添加至滤液并分离这两层并将水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥并过滤。将滤液旋转蒸发以提供粗产物，其用己烷(50mL)洗涤以提供纯的(4.4g，63％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.16(s,1H),8.52(s,1H),2.86(s,3H),1.47(s,9H)；ESI-MS(m/z)344.0(MH)+。
步骤4：叔-丁基(2-甲基-7-乙烯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向步骤3中间体(7.0g，20.34mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(9.67g，30.5mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加PdCl2(PPh3)2(1.43g，2.03mmol)并将反应物在115éC下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱液)进行纯化以提供3.5g(59％)的呈固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.11(s,1H),8.43(s,1H),6.99(dd,J＝17.7,11.4Hz,1H),6.87(dd,J＝17.7,2.5Hz,1H),5.90(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),2.86(s,3H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z)292.4(MH)+。
步骤5：叔-丁基(7-甲酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：将四氧化锇(0.305g，1.201mmol)和高碘酸钠(7.71g，36.0mmol)添加至叔-丁基(2-甲基-7-乙烯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(3.5g，12.01mmol)在ACN/THF/水(1:1:1，50mL)中的搅拌溶液中。将得到的混合物在25éC下搅拌2h。完成后，将反应混合物冷却至0éC并添加水(50mL)随后添加乙酸乙酯(100mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供2.5g(71％)的所希望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.81(s,1H),10.17(s,1H),9.41(s,1H),2.92(s,3H),1.52(s,9H).ESI-MS(m/z)294.1(MH)+。
步骤6：叔-丁基(2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向步骤5中间体(2.5g，8.52mmol)在DMSO(15mL)中的搅拌溶液中添加分子筛和三氟甲基三甲基硅烷(1.51mL，10.23mmol)。将反应混合物在氮气氛下在25éC下搅拌。1h后，添加碳酸钾(1.18g，8.52mmol)和DCM(20mL)并将反应物继续搅拌另外的2h。将反应混合物用水(5mL)猝灭并用乙酸乙酯(25mLД3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗残余物通过快速柱色谱(硅胶，30％乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱液)进行纯化以提供2g(65％)呈固体的所希望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.08(s,1H),8.64(s,1H),8.34(d,J＝6.2Hz,1H),6.23-6.11(m,1H),2.86(s,3H),1.48(s,9H)；ESI-MS(m/z)364.3(MH)+。
步骤7：叔-丁基(2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向步骤6中间体(2g，5.50mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.913g，6.61mmol)和MeI(0.413mL，6.61mmol)。将得到的混合物在氮气氛下在25éC下搅拌。1h后，将反应混合物用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(25mLД3)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗残余物通过快速柱色谱(硅胶，30％乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱液)进行纯化以提供1.7g(82％)呈固体的所希望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.97(s,1H),8.29(s,1H),5.98(q,J＝7.5Hz,1H),3.54(s,3H),2.88(s,3H),1.48(s,9H)；ESI-MS(m/z)378.2(MH)+。
步骤8：2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在氮气氛下将氯化锡(IV)(2.23ml，19.08mmol)逐滴添加至叔-丁基(2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(1.8g，4.77mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中并将得到的混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应混合物用NaHCO3(20mL)水溶液猝灭并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将反应物通过硅藻土床过滤并分离有机层并经无水硫酸钠干燥。然后将粗残余物通过快速柱色谱(硅胶，30％乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱液)进行纯化以提供1g(76％)呈固体化合物的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.13(s,1H),5.84(q,J＝7.7Hz,1H),5.66(s,2H),3.44(s,3H),2.78(s,3H)；ESI-MS(m/z)278.2(MH)+。
实例38：4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯胺的制备
步骤1：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)苯：在0éC下，向4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(1.0g，4.15mmol)在乙腈(25mL)中的搅拌溶液中添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(2.216g，8.30mmol)。在相同温度下搅拌15min后，逐滴添加氢氧化钾(2.32g，41.5mmol)在水(25.0mL)中的溶液。然后将得到的混合物在25éC下搅拌16h。然后将反应混合物倒入冰水中随后添加乙酸乙酯(15mL)。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2Д20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.7g(58％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.04-7.96(m,2H),7.64-7.21(m,2H)；GC-MS 289.84(M)+。
步骤2：叔-丁基(4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯：向步骤1中间体(0.5g，1.718mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中依次添加叔-丁基氨基甲酸酯(0.302g，2.58mmol)、Pd(OAc)2(0.039g，0.172mmol)、XPhos(0.082g，0.172mmol)和Cs2CO3(1.120g，3.44mmol)。将反应物在100éC下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并且然后通过硅藻土过滤。将硅藻土床用乙酸乙酯(20mL)彻底洗涤并将合并的滤液在真空下蒸发。然后将粗产物通过快速柱色谱进行纯化以得到0.35g(62％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.76(s,1H),7.95(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.48-7.01(m,2H),1.52-1.45(s,9H)。
步骤3：4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯胺：在0éC下向步骤2中间体(0.2g，0.611mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.141mL，1.833mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4h。然后将反应物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。分离各层并将水层用乙酸乙酯(3Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供0.12g(86％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(t,J＝74.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.56(s,2H)；GCMS 227.07(M)+。
实例39：3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺的制备
步骤1：2-氯-4-硝基苯甲酰肼：在室温下向甲基2-氯-4-硝基苯甲酸酯(3g，13.92mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(2.09mL，41.7mmol)。将得到的混合物在80éC下回流16h。将溶剂在真空下浓缩以得到2.50g(83％)呈白色固体的所希望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.81(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),4.61(s,2H)；ESI-MS(m/z)216.14(MH)+。
步骤2：2-(2-氯-4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑：在120éC下将2-氯-4-硝基苯并酰肼(0.5g，2.32mmol)在原甲酸三甲酯(7.72mL，46.4mmol)的混合物加热16h。将反应混合物在真空下浓缩并将粗产物通过柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.3g(57％)所希望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.58(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,1H)；ESI-MS(m/z)225.78(MH)+。
步骤3：3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺：向2-(2-氯-4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑(0.25g，1.11mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.31g，5.54mmol)随后添加氯化铵(0.296g，5.54mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将得到的混合物在90éC下搅拌1h。将溶剂在真空下浓缩并将残余物用乙酸乙酯(5mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液在真空下蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.15g(69％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.25(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.19(s,2H)；MS(m/z)195.71(MH)+。
实例40：5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的制备
步骤1：5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶：向2,5-二氯-3-硝基吡啶(3.0g，15.55mmol)在MeOH(60mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加甲醇钠(5M在甲醇中，31.1mL，155mmol)并允许反应物在25éC下搅拌2h。完成后，添加冷水(10mL)并将混合物用EtOAc(2Д50mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发以提供5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2.81g，96％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.03(s,3H)；ESI-MS(m/z)188.9(MH)+。
步骤2：5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺：向5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2.8g，14.85mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(10.78g，193mmol)、氯化铵(10.33g，193mmol)和H2O(18.7mL)。将反应物在80éC下加热2h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，并将滤液旋转蒸发。添加水(25mL)至残余物随后添加乙酸乙酯(50mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(25mL)洗涤、经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc(60:40)作为洗脱液)进行纯化以提供5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.85g，79％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓7.32(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(s,2H),3.85(s,3H)；ESI-MS(m/z)158.9(MH)+。
实例41：5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-胺的制备
步骤1：3-氯-2,6-二甲氧基-5-硝基吡啶：向2,6-二甲氧基-3-硝基吡啶(5g，27.2mmol)在乙腈(60mL)中的搅拌溶液中添加N-氯丁二酰亚胺并允许反应物在80éC下搅拌6h。冷却至室温后，将反应物通过添加水(25mL)猝灭。将反应混合物通过乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用10％亚硫酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc(80:20)作为洗脱液)进行纯化以提供3-氯-2,6-二甲氧基-5-硝基吡啶(2g，33％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.73(s,1H),4.21(s,3H),4.20(s,3H)；ESI-MS(m/z),218.8(MH)+。
步骤2：5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-胺：向3-氯-2,6-二甲氧基-5-硝基吡啶(1g，4.57mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(3.32g，59.5mmol)、氯化铵(3.18g，59.5mmol)和H2O(5.8mL)。将反应物在80éC下加热2h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，并将滤液旋转蒸发。添加水(25mL)至残余物随后添加乙酸乙酯(50mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(25mL)洗涤、经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发至5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-胺(0.6g，69.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.16(s,1H),4.72(s,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H)。
实例42：5-氯-6-(异噁唑-4-基)吡啶-3-胺的制备
步骤1：4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)异噁唑：向2,3-二氯-5-硝基吡啶(0.5g，2.59mmol)和异噁唑-4-基硼酸(0.292g，2.59mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)的溶液中添加K2CO3(0.716g，5.18mmol)。将得到的混合物通过氮气吹扫30min彻底脱氧并且然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.212g，0.259mmol)。将得到的混合物在100éC下加热16h。将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.11g(19％)呈黄色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)225.75(MH)+。
步骤2：5-氯-6-(异噁唑-4-基)吡啶-3-胺：向4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)异噁唑(0.110g，0.488mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.272g，4.88mmol)并且然后在室温下添加氯化铵(0.261g，4.88mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应物在95éC下加热并搅拌1h。将反应物用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释。分离各层并将有机层用乙酸乙酯(2Д5mL)萃取。将合并的有机层用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供90mg(94％)的标题化合物。ESI-MS(m/z)195.95(MH)+。
实例43：3-氯-4-(吡嗪-2-基)苯胺的制备
步骤1：甲基3-氯-4-(吡嗪-2-基)苯甲酸酯：向(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(2.05g，9.60mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液里添加2-氯吡嗪(0.78mL，8.73mmol)和K2CO3(2.41g，17.46mmol)。将得到的混合物通过进行氮循环三次彻底脱氧并且然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.71g，0.873mmol)并将得到的混合物在100éC下加热16h。将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供1.0g(46％)的呈白色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)248.84(MH)+。
步骤2：3-氯-4-(吡嗪-2-基)苯甲酸：在0éC下，向步骤1中间体(1.0g，4.02mmol)在MeOH(10mL)&水(2mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.241g，6.03mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应物冷却至室温并将溶剂在真空下蒸发。将水(10mL)添加至反应物并使用10％HCl水溶液将pH调节至1随后添加乙酸乙酯(20mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供0.8g(85％)白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.52(s,1H),9.01(s,1H),8.83(d,J＝2.5Hz,1H),8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(s,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z)235.08(MH)+。
步骤3：叔-丁基(3-氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸酯：向步骤2中间体(0.8g，3.41mmol)在叔丁醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.95mL，6.82mmol)和[叠氮(苯氧基)磷酰基]氧苯(0.813mL，3.75mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌5min并且然后加热至90éC并搅拌4h。将反应物冷却至室温并将溶剂在真空下蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)进行纯化以提供0.540g(52％)白色固体。ESI-MS(m/z)305.97(MH)+。
步骤4：3-氯-4-(吡嗪-2-基)苯胺：向步骤3中间体(0.540g，1.766mmol)在二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl在二噁烷(4.42mL，17.66mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发并与甲苯共沸随后用二乙醚洗涤。将乙酸乙酯(10mL)添加至上述获得的残余物中，随后添加碳酸氢钠(5mL)的饱和溶液并将pH调节至9-10。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以提供0.3g(83％)黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.86(s,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),5.81(s,2H)；ESI-MS(m/z)206.26(MH)+。
实例44：遵循实例43中所述的类似程序制备以下化合物：
3-氯-4-(嘧啶-2-基)苯胺；ESI-MS(m/z)206.04(MH)+。
实例45：3-氯-4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺的制备
步骤1：(1-(4-氨基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇：向氢化铝锂(0.204g，5.36mmol)在THF(5mL)中的搅拌且(0éC)冷却的悬浮液中逐滴添加乙基1-(4-氨基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(1.0g,3.57mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h后，将反应混合物用冰冷水猝灭并通过硅藻土过滤。将滤液在减压下蒸发以给出粗产物，其通过快速柱色谱进行纯化以给出0.8g(94％)灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),6.57(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.13(s,1H),5.74(s,2H),5.02(t,J＝5.5Hz,1H),4.38(d,J＝5.5Hz,2H),2.02(s,3H)；ESI-MS(m/z)237.84(MH)+。
步骤2：3-氯-4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺：向氢化钠(0.101g，2.52mmol)在无水THF(3mL)中的(0éC)冷却的搅拌悬浮液中逐滴添加(1-(4-氨基-2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.3g，1.262mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将得到的混合物在0éC下搅拌15min。然后在相同温度下，将碘甲烷(0.158mL，2.52mmol)逐滴添加至上述混合物并且然后将得到的混合物在相同温度下搅拌2h。将反应混合物用冰冷水猝灭并用EtOAc(3Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以给出0.2g(63％)呈灰白色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.15(s,1H),5.76(s,2H),4.30(s,2H),3.25(s,3H),2.03(s,3H)；ESI-MS(m/z)251.83(MH)+。
实例46：5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-胺的制备。
步骤1：5-溴-3-氯-N-(丙-2-炔-1-基)吡啶酰胺：向5-溴-3-氯吡啶甲酸(10g，42.3mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加HOBT(3.24g，21.15mmol)、EDCI(6.57g，42.3mmol)和Et3N(11.79mL，85mmol)并允许反应混合物搅拌30min。之后，添加丙-2-炔-1-胺(3.30mL，51.6mmol)并允许反应混合物在25éC下搅拌14h。完成后，将反应混合物用水(500mL)猝灭并将水相用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供3.50g(30％)呈白色固体的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.12(t,J＝6.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.48(s,1H),4.12ˊ3.98(m,2H),3.17(s,1H).ESI-MS(m/z)274.9(MH)+。
步骤2：2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基噁唑：在25éC下在含有步骤1中间体(1.8g，6.58mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液的25mL密封管中逐滴添加三氟甲磺酸(5.84mL，65.8mmol)并将反应物在90éC下加热14h。将溶剂在减压下除去并将残余物溶解于水(20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和。将水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供1.60g(89％)呈白色固体的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.82(s,1H),8.54(s,1H),7.17(s,1H),2.09(s,3H).ESI-MS(m/z)273.13(MH)+。
步骤3：5-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-胺：在氮气吹扫下，向步骤2中间体(1.55g，5.67mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(0.740ml，5.67mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(1.55g，1.69mmol)、xantphos(0.492g，0.850mmol)和Cs2CO3(2.77g，8.50mmol)。将反应物加热至80éC持续16h。完成后，允许反应混合物冷却至室温，用二乙醚(400mL)稀释并用盐水(100mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并且残余物无需纯化。ESI-MS(m/z)330.28(MH)+。
步骤4：5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-胺：向步骤3中间体(1.87g)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(20mL)并将反应物在25éC下搅拌6h。将溶剂在减压下除去并将残余物用水(20mL)、乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和NaHCO3(20mL)水溶液中和。将水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.4g(经两个步骤34％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.97(s,1H),7.07(s,1H),6.96(s,1H),6.16(s,2H),2.35(s,3H)；MS(m/z)210.33(MH)+。
实例47：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
步骤1：甲基3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸酯：在氮气吹扫下向甲基3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸酯(2.5g，8.83mmol)、2H-1,2,3-三唑(0.732g，10.60mmol)和K2HPO4(3.08g，17.67mmol)在甲苯(25mL)中的搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(0.607g，0.662mmol)和二-叔-丁基-[2-[2,4,6-三(丙烷-2-基)苯基]苯基]膦(0.563g，1.325mmol)。将反应混合物在搅拌下在120éC下加热2h。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将硅藻土床用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供1.3g(54％)的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.78(t,J＝1.8Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,2H),8.23-8.21(m,1H),3.97(s,3H)；ESI-MS(m/z)271.87(MH)+。
步骤2：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸：向步骤1中间体(1.0g，3.69mmol)在MeOH(10mL)中的溶液里添加NaOH水溶液(2.458mL，7.37mmol)并将反应混合物在25éC下搅拌4h。反应完成后，蒸发溶剂，并将由此获得的残余物用乙醚(25mL)洗涤，溶解于水(10mL)中并用10％HCl水溶液酸化至pH 2-3。所得沉淀物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.5g(53％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.92(s,1H),8.76(t,J＝1.8Hz,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(s,2H),8.23-8.21(m,1H)；ESI-MS(m/z)257.82(MH)+。
步骤3：叔-丁基(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯：向步骤2中间体(0.4g，1.55mmol)在叔丁醇(2.231mL，23.33mmol)中的溶液中添加DPPA(0.368mL，1.711mmol)和Et3N(0.650mL，4.67mmol)。将反应物在100éC下搅拌2h。完成后，将溶剂蒸发，用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.25g(49％)的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.09(s,1H),8.55(t,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,2H),7.90ˊ7.83(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤4：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺：在25éC下向步骤3中间体(0.25g，0.762mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的搅拌溶液中添加SnCl4(0.36mL，3.05mmol)并将反应混合物在25éC下搅拌5min。之后，将反应物用NaHCO3水溶液(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.130g(75％)的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.13(s,2H),7.52(t,J＝2.1Hz,1H),7.36-7.34(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.08(s,2H)；ESI-MS(m/z)229.33(MH)+。
实例48：3-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备。
步骤1：3-(3-氯-5-硝基苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑：向3-氯-5-硝基苄腈(2.0g,10.96mmol)在DMF(20mL)的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(0.91g，13.15mmol)和K3PO4(3.49g，16.43mmol)。将得到的混合物在100éC下加热1h。如通过TLC监测指示的，完成至相应氨肟的转化后，逐滴添加乙酰氯(0.78ml，10.96mmol)并将反应混合物在120éC下加热2h。完成后，将热混合物倒入碎冰中。将获得的固体过滤并通过快速柱色谱(硅胶，10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(0.81g，31％)呈固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.63-8.59(m,1H),8.54-8.51(m,1H),8.38-8.42(m,1H),2.73(s,3H)；ESI-MS(m/z)239.8(MH)+。
步骤2：3-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺：向步骤1中间体(0.8g，3.34mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.86g，33.4mmol)、氯化铵(1.79g，33.4mmol)和H2O(2.5mL)。将反应在80éC下加热4h。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，并将滤液旋转蒸发。添加水(20mL)至残余物随后添加乙酸乙酯(50mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并且固体残余物(0.21g，30％)无需纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.18(dd,J＝2.1,1.4Hz,1H),7.05(t,J＝1.7Hz,1H),6.76(t,J＝2.0Hz,1H),5.79(s,2H),2.65(s,3H)；ESI-MS(m/z)210.3(MH)+。
实例49：3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺的制备和3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺的制备
步骤1：2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑和1-(2-氯-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑：在室温下向2(H)-1,2,3-三唑(0.649g，9.40mmol)在DMF(20mL)中的溶液里分批添加氢化钠(0.376g，9.40mmol)并且然后在室温下搅拌混合物1h。然后将反应混合物冷却至0éC，并且逐滴添加2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.50g，8.54mmol)在DMF(10mL)至的溶液。在0éC下，将得到的混合物搅拌1.5h并且然后在室温下搅拌1.5h。将混合物用冰冷的水猝灭并用EtOAc(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用水(2Д30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以留下粗品，其通过快速柱色谱(硅胶，20-30％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以给出2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(0.6g，31％)和1-(2-氯-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑(0.8g，42％)。
2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.39(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),8.30(s,2H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H).ESI-MS(m/z)224.7(MH)+。
1-(2-氯-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.74(d,J＝1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.42(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H).ESI-MS(m/z)224.7(MH)+。
步骤2：3-氯-4-(2(H)-1,2,3-三唑-2-基)苯胺：在室温下向2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(0.6g，2.67mmol)在EtOH(20mL)、2N HCl(水溶液)(16.9mL)中的溶液里添加氯化锡(II)(2.53g，13.36mmol)。将所得白色悬浮液在90éC下加热1h。将反应物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释随后用水(50mL)稀释。将混合物用1NNaOH(5mL)水溶液碱化并分离各层。将水层用乙酸乙酯(2Д30mL)萃取并将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以得到粗品，其通过快速柱色谱(硅胶，30％EtOAc在己烷中的溶液)进行纯化以给出(500mg，96％)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.01(s,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝2.5Hz,1H),6.61(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.88(s,2H)；ESI-MS(m/z)195.0(MH)+。
步骤3：3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺：遵循上述步骤2中所述的类似程序，由1-(2-氯-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑(0.8g，3.56mmol)制备标题化合物，以提供600mg(87％)呈灰白色固体的3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.35(s,1H),7.89(s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.91(s,2H)；ESI-MS(m/z)195.2(MH)+。
实例50：通过使用实例49下所述的程序制备下列化合物：
3,5-二氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺，ESI-MS(m/z)229.4(MH)+；
3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺，ESI-MS(m/z)208.9(MH)+；
3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺，ESI-MS(m/z)208.8(MH)+；
5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈，ESI-MS(m/z)199.88(MH)+；
5-氨基-2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈，ESI-MS(m/z)200.76(MH)+；以及
6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺，ESI-MS(m/z)229.80(MH)+，
实例51：5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈的制备
步骤1：5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈：在室温下向2(H)-1,2,3-三唑(0.913g，13.24mmol)在DMF(15mL)中的溶液分批添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.530g，13.24mmol)并且然后在室温下搅拌混合物1h。然后将反应混合物冷却至0éC，并逐滴添加2-氟-5-硝基苄腈(2.0g，12.04mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在0éC下，将得到的混合物搅拌1.5h并且然后在室温下搅拌1.5h。将混合物用冰冷的水猝灭并用EtOAc(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用水(2Д50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以留下粗品，其通过快速柱色谱(硅胶，20％-30％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以给出5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈(1.2g，46.3％产率)和5-硝基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(0.7g，27.0％产率)。
5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.68(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),8.44(s,2H),8.40(d,J＝8.5Hz,1H).ESI-MS(m/z)216.04(MH)+。
5-硝基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.95(d,J＝1.3Hz,1H),8.75(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H)；ESI-MS(m/z)216.00(MH)+。
步骤2：5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈：在室温下向5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈(1.20g，5.58mmol)在EtOH(20mL)中的溶液里添加铁粉(1.24g，22.31mmol)和氯化铵(1.193g，22.31mmol)。将所得白色悬浮液在90éC下搅拌1h。将反应物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释并通过硅藻土床过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将合并的滤液用水洗涤并分离各层。将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取并将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发以得到粗品，其通过快速柱色谱(硅胶，30％EtOAc在己烷中的溶液)进行纯化以提供800mg(77％)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.11(s,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.01(s,2H)；ESI-MS(m/z)186.39(MH)+。
实例52：通过使用实例51中所述的程序制备下列化合物：
4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺；ESI-MS(m/z)227.98(MH)+；
4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺；ESI-MS(m/z)229.02(MH)+；
3-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺；ESI-MS(m/z)179.32(MH)+；
5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺；ESI-MS(m/z)180.06(MH)+；
5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺；ESI-MS(m/z)194.51(MH)+；
5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈，ESI-MS(m/z)186.96(MH)+；
3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺；ESI-MS(m/z)193.07(MH)+；
3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺；ESI-MS(m/z)193.07(MH)+；
5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺，GC-MS(m/z)194.08(M)+；以及
6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺；ESI-MS(m/z)228.98(M)+。
实例53：5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺的制备
步骤1：2-溴-5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺的制备：向5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1.0g，0.511mmol)在DMF(10mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加NBS(0.91g，0.511mmol)在DMF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌0.5h后，将水(20mL)添加至反应物随后添加乙酸乙酯(20mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷系统中的溶液作为洗脱液)进行纯化随后用乙酸乙酯研磨以提供1.0g(71％)呈灰白色固体的所希望的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.10(s,2H),7.37(s,1H),5.75(s,2H)；ESI-MS(m/z)274.02(MH)+。
步骤2：5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺：在0éC下向步骤1中间体(1.0g，0.511mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠在甲醇(0.4mL，12.75mmol，25％wt在甲醇中的溶液)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌15min并且然后在80éC下搅拌1h。将反应物冷却至室温并添加冰。将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷系统中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供600mg(73％)呈灰白色固体的所希望的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.04(s,2H),7.07(s,1H),5.86(s,2H),3.85(s,3H)；ESI-MS(m/z)226.0(MH)+。
实例54：通过使用与实例53中所述的程序类似的类似程序制备下列化合物：
5-氯-2-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺；ESI-MS(m/z)225.83(MH)+；
2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺，GC-MS(m/z)259.13(M)+；
5-氯-2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺；GC-MS(m/z)223.98(M)+；以及
2-乙氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺；ESI-MS(m/z)274.1(MH)+。
实例55：5-氯-6-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺的制备
步骤1：3-氯-2-甲氧基-5-硝基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶：向2-溴-5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(3.5g，13.09mmol)在四氢呋喃(30mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加2H-1,2,3-三唑(0.904g，13.09mmol)在THF(5mL)中的溶液和碳酸钾(1.809g，13.09mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌12h后，添加水(20mL)随后添加乙酸乙酯(100mL)。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，30％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供1.0g(30％)呈灰白色固体的所希望的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.85(s,1H),8.26(s,2H),4.10(s,3H)；ESI-MS(m/z)255.87(MH)+。
步骤2：5-氯-6-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺：在0éC下，向步骤1中间体(1.0g，3.91mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(0.628g，11.8mmol)和铁粉(0.655g，11.8mmol)。然后将反应混合物在80éC下搅拌1h。将反应物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，50％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供0.6g(68％)呈灰白色固体的所希望的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.15(s,2H),7.60(s,1H),5.74(s,2H),3.87(s,3H)；ESI-MS(m/z)225.83(MH)+。
实例56：5-氯-2-甲氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺的制备
以及
实例57：5-氯-2-甲氧基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺的制备
步骤1：1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯：在0éC-10éC下，向1-氯-2-氟-4-甲氧基苯(5.00g，31.1mmol)在浓H2SO4(30mL)中的混合物分批添加硝酸钾(3.78g，37.4mmol)并将反应物在0éC下搅拌2h。将反应物用冰水猝灭并过滤。将获得的固体用己烷重结晶以给出4.50g(70％)的1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),3.96(s,3H)；ESI-MS(m/z)205.76(MH)+。
步骤2：2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑和1-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑：在0éC下，向NaH(0.467g，11.67mmol，60％在矿物油中)在DMF(5mL)中的搅拌悬浮液中添加2H-1,2,3-三唑(0.739g，10.70mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将得到的混合物在相同的温度下搅拌另外的20min。然后将1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2.00g，9.73mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加至上述反应混合物并在0éC-10éC下搅拌另外的1h。将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用水(2Д50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶)进行纯化以提供2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(0.750g，30.3％产率)和1-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑(1.120g，45.2％产率)。
2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.39(s,1H),8.28(s,2H),7.74(s,1H),4.01(s,3H)；ESI-MS(m/z)254.82(MH)+。
1-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.06(s,1H),7.79(s,1H),4.01(s,3H)；ESI-MS(m/z)255(MH)+。
步骤3：2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑：向2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(0.750g,2.95mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液添加铁粉(0.987g，17.67mmol)随后添加氯化铵(0.945g，17.67mmol)在水(6mL)中的溶液并将得到的混合物在90éC下加热1h。将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将残余物用5％MeOH:DCM(2x 30mL)洗涤。将有机层在真空中浓缩并将残余物用DCM稀释并用水洗涤。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.550g(83％)的所希望的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.03(s,2H),6.99(s,1H),6.80(s,1H),2.22(s,2H,D2O可交换),3.32(s,3H)；ESI-MS(m/z)224.82(MH)+。
步骤4：5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺：遵循步骤3中所述的类似程序，使用1-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.37(s,1H),7.90(s,1H),7.02(s,1H),6.82(s,1H),5.53(s,2H,D2O可交换),3.80(s,3H)；ESI-MS(m/z)224.78(MH)+。
实例58：5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺的制备
以及
实例59：5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺的制备
步骤1：5-溴-2-氯烟醛：向甲基5-溴-2-氯烟酸酯(10.0g，39.9mmol)在DCM中(100mL)中的(-78éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加DIBAL-H(43.9mL，43.9mmol，1.6M在己烷中的溶液)并且然后在相同温度下搅拌2h。将反应物用2M HCl水溶液(50mL)猝灭并在室温下搅拌30min。将反应混合物通过硅藻土过滤。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下浓缩滤液并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％-30％EtOAc在己烷系统中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供6.50g(74％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.19(s,1H),8.86(brs,1H),8.40(brs,1H)；GCMS(m/z)218.94(M)+。
步骤2：5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶：向步骤1中间体(4.79g，21.73mmol)在DCM(125mL)中的溶液中添加催化量的乙醇(0.127mL，2.173mmol)随后在25éC下逐滴添加DAST(5.74mL，43.5mmol)持续15min。将反应混合物在相同温度下搅拌2h然后在0éC下用NaHCO3的饱和水溶液猝灭。分离各层并将水层用DCM洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供4.60g(87％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.79(d,J＝2.5Hz,1H),8.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.21(t,J＝53.5Hz,1H)；GCMS(m/z)240.85(M)+。
步骤3：5-溴-3-(二氟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶和5-溴-3-(二氟甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶：向步骤2中间体(4.60g，18.97mmol)在DMF(25mL)中的溶液里添加碳酸钾(5.24g，37.9mmol)和2H-1,2,3-三唑(1.966g，28.5mmol)。将得到的混合物在90éC下加热5h。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(2Д100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供5-溴-3-(二氟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶和5-溴-3-(二氟甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(4.2g，82％)的混合物。将混合物无需区域异构体分离原样用于下一步骤。GCMS(m/z)273.98(M)+。
步骤4：叔-丁基(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯和叔-丁基(5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯：在密封管中向5-溴-3-(二氟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶和5-溴-3-(二氟甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(4.20g，15.2mmol)和叔-丁基氨基甲酸酯(1.789g，15.27mmol)在二噁烷(150mL)中的混合物里添加Pd2(dba)3(0.350g，0.382mmol)和xantphos(0.442g，0.763mmol)。将得到的混合物用氮气吹扫15min并且然后添加Cs2CO3(4.98g，15.27mmol)。将反应混合物密封并在90éC下加热10h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，20％-30％EtOAc在己烷系统中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供叔-丁基(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(1.100g，46％产率)和叔-丁基(5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(0.900g，38％产率)。
叔-丁基(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.18(s,1H,D2O可交换),8.74(brs,1H),8.48(brs,1H),8.20(s,2H),7.28(t,J＝54.0Hz,1H),1.52(s,9H)；ESI-MS(m/z)312.28(MH)+。
叔-丁基(5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.20(s,1H,D2O可交换),8.76-8.72(m,2H),8.52(brs,1H),8.01(brs,1H),7.37(t,J＝54.0Hz,1H),1.53(s,9H)；ESI-MS(m/z)312.02(MH)+。
步骤5：5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺：向叔-丁基(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(1.100g，3.53mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴添加4M HCl在二噁烷(10mL)中的溶液并将所得反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用EtOAc稀释。将有机层用NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供0.450g(60％)的5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.09(s,2H),8.00(brs,1H),7.35(brs,1H),6.97(t,J＝54.5Hz,1H),6.15(s,2H,D2O可交换)；ESI-MS(m/z)212.33(MH)+。
步骤6：5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺：向叔-丁基(5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(0.150g，0.482mmol)在DCM(2mL)中的溶液里逐滴添加4M HCl在二噁烷(3mL)中的溶液并将所得反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用EtOAc稀释。将有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供0.064g(63％)的5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.56(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.41(s,1H),7.12(t,J＝54.5Hz,1H),6.17(s,2H,D2O可交换)；ESI-MS(m/z)212.26(MH)+。
实例60：3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺的制备。
步骤1：2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯：向2-氟-5-硝基苯甲醛(2.00g，11.83mmol)在DCM(50mL)中的溶液里添加乙醇(0.069mL，1.183mmol)随后在室温下逐滴添加DAST(3.28mL，24.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h然后在0éC下用NaHCO3的饱和水溶液猝灭。分离各层并将水层用DCM(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液在真空中浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供1.6g(71％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.54-8.48(m,2H),7.72(t,J＝9.5Hz,1H),7.35(t,J＝53.5Hz,1H)；GC-MS(m/z)191.05(M)+。
步骤2：2-(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑和1-(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑：在0éC下向2H-1,2,3-三唑(0.361g，5.23mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(0.209g，5.23mmol，60％在油中的悬浮液)并在相同温度下搅拌1h。然后在0éC下将2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯(1.00g，5.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液逐滴添加至上述混合物并在0éC-10éC下继续搅拌1h。将反应物用乙酸乙酯(10mL)稀释随后用水(10mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д15mL)萃取。将合并的有机层用水(2Д20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供(0.500g，40％)的2-(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑和(0.400g，32％)的1-(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑。
2-(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.62-8.52(m,2H),8.37(s,2H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(t,J＝54.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z)241.08(MH)+。
1-(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.80(s,1H),8.66-8.56(m,2H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(t,J＝54.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z)241.08(MH)+。
步骤3：3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺：向2-(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(0.550g，2.290mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌悬浮液中添加铁粉(0.639g，11.45mmol)和氯化铵(0.612g，11.45mmol)在水(6mL)中的溶液。将得到的混合物在90éC下搅拌1h并且然后冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将硅藻土床用5％MeOH:DCM(2x30mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩并将残余物用DCM(50mL)稀释并用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液在真空中浓缩并将粗产物通过快速柱色谱进行纯化以提供0.450g(93％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.05(s,2H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.25-6.88(m,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),5.84(s,2H,D2O可交换)；ESI-MS(m/z)210.8(MH)+。
实例61：3-氨基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
步骤1：1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮：在室温下，向3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.00g，9.61mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加K2CO3(2.66g，19.22mmol)和碘甲烷(0.897mL，14.42mmol)。将得到的混合物在25éC下搅拌3h并且然后倒入冰水中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2Д50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液在真空中浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，30％-40％EtOAc在己烷系统中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供1.50g(70％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.90(d,J＝2.5Hz,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),3.62(s,3H)；ESI-MS(m/z)222.7(MH)+。
步骤2：3-氨基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮：向1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.00g，4.50mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液中添加铁粉(1.257g，22.51mmol)和氯化铵(1.204g，22.51mmol)在水(5mL)中的溶液并且然后在90éC下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，将残余物用5％MeOH:DCM(2x30mL)洗涤。将合并的有机滤液在真空中浓缩并将残余物用DCM(20mL)稀释并用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液在真空中浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.820g(95％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.55(d,J＝2.5Hz,1H),6.51(d,J＝2.5Hz,1H),5.50(s,2H,D2O可交换),3.50(s,3H)；ESI-MS(m/z)192.76(MH)+。
实例62：5-氯-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-胺的制备。
步骤1：3-氯-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-硝基吡啶：在2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(3.50g，24.4mmol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌的冷却的(0éC)溶液中分批添加NaH(1.46g，36.7mmol)并将得到的混合物在50éC下加热30min。然后将反应物冷却至0éC然后添加2,3-二氯-5-硝基吡啶(4.72g，24.4mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液。然后将得到的混合物在室温下搅拌5h。将反应物冷却至0éC，用乙酸乙酯(100mL)和10％MeOH在DCM(30mL)中的溶液稀释随后添加碎冰(2.0g)。将溶剂旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，7％MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供4.80g(65％)呈白色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),4.54(t,J＝6.5Hz,2H),2.95(d,J＝11.5Hz,2H),2.33(s,3H),2.19(t,J＝11.7Hz,2H),1.80-1.67(m,4H),1.36-1.16(m,3H)；ESI-MS(m/z)300.46(MH)+。
步骤2：5-氯-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-胺：向步骤1中间体(2.0g，6.67mmol)在乙醇(20mL)和水(4mL)中的溶液里添加氯化铵(3.57g，66.7mmol)随后添加铁粉(1.49g，26.7mmol)并将得到的混合物在100éC下加热2h。将反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤并将滤液旋转蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，11％甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供1.50g(83％)呈白色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),5.04(s,D2O可交换,2H),4.23-4.20(m,2H),3.36-3.34(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.68(s,3H),1.90-1.87(m,2H),1.67-1.62(m,3H),1.53-1.45(m,2H)；ESI-MS(m/z)270.46(MH)+。
实例63：苯基(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯的制备
向5-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(500mg，3.15mmol)在DCM(10mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加氯甲酸苯酯(3.15mmol)随后添加吡啶(3.78mmol)。将反应混合物温热至室温并且然后搅拌16h。然后将反应物冷却至0éC并添加水(10mL)随后添加DCM(30mL)。分离各层并将水层用DCM(2Д30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(500mg，57％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.41(s,1H,D2O可交换),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.33-7.21(m,3H),3.92(s,3H)；ESI-MS(m/z)278.96(MH)+。
实例64：使用实例63中所述的类似程序制备下列化合物：
苯基(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)278.00(MH)+；
苯基(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)283.34(MH)+；
苯基(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)293.14(MH)+；
苯基(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)313.41(MH)+；
苯基(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)307.40(MH)+；
苯基(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)283.40(MH)+；
苯基(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)313.03(MH)+；
苯基(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)316.06(MH)+；
苯基(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)239.92(MH)+；
苯基(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)265(MH)+；
苯基(2-氰基吡啶-4-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)239.71(MH)+；
苯基(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)315.08(MH)+；
苯基(5-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)312.46(MH)+；
苯基(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)350.34(MH)+；
苯基(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)312.46(MH)+；
苯基(6-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)402.10(MH)+；
苯基(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯，ESI-MS(m/z)326.07(MH)+；
苯基(5-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯；ESI-MS(m/z)316.09(MH)+；
苯基(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯；ESI-MS(m/z)270.08(MH)+；
苯基(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸酯；ESI-MS(m/z)274.05(MH)+；以及
苯基(3,5-二氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基甲酸酯；ESI-MS(m/z)348.9(MH)+。
实例65：苯基(3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基甲酸酯的制备
向3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(0.1g，0.51mmol)在THF(3.0mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加吡啶(0.054mL，0.665mmol)随后添加氯甲酸苯酯(0.071mL，0.562mmol)。在0éC下搅拌15min后，将反应混合物用水(5mL)稀释随后用乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д5mL)萃取。将合并的有机层通过水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供60mg(37％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.86(s,1H),9.42(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(m,3H)。
实例66：1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物1)的制备
向7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(30mg，0.15mmol)在THF(3mL)中的在密封管中的搅拌溶液中添加苯基(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(41mg，0.15mmol)随后添加三乙胺(0.29mmol)。在70éC下搅拌1h后，将反应物冷却至室温并将溶剂旋转蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(3％MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(16mg，28％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.14(s,1H,D2O可交换),8.61(s,1H),8.50(s,1H,D2O可交换),8.15(brs,2H),3.91(s,3H),2.80(s,3H),2.23-2.12(m,1H),1.58-1.46(m,2H),1.20-1.07(m,2H)；ESI-MS(m/z)390.09(MH)+。
实例67：通过使用实例66中所述的类似程序由相应的中间体制备下列化合物：
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物2)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H,D2O可交换),8.65(s,1H),8.33(s,1H,D2O可交换),7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.80(s,3H),2.23-2.09(m,1H),1.53-1.46(m,2H),1.19-1.11(m,2H)；ESI-MS(m/z)389.04(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.89(s,1H,D2O可交换),8.74(s,1H,D2O可交换),8.57(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.57-1.53(m,2H),1.23-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)394.15(MH)+；
1-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物4)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.13(s,1H,D2O可交换),8.61(s,1H),8.49(s,1H,D2O可交换),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),2.80(s,3H),2.29-2.07(m,1H),1.59-1.48(m,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),1.19-1.10(m,2H)；ESI-MS(m/z)404.06(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲(化合物5)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.31(s,1H),9.28(s,1H),8.65(s,1H),8.29-8.24(m,1H),8.05(s,1H),3.61(s,3H),2.80(s,3H),2.22-2.15(m,1H),1.58-1.52(m,2H),1.14-1.05(m,2H)；ESI-MS(m/z)424.10(MH)+；
1-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物6)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.11(s,1H),8.61(s,1H),8.49(s,1H),8.12(s,2H),5.27-5.19(m,1H),2.80(s,3H),2.19-2.14(m,1H),1.55-1.50(m,2H),1.32(d,J＝6.1Hz,6H),1.16-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)418.04(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物7)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.62(s,1H),8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.58(s,1H),8.45(s,1H),2.81(s,3H),2.24-2.17(m,1H),1.58-1.54(m,2H),1.20-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)394.16(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物8)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.25(s,1H,D2O可交换),8.60(s,1H),8.55(s,1H,D2O可交换),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),3.95(s,3H),2.80(s,3H),2.21-2.18(m,1H),1.56-1.52(m,2H),1.17-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)424.05(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物9)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.79(s,1H),8.78(s,1H),8.61(s,1H),8.58(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,2H),2.81(s,3H),2.25-2.18(m,1H),1.59-1.57(m,2H),1.20-1.14(m,2H)；ESI-MS(m/z)427.10(MH)+；
1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物10)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.58(s,1H),8.86(s,1H),8.71(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.43(s,1H),2.81(s,3H),2.23-2.13(m,1H),1.58-1.55(m,2H),1.20-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)351.34(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物11)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.49(s,1H),8.71(s,1H),8.63-8.60(m,2H),8.40(s,1H),8.29(s,1H),7.16(t,J＝55Hz,1H),2.81(s,3H),2.20(m,1H),1.56-1.53(m,2H),1.17-1.14(m,2H)；ESI-MS(m/z)376.28(MH)+；
1-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物12)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.87(s,D2O可交换,1H),8.79(s,1H),8.57(s,D2O可交换,1H),8.52(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝5.5&2.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.22-2.15(m,1H),1.58-1.55(m,2H),1.20-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)351.10(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,7-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物13)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.15(s,1H,D2O可交换),8.76(s,1H),8.48(s,1H,D2O可交换),8.48-8.14(m,2H),3.91(s,3H),2.83(s,3H),2.58(s,3H)；ESI-MS(m/z)364.03(MH)+；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2,7-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物14)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.02(s,1H,D2O可交换),8.80(s,1H),8.31(s,1H,D2O可交换),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5&2.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.83(s,3H),2.58(s,3H)；ESI-MS(m/z)363.35(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物15)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.23(s,1H,D2O可交换),9.08(s,1H),8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.64(s,1H,D2O可交换),7.38-7.36(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.00-6.96(m,1H),3.90(s,3H),3.71(s,3H),2.74(s,3H))；ESI-MS(m/z)474.05(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(2-氟吡啶-3-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物16)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.04(s,1H,D2O可交换),9.00(s,1H),8.46-8.40(m,1H),8.31(s,1H,D2O可交换),8.14-8.07(m,1H),8.06-8.00(m,2H),7.62-7.53(m,1H),3.89(s,3H),2.78(s,3H)；ESI-MS(m/z)445.02(MH)+；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(2-氟吡啶-3-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物17)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.06(s,1H),8.88(s,1H,D2O可交换),8.43-8.42(m,1H),8.13(s,1H,D2O可交换),8.11-8.06(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.18-7.16(m,1H),7.07-7.05(m,1H),3.35(s,3H),2.77(s,3H)；ESI-MS(m/z)444.10(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物18)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.05(s,1H,D2O可交换),9.02(s,1H),8.82(s,1H),8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(s,1H,D2O可交换),8.04-8.01(m,2H),7.63-7.59(m,1H),3.89(s,3H),2.78(s,3H)；ESI-MS(m/z)445.05(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物19)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.82(s,D2O可交换,1H),9.48(s,D2O可交换,1H),8.93(s,1H),8.74(s,1H),8.59(s,1H),8.17(s,2H),2.81(s,3H),2.31-2.27(m,1H),1.59-1.55(m,2H),1.24-1.08(m,2H)；ESI-MS(m/z)461.1(MH)+；
1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物20)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.40(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(t,J＝72.4Hz,1H),2.80(s,3H),2.22-2.18(m,1H),1.57-1.54(m,2H),1.18-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)426.04(MH)+；
1-(5-氯-2-氧代吲哚-7-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物21)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.25(s,1H),8.70-8.55(m,2H),8.55(s,1H),7.44(s,1H),7.05(s,1H),3.57(s,2H),2.80(s,3H),2.24-2.21(m,1H),1.58-1.56(m,2H),1.16-1.08(m,2H)；ESI-MS(m/z)414.03(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲(化合物22)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.65(s,D2O可交换,1H),8.66(s,D2O可交换,1H),8.65(s,1H),8.18(s,1H),8.06-8.05(m,3H),3.80(s,3H),2.81(s,3H),2.24-2.18(m,1H),1.58-1.54(m,2H),1.24-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)423.06(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物23)
1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓8.74(s,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(s,D2O可交换,1H),7.50(s,D2O可交换,1H),3.91(t,J＝7.0Hz,2H),3.35(t,J＝7.5Hz,2H),2.82(s,3H),2.69-2.62(m,2H),2.19-2.05(m,1H),1.55-1.51(m,2H),1.28-1.20(m,2H)；ESI-MS(m/z)512.9(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)脲(化合物24)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):↓↓9.68(s,1H),8.69(s,1H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(s,1H),3.84(s,3H),2.81(s,3H),2.22-2.18(m,1H),1.57-1.54(m,2H),1.18-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)423.04(MH)+；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-乙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物25)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.00(s,1H),8.78(s,1H),8.24(s,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5&2.5Hz 1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.08(q,J＝7.5Hz,2H),2.84(s,3H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)377.28(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-乙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物26)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.13(s,1H),8.76(s,1H),8.41(s,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.08(q,J＝7.5Hz,2H),2.84(s,3H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)378.17(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物27)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.06(s,D2O可交换,1H),8.91(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.45(s,D2O可交换,1H),8.17(s,2H),3.50-3.48(m,4H),2.83(s,3H),2.30-2.22(m,4H)；ESI-MS(m/z)506.1(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-吗啉基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物28)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.12(s,1H),8.86(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.17(s,2H),3.84(t,J＝4.5Hz,4H),3.43(t,J＝4.6Hz,4H),2.83(s,3H)；ESI-MS(m/z)472.2(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物29)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.14(s,1H),8.85(s,1H),8.57(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(s,2H),3.47-3.42(m,5H),3.31(s,3H),2.82(s,3H),2.07-2.02(m,2H),1.80-1.75(m,2H)；ESI-MS(m/z)500.02(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物30)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.55(s,1H),8.89(s,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(s,1H),3.92(s,3H),3.43-3.37(m,5H),3.31(s,3H),2.81(s,3H),2.06-2.03(m,2H),1.80-1.72(m,2H)；ESI-MS(m/z)463.04(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-乙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物31)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.80(s,1H),8.81(s,1H),8.61(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(s,2H),3.13(q,J＝7.5Hz,2H),2.26-2.18(m,1H),1.63-1.57(m,2H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H),1.21-1.12(m,2H)；ESI-MS 441.1(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物32)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.96(s,1H),8.77(s,1H),8.61-8.54(m,2H),8.52-8.47(m,1H),8.16(s,2H),3.67(t,J＝6.7Hz,2H),3.39-3.33(m,2H),3.26(s,3H),2.86(s,3H)；ESI-MS(m/z)444.99(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物33)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.31(s,1H),8.77(s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,2H),3.92(s,3H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H),3.36-3.30(m,2H),3.25(s,3H),2.85(s,3H)；ESI-MS(m/z)407.98(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1,2-二甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物34)
ESI-MS(m/z)438.06(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物34的手性分离并提供如下异构体34a和34b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1,2-二甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物34a)
手性HPLC RT：10.27min
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓9.85(s,1H),9.07(s,1H),8.48(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),5.52(dd,J＝6.4,3.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(dd,J＝10.7,6.5Hz,1H),3.67(dd,J＝10.7,3.7Hz,1H),3.31(s,3H),3.27(s,3H),2.85(s,3H)；ESI-MS(m/z)437.98(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1,2-二甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物34b)
手性HPLC RT：11.18min
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓9.85(s,1H),9.07(s,1H),8.48(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),5.52(dd,J＝6.4,3.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(dd,J＝10.7,6.5Hz,1H),3.67(dd,J＝10.7,3.7Hz,1H),3.31(s,3H),3.27(s,3H),2.85(s,3H)；ESI-MS(m/z)437.98(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物35)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.83(s,1H),9.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.71(s,1H),8.58(s,1H),8.49(s,1H),8.16(d,J＝2.6Hz,2H),2.30-2.28(m,1H),1.64-1.62(m,2H),1.24-1.19(m,2H)；ESI-MS(m/z)412.9(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物36)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.45(s,1H),9.24(s,1H),8.72(s,1H),8.61(s,1H),8.15(d,J＝2.9Hz,2H),3.91(s,3H),2.30-2.28(m,1H),1.59-1.58(m,2H),1.24-1.19(m,2H)；ESI-MS(m/z)376.20(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物37)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.12(s,1H),8.75(s,1H),8.57(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.17(s,2H),3.43-3.39(m,2H),3.36-3.20(m,2H),2.81(s,3H),1.81-1.65(m,2H),1.61-1.54(m,1H),1.47-1.39(m,2H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)484.05(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物38)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.50(s,1H),8.91(s,1H),8.26(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H与m重叠,2H),3.20(d,J＝11Hz,2H),3.12(t,J＝11.0Hz,2H),2.82(s,3H),1.12(d,J＝6.2Hz,6H)；ESI-MS(m/z)463.05(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物39)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.08(s,1H),8.87(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(s,1H),8.17(s,2H),3.96-3.88(m,2H),3.29(d,J＝11.7Hz,2H),3.12(t,J＝11.0Hz,2H),2.83(s,3H),1.13(d,J＝6.2Hz,6H)；ESI-MS(m/z)499.94(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物40)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.12(s,1H),8.81(s,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.16(s,2H),3.38-3.34(m,4H),2.81(s,3H),1.80-1.70(m,4H),1.67-1.60(m,2H)；ESI-MS(m/z)469.99(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物41)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.59(s,1H),9.04(s,1H),8.53(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.21(d,J＝6.8Hz,2H),3.04(s,3H),2.81(s,3H),0.97-0.85(m,1H),0.38-0.28(m,2H),0.06-0.01(m,2H)；ESI-MS(m/z)432.99(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物42)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.19(s,1H),9.02(s,1H),8.76(s,1H),8.56-8.49(m,2H),8.16(s,2H),3.25(d,J＝6.8Hz,2H),3.08(s,3H),2.82(s,3H),1.00-0.88(m,1H),0.39-0.30(m,2H),0.08-0.02(m,2H)；ESI-MS(m/z)469.95(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((2,3-二甲氧基丙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物43)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.14(s,1H),8.92(s,1H),8.56(s,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(s,2H),3.55(d,J＝5.7Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),3.33-3.28(m,1H),3.18(s,3H),3.14(s,3H),3.08(s,3H),2.82(s,3H)；ESI-MS(m/z)518.06(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物44)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.14(s,1H),8.92(s,1H),8.62(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(s,2H),3.60(t,J＝5.8Hz,2H),3.46(t,J＝5.7Hz,2H),3.17(s,3H),3.07(s,3H),2.82(s,3H)；ESI-MS(m/z)474.20(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物45)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.53(s,1H),8.95(s,1H),8.40(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),3.43(t,J＝5.7Hz,2H),3.16(s,3H),3.03(s,3H),2.81(s,3H)；ESI-MS(m/z)437.0(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((1,3-二甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物46)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.03(s,1H),8.80(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.17(s,2H),3.85-3.76(m,1H),3.74-3.65(m,2H),3.58-3.50(m,2H),3.23(s,6H),3.06(s,3H),2.82(s,3H)；ESI-MS(m/z)518.13(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((2-(4-氟苯基)-2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物47)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.11(s,1H),8.90(s,1H),8.57-8.50(m,3H),8.17(s,2H),7.28-7.20(m,2H),7.12-7.02(m,2H),4.40-4.30(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.12(s,3H),3.00(s,3H),2.81(s,3H)；ESI-MS(m/z)568.07(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物48)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.55(s,1H),9.00(s,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),3.91(s,3H),3.62-3.52(m,2H),3.42-3.38(m,2H),3.10(s,3H),2.82(s,3H),1.30-1.20(m,1H),0.59-0.50(m,2H),0.49-0.41(m,2H)；ESI-MS(m/z)463.09(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物49)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓10.13(s,1H),8.96(s,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.16(s,2H),3.63(t,J＝5.8Hz,2H),3.45-3.35(m,3H),3.11(s,3H),2.83(s,3H),0.61-0.53(m,2H),0.51-0.40(m,2H)；ESI-MS(m/z)500.22(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物50)
1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.19(s,1H,D2O可交换),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,1H,D2O可交换),7.94(s,2H),3.94-3.92(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.51-3.43(m,2H),3.41(s,3H),3.25-3.20(m,1H),2.82(s,3H),2.32-2.30(m,1H),1.96-1.74(m,4H)；ESI-MS(m/z)514.06(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物51)
ESI-MS(m/z)477.05(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物51的手性分离并提供如下异构体51a和51b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物51a)
手性HPLC RT：4.02min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.51(s,1H,D2O可交换),8.85(s,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(s,1H,D2O可交换),3.92(s,3H),3.37(s,3H),3.37-3.21(m,5H),3.07-3.01(m,1H),2.81(s,3H),2.17-2.15(m,1H),1.89-1.72(m,3H),1.24-1.17(m,1H)；ESI-MS(m/z)477.05(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物51b)
手性HPLC RT：7.58min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.51(s,1H,D2O可交换),8.85(s,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(s,1H,D2O可交换),3.92(s,3H),3.37(s,3H),3.37-3.21(m,5H),3.07-3.01(m,1H),2.81(s,3H),2.17-2.15(m,1H),1.89-1.72(m,3H),1.24-1.17(m,1H)；ESI-MS(m/z)477.05(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物52)
ESI-MS(m/z)500.03(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物52的手性分离并提供如下异构体52a和52b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物52a)
手性HPLC RT：6.58min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.04(s,1H),8.69(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.16(s,2H),3.71-3.65(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.29(s,3H),3.26-3.20(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.81(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.44-1.34(m,1H)；ESI-MS(m/z)500.06(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物52b)
手性HPLC RT：6.80min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.06(s,1H),8.69(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.16(s,2H),3.71-3.67(m,1H),3.51(s,1H),3.42-3.38(m,1H),3.29(s,3H),3.26-3.20(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.81(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.82(s,1H),1.76-1.69(m,1H),1.42-1.36(m,1H)；ESI-MS(m/z)499.98(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物53)
ESI-MS(m/z)488.19(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物53的手性分离并提供如下异构体53a和53b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物53a)
手性HPLC RT：6.21min
1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.25(s,1H),8.93(s,1H),8.62(s,1H),8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.95(s,2H),3.91-3.85(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.67(s,3H),3.64-3.60(m,1H),3.17(s,3H),2.83(s,3H),1.35(d,J＝7.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)488.19(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物53b)
手性HPLC RT：7.26min
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)↓↓9.27(s,1H),8.91(s,1H),8.63(s,1H),8.34(s,1H),7.95(s,3H),3.85-3.79(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.68(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.16(s,3H),2.83(s,3H),1.22(d,J＝5.4Hz,3H)；ESI-MS(m/z)488.19(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物54)
ESI-MS(m/z)451.12(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物54的手性分离并提供如下异构体54a和54b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物54a)
手性HPLC RT：6.11min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.40(s,1H),8.85(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,2H),3.91(s,3H),3.79-3.72(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.33-3.28(m,1H),3.23(s,3H),2.97(s,3H),2.81(s,3H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)451.12(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物54b)
手性HPLC RT：5.60min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.40(s,1H),8.85(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,2H),3.91(s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.33(m,1H)3.23(s,3H),2.96(s,3H),2.81(s,3H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)451.12(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧基丙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物55)
ESI-MS(m/z)451.09(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物55的手性分离并提供如下异构体55a和55b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧基丙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物55a)
手性HPLC RT：10.0min
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓9.51(s,1H),8.91(s,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.51-3.46(m,1H),3.41-3.40(m,2H),3.13(s,3H),3.05(s,3H),2.81(s,3H),1.01(d,J＝5.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)451.09(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧基丙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物55b)
手性HPLC RT：11.43min
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓9.51(s,1H),8.91(s,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.51-3.49(m,1H),3.41-3.40(m,2H),3.13(s,3H),3.05(s,3H),2.81(s,3H),1.01(d,J＝5.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)451.12(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物56)
ESI-MS(m/z)487.30(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物56的手性分离并提供如下异构体56a和56b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物56a)
手性HPLC RT：6.14min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.58(s,D2O可交换,1H),9.07(s,1H),8.81(s,D2O可交换,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(s,2H),5.16(s,1H),3.38(s,3H),2.85(s,3H),0.97(s,9H)；ESI-MS(m/z)487.30(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物56b)
手性HPLC RT：7.13min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.57(s,D2O可交换,1H),9.07(s,1H),8.81(s,D2O可交换,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(s,2H),5.16(s,1H),3.37(s,3H),2.84(s,3H),0.97(s,9H)；ESI-MS(m/z)487.30(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物57)
ESI-MS(m/z)521.32(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物57的手性分离并提供如下异构体57a和57b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物57a)
手性HPLC RT：6.26min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.73(s,1H),9.10(s,1H),8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.86(s,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.17(s,1H),3.38(s,3H),2.85(s,3H),0.97(s,9H)；ESI-MS(m/z)521.32(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物57b)
手性HPLC RT：7.20min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.74(s,1H),9.10(s,1H),8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.86(s,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.17(s,1H),3.38(s,3H),2.85(s,3H),0.97(s,9H)；ESI-MS(m/z)521.32(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物58)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.36(s,1H),8.94(s,1H),8.15(s,2H),8.12(s,1H),5.99-5.95(m,1H),4.29-4.27(m,2H),3.95-3.85(m,5H),2.82(s,3H),2.52-2.48(m,2H)；ESI-MS(m/z)432.04(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环己-1-烯-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物59)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.98(s,1H),8.88(s,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.17(s,2H),5.87-5.82(m,1H),2.83(s,3H),2.40-2.30(m,2H),2.27-2.24(m,2H),1.78-1.72(m,4H)；ESI-MS(m/z)467.04(MH)+；
1-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物60)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.10(s,1H),8.99(s,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),2.92(s,3H),2.33-2.29(m,1H),1.70-1.66(m,2H),1.36-1.23(m,2H)；ESI-MS(m/z)385.07(MH)+；
1-(5-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物61)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.78(s,1H),8.78(s,1H),8.65-8.58(m,3H),8.51(dd,J＝2.3Hz,1H),7.99(dd,J＝5.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.27-2.18(m,1H),1.62-1.53(m,2H),1.21-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)426.96(MH)+；
1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物62)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.29(s,1H),8.64(s,1H),8.59(s,1H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.5Hz,1H),3.97(s,3H),2.80(s,3H),2.21-217(m,1H),1.55-1.53(m,2H),1.15-1.10(m,2H)；ESI-MS(m/z)380.97(MH)+；
1-(3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物63)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.64(s,1H),9.40(s,1H),8.62(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.20(m,1H),1.63-1.50(m,2H),1.21-1.08(m,2H)；ESI-MS(m/z)426.98(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物64)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.20(s,1H,D2O可交换),8.87(s,1H),8.15-8.13(m,3H),8.00(s,1H),7.63-7.56(m,2H),3.56(s,2H),3.24(s,3H),2.86(s,3H),1.24-1.08(m,2H),0.91-0.85(m,2H)；ESI-MS(m/z)470.09(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物65)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.80(s,1H),8.86(s,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.05(s,1H),3.92(s,3H),3.53(s,2H),3.21(s,3H),2.84(s,3H),1.21-1.09(m,2H),0.98-0.80(m,2H)；ESI-MS(m/z)434.29(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1,4-氧代氮杂烷-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物66)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.33(s,1H),8.67(s,1H),8.20-8.11(m,3H),3.91(s,3H),3.83(t,J＝5.1Hz,4H),3.65-3.55(m,4H),2.80(s,3H),2.08-1.98(m,2H)；ESI-MS449.0(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1,4-氧代氮杂烷-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物67)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.93(s,1H),8.63(s,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.16(s,2H),3.88-3.80(m,4H),3.69-3.61(m,4H),2.81(s,3H),2.07-2.02(m,2H)；ESI-MS(m/z)486.0(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物68)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.88(s,1H),8.99(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,2H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),3.60(t,J＝5.8Hz,2H),3.40(t,J＝5.7Hz,2H),3.11(s,3H),2.83(s,3H),1.27-1.20(m,1H),0.60-0.53(m,2H),0.50-0.43(m,2H)；ESI-MS(m/z)499.0(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物69)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.27(s,1H),8.96(s,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.18(s,2H),3.64(t,J＝5.8Hz,2H),3.41(t,J＝5.8Hz,2H),3.37-3.31(m,1H),3.11(s,3H),2.83(s,3H),0.63-0.55(m,2H),0.50-0.44(m,2H)；ESI-MS(m/z)534.4(MH)+；以及
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物70)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.03(s,1H),9.00(s,1H),8.22-8.16(m,2H),8.13(s,2H),7.90(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),3.62(t,J＝5.8Hz,2H),3.39(t,J＝5.8Hz,2H),3.36-3.31(m,1H),3.11(s,3H),2.83(s,3H),0.60-0.54(m,2H),0.50-0.43(m,2H)；ESI-MS(m/z)533.1(MH)+。
实例68：(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-羟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物71)的制备
步骤1：1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-乙酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲：向1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)乙-1-酮(1g,4.83mmol)和苯基(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(1.854g，5.31mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(1.34mL，9.65mmol)并将反应混合物在70éC下加热14h。通过TLC监测反应进展。反应完成后，添加水(25mL)并将反应混合物用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.40g(18％)呈白色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.70(s,1H),8.93(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),8.29(s,2H),7.44(s,1H),2.85(s,3H),2.02(s,3H)；ESI-MS(m/z)463.18(MH)+。
步骤2：1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-羟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲：向步骤1中间体(200mg，0.433mmol)中添加NaBH4(32.7mg，0.865mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液并将反应物在0éC下搅拌10min。反应完成后，添加水(10mL)并将反应混合物用乙酸乙酯(10mL x 4)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.090g(45％)呈白色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.77(s,1H),9.35(s,1H),9.12(s,1H),8.88(s,1H),8.74(s,1H),8.18(s,2H),6.60(s,1H),5.88(d,J＝8.6Hz,1H),2.85(d,J＝3.8Hz,3H),1.51(s,3H)；ESI-MS(m/z)465.12(MH)+。
使用手性柱进行外消旋化合物71的手性分离并提供如下异构体71a和71b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-羟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物71a)
手性HPLC RT：3.67min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.77(s,1H),9.36(s,1H),9.13(s,1H),8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.18(s,2H),6.70-6.50(m,1H),5.90-5.86(m,1H),2.85(s,3H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)465.31(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-羟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物71b)
手性HPLC RT：5.03min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.77(s,1H),9.36(s,1H),9.13(s,1H),8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.18(s,2H),6.70-6.50(m,1H)5.90-5.86(m,1H),2.85(s,3H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)465.31(MH)+。
实例69：(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物72)的制备
在-78éC下向化合物71(180mg，0.388mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴添加DAST(0.077mL，0.581mmol)并将反应混合物继续搅拌30min。反应完成后，添加饱和NaHCO3溶液(10mL)并将反应混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.080g(44％)呈白色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),8.85(s,2H),8.72(s,2H),8.18(s,2H),6.57-6.38(m,1H),2.89(s,3H),1.86(dd,J＝23.6,6.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z)467.12(MH)+。
使用手性柱进行外消旋化合物72的手性分离并提供如下异构体72a和72b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物72a)
手性HPLC RT＝4.76min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.23(s,D2O可交换,1H),8.84(s,2H),8.72(d,J＝3.6Hz,1H与bs重叠,D2O可交换,1H),8.18(s,2H),6.59-6.37(dq,J＝47.4,6.5Hz,1H),2.88(s,3H),1.85(dd,J＝23.8,6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)467.12(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物72b)
手性HPLC RT＝5.73min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,D2O可交换,1H),8.85(s,2H),8.72(d,J＝3.6Hz,1H与bs重叠,D2O可交换,1H),8.18(s,2H),6.47(dq,J＝47.4,6.5Hz,1H),2.89(s,3H),1.86(dd,J＝23.6,6.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z)467.13(MH)+。
实例70：1-(5-氯-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物73)的制备。
遵循对实例66所述的类似程序，由相应的中间体制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.33(s,1H),8.68(s,1H),8.54(s,1H),8.11-8.07(m,2H),4.32-4.28(m,2H),2.82-2.77(m,5H),2.21(s,3H),2.00-1.98(m,2H),1.72-1.63(m,4H),1.49-1.41(m,3H),1.27-1.18(m,3H),1.11-1.09(m,2H)；ESI-MS(m/z)501.0(MH)+。
实例71：(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物74)的制备
将6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(145mg，0.63mmol)和三乙胺(1.90mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加至三光气(62mg，0.209mmol)在DCM(2mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中。将得到的混合物在0éC下搅拌20min并且然后将7-(1-(二甲氨基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(120mg，0.508mmol)在DCM中(2mL)的溶液逐滴添加至上述混合物。然后将得到的混合物在0éC下继续搅拌1h。将反应物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(2％MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供130mg(42％)呈白色固体的所希望的产物。ESI-MS(m/z)492.16(MH)+。
使用手性柱进行外消旋化合物74的手性分离并提供如下异构体74a和74b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物74a)
手性HPLC RT：5.74min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.79(s,1H),10.51(s,1H),9.17(s,1H),8.95(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),4.42(q,J＝6.5Hz,1H),2.84(s,3H),2.31(s,6H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)492.2(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物74b)
手性HPLC RT：6.59min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.79(s,1H),10.51(s,1H),9.17(s,1H),8.95(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),4.42(q,J＝6.5Hz,1H),2.84(s,3H),2.31(s,6H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)492.2(MH)+。
实例72：通过使用实例71下所述的类似程序由合适的中间体制备下列化合物：
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物75)
ESI-MS(m/z)506.07(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物75的手性分离并提供如下异构体75a和75b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物75a)
手性HPLC RT 6.42min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.63(s,1H),10.48(s,1H),9.12(s,1H),8.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),4.34-4.27(m,1H),2.83(s,3H),2.31(s,6H),2.13-1.98(m,1H),1.95-1.74(m,1H),0.59(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)506.1(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物75b)
手性HPLC RT 7.64min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.64(s,1H),10.49(s,1H),9.13(s,1H),8.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),4.34-4.27(m,1H),2.83(s,3H),2.31(s,6H),2.13-1.98(m,1H),1.96-1.73(m,1H),0.58(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)506.1(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物76)
ESI-MS(m/z)518.32(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物76的手性分离并提供如下异构体76a和76b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物76a)
手性HPLC RT：5.75min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.78(s,1H),10.49(s,1H),9.17(s,1H),8.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),3.52(d,J＝9.8Hz,1H),2.82(s,3H),2.38(s,6H),0.88-0.78(m,2H),0.64-0.55(m,1H),0.26-0.11(m,2H)；ESI-MS(m/z)518.30(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物76b)
手性HPLC RT：6.48min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.78(s,1H),10.49(s,1H),9.16(s,1H),8.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),3.52(d,J＝9.8Hz,1H),2.82(s,3H),2.38(s,6H),0.87-0.82(m,2H),0.63-0.57(m,1H),0.24-0.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)518.30(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物77)
ESI-MS(m/z)483.42(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物77的手性分离并提供如下异构体77a和77b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物77a)
手性HPLC RT：8.10min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.58(s,1H),9.94(s,1H),9.21(s,1H),8.15-8.10(m,2H),7.98(s,1H),7.62(s,2H),4.57-4.51(m,1H),2.83(s,3H),2.72-2.61(m,2H),2.48-3.37(m,2H),1.91-1.70(m,4H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)483.36(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物77b)
手性HPLC RT：9.97min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.58(s,1H),9.94(s,1H),9.21(s,1H),8.15-8.10(m,2H),7.98(s,1H),7.62(s,2H),4.57-4.51(m,1H),2.83(s,3H),2.72-2.61(m,2H),2.48-3.37(m,2H),1.91-1.70(m,4H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)483.36(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物78)
ESI-MS(m/z)507.17(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物78的手性分离并提供如下异构体78a和78b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物78a)
手性HPLC RT 6.01min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.67(s,1H,D2O可交换),9.10(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.69(s,1H,D2O可交换),8.18(s,2H),5.05(d,J＝8.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),2.31-2.22(m,1H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)507.21(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物78b)
手性HPLC RT 6.92min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.68(s,1H,D2O可交换),9.10(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.68(s,1H,D2O可交换),8.18(s,2H),5.05(d,J＝8.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),2.31-2.22(m,1H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)507.21(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物79)
ESI-MS(m/z)473.08(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物79的手性分离并提供如下异构体79a和79b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物79a)。
手性HPLC RT 10.00min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.53(s,1H,D2O可交换),9.08(s,1H),8.64(s,1H,D2O可交换),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.04(d,J＝8.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),2.38-2.18(m,1H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),0.68(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)473.21(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物79b)
手性HPLC RT 11.02min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H,D2O可交换),9.09(s,1H),8.64(s,1H,D2O可交换),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.04(d,J＝8.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),2.38-2.20(m,1H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),0.68(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)473.19(MH)+；
(ě)-1-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物80)
ESI-MS(m/z)537.20(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物80的手性分离并提供如下异构体80a和80b：
1-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物80a)
手性HPLC RT 7.78min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.90(s,1H,D2O可交换),9.00(s,1H),8.90(s,1H,D2O可交换),8.79(s,1H),8.16(s,2H),4.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.22(s,3H),2.85(s,3H),2.37-2.30(m,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H),0.62(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)537.03(MH)+；
1-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物80b)
手性HPLC RT 9.79min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.90(s,1H,D2O可交换),9.00(s,1H),8.90(s,1H,D2O可交换),8.79(s,1H),8.16(s,2H),4.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.22(s,3H),2.85(s,3H),2.36-3.30(s,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H),0.62(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)537.01(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物81)
ESI-MS(m/z)503.2(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物81的手性分离并提供如下异构体81a和81b：
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物81a)
手性HPLC RT 4.94min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.78(s,1H,D2O可交换),8.87(s,1H,D2O可交换),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.15(s,2H),4.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.21(s,3H),2.85(s,3H),2.39-2.30(m,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H),0.62(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)503.04(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物81b)
手性HPLC RT 5.78min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.78(s,1H,D2O可交换),8.87(s,1H,D2O可交换),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.15(s,2H),4.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.21(s,3H),2.85(s,3H),2.39-2.32(m,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H),0.62(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)503.04(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物82)
ESI-MS(m/z)506.19(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物82的手性分离并提供如下异构体82a和82b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物82a)
手性HPLC RT：8.91min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.20(s,1H,D2O可交换),8.98(s,1H),8.56(s,1H,D2O可交换),8.12(s,2H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.24-7.22(m,1H),6.56(s,1H),3.52(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)506.5(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物82b)
手性HPLC RT：10.73min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.20(s,1H,D2O可交换),8.98(s,1H),8.56(s,1H,D2O可交换),8.12(s,2H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.56(s,1H),3.52(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)506.0(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物83)
ESI-MS(m/z)541.32(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物83的手性分离并提供如下异构体83a和83b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物83a)
手性HPLC RT 5.69min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.63(s,1H,D2O可交换),9.02(s,1H),8.81(d,J＝2.5Hz,1H),8.74(s,1H,D2O可交换),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),7.50-7.40(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,1H),6.57(s,1H),3.53(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)541.45(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物83b)
手性HPLC RT 6.39min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.63(s,1H,D2O可交换),9.02(s,1H),8.81(d,J＝2.5Hz,1H),8.74(s,1H,D2O可交换),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),7.50-7.42(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.26-7.19(m,1H),6.57(s,1H),3.53(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)541.45(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物84)
ESI-MS(m/z)507.17(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物84的手性分离并提供如下异构体84a和84b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物84a)
手性HPLC RT 7.77min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.48(s,1H,D2O可交换),8.99(s,1H),8.69(s,1H,D2O可交换),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(s,2H),7.45-7.43(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.26-7.19(m,1H),6.56(s,1H),3.52(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)507.03(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物84b)
手性HPLC RT 9.16min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.48(s,1H,D2O可交换),8.99(s,1H),8.69(s,1H,D2O可交换),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(s,2H),7.45-7.43(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.26-7.19(m,1H),6.56(s,1H),3.52(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)507.04(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物85)
ESI-MS(m/z)559.32(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物85的手性分离并提供如下异构体85a和85b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物85a)
手性HPLC RT 5.79min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.60(s,1H,D2O可交换),9.01(s,1H),8.80(d,J＝2.5Hz,1H),8.70(s,1H,D2O可交换),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),7.58-7.36(m,2H),7.21-7.09(m,2H),6.55(s,1H),3.52(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)559.18(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物85b)
手性HPLC RT 6.86min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.60(s,1H,D2O可交换),9.01(s,1H),8.81(d,J＝2.5Hz,1H),8.70(s,1H,D2O可交换),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),7.57-7.36(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.55(s,1H),3.52(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)559.2(MH)+；
(ě)-1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物86)
ESI-MS(m/z)558.3(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物86的手性分离并提供如下异构体86a和86b：
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物86a)
手性HPLC RT 5.26min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.31(s,1H,D2O可交换),9.01(s,1H),8.56(s,1H,D2O可交换),8.13(s,2H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.35(m,2H),7.23-7.04(m,2H),6.55(s,1H),3.51(s,3H),2.89(s,3H)；ESI-MS(m/z)558.3(MH)+；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物86b)
手性HPLC RT 6.67min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.31(s,1H,D2O可交换),9.01(s,1H),8.56(s,1H,D2O可交换),8.13(s,2H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.35(m,2H),7.23-7.04(m,2H),6.55(s,1H),3.51(s,3H),2.89(s,3H)；ESI-MS(m/z)558.2(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物87)
ESI-MS(m/z)524.30(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物87的手性分离并提供如下异构体87a和87b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物87a)
手性HPLC RT：4.97min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.15(s,1H,D2O可交换),8.99(s,1H),8.52(s,1H,D2O可交换),8.12(s,2H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.53-7.32(m,3H),7.20-7.04(m,2H),6.54(s,1H),3.50(s,3H),2.89(s,3H)；ESI-MS(m/z)524.24(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物87b)
手性HPLC RT：6.40min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.21(s,1H,D2O可交换),8.99(s,1H),8.52(s,1H,D2O可交换),8.12(s,2H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.55-7.34(m,3H),7.21-7.07(m,2H),6.54(s,1H),3.50(s,3H),2.89(s,3H)；ESI-MS(m/z)524.24(MH)+；
(ě)-1-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物88)
ESI-MS(m/z)509.14(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物88的手性分离并提供如下异构体88a和88b：
1-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物88a)
手性HPLC RT 6.47min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.90(s,1H),9.01(s,2H),8.85(s,1H),8.17(s,2H),5.45(q,J＝7.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.24(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)509.31(MH)+；
1-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物88b)
手性HPLC RT 7.71min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.90(s,1H),9.01(s,2H),8.86(s,1H),8.17(s,2H),5.45(q,J＝7.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.24(s,3H),2.86(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)509.31(MH)+；
1-(5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物89)
ESI-MS(m/z)444.04(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物89的手性分离并提供如下异构体89a和89b：
1-(5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物89a)
手性HPLC RT：5.13min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.47(s,1H),8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.17(s,2H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(q,J＝6.5Hz,1H),3.17(s,3H),2.83(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.11(MH)+；
1-(5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物89b)
手性HPLC RT：5.55min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.47(s,1H),8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.17(s,2H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(q,J＝6.5Hz,1H),3.17(s,3H),2.83(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)443.99(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物90)
ESI-MS(m/z)474.93(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物90的手性分离并提供如下异构体90a和90b：
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物90a)
手性HPLC RT 6.21min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.78(s,1H),8.97(s,1H),8.85(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,2H),5.44(q,J＝6.5Hz,1H),4.02(s,3H),3.23(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)475.01(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物90b)
手性HPLC RT 6.86min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.78(s,1H),8.97(s,1H),8.85(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,2H),5.44(q,J＝6.5Hz,1H),4.02(s,3H),3.23(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)475.00(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物91)
ESI-MS(m/z)475.12(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物91的手性分离并提供如下异构体91a和91b：
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物91a)
手性HPLC RT：5.01min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.79(s,1H),8.97(s,1H),8.85(s,1H),8.77(s,1H),8.62(s,1H),7.99(s,1H),5.44(q,J＝6.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.23(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)475.01(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物91b)
手性HPLC RT：5.51min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.79(s,1H),8.97(s,1H),8.85(s,1H),8.77(s,1H),8.62(s,1H),7.99(s,1H),5.44(q,J＝6.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.23(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)475.00(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物92)
ESI-MS(m/z)474.98(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物92的手性分离并提供如下异构体92a和92b：
1-(5-氯-6-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物92a)
手性HPLC RT 5.45min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.30(s,1H),8.85(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.20(s,2H),5.38(q,J＝7.0Hz,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),2.84(s,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)474.81(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物92b)
手性HPLC RT 6.22min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.30(s,1H),8.85(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.20(s,2H),5.38(q,J＝7.0Hz,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),2.84(s,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)474.81(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物93)
ESI-MS(m/z)519.44(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物93的手性分离并提供如下异构体93a和93b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物93a)
手性HPLC RT 7.10min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.71(s,1H),9.44(s,1H),9.07(s,1H),8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(s,2H),3.26(s,3H),2.83(s,3H),1.97(s,3H),1.57-1.48(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.52-0.36(m,3H)；ESI-MS(m/z)519.44(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物93b)
手性HPLC RT 8.51min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.71(s,1H),9.44(s,1H),9.07(s,1H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(s,2H),3.26(s,3H),2.83(s,3H),1.97(s,3H),1.57-1.47(m,1H),0.65-0.54(m,1H),0.51-0.37(m,3H)；ESI-MS(m/z)519.44(MH)+；
(ě)-1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物94)
ESI-MS(m/z)518.32(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物94的手性分离并提供如下异构体94a和94b：
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物94a)
手性HPLC RT 5.93min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.41(s,1H),9.30(s,1H),9.04(s,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(s,2H),7.95(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.25(s,3H),2.82(s,3H),1.97(s,3H),1.57-1.44(m,1H),0.62-0.53(m,1H),0.49-0.36(m,3H)；ESI-MS(m/z)518.32(MH)+；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物94b)
手性HPLC RT 5.09min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.41(s,1H),9.30(s,1H),9.04(s,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(s,2H),7.95(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.82(s,3H),1.97(s,3H),1.57-1.44(m,1H),0.62-0.53(m,1H),0.49-0.36(m,3H)；ESI-MS(m/z)518(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物95)
ESI-MS(m/z)533.32(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物95的手性分离并提供如下异构体95a和95b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物95a)
手性HPLC RT 5.96min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.74(s,1H),9.16(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.18(s,2H),6.14-6.07(m,1H),3.61(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)533.2(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物95b)
手性HPLC RT 7.26min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.74(s,1H),9.16(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.18(s,2H),6.12-6.07(m,1H),3.61(s,3H),2.90(s,3H)；ESI-MS(m/z)533.2(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物96)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.70(s,1H),9.43(s,1H),9.08(s,1H),8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.19(s,2H),3.24(s,3H),2.84(s,3H),1.89(s,6H)；ESI-MS(m/z)493.2(MH)+；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物97)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.41(s,1H),9.27(s,1H),9.05(s,1H),8.20(s,1H),8.13(s,2H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),3.22(s,3H),2.83(s,3H),1.88(s,6H)；ESI-MS(m/z)492.3(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物98)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),9.21(s,1H),9.02(s,1H),8.12(s,2H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),3.21(s,3H),2.83(s,3H),1.87(s,6H)；ESI-MS(m/z)458.3(MH)+；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物99)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.96(s,1H),8.97(s,1H),8.31(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(s,2H),7.88(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),3.04(s,3H),2.82(s,3H),0.61-0.54(m,2H),0.50-0.43(m,2H)；ESI-MS(m/z)489.36(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物100)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.17(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.18(s,2H),3.32-3.26(m,1H),3.06(s,3H),2.82(s,3H),0.64-0.53(m,2H),0.51-0.41(m,2H)；ESI-MS(m/z)490.24(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物101)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.48(s,1H),8.87(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,2H),3.56(s,2H),3.24(s,3H),2.86(s,3H),1.21-1.17(m,2H),0.94-0.90(m,2H)；ESI-MS(m/z)471.30(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物102)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.61(s,1H),8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.88(s,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.18(s,2H),3.57(s,2H),3.25(s,3H),2.86(s,3H),1.19(t,J＝6.0Hz,2H),0.93(t,J＝6.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)505.20(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物103)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.30(s,1H),8.97(s,1H),8.76(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,2H),3.92(s,3H),2.30-2.28(m,1H),1.48-1.46(m,2H),1.29-1.23(m,2H)；ESI-MS(m/z)444.1(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物104)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.95(s,1H),9.05(s,1H),8.95(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,2H),2.36-2.34(m,1H),1.54-1.52(m,2H),1.26-1.24(m,2H)；ESI-MS(m/z)480.89(MH)+。
实例73：1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物105)
步骤1：7-(1-(((叔-丁基二甲硅基)氧基)甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：向(1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)环丙基)甲醇(0.600g，2.55mmol)和咪唑(0.521g，7.65mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加叔-丁基氯二甲基硅烷(0.461g，3.06mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释随后用水(20mL)稀释。分离各层并将水层用DCM(2Д20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，2％-3％MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供0.820g(92％)的标题产物。ESI-MS(m/z)350.47(MH)+。
步骤2：1-(7-(1-(((叔-丁基二甲硅基)氧基)甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲：向三光气(0.020g，0.069mmol)在DCM(2mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(0.038g，0.192mmol)在DCM(1mL)中的溶液。然后将得到的混合物在0éC下搅拌30min。然后步骤1中间体(0.056g，0.160mmol)在DCM(2mL)中的溶液在相同温度下添加至上述混合物。然后将反应物升温至室温并搅拌15h。将反应混合物用DCM(30mL)和水(20mL)稀释。分离各层并将水层用DCM(2Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，15％-20％乙腈在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供0.070g(77％)的标题化合物。ESI-MS(m/z)571.20(MH)+。
步骤3：在室温下向步骤2中间体(0.065g，0.114mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(0.114mL，0.114mmol)并且然后搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释随后用水(5mL)稀释。分离各层并将水层用EtOAc(3Д5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下浓缩滤液。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，3％-4％甲醇在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化随后用乙醚和正戊烷研磨以提供16mg(31％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.53(s,1H),8.87(s,1H),8.66(s,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(s,2H),5.43(t,J＝5.0Hz,1H,D2O可交换),3.65(d,J＝5.0Hz,2H),2.85(s,3H),1.19-1.10(m,2H),0.88-0.82(m,2H)；ESI-MS(m/z)457.20(MH)+。
实例74：遵循对实例73所述的类似程序，由相应的中间体制备下列化合物：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物106)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.21(s,1H),8.86(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,2H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),5.36(t,J＝5.0Hz,1H),3.65(d,J＝5.0Hz,2H),2.85(s,3H),1.14(t,J＝4.5Hz,2H),0.83(t,J＝4.5Hz,2H)；ESI-MS(m/z)456.29(MH)+。
实例75：1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物107)
向化合物106(0.150g，0.329mmol)在THF(15mL)中的(-40éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加DAST(0.065ml，0.494mmol)在THF(1mL)中的溶液。然后将得到的混合物在相同温度下继续搅拌1h。将反应物用NaHCO3水溶液猝灭并用DCM(2Д40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，4％-5％甲醇在DCM中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供42mg(28％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.15(s,1H),8.94(s,1H),8.13(s,2H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.62(d,J＝48.7Hz,2H),2.86(s,3H),1.30-1.28(m,2H),1.08-1.04(m,2H)；ESI-MS(m/z)458.00(MH)+。
实例76：1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-((二甲氨基)甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物108)
向1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(0.060g，0.131mmol)在DCM(10mL)中的(-20éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加甲基磺酰氯(0.012mL，0.158mmol)随后添加三乙胺(0.027mL，0.197mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min。然后将盐酸二甲胺(0.032g，0.394mmol)在DCM(2mL)和三乙胺(0.092mL，0.657mmol)中的溶液添加至上述反应混合物并将得到的混合物在25éC下搅拌16h。将反应混合物用冰冷水猝灭。分离各层并将水层用DCM(2Д10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱进行纯化以给出10mg(16％)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.45(s,1H),8.81(s,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.16(s,2H),2.85(s,3H),2.71(s,2H),2.29(s,6H),1.11-1.09(m,2H),1.07-1.03(m,2H)；ESI-MS(m/z)483.97(MH)+。
实例77：1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物109)的制备
在室温下，向1-氯-5-异氰酸基-2,4-二甲氧基苯(0.191g，0.896mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(0.2g，0.896mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液，随后添加三乙胺(0.25mL，1.79mmol)。将得到的混合物在100éC下搅拌1h。将反应物浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，40％EtOAc在己烷系统中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供100mg(66％)呈白色固体的所希望的产物。ESI-MS(m/z)436.99(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物109的手性分离并提供如下异构体109a和109b：
1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物109a)
手性HPLC RT：4.56min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.98(s,1H,D2O可交换),8.88(s,1H),8.62(s,1H,D2O可交换),7.97(s,1H),6.88(s,1H),5.41(q,J＝7.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.18(s,3H),2.84(s,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)437.00(MH)+；
1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物109b)
手性HPLC RT：5.10min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.98(s,1H,D2O可交换),8.88(s,1H),8.62(s,1H,D2O可交换),7.97(s,1H),6.88(s,1H),5.41(q,J＝7.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.18(s,3H),2.84(s,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)436.09(MH)+。
实例78：1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(二甲氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物110)的制备
向5-氯-6-甲氧基烟酸(90mg，0.48mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中在密封管中的搅拌溶液中添加DPPA(0.13mL，0.57mmol)和TEA(0.20mL，1.44mmol)。将反应混合物在25éC下搅拌45min。然后添加N7,N7,2-三甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6,7-二胺(120mg，0.57mmol)并在100éC下加热反应混合物1.5h。冷却至室温后，添加水(5mL)并用乙酸乙酯(10mLД3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发。然后将粗残余物通过快速柱色谱(硅胶，MeOH/DCM(5:95)作为洗脱液)进行纯化以提供75mg(40％)呈白色固体的所希望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.42(s,1H),8.86(s,1H),8.41(s,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.05(s,6H),2.80(s,3H)；ESI-MS(m/z)393.22(MH)+。
实例79：遵循对实例78所述的类似程序，由相应的中间体制备如下实例：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物111)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.86(s,1H),8.24-8.03(m,3H),7.96(s,1H),3.98-3.85(m,7H),2.73(s,3H),1.94-1.82(m,4H)；ESI-MS(m/z)419.06(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-吗啉基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物112)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.51(s,1H),8.90(s,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.83(t,J＝4.5Hz,4H),3.37(t,J＝4.5Hz,4H),2.82(s,3H)；ESI-MS(m/z)435.03(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物113)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.49(s,D2O可交换,1H),8.95(s,1H),8.23(s,D2O可交换,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.46-3.43(m,4H),2.82(s,3H),2.29-2.21(m,4H ESI-MS(m/z)469.01(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物114)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.77(s,D2O可交换,1H),8.67(s,D2O可交换,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),6.89(t,J＝55.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.23-2.11(m,1H),1.56-1.54(m,2H),1.19-1.07(m,2H)；ESI-MS(m/z)376.28(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物115)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.74(s,1H),8.76(s,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),8.16(s,2H),3.61-3.52(m,1H),2.86(s,3H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI-MS(m/z)429.10(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-乙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物116)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.12(s,1H),8.62(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,2H),3.91(s,3H),3.12(q,J＝7.5Hz,2H),2.24-2.14(m,1H),1.60-1.54(m,2H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H),1.19-1.11(m,2H)；ESI-MS(m/z)404.1(MH)+；以及
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物117)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.62(s,1H),8.94(s,1H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),8.07(s,1H),3.92(s,3H),2.85(s,3H),1.42(s,3H),1.00-1.02(m,2H),0.88-0.90(m,2H)；ESI-MS(m/z)404.1(MH)+。
实例80：(ě)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物118)的制备
向7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸(165mg，0.65mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.31mmol)。将获得的澄清溶液用[叠氮(苯氧基)磷酰基]氧苯(0.75mmol)填充并将反应混合物在室温下在密封管中搅拌15min。通过TLC观察中间体形成并将3-氯-4-甲氧基苯胺(103mg，0.65mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液在1min内添加至上述反应混合物。然后将密封管在100éC下加热15min。将反应物冷却至室温并将溶剂在真空下蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，0.7％MeOH在DCM中的溶液)进行纯化以提供85mg(32％)呈白色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)406.96(MH)+。
使用手性柱进行外消旋化合物118的手性分离并提供如下异构体118a和118b：
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物118a)
手性HPLC RT 9.4min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.71(s,1H),9.10(s,1H),8.41(s,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),5.49(q,J＝6.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.28(s,3H),2.84(s,3H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z),406.98(MH)+以及
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物118b)
手性HPLC RT 10.12min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.71(s,1H),9.10(s,1H),8.41(s,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),5.49(q,J＝6.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.28(s,3H),2.84(s,3H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)406.98(MH)+。
实例81：通过使用实例80下所述的类似程序由相应的中间体制备下列化合物：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物119)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.03(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.16-8.11(m,2H),3.91(s,3H),3.63-3.48(m,1H),2.85(s,3H),1.48(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI-MS(m/z)392.04(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物120)
ESI-MS(m/z)407.98(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物120的手性分离并提供如下异构体120a和120b：
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物120a)
手性HPLC RT 5.37min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.48(s,1H),8.87(s,1H),8.81(s,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),5.42(q,J＝6.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.21(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)408.00(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物120b)
手性HPLC RT 6.09min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.48(s,1H),8.87(s,1H),8.81(s,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),5.42(q,J＝6.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.21(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)408.03(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物121)
ESI-MS(m/z),451.93(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物121的手性分离并提供如下异构体121a和121b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物121a)
手性HPLC RT 5.93min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.79(s,1H),9.17(s,1H),8.52(s,1H),8.21-8.12(m,2H),5.63(q,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.59-3.53(m,1H),3.52-3.40(m,3H),3.17(s,3H),2.84(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z),451.93(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物121b)
手性HPLC RT 6.81min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.79(s,1H),9.17(s,1H),8.52(s,1H),8.21-8.12(m,2H),5.63(q,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.59-3.53(m,1H),3.52-3.40(m,3H),3.17(s,3H),2.84(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z),451.93(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物122)
ESI-MS(m/z)437.97(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物122的手性分离并提供如下异构体122a和122b：
1-(5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物122a)
手性HPLC RT 7.95min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.20(s,1H),8.91(s,1H),8.66(s,1H),8.35(s,1H),5.43(q,J＝7.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.21(s,3H),2.84(s,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)437.97(MH)+；
1-(5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物122b)
手性HPLC RT 9.32min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.20(s,1H),8.91(s,1H),8.66(s,1H),8.35(s,1H),5.43(q,J＝7.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.21(s,3H),2.84(s,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)437.96(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物123)
ESI-MS(m/z)445(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物123的手性分离并提供如下异构体123a和123b：
1-(5-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物123a)
手性HPLC RT 6.91min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H,D2O可交换),9.12(s,1H),8.75(s,1H,D2O可交换),8.61(s,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(s,1H),5.51(q,J＝7.0Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)445(MH)+；
1-(5-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物123b)
手性HPLC RT 7.55min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H,D2O可交换),9.12(s,1H),8.75(s,1H,D2O可交换),8.61(s,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(s,1H),5.51(q,J＝7.0Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)445(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物124)
ESI-MS(m/z)436.17(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物124的手性分离并提供如下异构体124a和124b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物124a)
手性HPLC RT：4.45min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.87(s,1H,D2O可交换),9.07(s,1H),8.42(s,1H,D2O可交换),8.17(s,1H),8.14(s,1H),5.02(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.27(s,3H),2.84(s,3H),2.26-2.22(m,1H),1.11(d,J＝6.5Hz,3H),0.66(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)436.09(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物124b)
手性HPLC RT：5.10min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.87(s,1H,D2O可交换),9.07(s,1H),8.42(s,1H,D2O可交换),8.17(s,1H),8.14(s,1H),5.02(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.27(s,3H),2.84(s,3H),2.26-2.22(m,1H),1.11(d,J＝6.5Hz,3H),0.66(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)436.09(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物125)
ESI-MS(m/z)472.06(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物125的手性分离并提供如下异构体125a和125b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物125a)
手性HPLC RT：5.88min
1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.37(s,1H),7.89(s,2H),7.83(s,1H),7.54(m,2H),7.29(m,2H),5.18-5.10(m,1H),3.40(s,3H),2.83(s,3H),2.29-2.26(m,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),0.73(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)472.16(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物125b)
手性HPLC RT：7.69min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.23(s,1H,D2O可交换),9.05(s,1H),8.49(s,1H,D2O可交换),8.12(s,2H),7.98(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.56-7.54(m,1H),5.04-5.02(m,1H),3.29(s,3H),2.85(s,3H),2.27-2.25(m,1H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H),0.67(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)472.21(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物126)
ESI-MS(m/z)458.14(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物126的手性分离并提供如下异构体126a和126b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物126a)
手性HPLC RT：6.44min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,D2O可交换,1H),9.09(s,1H),8.56(s,D2O可交换,1H),8.13(s,2H),7.99(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),5.36-5.24(m,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),2.09-2.02(m,1H),1.84-1.77(m,1H),0.92-0.86(m,3H)；ESI-MS(m/z)458.18(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物126b)
手性HPLC RT：8.12min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,D2O可交换,1H),9.09(s,1H),8.56(s,D2O可交换,1H),8.13(s,2H),7.99(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),5.36-5.24(m,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),2.09-2.02(m,1H),1.84-1.77(m,1H),0.92-0.86(m,3H)；ESI-MS(m/z)458.18(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物127)
ESI-MS(m/z)422.17(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物127的手性分离并提供如下异构体127a和127b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物127a)
手性HPLC RT：4.60min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.90(s,1H),9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),5.31-5.27(m,1H),3.92(s,3H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.82-1.78(m,1H),0.92-0.88(m,3H)；ESI-MS(m/z)422.16(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物127b)
手性HPLC RT：4.97min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.90(s,1H),9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),5.31-5.27(m,1H),3.92(s,3H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.82-1.78(m,1H),0.92-0.88(m,3H)；ESI-MS(m/z)422.16(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物128)
ESI-MS(m/z)406.98(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物128的手性分离并提供如下异构体128a和128b：
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物128a)
手性HPLC RT：6.41min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.21(s,1H),8.80(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),5.40(q,J＝7.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.20(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)406.98(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物128b)
手性HPLC RT：7.23min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.21(s,1H),8.80(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),5.40(q,J＝7.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.20(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)406.98(MH)+；
(ě)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物129)
ESI-MS(m/z)369.16(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物129的手性分离并提供如下异构体129a和129b：
1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物129a)
手性HPLC RT：5.26min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.33(s,1H),9.08(s,1H),8.84(s,1H),8.67(s,1H),8.65(s,1H),8.45(s,1H),5.49(q,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)369.16(MH)+；
1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物129b)
手性HPLC RT：6.51min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.33(s,1H),9.08(s,1H),8.84(s,1H),8.67(s,1H),8.65(s,1H),8.45(s,1H),5.49(q,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)369.16(MH)+；
(ě)-1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物130)
ESI-MS(m/z)412.04(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物130的手性分离并提供如下异构体130a和130b：
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物130a)
手性HPLC RT：7.56min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.60(s,1H,D2O可交换),9.08(s,1H),8.73(s,1H,D2O可交换),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0&2.0Hz,1H),5.49(q,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.86(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)411.97(MH)+；
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物130b)
手性HPLC RT：8.21min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.60(s,1H,D2O可交换),9.08(s,1H),8.73(s,1H,D2O可交换),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0&2.0Hz,1H),5.49(q,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.86(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)412.10(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物131)
ESI-MS(m/z)474.01(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物131的手性分离并提供如下异构体131a和131b：
1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物131a)
手性HPLC RT：5.78min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.48(s,1H),8.91(s,1H),8.82(s,1H),8.44(s,1H),8.13(s,2H),7.34(s,1H),5.42(q,J＝6.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.21(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)473.93(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物131b)
手性HPLC RT：6.96min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.48(s,1H),8.91(s,1H),8.82(s,1H),8.44(s,1H),8.13(s,2H),7.34(s,1H),5.42(q,J＝6.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.21(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)473.93(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物132)
ESI-MS(m/z)473.93(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物132的手性分离并提供如下异构体132a和132b：
1-(5-氯-2-甲氧基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物132a)
手性HPLC RT：7.00min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.50(s,1H,D2O可交换),8.91(s,1H,D2O可交换),8.82(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,1H),7.98(s,1H),7.38(s,1H),5.42(q,J＝6.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.22(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)473.93(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物132b)
手性HPLC RT：8.06min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.50(s,1H,D2O可交换),8.91(s,1H,D2O可交换),8.82(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,1H),7.98(s,1H),7.38(s,1H),5.42(q,J＝6.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.22(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)474.01(MH)+；
(ě)-1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲(化合物133)
ESI-MS(m/z)442.11(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物133的手性分离并提供如下异构体133a和133b：
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲(化合物133a)
手性HPLC RT：7.34min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):↓↓9.74(s,1H,D2O可交换),9.08(s,1H,D2O可交换),8.78(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),5.40(q,J＝6.5Hz,1H),3.61(s,3H),3.18(s,3H),2.85(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)441.98(MH)+；
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲(化合物133b)
手性HPLC RT：9.22min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):↓↓9.74(s,1H,D2O可交换),9.08(s,1H,D2O可交换),8.78(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),5.40(q,J＝6.5Hz,1H),3.61(s,3H),3.18(s,3H),2.85(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)441.97(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物134)
ESI-MS(m/z)458.00(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物134的手性分离并提供如下异构体134a和134b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物134a)
手性HPLC RT：8.03min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.53(s,1H),8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,2H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),3.91(t,J＝8.1Hz,1H),3.83(t,J＝7.7Hz,1H),3.71(q,J＝7.0Hz,1H),3.20(s,3H),2.86(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)458.00(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物134b)
手性HPLC RT：8.72min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.54(s,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.12(s,2H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),3.91(t,J＝7.4Hz,1H),3.83(t,J＝7.3Hz,1H),3.76-3.65(m,1H),3.20(s,3H),2.85(s,3H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)458.00(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物135)
ESI-MS(m/z)419.98(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物135的手性分离并提供如下异构体135a和135b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物135a)
手性HPLC RT：5.35min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.69(s,1H),8.87(s,1H),8.56(s,1H),8.14(s,2H),5.65(t,J＝7.2Hz,1H),4.31(dd,J＝7.2,6.5Hz,1H),3.92(s,3H,与m重叠,1H),2.84(s,3H),2.36-2.34(m,1H),2.11-2.09(m,2H),1.91-1.89(m,1H)；ESI-MS(m/z)419.95(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物135b)
手性HPLC RT：5.93min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.69(s,1H),8.87(s,1H),8.56(s,1H),8.14(s,2H),5.65(t,J＝7.2Hz,1H),4.31(dd,J＝7.2,6.5Hz,1H),3.92(s,3H,与m重叠,1H),2.84(s,3H),2.39-2.33(m,1H),2.13-2.06(m,2H),1.94-1.86(m,1H)；ESI-MS(m/z)419.96(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲；(化合物136)
ESI-MS(m/z)456.8(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物136的手性分离并提供如下异构体136a和136b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物136a)
手性HPLC RT：4.48min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.34(s,1H),8.87(s,1H),8.79(s,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(s,2H),5.67(dd,J＝9.5,6.7Hz,1H),4.34(q,J＝7.5Hz,1H),3.95-3.90(m,1H),2.85(s,3H),2.38-2.36(m,1H),2.16-2.07(m,2H),1.97-1.88(m,1H)；ESI-MS(m/z)456.81(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物136b)
手性HPLC RT：6.56min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.34(s,1H),8.88(s,1H),8.79(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(s,2H),5.69-5.64(m,1H),4.34(q,J＝7.5Hz,1H),3.95-3.90(m,1H),2.85(s,3H),2.38-2.35(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.97-1.88(m,1H)；ESI-MS(m/z)456.81(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物137)
ESI-MS(m/z)456.04(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物137的手性分离并提供如下异构体137a和137b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲；(化合物137a)
手性HPLC RT：4.35min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.76(s,1H),8.02(s,2H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),5.66(dd,J＝9.6,6.8Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,1H),3.94-3.88(m,1H),2.64(s,3H),2.18-2.10(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.77-1.69(m,1H)；ESI-MS(m/z)455.93(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲；(化合物137b)
手性HPLC RT：4.94min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.85(s,1H),8.12(s,2H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),5.66(dd,J＝9.5,6.7Hz,1H),4.33(d,J＝7.4Hz,1H),3.94-3.88(m,1H),2.84(s,3H),2.40-2.35(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.95-1.90(m,1H)；ESI-MS(m/z)455.94(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物138)
ESI-MS(m/z)469.93(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物138的手性分离并提供如下异构体138a和138b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物138a)
手性HPLC RT：5.78min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),8.92(s,1H),8.75(s,1H),8.13(s,2H),7.98(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),5.47(d,J＝10.4Hz,1H),4.23(d,J＝10.8Hz,1H),3.65(t,J＝10.9Hz,1H),2.85(s,3H),1.98-1.56(m,6H)；ESI-MS(m/z)469.93(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物138b)
手性HPLC RT：7.25min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),8.92(s,1H),8.75(s,1H),8.13(s,2H),7.98(s,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),5.47(d,J＝10.4Hz,1H),4.23(d,J＝11.9Hz,1H),3.65(t,J＝11.2Hz,1H),2.85(s,3H),1.96-1.56(m,6H)；ESI-MS(m/z)469.93(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物139)
ESI-MS(m/z)434.10(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物139的手性分离并提供如下异构体139a和139b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物139a)
手性HPLC RT：5.03min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.86(s,1H),8.94(s,1H),8.67(s,1H),8.16(s,2H),5.46(d,J＝9.5Hz,1H),4.18(d,J＝11.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.63(t,J＝10.5Hz,1H),2.84(s,3H),1.96ˊ1.56(m,6H)；ESI-MS(m/z)434.10(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物139b)
手性HPLC RT：5.76min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.86(s,1H),8.95(s,1H),8.68(s,1H),8.16(s,2H),5.46(d,J＝9.6Hz,1H),4.18(d,J＝10.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.63(t,J＝11.4Hz,1H),2.84(s,3H),1.95-1.55(m,6H)；ESI-MS(m/z)434.10(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物140)
ESI-MS(m/z)471.15(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物140的手性分离并提供如下异构体140a和140b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物140a)
手性HPLC RT：5.26min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H),8.94(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,2H),5.48(d,J＝9.8Hz,1H),4.24(d,J＝11.9Hz,1H),3.66(t,J＝11.5Hz,1H),2.85(s,3H),2.00-1.56(m,6H)；ESI-MS(m/z)471.12(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物140b)
手性HPLC RT：6.55min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H),8.94(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,2H),5.48(d,J＝11.3Hz,1H),4.23(d,J＝8.8Hz,1H),3.67(d,J＝11.8Hz,1H),2.85(s,3H),1.96-1.59(m,6H)；ESI-MS(m/z)471.15(MH)+；
(ě)-1-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物141)
ESI-MS(m/z)479.24(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物141的手性分离并提供如下异构体141a和141b：
1-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物141a)
手性HPLC RT：9.25min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.73(s,1H),9.13(s,1H),8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.80(s,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.00(s,1H),5.51(q,J＝6.7Hz,1H),3.35(s,3H),2.86(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)479.24(MH)+；
1-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物141b)
手性HPLC RT：10.41min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.70(s,1H),9.13(s,1H),8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.79(s,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.00(s,1H),5.50(q,J＝6.7Hz,1H),3.34(s,3H),2.86(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)479.19(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物142)
ESI-MS(m/z)479.07(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物142的手性分离并提供如下异构体142a和142b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物142a)
手性HPLC RT：5.85min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.71(s,1H,D2O可交换),9.14(s,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(s,1H,D2O可交换),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.51(q,J＝6.7Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)479.12(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物142b)
手性HPLC RT：6.53min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.71(s,1H,D2O可交换),9.14(s,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(s,1H,D2O可交换),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.51(q,J＝6.7Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS 479.12(m/z)(MH)+；
(ě)-1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物143)
ESI-MS(m/z)478.18(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物143的手性分离并提供如下异构体143a和143b：
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物143a)
手性HPLC RT：4.90min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.43(s,1H),9.13(s,1H),8.65(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.51(q,J＝6.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)478.18(MH)+；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物143b)
手性HPLC RT：5.61min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.44(s,1H),9.12(s,1H),8.65(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),5.51(q,J＝6.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)478.18(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物144)
ESI-MS(m/z)470.03(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物144的手性分离并提供如下异构体144a和144b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物144a)
手性HPLC RT：6.39min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.32(s,1H),9.12(s,1H),8.65(s,1H),8.13(s,2H),8.00(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.68(d,J＝9.1Hz,1H),3.33(s,3H),2.84(s,3H),1.04(m,1H),0.71(m,2H),0.35(m,2H)；ESI-MS 469.93(m/z)(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物144b)
手性HPLC RT：7.44min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.33(s,1H),9.12(s,1H),8.65(s,1H),8.13(s,2H),8.00(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),4.68(d,J＝9.3Hz,1H),3.33(s,3H),2.84(s,3H),1.05(m,1H),0.66(m,2H),0.34(m,2H)；ESI-MS 469.93(m/z)(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物145)
ESI-MS(m/z)459.18(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物145的手性分离并提供如下异构体145a和145b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物145a)
手性HPLC RT：10.31min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.53(s,1H),9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.17(s,2H),5.35-5.26(m,1H),3.33(s,3H),2.85(s,3H),2.08-1.96(m,1H),1.91-1.73(m,1H),0.97-0.88(m,3H)；ESI-MS(m/z)459.14(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物145b)
手性HPLC RT：11.59min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.53(s,1H),9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.17(s,2H),5.35-5.26(m,1H),3.33(s,3H),2.85(s,3H),2.08-1.96(m,1H),1.91-1.73(m,1H),0.97-0.88(m,3H)；ESI-MS(m/z)459.14(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物146)
ESI-MS(m/z)493.36(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物146的手性分离并提供如下异构体146a和146b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物146a)
手性HPLC RT 6.08min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.69(s,1H,D2O可交换),9.13(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.75(s,1H,D2O可交换),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.31(t,J＝7.0Hz,1H),3.33(s,3H),2.86(s,3H),2.08-2.02(m,1H),1.87-1.80(m,1H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)493.31(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物146b)
手性HPLC RT 7.10min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.68(s,1H,D2O可交换),9.13(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.75(s,1H,D2O可交换),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.31(t,J＝7.0Hz,1H),3.33(s,3H),2.86(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.85-1.76(m,1H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)493.31(MH)+；
(ě)-1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物147)
ESI-MS(m/z)492.18(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物147的手性分离并提供如下异构体147a和147b：
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物147a)
手性HPLC RT 6.76min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.40(s,1H,D2O可交换),9.11(s,1H),8.60(s,1H,D2O可交换),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(s,2H),7.93(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),5.33-05.28(m,1H),3.32(s,3H),2.85(s,3H),2.14-1.94(m,1H),1.86-1.75(m,1H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)492.06(MH)+；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物147b)
手性HPLC RT 8.07min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.41(s,1H,D2O可交换),9.11(s,1H),8.60(s,1H,D2O可交换),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(s,2H),7.92(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),5.36-5.27(m,1H),3.32(s,3H),2.85(s,3H),2.14-1.94(m,1H),1.86-1.75(m,1H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)492.06(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物148)
ESI-MS(m/z)459.29(MH)+
通过使用手性柱进行外消旋化合物148的手性分离并提供如下异构体148a和148b：
1-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物148a)
手性HPLC RT：6.58
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.45(s,1H),9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.62(s,1H),8.39(s,1H),7.09(s,1H),5.50(q,J＝6.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),2.41(s,3H),1.55(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)459.18(MH)+；
1-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物148b)
手性HPLC RT：7.23
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.48(s,1H),9.11(s,1H),8.72(s,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),7.10(s,1H),5.50(q,J＝6.6Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),2.41(s,3H),1.55(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)459.3(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物149)
ESI-MS(m/z)444.1(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物149的手性分离并提供如下异构体149a和149b：
1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物149a)
手性HPLC RT 6.03
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.14(s,1H),9.10(s,1H),8.61(s,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(t,J＝72.0Hz,1H),5.49(q,J＝6.8Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.1(MH)+；
1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物149b)
手性HPLC RT 6.67
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.14(s,1H),9.10(s,1H),8.61(s,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(t,J＝72.0Hz,1H),5.49(q,J＝6.8Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.3(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物150)
ESI-MS(m/z)434.17(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物150的手性分离并提供如下异构体150a和150b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物150a)
手性HPLC RT 5.06
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.95(s,1H),9.12(s,1H),8.57(s,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),4.66(d,J＝9.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.31(s,3H),2.83(s,3H),1.42-1.40(m,1H),0.71-0.63(m,2H),0.36-0.32(m,2H)；ESI-MS(m/z)434.15(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物150b)
手性HPLC RT 5.88
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.95(s,1H),9.12(s,1H),8.57(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),4.66(d,J＝9.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.31(d,J＝2.2Hz,3H),2.83(s,3H),1.39-1.41(m,1H),0.66-0.69(m,2H),0.32-0.33(m,2H)；ESI-MS(m/z)434.16(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物151)
ESI-MS(m/z)505.16(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物151的手性分离并提供如下异构体151a和151b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物151a)
手性HPLC RT 7.64
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.77(s,1H),9.16(s,1H),8.87(s,1H),8.83(s,1H),8.74(s,1H),8.19(s,2H),4.69(d,J＝9.1Hz,1H),3.34(s,3H),2.85(s,3H),1.48-1.42(m,1H),0.73-0.65(m,2H),0.39-0.33(m,2H)；ESI-MS(m/z)505.44(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物151b)
手性HPLC RT 9.64
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.84(s,1H),9.15(s,1H),8.87(s,2H),8.75(s,1H),8.18(s,2H),4.68(d,J＝9.2Hz,1H),3.33(s,3H),2.85(s,3H),1.48-1.43(m,1H),0.69(m,2H),0.39-0.33(m,2H)；ESI-MS(m/z)505.07(MH)+；
(ě)-甲基3-氯-5-(3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲基)苯甲酸酯(化合物152)
ESI-MS(m/z)435.2(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物152的手性分离并提供如下异构体152a和152b：
甲基3-氯-5-(3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲基)苯甲酸酯(化合物152a)
手性HPLC RT 8.10
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),9.11(s,1H),8.58(s,1H),8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.54(s,1H),5.50(q,J＝6.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.34(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)435.1(MH)+；
甲基3-氯-5-(3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲基)苯甲酸酯(化合物152b)
手性HPLC RT 9.88
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.26(s,1H),9.11(s,1H),8.59(s,1H),8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),5.50(q,J＝6.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)435.0(MH)+；
(ě)-1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物153)
ESI-MS(m/z)504.31(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物153的手性分离并提供如下异构体153a和153b：
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物153a)
手性HPLC RT 8.47
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.48(s,1H),9.15(s,1H),8.69(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(s,2H),7.94(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(d,J＝9.1Hz,1H),3.34(s,3H),2.84(s,3H),1.46-1.42(m,1H),0.72-0.65(m,2H),0.38-0.33(m,2H)；ESI-MS(m/z)504.31(MH)+；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物153b)
手性HPLC RT 9.59
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.48(s,1H),9.15(s,1H),8.69(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(s,2H),7.94(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),4.69(d,J＝9.1Hz,1H),3.34(s,3H),2.84(s,3H),1.46-1.43(m,1H),0.71-0.63(m,2H),0.38-0.32(m,2H)；ESI-MS(m/z)504.31(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物154)
ESI-MS(m/z)471.17(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物154的手性分离并提供如下异构体154a和154b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物154a)
手性HPLC RT 6.38
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.61(s,1H),9.14(s,1H),8.78(s,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(s,2H),4.68(d,J＝9.2Hz,1H),3.33(s,3H),2.84(s,3H),1.46-1.41(m,1H),0.71-0.65(m,2H),0.37-0.32(m,2H)；ESI-MS(m/z)471.16(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物154b)
手性HPLC RT 8.17
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.61(s,1H),9.14(s,1H),8.79(s,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(s,2H),4.68(d,J＝9.1Hz,1H),3.34(s,3H),2.84(s,3H),1.47-1.42(m,1H),0.72-0.65(m,2H),0.39-0.33(m,2H)；ESI-MS(m/z)471.31(MH)+；
(ě)-1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物155)
ESI-MS(m/z)535.32(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物155的手性分离并提供如下异构体155a和155b：
1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物155a)
手性HPLC RT 4.88
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.98(s,1H),9.04(s,1H),9.01(s,1H),8.87(s,1H),8.16(s,2H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.26(s,3H),2.84(s,3H),1.50-1.46(m,1H),0.71-0.62(m,2H),0.37-0.26(m,2H)；ESI-MS(m/z)535.32(MH)+；
1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物155b)
手性HPLC RT 6.03
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.98(s,1H),9.04(s,1H),9.01(s,1H),8.88(s,1H),8.16(s,2H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.09(s,3H),3.26(s,3H),2.84(s,3H),1.50-1.45(m,1H),0.72-0.62(m,2H),0.36-0.27(m,2H)；ESI-MS(m/z)535.32(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物156)
ESI-MS(m/z)501.31(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物156的手性分离并提供如下异构体156a和156b：
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物156a)
手性HPLC RT 5.56
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.87(s,1H),9.01(s,1H),8.87(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,2H),4.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.26(s,3H),2.84(s,3H),1.49-1.46(m,1H),0.67-0.61(m,2H),0.32-0.28(m,2H)；ESI-MS(m/z)501.4(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物156b)
手性HPLC RT 6.95
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.86(s,1H),9.01(s,1H),8.87(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,2H),4.57(d,J＝9.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.26(s,3H),2.84(s,3H),1.50-1.45(m,1H),0.72-0.62(m,2H),0.39-0.25(m,2H)；ESI-MS(m/z)501.31(MH)+；
(ě)-1-(7-(仲丁基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲(化合物157)
ESI-MS(m/z)443.2(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物157的手性分离并提供如下异构体157a和157b：
1-(7-(仲丁基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲(化合物157a)
手性HPLC RT 7.30
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.67(s,1H),8.66(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(s,2H),2.85(s,3H),2.50-2.56(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-MS(m/z)443.17(MH)+；
1-(7-(仲丁基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲(化合物157b)
手性HPLC RT 8.54
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.68(s,1H),8.67(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(s,2H),2.85(s,3H),2.50-2.56(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-MS(m/z)443.17(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物158)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.25(s,1H),9.10(s,1H),8.59(s,1H),8.12(s,2H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.52(m,1H),5.53-5.45(m,1H),3.34(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.11(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物158的手性分离并提供如下异构体158a和158b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物158a)
手性HPLC RT：6.72min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.25(s,1H),9.10(s,1H),8.59(s,1H),8.12(s,2H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.52(m,1H),5.53-5.45(m,1H),3.34(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.11(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物158b)
手性HPLC RT：8.21min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.26(s,1H),9.11(s,1H),8.59(s,1H),8.12(s,2H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.52(m,1H),5.53-5.45(m,1H),3.34(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.12(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物159)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.89(s,1H),9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.21-8.11(m,2H),5.55-5.43(m,1H),3.92(s,3H),3.29(s,3H),2.84(s,3H),1.60-1.46(m,3H)；ESI-MS(m/z)408.08(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物159的手性分离并提供如下异构体159a和159b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物159a)
手性HPLC RT：7.32min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.89(s,1H),9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.21-8.11(m,2H),5.55-5.43(m,1H),3.92(s,3H),3.29(s,3H),2.84(s,3H),1.60-1.46(m,3H)；ESI-MS(m/z)408.09(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物159b)
手性HPLC RT：8.76min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.89(s,1H),9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.21-8.11(m,2H),5.55-5.43(m,1H),3.92(s,3H),3.29(s,3H),2.84(s,3H),1.60-1.46(m,3H)；ESI-MS(m/z)408.09(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物160)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H),9.12(s,1H),8.74(s,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.98(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物160的手性分离并提供如下异构体160a和160b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物160a)
手性HPLC RT：8.16min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H),9.12(s,1H),8.74(s,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.99(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物160b)
手性HPLC RT：9.03min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H),9.12(s,1H),8.74(s,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.98(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物161)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),9.10(s,1H),8.56(s,1H),8.12(s,2H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.68-7.51(m,2H),5.61(q,J＝6.5Hz,1H),3.58-3.35(m,2H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)458.06(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物161的手性分离并提供如下异构体161a和161b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物161a)
手性HPLC RT：6.98min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),9.10(s,1H),8.56(s,1H),8.12(s,2H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.68-7.51(m,2H),5.61(q,J＝6.5Hz,1H),3.58-3.35(m,2H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)458.06(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物161b)
手性HPLC RT：8.17min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),9.10(s,1H),8.56(s,1H),8.12(s,2H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.68-7.51(m,2H),5.61(q,J＝6.5Hz,1H),3.58-3.35(m,2H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)458.08(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物162)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.87(s,1H),9.11(s,1H),8.49(s,1H),8.20-8.13(m,2H),5.60(q,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.52-3.36(m,2H),2.84(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)422.01(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物162的手性分离并提供如下异构体162a和162b：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物162a)
手性HPLC RT：7.03min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.87(s,1H),9.11(s,1H),8.49(s,1H),8.20-8.13(m,2H),5.60(q,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.52-3.36(m,2H),2.84(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)422.01(MH)+；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物162b)
手性HPLC RT：8.27min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.87(s,1H),9.11(s,1H),8.49(s,1H),8.20-8.13(m,2H),5.60(q,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.52-3.36(m,2H),2.84(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)422.01(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物163)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.71(s,1H),9.10(s,1H),8.39(s,1H),7.71(s,1H),7.33(m,1H),7.16-7.07(m,1H),5.60(q,J＝7.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.55-3.44(m,1H),3.34-3.31(m,1H),2.84(s,3H),1.53(d,J＝7.5Hz,3H),1.21-1.09(m,3H)；ESI-MS(m/z)421.02(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物163的手性分离并提供如下异构体163a和163b：
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物163a)
手性HPLC RT：6.88min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.71(s,1H),9.10(s,1H),8.39(s,1H),7.71(s,1H),7.33(m,1H),7.16-7.07(m,1H),5.60(q,J＝7.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.55-3.44(m,1H),3.34-3.31(m,1H),2.84(s,3H),1.53(d,J＝7.5Hz,3H),1.21-1.09(m,3H)；ESI-MS(m/z)421.03(MH)+；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物163b)
手性HPLC RT：8.13min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.71(s,1H),9.10(s,1H),8.39(s,1H),7.71(s,1H),7.33(m,1H),7.16-7.07(m,1H),5.60(q,J＝7.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.55-3.44(m,1H),3.34-3.31(m,1H),2.84(s,3H),1.53(d,J＝7.5Hz,3H),1.21-1.09(m,3H)；ESI-MS(m/z)421.05(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物164)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H),9.13(s,1H),8.71(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.61(q,J＝6.5Hz,1H),3.57-3.34(m,2H),2.85(s,3H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)458.98(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物164的手性分离并提供如下异构体164a和164b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物164a)
手性HPLC RT：8.16min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H),9.13(s,1H),8.71(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.61(q,J＝6.5Hz,1H),3.57-3.34(m,2H),2.85(s,3H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)458.99(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物164b)
手性HPLC RT：9.48min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H),9.13(s,1H),8.71(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.61(q,J＝6.5Hz,1H),3.57-3.34(m,2H),2.85(s,3H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)458.99(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物165)
ESI-MS(m/z)493.16(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物165的手性分离并提供如下异构体165a和165b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物165a)
手性HPLC RT：7.23min.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.68(s,1H),9.14(s,1H),8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.75(s,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.63(q,J＝6.5Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.86(s,3H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)493.42(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物165b)
手性HPLC RT：8.46min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.67(s,1H),9.13(s,1H),8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.75(s,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.64(q,J＝6.5Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.86(s,3H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H),1.20(t,J＝7.0,3H)；ESI-MS(m/z)493.42(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物166)
ESI-MS(m/z)489.42(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物166的手性分离并提供如下异构体166a和166b：
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物166a)
手性HPLC RT 6.86min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.74(s,1H),8.93(s,1H),8.84(s,1H),8.74(s,1H),8.15(s,2H),5.55(q,J＝6.5Hz,1H),4.02(s,3H),3.45-3.37(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.85(s,3H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)489.17(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物166b)
手性HPLC RT 8.01min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.74(s,1H),8.93(s,1H),8.83(s,1H),8.74(s,1H),8.15(s,2H),5.54(t,J＝6.5Hz,1H),4.02(s,3H),3.45-3.37(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.85(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)489.17(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物167)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓9.43(s,1H),8.83(s,1H),8.81(s,1H),8.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),5.53(q,J＝6.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.44-3.23(m,2H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)422.12(MH)+；
使用手性柱进行外消旋化合物167的手性分离并提供如下异构体167a和167b：
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物167a)
手性HPLC RT：6.12min
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓9.43(s,1H),8.83(s,1H),8.81(s,1H),8.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),5.53(q,J＝6.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.44-3.23(m,2H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)422.11(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物167b)
手性HPLC RT：7.11min
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓9.43(s,1H),8.83(s,1H),8.81(s,1H),8.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),5.53(q,J＝6.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.44-3.23(m,2H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)422.12(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物168)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.55(s,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.12(s,2H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.26-2.17(m,1H),1.59-1.52(m,2H),1.19-1.12(m,2H).ESI-MS(m/z)425.98(MH)+；
1-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物169)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.58(s,1H),8.64-8.59(m,2H),8.53(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.63-7.53(m,2H),2.81(s,3H),2.23-2.18(m,1H),1.58-1.53(m,2H),1.20-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)426.04(MH)+；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(3,5-二氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(化合物170)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.75(s,1H),8.80(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,1H),8.01(s,1H),7.87(s,2H),2.81(s,3H),2.29-2.11(m,1H),1.65-1.46(m,2H),1.22-1.03(m,2H)；ESI-MS(m/z)459.9(MH)+；
1-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物171)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.75(s,1H),8.95(s,1H),8.71(s,1H),8.62(s,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),2.81(s,3H),2.38(s,3H),2.26-2.17(m,1H),1.58-1.54(m,2H),1.17-1.13(m,2H)；ESI-MS(m/z)431.0(MH)+；
1-(3-氰基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物172)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.68(s,1H),8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.90(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),2.81(s,3H),2.39(s,3H),2.24-2.16(m,1H),1.59-1.53(m,2H),1.19-1.16(m,2H)；ESI-MS(m/z)431.1(MH)+；
1-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物173)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.51(s,1H),8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),2.80(s,3H),2.35(s,3H),2.24-2.14(m,1H),1.59-1.49(m,2H),1.20-1.10(m,2H)；ESI-MS(m/z)439.9(MH)+；
1-(3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物174)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.57(s,1H),8.61(s,1H),8.59(s,1H),8.05(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),2.81(s,3H),2.26(s,3H),2.24-2.17(m,1H),1.58-1.52(m,2H),1.19-1.12(m,2H)；ESI-MS(m/z)440.1(MH)+；
1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物175)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.11(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),3.89(s,3H),2.80(s,3H),2.22-2.13(m,1H),1.55-1.50(m,2H),1.18-1.11(m,2H)；ESI-MS(m/z)433.8(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物176)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.27(s,1H),9.04(s,1H),8.60(s,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.02(s,2H),3.37(s,3H),2.86(s,3H)；ESI-MS(m/z)430.94(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物177)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.35(s,1H),8.92(s,1H),8.85(s,1H),8.76(s,1H),8.37(s,1H),8.18(s,2H),2.86(s,3H),1.45(s,3H),1.04-1.02(m,2H),0.94-0.92(m,2H)；ESI-MS(m/z)475.30(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物178)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.66(s,1H),8.85(s,1H),8.82(s,1H),8.79(s,1H),8.16(s,2H),4.05(s,3H),2.87(s,3H),1.45(s,3H),1.03-1.00(m,2H),0.90-0.86(m,2H)；ESI-MS(m/z)471.30(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物179)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.97(s,1H),8.94(s,1H),8.15(s,1H),8.13(s,2H),8.01(s,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),2.86(s,3H),1.44(s,3H),1.04(s,2H),0.92(s,2H)；ESI-MS(m/z)440.23(MH)+；
1-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物180)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.76(s,1H),9.04(s,1H),8.86(s,1H),8.82(s,1H),8.17(s,2H),4.12(s,3H),2.86(s,3H),1.45(s,3H),1.01-1.00(m,2H),0.90-0.87(m,2H)；ESI-MS(m/z)505.2(MH)+；
1-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物181)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.65(s,1H),8.72(s,1H),8.62(s,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),8.19(s,1H),7.78(s,1H),6.54(s,1H),2.81(s,3H),2.27-2.17(m,1H),1.61-1.52(m,2H),1.21-1.10(m,2H)；ESI-MS(m/z)425.96(MH)+；
1-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物182)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.46(s,1H),8.64(s,1H),8.53(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.72(s,1H),7.48(s,2H),6.51(s,1H),2.81(s,3H),2.25-2.13(m,1H),1.58-1.51(m,2H),1.19-1.11(m,2H)；ESI-MS(m/z)424.95(MH)+；
1-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物183)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.50(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),6.22(s,1H),4.34(s,2H),3.27(s,3H),2.81(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.08(s,3H),1.58-1.51(m,2H),1.19-1.11(m,2H)；ESI-MS(m/z)483.30(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物184)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.19(s,1H),9.06(s,1H),8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.15(s,2H),4.03(s,3H),3.60-3.50(m,1H),2.86(s,3H),1.50(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI-MS(m/z)459.01(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物185)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.91(s,1H),8.79(s,1H),8.66(s,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(s,2H),3.73(t,J＝7.0Hz,2H),3.53(t,J＝4.8Hz,2H),3.41-3.37(m,4H),3.16(s,3H),2.86(s,3H)；ESI-MS(m/z)488.81(MH)+；
1-(5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物186)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.73(s,1H),8.59(s,2H),8.43(s,1H),4.04(s,3H),3.94(s,3H),3.60-3.56(m,1H),2.85(s,3H),1.48(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI-MS(m/z)421.97(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物187)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.96(s,1H),8.90(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.60-3.57(m,1H),2.85(s,3H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI-MS(m/z)391.87(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物188)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.46(s,1H),8.58-8.49(m,2H),8.12(s,2H),7.98-7.93(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.56-7.50(m,1H),3.62-3.50(m,1H),2.86(s,3H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI-MS(m/z)427.98(MH)+；
1-(5-氯噻吩-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物189)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.20(s,1H),8.51(s,1H,D2O可交换),8.32(s,D2O可交换,1H),7.12(s,2H),3.61-3.47(m,1H),2.85(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS(m/z)367.0(MH)+；
1-(5-氯噻吩-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物190)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.32(s,1H,D2O可交换),8.63(s,1H),8.38(s,1H,D2O可交换),7.17-7.09(m,2H),2.80(s,3H),2.20-2.11(m,1H),1.54-1.47(m,2H),1.17-1.10(m,2H)；ESI-MS(m/z)364.88(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物191)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.84(s,1H),8.87(s,1H),8.79(s,1H),8.71(s,1H),8.54(s,1H),8.18(s,2H),3.64-3.51(m,1H),2.86(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,6H)；ESI-MS(m/z)463.12(MH)+；
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物192)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)↓↓9.10(s,1H),8.98(s,1H),8.65(s,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.17(s,3H),2.22-2.15(m,1H),1.62-1.52(m,2H),1.20-1.10(m,2H)；ESI-MS(m/z)390.8(MH)+；
1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物193)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.31(s,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.18(t,J＝80.0Hz,1H),2.80(s,3H),2.22-2.12(m,1H),1.55-1.50(m,2H),1.17-1.13(m,2H)；ESI-MS(m/z)425.04(MH)+；
1-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物194)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.77(s,1H),8.83(s,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),3.83(s,3H),2.81(s,3H),2.26-2.17(m,1H),1.59-1.53(m,2H),1.19-1.13(m,2H)；ESI-MS(m/z)440.02(MH)+；以及1-(5-氯-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物195)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓:9.22(s,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,1H),4.51-4.48(m,2H),2.80(s,3H),2.71-2.68(m,2H),2.22(s,6H),2.21-2.19(m,1H),1.60-1.58(m,2H),1.18-1.13(m,2H)；ESI-MS(m/z)447.26(MH)+。
实例82：(R)或(S)-1-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物196a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]的制备
以及
实例83：(S)或(R)-1-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物196b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]的制备
步骤1：手性分离：通过使用手性柱将外消旋甲基7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯拆分成相应的对映异构体(峰-1rt-4.89min和峰-2rt-5.93min)。[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]。
步骤2和步骤3：7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸的制备：遵循对实例20的步骤4中的外消旋酯水解描述的类似程序，分别通过用甲醇中的氢氧化钠处理水解，步骤1中获得的两个对映体提供相应的酸(峰-1酸和峰-2酸)。
步骤4：(R)或(S)-1-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物48a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]的制备。
向获得自步骤3的7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸(峰-1酸)(50mg，0.198mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中在密封小瓶中的搅拌溶液中添加DPPA(0.052mL,0.238mmol)和三乙胺(0.396mmol)。将反应混合物在25éC下搅拌15min。然后添加5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(38mg，0.194mmol)并将反应混合物在100éC下加热15min。冷却至室温后，将水(5mL)添加至反应混合物并用乙酸乙酯(3Д10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并且然后将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供(10mg，14％)呈白色固体的所希望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.39(s,1H),9.12(s,1H),8.69(s,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),6.55-6.53(m,1H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z),443.99(MH)+。
步骤5：(S)或(R)-1-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物196b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]的制备
遵循步骤4中所述的类似程序，通过获得自步骤2的7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸(峰-2酸)与5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺反应制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.39(s,1H),9.12(s,1H),8.69(s,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),6.55-6.53(m,1H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z),444.11(MH)+。
实例84：通过使用实例82或实例83下所述的类似程序由相应的中间体制备下列化合物：
(S)或(R)-1-(5-氯-6-(异噁唑-4-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物197)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物197。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.35(s,1H,D2O可交换),9.64(s,1H),9.15(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H,D2O可交换),8.60(s,1H),8.38(s,1H),5.50(q,J＝7.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)445.04(MH)+；
(R)或(S)-1-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物198a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物198a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.28(s,1H,D2O可交换),9.10(s,1H),8.61(s,1H,D2O可交换),8.53(s,1H),8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.62-7.55(m,2H),5.50(q,J＝7.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)443.99(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物198b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物198b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.28(s,1H,D2O可交换),9.10(s,1H),8.61(s,1H,D2O可交换),8.53(s,1H),8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.62-7.55(m,2H),5.50(q,J＝7.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)443.96(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物199)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物199。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.16(s,1H),9.11(s,1H),8.96(s,1H),8.78(s,1H),8.66(s,1H),8.57(s,1H),7.93(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.34(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)454.93(MH)+；
(R)或(S)-1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物200a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物200a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.57(s,1H),9.12(s,1H),8.84(s,1H),8.76(s,1H),8.72(s,1H),8.29(s,2H),5.51(d,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)436.17(MH)+；
(S)或(R)-1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物200b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物200b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.57(s,1H),9.12(s,1H),8.84(s,1H),8.76(s,1H),8.72(s,1H),8.29(s,2H),5.51(d,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)436.12(MH)+；
(R)或(S)-1-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物201a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物201a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.14(s,1H),9.10(s,1H),8.56(s,1H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.50(s,2H),6.51(s,1H),5.50(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)443.11(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物201b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物201b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.14(s,1H),9.10(s,1H),8.56(s,1H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.50(s,2H),6.51(s,1H),5.50(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)443.00(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氯-4-(嘧啶-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物202)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物202。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.15(s,1H),9.11(s,1H),8.95(s,2H),8.57(s,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(s,2H),5.52(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)455.18(MH)+；
(R)或(S)-1-(3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物203a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物203a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)10.34(s,1H,D2O可交换),9.41(s,1H,D2O可交换),9.09(s,1H),8.63(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.50(q,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.97(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物203b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物203b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)10.34(s,1H,D2O可交换),9.41(s,1H,D2O可交换),9.09(s,1H),8.63(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.50(t,J＝6.5Hz,1H),3.17(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)445.11(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氯-4-(噁唑-5-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物204)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物204。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.16(s,1H,D2O可交换),9.09(s,1H),8.56(s,1H,D2O可交换),8.52(s,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),5.50(q,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)444.29(MH)+；
(R)或(S)-1-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物205a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物205a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.52(s,1H,D2O可交换),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.73(s,1H,D2O可交换),8.62(s,1H),8.21(s,2H),7.32(t,J＝54Hz,1H),5.52(q,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.57(s,3H)；ESI-MS(m/z)460.93(MH)+；
(S)或(R)-1-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物205b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物205b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.52(s,1H,D2O可交换),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.73(s,1H,D2O可交换),8.62(s,1H),8.21(s,2H),7.32(t,J＝54Hz,1H),5.52(q,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.57(s,3H)；ESI-MS(m/z)461.01(MH)+；
(R)或(S)-1-(5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物206a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物206a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H,D2O可交换),9.15(d,J＝4.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.77(s,1H),8.74(s,1H,D2O可交换),8.64(s,1H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),7.40(t,J＝56.0Hz,1H),5.52(q,J＝6.0Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.57(d,J＝6.0Hz,3H).ESI-MS(m/z)460.93(MH)+；
(S)或(R)-1-(5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物206b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物206b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.54(s,1H,D2O可交换),9.15(d,J＝4.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.77(s,1H),8.74(s,1H,D2O可交换),8.64(s,1H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),7.40(t,J＝56.0Hz,1H),5.52(q,J＝6.0Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.57(d,J＝6.0Hz,3H).ESI-MS(m/z)461.10(MH)+；
(R)或(S)-1-(3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物207a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物207a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.28(s,1H,D2O可交换),9.14(s,1H),8.59(s,1H,D2O可交换),8.18(s,2H),8.07(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.39(t,J＝56Hz,1H),5.57-5.47(d,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H).ESI-MS(m/z)460.18(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物207b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物207b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.28(s,1H,D2O可交换),9.14(s,1H),8.59(s,1H,D2O可交换),8.18(s,2H),8.07(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.39(t,J＝56Hz,1H),5.57-5.47(d,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H).ESI-MS(m/z)460.30(MH)+；
(R)或(S)-1-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物208a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物208a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.36(s,1H),9.11(s,1H),8.65(s,1H),8.24(s,2H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.50(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)435.2(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物208b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物208b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.37(s,1H),9.10(s,1H),8.64(s,1H),8.24(s,2H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.50(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)435.2(MH)+；
(R)或(S)-1-(5-氯-2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物209a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物209a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.66(s,1H),8.91(s,1H),8.85(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),7.77(s,1H),6.54(s,1H),5.44(q,J＝5.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.23(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝5.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)474.23(MH)+；
(S)或(R)-1-(5-氯-2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物209b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物209b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.66(s,1H),8.91(s,1H),8.85(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),7.77(s,1H),6.54(s,1H),5.44(q,J＝5.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.22(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝5.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)474.15(MH)+；
(R)或(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物210a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物210a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.32(s,1H),9.12(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(dd,J＝8.5&2,5Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(s,1H),5.51(q,J＝7.0Hz,1H),3.31(s,3H)2.85(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)477.30(MH)+；
(S)或(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物210b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物210b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.32(s,1H),9.12(s,1H),8.61(s,1H),8.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(t,J＝2.0Hz,1H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)477.06(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物211)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物211。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),9.09(s,1H),8.58(s,1H),8.14(s,2H),7.81(dd,J＝13.5,2.5Hz,1H),7.74(t,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.50(q,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)428.23(MH)+；
(S)或(R)-1-(5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物212)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物212。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.55(s,1H),9.12(s,1H),8.73(s,1H),8.45(s,1H),8.34(d,J＝12.5Hz,1H),8.20(s,2H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)429.16(MH)+；
(R)或(S)-1-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物213a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物213a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.52(s,1H,D2O可交换),9.13(s,1H),8.80(s,1H),8.73(s,1H,D2O可交换),8.66(s,1H),8.26(s,1H),7.79(s,1H),6.56(s,1H),5.55-5.46(q,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.86(s,3H),1.59-1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)478.30(MH)+；
(S)或(R)-1-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物213b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物213b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.51(s,1H,D2O可交换),9.13(s,1H),8.80(s,1H),8.73(s,1H),8.65(s,1H),8.26(s,1H),7.79(s,1H),6.56(s,1H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)478.14(MH)+；
(S)或(R)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物214)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物214。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.13(s,1H),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.59-6.96(m,2H),5.50(q,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)477.30(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物215)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物215。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.16(s,1H),9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,1H),7.49(s,2H),7.41(s,1H),7.10(s,1H),5.50(q,J＝7.0Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)443.29(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物216)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物216。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.25(s,1H),9.12(s,1H),8.58(s,1H),8.12(t,J＝1.7Hz,1H),7.91(t,J＝2.0Hz,1H),7.59(t,J＝1.7Hz,1H),5.50(q,J＝6.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),2.69(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)459.3(MH)+；
(R)或(S)-1-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物217a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(R)或(S)]
通过使用实例82的步骤4中间体(峰-1酸)制备化合物217a；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.47(s,1H),9.15(s,1H),8.64(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,2H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),5.51(q,J＝6.7Hz,1H),3.32(s,3H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)478.3(MH)+；
(S)或(R)-1-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物217b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物217b；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.46(s,1H),9.15(s,1H),8.64(s,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(s,2H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),5.51(q,J＝6.7Hz,1H),3.32(s,3H),2.85(s,3H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)478.36(MH)+；
(S)或(R)-1-(5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物218)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物218；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.90(s,1H),9.10(s,1H),8.54(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),5.48(q,J＝6.7Hz,1H),4.46-4.39(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.32(s,3H),3.28(s,3H),2.84(s,3H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)452.23(MH)+；
(S)或(R)-1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物219)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物219；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.28(s,1H),8.93(s,1H),8.77(s,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),5.40(q,J＝6.7Hz,1H),5.62-5.52(m,2H),3.74(t,J＝4.7Hz,2H),3.32(s,3H),3.20(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)451.9(MH)+；
(1S,2S)或(1R,2R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物220a)[立体化学是暂时分配的，其可以是(1S,2S)或(1R,2R)]
通过使用获得自实例26的步骤3的纯的对映异构体-1制备化合物220a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.03(s,1H),9.03(s,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(s,2H),3.48-3.37(m,2H),3.26(s,3H),2.82(s,3H),2.35-2.25(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.15-1.09(m,1H)；ESI-MS(m/z)471.0(MH)+；
(1R,2R)或(1S,2S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((1R,2R)-2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物220b)[立体化学是暂时分配的，其可以是(1R,2R)或(1S,2S)]
通过使用获得自实例27的步骤4的纯的对映异构体-2制备化合物60b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.16(s,1H),9.15(s,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(s,2H),3.51-3.38(m,2H),3.26(s,3H),2.82(s,3H),2.35-2.30(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.15-1.00(m,1H)；ESI-MS(m/z)471.0(MH)+；
(S)或(R)-1-(2-乙氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物221)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物221。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.69(s,1H,D2O可交换),9.00(s,1H,D2O可交换),8.98(s,1H),8.81(s,1H),8.16(s,2H),5.43(q,J＝6.5Hz,1H),4.60-4.52(q,J＝7.0Hz,2H),3.23(s,3H),2.86(s,3H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)523.1(MH)+；以及
(S)或(R)-1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物222)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物222。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.40(s,1H),9.09(s,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(t,J＝2.4Hz,1H),5.49(d,J＝6.7Hz,1H),3.30(s,3H),2.85(s,3H),1.55(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)412.1(MH)+。
实例85：1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物223)的制备
遵循实例73中所述的类似程序制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.67(s,1H),8.91(d,J＝2.5Hz,1H),8.88(s,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.18(s,2H),5.46(t,J＝5.0Hz,1H),3.66(d,J＝5.0Hz,2H),2.85(s,3H),1.17-1.12(m,2H),0.88-0.83(m,2H)；ESI-MS(m/z)491.31(MH)+。
实例86：通过使用实例66中所述的类似程序由相应的中间体制备下列化合物：
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物224)
ESI-MS(m/z)519.19(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物224的手性分离并提供如下异构体224a和224b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物224a)
手性HPLC RT＝5.09min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.73(s,1H),9.13(s,1H),8.87(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.18(s,2H),5.39(d,J＝9.0Hz,1H),3.33(s,3H),2.97-2.90(m,1H),2.87(s,3H),2.14-2.03(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.64-1.56(m,1H)；ESI-MS(m/z)519.19(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物224b)
手性HPLC RT：6.23min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.73(s,1H),9.13(s,1H),8.87(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.18(s,2H),5.39(d,J＝9.0Hz,1H),3.33(s,3H),2.97-2.90(m,1H),2.87(s,3H),2.13(s,2H),1.86-1.78(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.64-1.53(m,1H)；ESI-MS(m/z)519.19(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物225)
ESI-MS(m/z)485.24(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物225的手性分离并提供如下异构体225a和225b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物225a)
手性HPLC RT：4.64min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.57(s,1H),9.11(s,1H),8.66(s,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.38(d,J＝9.0Hz,1H),3.32(s,3H),2.96-2.89(m,1H),2.87(s,3H),2.14-2.03(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.62-1.55(m,1H)；ESI-MS(m/z)485.17(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物225b)
手性HPLC RT：5.24min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.57(s,1H),9.11(s,1H),8.66(s,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.39(d,J＝9.0Hz,1H),3.32(s,3H),2.96-2.88(m,1H),2.87(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.63-1.54(m,1H)；ESI-MS(m/z)485.17(MH)+。
实例87：通过使用实例71中所述的类似程序由相应的中间体制备下列化合物。
(ě)-1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-乙氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物226)
ESI-MS(m/z)549.02(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物226的手性分离并提供如下异构体226a和226b：
1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-乙氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物226a)
手性HPLC RT＝4.63min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.79(s,1H,D2O可交换),9.03(s,1H,D2O可交换),8.98(s,1H),8.84(s,1H),8.16(s,2H),4.60-4.52(m,3H),3.27(s,3H),2.84(s,3H),1.53-1.40(m,4H),0.72-0.63(m,2H),0.41-0.25(m,2H)；ESI-MS(m/z)548.98(MH)+；
1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-乙氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物226b)
手性HPLC RT＝5.53min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.79(s,1H,D2O可交换),9.03(s,1H,D2O可交换),8.98(s,1H),8.84(s,1H),8.16(s,2H),4.61-4.51(m,3H),3.27(s,3H),2.84(s,3H),1.53-1.40(m,4H),0.75-0.60(m,2H),0.39-0.26(m,2H)；ESI-MS(m/z)549.32(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物227)
ESI-MS(m/z)472.30(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物227的手性分离并提供如下异构体227a和227b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物227a)
手性HPLC RT＝7.64min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.55(s,1H),10.32(s,1H),9.11(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(s,2H),4.35-4.23(m,1H),2.83(s,3H),2.30(s,6H),2.09-1.99(m,1H),1.88-1.77(m,1H),0.58(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)471.97(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物227b)
手性HPLC RT＝8.83min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.55(s,1H),10.33(s,1H),9.11(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(s,2H),4.35-4.24(m,1H),2.83(s,3H),2.30(s,6H),2.11-1.98(m,1H),1.88-1.77(m,1H),0.58(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)471.97(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物228)
ESI-MS(m/z)484.30(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物228的手性分离并提供如下异构体228a和228b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物228a)
手性HPLC RT＝4.69min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.71(s,1H),10.36(s,1H),9.15(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(s,2H),3.51(d,J＝9.5Hz,1H),2.81(s,3H),2.37(s,6H),0.89ˊ0.80(m,2H),0.63-0.53(m,1H),0.27-0.10(m,2H)；ESI-MS(m/z)484.36[(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物228b)
手性HPLC RT＝5.64
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.71(s,1H),10.36(s,1H),9.15(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),3.51(d,J＝9.5Hz,1H),2.81(s,3H),2.37(s,6H),0.88-0.80(m,2H),0.64-0.55(m,1H),0.27-0.10(m,2H)；ESI-MS(m/z)484.36(MH)+。
实例88：通过使用实例32中所述的类似程序制备下列实例：
(ě)-7-(1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺。ESI-MS(m/z)299.34(MH)+以及
(ě)-7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺。GS-MS(m/z)290.17(M)+。
实例89：通过使用实例66下所述的类似程序由相应的中间体制备下列化合物：
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物229)
ESI-MS(m/z)554.20(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物229的手性分离并提供如下异构体229a和229b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物229a)
手性HPLC RT＝4.71min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.61(s,1H),9.78(s,1H),9.13(s,1H),8.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(s,2H),4.79-4.64(m,1H),3.88-3.60(m,4H),2.86(s,3H),1.94-1.75(m,2H),0.65(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)554.30(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物229b)
手性HPLC RT＝6.11min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.61(s,1H),9.78(s,1H),9.13(s,1H),8.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),4.81-4.63(m,1H),3.88-3.60(m,4H),2.86(s,3H),1.94-1.75(m,2H),0.65(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)554.20(MH)+；
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物230)
ESI-MS(m/z)546.20(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物230的手性分离并提供如下异构体230a和230b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物230a)
手性HPLC RT＝4.34min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.63(s,1H,D2O可交换),10.00(s,1H,D2O可交换9.14(s,1H),8.92(d,J＝2.5Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(s,2H),5.21(q,J＝8.5Hz,1H),2.88(s,3H),2.44(s,6H)；ESI-MS(m/z)546.20(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物230b)
手性HPLC RT＝5.31min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.64(s,1H,D2O可交换),10.00(s,1H,D2O可交换),9.14(s,1H),8.92(d,J＝2.5Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(s,2H),5.21(q,J＝8.6Hz,1H),2.88(s,3H),2.44(s,6H)；ESI-MS(m/z)546.20(MH)+；
(ě)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物231)
ESI-MS(m/z)511.98(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物231的手性分离并提供如下异构体231a和231b：
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物231a)
手性HPLC RT＝6.76min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.48(s,1H,D2O可交换),9.93(s,1H,D2O可交换),9.12(s,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.20(q,J＝8.5Hz,1H),2.88(s,3H),2.43(s,6H)；ESI-MS(m/z)512.00(MH)+；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物231b)
手性HPLC RT＝8.57min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.48(s,1H,D2O可交换),9.93(s,1H,D2O可交换),9.12(s,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(s,2H),5.20(q,J＝8.5Hz,1H),2.88(s,3H),2.43(s,6H)；ESI-MS(m/z)511.99(MH)+。
实例90：(ě)-2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸的制备
步骤1：乙基2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯：向乙基7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(600mg，2.140mmol)在THF(20mL)中的(-78éC)冷却的搅拌溶液中逐滴添加锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(3.21mL，3.21mmol)并且然后在相同温度下搅拌30min。然后将碘甲烷(0.294mL，4.71mmol)添加至上述反应混合物并在相同温度下搅拌2h并且然后在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)稀释随后用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(25mLx3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供(550mg，87％)标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.60(s,1H),5.26(q,J＝6.5Hz,1H),4.37(q,J＝6.5Hz,2H),3.20(q,J＝7.5Hz,2H),3.14(s,3H),1.60(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)295.1(MH)+。
步骤2：2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸:向乙基7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸酯(550mg，1.96mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(157mg，3.92mmol)溶解于水(3mL)中的溶液并在室温下搅拌3h。将溶剂旋转蒸发并将残余物用水(3mL)稀释，用盐酸水溶液(10％)酸化并将沉淀固体滤出并干燥以提供(500mg，96％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.36(s,1H),8.63(s,1H),5.31(q,J＝6.5Hz,1H),3.19(q,J＝7.5Hz,2H),3.14(s,3H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)267.21(MH)+。
实例91：通过使用实例80中所述的类似程序由相应的中间体制备下列化合物：
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物232)
ESI-MS(m/z)493.30(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物232的手性分离并提供如下异构体232a和232b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物232a)
手性HPLC RT＝5.35min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.69(s,1H),9.14(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.79(s,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.52(q,J＝6.5Hz,1H),3.33(s,3H),3.17(q,J＝7.5Hz,2H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)493.30(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物232b)
手性HPLC RT＝5.98min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.69(s,1H),9.14(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.79(s,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.52(q,J＝6.5Hz,1H),3.33(s,3H),3.17(q,J＝7.5Hz,2H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)493.30(MH)+；
(ě)-1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物233)
ESI-MS(m/z)458.04(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物233的手性分离并提供如下异构体233a和233b：
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物233a)
手性HPLC RT＝6.60min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),9.11(s,1H),8.60(s,1H),8.12(s,2H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),3.17(q,J＝7.5Hz,2H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)458.2(MH)+；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物233b)
手性HPLC RT＝8.21min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.24(s,1H),9.11(s,1H),8.60(s,1H),8.12(s,2H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.51(q,J＝6.5Hz,1H),3.31(s,3H),3.17(q,J＝7.5Hz,2H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H).ESI-MS(m/z)458.4(MH)+。
实例92：N2-(噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺的制备。
步骤1：N-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺：向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2.0g，8.83mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(5.75g，17.66mmol)并将内容物用氮气吹扫30min随后依次添加噻唑-2-胺(1.32g，13.24mmol)、xantphos(0.511g，0.883mmol)和Pd2(dba)3(0.808g，0.883mmol)。将所得反应混合物在100éC下加热3h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.850g(33％)呈无色胶状物的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓13.32(s,1H),9.32(d,J＝2.7Hz,1H),8.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.50(d,J＝4.6Hz,1H),7.12(d,J＝4.6Hz,1H)；ESI-MS(m/z)291.21(MH)+。
步骤2：N2-(噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺：在25éC下向N-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.3g，1.03mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加SnCl2.2H2O(0.933g,4.13mmol)。将所得反应混合物在回流温度下加热2h。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩，用水(10mL)稀释并用10％NaOH碱化。将水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.120g(45％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H,与s重叠,1H),7.13(s,1H),6.60(s,1H),5.25(s,2H)；ESI-MS(m/z)261.15(MH)+。
实例93：N-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备。
步骤1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺：将2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(15g，66.2mmol)和氨溶液在MeOH(7N，150mL，1.05mol)中的溶液在室温下搅拌14h。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩并将残余物用水(100mL)稀释并将水相用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发以提供11g(80％)呈黄色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.06(d,J＝2.7Hz,1H),8.40(d,J＝2.7Hz,1H),8.04(s,2H)；ESI-MS(m/z)208.33(MH)+。
步骤2：N-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺：在室温下向5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2g，9.66mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(1.29g，10.62mmol)、Et3N(2.69mL，19.31mmol)和乙酰氯(0.758mL，10.62mmol)并将所得反应混合物搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用碳酸钾水溶液(1M)中和。将水相用乙酸乙酯(20mLx 3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供1.1g(46％)呈黄色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.73(s,1H),9.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.84(d,J＝2.6Hz,1H),2.14(s,3H)；ESI-MS(m/z)249.80(MH)+。
步骤3：N-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺：在25éC下向N-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.7g，2.81mmol)在乙醇(7mL)中的搅拌溶液中添加SnCl2.2H2O(2.134g，11.24mmol)。将所得反应混合物在25éC下加热2h。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩，用水(10mL)稀释并用10％NaOH碱化。将水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供300mg(49％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.65(s,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),5.83(s,2H),1.92(s,3H)；ESI-MS(m/z)220.20(MH)+。
实例94：(R)-N2-(1-甲氧基丙烷-2-基)-N2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺的制备。
步骤1：叔-丁基(R)-(1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸酯：在0éC下，向(R)-叔-丁基(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(3.00g，17.12mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(60％在矿物油中)(2.74g，68.5mmol)。将所得反应混合物在25éC下搅拌10min。将MeI(4.28ml，68.5mmol)逐滴添加至反应混合物并允许反应物在25éC下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物通过逐滴添加水(40mL)猝灭并将水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供2.0g(57％)标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓4.34-4.10(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.24(s,3H),3.23-3.19(m,1H),2.64(s,3H),1.40(s,9H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)204.92(MH)+。
步骤2：(R)-1-甲氧基-N-甲基丙烷-2-胺盐酸盐：向(R)-叔-丁基(1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(2.0g，9.84mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加HCl溶液(4M在1,4-二噁烷，24.60mL，98mmol)中的溶液并将得到的混合物在50éC下搅拌4h。如在TLC上监测反应完成后，将反应物在真空下浓缩并与甲苯共蒸馏以提供1.0g(73％)呈盐酸盐的(R)-1-甲氧基-N-甲基丙烷-2-胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.14(s,1H),8.96(s,1H),3.56-3.46(m,2H),3.32-3.31(m,3H),3.30(s,1H),2.51(s,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤3：(R)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-N-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺：向(R)-1-甲氧基-N-甲基丙烷-2-胺盐酸盐(1.017g，7.28mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加K2CO3(3.02g，21.85mmol)和2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(1.650g，7.28mmol)。将所得反应混合物在65éC下搅拌16h。如在TLC上监测的反应完成后，将反应混合物用水(20mL)猝灭并将水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供1.0g(47％)标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.10(d,J＝2.6Hz,1H),8.59(d,J＝2.6Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),3.58(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),3.40(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H),3.22(s,3H),3.01(s,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)293.93(MH)+。
步骤4：(R)-N2-(1-甲氧基丙烷-2-基)-N2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺：向(R)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-N-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g，3.41mmol)在乙醇:水(5:1；24mL)中的搅拌溶液添加铁粉(1.90g，34.1mmol)和NH4Cl(1.824g，34.1mmol)。将所得反应混合物在80éC下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤并将合并的滤液浓缩以提供0.5g(58％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),5.51(s,2H),3.45-3.41(m,1H),3.33(s,3H),3.30-3.25(m,2H),2.53(s,3H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H)；ESI-MS(m/z)264.21(MH)+。
实例95：6-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
步骤1：6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺：向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(10.0g，44.1mmol)在乙醇:水:THF(2:2:1，150mL)中的溶液里添加NH4Cl(16.53g，309mmol)和铁粉(17.26g，309mmol)。将所得反应混合物在80éC下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，经硅藻土床过滤并将滤液床用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将合并的滤液浓缩以提供8.0g(92％)呈棕色固体的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),6.02(s,2H)；ESI-MS(m/z)197.26(MH)+。
步骤2：6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-(二-叔-丁氧基羰基)胺：向6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(7.00g，35.6mmol)在吡啶(70mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DMAP(0.218g，1.781mmol)和二碳酸二叔丁酯(12.40mL，53.4mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌14h。反应完成后，添加甲苯(20mL)并将反应混合物在真空下浓缩。将由此获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供8.0g(56％)呈无色胶状物的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),1.39(s,18H)；ESI-MS(m/z)396.99(MH)+。
步骤3：5-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶-3-(二-叔-丁氧基羰基)胺：在氮气下向6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-(二-叔-丁氧基羰基)胺(8.0g，20.16mmol)在甲苯(80mL)中的搅拌溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(12.79g，40.3mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.415g，2.016mmol)。将反应混合物在120éC下加热3h。反应完成后，将反应混合物旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供6g(77％)呈浅黄色固体的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.11-6.97(m,1H),6.58(dd,J＝16.6,2.2Hz,1H),5.77(dd,J＝10.6,2.2Hz,1H),1.39(s,18H)。
步骤4：5-(二-叔-丁氧基羰基)氨基-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(5)
向5-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶-3-(二-叔-丁氧基羰基)胺(6.0g，15.45mmol)在丙酮:CH3CN,H2O(1:1:1)(180mL)的搅拌溶液中添加NaIO4(9.91g，46.3mmol)和OsO4(0.39g，1.54mmol)。将反应混合物在25éC下搅拌2h。反应完成后，用水(100mL)猝灭并将水相用乙酸乙酯(50mLД3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供5.5g(92％)呈无色胶状物的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.08(s,1H),9.06(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),1.40(s,18H)；ESI-MS(m/z)390.94(MH)+。
步骤5：(5-(二-叔-丁氧基羰基)氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇：在0éC下向5-(二-叔-丁氧基羰基)氨基-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(5.5g，14.09mmol)在甲醇(70mL)中的溶液里添加NaBH4(0.800g，21.13mmol)并将混合物在0éC下搅拌1h。反应完成后，用水(100mL)猝灭并将水相用乙酸乙酯(50mLД3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供4.5g(81％)呈无色胶状物的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),5.46(t,J＝6.0Hz,1H),4.69(dd,J＝6.0,1.3Hz,2H),1.39(s,18H)；ESI-MS(m/z)393.04(MH)+。
步骤6：(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇：向(5-(二-叔-丁氧基羰基)氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(600mg，1.52mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里添加HCl(4M在二噁烷中的溶液，6.09mL，24.36mmol)并将混合物在25éC搅拌16h。反应完成后，用饱和NaHCO3(100mL)猝灭并将水相用乙酸乙酯(50mLД3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供200mg(85％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.21(d,J＝2.6Hz,1H),5.78(s,2H),5.01(t,J＝5.7Hz,1H),4.48(dd,J＝5.8,1.3Hz,2H)；ESI-MS(m/z)193.26(MH)+。
步骤7：6-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺：向(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(192mg，1.00mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加NaH(60％在矿物油中，48mg，1.1mmol)并将混合物在0éC下搅拌10min。将碘甲烷(0.068ml，1.093mmol)添加至反应混合物并允许反应物搅拌16h。完成后，将反应物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭并将水相用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供150mg(73％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.09(d,J＝2.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H),5.89(s,2H),4.40(s,2H),3.24(s,3H)；ESI-MS(m/z)207.01(MH)+。
实例96：通过使用实例83中所述的类似程序由相应的中间体制备下列化合物：
1-(6-((S)-2-氨基丙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-((S或R)-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)盐酸脲(化合物234)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]。
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物234。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.25(s,1H),9.09(s,1H),8.64(s,1H),8.50(d,J＝2.6Hz,1H),8.38(d,J＝2.6Hz,1H),8.16(s,3H),5.49(q,J＝6.7Hz,1H),4.49(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),4.42(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),3.70-3.58(m,1H),3.30(s,3H),2.84(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS(m/z)485.4(MH)+(游离碱)；
1-(7-((S或R)-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物235)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)].
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物235。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.00(s,1H),9.11(s,1H),8.55(s,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),5.53-5.46(m,1H),3.80(q,J＝6.6Hz,1H),3.49(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),3.33-3.30(m,1H),3.29(s,3H),3.19(s,3H),2.84(s,3H),2.73(s,3H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z)513.2(MH)+；
(S或R)-1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(噻唑-2-基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物236)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物236。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓12.07(s,1H),9.90(s,1H),9.13(s,1H),8.63(s,1H),8.54(s,1H),8.22(s,1H),7.19(s,1H),6.66(s,1H),5.50(q,J＝6.7Hz,1H),3.30(s,3H),2.84(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)509.91(MH)+；
(S或R)-N-(5-(3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物237)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物237。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.34(s,1H),10.04(s,1H),9.11(s,1H),8.73(d,J＝2.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.46(d,J＝2.7Hz,1H),5.50(q,J＝6.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.85(s,3H),2.01(s,3H),1.55(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)469.30(MH)+；
(S或R)-1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物238)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]
通过使用实例83的步骤5中间体(峰-2酸)制备化合物238。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.37(s,1H),9.11(s,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),5.50(q,J＝6.7Hz,1H),4.56(s,2H),3.30(s,6H),2.85(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)456.29(MH)+。
实例97：6-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺的制备
步骤1：5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺：在0éC下向3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.4g，33.3mmol)在乙腈(100mL)中的溶液里添加NBS(5.93g，33.3mmol)并将反应混合物在25éC下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠(25mL)猝灭并用EtOAc(25mLД3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供6.5g(81％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(s,2H)；ESI-MS(m/z)241.08(MH)+。
步骤2：5-溴-2-(1H-四唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶：向5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.5g，10.37mmol)在乙酸(15mL)中的溶液里添加NaN3(0.776g，11.93mmol)和原甲酸三乙酯(1.90mL，11.41mmol)。所得反应混合物在80éC下搅拌16h。将反应物浓缩并将残余物用饱和NaHCO3(20mL)猝灭并用EtOAc(25mLД4)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供0.6g(20％)的标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.06(d,J＝2.2Hz,1H),9.21(d,J＝2.3Hz,1H),9.01(d,J＝2.3Hz,1H)；ESI-MS(m/z)294.96(MH)+。
步骤3：6-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺：在25éC下，向5-溴-2-(1H-四唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶(0.400g，1.360mmol)在DMSO(5mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(0.564g，4.08mmol)、脯氨酸(0.063g，0.544mmol)、CuI(0.052g，0.272mmol)和氯化铵(0.291g，5.44mmol)。所得反应混合物在90éC下搅拌16h。将反应物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(25mLД4)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱使用己烷/乙酸乙酯(40:60)进行纯化以提供6-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.087g，0.378mmol，27.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.89(s,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),6.59(s,2H)；ESI-MS(m/z)231.20(MH)+。
实例98：(S或R)-1-(6-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物239)[立体化学是暂时分配的，其可以是(S)或(R)]的制备。
步骤1：叔-丁基(S或R)-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：在25éC下，向(S或R)-7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酸(6.0g，23.78mmol)在t-BuOH(34.1mL，357mmol)的搅拌溶液中添加DPPA(5.62ml，26.2mmol)和Et3N(9.94ml，71.3mmol)。将所得反应混合物在95éC下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)猝灭并将水相用乙酸乙酯(50mLД3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供5.5g(71％)呈无色胶状物的标题产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓9.32(s,1H),8.43(s,1H),5.58(q,J＝6.9Hz,1H),3.40(s,3H),2.84(s,3H),1.59-1.50(m,12H)；ESI-MS(m/z)224.24(MH)+。
步骤2：(S或R)-7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在25éC下向步骤1中间体(4.2g，12.99mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(15.01mL，195mmol)并将所得反应混合物在25éC下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩，用饱和NaHCO3(100mL)水溶液猝灭。将水相用乙酸乙酯(50mLД3)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供3.3g(68％)呈无色胶状物的标题产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)↓↓8.03(s,1H),5.53(q,J＝6.9Hz,1H),3.38(s,3H),2.82(s,3H),1.59(d,J＝6.9,Hz,3H)；ESI-MS(m/z)223.92(MH)+。
步骤3：(S或R)-1-(6-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲：遵循实例71中所述的类似程序，通过将步骤2中间体与6-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺反应制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.77(s,1H),10.04(s,1H),9.13(s,1H),8.92(d,J＝2.5Hz,1H),8.82(s,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),5.54(q,J＝6.7Hz,1H),3.33(s,3H),2.86(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)；ESI-MS(m/z)480.3(MH)+。
实例99：7-(2-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺
步骤1：叔-丁基(7-(1-羟基丁-3-烯-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向叔-丁基(7-甲酰基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(3.50g，11.93mmol)在THF(20mL)中的(-78éC)冷却的搅拌溶液中添加烯丙基溴化镁(26.2mL，26.2mmol，1M在THF中的溶液)。在相同温度下搅拌30min后，将反应混合物倒入并冷的饱和氯化铵水溶液(20mL)中随后倒入乙酸乙酯(50mL)中。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液在真空下浓缩并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，在己烷中的10％EtOAc，作为洗脱液)以提供(2.20g，55.0％)的所希望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.06(s,1H),8.97(s,1H),6.59(d,J＝4.5Hz,1H),5.92-5.62(m,2H),5.07-4.87(m,2H),2.83(s,3H),2.68-2.52(m,2H),1.49(s,9H)；ESI-MS(m/z)336.34(MH)+。
步骤2：叔-丁基(7-(2-环丙基-1-羟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氨基甲酸酯：向步骤1中间体(2.0g，5.96mmol)在DCM(20mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加二乙基锌(59.6mL，59.6mmol，1M在己烷中)随后添加二碘甲烷(4.81mL，59.6mmol)。允许反应物升温至室温并且然后搅拌24h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭随后用乙酸乙酯(50mL)猝灭。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶)进行纯化以提供(0.45g，21.60％)的所希望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓9.16(s,1H),8.99(s,1H),6.53(d,J＝4.4Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),2.82(s,3H),2.00-1.87(m,1H),1.48(s,9H),1.45-1.34(m,1H),0.79-0.68(m,1H),0.44-0.30(m,1H),0.33-0.18(m,1H),0.05--0.17(m,2H)；ESI-MS(m/z)350.28(MH)+。
步骤3：1-(6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-7-基)-2-环丙基乙醇：向步骤2中间体(0.38g，1.087mmol)在DCM(5.0mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中添加盐酸(5.44mL，21.75mmol，4M在二噁烷中的溶液)。将反应物在室温下搅拌16h并且然后用碳酸氢钠的饱和溶液(3mL)猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，70％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以(0.20g，74％)的标题化合物。ESI-MS(m/z)250.14(MH)+。
步骤4：7-(2-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺：在相同温度下，向步骤3中间体(0.22g，0.882mmol)在THF(5mL)中的(0éC)冷却的搅拌溶液中分批添加NaH(0.039g，0.971mmol)并且然后搅拌15min。然后将碘甲烷(0.066mL，1.059mmol)在THF(1mL)的溶液添加至上述搅拌反应混合物并且然后在0éC下继续搅拌另外的3h。将反应物用乙酸乙酯(5mL)稀释随后用水(2mL)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2Д5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液旋转蒸发并将粗物质通过快速柱色谱(硅胶，70％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱液)进行纯化以提供(0.08g，0.304mmol，34％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓8.03(s,1H),5.38(s,2H),5.36-5.28(m,1H),3.22(s,3H),2.75(s,3H),2.14-1.94(m,1H),1.53-1.34(m,1H),0.74-0.60(m,1H),0.46-0.30(m,1H),0.24-2.21(m,1H),0.12--0.02(m,1H),-0.08ˊ-0.16(m,1H)。
实例100：遵循实例66中所述的类似程序制备以下化合物：
(ě)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物240)
ESI-MS(m/z)519.36(MH)+
使用手性柱进行外消旋化合物240的手性分离并提供如下异构体240a和240b：
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物240a)
手性HPLC RT＝6.50min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.67(s,1H,D2O可交换),9.10(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.76(s,1H,D2O可交换),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.48(t,J＝7.0Hz,1H),3.35(s,3H),2.85(s,3H),2.22-2.06(m,1H),1.56-1.47(m,1H),0.78-0.70(m,1H),0.41-0.29(m,1H),0.27-0.21(m,1H),0.09-0.02(m,1H),-0.06--0.14(m,1H)；ESI-MS(m/z)519.06(MH)+；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物240b)
手性HPLC RT＝7.69min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)↓↓10.67(s,1H,D2O可交换),9.10(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.76(s,1H,D2O可交换),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,2H),5.48(t,J＝7.0Hz,1H),3.35(s,3H),2.85(s,3H),2.22-2.06(m,1H),1.56-1.47(m,1H),0.78-0.70(m,1H),0.42-0.29(m,1H),0.28-0.21(m,1H),0.09-0.02(m,1H),-0.06ˊ-0.15(m,1H)；ESI-MS(m/z)519.07(MH)+。
实例101：MALT1生物化学测定
使用全长MALT1酶采用基于荧光的测定测试了MALT1抑制剂的生物化学效能。该测定利用精氨酸残基后被MALT1优先切割的原理。因此，所使用的底物为四肽(Ac-Leu-Arg-Ser-Arg-AMC；目录号SMAMC013，SM生物化学公司)，所述四肽由活性MALT1切割，释放出发荧光的AMC。添加MALT1蛋白酶抑制剂后，蛋白水解活性(以及相应的AMC荧光)以剂量依赖性的方式降低。酶反应的动力学特性是通过确定反应物(约)的米歇利斯常数Km测量的。测定缓冲液由50mM MES、150mM NaCl、0.1％w/v CHAPS、1M柠檬酸铵和10mM DTT(pH＝7)组成。使用黑色微滴度方孔板(Optiplate 384-F，珀金埃尔默股份有限公司(PerkinElmer))建立了针对384孔板格式的测定。测试化合物以10mM的母液浓度溶解于100％DMSO中。首先在100％DMSO进行连续稀释。DMSO的最终浓度为按重量计0.5％。
为了确定MALT1抑制剂对MALT1蛋白酶活性的抑制程度，将的测试化合物溶液与的MALT1全长蛋白(100-300ng蛋白/孔)在室温下预孵育2h。随后添加的底物，最终浓度为 持续另外4-12h。测定信号经这段时间是线性增加的且酶含量成比例增加。在交替的3.16和3次连续稀释中，测试化合物的最终浓度通常在10000nM到0.03nM之间。该反应的阳性对照含有酶和DMSO(不含任何测试化合物)且被认为具有100％酶活性(0％抑制)；阴性对照仅含缓冲液和DMSO(不含任何酶)，且被认为无酶活性(100％抑制)。在分子器件公司(Molecular Devices)的Spectra Max读板器上记录荧光，其中在360nm激发荧光，在460nm记录发射。按照下式，通过使用阳性对照和阴性对照将荧光单位转化为百分比抑制。
阳性对照＝包含酶+底物+DMSO的反应
阴性对照＝包含底物+DMSO的反应，不含酶
使用Graph Pad Prism(美国Graph Pad软件公司)进行非线性回归分析，计算单个化合物的IC50值。
根据本发明的实施例的化合物的Malt 1抑制IC50值如下表1所示：IC50 1nM至50nM的化合物归为A组，IC50在51nM至100nM之间的化合物归为B组，并且IC50在101nM至500nM之间的化合物归为C组。
表：1
实例102：报告子测定
进行报告子测定以筛选MALT1抑制介导的转录活性减少。为了该目的，将MALT1在细胞系中稳定过表达。将细胞接种于聚-D-赖氨酸涂覆的96-孔板中的培养基里，所述培养基包含选择标记(DMEM+10％FBS+50Ig/ml潮霉素+500Ig/ml遗传霉素)，并且细胞允许粘附过夜。第二天，用各种浓度的测试化合物处理细胞24小时。用测试化合物处理24小时后，从每孔中除去培养基，并添加Bright GloTM(普洛麦格公司(Promega)，美国)底物，并在环境温度下孵育另外10分钟。测量发光以检测报告子活性。RLU(相对发光单元)与活性成正比。相对于仅含有0.1％DMSO的培养基的样品，按照下式，计算活性的％抑制
本发明的化合物的抑制IC50值如下表2中所示：IC50 1nM至100nM的化合物归为A组，IC50在101nM至500nM之间的化合物归为B组，并且IC50在501nM至1500nM之间的化合物归为C组。
表2
实例103：抗癌测定(14天)
将OCI-Ly-10细胞(加拿大UHN)接种于96孔板的培养基(IMDM+20％FBS)中，用各种浓度的测试化合物进行处理。将细胞处理14天(13-15天，视细胞融合情况而定)，每5天重新处理一次。第一次处理后，对于所有后续处理，离心细胞，除去废培养基，并添加含有测试化合物的新鲜培养基。按照制造商的说明，使用CCK-8试剂盒(同仁化学研究所(DojindoLaboratories)，中国)评估细胞存活率。用色度计读版，并检测吸光度。(在450nm处进行检测；在650nm处进行背景校正)。相对于仅含有0.1％DMSO的培养基的样品，按照下式，计算％抑制
本发明的化合物的Ly-10(14天)抑制IC50值如下表3中所示：IC50 0.1nM至25nM的化合物归为A组，IC50在26nM至100nM之间的化合物归为B组，IC50在101nM至250nM之间的化合物归为C组，IC50在251nM至500nM之间的化合物归为D组，并且IC50在501nM至1500nM之间的化合物归为E组。
表3：
本文所引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请、和专利)均通过引用特此结合，并且引用的程度如同每个参考文献被个别地并且明确地指示通过引用结合并且以其全文在本文中阐述。
除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在如下权利要求书的上下文中)，术语“一个/种”和“该/所述”以及“至少一个/种”以及类似指示物的使用应解释为包括单数和复数二者。除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在一个或多个项目清单后的术语“至少一个/种”(例如，“A和B的至少一个/种”)的使用可以被解释为意指选自所列项目的一项(A或B)或所列项目的任意两种或更多种的组合(A和B)。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”，“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意味着“包括但不限于”)。除非在此另外指示，否则在此叙述的数值范围仅仅旨在充当单独地提及每个落入该范围内的单独数值的速记方法，并且每个单独的数值如同它被单独地在此列举一样而结合进本说明书中。本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非本文另外指出或上下文明显矛盾。除非另有说明，使用本文中提供的任何或所有示例或示例性语言(例如，“如”)仅用来更好地说明本发明，而不限制强加于本发明的范围。说明书中的任何语言都不应当解释为指示任何未要求保护的要素为实践本发明所必需的。
本文描述了本发明的优选实施例，包括诸位发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。通过阅读前面的描述，对于本领域的普通技术人员而言，这些优选实施例的变化是显而易见的。诸位发明人期望技术人员适当地采用这样的变化，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式实施本发明。因此，本发明包括在由可适用的法律允许的附加的权利要求中记述的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素在其所有可能变化中的任何组合。

Claims (36)

1.一种具有通式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、和环烷基；
R2选自-
a)烷基或被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、环烷基、取代的或未取代的芳基、杂芳基、取代的或未取代的杂环基、-OR4、-C(＝O)OH、-SO2(烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-NR5R5a、-NR5C(＝O)R6、′C(＝O)R6、和′C(＝O)NR5R5a，
b)环烷基或被1至4个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、-OR4、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(烷基)、′C(＝O)R6、和′C(＝O)NR5R5a，
c)环烯基，
d)氰基，
e)取代的或未取代的芳基，
f)取代的或未取代的杂芳基，
g)杂环基或在环碳原子上或环氮原子上取代的杂环基，并且当其在环碳原子上被取代时，其被独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、环烷基、-OR4、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NR5N5a、-N(H)C(＝O)(烷基)、-N(H)R5、和-N(烷基)2的1至4个取代基取代，并且当杂环基团在环氮原子上被取代时，其被独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-SO2(烷基)、′C(＝O)R6、C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)N(H)R5、和-C(＝O)N(烷基)R5的取代基取代，以及
h)-NRaRb，其中，Ra和Rb独立地选自氢、环烷基、以及烷基或被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自氧代(＝O)、卤素、环烷基、-OR4、和取代的或未取代的芳基；
R3选自-
a)杂芳基或被1至4个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-COOR4b、-OR4a、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、硝基、-SO2烷基、-SO2NH(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(CF3)、-SO2N(烷基)2、-NHSO2(烷基)、-COR6、-CON(H)OH、-CONR5R5a、-N(R5)COR5a、和-NR5R5a，
b)芳基或被1至4个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-COOR4b、-OR4a、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、硝基、-SO2烷基、-SO2NH(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(CF3)、-SO2N(烷基)2、-NHSO2(烷基)、-COR6、-CONR5R5a、-CO(NH)OH、-N(R5)COR5a、-NR5R5a、和杂芳基或被1至4个选自取代的或未取代的烷基的取代基取代的杂芳基，
c)杂环基或被1至4个取代基取代的杂环基，所述取代基选自氧代(＝O)和取代的或未取代的烷基，以及
d)其中，X是卤素且环A是含有一个或多个选自S、O、和N杂原子的杂环，所述杂环任选地被氧代(＝O)基团取代；
R4选自氢、环烷基、和取代的或未取代的烷基；
R4a选自
a)氢、烷基、和环烷基，以及
b)被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自卤素、-O-烷基、-NR5R5a、和取代的或未取代的杂环基；
R4b选自氢和烷基；
R5和R5a各自独立地选自
a)氢、烷基、和环烷基，
b)被′O-烷基、′NH2、和-CONH2取代的烷基，
c)杂芳基、以及
d)被烷基取代的杂环基；以及
R6选自烷基、杂环基、和环烷基；
当烷基基团被取代时，其被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR7、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(烷基)、-NR8R8a、-NR8C(＝O)R9、和′C(＝O)NR8R8a；
当芳基基团被取代时，其被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR7、-NR8R8a、-NR8C(＝O)R9、′C(＝O)R9、′C(＝O)NR8R8a、-SO2-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-烷基、和卤代烷基；
当杂芳基基团被取代时，其被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-NR8R8a、-NR7C(＝O)R9、′C(＝O)R9、′C(＝O)NR8R8a、-SO2-烷基、-C(＝O)OH、和-C(＝O)O-烷基；
当杂环基团被取代时，其可以在环碳原子或环杂原子上取代，并且当其在环碳原子上被取代时，其被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、烷基、环烷基、全卤代烷基、-OR7、′C(＝O)NR8R8a、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-烷基、-N(H)C(＝O)(烷基)、-N(H)R8、和-N(烷基)2；并且当杂环基团在环氮上被取代时，其被独立地选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-SO2(烷基)、′C(＝O)R9、和-C(＝O)O(烷基)；当杂环基团在环硫上被取代时，其被1或2个氧代(＝O)基团取代；
R7选自氢、烷基、全卤代烷基、和环烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢、烷基、和环烷基；以及
R9选自烷基和环烷基。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢和取代的或未取代的烷基。
3.如权利要求1或2所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、甲基、乙基、和-CF3。
4.如权利要求1至3中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R2选自
a)烷基或被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自卤素、环烷基、取代的或未取代的杂环基、-OR4、-NR5R5a、和取代的或未取代的芳基，
b)环烷基或被取代的或未取代的烷基取代的环烷基，
c)环烯基，
d)取代的或未取代的芳基，
e)取代的或未取代的杂芳基，
f)杂环基或在环碳原子上被1至2个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素、-OR4、和取代的或未取代的烷基，以及
g)-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自环烷基和烷基或被1至2个独立地选自环烷基、OR4、和取代的或未取代的芳基的取代基取代的烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R2选自
6.如权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R3选自
a)被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-OR4a、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、和取代的或未取代的杂环基，
b)被1至3个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-OR4a、COOR4b、取代的或未取代的烷基、和杂芳基或被1至4个选自取代的或未取代的烷基的取代基取代的杂芳基，
c)被1至3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自氧代(＝O)和取代的或未取代的烷基，以及
d)其中，X是氯且环A是含有N的杂环，所述杂环任选地被氧代(＝O)基团取代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R3选自
8.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R4选自氢和取代的或未取代的烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R4a选自烷基或被1至2个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自卤素、-O-烷基、-NR5R5a、和取代的或未取代的杂环基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R4b是烷基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R5和R5a各自独立地选自烷基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢和取代的或未取代的烷基；
R2选自
a)烷基或被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自卤素、环烷基、杂环基、-OR4、-NR5R5a、和取代的或未取代的芳基，
b)环烷基或被取代的或未取代的烷基取代的环烷基，
c)环烯基，
d)取代的或未取代的芳基，
e)取代的或未取代的杂芳基，
f)杂环基或在环碳原子上被1至2个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素、-OR4、和取代的或未取代的烷基，以及
g)-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自环烷基和烷基或被1至2个独立地选自环烷基、OR4、和取代的或未取代的芳基的取代基取代的烷基；以及
R3选自
a)被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-OR4a、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、和取代的或未取代的杂环基，
b)被1至3个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、氰基、-OR4a、COOR4b、取代的或未取代的烷基、和杂芳基或被1至4个选自取代的或未取代的烷基的取代基取代的杂芳基，
c)被1至3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自氧代(＝O)和取代的或未取代的烷基，以及
d)其中，X是氯且环A是含有N的杂环，所述杂环任选地被氧代(＝O)基团取代。
13.如权利要求1至12中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、甲基、乙基、和-CF3；
R2选自
R3选自
14.如权利要求1至13中任一项所述的具有式(I)的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物1)；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物2)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物3)；
1-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物4)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲(化合物5)；
1-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物6)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物7)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物8)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物9)；
1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物10)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物11)；
1-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物12)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,7-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物13)；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2,7-二甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物14)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物15)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(2-氟吡啶-3-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物16)；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(2-氟吡啶-3-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物17)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物18)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物19)；
1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物20)；
1-(5-氯-2-氧代吲哚-7-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物21)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲(化合物22)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物23)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)脲(化合物24)；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-乙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物25)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-乙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物26)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物27)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-吗啉基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物28)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物29)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物30)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-乙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物31)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物32)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(2-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物33)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1,2-二甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物34)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物35)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物36)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物37)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物38)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物39)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物40)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物41)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物42)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((2,3-二甲氧基丙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物43)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物44)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物45)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((1,3-二甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物46)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((2-(4-氟苯基)-2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物47)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物48)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物49)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物50)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物51)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物52)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物53)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物54)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-((2-甲氧基丙基)(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物55)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物56)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物57)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物58)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环己-1-烯-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物59)；
1-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物60)；
1-(5-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物61)；
1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物62)；
1-(3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物63)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物64)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物65)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1,4-氧代氮杂烷-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物66)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1,4-氧代氮杂烷-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物67)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物68)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物69)；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(2-甲氧乙基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物70)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-羟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物71)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物72)；
1-(5-氯-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物73)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物74)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物75)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物76)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物77)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物78)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物79)；
1-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物80)；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物81)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物82)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物83)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基(苯基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物84)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物85)；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物86)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物87)；
1-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物88)；
1-(5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物89)；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物90)；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物91)；
1-(5-氯-6-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物92)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物93)；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物94)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(2,2,2-三氟-1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物95)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物96)；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物97)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物98)；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物99)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲基)氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物100)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物101)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物102)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物103)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物104)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物105)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物106)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物107)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-((二甲氨基)甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物108)；
1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物109)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(二甲氨基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物110)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物111)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-吗啉基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物112)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物113)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物114)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物115)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-乙基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物116)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物117)；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物118)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物119)；
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物120)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物121)；
1-(5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物122)；
1-(5-氯-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物123)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物124)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物125)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物126)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物127)；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物128)；
1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物129)；
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物130)；
1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物131)；
1-(5-氯-2-甲氧基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物132)；
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲(化合物133)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物134)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物135)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物136)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物137)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物138)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物139)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物140)；
1-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物141)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物142)；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物143)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物144)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物145)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物146)；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物147)；
1-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物148)；
1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物149)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物150)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物151)；
甲基3-氯-5-(3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲基)苯甲酸酯(化合物152)；
1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物153)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物154)；
1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物155)；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物156)；
1-(7-(仲丁基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲(化合物157)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物158)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物159)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物160)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物161)；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物162)；
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物163)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物164)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物165)；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物166)；
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-乙氧基乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物167)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物168)；
1-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物169)；
1-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(3,5-二氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(化合物170)；
1-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物171)；
1-(3-氰基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物172)；
1-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物173)；
1-(3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物174)；
1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物175)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(甲氧基甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物176)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物177)；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物178)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物179)；
1-(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物180)；
1-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物181)；
1-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物182)；
1-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物183)；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物184)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物185)；
1-(5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物186)；
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物187)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物188)；
1-(5-氯噻吩-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物189)；
1-(5-氯噻吩-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物190)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物191)；
1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物192)；
1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物193)；
1-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物194)；
1-(5-氯-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-环丙基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物195)；
1-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物196)；
1-(5-氯-6-(异噁唑-4-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物197)；
1-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物198)；
1-(3-氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物199)；
1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物200)；
1-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物201)；
1-(3-氯-4-(嘧啶-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物202)；
1-(3-氯-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物203)；
1-(3-氯-4-(噁唑-5-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物204)；
1-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物205)；
1-(5-(二氟甲基)-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物206)；
1-(3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物207)；
1-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物208)；
1-(5-氯-2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物209)；
1-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物210)；
1-(3-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物211)；
1-(5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物212)；
1-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物213)；
1-(4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物214)；
1-(3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物215)；
1-(3-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物216)；
1-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物217)；
1-(5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物218)；
1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物219)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物220)；
1-(2-乙氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物221)；
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物222)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(羟甲基)环丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物223)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物224)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丁基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物225)；
1-(7-(环丙基(甲氧基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(2-乙氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物226)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物227)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(环丙基(二甲氨基)甲基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物228)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物229)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物230)；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物231)；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物232)；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-乙基-7-(1-甲氧乙基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物233)；
1-(6-((S)-2-氨基丙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)盐酸脲(化合物234)；
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物235)；
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(噻唑-2-基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物236)；
N-(5-(3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物237)；
1-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-3-(6-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物238)；
1-(6-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物239)；以及
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(2-环丙基-1-甲氧乙基)-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)脲(化合物240)。
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
16.一种治疗受试者中通过MALT1介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向该受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症、炎症或炎性疾病或障碍、或变应性或自身免疫性疾病或障碍。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤或白血病。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症是ABC-DLBCL型淋巴瘤、GCB-DLBCL型淋巴瘤的涉及MALT1的一个子集、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、胰腺癌、具有CARD11突变的慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、或急性髓性白血病的涉及MALT1的一个子集。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症是生殖细胞肿瘤和涉及浆细胞的肿瘤、包括胶质母细胞瘤的脑部肿瘤、肝腺瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、不同类型的黑色素瘤和多发性骨髓瘤、透明细胞癌、或肺、乳腺、膀胱、皮肤、脑、结肠、胃、宫颈、卵巢、子宫、前列腺、肝和肾的腺癌。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述炎性疾病或障碍是银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、BENTA病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、风湿热、或类风湿性关节炎。
22.如权利要求17所述的方法，其中所述炎性疾病或障碍是强直性脊柱炎、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、乳糜泻、痛风、器官或移植排斥、慢性同种异体移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、白塞病、葡萄膜炎、包括特应性皮炎的皮肤炎、皮肌炎、导致多肌炎的骨骼肌炎症、重症肌无力、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、疱疹性障碍、血管炎综合征、亨诺-许兰二氏紫癜、或免疫复合物血管炎。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述变应性或自身免疫性疾病或障碍是干燥综合征、哮喘、支气管炎、或慢性阻塞性肺病。
24.如权利要求17所述的方法，其中所述变应性或自身免疫性疾病或障碍是囊性纤维化、导致呼吸窘迫和衰竭的涉及肺的呼吸系统疾病。
25.如权利要求24所述的方法，其中呼吸窘迫和衰竭意指肺气肿、肺水肿、肺栓塞和原发性肺动脉高压、以及由铍中毒引起的肺纤维化。
26.如权利要求1至14中任一项所述的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的受试者中通过MALT1介导的疾病或障碍的药物中的用途。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述疾病或障碍是癌症、炎症或炎性疾病或障碍、或变应性或自身免疫性疾病或障碍。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤或白血病。
29.如权利要求27所述的用途，其中所述癌症是ABC-DLBCL型淋巴瘤、GCB-DLBCL型淋巴瘤的涉及MALT1的一个子集、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、胰腺癌、具有CARD11突变的慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、或急性髓性白血病的涉及MALT1的一个子集。
30.如权利要求27所述的用途，其中所述癌症是生殖细胞肿瘤和涉及浆细胞的肿瘤、包括胶质母细胞瘤的脑部肿瘤、肝腺瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、不同类型的黑色素瘤和多发性骨髓瘤、透明细胞癌、或肺、乳腺、膀胱、皮肤、脑、结肠、胃、宫颈、卵巢、子宫、前列腺、肝和肾的腺癌。
31.如权利要求27所述的用途，其中所述炎性疾病或障碍是银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、BENTA病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、风湿热、或类风湿性关节炎。
32.如权利要求27所述的用途，其中所述炎性疾病或障碍是强直性脊柱炎、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、乳糜泻、痛风、器官或移植排斥、慢性同种异体移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、白塞病、葡萄膜炎、包括特应性皮炎的皮肤炎、皮肌炎、导致多肌炎的骨骼肌炎症、重症肌无力、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、疱疹性障碍、血管炎综合征、亨诺-许兰二氏紫癜、或免疫复合物血管炎。
33.如权利要求27所述的用途，其中所述变应性或自身免疫性疾病或障碍是干燥综合征、哮喘、支气管炎、或慢性阻塞性肺病。
34.如权利要求27所述的用途，其中所述变应性或自身免疫性疾病或障碍是囊性纤维化、导致呼吸窘迫和衰竭的涉及肺的呼吸系统疾病。
35.如权利要求34所述的用途，其中呼吸窘迫和衰竭意指肺气肿、肺水肿、肺栓塞和原发性肺动脉高压、以及由铍中毒引起的肺纤维化。
36.如权利要求1至14中任一项所述的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，用于治疗有需要的受试者中通过MALT1介导的疾病或障碍。
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