KR20190033607A - Malt1 저해제로서의 치환 티아졸로-피리딘 화합물 - Google Patents

Abstract

자가면역 및 염증성 질환 또는 장애의 치료에서 MALT1 저해제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 I:
[화학식 I]

(여기서, R¹ 내지 R³은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물이 개시된다. 본 화합물의 합성 방법도 개시된다. 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애, 예를 들어 암에 대하여 환자를 치료하는 방법도 개시된다.

Description

MALT1 저해제로서의 치환 티아졸로-피리딘 화합물

본 발명은 하기 화학식 I:

[화학식 I]

의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 용매화물, 적합한 약제와의 이의 조합물, 이의 제약 조성물, 이 화합물의 제조 방법, MALT1 저해제로서의 이의 용도, 및 다양한 병적 상태에서의 이의 치료적 용도에 관한 것이다.

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2016년 7월 29일자로 출원된 인도 가특허 출원 제201621026107호, 2016년 12월 22일자로 출원된 인도 가특허 출원 제201621043859호, 및 2017년 3월 17일자로 출원된 인도 가특허 출원 제201721009450호의 이익을 청구하며, 이들의 개시 내용은 모든 목적을 위하여 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 MALT1(점막 관련 림프 조직 림프종 전좌 단백질-1(Mucosa Associated Lymphoid Tissue Lymphoma translocation protein-1)) 저해제에 관한 것이다. MALT1은 중요한 면역조절 단백질이다. Bcl-10(문헌[Ruland et al, Cell, 104, 33-42, 2001]) 및 MALT1-결함(문헌[Ruland et al., Immunity, 19, 749-58, 2003]; 문헌[Ruefli-Brassi et al., Science, 302, 1581-84, 2003]) 마우스에서의 연구는 항원 수용체 신호를 전사 인자 NF-κB(국제 공개 제2009/065897호)에 전달함에 있어서의 MALT1의 중요성을 보여주었다. 부가적으로, (ABC - DLBCL의 경우에서와 같이) 항시 활성(constitutively active) MALT1의 생성을 초래하는 몇몇 염색체 전좌의 확인 또는 (Malt형 림프종의 경우에서와 같이) 상류 자극과 관계 없이 NF- κB 활성화를 초래하는 MALT1 융합 단백질 API-MALT1/IgH-MALT1의 확인은 암에서의 이러한 단백질의 중요성을 추가로 강조한다.

MALT1 및 이의 파트너인 Bcl-10은 세포 계통에 따라, CARD(카스파제 모집 도메인(caspase recruitment domain)) 함유 CARMA(CARD 함유 막 관련 구아닐레이트 키나제(CARD containing Membrane associated guanylate kinase)) 패밀리의 단백질의 상이한 구성원들에 결합한다. 림프구에서의 항원 수용체 자극시(TCR 또는 BCR 경로를 통하여) 형성되는 시그날로좀은 CARMA1/CARD11을 포함하며, 반면에 CARD9는 Toll 유사 또는 C-타입 렉틴 수용체의 하류의 MALT1과 상호작용한다. CARD10을 포함하는 MALT1-Bcl-10 시그날로좀은 비-면역 세포에서 GPCR 및 NF- κB 활성화를 통한 시그널링과 관련이 있다(문헌[McAllister-Lucas et al., PNAS, 104, 139-44, 2007]). CARD14는 케라티노사이트에서 MALT1(및 Bcl-10)과 상호작용한다. 이와 같이, MALT1은 염증성 전사 인자, NF- κB를 직접적으로 또는 간접적으로 수반하는 많은 질환에 연루된 주요 단백질로서 작용한다.

MALT1의 단백질 분해 활성의 저해제는 ABC 타입 DLBCL 림프종에 대하여 항증식 활성을 가짐이 보고되었다(문헌[Fontan et al., Cancer Cell, 22, 812-24, 2012]; 문헌[Nagel et al., Cancer Cell, 22, 825-37, 2012]; 문헌[Fontan et al., Clin Cancer Res, 19, 6662-68, 2013]). 또한, MALT1은 몇몇 질환 병상, 예를 들어 상이한 유형의 종양적 장애, 예컨대 폐 선암종(문헌[Jiang et al., Cancer Research, 71, 2183-92, 2011]; 문헌[Pan et al., Oncogene, 1-10, 2015]), 유방암(문헌[Pan et al., Mol Cancer Res, 14, 93-102, 2016]), 맨틀 세포 림프종(문헌[Penas et al., Blood, 115, 2214-19, 2010]; 문헌[Rahal et al., Nature Medicine, 20, 87-95, 2014]), 변연부 림프종(문헌[Remstein et al., Am J Pathol, 156, 1183-88, 2000]; 문헌[Baens et al., Cancer Res, 66, 5270-77, 2006]; 문헌[Ganapathi et al., Oncotarget, 1-10, 2016]; 문헌[Bennett et al., Am J of Surgical Pathology, 1-7, 2016]), 피부 T 세포 림프종, 예컨대 세자리 증후군(Sezary syndrome)(문헌[Qin et al., Blood, 98, 2778-83, 2001]; 문헌[Doebbeling et al., J of Exp and Clin Cancer Res, 29, 1-5, 2010]), 원발성 삼출액 림프종(문헌[Bonsignore et al., Leukemia, 31, 614-24, 2017]), 췌장암(국제 공개 제2016193339A1호), 특정 유형의 만성 림프구성 백혈병(CARD11 돌연변이를 가짐) 및 또한 특정한 아류형의 GCB-DLBCL 타입의 림프종(MALT1을 수반함)에 연루된 것으로 보고되었다. 게다가, 면역조절 단백질을 표적화하는 것은 다수의 기관의 다양한 염증성 장애에서, 예를 들어 건선(문헌[Lowes et al, Ann Review Immunology, 32, 227-55, 2014]; 문헌[Afonina et al., EMBO Reports, 1-14, 2016]; 문헌[Howes et al., Biochem J, 1-23, 2016]), 다발성 경화증(문헌[Jabara et al., J Allergy Clin Immunology, 132, 151-58, 2013]; 문헌[McGuire et al., J of Neuroinflammation, 11, 1-12, 2014]), 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)(문헌[Streubel et al., Clin Cancer Research, 10, 476-80, 2004]; 문헌[Sagaert et al., Modern Pathology, 19, 225-32, 2006]), 궤양성 대장염(문헌[Liu et al., Oncotarget, 1-14, 2016]), 상이한 기관들의 MALT 림프종(문헌[Suzuki et al., Blood, 94, 3270-71, 1999]; 문헌[Akagi et al., Oncogene, 18, 5785-94, 1999]) 및 만성 염증에 기인한 상이한 유형의 알러지성 장애의 치료에서 직접적인 이득 및 간접적인 이득을 가질 수 있다.

게다가, MALT1와 관련된 몇몇 특허 출원이 공개되어 있으며, 이는 다음과 같다: 국제 공개 제2008 146259호, 국제 공개 제2009 065897호, 국제 공개 제2013 017637호, 국제 공개 제2013 053765호, 국제 공개 제2014 074815호, 국제 공개 제2014 086478호, 국제 공개 제2014 207067호, 국제 공개 제2015 110406호, 국제 공개 제2015 181747호, 국제 공개 제2016 193339호, 국제 공개 제2017 040304호, 국제 공개 제2017 057695호, 및 국제 공개 제2017 081641호.

전술한 것은 MALT1 활성화를 수반하는 질환 또는 장애, 특히 암과, MALT1-NF-κB 축에 의존적인 염증성 장애의 치료를 위한 MALT1 저해 화합물에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재함을 나타낸다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 적합한 다른 약제(들)과의 조합물 및 이들의 제약 조성물과, 암을 포함하는 다양한 질환 또는 장애의 치료에서의 이들의 용도를 제공한다.

[화학식 I]

여기서, R¹ 내지 R³은 하기에 상세하게 기술되어 있다. 본 발명의 화합물은 MALT1의 효력 있는 저해제이다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 제약상 허용가능한 염, 적합한 약제와의 이의 조합물 및 이의 제약 조성물이 제공되며, 여기서, R¹ 내지 R³은 하기에 상세하게 기술되어 있다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 및 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, MALT1을 통하여 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 및 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, 암, 염증 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 알러지성 또는 자가면역 질환 또는 장애와 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 및 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, ABC-DLBCL 타입의 림프종, MALT1을 수반하는 GCB-DLBCL 타입의 림프종의 하위세트, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 피부 T 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 췌장암, CARD11 돌연변이를 갖는 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비-호지킨 림프종, 또는 MALT1을 수반하는 급성 골수성 백혈병의 하위세트, 형질 세포를 수반하는 생식 세포 종양 및 신생물, 교모세포종을 포함하는 뇌종양, 간 선종, 수모세포종, 중피종, 상이한 타입의 흑색종 및 다발성 골수종, 투명 세포 암종, 또는 폐, 유방, 방광, 피부, 뇌, 결장, 위, 자궁 경부, 난소, 자궁, 전립선, 간, 및 신장의 선암종, 건선, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, BENTA 질환, 궤양성 대장염, 췌장염, 류마티스 열, 또는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 염증성 장질환, 크론병, 위염, 셀리악병, 통풍, 장기 또는 이식 거부 반응, 만성 동종이식 거부 반응, 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환, 베체트병, 포도막염, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, 피부근염, 다발성 근염을 초래하는 골격근의 염증, 중증 근무력증, 그레이브스병(Grave's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto thyroiditis), 수포성 질환, 혈관염 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반증(Hennoch-Schonlein Purpura), 또는 면역-복합 혈관염, 쇼그렌 증후군(Sjoren's syndrome), 천식, 기관지염, 또는 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 및 호흡 곤란 및 부전을 초래하는 폐를 수반하는 호흡기 질환과 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 적합한 하나 이상의 다른 약제와의 이의 조합물, 이의 제약 조성물, 이 화합물의 제조 방법, MALT1 저해제로서의 이의 용도, 및 다양한 병적 상태의 치료, 또는 개선에서의 이의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 하기 화학식 I의 것이다:

[화학식 I]

여기서,

R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며;

R²는

a) 알킬, 또는 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, -OR⁴, -C(=O)OH, -SO₂(알킬), -C(=O)O(알킬), -NR⁵R^5a, -NR⁵C(=O)R⁶, -C(=O)R⁶, 및 -C(=O)NR⁵R^5a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬,

b) 사이클로알킬, 또는 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환 알킬, -OR⁴, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -C(=O)R⁶,및 -C(=O)NR⁵R^5a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬,

c) 사이클로알케닐,

d) 시아노,

e) 치환 또는 비치환 아릴,

f) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,

g) 헤테로사이클릴, 또는 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 중 어느 하나에서 치환된 헤테로사이클릴로서, 헤테로사이클릴이 고리 탄소 원자에서 치환될 경우 이것은 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환 알킬, 사이클로알킬, -OR⁴, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -C(=O)NR⁵N^5a, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R⁵, 및 -N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클릴 기가 고리 질소에서 치환될 경우 이것은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO₂(알킬), -C(=O)R⁶,C(=O)O(알킬), -C(=O)N(H)R⁵, 및 -C(=O)N(알킬)R⁵로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된, 헤테로사이클릴,

h) -NR^aR^b (여기서, R^a 및 R^b는 수소, 사이클로알킬, 및 알킬, 또는 옥소 (=O), 할로겐, 사이클로알킬, -OR⁴, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되며;

R³은

a) 헤테로아릴, 또는 할로겐, 시아노, -COOR^4b, -OR^4a, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 니트로, -SO₂알킬, -SO₂NH(알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(CF₃), -SO₂N(알킬)₂, -NHSO₂(알킬), -COR⁶, -CON(H)OH, -CONR⁵R^5a, -N(R⁵)COR^5a, 및 -NR⁵R^5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,

b) 아릴, 또는 할로겐, 시아노, -COOR^4b, -OR^4a, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 니트로, -SO₂알킬, -SO₂NH(알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(CF₃), -SO₂N(알킬)₂, -NHSO₂(알킬), -COR⁶, -CONR⁵R^5a, -CO(NH)OH, -N(R⁵)COR^5a, -NR⁵R^5a, 및 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,

c) 헤테로사이클릴, 또는 옥소 (=O) 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴, 및

d)

(여기서, X는 할로겐이며, 고리 A는 S, O, 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자(들)를 포함하는 복소환식 고리로서, 이는 옥소 (=O) 기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며;

R⁴는 수소, 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되며;

R^4a는

a) 수소, 알킬, 및 사이클로알킬, 및

b) 할로겐, -O-알킬, -NR⁵R^5a, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬로부터 선택되며;

R^4b는 수소 및 알킬로부터 선택되며;

R⁵ 및 R^5a는 각각 독립적으로

a) 수소, 알킬, 및 사이클로알킬,

b) -O-알킬, -NH₂, 및 -CONH₂로 치환된 알킬,

c) 헤테로아릴, 및

d) 알킬로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;

R⁶은 알킬, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬로부터 선택되며;

알킬 기가 치환될 경우, 이것은 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR⁷, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR⁸R^8a, -NR⁸C(=O)R⁹, 및 -C(=O)NR⁸R^8a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;

아릴 기가 치환될 경우, 이것은 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -OR⁷, -NR⁸R^8a, -NR⁸C(=O)R⁹, -C(=O)R⁹, -C(=O)NR⁸R^8a, -SO₂-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;

헤테로아릴 기가 치환될 경우, 이것은 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR⁷, -NR⁸R^8a, -NR⁷C(=O)R⁹, -C(=O)R⁹, -C(=O)NR⁸R^8a, -SO₂-알킬, -C(=O)OH, 및 -C(=O)O-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;

헤테로사이클릴 기가 치환될 경우, 이것은 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로 원자 중 어느 하나에서 치환되고, 이것이 고리 탄소 원자에서 치환될 경우, 이것은 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 퍼할로알킬, -OR⁷,-C(=O)NR⁸R^8a, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R⁸, 및 -N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며; 헤테로사이클 기가 고리 질소에서 치환될 경우, 이것은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO₂(알킬), -C(=O)R⁹,및 -C(=O)O(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 황에서 치환될 경우, 이것은 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기(들)로 치환되며;

R⁷은 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며;

R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며;

R⁹는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시 형태에 따르면, R¹은 수소 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택된다.

특정 실시 형태에서, R¹은 수소, 메틸, 에틸, 및 -CF₃으로부터 선택된다.

상기 실시 형태 중 임의의 것에서, R²는 다음으로부터 선택된다:

a) 알킬, 또는 할로겐, 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, -OR⁴, -NR⁵R^5a, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬,

b) 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 알킬로 치환된 사이클로알킬,

c) 사이클로알케닐,

d) 치환 또는 비치환 아릴,

e) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,

f) 헤테로사이클릴, 또는 고리 탄소 원자에서 할로겐, -OR⁴, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴, 및

g) -NR^aR^b (여기서, R^a 및 R^b는 사이클로알킬, 및 알킬, 또는 사이클로알킬, OR⁴, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택됨).

특정 실시 형태에서, R²는 다음으로부터 선택된다:

상기 실시 형태 중 임의의 것에서, R³은 다음으로부터 선택된다:

a) 할로겐, 시아노, -OR^4a, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,

b) 할로겐, 시아노, -OR^4a, COOR^4b, 치환 또는 비치환 알킬, 및 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,

c) 옥소 (=O) 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴, 및

d)

(여기서, X는 염소이며, 고리 A는 N을 포함하는 복소환식 고리로서, 이는 옥소 (=O) 기로 선택적으로 치환됨).

특정 실시 형태에서, R³은 다음으로부터 선택된다:

상기 실시 형태 중 임의의 것에서, R⁴는 수소 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택된다.

상기 실시 형태 중 임의의 것에서, R^4a는 알킬, 또는 할로겐, -O-알킬, -NR⁵R^5a, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 알킬로부터 선택된다.

상기 실시 형태 중 임의의 것에서, R^4b는 알킬이다.

상기 실시 형태 중 임의의 것에서, R⁵ 및 R^5a는 각각 독립적으로 알킬로부터 선택된다.

구조에서의 원자의 수의 범위가 지시될 때마다(예를 들어, C₁ 내지 C₂₀ 알킬 등), 지시된 범위 내에 있는 탄소 원자의 임의의 하위 범위 또는 개별 탄소 원자수가 또한 사용될 수 있음이 명확하게 고려된다. 따라서, 예를 들어, 본원에서 언급된 임의의 화학 기(예를 들어, 알킬 등)와 관련하여 사용되는 바와 같이, 1 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, C₁ 내지 C₆), 2 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, C₂ 내지 C₆), 3 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, C₃ 내지 C₆)의 범위의 언급은 적절할 경우 1, 2, 3, 4, 5, 및/또는 6개의 탄소 원자와, 이의 임의의 하위 범위(예를 들어, 적절할 경우 1 내지 2개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 3개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 2 내지 5개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 4개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 4 내지 5개의 탄소 원자, 4 내지 6개의 탄소 원자)를 포함하고 구체적으로 기술한다.

화학식에서 사용되는 일반 용어는 다음과 같이 정의될 수 있지만, 진술된 의미는 용어 그 자체의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '알킬'은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는, 알킬 사슬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 더 바람직하게는, 알킬 사슬은 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '할로알킬'은 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로겐으로 치환된 이상에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 할로알킬 기는 클로로메틸, 1-클로로에틸 등으로 예시된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '퍼할로알킬'은 모든 수소 원자가 할로겐으로 치환된 이상에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 퍼할로알킬 기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등으로 예시된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '사이클로알킬'은 3 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 단환식, 이환식, 또는 삼환식 비-방향족 고리 시스템, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 단환식 사이클로알킬 고리를 의미한다. 단환식 고리 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 이환식 고리 시스템은 지환식 고리 또는 방향족 고리일 수 있는 또 다른 환형 시스템과의 결합을 가로질러 융합된 단환식 고리 시스템을 포함한다. 이환식 고리는 또한 스피로사이클릭 시스템을 포함하며, 여기서, 제2 고리는 단일 탄소 원자 상에서 고리화된다. 이환식 고리 시스템은 또한 단환식 고리의 2개의 비-인접 탄소 원자가 알킬렌 가교체에 의해 연결된, 가교된 단환식 고리 시스템으로 예시된다. 이환식 고리 시스템의 대표적인 예는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 및 비사이클로[4.2.1]노난, 비사이클로[3.3.2]데칸, 비사이클로[3.1.0]헥산, 비사이클로[4.1.0]헵탄, 비사이클로[3.2.0]헵탄, 옥타하이드로-1H-인덴, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[비사이클로[4.1.0]헵탄-2,1'-사이클로펜탄], 헥사하이드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-펜탈렌]을 포함한다. 삼환식 고리 시스템은 상기에 기술된 바와 같은 이환식 시스템이 지환식 고리 또는 방향족 고리일 수 있는 제3 고리에 의해 추가로 고리화된 시스템이다. 삼환식 고리 시스템은 또한 이환식 고리의 2개의 비-인접 탄소 원자가 결합 또는 알킬렌 가교체에 의해 연결된 이환식 고리 시스템으로 예시된다. 삼환식-고리 시스템의 대표적인 예는 트리사이클로[3.3.1.0^3.7]노난, 및 트리사이클로[3.3.1.1^3.7]데칸 (아다만탄)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '사이클로알케닐'은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '아릴'은 1가 단환식, 이환식 또는 삼환식 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 등을 포함한다. 아릴 기는 또한 부분 포화 이환식 및 삼환식 방향족 탄화수소, 예를 들어 테트라하이드로-나프탈렌을 포함한다. 아릴 기는 또한 이환식 시스템, 예컨대 2,3-디하이드로-인덴-5-일, 및 2,3-디하이드로-1-인데논-5-일을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '헤테로아릴'은 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자는 탄소인(달리 나타내지 않는 한 적절한 수소 원자를 가짐) 5 내지 14원 단환식, 이환식, 또는 삼환식 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 고리 시스템에서의 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '헤테로아릴' 은 또한 부분 포화 이환식 및 삼환식 방향족 고리 시스템, 예를 들어 2,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-1-이소벤조푸라논-5-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일, 및 2,3-디하이드로-1-이소인돌리논-5-일을 포함한다. 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴 기의 각각의 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 피리딜, 1-옥소-피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 및 벤조(b)티에닐, 2,3-티아디아졸릴, 1H-피라졸로[5,1-c]-1,2,4-트리아졸릴, 피롤로[3,4-d]-1,2,3-트리아졸릴, 사이클로펜타트리아졸릴, 3H-피롤로[3,4-c] 이속사졸릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일, 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일, 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일, 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일, 2,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-1-이소벤조푸라논-5-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-7-일, 2,3-디하이드로-1-이소인돌리논-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조티엔-4-일, 2-옥소인돌린-5-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '복소환' 또는 '복소환식' 또는 '헤테로사이클릴'은 탄소 원자들 중 하나 이상이 N, S, SO₂ 및 O로부터 선택되는 헤테로원자/기로 대체된 '사이클로알킬' 또는 '사이클로알케닐' 기를 의미한다. 복소환은 복소환 내에 포함된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통하여 모 분자 모이어티에 연결될 수 있다. 단환식 복소환의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1.1-디옥시도티오모르폴리닐 (티오모르폴린 술폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이환식 복소환의 대표적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 복소환은 또한 가교 및 스피로 복소환 시스템, 예컨대 아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자비사이클로[3.3.1]노난, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일, 4-아자스피로[2.4]헵탄-4-일 등을 포함한다.

'할로겐'은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다. 할로겐 기는 불소, 염소, 및 브롬으로 예시된다.

용어 '옥소'는 모 기에 부착된 2가 산소 (=O)를 의미한다. 예를 들어, 탄소에 부착된 옥소는 카르보닐을 형성하며, 사이클로헥산에서 치환된 옥소는 사이클로헥사논을 형성하며, 기타 등등이다.

용어 '고리화된'은 고려 중인 고리 시스템이 환형 시스템의 탄소 원자에서 또 다른 고리에 의해 또는 융합 또는 스피로 고리 시스템의 경우에서와 같이 환형 시스템의 결합을 가로질러 고리화됨을 의미한다.

용어'가교된'은 고려 중인 고리 시스템이 2개의 비-인접 고리 원자를 연결하는 1 내지 4개의 메틸렌 단위를 갖는 알킬렌 가교체를 포함함을 의미한다.

화학식 I의 화합물이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 적합한 약제와의 이의 조합물, 이들의 제약 조성물:

1. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로 [5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 1);

2. 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 2);

3. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 3);

4. 1-(5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 4);

5. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아 (화합물 5);

6. 1-(5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2 메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 6);

7. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 7);

8. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 8);

9. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 9);

10. 1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 10);

11. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 11);

12. 1-(2-시아노피리딘-4-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 12);

13. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2,7-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 13);

14. 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(2,7- 디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 14);

15. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 15);

16. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 16);

17. 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 17);

18. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 18);

19. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 19);

20. 1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 20);

21. 1-(5-클로로-2-옥소인돌린-7-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 21);

22. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 22);

23. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 23);

24. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 24);

25. 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-에틸-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 25);

26. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-에틸-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 26);

27. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 27);

28. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-모르폴리노티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 28);

29. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 29);

30. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 30);

31. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-에틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 31);

32. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 32);

33. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 33);

34. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1,2-디메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 34);

35. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 35);

36. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 36);

37. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 37);

38. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 38);

39. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 39);

40. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(피페리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 40);

41. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 41);

42. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 42);

43. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((2,3-디메톡시프로필)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 43);

44. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 44);

45. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 45);

46. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((1,3-디메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 46);

47. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 47);

48. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 48);

49. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 49);

50. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 50);

51. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 51);

52. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(3-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 52);

53. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 53);

54. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 54);

55. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시프로필)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 55);

56. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 56);

57. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 57);

58. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 58);

59. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 59);

60. 1-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 60);

61. 1-(5-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 61);

62. 1-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 62);

63. 1-(3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 63);

64. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 64);

65. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 65);

66. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 66);

67. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 67);

68. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(2- 메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 68);

69. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 69);

70. 1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 70);

71. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 71);

72. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 72);

73. 1-(5-클로로-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 73);

74. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 74);

75. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 75);

76. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 76);

77. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 77);

78. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 78);

79. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 79);

80. 1-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 80);

81. 1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 81);

82. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 82);

83. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 83);

84. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 84);

85. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 85);

86. 1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 86);

87. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 87);

88. 1-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 88);

89. 1-(5-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 89);

90. 1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 90);

91. 1-(5-클로로-2-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 91);

92. 1-(5-클로로-6-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 92);

93. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 93);

94. 1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 94);

95. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 95);

96. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 96);

97. 1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 97);

98. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 98);

99. 1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 99);

100. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 100);

101. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 101);

102. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 102);

103. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 103);

104. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 104);

105. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 105);

106. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 106);

107. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 107);

108. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 108);

109. 1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 109);

110. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(디메틸아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 110);

111. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 111);

112. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-모르폴리노티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 112);

113. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 113);

114. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 114);

115. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 115);

116. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-에틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 116);

117. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 117);

118. 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 118);

119. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 119);

120. 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 120);

121. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 121);

122. 1-(5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 122);

123. 1-(5-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 123);

124. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 124);

125. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 125);

126. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 126);

127. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 127);

128. 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 128);

129. 1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 129);

130. 1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 130);

131. 1-(5-클로로-2-메톡시-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 131);

132. 1-(5-클로로-2-메톡시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 132);

133. 1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아 (화합물 133);

134. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 134);

135. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 135);

136. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 136);

137. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 137);

138. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 138);

139. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 139);

140. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 140);

141. 1-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 141);

142. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 142);

143. 1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 143);

144. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 144);

145. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 145);

146. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 146);

147. 1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 147);

148. 1-(5-클로로-6-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 148);

149. 1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 149);

150. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 150);

151. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 151);

152. 메틸 3-클로로-5-(3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레이도)벤조에이트 (화합물 152);

153. 1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 153);

154. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 154);

155. 1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 155);

156. 1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 156);

157. 1-(7-(sec-부틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 157);

158. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 158);

159. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 159);

160. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 160);

161. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 161);

162. 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 162);

163. 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 163);

164. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 164);

165. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 165);

166. 1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 166);

167. 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 167);

168. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 168);

169. 1-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 169);

170. 1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(3,5-디클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 170);

171. 1-(3-시아노-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 171);

172. 1-(3-시아노-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 172);

173. 1-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 173);

174. 1-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 174);

175. 1-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 175);

176. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 176);

177. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 177);

178. 1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 178);

179. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 179);

180. 1-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 180);

181. 1-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 181);

182. 1-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 182);

183. 1-(3-클로로-4-(3-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 183);

184. 1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 184);

185. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 185);

186. 1-(5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 186);

187. 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 187);

188. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 188);

189. 1-(5-클로로티오펜-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 189);

190. 1-(5-클로로티오펜-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 190);

191. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 191);

192. 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 192);

193. 1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 193);

194. 1-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 194);

195. 1-(5-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 195);

196. 1-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 196);

197. 1-(5-클로로-6-(이속사졸-4-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 197);

198. 1-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 198);

199. 1-(3-클로로-4-(피라진-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 199);

200. 1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 200);

201. 1-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 201);

202. 1-(3-클로로-4-(피리미딘-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 202);

203. 1-(3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 203);

204. 1-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 204);

205. 1-(5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 205);

206. 1-(5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 206);

207. 1-(3-(디플루오로메틸)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 207);

208. 1-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 208);

209. 1-(5-클로로-2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 209);

210. 1-(4-(1H-피라졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 210);

211. 1-(3-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 211);

212. 1-(5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 212);

213. 1-(6-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 213);

214. 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 214);

215. 1-(3-클로로-4-(1H-이미다조l-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 215);

216. 1-(3-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 216);

217. 1-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 217);

218. 1-(5-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 218);

219. 1-(5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 219);

220. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 220);

221. 1-(2-에톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 221);

222. 1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 222);

223. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 223);

224. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 224);

225. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 225);

226. 1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-에톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 226);

227. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 227);

228. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 228);

229. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 229);

230. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 230);

231. 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 231);

232. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 232);

233. 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 233);

234. 1-(6-((S)-2-아미노프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 하이드로클로라이드 (화합물 234);

235. 1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 235);

236. 1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(티아졸-2-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 236);

237. N-(5-(3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레이도)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 237);

238. 1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(메톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 238);

239. 1-(6-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 239); 및

240. 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(2-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 240).

본 발명의 특징에 따르면, 모든 기호가 앞에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 본원에서 하기에 제공되는 반응식 및 실시예에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이상에서 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 이르는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

반응식 1

R¹, R², R³이 본원에서 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (3)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물과 화학식 (2)의 티오아미드의 반응, 이어서 술폴란에서의 환화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (3)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 환원제에 의해 화학식 (4)의 상응하는 아민으로 환원될 수 있다. 한정되는 것은 아니지만, 그러한 환원 에이전트는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 화학식 (3)의 화합물의 그러한 환원은 하나 이상의 용매, 예를 들어, 에테르, 예컨대 THF, 1,4-디옥산 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등에서; 염화암모늄, 아세트산, 염산 등 또는 이들의 혼합물(들)을 수반하는 산성 조건 하에 실시될 수 있다.

화학식 (4)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 할로겐화를 통하여 화학식 (5)의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (4)의 화합물은 N-할로숙신아미드, 예컨대 NBS, NIS 등으로; 또는 브롬 또는 본 기술 분야에 공지된 임의의 다른 할로겐화제로 처리된다. 할로겐화 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 THF 등; 염소화 용매, 예컨대 DCM, 클로로포름 등; 산, 예컨대 아세트산 등; 아미드, 예컨대 DMF 등 또는 이들의 혼합물(등)에서 실시될 수 있다.

화학식 (7)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물과 화학식 (6)의 보론산/스탄난 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 변환은 또한 본 기술 분야에 공지된 다른 적합한 커플링 방법에 의해 실시될 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨 및 탄산세슘, 및 인산염, 예컨대 인산칼륨, 또는 이들의 혼합물(등)의 존재 하에; 본 기술 분야에 공지된 적합한 촉매, 예를 들어, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂dba₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂ 또는 이들의 혼합물(등); 본 기술 분야에 공지된 적합한 리간드, 예컨대 BINAP, 잔트포스, 트리페닐포스핀 또는 이들의 혼합물(등)에 의해 매개될 수 있다. 본 기술 분야에 또한 공지된 바와 같이, 그러한 반응은 용매, 예를 들어, 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔; 아미드, 예컨대 DMA, DMF 등; 술폭시드, 예를 들어, 디메틸술폭시드; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, DCM 또는 이들의 혼합물(등)에서 행해진다.

화학식 (8)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 페닐 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 상응하는 아민으로부터 제조될 수 있다.

후속적으로 화학식 (7)의 화합물은 화학식 (8)의 카르바메이트와 반응시킴으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 변환은 또한 본 기술 분야에 공지된 다른 방법에 의해 실시될 수 있다. 상기 반응은 유기 염기, 예컨대 트리에틸 아민, 에틸디이소프로필 아민, 피리딘 등의 존재 하에 실시될 수 있다. 본 기술 분야에 또한 공지된 바와 같이, 그러한 반응은 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 THF, 디옥산 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 DCM; 술폭시드, 예컨대 DMSO 또는 이들의 혼합물(등)에서 행해진다.

또한 화학식 (7)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (10)의 카르바메이트를 제공하도록 클로로포르메이트, 예컨대 화학식 (9)의 페닐 클로로포르메이트로 처리하고, 이어서 화학식 (7)의 화합물을 화합물 (I)로 전환시키는 것에 대하여 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (11)의 아민으로 처리함으로써 화학식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 (11)의 화합물은 구매가능하거나, 본원에서 합성 반응식에서 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

대안적으로, 화학식 (7)의 화합물은, 하나 이상의 용매, 예컨대 DCM, THF, 톨루엔, DMF, DMA 또는 이들의 혼합물(등)에서; 한정되는 것은 아니지만 트리포스겐, 카르보닐 디이미다졸, 디사이클로헥실 카르보디이미드, 디에틸 카르보네이트 등과 같은 커플링 시약을 사용하여 화학식 (11)의 아민으로 처리함으로써 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 변환될 수 있다.

반응식 2

대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 2에서 설명된 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다. 산, 예컨대 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등; 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 등; 또는 이들의 혼합물(등)에서 니트로화제, 예컨대 질산, 질산칼륨 등을 이용하여 화학식 (12)의 화합물을 니트로화거나 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (13)의 화합물을 제공한다. 화학식 (13)의 화합물과 화학식 (2)의 티오아미드의 반응, 이어서 술폴란에서의 환화(본 기술 분야에 설명된 방법에 따라)는 화학식 (14)의 화합물을 제공한다. 잔트마이어(Sandmeyer) 반응 조건 하에서의 화학식 (14)의 화합물의 처리는 화학식 (15)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 아질산염, 예컨대 아질산나트륨, 트리-부틸 니트라이트 등; 구리 할로겐화물, 예컨대 염화굴. 브롬화구리, 요오드화구리 등을 이용하여 실시될 수 있다. 상기 변환에 사용되는 용매로는 예를 들어 아세토니트릴이 있으며, 변환은 산성 매질, 예를 들어 염산에서 실시된다.

화학식 (15)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 또는 화학식 (5)의 화합물을 화학식 (7)의 화합물로 변환시키는 것에 대하여 합성 반응식 1에 설명된 바와 같이 화학식 (16)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (7)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (16)의 화합물의 니트로 기의 환원은 산성 매질, 예를 들어 염산에서 또는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 탄소 상의 팔라듐, 또는 금속, 예컨대 철, 주석 또는 염화주석에서의 수소화를 이용하여 실시될 수 있다. 화학식 (7)의 화합물은 반응식 1에 설명된 바와 같은 방법에 따라 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식-3

또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 반응식-3에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (15)의 화합물을 화학식 (17)의 아민과 반응시켜 화학식 (18)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 금속 수소화물, 예를 들어, 수소화나트륨 등; 유기 염기, 예컨대 트리에틸 아민, 에틸디이소프로필 아민 등; 또는 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 존재 하에 실시될 수 있다. 이러한 아미노화 반응은 하나 이상의 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어, THF, 디옥산 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판ol 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 등; 또는 아미드, 예컨대 DMF, DMA 등 또는 이들의 혼합물(등)에서 실시될 수 있다.

화학식 (18)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 환원제에 의해 화학식 (19)의 아민으로 환원될 수 있다. 한정되는 것은 아니지만, 그러한 환원 에이전트는 탄소 상의 팔라듐을 이용한 수소화, 철, 주석 또는 염화주석과 같은 금속 환원 등을 포함한다. 화학식 (18)의 화합물의 환원은 하나 이상의 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 THF, 디옥산 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등; 산, 예컨대 아세트산 등; 또는 이들의 혼합물(등)에서 실시될 수 있다.

화학식 (19)의 화합물은 화학식 (7)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 반응에 대하여 반응식-1에 설명된 방법에 따라 화학식 (8)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 상기 변환은 또한 화학식 (20)의 화합물과의 반응에 의해 실시될 수 있다. 이러한 변형에 사용되는 커플링제로는 DPPA, 소듐 아지드, 또는 본 기술 분야에 공지된 임의의 다른 에이전트가 있다. 상기 반응에 사용되는 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민 등이다. 커플링 반응은 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 디옥산, THF 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 등; 아미드, 예컨대 DMF, DMA 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합물(등)에서 실시될 수 있다. 화학식 (19)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 또는 반응식 1에 도시된, 화학식 (7)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환에 대하여 설명된 바와 같이 화학식 (11)의 아민으로 처리함으로써 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식-4

반응식 4에는, 화학식 (23)의 화합물을 생성하도록 디알킬 2-(알콕시메틸렌)말로네이트 (22)를 이용한 마이클 치환 반응(Michael substitution reaction)을 겪는 화학식 (21)의 아민 유도체로부터 시작하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 도시되어 있다. 이러한 반응은 니트하게(neat), 또는 알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등에서; 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 실시될 수 있다. 할로겐화 시약, 예컨대 POCl₃ 또는 POBr₃을 이용한 화학식 (23)의 화합물의 처리는 고리 환화, 이어서 하나의 포트(pot)에서의 할로겐화를 야기하며, 화학식 (24)의 화합물을 초래한다. 이러한 반응은 니트하게 또는 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 자일렌 등 또는 이들의 혼합물(등)의 존재 하에 실시될 수 있다.

화학식 (24)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 또는 반응식-1에서 화학식 (7)의 화합물의 제조에 대하여 설명된 바와 같이 화학식 (6)의 보론산 유도체와의 반응에 의해 화학식 (25)의 화합물로 전환될 수 있다. 용매, 예컨대 THF, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물(등)에서; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 이용하여 화학식 (25)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (26)의 상응하는 산을 생성한다.

화학식 (26)의 카르복실산은 화학식 (I)의 우레아 유도체를 생성하기 위하여 화학식 (11)의 적절한 아민에 의해 차단될 수 있는 중간체 이소시아네이트를 형성하도록 가열시에 전위반응(커티어스(Curtius) 전위반응)을 겪는 아실 아지드를 생성하도록 DPPA 및 3차 아민 염기를 이용하여 처리함으로써 변환될 수 있다.

반응식-5

또 다른 실시 형태에서, 반응식 5에 설명된 바와 같이, 화학식 (24)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (27)의 스탄난 유도체와 반응시킴으로써 화학식 (28)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 변환은 또한 본 기술 분야에 공지된 다른 적합한 커플링 방법에 의해 실시될 수 있다. 상기 반응은 본 기술 분야에 공지된 적합한 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂dba₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂ 또는 이들의 혼합물(등); 본 기술 분야에 공지된 적합한 리간드, 예컨대 BINAP, 잔토포스, 트리페닐포스핀 또는 이들의 혼합물(등)에 의해 매개될 수 있다. 본 기술 분야에 또한 공지된 바와 같이, 그러한 반응은 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔; 아미드, 예컨대 DMA, DMF 등 또는 이들의 혼합물(등)에서 행해진다.

화학식 (28)의 화합물의 수소화는 화학식 (29)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은, 한정되는 것은 아니지만, 수소 분위기의 존재 하에 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐, 수산화팔라듐 등의 존재 하에; 하나 이상의 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 THF, 1,4-디옥산 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등; 또는 이들의 혼합물(등)에서 실시될 수 있다.

용매, 예컨대 THF, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물(등)에서; 염기(들), 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 이용하여 화학식 (29)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (30)의 상응하는 산을 생성한다.

화학식 (30)의 카르복실산은, 화학식 (I)의 우레아 유도체를 생성하기 위하여 화학식 (11)의 적절한 아민에 의해 차단될 수 있는 중간체 이소시아네이트를 형성하도록 가열시에 전위반응(커티어스 전위반응)을 겪는 아실 아지드로 DPPA 및 3차 아민 염기를 이용한 처리에 의해 변환될 수 있다.

화학식 (28)의 화합물은 하나 이상의 용매, 예컨대 1,4-디옥산, THF 또는 이들의 혼합물(등)에서; 산, 예컨대 염산 등을 사용하여 산 가수분해시켜서 화학식 (31)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (31)의 케톤 화합물의 환원은, 하나 이상의 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, THF 또는 이들의 혼합물(등)에서, 한정되는 것은 아니지만 소듐 보로하이드라이드, 붕소화니켈, 붕소화코발트, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등과 같은 환원제로 처리함으로써 화학식 (32)의 화합물을 제공하도록 원위치 락톤화를 겪는다.

화학식 (33)의 화합물은 화학식 (32)의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변환은 용매, 예컨대 THF, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물(등)에서; 염기(들), 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 사용하여 실시된다.

하나 이상의 용매, 예컨대 DMF, DMA, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물(등)에서, 염기, 예컨대 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라진, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 사용하여, 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 프로필 브로마이드를 이용한 화학식 (33)의 화합물의 알킬화에 의해 화학식 (34)의 화합물을 제공한다.

가수분해시에, 화학식 (34)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 또는 화학식 (29)의 화합물에 대하여 설명된 바와 같이 화학식 (35)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (33)의 화합물은 또한, 하나 이상의 용매, 예컨대 DMF, DMA, THF 또는 이들의 혼합물(등)에서; 염기, 예컨대 수소화나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드 등을 사용하여; 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 프로필 브로마이드로 처리함으로써 화학식 (35)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (35)의 화합물은 화학식 (30)의 화합물에 대하여 설명된 방법에 따라 화학식 (11)의 아민과의 반응에 의해 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식-6

반응식 6에는 화학식 (I)의 화합물의 대안적인 제조 방법이 도시되어 있다. 화학식 (26)의 카르복실산은 디페닐 포스포릴 아지드 (36) 및 3차 아민 염기의 존재 하에 커티어스 전위반응을 받아서 상응하는 이소시아네이트 중간체를 생성하고, 이는 tert-부탄올로 차단되어 화학식 (37)의 t-부톡시-카르보닐 보호된 아미노 화합물을 생성한다. 화학식 (37)의 화합물의 탈보호를 HCl 또는 TFA를 사용하여 산성 조건 하에 실시하여 화학식 (7)의 상응하는 아민을 수득할 수 있다. 화학식 (7)의 아민을 화학식 (I)의 화합물이 수득되도록 용매, 예컨대 THF, DCM 또는 1,4-디옥산에서; 3차 아민 염기의 존재 하에; 화학식 (38)의 이소시아네이트와 반응시킴으로써, 또는 합성 반응식-1에 설명된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 화학식 (38)의 화합물은 구매가능하거나, 합성 반응식에서 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식 7

또 다른 실시 형태에서, 반응식 7에서 설명된 바와 같이, 화학식 (15)의 화합물은, 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 또는 화학식 (5)의 화합물의 화학식 (7)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명된 바와 같이, 화학식 (38a)의 스탄난 유도체와의 반응에 의해 화학식 (39)의 화합물로 전환될 수 있다.

본 기술 분야에 공지된 방법에 따른 화학식 (39)의 화합물의 디하이드록실화에 의해 화학식 (40)의 화합물이 제공될 수 있다. 상기 반응은 하나 이상의 용매, 예컨대 물, THF, 1,4-디옥산 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등; 또는 이들의 혼합물(등)에서 본 기술 분야에 공지된 바와 같이 샤플리스(Sharpless) 디하이드록실화의 조건 하에, 또는 산화제, 예컨대 KMnO₄, OsO₄, RuO₄ 등을 이용하여 실시될 수 있다.

하나 이상의 용매, 예컨대 DCM, DMF, DMA, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물(등)에서, 염기, 예컨대, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라진, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등; 및 알킬화 시약, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트; 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 프로필 브로마이드를 사용하여 화학식 (40)의 화합물을 알킬화하여 화학식 (41)의 화합물을 제공한다.

화학식 (42)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (41)의 화합물의 니트로 기의 환원은 화학식 (3)의 화합물의 화학식 (4)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명되거나 본 기술 분야에 공지된 환원제를 사용하여 실시될 수 있다.

화학식 (42)의 화합물은, 화학식 (19)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 3에 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 8

반응식 8에는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 도시되어 있다. 화학식 (15)의 화합물을 염기성 조건 하에 화학식 (43)의 혼합 말로네이트 유도체로 처리하여 화학식 (44)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 LDA, LiHMDS, NaHMDS, n-BuLi, 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 등의 존재 하에 실시될 수 있으며; 그러한 커플링 반응은 하나 이상의 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 THF, 1,4-디옥산 등; 아미드, 예컨대 DMF, DMA 등 또는 이들의 혼합물(등)에서 실시된다.

화학식 (44)의 대칭형 및 비대칭형 디알킬 말로네이트 유도체는 본 기술 분야에 공지된 산성 조건 하에 화학식 (45)의 에스테르 유도체로 탈카르복실화될 수 있다. 상기 반응은 산, 예컨대 TFA, AcOH, HCl, PTSA 등을 사용하여, 또는 염기성 조건, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등에서; 염, 예컨대 염화리튬, 염화나트륨 등의 존재 하에 실시될 수 있다. 그러한 변환은 또한 적합한 용매, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등에서 수소화 조건 하에 팔라듐 촉매를 사용하여 달성될 수 있다.

화학식 (45)의 화합물에서의 에스테르 기의 화학선택적 환원에 의해 화학식 (46)의 화합물이 수득될 수 있다. 상기 환원은 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 THF, 1,4-디옥산 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 DCM 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물(등)에서 DIBAL-H, LiBH₄를 사용하여 실시될 수 있다.

화학식 (46)의 화합물을 하나 이상의 용매, 예컨대 DMF, DMA, THF 또는 이들의 혼합물(등)에서, 염기, 예컨대 수소화나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드 등을 사용하여 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 또는 프로필 브로마이드를 이용한 처리에 의해 알킬화하여 화학식 (47)의 화합물을 수득할 수 있다. 본 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여, 또는 화학식 (3)의 화합물의 화학식 (4)의 화합물로의 변환이 도시된 반응식 1에 설명된 바와 같이, 화학식 (47)의 화합물을 환원시켜 화학식 (48)의 화합물을 제공한다.

화학식 (48)의 화합물은 후속적으로, 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 또는 화학식 (19)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 변환이 도시된 반응식 3에 설명된 바와 같이 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 9

화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 9에서 설명된 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (49)의 알코올 유도체를 이용한 화학식 (39)의 화합물의 하이드록실화는 적합한 산, 예컨대 TfOH, HOAc, TsOH 및 HClO₄를 이용하여, 철 공급원, 예컨대 FeCl_{3 ,} FeCl₃.6H₂O, Fe₂(SO₄)₃, 및 FeBr₃의 존재 하에 행해질 수 있다. 본 기술 분야에 또한 공지된 바와 같이, 그러한 반응은 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, DME 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 DCM, 클로로벤젠 또는 이들의 혼합물(등)에서 행해질 수 있다.

화학식 (51)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (50)의 화합물의 니트로 기의 환원은 화학식 (3)의 화합물의 화학식 (4)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명되거나 본 기술 분야에 공지된 환원제를 사용하여 실시될 수 있다.

화학식 (51)의 화합물은, 화학식 (19)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 3에 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 10

화학식 (I)의 화합물은 또한 합성 반응식 10에서 설명된 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (53)의 화합물은, 화학식 (5)의 화합물의 화학식 (7)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (24)의 화합물과 화학식 (52)의 트리부틸-(2-알콕시메틸-사이클로프로필)-스탄난 유도체의 시스 또는 트랜스 이성질체와의 커플링에 의해 제조될 수 있다.

본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 또는 화학식 (26)의 중간체가 (I)로 되는 것에 대하여 반응식 4에 설명된 바와 같이, 또는 반응식-6에 설명된 바와 같이, 화학식 (53)의 화합물의 가수분해에 의한 화학식 (54)의 화합물의 제공, 이어서 커티어스 전위반응에 의해 화학식 (I)의 본 발명의 화합물이 수득될 수 있다.

반응식 11

또 다른 실시 형태에서, 반응식 11에 설명된 바와 같이, 화학식 (15)의 화합물은 화학식 (24)의 화합물이 화학식 (31)의 화합물로 되는 것(반응식 5에 도시됨)에 대하여 도시된 바와 같이, 화학식 (56)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (57)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (56)의 화합물의 니트로 기의 환원은 화학식 (3)의 화합물의 화학식 (4)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명되거나 본 기술 분야에 공지된 환원제를 사용하여 실시될 수 있다.

화학식 (57)의 아민은 화학식 (19)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 3에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (58)의 우레아 유도체로 전환될 수 있다.

화학식 (59)의 화합물을 수득하기 위한 화학식 (58)의 화합물에서의 케토 기의 환원은 본 기술 분야에 공지된 환원제를 사용하여 실시될 수 있다. 한정되는 것은 아니지만, 그러한 환원제는 금속 수소화물, 예컨대 NaBH₄, LiBH₄, LiAlH₄ 등, BH₃.DMS 등을 포함한다. 화학식 (58)의 화합물의 그러한 환원은 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 등, 예컨대 아세트산 등; 또는 이들의 혼합물(등)에서 실시될 수 있다.

하나 이상의 용매, 예컨대 디클로로메탄, DMF, DMA, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물(등)에서 플루오르화제, 예컨대 DAST, 셀렉트플루오르(Selectfluor), SF₄ 등을 사용하여 화학식 (59)의 화합물을 플루오르화하면 화학식 (I)의 본 발명의 화합물이 제공될 수 있다.

반응식 12

반응식 12에는 일반 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 도시되어 있다. 화학식 (57)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (60)의 알킬 마그네슘 할라이드 또는 화학식 (61)의 알킬 리튬을 이용한 처리에 의해 화학식 (59)의 화합물로 변환될 수 있다. 본 기술 분야에 또한 공지된 바와 같이, 그러한 반응은 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헥산 등 또는 이들의 혼합물(등)에서 행해진다.

하나 이상의 용매, 예컨대 디클로로메탄, DMF, DMA, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물(등)에서의 염기, 예컨대 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라진, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등; 및 알킬화 시약, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트; 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 프로필 브로마이드의 사용에 의한 화학식 (62)의 화합물의 선택적 O-알킬화에 의해 화학식 (63)의 화합물이 제공될 수 있다.

화학식 (63)의 화합물은, 화학식 (19)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 3에 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 13

또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 반응식13에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 (5)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (15)의 화합물의 니트로 기의 환원은 화학식 (3)의 화합물의 화학식 (4)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명되거나 본 기술 분야에 공지된 환원제를 사용하여 실시될 수 있다.

화학식 (5)의 화합물에서의 아민 작용체는 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis" 3^rd edition by Theodora W. Greene & Peter G.M Wuts]에 설명된 바와 같이 화학식 (64)의 화합물이 수득되도록 t-부틸 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 등으로서 보호될 수 있다.

화학식 (64)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물의 화학식 (7)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (38a)의 스탄난 유도체와의 커플링에 의해 화학식 (65)의 화합물로 전환된다.

화학식 (65)의 화합물에서의 말단 올레핀은 사산화오스뮴 디하이드록실화를 이용한 르뮤-존슨(Lemieux-Johnson) 산화, 이어서 과요오드산나트륨을 이용한 산화적 절단에 의해 화학식 (66)의 화합물에서의 알데하이드로 전환될 수 있다. 상기 변환은 또한 하나 이상의 용매, 예컨대 t-부탄올, 1,4-디옥산, THF, ACN, 물, 메탄올, 에탄올 등 또는 이들의 혼합물(등)에서; 산화제, 예컨대 과요오드산 (HIO₄), 납 테트라-아세테이트, 과망간산칼륨 등과 함께 사산화오스뮴에 의해 또는 오존 분해에 의해 실시될 수 있다.

화학식 (66)의 화합물은 하나 이상의 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, DCM 등 또는 이들의 혼합물(등)에서; 카르보네이트 염, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 또는 아세트산나트륨 및 포스페이트 염, 예컨대 K₃PO₄, K₂HPO₄.3H₂O, 또는 KH₂PO₄; 및 기타 친핵성 개시제, 예컨대 플루오르화세슘, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, 테트라메틸암모늄 플루오라이드 등을 사용하여; 루퍼트 시약(Ruppert's reagent), 즉 트리플루오로메틸트리메틸실란 (67)을 이용한 친핵성 트리플루오로메틸화에 의해 화학식 (68)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (68)의 화합물의 알킬화를 하나 이상의 용매, 예컨대 DMF, DMA, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물(등)에서; 염기, 예컨대 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라진, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 존재 하에; 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 또는 프로필 브로마이드를 이용하여 실시하여 화학식 (69)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (69)의 화합물에서의 적합하게 보호된 아미노 기, 예컨대 t-부틸 카르바메이트, 벤질 카르바메이트의 탈보호를 하나 이상의 용매, 예컨대 DCM, THF, 메탄올, 물, 톨루엔, 1, 4-디옥산 또는 이들의 혼합물(등)에서; HCl, TFA, 포름산, 아세트산 및 루이스산, 예컨대 브롬화아연, 염화제2주석 등을 사용하여 산성 조건 하에 실시하여 화학식 (70)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (70)의 화합물은, 화학식 (19)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 3에 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 14

반응식 14에는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 도시되어 있다. 화학식 (24)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물의 화학식 (7)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (71) 또는 (38a)의 보론산/스탄난 유도체와의 반응에 의해 화학식 (72)의 화합물로 전환될 수 있다.

본 기술 분야에 공지된 방법에 따른 화학식 (72)의 에스테르 화합물의 가수분해에 의해 화학식 (73)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 화학식 (29)의 화합물의 화학식 (30)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 5에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 실시될 수 있다.

화학식 (73)의 카르복실산은 화학식 (66)의 카르바메이트 유도체를 생성하기 위하여 화학식 (11)의 적절한 알코올에 의해 차단될 수 있는 중간체 이소시아네이트를 형성하도록 가열시에 전위반응(커티어스 전위반응)을 겪는 아실 아지드를 생성하도록 DPPA (36) 및 3차 아민 염기를 이용하여 화학식 (64)의 카르복실산을 처리함으로써 커티어스 전위반응 조건 하에 카르바메이트 유도체 (64)로 변환될 수 있다. 상기 반응은 단계적 방식으로 실시될 수 있으며; 예를 들어, 산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 소듐 아지드와 반응시켜 아실 아지드를 수득할 수 있으며, 이는 적절한 알코올을 이용한 가열시에 화학식 (66)의 카르바메이트 유도체를 제공한다.

화학식 (66)의 화합물에서의 말단 올레핀은 반응식 13에 설명된 일반적인 방법에 따라 화학식 (67)의 화합물에서의 알데하이드로 전환될 수 있다.

화학식 (67)의 화합물은 화학식 (57)의 화합물의 화학식 (62)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 12에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (60)의 알킬 마그네슘 할라이드 또는 화학식 (61)의 알킬 리튬과의 반응에 의해 화학식 (74)의 화합물로 변환될 수 있다.

화학식 (75)의 화합물로의 화학식 (74)의 화합물의 알킬화는 화학식 (40)의 화합물의 화학식 (41)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 7에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 실시될 수 있다.

또 다른 실시 형태에서, 화학식 (74)의 화합물은 또한 화학식 (77)의 화합물로 전환될 수 있으며, 여기서, 알코올 작용체는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 우수한 이탈기, 즉, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 할로로 변할 수 있다. 상기 변환은 3차 아민, 예컨대 Et₃N, DMAP, DBU, 피리딘 등의 존재 하에, 화학식 (72)의 알코올 유도체를 MsCl, TsCl 등과 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 또한 본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 그러한 반응은 에테르 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, THF, 1.4-디옥산 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 등; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄; 또는 이들의 혼합물(등)에서 행해질 수 있다. 상기 변환은 또한, 상응하는 할라이드를 제공하기 위하여 화학식 (74)의 알코올 유도체를 티오닐 클로라이드, 사브롬화탄소 등과 반응시킴으로써 실시될 수 있다.

화학식 (77)의 화합물은, 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 아민 유도체, 즉, 작은 디알킬, 모노알킬, 대칭형, 비대칭형, 환형 및 비환형 아민 (화학식 (17))을 이용한 이탈기의 친핵성 치환에 따라 화학식 (78)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 변환은 3차 아민, 예컨대 Et₃N, DMAP, 피리딘 등 또는 무기 염기, 예컨대 K₂CO₃, Na₂CO₃ 등의 존재 하에; 그리고 NaI, KI 등의 존재 하에 실시된다. 상기 커플링 반응은 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, THF 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 등; 아미드, 예컨대 DMF, DMA 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합물(등)에서 실시될 수 있다.

후속적으로, 화학식 (75) 및 (78)의 화합물은 반응식 13에 따라 화학식 (69)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 되게 하는 것에 대하여 설명된 바와 같은 단계들의 실시예 의해 일반 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 15

또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 또한 반응식-15에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (72)의 화합물에서의 말단 올레핀은, 화학식 (66)의 화합물의 화학식 (67)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 13 및 반응식 14에 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (80)의 화합물에서의 알데하이드로 전환될 수 있다.

화학식 (80)의 화합물은 화학식 (57)의 화합물의 화학식 (62)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 12에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (60)의 알킬 마그네슘 할라이드와의 반응에 의해 화학식 (81)의 화합물로 변환될 수 있다.

화학식 (80)의 화합물은 화학식 (79)의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변환은 용매, 예컨대 THF, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물(등)에서; 염기(들), 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 사용하여 실시될 수 있다.

화학식 (83)의 화합물로의 화학식 (82)의 화합물의 알킬화는 화학식 (33)의 화합물의 화학식 (35)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 5에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 실시될 수 있다.

화학식 (83)의 화합물은 반응식 5에 도시된 바와 같이 화학식 (30)의 화합물에 대하여 설명된 바와 같은 방법에 따라 화학식 (11)의 아민과의 반응에 의해 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

대안적으로, 화학식 (83)의 화합물은 또한 화학식 (26)의 화합물에 대하여 설명되고 반응식 6에 도시된 바와 같은 방법에 따라 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 16

반응식 16에는 화학식 (45)의 니트로 유도체로부터 시작하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 도시되어 있다. 하나 이상의 용매, 예컨대 DMF, DMA, THF, DMSO, 톨루엔 또는 이들의 혼합물(등)에서; 염기, 예컨대 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라진, 탄산세슘, 탄산칼륨 등을 사용하여, 화학식 (84)의 디할로알칸 유도체를 이용한 화학식 (45)의 화합물의 알킬화에 의해 화학식 (85)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (86)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (85)의 화합물에서의 니트로 기의 환원은 화학식 (3)의 화합물의 화학식 (4)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명되거나 본 기술 분야에 공지된 환원제를 사용하여 실시될 수 있다.

화학식 (87)의 화합물에서와 같이 일차 알코올을 수득하기 위한 화학식 (86)의 화합물에서의 에스테르 기의 환원은 본 기술 분야에 공지된 환원제를 사용하여 실시될 수 있다. 한정되는 것은 아니지만, 그러한 환원제는 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 등; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 DCM, DCE 등, 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물(등)의 존재 하에서의 LAH, DIBAL-H, LiBH₄, NaBH₄ 등을 포함한다.

화학식 (88)의 화합물로의 화학식 (87)의 화합물의 알킬화는 화학식 (40)의 화합물의 화학식 (41)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 7에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 실시될 수 있다.

후속적으로, 화학식 (88)의 화합물은, 화학식 (19)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 3에 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 17

또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 반응식17에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (15)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물의 화학식 (7)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (89) 또는 (90)의 보론산/스탄(stanne) 유도체와의 반응에 의해 화학식 (91)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (91)의 알켄 유도체의 화학식 (92)의 화합물로의 사이클로프로판화는, 용매, 예컨대 DMF, DMSO, THF, 아세토니트릴, 디에틸 에테르 등을 사용하여; 염기, 예컨대 수소화나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, n-부틸리튬 등을 이용한 술포늄 할라이드, 예컨대 트리메틸술폭소늄 요오다이드의 탈양성자화에 의해 원위치 생성된 일리드의 사용에 의해 코레이-차이코프스키(Corey-Chaykovsky) 반응에 따라 실시될 수 있다. 상기 변환은 또한 DCM, DCE, 디에틸 에테르, THF 등에서 아연-구리 커플 및 디요오도메탄, 디브로모 메탄을 이용한 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 반응에 의해 실시될 수 있다. 대안적으로, 이러한 변환은 또한 디아조 화합물을 전이 금속 화합물(전형적으로 Cu, Pd, Ni, Co 또는 Rh를 함유함)과 반응시켜 금속 카르베노이드 착물(이는 올레핀 이중 결합에 부가되어 사이클로프로판화 반응을 야기함)을 형성함으로써 실시될 수 있다. 상기 변환에 사용되는 시약으로는 디아조메탄 및 금속 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐, 아세트산로듐, 구리 트리플레이트 등이 있으며, 변환은 용매, 예컨대 DCM, DCE, 디에틸 에테르, THF 등에서 실시된다.

화학식 (93)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (92)의 화합물에서의 니트로 기의 환원은 화학식 (3)의 화합물의 화학식 (4)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 1에 설명되거나 본 기술 분야에 공지된 환원제를 사용하여 실시될 수 있다.

후속적으로, 화학식 (93)의 화합물은, 화학식 (19)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 3에 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 18

화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 18에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (94)의 화합물에서의 카르복실릭 기는 에테르 용매 - 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 등에서 1,1'- 카르보닐디이미다졸 (95)과의 반응에 의해 일반 화학식 (96)의 아실 이미다졸로서 활성화될 수 있다.

화학식 (96)의 아실 이미다졸은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF에서 0℃ 내지 25℃의 범위의 온도에서, 약 3 내지 약 24시간의 기간 동안 화학식 (97)의 말로네이트 모노-에스테르의 2음이온의 용액과의 반응에 의해 화학식 (98)의 상응하는 β-케토에스테르로 전환될 수 있다.

하나의 탄소 신톤 등가물, 즉 1,1-디메톡시트리메틸아민 (99) 또는 트리알킬 포르메이트 (100)에 의한 화학식 (98)의 β-케토에스테르의 축합, 이어서 적절하게 치환된 화학식 (21)의 아미노티아졸에 의한 친핵성 치환(환류 조건 하에 양성자성 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올에서 2 내지 24시간 동안)에 의해 화학식 (101)의 화합물이 제공될 수 있다.

화학식 (101)의 화합물은, 환류 하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에틸 아세테이트, DMF, 또는 THF에서 약 12 내지 약 72시간의 기간 동안, 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노 피리딘 등의 존재 하에, 또는 단독의 1-프로판포스폰산 환형 무수물 (T₃P)을 사용하여 고리축합(cyclo-condensation)에 의해 화학식 (25)의 화합물로 변환될 수 있다.

본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 또는 화학식 (25)의 중간체가 (I)로 되는 것에 대하여 반응식-4에 설명된 바와 같이, 또는 반응식-6에 설명된 바와 같이, 화학식 (25)의 화합물의 가수분해에 의한 화학식 (26)의 화합물의 제공, 이어서 커티어스 전위반응에 의해 화학식 (I)의 본 발명의 화합물이 수득될 수 있다.

반응식 19

본 발명의 화합물은 또한 반응식19에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 하나의 탄소 신톤 등가물, 즉 1,1-디메톡시트리메틸아민 (99) 또는 트리알킬 포르메이트 (100)에 의한 화학식 (102)의 멜드럼산(Meldrum's acid)의 축합, 이어서 적절하게 치환된 화학식 (21)의 아미노티아졸에 의한 친핵성 치환(환류 조건 하에 니트하게, 또는 양성자성 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올에서)에 의해 화학식 (103)의 화합물이 제공될 수 있다.

승온(들)에서의 열환화시에, 화학식 (103)의 화합물은 고리 환화를 겪어서 화학식 (104)의 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 반응은 니트하게 또는 고비점 용매, 예컨대 디페닐 에테르, 클로로벤젠, 자일렌 등 또는 이들의 혼합물(등)의 존재 하에 실시될 수 있다. 화학식 (104)의 화합물은, 한정되는 것은 아니지만, POCl₃ 또는 POBr₃과 같은 시약을 이용하여 할로겐화하여 화학식 (105)의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 반응은 니트하게 또는 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 자일렌 등 또는 이들의 혼합물(등)의 존재 하에 실시될 수 있다.

화학식 (105)의 화합물은 화학식 (24)의 화합물의 화학식 (28)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 -5에 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (27)의 스탄난 유도체와의 반응에 의해 화학식 (106)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (106)의 화합물은 하나 이상의 용매, 예컨대 1,4-디옥산, THF 또는 이들의 혼합물(등)에서, 산, 예컨대 염산 등을 사용하여 산 가수분해시켜서 화학식 (107)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (107)의 케톤 화합물의 환원은, 하나 이상의 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, THF 또는 이들의 혼합물(등)에서, 한정되는 것은 아니지만 소듐 보로하이드라이드, 붕소화니켈, 붕소화코발트, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등과 같은 환원제로 처리함으로써 화학식 (108)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (107)의 화합물의 비대칭적 환원은, 한정되는 것은 아니지만 CBS 촉매, DIP-Cl을 이용하거나 또는 노요리(Noyori) 환원 조건 등에서 실시하여 거울상 이성질체 풍부 (108)을 제공할 수 있다. 이러한 환원 반응은 하나 이상의 용매, 예컨대 THF, DCM, 메탄올, 에탄올 등 또는 이들의 혼합물(등)에서 실시될 수 있다. 화학식 (108)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 방법을 이용하여 화학식 (108)의 거울상 이성질체 풍부 화합물 또는 라세미체의 효소적 분할을 통하여 거울상 이성질체 순수형의 화학식 (110) 및 (111)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 변형은 효소, 예컨대 리파제 아마노(lipase amano) PS, 리파제 아마노 PS IM, 리파제 칸디다(candida) SP, cal-B 리포자임, 노보자임 등을 이용하여 실시될 수 있다. 이러한 변형은 적절한 아실화제, 예컨대 이소프로페닐 아세테이트, 비닐 아세테이트 등을 이용하여, 용매, 예컨대 디이소프로필 에테르, MTBE 등 또는 이들의 혼합물(등)을 이용하여 실시될 수 있다. 이러한 변형은 25 내지 5℃의 범위의 온도(들)에서 실시될 수 있다.

화학식 (111)의 화합물의 알킬화를 하나 이상의 용매, 예컨대 DMF, DMA, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물(등)에서; 염기, 예컨대 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라진, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 사용하여; 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 또는 프로필 브로마이드를 이용하여 실시하여 화학식 (112)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (112)의 화합물의 니트로화는 니트로화제, 예컨대 AgNO₃, Cu(NO₃)₂, KNO₃, 발연 질산 등을 이용하여, 산화제, 예컨대 NBS, NCS 등의 존재 하에; 용매, 예컨대 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 또는 이들의 혼합물(등)을 이용하여 실시하여 화학식 (113)의 화합물을 제공하거나 본 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 실시될 수 있다.

화학식 (114)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (113)의 화합물의 니트로 기의 환원은 화학식 (3)의 화합물의 화학식 (4)의 화합물로의 변환에 대하여 반응식 -1에 설명된 바와 같이, 또는 본 기술 분야에 공지된 환원제를 사용하여 실시될 수 있다.

화학식 (114)의 화합물은 반응식-3에 설명된 바와 같이 또는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 화학식 (I)의 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (110)의 아세테이트 유도체는 또한 가수분해, 이어서 화학식 (111)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 변환에 대하여 설명된 것과 유사한 단계의 실시에 의해 본 발명의 화합물 (I)로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 모든 중간체는, 문헌에 보고된 접근법에 의해 또는 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조되었다. 중간체의 합성을 위한 상세한 실험 절차가 하기에 제공되어 있다.

본 발명의 중간체 및 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 진공에서 용매를 증류시켜 제거하고/하거나 펜탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 그 조합과 같은 적합한 용매로부터 얻어지는 잔사를 재결정화하거나, 또는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 헥산, 메탄올, 아세톤 및/또는 그 조합과 같은 용출제를 사용하여 알루미나 또는 실리카 겔과 같은 적합한 지지 재료 상에서 컬럼 크로마토그래피(예를 들어 플래시 크로마토그래피)와 같은 정제 방법 중 하나를 거치게 함으로써, 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 분취용 LC-MS법이 또한 본 명세서에 기술된 분자의 정제를 위해 사용될 수 있다.

달리 언급되지 않는다면, 워크-업(work-up)은 괄호 안에 표시된 유기 상과 수성 상 사이의 반응 혼합물의 분배, 층들의 분리, 및 황산나트륨에 의한 유기 층의 건조, 여과 및 용매의 증발을 포함한다. 정제는, 달리 언급되지 않는다면, 일반적으로 적합한 극성을 갖는 이동상을 사용하는, 실리카 겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제 및 선택적 결정화를 사용하는 정제를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물의 염은 화합물을 적합한 용매 중에, 예를 들어, 메틸 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 또는 저분자량 지방족 알코올, 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올 중에 용해시킴으로써 얻어질 수 있으며, 이어서, 문헌[Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)"] 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use," by P. Heinrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley- VCH (2002)]에 기술된 바와 같이 원하는 산 또는 염기로 처리된다. 적합한 염의 목록은 또한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445], 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘), 또는 암모늄의 염일 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그 조성물은, 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 및 인산과 같은 무기산 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 및 푸마르산과 같은 유기산과의 반응에 의해 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기와의 반응에 의해 형성되는, 제약상 허용가능한 산-부가, 염기 중화 또는 부가 염으로서 잠재적으로 투여될 수 있다. 염으로의 변환은 염기 화합물을 적어도 화학량론적 양의 적절한 산으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 혼합물은 적합한 온도 (예를 들어 0°C 내지 50°C)에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 또는 덜 극성인 용매에 의해 용액으로부터 석출될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 입체이성질체는, 광학 활성 아민, 산 또는 착물 형성제를 사용하고 분별결정에 의해 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체 염/착물을 분리함으로써 라세미 화합물 혼합물의 입체특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 프로드러그는 화합물의 단리 및 정제 동안 원위치에서, 또는 정제된 화합물을 적합한 유도체화제와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시 기는 촉매의 존재 하에 카르복실산에 의한 처리를 통해 에스테르 기로 변환될 수 있다. 절단가능한 알코올 프로드러그 모이어티의 예는 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 모이어티, 예를 들어, 에틸 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬아미노 저급-알킬 에스테르, 예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르, 아실아미노 저급 알킬 에스테르, 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르, 예를 들어, 페닐 에스테르, 아릴-저급 에스테르, 예를 들어, 벤질 에스테르(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로 선택적으로 치환됨), 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 하이드록시 아미드를 포함한다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 케토-에놀 호변이성질체(keto-enol tautomer)와 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러한 호변이성질체 형태가 본 발명의 한 양태인 것으로 고려되며, 그러한 호변이성질체들은 평형을 이루거나 형태들 중 하나가 우세할 수 있다.

본 발명은, 하나 이상의 원자가 대개 자연에서 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본 명세서에서 인용된 것들과 동일한, 본 발명의 동위 원소-표지된 화합물을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위 원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소 및 요오드의 동위 원소, 예를 들어 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, 및 ¹²³I가 포함된다.

따라서, 본 발명은, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 등과 조합하여 함유하는, 제약 조성물을 추가로 제공한다.

제약상 허용가능한 담체 또는 부형제는 바람직하게는 본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 것 및 사용 조건 하에서 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않는 것이다. 그러한 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제는 염수 (예를 들어, 0.9% 염수), 크레모포어(Cremophor) EL^® (이는 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 컴퍼니(Sigma Chemical Co.)로부터 입수가능한 에틸렌 옥사이드와 피마자유의 유도체임) (예를 들어, 5% 크레모포어 EL/5% 에탄올/90% 염수, 10% 크레모포어 EL/90% 염수, 또는 50% 크레모포어 EL/50% 에탄올), 프로필렌 글리콜 (예를 들어, 40% 프로필렌 글리콜/10% 에탄올/50% 물), 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 40% PEG 400/60% 염수), 및 알코올 (예를 들어, 40% 에탄올/60% 물)을 포함한다. 바람직한 제약적 담체는 PEG 400과 같은 폴리에틸렌 글리콜, 및 특히 40% PEG 400과 60% 물 또는 염수를 포함하는 조성물이다. 담체의 선택은 부분적으로는 선택된 특정 화합물에 의해 뿐만 아니라, 조성물을 투여하는 데 사용되는 특정 방법에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 매우 다양한 적합한 제형이 존재한다.

경구, 에어로졸, 비경구, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 척추강내, 복강내, 직장, 및 질 투여를 위한 제형이 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 및 이의 제약상 허용가능한 염에 대해 개발될 수 있다.

제약 조성물은 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내로, 동맥내로, 피하로, 피내로, 척추강내로, 또는 근육내로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 수성 및 비수성, 등장성 살균 주사 용액을 포함하는, 비경구 투여에 적합한 허용가능한 담체에 용해되거나 현탁된 본 발명의 화합물의 용액을 포함하는 비경구 투여용 조성물을 제공한다.

전반적으로, 비경구 조성물을 위해 효과적인 제약적 담체에 대한 요건은 당업자에게 잘 알려져 있다. 문헌[Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)], 및 문헌[ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)]을 참조한다. 그러한 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제(bacteriostat), 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유하는 용액, 및 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정제, 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다. 화합물은, 비누 또는 세제와 같은 제약상 허용가능한 계면활성제, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 현탁제, 또는 유화제 및 다른 제약상 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않고서, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액을 포함하는 살균 액체 또는 액체들의 혼합물, 에탄올, 이소프로판올 (예를 들어 국소 적용에서), 또는 헥사데실 알코올과 같은 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 디메틸술폭사이드, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜) 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은, 제약적 담체 중에 생리학적으로 허용가능한 희석제 중에서 투여될 수 있다.

비경구 제형에 유용한 오일은 석유, 동물성, 식물성, 및 합성 오일을 포함한다. 그러한 제형에 유용한 오일의 구체적인 예는 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린, 및 광유를 포함한다. 비경구 제형에 사용하기에 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 및 이소스테아르산을 포함한다. 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 적합한 지방산 에스테르의 예이다.

비경구 제형에 사용하기에 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 (a) 예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 및 알킬 피리디늄 할라이드와 같은 양이온성 세제, (b) 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세라이드 술페이트, 및 술포숙시네이트와 같은 음이온성 세제, (c) 예를 들어, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체와 같은 비이온성 세제, (d) 예를 들어, 알킬-β-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬-이미다졸린 4차 암모늄 염과 같은 양쪽성 세제, 및 (e) 이들의 혼합물을 포함한다.

비경구 제형은 전형적으로 약 0.5 중량% 이하 내지 약 25 중량% 이상의 본 발명의 화합물을 용액 중에 함유할 것이다. 방부제 및 완충제가 사용될 수 있다. 주사 부위에서 자극을 최소화하거나 없애기 위하여, 그러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 그러한 제형 내의 계면활성제의 양은 전형적으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위일 것이다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 모노올레에이트와 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성되는, 소수성 염기와 에틸렌 옥사이드의 고분자량 부가물을 포함한다. 비경구 제형은 앰풀 및 바이알과 같은, 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에, 주사를 위해, 단지 살균 액체 부형제, 예를 들어, 물의 첨가만 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 살균 분말, 과립, 및 정제로부터 즉석 주사 용액 및 현탁액이 제조될 수 있다.

경피 약물 방출에 유용한 제형을 포함하는 국소 제형은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 본 발명의 맥락에서 피부에 적용하기 위해 적합하다.

경구 투여에 적합한 제형은 (a) 물, 염수, 또는 오렌지 주스와 같은 희석제에 용해된 유효량의 본 발명의 화합물과 같은 액체 용액; (b) 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 고형물 또는 과립으로서 각각 함유하는, 캡슐, 사셰(sachet), 정제, 로젠지(lozenge), 및 트로키(troche); (c) 분말; (d) 적절한 액체 중의 현탁액; 및 (e) 적합한 에멀션으로 이루어질 수 있다. 액체 제형은, 제약상 허용가능한 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않고서, 물 및 알코올, 예를 들어 에탄올, 벤질 알코올, 및 폴리에틸렌 알코올과 같은 희석제를 포함할 수 있다. 캡슐 형태는, 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 및 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 보통의 경질 쉘 또는 연질 쉘 젤라틴 유형의 것일 수 있다. 정제 형태는 락토스, 수크로스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미정질 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 습윤제(moistening agent), 방부제, 착향제(flavoring agent), 및 약리학적으로 상용성인 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제(flavor), 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth) 중의 화합물 성분뿐만 아니라, 본 발명의 화합물에 더하여, 당업계에 공지된 바와 같은 그러한 부형제를 함유하는, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 본 발명의 화합물을 포함하는 패스틸(pastille), 에멀션, 젤 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 적합한 성분들과 조합하여, 흡입(inhalation)을 통해 투여되도록 에어로졸 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 바람직하게는 계면활성제 및 분사제와 함께 미분된 형태로 공급된다. 본 발명의 화합물의 전형적인 백분율은 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있다. 계면활성제는, 물론, 무독성이어야 하며, 바람직하게는 분사제에 용해 가능하여야 한다. 대표적인 그러한 계면활성제는, 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테릭산(olesteric acid) 및 올레산과 같이 6 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 지방산과 지방족 다가 알코올 또는 그의 환형 무수물의 에스테르 또는 부분 에스테르이다. 혼합 또는 천연 글리세라이드와 같은 혼합 에스테르가 이용될 수 있다. 계면활성제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%를 구성할 수 있다. 조성물의 나머지는 보통 분사제이다. 비강내 전달을 위해, 담체, 예를 들어 레시틴이 원하는 대로 또한 포함될 수 있다. 이러한 에어로졸 제형은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 허용가능한 가압된 분사제 중에 넣어질 수 있다. 이러한 제형은 네뷸라이저 또는 애토마이저에서와 같이, 비가압 제제를 위한 의약품으로서 또한 제형화될 수 있다. 그러한 분무 제형은 점막에 분무하는 데 사용될 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물은 유화 베이스 또는 수용성 베이스와 같은 다양한 베이스와 혼합함으로써 좌제로 제조될 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은, 화합물 성분에 더하여, 당업계에서 적절한 것으로 공지된 그러한 담체를 함유하는, 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam), 또는 분무 포뮬라(spray formula)로서 제공될 수 있다.

제약상 제형 중의 화합물의 농도는, 예를 들어 약 1 중량% 미만 내지 약 10 중량%로부터 약 20 중량% 내지 약 50 중량% 이상까지 다양할 수 있으며, 선택되는 특정 투여 방식에 따라 주로 유체 부피 및 점도에 의해 선택될 수 있다.

예를 들어, 정맥내 주입을 위한 전형적인 제약 조성물은 250 ml의 살균 링거 용액(Ringer's solution), 및 100 mg의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하도록 구성될 수 있다. 본 발명의 비경구적으로 투여 가능한 화합물을 제조하기 위한 실제 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science (17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]에 더욱 상세하게 기술되어 있다.

전술한 제약 조성물에 더하여, 본 발명의 화합물은 시클로덱스트린 포접 착물과 같은, 포접 착물 또는 리포솜으로서 제형화될 수 있다는 것이 당업자에게 인식될 것이다. 리포솜은 림프 조직 또는 암성 간 세포와 같은 특정 조직으로 본 발명의 화합물을 표적화하는 역할을 할 수 있다. 리포솜은 또한 본 발명의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980)] 및 미국 특허 제4235871호, 제4501728호, 제4837028호, 및 제5019369호에 기술된 바와 같은 다수의 방법이 리포솜을 제조하는 데 이용가능하다.

본 발명의 화합물은 질환, 병태 또는 장애를 치료하기에 충분한 용량으로 투여될 수 있다. 그러한 투여량은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌[Physicians' Desk Reference (2004)] 참조). 화합물은, 예를 들어, 문헌[Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975)] 및 문헌[Physicians' Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004)]에 기재된 것들과 같은 기술을 사용하여 투여될 수 있다.

적합한 용량 및 투여 요법은 당업자에게 공지된 통상적인 범위 찾기 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 본 발명의 화합물의 최적 용량 미만인 더 작은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은, 상황 하에 최적 효과가 달성될 때까지, 적은 증분으로 증가된다. 본 발명의 방법은 개체의 체중 1 kg당 본 발명의 적어도 하나의 화합물 약 0.1 μg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 70 kg 환자에 있어서, 본 발명의 화합물의 약 10 μg 내지 약 200 mg의 투여량이 환자의 생리적 반응에 따라 더 일반적으로 사용된다.

예로서, 그리고 본 발명을 한정하고자 하지 않으면서, 상기에 기술된 바와 같은 질환 또는 병태의 치료 방법을 위한 본원에 기술된 제약적 활성제(들)의 용량은 대상체의 체중 1 kg당 일일 약 0.001 내지 약 1 mg, 예를 들어 체중 1 kg당 일일 약 0.001 mg, 0.002 mg, 0.005 mg, 0.010 mg, 0.015 mg, 0.020 mg, 0.025 mg, 0.050 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 또는 1 mg일 수 있다. 개시된 방법을 위한 본원에 기술된 제약적 활성제(들)의 용량은 치료받는 대상체의 체중 1 kg당 일일 약 1 내지 약 1000 mg/kg, 예를 들어 체중 1 kg당 일일 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0.020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 또는 1000 mg일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "개선시키다" 및 "저해하다"와, 이로부터 생긴 단어는 반드시 100%의 또는 완벽한 치료, 개선, 또는 저해를 나타낼 필요는 없다. 오히려, 당업자라면 잠재적인 이익 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 개선, 및 저해가 있다. 이와 관련하여, 개시된 방법은 포유류에서 장애의 임의의 양의 임의의 수준의 치료, 개선, 또는 저해를 제공할 수 있다. 예를 들어, 장애(이의 증상 또는 병태를 포함함)는 예를 들어 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10%만큼 감소될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 방법에 의해 제공되는 치료, 개선, 또는 저해는 장애, 예를 들어 암의 하나 이상의 병태 또는 증상의 치료, 개선, 또는 저해를 포함할 수 있다. 또한, 본원에서의 목적을 위하여, 치료", "개선" 또는 "저해"는 장애, 또는 이의 증상 또는 병태의 발병의 지연을 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 대상체라는 용어는 "동물"을 포함하며, 이는 다시 포유동물, 예컨대, 제한 없이, 설치목, 예컨대 마우스, 및 토끼목, 예컨대 토끼를 포함한다. 일 양태에서, 포유동물은 식육목으로부터 유래되며, 이는 고양이과(고양이) 및 개과(개)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 포유동물은 소과(소) 및 돼지과(돼지)를 포함하는 소목으로부터 유래되거나, 말과(말)를 포함하는 말목의 것이다. 추가 양태에서, 포유동물은 영장목, 세보이드목(order Ceboids), 또는 시모이드목(order Simoids)(원숭이) 또는 유인원목(인간 및 유인원)의 것이다. 또 다른 양태에서, 포유동물은 인간이다.

본 발명의 화합물은 NF-κB 경로 활성화를 수반하는, 특히 염증 관련된 임의의 장애 또는 NF-κB 경로 탈조절에 의존적인 종양학적 장애의 치료에 유용하다.

MALT1의 단백질 분해 활성의 저해제는 ABC 타입 DLBCL 림프종 모델에 대하여 항증식 활성을 가짐이 보고되었다(문헌[Fontan et al., Clin Cancer Res, 19, 6662-68, 2013]; 문헌[Fontan et al., Cancer Cell, 22, 812-24, 2012]; 문헌[Nagel et al., Cancer Cell, 22, 825-37, 2012]).

몇몇 질환 병상에서의 MALT1의 연루를 설명하는 보고서를 기반으로 하면, 본 화합물은 또한 다른 상이한 유형의 종양학적 장애, 예를 들어 폐 선암종 (문헌[Jiang et al., Cancer Research, 71, 2183-92, 2011]; 문헌[Pan et al., Oncogene, 1-10, 2015]), 유방암 (문헌[Pan et al., Mol Cancer Res, 14, 93-102, 2016]) , 맨틀 세포 림프종 (문헌[Penas et al., Blood, 115, 2214-19, 2010]; 문헌[Rahal et al., Nature Medicine, 20, 87-95, 2014]), 변연부 림프종 (문헌[Remstein et al., Am J Pathol, 156, 1183-88, 2000]; 문헌[Baens et al., Cancer Res, 66, 5270-77, 2006]; 문헌[Ganapathi et al., Oncotarget, 1-10, 2016]; 문헌[Bennett et al., Am J of Surgical Pathology, 1-7, 2016]), 피부 T 세포 림프종, 예컨대 세자리 증후군 (문헌[Qin et al., Blood, 98, 2778-83, 2001]; 문헌[Doebbeling et al., J of Exp and Clin Cancer Res, 29, 1-5, 2010]), CARD11 돌연변이를 갖는 특정 유형의 만성 림프구성 백혈병, 및 또한 특정한 아류형의 GCB-DLBCL 타입의 암(MALT1을 수반함)에 대하여 효과적일 수 있다.

또한, 면역조절 단백질의 표적화는 다수의 기관의 다양한 염증성 장애에서 직접적인 이득 및 간접적인 이득을 가질 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명에서 개시된 화합물은 건선 (문헌[Lowes et al., Ann Review Immunology, 32, 227-55, 2014]; 문헌[Afonina et al., EMBO Reports, 1-14, 2016]; 문헌[Howes et al, Biochem J, 1-23, 2016]), 다발성 경화증 (문헌[Jabara et al., J Allergy Clin Immunology, 132, 151-58, 2013]; 문헌[McGuire et al., J of Neuroinflammation, 11, 1-12, 2014]), 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군 (문헌[Streubel et al., Clin Cancer Research, 10, 476-80, 2004]; 문헌[Sagaert et al., Modern Pathology, 19, 225-32, 2006]), 궤양성 대장염 (문헌[Liu et al., Oncotarget, 1-14, 2016]), 상이한 기관들의 MALT 림프종 (문헌[Suzuki et al., Blood, 94, 3270-71, 1999]; 문헌[Akagi et al., Oncogene, 18, 5785-94, 1999]) 및 만성 염증에 기인한 상이한 유형의 알러지성 장애의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 및 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, MALT1을 통하여 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 및 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, 암, 염증 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 알러지성 또는 자가면역 질환 또는 장애와 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 및 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, 림프종 또는 백혈병과 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 및 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, ABC-DLBCL 타입의 림프종, MALT1을 수반하는 GCB-DLBCL 타입의 림프종의 하위세트, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 피부 T 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 췌장암, CARD11 돌연변이를 갖는 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종, 또는 MALT1을 수반하는 급성 골수성 백혈병의 하위세트와 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 및 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, 형질 세포를 수반하는 생식 세포 종양 및 신생물, 교모세포종을 포함하는 뇌종양, 간 선종, 수모세포종, 중피종, 상이한 타입의 흑색종 및 다발성 골수종, 투명 세포 암종, 또는 폐, 유방, 방광, 피부, 뇌, 결장, 위, 자궁 경부, 난소, 자궁, 전립선, 간, 및 신장의 선암종과 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 및 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, 건선, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, BENTA 질환, 궤양성 대장염, 췌장염, 류마티스 열, 또는 류마티스 관절염과 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 및 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, 강직성 척추염, 염증성 장질환, 크론병, 위염, 셀리악병, 통풍, 장기 또는 이식 거부 반응, 만성 동종이식 거부 반응, 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환, 베체트병, 포도막염, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, 피부근염, 다발성 근염을 초래하는 골격근의 염증, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 수포성 질환, 혈관염 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반증, 또는 면역-복합 혈관염과 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 및 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, 쇼그렌 증후군, 천식, 기관지염, 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 제약상 이용되는 일반적인 담체, 희석제 등과 조합된, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 및 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물로서, 낭포성 섬유증, 호흡 곤란 및 부전을 초래하는 폐를 수반하는 호흡기 질환과 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은 MALT1을 통하여 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 암, 염증 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 알러지성 또는 자가면역 질환 또는 장애와 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 림프종 또는 백혈병과 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 ABC-DLBCL 타입의 림프종, MALT1을 수반하는 GCB-DLBCL 타입의 림프종의 하위세트, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 피부 T 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 췌장암, CARD11 돌연변이를 갖는 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종, 또는 MALT1을 수반하는 급성 골수성 백혈병의 하위세트와 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 형질 세포를 수반하는 생식 세포 종양 및 신생물, 교모세포종을 포함하는 뇌종양, 간 선종, 수모세포종, 중피종, 상이한 타입의 흑색종 및 다발성 골수종, 투명 세포 암종, 또는 폐, 유방, 방광, 피부, 뇌, 결장, 위, 자궁 경부, 난소, 자궁, 전립선, 간, 및 신장의 선암종과 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 건선, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, BENTA 질환, 궤양성 대장염, 췌장염, 류마티스 열, 또는 류마티스 관절염과 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 강직성 척추염, 염증성 장질환, 크론병, 위염, 셀리악병, 통풍, 장기 또는 이식 거부 반응, 만성 동종이식 거부 반응, 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환, 베체트병, 포도막염, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, 피부근염, 다발성 근염을 초래하는 골격근의 염증, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 수포성 질환, 혈관염 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반증, 또는 면역-복합 혈관염과 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 쇼그렌 증후군, 천식, 기관지염, 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 낭포성 섬유증, 호흡 곤란 및 부전을 초래하는 폐를 수반하는 호흡기 질환과 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 MALT1을 통하여 매개되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.

다음은 본 명세서에서 사용되는 약어 및 이의 의미이다:

EtOAc: 에틸 아세테이트

DCM: 디클로로메탄

ACN: 아세토니트릴

THF: 테트라하이드로푸란

DMSO: 디메틸술폭시드

MeOH: 메탄올

EtOH: 에탄올

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMA: N,N-디메틸아세트아미드

DMF DMA: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈

NBS: N-브로모숙신이미드

Pd-C: 탄소 상의 팔라듐

LDA: 리튬 디이소프로필아미드

TFA: 트리플루오로아세트산

PTSA: p-톨루엔술폰산

DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드

LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드

Py: 피리딘

Dppa: 디페닐 포스포릴 아지드

CDI: 1,1′-카르보닐디이미다졸

TEA: 트리에틸 아민

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸 아민

DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘

EDCI: N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸

TFOH: 트리플루오로메탄술폰산

잔트포스: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐

tBuXphos: 2-디-tert-부틸포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐,

Xphos: 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐

Dppf: 1,1′-페로센디일-비스(디페닐포스핀)

DAST: (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드

Pd₂(dba)₃: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)

Boc: tert-부톡시카르보닐

Ac: 아세틸

TMSI: 트리메틸 실릴 요오다이드

TBAI: 테트라부틸 암모늄 요오다이드

PPh₃:트리페닐 포스핀

dba: 디벤질리덴아세톤

BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

MsCl: 메탄술포닐 클로라이드

TsCl: 톨루엔술포닐 클로라이드

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔

NIS: N-요오도숙신이미드

LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

NaHMDS: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드

CBS: 테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤

DIP-Cl: B-클로로디이소피노캄페일보란

DMS: 디메틸 술피드

DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드

DME: 디메톡시에탄

DCE: 디클로로에탄

RBF: 둥근 바닥 플라스크

NMR: 핵 자기 공명

LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법

ESI-MS: 전기분무 이온화 질량 분광법:

GCMS: 가스 크로마토그래피-질량 분광법

TLC: 박층 크로마토그래피

MALT1: 점막 관련 림프 조직 림프종 전좌 단백질

Bcl-10: B 세포 림프종-10

NF- κB: 핵 인자 카파 베타

ABC - DLBCL: 활성화 B 세포 유사 미만성 거대 B 세포 림프종

GCB-DLBCL: 배중심 B 세포 유사 미만성 거대 B 세포 림프종

API-MALT1: 아폽토시스의 저해제-MALT1 전좌

IgH-MALT1: 면역글로불린 중쇄-MALT1 전좌

CARMA: CARD 함유 막 관련 구아닐레이트 키나제

TCR: T 세포 수용체

BCR: B 세포 수용체

CARD: 카스파제 활성화 및 모집 도메인

GPCR: G 단백질 커플링된 수용체

AMC: 아미노 메틸 쿠마린

Leu: 류신

Arg: 아르기닌

Ser: 세린

MES: 2-(N-모르폴리노) 에탄 술폰산

CHAPS: 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트

mM: 밀리몰

μM: 마이크로몰

DTT: 디티오트레이톨

μl: 마이크로리터

ng: 나노그램

nM: 나노몰

nm: 나노미터

RFU: 상대 형광 단위

IC₅₀: 반치 최대 저해 농도

HEK-293: 인간 배아 신장 - 293 세포

FBS: 소 태아 혈청

RLU: 상대 발광 단위

DMEM: 둘베코 변형 이글 배지

CCK-8: 세포 카운팅 키트 - 8

OD: 광학 밀도

하기 실시예는 본 발명을 더 예시하기 위하여 제공되며, 조금도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.

모든 ¹HNHR 스펙트럼을 지시된 용매에서 결정하였으며, 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 다운필드의 δ 단위로 보고되고, 양성자간 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위로 보고된다.

실시예 -1 7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘: 술포란 (500 mL) 중 2-클로로-3,5-디니트로피리딘 (40 g, 197 mmol) 및 티오아세트아미드 (59 g, 786 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (500 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시켰다. 생성된 층들을 분리하고, 유기 층을 물로 수 회 세척하였다. 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (8.0 g, 21%)을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 195.88 (MH)⁺.

단계-2: 2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: 에탄올 (100 mL) 및 물 (20 mL) 중 단계-1 중간체 (8.0 g, 41.0 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (21.9 g, 410 mmol), 이어서 철 분말 (6.87 g, 123 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 및 그 후 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 베드를 DCM (100 mL)으로 철저히 세척하였다. 물 (75 mL)을 여과액에 첨가하고, 생성된 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2×100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 DCM 중 2% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (6.0 g, 90%)을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H, D2O 교환가능), 2.61 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 165.95 (MH)⁺.

단계-3: 7-브로모-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: DMF (25 mL) 중 단계-2 중간체 (6.0 g, 36.3 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 DMF (15 mL) 중 NBS (6.46 g, 36.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 물 (50 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 상기 반응물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트), 이어서 에틸 아세테이트를 이용한 미분화로 정제하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (800 mg, 9%)을 다른 이성질체 5-브로모-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 3.5 g (39%)과 함께 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.08 (s, 1H), 5.77 (s, 2H, D2O 교환가능), 2.78 (s, 3H). ESI-MS (m/z) 243.95(MH)⁺.

단계-4: 7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: 1,4-디옥산 (10mL) 및 탄산칼륨 (226 mg, 1.64 mmol)을 포함하는 밀봉 튜브 내에 질소 가스를 30분 동안 퍼지하고, 단계-3 중간체 (200 mg, 0.82 mmol), 사이클로프로필보론산 (282 mg, 3.28 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (67mg, 0.082 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하고, 합한 여과액을 회전 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 DCM 중 2% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 60%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.98 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 2H), 1.07- 0.97 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 206.7 (MH)⁺.

실시예 -2 7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 2-클로로-3,5-디니트로피리딘-4-아민: 진한 H₂SO₄ (400 mL) 중 2-클로로피리딘-4-아민 (20 g, 163 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 질산칼륨 (66.1 g, 653 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 그 후 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 추가로 60℃까지 가열하고, 그 후 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 쇄빙 상에 부었다. 수득된 고형물을 여과시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (24.0 g, 68%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 2H, D2O 교환가능); ESI-MS (m/z) 218.79 (MH)⁺.

단계-2: 2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-아민: 술포란 (150 mL) 중 단계-1 중간체 (24.0 g, 110 mmol) 및 티오아세트아미드 (33.0 g, 439 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 냉수를 상기 혼합물에 첨가하였다. 수득된 고형물을 여과시키고, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (12.0 g, 52%)을 황색 고형물로서 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.00 (s, 1H), 8.37 (brs, 2H, D2O 교환가능), 2.83 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 211.64 (MH)⁺.

단계-3: 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘: 아세토니트릴 (500 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (13.58 mL, 114 mmol) 및 브롬화구리(II) (25.5 g, 114 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 현탁물에 아세토니트릴 (50 mL) 중 단계-2 중간체 (12.0 g, 57.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 실온까지 가온하고, 그 후 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (100 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 생성된 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (6.0 g, 38%)을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.15 (s, 1H), 2.94 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 274, 276 [(MH)⁺, Br^{79 , 81}].

단계-4: 7-사이클로프로필-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘: 1,4-디옥산 (10 mL) 및 탄산칼륨 (605 mg, 4.38 mmol)의 질소 퍼지된 현탁물에 단계-3 중간체 (600 mg, 2.18 mmol), 사이클로프로필보론산 (752 mg, 8.76 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (179 mg, 0.22 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 100℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고; 물 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 생성된 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (410 mg, 80%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.97 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 236.08 (MH)⁺.

단계-5: 7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: 에탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 단계-4 중간체 (400 mg, 1.70 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (1.18 g, 22.10 mmol), 이어서 철 분말 (1.24 g, 22.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 비드를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 EtOAc (50mL) 및 물 (30 mL)에 녹였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (310 mg, 89%)을 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.98 (s, 1H), 5.32 (s, 2H, D2O 교환가능), 2.72 (s, 3H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.29-1.18 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 206.7 (MH)⁺.

실시예 -3 실시예 1 또는 실시예 2 하에 설명된 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:

7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸로 [5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 289.34 (M)⁺;

7-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸티아졸로 [5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 261.11 (MH)⁺;

7-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸티아졸로 [5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 261.11 (MH)⁺;

7-에틸-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 193.82 (MH)⁺;

7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 208.10 (MH)⁺;

2,7-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 180.07 (MH)⁺;

7-사이클로프로필-2-에틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 220.1 (MH)⁺; 및

7-사이클로프로필티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 191.82 (MH)⁺.

실시예 -4 7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘:1,4-디옥산 (20 mL) 및 탄산칼륨 (1.286g, 9.30mmol)의 질소 퍼지된 현탁물에 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (850 mg, 3.10 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (782 mg, 3.72 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (227 mg, 0.31 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고; 물 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 생성된 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 40%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.14 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.91 (s, 3H).; ESI-MS (m/z) 278.03 (MH)⁺.

단계-2: 7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: 메탄올 (10 mL) 중 단계-1 중간체 (120 mg, 1.70 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (200 mg, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 정제 없이 전진시켜 표제 화합물 (105 mg, 98%)을 고형물로 얻었다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.07 (s, 1H), 5.87-5.83 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 247.98 (MH)⁺.

실시예 -5 실시예-4에 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:

7-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 246.58 (MH)⁺.

실시예 -6 7-사이클로프로필-2-트리플루오로메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 2-클로로-3,5-디니트로피리딘-4-아민: 실시예-2의 단계-1에 설명된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.

단계-2: 2-트리플루오로메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-아민: 술포란 (3 mL) 중 단계-1 중간체 (150 mg, 0.686 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄티오아미드 (354 mg, 2.75 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 냉수 (5 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (5 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3×10 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 25%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H); LC-MS (m/z), 264.7 [(MH)⁺].

단계-3: 7-브로모-2-트리플루오로메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘: 아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (0.72 mL, 6.06 mmol) 및 브롬화구리(II) (2.71 g, 12.1 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 현탁물을 70℃에서 5분 동안 가열하였다. 아세토니트릴 (10 mL) 중 단계-2 중간체 (1.60 g, 6.06 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 상기 온도에서 2시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하였다. 생성된 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 2~3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 50%)을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.42 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 327.88 (MH)⁺.

단계-4: 7-사이클로프로필-2-트리플루오로메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘: 1,4-디옥산 (20 mL) 및 탄산칼륨 (1.18 g, 8.53 mmol)의 질소 퍼지된 현탁물에 단계-3 중간체 (1.0 g, 3.05 mmol), 사이클로프로필보론산 (1.05 g, 12.19 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (250 mg, 0.305 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고; 물 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 57%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 289.8 (MH)⁺.

단계-5: 7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민:에탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 단계-4 중간체 (500 mg, 1.73 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (370 g, 6.91 mmol), 이어서 철 분말 (386 mg, 6.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 베드를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 EtOAc (50mL) 및 물 (30 mL)에 녹였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 표제 화합물 (350 mg, 78%)을 고형물로 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.26 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 2H), 1.14-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 259.7 (MH)⁺.

실시예 -7 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄-1-온의 제조

단계-1: 7-(1-에톡시비닐)-2-메틸-6-니트로티아졸로 [5, 4-b] 피리딘:질소 하에 톨루엔 (60 mL) 중 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (5 g, 18.24 mmol)의 교반 용액에 1-에톡시비닐트리-n-부틸주석 (12.43 mL, 36.5 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.280 g, 1.824 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하고, 농축시켜 6.5 g의 표제 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS (m/z) 266.21 (MH)⁺.

단계-2: 1-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄-1-온: THF (50 mL) 중 7-(1-에톡시비닐)-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (6.5 g)의 용액에 수성 HCl (20%) (50 mL)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 질소 하에 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (200 mL), 포화 NaHCO₃ (200 mL)으로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발시켜 1-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에타논 (3 g, 두 단계에 걸쳐 69%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.42 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 237.97 (MH)⁺ .

단계-3: 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄-1-온:물 (150 mL) 및 에탄올 (30 ml) 중 1-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일) 에탄-1-온 (3 g, 12.65 mmol)의 교반 용액에 NH₄Cl (5.41 g, 101 mmol) 및 철 분말 (3.53 g, 63.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃까지 교반하면서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료시에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, DCM 중 10% 메탄올 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 1.67 g (64%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.27 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). ESI-MS (m/z) 207.96 (MH)⁺.

실시예 -8 7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 2-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)프로판-2-올: -78℃에서 THF (20 mL) 중 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄-1-온 (0.900 g, 4.34 mmol)의 교반 용액에 CH₃Li (THF 중 3 M 용액, 3.62 mL, 10.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, 수성 상을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.800 g (83%)의 표제 화합물을 무색 검으로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.95 (s, 1H), 5.98 (s, D₂O와 교환가능, 2H), 5.76 (s, D₂O와 교환가능, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.77 (s, 6H).

단계-2: 7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: THF (10 mL) 중 단계-1 중간체 (800 mg, 3.58 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 358 mg, 8.96 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 CH₃I (763 mg, 5.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, 수성 상을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.500 g (59%)의 표제 화합물을 무색 검으로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.04 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 237.9 (MH)⁺.

실시예 -9 (±)-7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)-1-사이클로프로필에탄-1-올: THF (10 mL) 중 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄-1-온 (900 mg, 4.34 mmol)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.7 M 6.20 mL, 4.34 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (25 mL)으로 켄칭하고, 수성 상을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.500 g (46%)의 표제 화합물을 무색 검으로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.70-1.64 (m, 1H), 0.82-0.73 (m, 1H), 0.70-0.44 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 249.9 (MH)⁺.

단계-2: 7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: THF (10 mL) 중 단계-1 중간체 (400 mg, 1.604 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 160 mg, 4.01 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. MeI (0.12 mL, 1.925 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (25 mL)으로 켄칭하고, 생성된 수성 상을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.250 g (59%)의 표제 생성물을 무색 검으로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 0.44-0.25 (m, 4H).

실시예 -10 2-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)티아졸로 [5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 4-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)-1,4-옥사제판: THF (15 mL) 중 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (1 g, 3.65 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 1,4-옥사제판 하이드로클로라이드 (0.6 g, 4.38 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (1.57 mL, 10.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반시킨 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2×50 mL)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산/에틸아세테이트 (80:20))로 정제하여 4-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)-1,4-옥사제판 (600 mg, 56%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.73 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.16-1.99 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 295.1 (MH)⁺.

단계-2: 2-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: EtOH (20 mL) 중 4-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)-1,4-옥사제판 (0.55 g, 1.87 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (1.04 g, 18.69 mmol), 염화암모늄 (1 g, 18.69 mmol) 및 H₂O (2.3 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켰다. 물 (10 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (25 mL)를 잔사에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (10 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 수득된 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산/EtOAc (70:30))로 정제하여 2-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (450 mg, 91%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.04 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 265.1 (MH)⁺.

실시예 -11 실시예-10 하에 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:

N7,N7,2-트리메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민; ESI-MS (m/z) 208.92 (MH)⁺;

2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 234.94 (MH)⁺;

7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 285.40 (MH)⁺;

7-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 279.16 (MH)⁺;

2-메틸-7-모르폴리노티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 251.12 (MH)⁺;

N7-사이클로프로필-N7,2-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민, ESI-MS (m/z) 235.0 (MH)⁺;

2-메틸-7-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, GC-MS (m/z) 262.1(M)⁺;

7-(2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 279.65 (MH)⁺;

2-메틸-7-(피페리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 248.93 (MH)⁺;

7-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 293.02 (MH)⁺;

N7-(2,3-디메톡시프로필)-N7,2-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민; ESI-MS (m/z) 297.14 (MH)⁺;

N7-(사이클로프로필메틸)-N7,2-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민; ESI-MS (m/z) 249.07 (MH)⁺;

N7-(2-메톡시에틸)-N7,2-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민; ESI-MS (m/z) 253.48 (MH)⁺;

7-(3-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 278.97 (MH)⁺;

N7-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-N7,2-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민; ESI-MS (m/z) 297.14 (MH)⁺;

N7-(1-메톡시프로판-2-일)-N7,2-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민; ESI-MS (m/z) 267.08 (MH)⁺;

N7-사이클로프로필-N7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민; ESI-MS (m/z) 279.06 (MH)⁺;

N7-(2-메톡시프로필)-N7,2-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민; ESI-MS (m/z) 267.08 (MH)⁺; 및

N7-(2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)-N7,2-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민; ESI-MS (m/z) 347.15 (MH)⁺.

실시예 -12 2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 2-메틸-6-니트로-7-(프로프-1-엔-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘: 디옥산 (15 mL) 및 탄산칼륨 (1.51 g, 10.95 mmol)을 포함하는 밀봉 튜브 내에서 질소 가스를 30분 동안 퍼지하고, 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (1.50 g, 5.47 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.563 g, 9.30 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼지함으로써 철저히 탈산소화하고, PdCl₂ (dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.400 g, 0.547 mmol)을 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 78%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.04 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 235.9 (MH)⁺.

단계-2: 2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘: DMSO (20 mL) 및 트리메틸 술포늄 요오다이드 (0.468 g, 2.125 mmol)를 포함하는 50 ml RBF 내에, 포타슘 tert-부톡시드 (0.358 g, 3.19 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 매스(mass)를 0 내지 10℃까지 냉각시키고, 2-메틸-6-니트로-7-(프로프-1-엔-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘 (1.0 g, 4.25 mmol)을 DMSO (10 mL) 중에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 매스를 포화 염화나트륨 (10 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 10%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.86 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.02-1.03 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 249.9 (MH)⁺.

단계-3: 2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: 메탄올 (15 mL)을 함유하는 50 mL RBF 내에, 2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (100 mg, 0.401 mmol) 및 10% Pd-C (42.7 mg, 0.401 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발시키켜 (80 mg, 91%)을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.02 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.84 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.88-0.89 (m, 2H), 0.79 - 0.80 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 219.9 (MH)⁺.

실시예 - 13: 7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 1-tert-부틸 3-에틸 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)말로네이트: 0℃에서 THF (40 mL) 중 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (3.0 g, 10.95 mmol)의 교반 용액에 LDA (8.21 mL, 16.42 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 에틸 말로네이트 (3.32 mL, 17.51 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (1:9)를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-tert-부틸 3-에틸 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)말로네이트 (3.5 g, 84%)를 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.28 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 382.09 (MH)⁺.

단계-2: 에틸 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)아세테이트: DCM (10 mL) 중 1-tert-부틸 3-에틸 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)말로네이트 (5.00 g, 13.11 mmol)의 교반 용액에 TFA (5.05 mL, 65.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물의 첨가 후 켄칭하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 수성 포화 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:9)를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여에틸 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)아세테이트 (3.00 g, 81%)를 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.30 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 282.09 (MH)⁺.

단계-3: 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄올: THF (15 mL) 중 에틸 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)아세테이트 (1.0 g, 3.56 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (톨루엔 중 1 M, 7.47 mL, 7.47 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 2 N NaOH로 켄칭하고, 30분 동안 교반시키고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 포화 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:4)를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄올 (0.450 g, 53%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 239.77 (MH)⁺.

단계-4: 7-(2-메톡시에틸)-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘: DCM (20 mL) 중 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄올 (300 mg, 1.254 mmol)의 교반 용액에 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 (0.537 g, 2.508 mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.139 g, 0.940 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료시에, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 수성 포화 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:9)를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(2-메톡시에틸)-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (0.250 g, 79%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.10 (s, 1H),3.68-3.65 (m, 5H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.91 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 254.14 (MH)⁺.

단계-5: 7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: 에탄올과 물의 혼합물 (5:1; 24 mL) 중 7-(2-메톡시에틸)-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (0.250 g, 0.987 mmol)의 교반 용액에 철 (0.551 g, 9.87 mmol) 및 염화암모늄 (0.528 g, 9.87 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (1:4)를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (0.200g, 91%)을 제공하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 223.78 (MH)⁺.

실시예 -14 7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 1-tert-부틸 3-에틸 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)말로네이트:THF (10 mL) 중 수소화나트륨 (0.864 g, 21.60 mmol)의 (0℃) 냉각 현탁물에 tert-부틸 에틸 말로네이트의 용액 (4.09 mL, 21.60 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 0℃까지 되돌린 후 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (3.70 g, 13.50 mmol)을 적가하였다 (10분 동안). 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 75℃에서 1.0시간 동안 가열하였다. 그 후 상기 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 5% HCl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석시키고, 물 (40 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (70 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 10% 에틸 아세테이트-헥산 혼합물)로 정제하여 3.0 g (58%)의 표제 화합물을 반고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.28 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 382.04 (MH)⁺.

단계-2: 에틸 2-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)아세테이트: DCM (30 mL) 중 단계-1 중간체 (3.0 g, 7.87 mmol)의 용액에 TFA (6.06 mL, 79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2×40 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (70 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 20% 에틸 아세테이트-헥산 혼합물)로 정제하여 2.0 g (90%)의 표제 화합물을 반고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.30 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 281.86 (MH)⁺.

단계-3: 에틸 1-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)사이클로프로판카르복실레이트: 1,2-디브로모에탄 (6.13 mL, 71.1 mmol) 중 단계-2 중간체 (2.0 g, 7.11 mmol)의 (0℃) 냉각 용액에 테트라부틸암모늄 요오다이드 (11.46 g, 35.6 mmol) 및 수산화나트륨 수용액 (6 M, 23.70 mL, 142 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 수성 10% HCl 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석시키고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 수득된 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (70 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 15% 에틸 아세테이트-헥산 혼합물)로 정제하여 1.30 g (60%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 308.21 (MH)⁺.

단계-4: 에틸 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-일) 사이클로프로판카르복실레이트: 에탄올 (10 mL) 중 단계-3 중간체 (1.20 g, 3.90 mmol) 및 염화암모늄 (3.90 mL, 23.43 mmol)의 용액에 철 분말 (1.31 g, 23.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 DCM 혼합물 중 3% 메탄올)로 정제하여 700 mg (65%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.04 (s, 1H), 5.37 (s, 2H, D2O 교환가능), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 277.91 (M)⁺.

단계-5: (1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)메탄올: 톨루엔 (20 mL) 중 단계-4 중간체 (550 mg, 1.98 mmol)의 (-78℃) 냉각 및 교반 용액에 DIBAL-H (톨루엔 중 1.0 M, 5.95 mL, 5.95 mmol)를 첨가하였다 (10분 동안). 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 상기 온도에서 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 중 10% MeOH (3 x 30mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 DCM 중 2% 메탄올)로 정제하여 370 mg (79%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.01 (s, 1H), 5.26 (s, 2H, D2O 교환가능), 4.85 (s, 1H, D2O 교환가능), 3.34 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 236.03 (MH)⁺.

단계-6: 7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: DMF (3.0 mL) 중 단계-5 중간체 (180 mg, 0.765 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 수소화나트륨 (52.0 mg, 1.30 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드 (0.081 mL, 1.30 mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하고, 그 후 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얼음물 (5 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 30% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 100 g (52%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H, D2O 교환가능), 3.35 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 250.02 (MH)⁺.

실시예 - 15: 7-(1,2-디메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 2-메틸-6-니트로-7-비닐티아졸로[5,4-b]피리딘: 톨루엔 (20 mL) 중 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (4.0 g, 14.59 mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (9.26 g, 29.2 mmol)의 질소 퍼지된 용액에 탄산칼륨 (1.28 g, 9.30mmol) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (21.0 g, 1.459 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고; 물 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 62%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.12 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 17.5, 12.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.92 ( s, 3H); ESI-MS (m/z) 221.93 (MH)⁺.

단계-2: 1-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄-1,2-디올: tert-부탄올 및 물 (15 mL) 중 2-메틸-6-니트로-7-비닐티아졸로[5,4-b]피리딘 (2.0 g, 9.04 mmol)의 교반 용액에 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물 (0.665 g, 1.808 mmol), 포타슘 페리시아나이드 (8.93 g, 27.1 mmol), 메탄술폰아미드 (0.860 g, 9.04 mmol), K₂CO₃ (3.75 g, 27.1 mmol) 및 피리딘 (0.073 mL, 0.904 mmol) (200 mg, 0.188 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 중황산나트륨 수용액 (25 mL)으로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (플래시 실리카, 용출제로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (1.384 g, 60%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.93 (s, 1H), 6.06-6.00(m, 1H), 5.59-5.51(m, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 1H), 2.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 256.17 (MH)⁺.

단계-3: 7-(1,2-디메톡시에틸)-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘: 0℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 1-(2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)에탄-1,2-디올 (1.5 g, 5.88 mmol)의 교반 용액에 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 (4.41 g, 20.57 mmol), 이어서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (3.04 g, 20.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 매스를 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로메탄 (50 mL)으로 희석시키고, 수성 HCl (1 N, 10 mL), 이어서 포화 NaHCO₃ 용액 (25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 15%)을 수득하였다. ESI-MS (m/z) 284.03 (MH)⁺.

단계-4: 7-(1,2-디메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: EtOH (4 mL) 중 7-(1,2-디메톡시에틸)-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (250 mg, 0.882 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (246 mg, 4.41 mmol), 염화암모늄 (378 mg, 7.06 mmol) 및 H₂O (5 mL)를 25℃에서 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켰다. 물 (5 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (10 mL)를 잔사에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 조 생성물 (200 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 이월하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.03 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.67-3.53 ( m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.74 (s, 3H).

실시예 -16 7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산의 제조

단계-1: 디에틸 2-(((2-메틸티아졸-5-일)아미노)메틸렌)말로네이트: 에탄올 (30 mL) 중 2-메틸티아졸-5-아민 하이드로클로라이드 (6.0 g, 39.8 mmol)의 교반 현탁물에 트리에틸아민 (16.6 mL, 119 mmol), 이어서 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (7.24 mL, 35.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수득된 잔사를 DCM (200 mL) 및 물 (50 mL)에 용해시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (6.0 g, 53%)을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.28-1.15 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 285.13 (MH)⁺.

단계-2: 에틸 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 톨루엔 (30 mL) 중 단계-1 중간체 (2.0 g, 7.03 mmol)의 교반 용액에 POCl₃ (3.93 mL, 42.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 다시 실온까지 냉각시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 얼음물 (50 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 1 M NaOH 수용액을 사용하여 pH-9까지 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 55%)을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.93 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 255.96 (M)⁺.

단계-3: 에틸 7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 디옥산 (10 mL) 중 단계-2 중간체 (300 mg, 1.17 mmol), 사이클로프로필보론산 (402 mg, 4.67 mmol) 및 탄산칼륨(323 mg, 2.33 mmol)의 질소 퍼지된 혼합물에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (95 mg, 0.117mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물 (25 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 36%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.71 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21-1.15 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 262.94 (MH)⁺.

단계-4: 7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: 에탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 단계-3 중간체 (110 mg, 0.42 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 NaOH (34 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 15분 동안 및 그 후 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 물 (20 mL)을 상기 반응물에 첨가하고, pH를 10% 수성 HCl을 사용하여 4까지 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 98 mg (100%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.54 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.25-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 234.85 (MH)⁺.

실시예 -17 7-(메톡시메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산의 제조

단계-1: 에틸-2-메틸-7-비닐티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 디옥산 (60 mL) 중 에틸 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (5.60 g, 21.8 mmol), 피리딘을 포함하는 2,4,6-트리비닐-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 화합물 (1:1) (5.25 g, 21.81 mmol) 및 탄산칼륨 (6 g, 43.6 mmol)의 교반 용액에 질소 가스를 30분 동안 퍼지하고, PdCl₂(dppf)-DCM 부가물 (1.78 g, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(4.20 g, 78%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 17.5 & 11.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.5 & 2.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 11.5 & 2.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 249.03 (MH)⁺.

단계-2: 에틸 7-포르밀-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 디옥산 (250 mL), 물 (50 mL) 중 단계-1 중간체 (2.5 g, 10 mmol)의 (10℃) 냉각 및 교반 용액에 사산화오스뮴 (5.1 mL, 0.40 mmol) 및 과요오드산나트륨 (6.46 g, 30.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (50 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 표제 화합물 (2.1 g, 83%)을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹H MR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.93 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 250.97 (MH)⁺.

단계-3: 2-메틸푸로[3,4-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-6(8H)-온: THF 중 단계-2 중간체 (800 mg, 3.20 mmol)의 교반 용액에 NaBH₄ (121 mg, 3.2 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 아세톤 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 회전 증발시켰다. 물 (10 mL)을 잔사에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 표제 화합물 (350 mg, 53%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.22 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 207.02 (MH)⁺.

단계-4: 메틸 7-(메톡시메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 메탄올 (20 mL) 중 단계-3 중간체 (400 mg, 1.94 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (101 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 HCl (48 μL, 0.58 mmol)로 충전시키고, 2분 동안 교반시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 함께 공비시켜 중간체 소듐 7-(하이드록시메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트를 갈색을 띠는 황색의 고형물로 수득하였다. 수득된 고형물을 DMA (10mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. NaH (93 mg, 2.32 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고, 수득된 현탁물을 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 요오도메탄 (364 μL, 5.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 10분 동안 교반시키고, 0℃까지 냉각시키고, 포화 NH₄Cl 수용액 (2 mL)으로 켄칭하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 41%)을 백색 고형물로 수득하였다. ESI-MS (m/z) 253.01 (MH)⁺.

단계-5: 7-(메톡시메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: MeOH (10 mL) 중 단계-4 중간체 (200 mg, 0.79 mmol)의 0℃의 교반 및 냉각 용액에 물 (1 mL) 중 NaOH (38 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔사를 물 (10 mL)에 용해시키고, pH-4가 될 때까지 10% HCl로 산성화하였다. 수득된 현탁물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 표제 화합물 (180 mg, 95%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.50 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.88 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 239.05 (MH)⁺.

실시예 -18 (±)-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산의 제조

단계-1: 8-이소프로필-2-메틸푸로[3,4-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-6(8H)-온: THF (20 mL) 중 에틸 7-포르밀-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (2.0 g, 7.99 mmol)의 (-78℃) 냉각 및 교반 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 용액 (2-메틸푸란 중 2.9 M, 4.13 mL, 11.99 mmol)을 적가하였다. 상기 온도에서 6시간 동안 교반시킨 후, 반응 매스를 물 중 포화 염화암모늄 (50 mL) , 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.65 g (33%)의 원하는 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.94-2.87 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 248.88 (MH)⁺.

단계-2: 소듐 7-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: MeOH (10 mL) 중 단계-1 중간체 (0.65 g, 2.62 mmol)의 교반 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (0.021 g, 0.524 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온까지 도달시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 매스를 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비시켜 0.6 g (80%)의 표제 생성물을 수득하였다. ESI-MS (m/z) 288.89 (MH)⁺.

단계-3: 7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: THF (50 mL) 중 단계-2 중간체 (0.6 g, 2.08 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (0.467 g, 4.16 mmol), 이어서 메틸 요오다이드 (0.521 ml, 8.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 매스를 실온까지 가온하고, 실온에서 6시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매스를 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석시키고, 10% HCl로 산성화하고, 분리된 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켰다. 조 매스를 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하여 0.35 g (60%)의 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 -19 실시예-18에서 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다:

(±)-7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산; ESI-MS (m/z) 267.03 (MH)⁺ 및

(±)-7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산; ESI-MS (m/z) 278.83 (MH)⁺.

실시예 -20 (±)-7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산

단계-1: 에틸 7-아세틸-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 톨루엔 (150 mL) 중 에틸 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (15 g, 58.4 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (21.1 g, 58.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.22 g, 4.67 mmol)의 교반 용액에 질소 가스를 30분 동안 퍼지하였다. 그 후 Pd₂dba₂(1.34 g, 2.33 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 중간체 (에틸 7-(1-에톡시비닐)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트)의 형성을 LCMS 및 TLC로 관찰하였다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 증발시켰다. 수득된 잔사를 THF (100 mL)에 용해시키고, 10% HCl (50 mL)을 첨가하였다 (0℃에서). 상기 현탁물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 매스를 물 (50 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (13 g, 84%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.14 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 265.10 (MH)⁺.

단계-2: 2,8-디메틸푸로[3,4-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-6(8H)-온: 메탄올 중 단계-1 중간체 (6.5 g, 24.59 mmol)의 교반 용액에 NaBH₄ (1.2 g, 32.0 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 반응 매스를 실온까지 가온하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 아세톤 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 증발시켰다. 물 (50 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (250 mL)를 잔사에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 표제 화합물 (5.1g, 94%)을 누르스름한 갈색의 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.04 (s, 1H), 6.24-6.03 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 221.01 (MH)⁺.

단계-3: 메틸 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 메탄올 (50 mL) 중 단계-2 중간체 (3.47 g, 15.75 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (819 mg, 20.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 HCl (394 μL, 4.73 mmol)로 충전시키고, 2분 동안 교반시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 함께 공비시켜 중간체 소듐 7-(하이드록시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트를 갈색을 띠는 황색의 고형물로 수득하였다. 수득된 고형물을 DMA (20 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. NaH (0.756 g, 18.91 mmol, 광유 중 60% 분산물)를 상기 반응물에 첨가하고, 수득된 현탁물을 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 요오도메탄 (1.28 mL, 20.48 mmol)을 5시간의 기간에 걸쳐 5개의 동일한 부분으로 첨가하였다. 상기 반응물을 실온까지 가온하고, 10분 동안 교반시키고, 0℃까지 냉각시키고, 포화 NH₄Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 물 (50 mL), 이어서 EtOAc (200 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 8% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.75 g, 65%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (s, 1H), 5.29 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 266.86 (MH)⁺.

단계-4: 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: MeOH (30 mL) 중 단계-3 중간체 (2.75 g, 10.33 mmol)의 0℃의 교반 및 냉각 용액에 물 (10 mL) 중 NaOH (1.23 g, 31.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔사를 물 (20 mL)에 용해시키고, pH- 4가 될 때까지 10% HCl로 산성화하였다. 수득된 현탁물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 표제 화합물 (2.4 g, 92%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.50 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.74 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 253.02 (MH)⁺.

실시예 -21 (±)-7-(1-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산의 제조

실시예-20에 대하여 설명된 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ESI-MS (m/z) 297.21 (MH)⁺.

실시예 -22 (±)-7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: tert-부틸 (7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: t-부탄올 (20 mL) 중 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산 (1.0 g, 3.96 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.11 mL, 7.93 mmol) (실온), 이어서 디페닐 포스포라지데이트 (1.00 mL, 4.36 mmol)를 첨가하고, 상기 온도에서 10분 동안 및 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL), 이어서 DCM (10 mL)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 800 mg (62%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 5.34 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 323.97 (MH)⁺.

단계-2: 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: DCM (20 mL) 중 단계-1 중간체 (450 mg, 1.391 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (1.07 mL, 13.91 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액 (3 mL)으로 염기성화하고, DCM (3×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 300 mg (97%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.04 (s, 1H), 5.36 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 223.79 (MH)⁺.

실시예 -23 7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산의 제조

단계-1: 에틸 7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 톨루엔 (100 mL) 중 에틸 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (9.0 g, 35.1 mmol)의 교반 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (12.66 g, 35.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (736 mg, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 가스로 30분 동안 퍼지하고, Pd₂dba₂ (806 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 중간체 (에틸 7-(1-에톡시비닐)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트)의 형성을 LCMS 및 TLC로 관찰하였다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 RB 플라스크로 옮기고, 10% Pd/C로 충전시키고, 대기압에서 48시간 동안 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 38%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.62 (s, 1H), 5.47 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 295.09 (MH)⁺.

단계-2: 7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: 에탄올 (30 mL) 중 에틸 7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (3.0 g, 10.19 mmol)의 0℃의 교반 및 냉각 용액에 물 (10 mL) 중 NaOH (815 mg, 20.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔사를 물 (20 mL)에 용해시키고, 10% HCl로 산성화하였다 (pH- 4). 수득된 현탁물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 표제 화합물 (2.6 g, 95%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.59 (s, 1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.13-1.01 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 267.09 (MH)⁺.

실시예 -24 (±)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산의 제조

단계-1: 에틸 7-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (50 mL) 및 탄산칼륨 (7.68 g, 55.5 mmol)의 질소 퍼지된 현탁물에 2-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.50 g, 27.8 mmol), 에틸 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (7.13 g, 27.8 mmol) 및 PdCl₂(dppf) (2.032 g, 2.78 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 110℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g, 16%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 292.93(MH)⁺.

단계-2: 에틸 7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 메탄올 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 에틸 7-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (1.25 g, 4.28 mmol)의 교반 용액에 10% Pd-C (1.138 g, 1.069 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 수소 압력 (60 psi) 하에 파르(parr) 반응기에서 3시간 동안 계속하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 베드를 EtOAc (50 mL)로 세척하고, 여과액을 회전 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 20%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (s, 1H), 4.46 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 294.99 (MH)⁺.

단계 3: 7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: 메탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (220 mg, 0.75 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 NaOH (60 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발시켰다. 물 (10 mL)을 상기 반응물에 첨가하고, pH를 10% 수성 HCl을 사용하여 4까지 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 200 mg (100%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.61 (bs, D₂O와 교환됨, 1H), 8.77 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.04 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 267.03 (MH)⁺.

실시예 -25 실시예-24 하에 설명된 바와 같은 단계 1 내지 3을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:

7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산; ESI-MS (m/z) 237.02 (MH)⁺;

(±)-2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산; ESI-MS (m/z) 265.08 (MH)⁺; 및

(±)-2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산; ESI-MS (m/z) 279.07 (MH)⁺.

실시예 -26: (1S, 2S) 또는 (1R, 2R)-7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산 [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (1S, 2S) 또는 (1R, 2R)일 수 있음]의 제조

및

실시예 -27: (1R, 2R) 또는 (1S, 2S)-7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산 [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (1R, 2R) 또는 (1S, 2S)일 수 있음]의 제조

단계-1: 에틸 7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 톨루엔 (20 mL) 중 에틸 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (1.0 g, 3.90 mmol) 및 트리부틸-(트랜스-2-메톡시메틸-사이클로프로필)-스탄난 (국제 공개 제2009/125365호에 보고된 절차로 제조함) (1.61 g, 4.29 mmol)의 질소 퍼지된 용액에 PdCl₂(PPh₃)₂ (0.45 g, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 135℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 75%)을 오일로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.84 (s, 1H), 4.49-4.43 (m,2H), 3.59 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.63-253 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 2H),1.20-1.15(m,1H); ESI-MS (m/z) 306.94 (MH)⁺.

단계-2: 에틸 7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트의 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 거울상 이성질체 1 및 거울상 이성질체 2를 수득하였다.

(거울상 이성질체 1): (1S, 2S) 또는 (1R, 2R)-에틸 7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (1S, 2S) 또는 (1R, 2R)일 수 있음] .

키랄 HPLC RT: 8.11분; ESI-MS (m/z) 306.94 (MH)⁺.

(거울상 이성질체 2); (1R, 2R) 또는 (1S, 2S)-에틸 7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (1R, 2R) 또는 (1S, 2S)일 수 있음].

키랄 HPLC RT: 9.63분, ESI-MS (m/z) 306.94 (MH)⁺.

단계-3: (1S, 2S) 또는 (1R, 2R)-7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: 에탄올 (10 mL) 및 THF (20 mL) 중 (1S, 2S) 또는 (1R, 2R)-에틸 7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (거울상 이성질체 1) (150 mg, 0.49 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 2 M NaOH (0.49 mL, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 15분 동안 및 그 후 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 물 (30 mL)을 상기 반응물에 첨가하고, pH를 10% 수성 HCl을 사용하여 2까지 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 100 mg (73.4%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.53 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.63-253 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 278.92 (MH)⁺.

단계-4: (1R, 2R) 또는 (1S, 2S)-7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: 단계 3에서 설명된 바와 같은 절차에 따라, (1R, 2R) 또는 (1S, 2S)-7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산을 (1R, 2R) 또는 (1S, 2S)-에틸 7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)로부터 수득하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.53 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.63-253 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 278.92 (MH)⁺.

실시예 -28: (±)-7-(sec-부틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산의 제조

단계-1: 에틸 4-메틸-3-옥소헥사노에이트: 0℃에서 THF (20 mL) 중 3-에톡시-3-옥소프로판산 (6.47 g, 49.0 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중 2 M, 47.3 mL, 95 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이 용액을 0℃까지 냉각시키고, 그 후 CDI (6.35 g, 39.2 mmol) 및 2-메틸부탄산 (5.34 mL, 49.0 mmol)의 THF (25 mL) 용액에 적가하였는데, 이는 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 수행되었다. 합한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 (25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 수성 포화 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂S0₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (5:95)를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (4 g, 71%의 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H); GCMS (m/z) 172.2(M)⁺.

단계-2: 에틸 4-메틸-2-(((2-메틸티아졸-5-일)아미노)메틸렌)-3-옥소헥사노에이트: 단계-1 중간체 (2 g, 11.61 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드-디메틸 아세탈 (1.54 mL, 11.61 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 EtOH (20 mL) 중 2-메틸티아졸-5-아민 하이드로클로라이드 (1.749 g, 11.61 mmol) 및 TEA (4.86 mL, 34.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 물 (25 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.5 g (44%)의 원하는 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.71- 1.60 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 297.0 (MH)⁺.

단계-3: 에틸 7-(sec-부틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 톨루엔 (25 mL) 중 단계-2 중간체 (1.5 g, 5.06 mmol)의 용액에 DIPEA (6.19 g, 35.4 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 중 50%) (8.06 mL, 12.65 mmol)을 첨가하였다 (실온에서). 생성된 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반시키고, 그 후 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 × 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 시스템 중 20~30% EtOAc)로 정제하여 600 mg (43%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.70 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 278.9 (MH)⁺.

단계-4: 7-(sec-부틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: EtOH (10 mL) 및 THF (20 mL) 중 에틸 7-(sec-부틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (0.6 g, 2.155 mmol)의 0℃의 냉각 및 교반 용액에 2 M NaOH (2.15 mL, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 이와 같이 수득된 잔사를 물 (20 mL)에 용해시키고, pH-2가 될 때까지 10% HCl로 산성화하였다. 생성된 현탁물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 표제 화합물 (0.5 g, 93%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.71 (s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H),1.96 -1.82 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 251.1 (MH)⁺.

실시예-29: 실시예-28에 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:

2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산, ESI-MS (m/z) 249.2 (MH)⁺.

실시예 - 30: 7-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 2-메틸-6-니트로-7-비닐티아졸로[5,4-b]피리딘: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (4.0 g, 14.59 mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (9.26 mL, 29.2 mmol)의 질소 퍼지된 용액에 탄산칼륨 (1.28 g, 9.30 mmol) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (21.0 g, 1.459 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고; 물 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 62%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.12 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 17.5, 12.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 221.93 (MH)⁺.

단계-2: 7-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘: 클로로벤젠 (20 mL) 중 2-메틸-6-니트로-7-비닐티아졸로[5,4-b]피리딘 (600 mg, 2.71 mmol)의 교반 용액에 염화제2철 (17.60 mg, 0.108 mmol), PTSA (18.68 mg, 0.108 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (0.85 mL, 10.85 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 이를 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 37.2%)을 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.12 (s, 1H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.93 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 298.21 (MH)⁺.

단계-3: 7-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: EtOH (20 mL) 중 7-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (300 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (563 mg, 10.09 mmol), 염화암모늄 (540 mg, 10.00 mmol) 및 H₂O (5.0 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켰다. 물 (30 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 잔사에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (20 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 고형 잔사 (230 mg, 85%)를 정제 없이 이월시켰다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 (s, 1H), 5.31 (bs, 2H), 3.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 268.3 (MH)⁺.

실시예 -31: tert-부틸 (7-포르밀-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트의 제조

단계-1: 2-메틸-7-비닐-7,7a-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: 에탄올 (150 mL) 중 에틸 2-메틸-7-비닐티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (12.0 g, 47.9 mmol)의 교반 용액에 물 (25 mL)에 용해시킨 NaOH (2.30 g, 57.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 수성 HCl 용액 (10%)으로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜 9.0 g (84%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 17.5, 11.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 220.87 (MH)⁺.

단계-2: tert-부틸 (2-메틸-7-비닐티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: tert. 부탄올 (100 mL) 중 단계-1 중간체 (8 g, 36.0 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (10.0 mL, 72.0 mmol), 이어서 디페닐 포스포라지데이트 (8.25 mL, 36.0 mmol)를 첨가하고, 그 후, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 5.0 g (48%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 292.10 (MH)⁺.

단계-3: tert-부틸 (7-포르밀-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: 1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (20 mL) 중 단계-2 중간체 (5.0 g, 17.16 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 사산화오스뮴 (0.436 g, 1.716 mmol) 및 메타과요오드산나트륨 (11.0 g, 51.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 되돌리고, 그 후 상기 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 0℃까지 다시 냉각시키고, 물 (50 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 4.0 g (79%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.81 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.52 (s, 9H);ESI-MS (m/z) 294.13 (MH)⁺.

실시예 -32: (±)-2-메틸-7-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: tert-부틸 (7-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: THF (15 mL) 중 tert-부틸 (7-포르밀-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (500 mg, 1.70 mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.12 mL, 3.41 mmol, THF 중 3 M)를 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (2 mL)으로 켄칭하고, 이어서 물 (5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 51%)을 백색 고형물로 수득하였다. ESI-MS (m/z) 310.22 (MH)⁺.

단계-2: tert-부틸 (2-메틸-7-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: DCM (20 mL) 중 단계-1 중간체 (200 mg, 0.646 mmol)의 (-30℃) 냉각 및 교반 용액에 Et₃N (180 μL, 1.293 mmol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (60 μL, 0.776 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반시켰다. 중간체 형성을 TLC로 모니터링하고, 피롤리딘 (214 μL, 2.59 mmol)을 -30℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (95 mg, 40%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.94 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 4.62 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.58-2.47 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 363.41 (MH)⁺.

단계-3: 2-메틸-7-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민:

DCM (10 mL) 중 단계-2 중간체 (150 mg, 0.414 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (319 μL, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액 (5 mL), 이어서 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 100mg (92%)의 표제 화합물을 담황색 반고형물로 수득하였다. ESI-MS (m/z) 263.08 (MH)⁺.

실시예 -33: 실시예-32에서 설명된 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 제조하였다:

(±)-7-(1-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 237.11 (MH)⁺;

(±)-7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 250.27 (M)⁺; 및

(±)-7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민, ESI-MS (m/z) 262.93 (MH)⁺.

실시예 - 34: 7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: tert-부틸 (7-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: THF (25 mL) 중 tert-부틸 (7-포르밀-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (1.65 g, 5.62 mmol)의 (-78℃) 냉각 및 교반 용액에 이소프로필마그네슘 브로마이드 (2-메틸푸란 중 2.9 M, 4.85 mL, 14.06 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 매스를 0℃에서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 이어서 물 (20 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20~30% EtOAc)로 정제하여 1.10 g (58%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 (brs, 1H, D2O 교환가능), 5.44-5.40 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 338.40 (MH)⁺.

단계-2: 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판-1-올: DCM (20 mL) 중 단계-1 중간체 (1.0 g, 2.96 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 TFA (1.142 mL, 14.82 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고, 그 후 DCM (2×75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 헥산으로 미분화하고, 여과 제거하여 0.7 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계-3: 7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: DMF (10 mL) 중 단계-2 중간체 (0.56 g, 2.36 mmol)의 교반 용액에 60% 수소화나트륨 (0.113 g, 2.83 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그 후 상기 온도에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 메틸 요오다이드 (0.162 mL, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL), 이어서 물 (10 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물 (2×20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20~30% EtOAc)로 정제하여 0.56 g (94%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.03 (s, 1H), 5.37 (brs, 2H, D2O 교환가능), 4.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 252.21 (MH)⁺.

실시예 -35: 실시예-34에서 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다:

(±)-7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 285.9 (MH)⁺;

(±)-7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 304.0 (MH)⁺;

(±)-7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 250.1 (MH)⁺; 및

(±)-7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민; ESI-MS (m/z) 264.15 (MH)⁺.

실시예 -36: (±)-7-(1-메톡시-2, 2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로 [5, 4-b] 피리딘-6-아민

단계-1: tert-부틸 (7-(1-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b] 피리딘-6-일)카르바메이트: THF (40 mL) 중 tert-부틸 (7-포르밀-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (2.0 g, 6.82 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.9 M 용액, 4.0 mL, 7.5 mmol)을 -78℃에서 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.64 g (27%)의 표제 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.11 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.90 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 352.41 (MH)⁺.

단계-2: 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)-2,2-디메틸프로판-1-올: 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 단계-1 중간체 (0.5 g, 1.423 mmol)의 용액에 염화주석(IV) (0.501 mL, 4.27 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰다. 반응 매스를 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 조 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.3 g (84%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.97 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 0.93 (s, 9H).ESI-MS (m/z) 252.1 (MH)⁺.

단계-3: 7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: THF (10 mL) 중 단계-2 중간체 (0.3 g, 1.591 mmol)의 용액에수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.095 g, 2.38 mmol)을 0℃에서 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 10℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 MeI (0.80 mL, 1.430 mmol)를 10℃에서 적가하고, 반응물을 25℃에서 6시간 동안 계속하여 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.173 g (55%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.02 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 0.95 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 265.9(MH)⁺.

실시예 -37: (±)-2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조

단계-1: 7-브로모-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: EtOH (100 mL) 중 7-브로모-2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (10 g, 36.5 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (20.37 g, 365 mmol), 염화암모늄 (19.52 g, 365 mmol) 및 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켰다. 물 (50 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 잔사에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (20 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 고형 잔사 (6.5 g, 75%)를 정제 없이 이월시켰다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.09 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 244.0 (MH)⁺.

단계-2: 디-tert-부틸 (7-브로모-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)di카르바메이트: THF (65 mL) 중 단계-1 중간체 (6.5 g, 26.6 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (13.95 mL, 80 mmol), DMAP (0.325 g, 2.66 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (15.46 mL, 66.6 mmol)를 동시에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 15% 에틸 아세테이트-헥산 혼합물)로 정제하여 9 g (76%)의 표제 화합물을 황색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.59 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.35 (s, 18H); ESI-MS (m/z) 444.0 (MH)⁺.

단계-3: tert-부틸 (7-브로모-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: MeOH (90 mL) 중 단계-2 중간체 (9 g, 20.25 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (9.01 g, 65.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 물 (50 mL)을 여과액에 첨가하고, 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 (50 mL)으로 세척하여 순수 표제 화합물 (4.4 g, 63%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.16 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 344.0 (MH)⁺.

단계-4: tert-부틸 (2-메틸-7-비닐티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: 톨루엔 (100 mL) 중 단계-3 중간체 (7.0 g, 20.34 mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (9.67 g, 30.5 mmol)의 교반 용액에 PdCl₂(PPh₃)₂ (1.43 g, 2.03 mmol)를 첨가하고, 반응물을 115℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 20% 에틸 아세테이트-헥산 혼합물)로 정제하여 3.5 g (59%)의 표제 화합물을 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 17.7, 11.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 17.7, 2.5 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 292.4 (MH)⁺.

단계-5: tert-부틸 (7-포르밀-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: 사산화오스뮴 (0.305 g, 1.201 mmol) 및 과요오드산나트륨 (7.71 g, 36.0 mmol)을 ACN/THF/물 (1:1:1, 50 mL) 중 tert-부틸 (2-메틸-7-비닐티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (3.5 g, 12.01 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (50 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2.5 g (71%)의 원하는 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.81 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS (m/z) 294.1 (MH)⁺.

단계 6: tert-부틸 (2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: DMSO (15 mL) 중 단계-5 중간체 (2.5 g, 8.52 mmol)의 교반 용액에 분자 체 4Å 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (1.51 mL, 10.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 교반시켰다. 1시간 후, 탄산칼륨 (1.18 g, 8.52 mmol) 및 DCM (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 계속하여 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 30% 에틸 아세테이트-헥산 혼합물)로 정제하여 2 g (65%)의 원하는 생성물을 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.23 - 6.11 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 364.3 (MH)⁺.

단계-7: tert-부틸 (2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: DMF (10 mL) 중 단계-6 중간체 (2 g, 5.50 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (0.913 g, 6.61 mmol) 및 MeI (0.413 mL, 6.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 교반시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 30% 에틸 아세테이트-헥산 혼합물)로 정제하여 1.7 g (82%)의 원하는 생성물을 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.98 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 378.2 (MH)⁺.

단계-8: 2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: 질소 분위기 하에 염화주석(IV) (2.23 ml, 19.08 mmol)을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 tert-부틸 (2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (1.8 g, 4.77 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰다. 반응 매스를 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후, 조 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 30% 에틸 아세테이트-헥산 혼합물)로 정제하여 1 g (76%)의 표제 생성물을 고체 화합물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.13 (s, 1H), 5.84 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 278.2 (MH)⁺.

실시예 - 38: 4-(디플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조

단계-1: 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠: 0℃에서 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀 (1.0 g, 4.15 mmol)의 교반 용액에 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (2.216 g, 8.30 mmol)를 첨가하였다. 상기 온도에서 15분 동안 교반시킨 후, 물 (25.0 mL) 중 수산화칼륨 (2.32 g, 41.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.7 g (58%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.04-7.96 (m, 2H), 7.64-7.21 (m, 2H); GC-MS 289.84 (M) ⁺.

단계-2: tert-부틸 (4-(디플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트: 디옥산 (10 mL) 중 단계-1 중간체 (0.5 g, 1.718 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 카르바메이트 (0.302 g, 2.58 mmol), Pd(OAc)₂ (0.039 g, 0.172 mmol), XPhos (0.082 g, 0.172 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.120 g, 3.44 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 철저히 세척하고, 합한 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 그 후 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.35 g (62%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48-7.01 (m, 2H), 1.52-1.45 (s, 9H).

단계-3: 4-(디플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린: 0℃에서 DCM (5.0 mL) 중 단계-2 중간체 (0.2 g, 0.611 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.141 mL, 1.833 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 0.12 g (86%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H); GCMS 227.07 (M)⁺.

실시예 - 39: 3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린의 제조

단계-1: 2-클로로-4-니트로벤조하이드라지드: 실온에서 에탄올 (30 mL) 중 메틸 2-클로로-4-니트로벤조에이트 (3 g, 13.92 mmol)의 교반 용액에 하이드라진 수화물 (2.09 mL, 41.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜 2.50g (83%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.81 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 216.14 (MH)⁺.

단계-2: 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸: 트리메틸오르토포르메이트 (7.72 mL, 46.4 mmol) 중 2-클로로-4-니트로벤조하이드라지드 (0.5 g, 2.32 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.3 g (57%)의 원하는 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.58 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 225.78 (MH)⁺.

단계-3: 3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린: 에탄올 (10 mL) 중 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (0.25 g, 1.11 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (0.31 g, 5.54 mmol), 이어서 물 (2.0 mL) 중 염화암모늄 (0.296 g, 5.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.15 g (69%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H); MS (m/z) 195.71 (MH)⁺.

실시예 - 40: 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민의 제조

단계-1: 5-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘: MeOH (60 mL) 중 2,5-디클로로-3-니트로피리딘 (3.0 g, 15.55 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 소듐 메톡시드 (메탄올 중 5 M, 31.1 mL, 155 mmol)를 적가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료시에, 냉수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2×50 mL)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발시켜 5-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘 (2.81 g, 96%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 188.9 (MH)⁺.

단계-2: 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민: EtOH (50 mL) 중 5-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘 (2.8 g, 14.85 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (10.78 g, 193 mmol), 염화암모늄 (10.33 g, 193 mmol) 및 H₂O (18.7 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켰다. 물 (25 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 잔사에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (25 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산/EtOAc (60:40))로 정제하여 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민 (1.85 g, 79%)을 수득하였다. ¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 158.9 (MH)⁺.

실시예 - 41: 5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-아민의 제조

단계-1: 3-클로로-2,6-디메톡시-5-니트로피리딘: 아세토니트릴 (60 mL) 중 2,6-디메톡시-3-니트로피리딘 (5 g, 27.2 mmol)의 교반 용액에 N-클로로 숙신이미드를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 물 (25 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 아황산수소나트륨 수용액 (25 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산/EtOAc (80:20))로 정제하여 3-클로로-2,6-디메톡시-5-니트로피리딘 (2 g, 33%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.73 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.20 (s, 3H); ESI-MS (m/z), 218.8(MH)⁺.

단계-2: 5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-아민: EtOH (20 mL) 중 3-클로로-2,6-디메톡시-5-니트로피리딘 (1 g, 4.57 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (3.32 g, 59.5 mmol), 염화암모늄 (3.18 g, 59.5 mmol) 및 H₂O (5.8 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켰다. 물 (25 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 잔사에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (25 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-아민 (0.6 g, 69.5%)을 얻었다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.16 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).

실시예 - 42: 5-클로로-6-(이속사졸-4-일)피리딘-3-아민의 제조

단계-1: 4-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)이속사졸: 디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (0.5 g, 2.59 mmol) 및 이속사졸-4-일보론산 (0.292 g, 2.59 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (0.716 g, 5.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 30분 동안 퍼지함으로써 철저히 탈산소화하고, 그 후 PdCl₂ (dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.212 g, 0.259 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.11 g (19%)의 표제 화합물을 황색 고형물로 수득하였다. ESI-MS (m/ z) 225.75 (MH)⁺.

단계 2: 5-클로로-6-(이속사졸-4-일)피리딘-3-아민: EtOH (5 mL) 중 4-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)이속사졸 (0.110 g, 0.488 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (0.272 g, 4.88 mmol), 그 후 물 (2 mL) 중 염화암모늄 (0.261 g, 4.88 mmol)의 용액을 첨가하였다 (실온에서). 반응 혼합물을 95℃에서 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 매스를 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 90 mg (94%)의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS (m/ z) 195.95 (MH)⁺.

실시예 - 43: 3-클로로-4-(피라진-2-일)아닐린의 제조

단계-1: 메틸 3-클로로-4-(피라진-2-일)벤조에이트: 디옥산 (10 mL) 중 (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (2.05 g, 9.60 mmol)의 용액에 2-클로로피라진 (0.78 mL, 8.73 mmol) 및 K₂CO₃ (2.41 g, 17.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소 사이클을 3회 가하여 철저히 탈산소화하고, 그 후 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.71 g, 0.873 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 1.0 g (46%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ESI-MS (m/z) 248.84 (MH)⁺.

단계-2: 3-클로로-4-(피라진-2-일)벤조산: MeOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 단계-1 중간체 (1.0 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 NaOH (0.241 g, 6.03 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 물 (10 mL)을 상기 반응물에 첨가하고, pH를 10% 수성 HCl을 사용하여 1까지 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 0.8 g (85%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.52 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (s, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 235.08 (MH)⁺.

단계-3: tert-부틸 (3-클로로-4-(피라진-2-일)페닐)카르바메이트: tert-부탄올 (10 mL) 중 단계-2 중간체 (0.8 g, 3.41 mmol)의 교반 용액에 Et₃N (0.95 mL, 6.82 mmol) 및 [아지도(페녹시)포스포릴]옥시벤젠 (0.813 mL, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 90℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.540 g (52%)을 백색 고형물로 수득하였다. ESI-MS (m/z) 305.97 (MH)⁺.

단계-4: 3-클로로-4-(피라진-2-일)아닐린: 디옥산 (2 mL) 중 단계-3 중간체 (0.540 g, 1.766 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M HCl (4.42 mL, 17.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔과 함께 공비시키고, 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 상기 수득된 잔사에 첨가하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, pH를 9~10까지 조정하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 0.3 g (83%)을 황색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.86 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 206.26 (MH)⁺.

실시예 -44: 실시예-43에 설명된 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:

3-클로로-4-(피리미딘-2-일)아닐린; ESI-MS (m/z) 206.04 (MH)⁺.

실시예 - 45: 3-클로로-4-(3-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린의 제조

단계-1: (1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올: THF (5 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.204 g, 5.36 mmol)의 냉각 및 (0℃) 냉각 현탁물에 THF (5 mL) 중 에틸 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.57 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.8 g (94%)의 황백색 고형물을 제공하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 237.84 (MH)⁺.

단계-2: 3-클로로-4-(3-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린: 건조 THF (3 mL) 중 수소화나트륨 (0.101 g, 2.52 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 현탁물에 건조 THF (5 mL) 중 (1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 (0.3 g, 1.262 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 메틸 요오다이드 (0.158 mL, 2.52 mmol)를 상기 온도에서 상기 혼합물에 적가하고, 그 후, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.2 g (63%)의 표제 생성물을 황백색 고형물로 제공하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 251.83 (MH)⁺.

실시예 - 46: 5-클로로-6-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-아민의 제조.

단계-1: 5-브로모-3-클로로-N-(프로프-2-인-1-일)피콜린아미드:DMF (100 mL) 중 5-브로모-3-클로로피콜린산 (10 g, 42.3 mmol)의 교반 용액에 HOBT (3.24 g, 21.15 mmol), EDCI (6.57 g, 42.3 mmol) 및 Et₃N (11.79 mL, 85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후 프로프-2-인-1-아민 (3.30 mL, 51.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 3.50 g (30%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.17 (s, 1H). ESI-MS (m/z) 274.9 (MH)⁺.

단계-2: 2-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸옥사졸: 디클로로메탄 (10 mL) 중 단계-1 중간체 (1.8 g, 6.58 mmol)의 용액을 함유하는 25 mL 밀봉 튜브 내에 트리플산 (5.84 mL, 65.8 mmol)을 25℃에서 적가하고, 반응물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 물 (20 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)으로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 1.60 g (89%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.09 (s, 3H). ESI-MS (m/z) 273.13 (MH)⁺.

단계-3: 5-클로로-N-(4-메톡시벤질)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-아민: 질소 퍼지 하에 톨루엔 (100 mL) 중 단계-2 중간체 (1.55 g, 5.67 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (0.740 ml, 5.67 mmol)의 교반 용액에 Pd₂(dba)₃ (1.55 g, 1.69 mmol), 잔트포스 (0.492 g, 0.850 mmol) 및 Cs₂CO₃ (2.77 g, 8.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃까지 16시간 동안 가열하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르 (400 mL)로 희석시키고, 염수 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 정제 없이 이월시켰다. ESI-MS (m/z) 330.28 (MH)⁺.

단계-4: 5-클로로-6-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-아민: DCM (50 mL) 중 단계-3 중간체 (1.87 g)의 교반 용액에 TFA (20 mL)를 적가하고, 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 물 (20 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ (20 mL)으로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.4 g (두 단계에 걸쳐 34%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (m/z) 210.33 (MH)⁺.

실시예 - 47: 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조

단계-1: 메틸 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트: 질소 퍼지 하에 톨루엔 (25 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.5 g, 8.83 mmol), 2H-1,2,3-트리아졸 (0.732 g, 10.60 mmol) 및 K₂HPO₄ (3.08 g, 17.67 mmol)의 교반 용액에 Pd₂(dba)₃ (0.607 g, 0.662 mmol) 및 디-tert-부틸-[2-[2,4,6-트리(프로판-2-일)페닐]페닐]포스판 (0.563 g, 1.325 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 상기 베드를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 1.3 g (54%)의 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.23-8.21(m, 1H), 3.97 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 271.87 (MH)⁺.

단계-2: 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산: MeOH (10 mL) 중 단계-1 중간체 (1.0 g, 3.69 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2.458 mL, 7.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료시에, 용매를 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔사를 에테르 (25 mL)로 세척하고, 물 (10 mL)에 용해시키고, 10% 수성 HCl을 이용하여 pH 2~3이 될 때까지 산성화하였다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.5 g (53%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.92 (s, 1H), 8.76 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.23-8.21(m, 1H); ESI-MS (m/z) 257.82 (MH)⁺.

단계-3: tert-부틸 (3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트: tert-부탄올 (2.231 mL, 23.33 mmol) 중 단계-2 중간체 (0.4 g, 1.55 mmol)의 용액에 DPPA (0.368 mL, 1.711 mmol) 및 Et₃N (0.650 mL, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 매스를 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료시에, 용매를 증발시키고, 물 (25 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.25 g (49%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.09 (s, 1H), 8.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).

단계-4: 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린: 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 단계-3 중간체 (0.25 g, 0.762 mmol)의 교반 용액에 SnCl₄ (0.36 mL, 3.05 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 NaHCO₃수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.130 g (75%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.13 (s, 2H), 7.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.08 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 229.33 (MH)⁺.

실시예 - 48: 3-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아닐린의 제조.

단계-1: 3-(3-클로로-5-니트로페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸: DMF (20 mL) 중 3-클로로-5-니트로벤조니트릴 (2.0 g, 10.96 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.91 g, 13.15 mmol) 및 K₃PO₄ (3.49 g, 16.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC 모니터링에 의해 지시되는 바와 같은 상응하는 아미독심으로의 완전한 전환 후, 아세틸 클로라이드 (0.78 ml, 10.96 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료시에, 상기 고온 혼합물을 쇄빙에 부었다. 수득된 고형물을 여과시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.81 g, 31%)을 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.54 - 8.51 (m, 1H), 8.38 -8.42 (m, 1H), 2.73 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 239.8 (MH)⁺.

단계-2: 3-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아닐린: EtOH (10 mL) 중 단계-1 중간체 (0.8 g, 3.34 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (1.86 g, 33.4 mmol), 염화암모늄 (1.79 g, 33.4 mmol) 및 H₂O (2.5 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켰다. 물 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 잔사에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (20 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 고형 잔사 (0.21 g, 30%)를 정제 없이 이월시켰다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.18 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 2.65 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 210.3 (MH)⁺.

실시예 - 49: 3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린의 제조 및 3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린의 제조

단계-1: 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 및 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: DMF (20 mL) 중 2(H)-1,2,3-트리아졸 (0.649 g, 9.40 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.376 g, 9.40 mmol)을 실온에서 일부씩 첨가하고, 그 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 0℃까지 다시 냉각시키고, DMF (10 mL) 중 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.50 g, 8.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 및 그 후 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2×30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 조 물질을 남기고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20~30% EtOAc)로 정제하여 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (0.6 g, 31%) 및 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.8 g, 42%)을 제공하였다.

2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H). ESI-MS (m/z) 224.7 (MH)⁺.

1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H). ESI-MS (m/z) 224.7 (MH)⁺.

단계-2: 3-클로로-4-(2(H)-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린: 실온에서 EtOH (20 mL), 2 N HCl (수성) (16.9 mL) 중 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (0.6 g, 2.67 mmol)의 용액에 염화주석(II) (2.53 g, 13.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (100 mL), 이어서 물 (50 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 1 N 수성 NaOH (5 mL)로 염기성화하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 조 물질을 얻고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 96%)을 황백색 고형물로 제공하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 195.0 (MH)⁺.

단계-3: 3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린: 상기 단계-2에서 설명된 유사한 절차에 따라 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.8 g, 3.56 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 600 mg (87%)의 3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 195.2 (MH)⁺.

실시예 -50: 실시예-49 하에 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:

3,5-디클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린, ESI-MS (m/z) 229.4 (MH)⁺;

3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린, ESI-MS (m/z) 208.9 (MH)⁺;

3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린, ESI-MS (m/z) 208.8 (MH)⁺;

5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴, ESI-MS (m/z) 199.88 (MH)⁺;

5-아미노-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴, ESI-MS (m/z) 200.76 (MH)⁺; 및

6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민, ESI-MS (m/z) 229.80 (MH)⁺.

실시예 - 51: 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴의 제조

단계-1: 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴: DMF (15 mL) 중 2(H)-1,2,3-트리아졸 (0.913 g, 13.24 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 현탁물, 0.530 g, 13.24 mmol)을 실온에서 일부씩 첨가하고, 그 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 0℃까지 다시 냉각시키고, DMF (10 mL) 중 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (2.0 g, 12.04 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 및 그 후 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2×50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 조 물질을 남기고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 20~30% EtOAc)로 정제하여 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴 (1.2 g, 46.3%의 수율) 및 5-니트로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (0.7 g, 27.0%의 수율)을 제공하였다.

5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H). ESI-MS (m/z) 216.04 (MH)⁺.

5-니트로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조니트릴: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 216.00 (MH)⁺.

단계-2: 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴: 실온에서 EtOH (20 mL) 중 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴 (1.20 g, 5.58 mmol)의 용액에 철 분말 (1.24 g, 22.31 mmol) 및 염화암모늄 (1.193 g, 22.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 물로 세척하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 조 물질을 얻고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 77%)을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.11 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 186.39 (MH)⁺.

실시예 -52: 실시예-51에서 설명된 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:

4-(1H-피라졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린; ESI-MS (m/z) 227.98 (MH)⁺;

4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린; ESI-MS (m/z) 229.02 (MH)⁺;

3-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린; ESI-MS (m/z) 179.32 (MH)⁺;

5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민; ESI-MS (m/z) 180.06 (MH)⁺;

5-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린; ESI-MS (m/z) 194.51 (MH)⁺;

5-아미노-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)nicotino니트릴, ESI-MS (m/z) 186.96 (MH)⁺;

3-클로로-4-(1H-이미다조l-1-일)아닐린; ESI-MS (m/z) 193.07 (MH)⁺;

3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린; ESI-MS (m/z) 193.07 (MH)⁺;

5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민, GC-MS (m/z) 194.08 (M)⁺; 및

6-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민; ESI-MS (m/z) 228.98 (M)⁺.

실시예 - 53: 5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민의 제조

단계-1: 2-브로모-5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민의 제조: DMF (10 mL) 중 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 g, 0.511 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 DMF (5 mL) 중 NBS (0.91 g, 0.511 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 물 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (20 mL)를 상기 반응물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 시스템 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서 에틸 아세테이트로 미분화하여 1.0 g (71%)의 원하는 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.10 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.75 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 274.02 (MH)⁺.

단계-2: 5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민: 0℃에서 디옥산 (10 mL) 중 단계-1 중간체 (1.0 g, 0.511 mmol)의 교반 용액에 메탄올 중 소듐 메톡시드의 용액 (0.4 mL, 12.75 mmol, 메탄올 중 25 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 및 그 후 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 얼음을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 시스템 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 600 mg (73%)의 원하는 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.04 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 226.0 (MH)⁺.

실시예 -54: 실시예-53에서 설명된 절차와 유사한 유사 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:

5-클로로-2-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민; ESI-MS (m/z) 225.83 (MH)⁺;

2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민, GC-MS (m/z) 259.13 (M)⁺;

5-클로로-2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민; GC-MS (m/z) 223.98 (M)⁺; 및

2-에톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민; ESI-MS (m/z) 274.1 (MH)⁺.

실시예 - 55: 5-클로로-6-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민의 제조

단계-1: 3-클로로-2-메톡시-5-니트로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘: 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 2-브로모-5-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘 (3.5 g, 13.09 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 탄산칼륨 (1.809 g, 13.09 mmol) 및 THF (5 mL) 중 2H-1,2,3-트리아졸 (0.904 g, 13.09 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 물 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.0 g (30%)의 원하는 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 4.10 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 255.87 (MH)⁺.

단계-2: 5-클로로-6-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민: 0℃에서 에탄올 (20 mL) 중 단계-1 중간체 (1.0 g, 3.91 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (0.628 g, 11.8 mmol) 및 철 분말 (0.655 g, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.6 g (68%)의 원하는 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.15 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 225.83 (MH)⁺.

실시예 - 56: 5-클로로-2-메톡시-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린의 제조

및

실시예 - 57: 5-클로로-2-메톡시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린의 제조

단계-1: 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠: 0~10℃에서 진한 H₂SO₄ (30 mL) 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시벤젠 (5.00 g, 31.1 mmol)의 혼합물에 질산칼륨 (3.78 g, 37.4 mmol)을 일부씩 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 얼음물로 켄칭하고, 여과시켰다. 수득된 고형물을 헥산으로 재결정화하여 4.50 g (70%)의 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠을 제공하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 205.76 (MH)⁺.

단계-2: 2-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 및 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 0℃에서 DMF (5 mL) 중 NaH (0.467 g, 11.67 mmol, 광유 중 60%)의 교반 현탁물에 DMF (10 mL) 중 2H-1,2,3-트리아졸 (0.739 g, 10.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 추가 20분 동안 교반시켰다. 그 후 DMF (5 mL) 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (2.00 g, 9.73 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 0~10℃에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2×50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 2-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (0.750 g, 30.3%의 수율) 및 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (1.120 g, 45.2%의 수율)을 수득하였다.

2-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 254.82 (MH)⁺.

1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 255 (MH)⁺.

단계-3: 2-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸: 에탄올 (20 mL) 중 2-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (0.750 g, 2.95 mmol)의 현탁물에 철 분말 (0.987 g, 17.67 mmol), 이어서 물 (6 mL) 중 염화암모늄 (0.945 g, 17.67 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 잔사를 5% MeOH:DCM (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시키고, 잔사를 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.550 g (83%)의 원하는 화합물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.03 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.22 (s, 2H, D2O 교환가능), 3.32 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 224.82 (MH)⁺.

단계-4: 5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민: 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸을 사용하여 단계-3에서 설명된 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.53 (s, 2H, D2O 교환가능), 3.80 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 224.78 (MH)⁺.

실시예 - 58: 5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민의 제조

및

실시예 - 59: 5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민의 제조

단계-1: 5-브로모-2-클로로니코틴알데하이드: DCM (100 mL) 중 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (10.0 g, 39.9 mmol)의 (-78℃) 냉각 및 교반 용액에 DIBAL-H (43.9 mL, 43.9 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 적가하고, 그 후 상기 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2 M 수성 HCl (50 mL)로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 시스템 중 20~30% EtOAc)로 정제하여 6.50 g (74%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.19 (s, 1H), 8.86 (brs, 1H), 8.40 (brs, 1H); GCMS (m/z) 218.94(M)⁺.

단계-2: 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘: DCM (125 mL) 중 단계-1 중간체 (4.79 g, 21.73 mmol)의 용액에 촉매적 양의 에탄올 (0.127 mL, 2.173 mmol)을 첨가하고, 이어서 DAST (5.74 mL, 43.5 mmol)를 적가하였다 (25℃에서 15분 동안). 반응 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하였다 (0℃에서). 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 4.60 g (87%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 53.5 Hz, 1H); GCMS (m/z) 240.85 (M)⁺.

단계-3: 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 및 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘: DMF (25 mL) 중 단계-2 중간체 (4.60 g, 18.97 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.24 g, 37.9 mmol) 및 2H-1,2,3-트리아졸 (1.966 g, 28.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 및 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (4.2 g, 82%)의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 위치이성질체의 분리 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. GCMS (m/z) 273.98(M)⁺.

단계-4: t-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트 및 tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트: 밀봉 튜브에서 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 및 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (4.20 g, 15.2 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트 (1.789 g, 15.27 mmol) (디옥산 (150 mL) 중)의 혼합물에 Pd₂(dba)₃ (0.350 g, 0.382 mmol) 및 잔트포스 (0.442 g, 0.763 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 가스로 15분 동안 퍼지하고, 그 후 Cs₂CO₃ (4.98 g, 15.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 90℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 시스템 중 20~30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (1.100 g, 46%의 수율) 및 tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.900 g, 38%의 수율)을 수득하였다.

tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.18 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.74 (brs, 1H), 8.48 (brs, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.28 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 312.28 (MH)⁺.

tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.20 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.76-8.72 (m, 2H), 8.52 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.37 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 312.02 (MH)⁺.

단계-5: 5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민: DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (1.100 g, 3.53 mmol)의 용액에 디옥산 (10 mL) 중 4 M HCl을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 수성 NaHCO₃(10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공에서 농축시켜 0.450 g (60%)의 5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.09 (s, 2H), 8.00 (brs, 1H), 7.35 (brs, 1H), 6.97 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H, D2O 교환가능); ESI-MS (m/z) 212.33 (MH)⁺.

단계-6: 5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.150 g, 0.482 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (3 mL)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 0.064 g (63%)의 5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H, D2O 교환가능); ESI-MS (m/z) 212.26 (MH)⁺.

실시예 - 60: 3-(디플루오로메틸)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린의 제조.

단계-1: 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-4-니트로벤젠: DCM (50 mL) 중 2-플루오로-5-니트로벤즈알데하이드 (2.00 g, 11.83 mmol)의 용액에 에탄올 (0.069 mL, 1.183 mmol)을 첨가하고, 이어서 DAST (3.28 mL, 24.84 mmol)를 적가하였다 (실온에서). 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하였다 (0℃에서). 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 1.6 g (71%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.54-8.48 (m, 2H), 7.72 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.5 Hz, 1H); GC-MS (m/z) 191.05 (M)⁺.

단계-2: 2-(2-(디플루오로메틸)-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 및 1-(2-(디플루오로메틸)-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: DMF (3 mL) 중 2H-1,2,3-트리아졸 (0.361 g, 5.23 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.209 g, 5.23 mmol, 오일 중 60% 현탁물)를 0℃에서 일부씩 첨가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 0℃에서 DMF (5 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.00 g, 5.23 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 0~10℃에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL), 이어서 물 (10 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2×20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 2-(2-(디플루오로메틸)-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (0.500 g, 40%) 및 1-(2-(디플루오로메틸)-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.400 g, 32%)을 수득하였다.

2-(2-(디플루오로메틸)-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.62-8.52 (m, 2H), 8.37 (s, 2H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 54.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 241.08 (MH)⁺.

1-(2-(디플루오로메틸)-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.66-8.56 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 241.08 (MH)⁺.

단계-3: 3-(디플루오로메틸)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린: 에탄올 (15 mL) 중 2-(2-(디플루오로메틸)-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (0.550 g, 2.290 mmol)의 교반 현탁물에 철 분말 (0.639 g, 11.45 mmol)과, 물 (6 mL) 중 염화암모늄 (0.612 g, 11.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통하여 여과시켰다. 셀라이트 베드를 5% MeOH:DCM (2x30 mL)으로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.450 g (93%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.05 (s, 2H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25-6.88 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H, D2O 교환가능); ESI-MS (m/z) 210.8 (MH)⁺.

실시예 - 61: 3-아미노-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조

단계-1: 1-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온:실온에서 DMF (30 mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2.00 g, 9.61 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (2.66 g, 19.22 mmol) 및 요오도메탄 (0.897 mL, 14.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2×50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 시스템 중 30~40% EtOAc)로 정제하여 1.50 g (70%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 222.7 (MH)⁺.

단계-2: 3-아미노-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온: 에탄올 (20 mL) 중 1-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (1.00 g, 4.50 mmol)의 현탁물에 철 분말 (1.257 g, 22.51 mmol) 및 물 (5 mL) 중 염화암모늄 (1.204 g, 22.51 mmol)의 용액을 첨가하고, 그 후 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 잔사를 5% MeOH:DCM (2x30mL)으로 세척하였다. 합한 유기 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 DCM (20 mL)으로 희석시키고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.820 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H, D2O 교환가능), 3.50 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 192.76 (MH)⁺.

실시예 - 62: 5-클로로-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)피리딘-3-아민의 제조.

단계-1: 3-클로로-2-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)-5-니트로피리딘: 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄올 (3.50 g, 24.4 mmol)의 교반 및 냉각 (0℃) 용액에 NaH (1.46 g, 36.7 mmol)를 일부씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 후 상기 반응물을 0℃까지 냉각시킨 후 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (4.72 g, 24.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 매스를 0℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와, DCM (30 mL) 중 10% MeOH로 희석시키고, 이어서 쇄빙 (2.0 g)을 첨가하였다. 용매를 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 4.80 g (65%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.36-1.16 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 300.46 (MH)⁺.

단계-2: 5-클로로-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)피리딘-3-아민: 에탄올 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 단계-1 중간체 (2.0 g, 6.67 mmol)의 용액에 염화암모늄 (3.57 g, 66.7 mmol), 이어서 철 분말 (1.49 g, 26.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 다시 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여과액을 회전 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 디클로로메탄 중 11% 메탄올)로 정제하여 1.50 g (83%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, D2O 교환가능, 2H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 270.46 (MH)⁺.

실시예 -63: 페닐 (5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트의 제조

DCM (10 mL) 중 5-클로로-6-메톡시피리딘-3-아민 (500 mg, 3.15 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 페닐 카르보노클로리데이트 (396 μL, 3.15 mmol), 이어서 피리딘 (306 μL, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 반응물을 다시 0℃까지 냉각시키고, 물 (10 mL), 이어서 DCM (30 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 57%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.41 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.33-7.21 (m, 3H), 3.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 278.96(MH)⁺.

실시예 -64: 실시예-63에서 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:

페닐 (3-클로로-4-메톡시페닐)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 278.00(MH)⁺;

페닐 (2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 283.34 (MH)⁺;

페닐 (5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 293.14(MH)⁺;

페닐 (1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 313.41 (MH)⁺;

페닐 (5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 307.40 (MH)⁺;

페닐 (5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 283.40 (MH)⁺;

페닐 (6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 313.03 (MH)⁺;

페닐 (5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 316.06 (MH)⁺;

페닐 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 239.92 (MH)⁺;

페닐 (5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 265 (MH)⁺;

페닐 (2-시아노피리딘-4-일) 카르바메이트, ESI-MS (m/z) 239.71 (MH)⁺;

페닐 (5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 315.08 (MH)⁺;

페닐 (5-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 312.46 (MH)⁺;

페닐 (6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 350.34 (MH)⁺;

페닐 (5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 312.46 (MH)⁺;

페닐 (6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 402.10 (MH)⁺;

페닐 (7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트, ESI-MS (m/z) 326.07 (MH)⁺;

페닐 (5-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트; ESI-MS (m/z) 316.09 (MH)⁺;

페닐 (5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트; ESI-MS (m/z) 270.08 (MH)⁺;

페닐 (5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트; ESI-MS (m/z) 274.05 (MH)⁺; 및

페닐 (3,5-디클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)카르바메이트; ESI-MS (m/z) 348.9 (MH)⁺.

실시예 -65: 페닐 (3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)카르바메이트의 제조

THF (3.0 mL) 중 3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린 (0.1 g, 0.51 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 피리딘 (0.054 mL, 0.665 mmol), 이어서 페닐 카르보노클로리데이트 (0.071 mL, 0.562 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 60 mg (37%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.86 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H).

실시예 - 66: 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로 [5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 1)의 제조

밀봉 튜브에서 THF (3 mL) 중 7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (30 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 페닐 (5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(41 mg, 0.15 mmol), 이어서 트리에틸아민 (41 μL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제로서 DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 28%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.14 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.15 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 390.09 (MH)⁺.

실시예 -67: 실시예-66에서 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다:

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 2)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H, D2O 교환가능), 7.70 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 389.04(MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 3)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.74 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 394.15 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 4)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.13 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.29- 2.07 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 404.06(MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아 (화합물 5)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.31 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 424.10 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2 메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 6)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 5.27-5.19 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.16-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 418.04 (MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 7)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.62 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 394.16 (MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 8)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 ( s, 1H, D2O 교환가능), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H); ESI-MS(m/z) 424.05 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 9)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 427.10 (MH)⁺;

1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 10)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.58 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 351.34 (MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 11)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.16 (t, J = 55 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.56-1.53(m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 376.28 (MH)⁺;

1-(2-시아노피리딘-4-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 12)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.87 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.79 ( s, 1H), 8.57 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.5 & 2.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 351.10 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2,7-디메틸티아졸로[5, 4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 13)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.15 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.48-8.14 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 364.03 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(2,7- 디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 14)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.02 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H, D2O 교환가능), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5 & 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 363.35 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 15)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.23 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H, D2O 교환가능), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.00- 6.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.74 (s, 3H) ); ESI-MS (m/z) 474.05 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 16)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.04 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.00 (s, 1H), 8.46 -8.40 (m, 1H), 8.31 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 445.02 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 17)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.88 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.13 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 444.10 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 18)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.05 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 445.05 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 19)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, D2O 교환가능, 1H), 9.48 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.24-1.08 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 461.1 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 20)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 426.04 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-옥소인돌린-7-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 21)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.25 (s, 1H), 8.70-8.55 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 414.03 (MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 22)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.65 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.66 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 423.06 (MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 23)

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, D2O 교환가능, 1H), 7.50 (s, D2O 교환가능, 1H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 512.9 (MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 24)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.68 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 423.04 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-에틸-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 25)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5 & 2.5 Hz 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 377.28 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-에틸-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 26)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; ESI-MS (m/z) 378.17 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 27)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.06 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.45 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 506.1 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-모르폴리노티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 28)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.12 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.83 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 472.2 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 29)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.47-3.42 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 500.02 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 30)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 463.04 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-에틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 31)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.80 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.12 (m, 2H); ESI-MS 441.1 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 32)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 8.52-8.47 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 444.99 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 33)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 407.98 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1,2-디메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 34)

ESI-MS (m/z) 438.06 (MH)⁺;

라세미 화합물 34의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 34a 및 34b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1,2-디메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 34a)

키랄 HPLC RT: 10.27분

¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 437.98 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1,2-디메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 34b)

키랄 HPLC RT: 11.18분

¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 437.98 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 35)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 9.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H),8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.30-2.28 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 412.9 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 36)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 2H),3.91 (s, 3H), 2.30-2.28 (m,1H), 1.59-1.58 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 376.20 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 37)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 484.05 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 38)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H (m과 중첩), 2H), 3.20 (d, J = 11 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 463.05 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 39)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 499.94 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(피페리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 40)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.67-1.60 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 469.99 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 41)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.59 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 0.97-0.85 (m, 1H), 0.38-0.28 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 432.99 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 42)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.00-0.88 (m, 1H), 0.39-0.30 (m, 2H), 0.08-0.02 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 469.95 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((2,3-디메톡시프로필)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 43)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 518.06 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 44)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 474.20 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 45)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 437.0 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((1,3-디메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 46)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 518.13 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 47)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57-8.50 (m, 3H), 8.17 (s, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 568.07 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 48)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 -3.52 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 2H), 0.49-0.41 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 463.09 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 49)

¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.13 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45-3.35 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 0.61-0.53 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 500.22 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 50)

¹HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H, D2O 교환가능), 7.94 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.84 -3.78 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 514.06 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 51)

ESI-MS (m/z) 477.05 (MH)⁺;

라세미 화합물 51의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 51a 및 51b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 51a)

키랄 HPLC RT: 4.02분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.51(s, 1H, D2O 교환가능), 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H, D2O 교환가능), 3.92 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.37-3.21 (m, 5H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.24-1.17 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 477.05 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 51b)

키랄 HPLC RT: 7.58분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H, D2O 교환가능), 3.92 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.37-3.21 (m, 5H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.24-1.17 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 477.05 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(3-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 52)

ESI-MS (m/z) 500.03 (MH)⁺;

라세미 화합물 52의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 52a 및 52b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(3-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 52a)

키랄 HPLC RT: 6.58분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.04 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 500.06 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(3-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 52b)

키랄 HPLC RT: 6.80분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 499.98 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 53)

ESI-MS (m/z) 488.19 (MH)⁺;

라세미 화합물 53의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 53a 및 53b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 53a)

키랄 HPLC RT: 6.21분

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 488.19 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 53b)

키랄 HPLC RT: 7.26분

¹HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.22 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 488.19 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 54)

ESI-MS (m/z) 451.12 (MH)⁺;

라세미 화합물 54의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 54a 및 54b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 54a)

키랄 HPLC RT: 6.11분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.12 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 54b)

키랄 HPLC RT: 5.60분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.33 (m, 1H) 3.23 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.12 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시프로필)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 55)

ESI-MS (m/z) 451.09 (MH)⁺;

라세미 화합물 55의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 55a 및 55b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시프로필)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 55a)

키랄 HPLC RT: 10.0분

¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.09 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시프로필)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 55b)

키랄 HPLC RT: 11.43분

¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.12 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 56)

ESI-MS (m/z) 487.30 (MH)⁺;

라세미 화합물 56의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 56a 및 56b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 56a)

키랄 HPLC RT: 6.14분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.58 (s, D2O 교환가능, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 487.30 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 56b)

키랄 HPLC RT: 7.13분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.57 (s, D2O 교환가능, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, D2O 교환가능,1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 487.30 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 57)

ESI-MS (m/z) 521.32 (MH)⁺;

라세미 화합물 57의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 57a 및 57b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 57a)

키랄 HPLC RT: 6.26분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 10.73 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 521.32 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 57b)

키랄 HPLC RT: 7.20분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 10.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 521.32 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 58)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.36 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 5.99-5.95 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.52-2.48 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 432.04 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 59)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 9.98 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.87-5.82 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 467.04 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 60)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.10 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 385.07 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 61)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.78 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.65-8.58 (m, 3H), 8.51 (dd, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 426.96 (MH)⁺;

1-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 62)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.29 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.21-217 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 380.97 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 63)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.64 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.21-1.08 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 426.98 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 64)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.20 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.87 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.24-1.08 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 470.09 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 65)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.80 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.98-0.80 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 434.29 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 66)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.65- 3.55 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H); ESI-MS 449.0 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 67)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.93 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 486.0 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(2- 메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 68)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.88 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.27-1.20 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 499.0 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 69)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 0.63-0.55 (m, 2H),0.50-0.44 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 534.4 (MH)⁺; 및

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 70)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 533.1 (MH)⁺.

실시예 -68: (±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 71)의 제조

단계-1: 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-아세틸-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아: THF (20 mL) 중 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일) 에탄-1-온 (1 g, 4.83 mmol) 및 페닐 (6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트 (1.854 g, 5.31 mmol)의 교반 용액에 Et₃N (1.34 mL, 9.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에서 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 물 (25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.40 g (18%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.70 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 463.18 (MH)⁺.

단계-2: 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아: 단계-1 중간체 (200 mg, 0.433 mmol)의 교반 용액에 MeOH (5 mL) 중 NaBH₄ (32.7 mg, 0.865 mmol)를 첨가하고, 반응 매스를 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.090 g (45%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 465.12 (MH)⁺.

라세미 화합물 71의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 71a 및 71b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 71a)

키랄 HPLC RT: 3.67분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.70-6.50 (m, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 465.31 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 71b)

키랄 HPLC RT: 5.03분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.70-6.50 (m, 1H) 5.90-5.86 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 465.31 (MH)⁺.

실시예 -69: (±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 72)의 제조

디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 71 (180 mg, 0.388 mmol)의 용액에 DAST (0.077 mL, 0.581 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 계속하여 교반시켰다. 반응의 완료 후, 포화 NaHCO₃ 용액 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.080 g (44%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.72 (s, 2H), 8.18 (s, 2H), 6.57-6.38 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 23.6, 6.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 467.12 (MH)⁺.

라세미 화합물 72의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 72a 및 72b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 72a)

키랄 HPLC RT = 4.76분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.23 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H (bs와 중첩), D2O 교환가능, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.59-6.37 (dq, J = 47.4, 6.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 23.8, 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 467.12 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 72b)

키랄 HPLC RT = 5.73분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H (bs와 중첩), D2O 교환가능, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.47 (dq, J = 47.4, 6.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 23.6, 6.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 467.13 (MH)⁺.

실시예 - 70: 1-(5-클로로-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 73)의 제조.

실시예-66에 대하여 설명된 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 3H), 1.27-1.18 (m, 3H), 1.11-1.09 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 501.0 (MH)⁺.

실시예 -71: (±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 74)의 제조

DCM (5 mL) 중 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (145 mg, 0.63 mmol) 및 트리에틸 아민 (265 μL, 1.90 mmol)의 용액을 DCM (2 mL) 중 트리포스겐 (62 mg, 0.209 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 DCM (2 mL) 중 7-(1-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (120 mg, 0.508 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 매스를 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제로서 DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 130 mg (42%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ESI-MS (m/z) 492.16 (MH)⁺.

라세미 화합물 74의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 74a 및 74b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 74a)

키랄 HPLC RT: 5.74분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.79 (s, 1H), 10.51 (s,1H), 9.17 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 492.2 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 74b)

키랄 HPLC RT: 6.59분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.79 (s, 1H), 10.51 (s,1H), 9.17 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 492.2 (MH)⁺.

실시예 - 72:실시예-71에 대하여 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 적절한 중간체로부터 제조하였다:

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 75)

ESI-MS (m/z) 506.07 (MH)⁺

라세미 화합물 75의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 75a 및 75b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 75a)

키랄 HPLC RT 6.42분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.63 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 1H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 506.1 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 75b)

키랄 HPLC RT 7.64분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.64 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.96-1.73 (m, 1H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 506.1 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 76)

ESI-MS (m/z) 518.32 (MH)⁺

라세미 화합물 76의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 76a 및 76b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 76a)

키랄 HPLC RT: 5.75분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.78 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 0.88-0.78 (m, 2H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.26-0.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 518.30 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 76b)

키랄 HPLC RT: 6.48분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.78 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 0.87-0.82(m, 2H), 0.63-0.57 (m, 1H), 0.24-0.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 518.30 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 77)

ESI-MS (m/z) 483.42 (MH)⁺

라세미 화합물 77의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 77a 및 77b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 77a)

키랄 HPLC RT: 8.10분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.58 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.48-3.37(m, 2H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 483.36 (MH)+;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 77b)

키랄 HPLC RT: 9.97분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.58 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.48-3.37(m, 2H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 483.36 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 78)

ESI-MS (m/z) 507.17 (MH)⁺

라세미 화합물 78의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 78a 및 78b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 78a)

키랄 HPLC RT 6.01분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.67 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.18 (s, 2H), 5.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 507.21 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 78b)

키랄 HPLC RT 6.92분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.68 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.18 (s, 2H), 5.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 507.21 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 79)

ESI-MS (m/z) 473.08 (MH)⁺

라세미 화합물 79의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 79a 및 79b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 79a).

키랄 HPLC RT 10.00분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.53 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.38-2.18 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.21 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 79b)

키랄 HPLC RT 11.02분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.55 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.19 (MH)⁺;

(±)-1-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 80)

ESI-MS (m/z) 537.20 (MH)⁺

라세미 화합물 80의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 80a 및 80b를 수득하였다:

1-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 80a)

키랄 HPLC RT 7.78분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 537.03 (MH)⁺;

1-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 80b)

키랄 HPLC RT 9.79분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.90 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.36-3.30 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 537.01 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 81)

ESI-MS (m/z) 503.2 (MH)⁺

라세미 화합물 81의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 81a 및 81b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 81a)

키랄 HPLC RT 4.94분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.78 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.87 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 503.04 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 81b)

키랄 HPLC RT 5.78분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.78 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.87 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 503.04 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 82)

ESI-MS (m/z) 506.19 (MH)⁺

라세미 화합물 82의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 82a 및 82b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 82a)

키랄 HPLC RT: 8.91분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.20 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.12 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 506.5 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 82b)

키랄 HPLC RT: 10.73분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.20 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.12 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 506.0 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 83)

ESI-MS (m/z) 541.32 (MH)⁺

라세미 화합물 83의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 83a 및 83b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 83a)

키랄 HPLC RT 5.69분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.63 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.02 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 541.45 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 83b)

키랄 HPLC RT 6.39분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.63 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.02 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 541.45 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 84)

ESI-MS (m/z) 507.17 (MH)⁺

라세미 화합물 84의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 84a 및 84b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 84a)

키랄 HPLC RT 7.77분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.48 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 507.03 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 84b)

키랄 HPLC RT 9.16분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.48 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 507.04 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 85)

ESI-MS (m/z) 559.32 (MH)⁺

라세미 화합물 85의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 85a 및 85b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 85a)

키랄 HPLC RT 5.79분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.01 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.58-7.36 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 559.18 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 85b)

키랄 HPLC RT 6.86분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.60 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.01 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.57-7.36 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 559.2 (MH)⁺;

(±)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 86)

ESI-MS (m/z) 558.3 (MH)⁺

라세미 화합물 86의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 86a 및 86b를 수득하였다:

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 86a)

키랄 HPLC RT 5.26분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.31 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.13 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.23-7.04 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 558.3 (MH)⁺;

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 86b)

키랄 HPLC RT 6.67분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.31 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.13 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 2H), 7.23-7.04 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 558.2 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 87)

ESI-MS (m/z) 524.30 (MH)⁺

라세미 화합물 87의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 87a 및 87b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 87a)

키랄 HPLC RT: 4.97분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.15 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.12 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53-7.32 (m, 3H), 7.20-7.04 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 524.24 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 87b)

키랄 HPLC RT: 6.40분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.12 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.34 (m, 3H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 524.24 (MH)⁺;

(±)-1-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 88)

ESI-MS (m/z) 509.14 (MH)⁺

라세미 화합물 88의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 88a 및 88b를 수득하였다:

1-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 88a)

키랄 HPLC RT 6.47분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 509.31 (MH)⁺;

1-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 88b)

키랄 HPLC RT 7.71분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 509.31 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 89)

ESI-MS (m/z) 444.04 (MH)⁺

라세미 화합물 89의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 89a 및 89b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 89a)

키랄 HPLC RT: 5.13분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.11 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 89b)

키랄 HPLC RT: 5.55분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.99 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 90)

ESI-MS (m/z) 474.93 (MH)⁺

라세미 화합물 90의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 90a 및 90b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 90a)

키랄 HPLC RT 6.21분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.78 (s, 1H), 8.97 (s, 1H ), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 5.44 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 475.01 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 90b)

키랄 HPLC RT 6.86분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.78 (s, 1H), 8.97 (s, 1H ), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 5.44 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 475.00 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 91)

ESI-MS (m/z) 475.12 (MH)⁺

라세미 화합물 91의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 91a 및 91b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 91a)

키랄 HPLC RT: 5.01분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 475.01 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 91b)

키랄 HPLC RT: 5.51분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 475.00 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 92)

ESI-MS (m/z) 474.98 (MH)⁺

라세미 화합물 92의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 92a 및 92b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 92a)

키랄 HPLC RT 5.45분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 5.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 474.81 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 92b)

키랄 HPLC RT 6.22분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 5.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/ z) 474.81 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 93)

ESI-MS (m/z) 519.44 (MH)⁺

라세미 화합물 93의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 93a 및 93b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 93a)

키랄 HPLC RT 7.10분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.71 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.52-0.36 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 519.44 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 93b)

키랄 HPLC RT 8.51분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.71 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H), 0.65-0.54 (m, 1H), 0.51-0.37 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 519.44 (MH)⁺;

(±)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 94)

ESI-MS (m/z) 518.32 (MH)⁺

라세미 화합물 94의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 94a 및 94b를 수득하였다:

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 94a)

키랄 HPLC RT 5.93분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.57-1.44 (m, 1H), 0.62-0.53 (m, 1H), 0.49-0.36 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 518.32 (MH)⁺;

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 94b)

키랄 HPLC RT 5.09분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.57-1.44 (m, 1H), 0.62-0.53 (m, 1H), 0.49-0.36 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 518 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 95)

ESI-MS (m/z) 533.32 (MH)⁺

라세미 화합물 95의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 95a 및 95b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 95a)

키랄 HPLC RT 5.96분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.74 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.14-6.07 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 533.2 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 95b)

키랄 HPLC RT 7.26분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.74 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.12 - 6.07 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 533.2 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 96)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.70 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.89 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 493.2 (MH)⁺;

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 97)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.88 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 492.3 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 98)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.87 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 458.3 (MH)⁺;

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 99)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 0.61-0.54 (m, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 489.36 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 100)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 0.64-0.53 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 490.24 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 101)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.48 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.21-1.17 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 471.30 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 102)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.61 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 505.20 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 103)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.30-2.28 (m,1H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 444.1 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 104)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s,1H), 8.17 (s, 2H), 2.36-2.34 (m,1H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 480.89 (MH)⁺.

실시예 - 73: 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 105)

단계-1: 7-(1-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: DCM (25 mL) 중 (1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)메탄올 (0.600 g, 2.55 mmol) 및 이미다졸 (0.521 g, 7.65 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸클로로디메틸실란 (0.461 g, 3.06 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL), 이어서 물 (20 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 DCM 중 2~3% MeOH)로 정제하여 0.820 g (92%)의 표제 생성물을 수득하였다. ESI-MS (m/z) 350.47 (MH)⁺.

단계-2: 1-(7-(1-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아: DCM (2 mL) 중 트리포스겐 (0.020 g, 0.069 mmol)의 0℃의 냉각 및 교반 용액에 DCM (1 mL) 중 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민 (0.038 g, 0.192 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 DCM (2 mL) 중 단계-1 중간체 (0.056 g, 0.160 mmol)의 용액을 상기 온도에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온까지 가온하고, 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 DCM 중 15~20% 아세토니트릴)로 정제하여 0.070 g (77%)의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS (m/z) 571.20 (MH)⁺.

단계-3: 실온에서 THF (2 mL) 중 단계-2 중간체 (0.065 g, 0.114 mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.114 mL, 0.114 mmol)를 첨가하고, 그 후 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL), 이어서 물 (5 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 DCM 중 3~4% 메탄올)로 정제하고, 이어서 에테르 및 n-펜탄으로 미분화하여 16 mg (31%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.53 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.43 (t, J = 5.0 Hz, 1H, D2O 교환가능), 3.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.19-1.10 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 457.20 (MH)⁺.

실시예 -74: 실시예-73에 대하여 설명된 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 106)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.21 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 5.36 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.14 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 4.5 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 456.29 (MH)⁺.

실시예 - 75: 1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 107)

THF (15 mL) 중 화합물 106 (0.150 g, 0.329 mmol)의 (-40℃) 냉각 및 교반 용액에 THF (1 mL) 중 DAST (0.065 ml, 0.494 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 상기 반응물을 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM (2×40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 DCM 중 4~5% 메탄올)로 정제하여 42 mg (28%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.30-1.28 (m, 2H), 1.08-1.04 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 458.00 (MH)⁺.

실시예 - 76: 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 108)

DCM (10 mL) 중 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (0.060 g, 0.131 mmol)의 (-20℃) 냉각 및 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.012 mL, 0.158 mmol), 이어서 트리에틸 아민 (0.027 mL, 0.197 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, DCM (2mL) 및 트리에틸 아민 (0.092 mL, 0.657 mmol) 중 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.032 g, 0.394 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 고속 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 10 mg (16%)의 표제 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.11-1.09 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 483.97 (MH)⁺.

실시예 - 77: 1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 109)의 제조

디옥산 (5 mL) 중 1-클로로-5-이소시아나토-2,4-디메톡시벤젠 (0.191 g, 0.896 mmol)의 교반 용액에 디옥산 (5 mL) 중 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (0.2 g, 0.896 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.79 mmol)을 첨가하였다 (실온에서). 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 매스를 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 시스템 중 40% EtOAc)로 정제하여 100 mg (66%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ESI-MS (m/z) 436.99 (MH)⁺;

라세미 화합물 109의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 109a 및 109b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 109a)

키랄 HPLC RT: 4.56분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.98 (s, 1H, D₂O교환가능), 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H, D2O 교환가능), 7.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 437.00 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 109b)

키랄 HPLC RT: 5.10분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.98 (s, 1H, D₂O교환가능), 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H, D2O 교환가능), 7.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.09 (MH)⁺ .

실시예 - 78: 1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(디메틸아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 110)의 제조

밀봉 바이알에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-클로로-6-메톡시니코틴산 (90 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 DPPA (0.13 mL, 0.57 mmol) 및 TEA (0.20 mL, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반시켰다. 그 후 N⁷,N⁷,2-트리메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6,7-디아민 (120 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 (5 mL), 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켰다. 그 후 조 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 MeOH/DCM (5:95))로 정제하여 75 mg (40%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.80 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 393.22 (MH)⁺.

실시예 -79: 실시예-78에 대하여 설명된 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 상응하는 중간체로부터 제조하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 111)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 8.86 (s, 1H), 8.24-8.03 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 3.98-3.85 (m, 7H), 2.73 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 419.06 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-모르폴리노티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 112)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 435.03 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 113)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.49 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 4H ESI-MS (m/z) 469.01 (MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 114)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.77 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.67 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 376.28 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 115)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.74 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 429.10 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-에틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 116)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 404.1 (MH)⁺; 및

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 117)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.00-1.02 (m, 2H), 0.88-0.90 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 404.1 (MH)⁺.

실시예 - 80:(±)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 118)의 제조

디옥산 (10 mL) 중 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산 (165 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (182 μL, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 수득된 투명 용액을 [아지도(페녹시)포스포릴]옥시벤젠 (163 μL, 0.75 mmol)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 중간체 형성이 TLC에 의해 관찰되었으며, 디옥산 (2 mL) 중 3-클로로-4-메톡시아닐린 (103 mg, 0.65 mmol)의 용액을 1분 후에 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후 밀봉 튜브를 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0.7% MeOH)로 정제하여 85 mg (32%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. ESI-MS (m/z) 406.96 (MH)⁺.

라세미 화합물 118의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 118a 및 118b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 118a)

키랄 HPLC RT 9.4분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 406.98 (MH)⁺ 및

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 118b)

키랄 HPLC RT 10.12분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 406.98 (MH)⁺.

실시예 -81: 실시예-80에 대하여 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 119)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 392.04 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 120)

ESI-MS (m/z) 407.98 (MH)⁺

라세미 화합물 120의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 120a 및 120b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 120a)

키랄 HPLC RT 5.37분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 408.00 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 120b)

키랄 HPLC RT 6.09분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 408.03 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 121)

ESI-MS (m/z), 451.93 (MH)⁺

라세미 화합물 121의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 121a 및 121b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 121a)

키랄 HPLC RT 5.93분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.79 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 5.63 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 451.93 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 121b)

키랄 HPLC RT 6.81분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.79 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 5.63 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 451.93(MH)⁺;

(±)- 1-(5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 122)

ESI-MS (m/z) 437.97 (MH)⁺

라세미 화합물 122의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 122a 및 122b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 122a)

키랄 HPLC RT 7.95분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.20 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.43 (q, J = 7.0 Hz,1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 437.97 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 122b)

키랄 HPLC RT 9.32분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.20 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.43 (q, J = 7.0 Hz,1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 437.96 (MH)⁺;

(±)- 1-(5-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 123)

ESI-MS (m/z) 445 (MH)⁺

라세미 화합물 123의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 123a 및 123b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 123a)

키랄 HPLC RT 6.91분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 445 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 123b)

키랄 HPLC RT 7.55분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 445 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 124)

ESI-MS (m/z) 436.17 (MH)⁺

라세미 화합물 124의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 124a 및 124b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 124a)

키랄 HPLC RT: 4.45분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.87 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.09 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 124b)

키랄 HPLC RT: 5.10분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.87 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.09 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 125)

ESI-MS (m/ z) 472.06 (MH)⁺

라세미 화합물 125의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 125a 및 125b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 125a)

키랄 HPLC RT: 5.88분

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s,1H), 7.89 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 5.18-5.10 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 472.16 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 125b)

키랄 HPLC RT: 7.69분

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.23 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.12 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/ z) 472.21 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 126)

ESI-MS (m/z) 458.14 (MH)⁺

라세미 화합물 126의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 126a 및 126b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 126a)

키랄 HPLC RT: 6.44분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, D₂O 교환가능,1H), 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36-5.24 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 0.92-0.86 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 458.18 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 126b)

키랄 HPLC RT: 8.12분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, D₂O 교환가능,1H), 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, D2O 교환가능, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36-5.24 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 0.92-0.86 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 458.18 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 127)

ESI-MS (m/z) 422.17 (MH)⁺

라세미 화합물 127의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 127a 및 127b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 127a)

키랄 HPLC RT: 4.60분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.82-1.78 (m,1H), 0.92-0.88 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 422.16 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 127b)

키랄 HPLC RT: 4.97분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.82-1.78 (m,1H), 0.92-0.88 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 422.16 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 128)

ESI-MS (m/ z) 406.98 (MH)⁺

라세미 화합물 128의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 128a 및 128b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 128a)

키랄 HPLC RT: 6.41분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 5.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/ z) 406.98 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 128b)

키랄 HPLC RT: 7.23분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 5.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/ z) 406.98 (MH)⁺;

(±)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 129)

ESI-MS (m/z) 369.16 (MH)⁺

라세미 화합물 129의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 129a 및 129b를 수득하였다:

1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 129a)

키랄 HPLC RT: 5.26분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.33 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 369.16 (MH)⁺;

1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 129b)

키랄 HPLC RT: 6.51분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.33 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 369.16 (MH)⁺;

(±)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 130)

ESI-MS (m/z) 412.04 (MH)⁺

라세미 화합물 130의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 130a 및 130b를 수득하였다:

1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 130a)

키랄 HPLC RT: 7.56분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.60 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 & 2.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 411.97 (MH)⁺;

1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 130b)

키랄 HPLC RT: 8.21분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.60 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 & 2.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 412.10 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 131)

ESI-MS (m/z) 474.01 (MH)⁺

라세미 화합물 131의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 131a 및 131b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 131a)

키랄 HPLC RT: 5.78분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.93 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 131b)

키랄 HPLC RT: 6.96분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.93 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 132)

ESI-MS (m/z) 473.93 (MH)⁺

라세미 화합물 132의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 132a 및 132b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 132a)

키랄 HPLC RT: 7.00분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.50 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.91 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.93 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 132b)

키랄 HPLC RT: 8.06분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.50 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.91 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 474.01 (MH)⁺;

(±)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아 (화합물 133)

ESI-MS (m/z) 442.11 (MH)⁺

라세미 화합물 133의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 133a 및 133b를 수득하였다:

1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아 (화합물 133a)

키랄 HPLC RT: 7.34분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.74 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.08 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.40 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 441.98 (MH)⁺;

1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아 (화합물 133b)

키랄 HPLC RT: 9.22분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.74 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.08 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.40 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 441.97 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 134)

\

ESI-MS (m/z) 458.00 (MH)⁺

라세미 화합물 134의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 134a 및 134b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 134a)

키랄 HPLC RT: 8.03분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.71 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.00 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 134b)

키랄 HPLC RT: 8.72분

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.76 -3.65 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.00(MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 135)

ESI-MS (m/z) 419.98 (MH)⁺

라세미 화합물 135의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 135a 및 135b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 135a)

키랄 HPLC RT: 5.35분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 5.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.2, 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H, (m과 중첩), 1H), 2.84 (s, 3H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 419.95 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 135b)

키랄 HPLC RT: 5.93분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 5.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.2, 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H, (m과 중첩), 1H), 2.84 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 419.96 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아; (화합물 136)

ESI-MS (m/z) 456.8 (MH)⁺

라세미 화합물 136의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 136a 및 136b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 136a)

키랄 HPLC RT: 4.48분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.67 (dd, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 456.81 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 136b)

키랄 HPLC RT: 6.56분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.69-5.64 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 456.81 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 137)

ESI-MS (m/z) 456.04 (MH)⁺

라세미 화합물 137의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 137a 및 137b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아; (화합물 137a)

키랄 HPLC RT: 4.35분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 455.93 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아; (화합물 137b)

키랄 HPLC RT: 4.94분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.85 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 455.94 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 138)

ESI-MS (m/z) 469.93 (MH)⁺

라세미 화합물 138의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 138a 및 138b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 138a)

키랄 HPLC RT: 5.78분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.98-1.56 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 469.93 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 138b)

키랄 HPLC RT: 7.25분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.96-1.56 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 469.93 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 139)

ESI-MS (m/z) 434.10 (MH)⁺

라세미 화합물 139의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 139a 및 139b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 139a)

키랄 HPLC RT: 5.03분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.86 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H ),3.63 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.96 - 1.56 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 434.10 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 139b)

키랄 HPLC RT: 5.76분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.95 - 1.55 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 434.10 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 140)

ESI-MS (m/z) 471.15 (MH)⁺

라세미 화합물 140의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 140a 및 140b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 140a)

키랄 HPLC RT: 5.26분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.00-1.56 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 471.12 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 140b)

키랄 HPLC RT: 6.55분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.96-1.59 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 471.15 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 141)

ESI-MS (m/z) 479.24 (MH)⁺

라세미 화합물 141의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 141a 및 141b를 수득하였다:

1-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 141a)

키랄 HPLC RT: 9.25분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 479.24 (MH)⁺;

1-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 141b)

키랄 HPLC RT: 10.41분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.70 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 479.19 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 142)

ESI-MS (m/z) 479.07 (MH)⁺

라세미 화합물 142의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 142a 및 142b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 142a)

키랄 HPLC RT: 5.85분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 10.71 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.14 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 479.12 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 142b)

키랄 HPLC RT: 6.53분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 10.71 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.14 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS 479.12 (m/z) (MH)⁺;

(±)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 143)

ESI-MS (m/z) 478.18 (MH)⁺

라세미 화합물 143의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 143a 및 143b를 수득하였다:

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 143a)

키랄 HPLC RT: 4.90분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.43 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.18 (MH)⁺;

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 143b)

키랄 HPLC RT: 5.61분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.44 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.18 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 144)

ESI-MS (m/z) 470.03 (MH)⁺

라세미 화합물 144의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 144a 및 144b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 144a)

키랄 HPLC RT: 6.39분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.32 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.35 (m, 2H); ESI-MS 469.93 (m/z) (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 144b)

키랄 HPLC RT: 7.44분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.33 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.34 (m, 2H); ESI-MS 469.93 (m/z) (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 145)

ESI-MS (m/z) 459.18 (MH)⁺

라세미 화합물 145의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 145a 및 145b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 145a)

키랄 HPLC RT: 10.31분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.53 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 459.14 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 145b)

키랄 HPLC RT: 11.59분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.53 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 459.14 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 146)

ESI-MS (m/z) 493.36 (MH)⁺

라세미 화합물 146의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 146a 및 146b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 146a)

키랄 HPLC RT 6.08분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.69 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.13 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.31 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 146b)

키랄 HPLC RT 7.10분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.68 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.13 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.31 (MH)⁺;

(±)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 147)

ESI-MS (m/z) 492.18 (MH)⁺

라세미 화합물 147의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 147a 및 147b를 수득하였다:

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 147a)

키랄 HPLC RT 6.76분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.40 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33-05.28 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 492.06 (MH)⁺;

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 147b)

키랄 HPLC RT 8.07분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.41 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 492.06 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 148)

ESI-MS (m/z) 459.29 (MH)⁺

라세미 화합물 148의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 148a 및 148b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 148a)

키랄 HPLC RT: 6.58

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.45 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 459.18 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 148b)

키랄 HPLC RT: 7.23

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.48 (s,1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 459.3 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 149)

ESI-MS (m/z) 444.1 (MH)⁺

라세미 화합물 149의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 149a 및 149b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 149a)

키랄 HPLC RT 6.03

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.68 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.1 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 149b)

키랄 HPLC RT 6.67

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.68 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.3 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 150)

ESI-MS (m/z) 434.17 (MH)⁺

라세미 화합물 150의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 150a 및 150b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 150a)

키랄 HPLC RT 5.06

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.42-1.40 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 434.15 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 150b)

키랄 HPLC RT 5.88

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),4.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.39-1.41 (m, 1H), 0.66-0.69 (m, 2H), 0.32-0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 434.16 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 151)

ESI-MS (m/z) 505.16 (MH)⁺

라세미 화합물 151의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 151a 및 151b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 151a)

키랄 HPLC RT 7.64

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 4.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 505.44 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 151b)

키랄 HPLC RT 9.64

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.84 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.48-1.43 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 505.07 (MH)⁺;

(±)-메틸 3-클로로-5-(3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레이도)벤조에이트 (화합물 152)

ESI-MS (m/z) 435.2 (MH)⁺

라세미 화합물 152의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 152a 및 152b를 수득하였다:

메틸 3-클로로-5-(3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레이도)벤조에이트 (화합물 152a)

키랄 HPLC RT 8.10

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 435.1 (MH)⁺;

메틸 3-클로로-5-(3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레이도)벤조에이트 (화합물 152b)

키랄 HPLC RT 9.88

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 435.0 (MH)⁺;

(±)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 153)

ESI-MS (m/z) 504.31 (MH)⁺

라세미 화합물 153의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 153a 및 153b를 수득하였다:

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 153a)

키랄 HPLC RT 8.47

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.48 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 504.31 (MH)⁺;

1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 153b)

키랄 HPLC RT 9.59

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.48 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.94 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (s, 3H),1.46-1.43 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 504.31 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 154)

ESI-MS (m/z) 471.17 (MH)⁺

라세미 화합물 154의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 154a 및 154b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 154a)

키랄 HPLC RT 6.38

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 4.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 471.16 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 154b)

키랄 HPLC RT 8.17

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.61 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 4.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.39 - 0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 471.31 (MH)⁺;

(±)-1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)- 3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 155)

ESI-MS (m/z) 535.32 (MH)⁺

라세미 화합물 155의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 155a 및 155b를 수득하였다:

1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)- 3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 155a)

키랄 HPLC RT 4.88

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.98 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50-1.46 (m, 1H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.37-0.26 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 535.32 (MH)⁺;

1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)- 3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 155b)

키랄 HPLC RT 6.03

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.98 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 535.32 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 156)

ESI-MS (m/z) 501.31 (MH)⁺

라세미 화합물 156의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 156a 및 156b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 156a)

키랄 HPLC RT 5.56

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.87 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.49-1.46 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.32-0.28 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 501.4 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 156b)

키랄 HPLC RT 6.95

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.57 (d, J = 9.3 Hz,1H), 4.02 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50-1.45 (m,1H), 0.72-0.62 (m, 2H), 0.39-0.25 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 501.31 (MH)⁺;

(±)-1-(7-(sec-부틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 157)

ESI-MS (m/z) 443.2 (MH)⁺

라세미 화합물 157의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 157a 및 157b를 수득하였다:

1-(7-(sec-부틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 157a)

키랄 HPLC RT 7.30

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.17 (MH)⁺;

1-(7-(sec-부틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 157b)

키랄 HPLC RT 8.54

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.17 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 158)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.11 (MH)⁺;

라세미 화합물 158의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 158a 및 158b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 158a)

키랄 HPLC RT: 6.72분

1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 -7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.11 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 158b)

키랄 HPLC RT: 8.21분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 -7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.12 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 159)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.89 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 408.08 (MH)⁺;

라세미 화합물 159의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 159a 및 159b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 159a)

키랄 HPLC RT: 7.32분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.89 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 408.09 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 159b)

키랄 HPLC RT: 8.76분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.89 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 408.09 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 160)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.98 (MH)⁺;

라세미 화합물 160의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 160a 및 160b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 160a)

키랄 HPLC RT: 8.16분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.99 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 160b)

키랄 HPLC RT: 9.03분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.98 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 161)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58-3.35 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.06 (MH)⁺;

라세미 화합물 161의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 161a 및 161b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 161a)

키랄 HPLC RT: 6.98분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58-3.35 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.06 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 161b)

키랄 HPLC RT: 8.17분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58-3.35 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.08 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 162)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-_d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 5.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.01 (MH)⁺;

라세미 화합물 162의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 162a 및 162b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 162a)

키랄 HPLC RT: 7.03분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-_d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 5.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.01 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 162b)

키랄 HPLC RT: 8.27분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-_d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 5.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.01 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 163)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.09 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 421.02 (MH)⁺;

라세미 화합물 163의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 163a 및 163b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 163a)

키랄 HPLC RT: 6.88분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.09 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 421.03 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 163b)

키랄 HPLC RT: 8.13분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.09 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 421.05 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 164)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.98 (MH)⁺;

라세미 화합물 164의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 164a 및 164b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 164a)

키랄 HPLC RT: 8.16분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.99 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 164b)

키랄 HPLC RT: 9.48분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.99 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 165)

ESI-MS (m/z) 493.16 (MH)⁺

라세미 화합물 165의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 165a 및 165b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 165a)

키랄 HPLC RT: 7.23분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.63 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.42 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 165b)

키랄 HPLC RT: 8.46분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.64 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0, 3H); ESI-MS (m/z) 493.42 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 166)

ESI-MS (m/z) 489.42 (MH)⁺

라세미 화합물 166의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 166a 및 166b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 166a)

키랄 HPLC RT 6.86분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.74 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.84 (s,1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 5.55 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 489.17 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 166b)

키랄 HPLC RT 8.01분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.74 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (s,1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 5.54 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 489.17 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 167)

¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.12 (MH)⁺;

라세미 화합물 167의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 167a 및 167b를 수득하였다:

1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 167a)

키랄 HPLC RT: 6.12분

¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.11 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 167b)

키랄 HPLC RT: 7.11분

¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.12 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 168)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (s,1H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H).ESI-MS (m/z) 425.98 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 169)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.58 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 426.04 (MH)⁺;

1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(3,5-디클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 170)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.22-1.03 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 459.9 (MH)⁺;

1-(3-시아노-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 171)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.75 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 431.0 (MH)⁺;

1-(3-시아노-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 172)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz,1H), 2.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 431.1 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 173)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 439.9 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 174)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 440.1 (MH)⁺;

1-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 175)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 433.8 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 176)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.27 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 430.94 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 177)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 475.30 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 178)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.03-1.00 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 471.30 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 179)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.97 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.04 (s, 2H), 0.92 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 440.23 (MH)⁺;

1-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 180)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.76 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.01-1.00 (m, 2H), 0.90-0.87 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 505.2 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 181)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 425.96 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 182)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s,1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 424.95 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(3-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 183)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (s, 3H),2.25-2.15 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.19-1.11(m, 2H); ESI-MS (m/z) 483.30 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 184)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 459.01 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 185)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 488.81 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 186)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 421.97 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 187)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 391.87 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 188)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 9.46 (s, 1H), 8.58-8.49 (m, 2H), 8.12 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 427.98 (MH)⁺;

1-(5-클로로티오펜-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 189)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.32 (s, D2O 교환가능, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.61-3.47 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 367.0 (MH)⁺;

1-(5-클로로티오펜-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 190)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 9.32 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H, D2O 교환가능), 7.17-7.09 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 364.88 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 191)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.64-3.51 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 463.12 (MH)⁺;

1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 192)

¹HNMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 390.8 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 193)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.31 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.18 (t, J = 80.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 425.04 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 194)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 440.02 (MH)⁺; 및

1-(5-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 195)

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ:9.22 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 447.26 (MH)⁺.

실시예-82: (R) 또는 (S)-1-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 196a)의 제조 [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

및

실시예-83: (S) 또는 (R)-1-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 화합물 196b)의 제조 [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

단계-1: 키랄 분리: 라세미 메틸 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트를 키랄 컬럼을 사용하여 상응하는 거울상 이성질체들로 분할하였다 (피크-1 rt-4.89분 및 피크-2 rt-5.93분). [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음].

단계-2 및 단계-3: 7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산의 제조:단계-1에서 수득된 상기 두 거울상 이성질체를 실시예-20의 단계-4에서 라세미 에스테르의 가수분해에 대하여 설명된 유사한 절차에 따라 메탄올에서 수산화나트륨으로 처리함으로써 개별적으로 가수분해하여 상응하는 산 (피크-1 산 및 피크-2 산)을 수득하였다.

단계-4: (R) 또는 (S)-1-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 48a)의 제조 [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음].

밀봉 바이알에서 1,4-디옥산 (3 mL) 중의, 단계-3으로부터 수득된 7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산 (피크-1 산) (50 mg, 0.198 mmol)의 교반 용액에 DPPA (0.052 mL, 0.238 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 μL, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민 (38 mg, 0.194 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 (5 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 그 후 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 원하는 생성물 (10 mg, 14%)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 443.99 (MH)⁺.

단계-5: (S) 또는 (R)-1-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 196b)의 제조 [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

단계-4에 설명된 유사한 절차에 따라, 단계-2로부터 수득된 7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산 (피크-2 산)을 5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민과 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 444.11 (MH)⁺.

실시예-84: 실시예-82 또는 실시예-83에 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다:

(S) 또는 (R) -1-(5-클로로-6-(이속사졸-4-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 197) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 197을 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.35 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.64 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 445.04 (MH)⁺;

(R) 또는 (S) -1-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 198a) [입체화학을 잠정적으로 할당하면 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 198a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.28 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.99 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 198b) [입체화학을 잠정적으로 할당하면 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 198b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.28 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.96 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(3-클로로-4-(피라진-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 199) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 199를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.16 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 454.93 (MH)⁺;

(R) 또는 (S)-1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 200a) [입체화학을 잠정적으로 할당하면 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 200a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s,1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 5.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H),1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.17 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 200b) [입체화학을 잠정적으로 할당하면 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 200b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s,1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 5.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H),1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.12 (MH)⁺;

(R) 또는 (S) -1-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 201a) [입체화학을 잠정적으로 할당하면 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 201a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.11 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 201b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 201b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.00 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(3-클로로-4-(피리미딘-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 202) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 202를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 455.18 (MH)⁺;

(R) 또는 (S)-1-(3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 203a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 203a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 10.34 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.41 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.97 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 203b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 203b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 10.34 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.41 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 445.11 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 204) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 204를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.16 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.52 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.29 (MH)⁺;

(R) 또는 (S) -1-(5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 205a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 205a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.52 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.32 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 460.93 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 205b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 205b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.52 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.32 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 461.01 (MH)⁺;

(R) 또는 (S) -1-(5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 206a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 206a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.74 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 460.93 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 206b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 206b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.74 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 461.10 (MH)⁺;

(R) 또는 (S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 207a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 207a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.28 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.18 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.39 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.57-5.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ESI-MS (m/z) 460.18 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(3-(디플루오로메틸)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 207b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 207b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.28 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.18 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.39 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.57-5.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ESI-MS (m/z) 460.30 (MH)⁺;

(R) 또는 (S)-1-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 208a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 208a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.36 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 435.2 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 208b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 208b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.37 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 435.2 (MH)⁺;

(R) 또는 (S)-1-(5-클로로-2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 209a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 209a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.66 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.44 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 5.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 474.23 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(5-클로로-2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 209b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 209b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.66 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.44 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 5.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 474.15 (MH)⁺;

(R) 또는 (S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 210a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 210a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.32 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.5 Hz,1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5 & 2,5 Hz,1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H),3.31 (s, 3H) 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J =7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 477.30 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 210b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 210b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.32 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 477.06 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(3-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 211) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 211을 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.81 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 428.23 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 212) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 212를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.55 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 429.16 (MH)⁺;

(R) 또는 (S)-1-(6-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 213a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 213a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.52 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.55-5.46 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.59-1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.30 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(6-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 213b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 213b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.51 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.14 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 214) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 214를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (d, J= 2.5 Hz, 1H),7.77 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.59-6.96 (m, 2H), 5.50 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),1.53 (d, J= 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 477.30 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(3-클로로-4-(1H-이미다조l-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 215) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 215를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.16 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s,1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.29 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(3-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 216) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 216을 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 459.3 (MH)⁺;

(R) 또는 (S) -1-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 217a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (R) 또는 (S)일 수 있음]

화합물 217a를 실시예-82의 단계-4 중간체 (피크-1 산)를 사용하여 제조하였다; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.3 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 217b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 217b를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.46 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.36 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(5-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 218) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 218을 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 452.23 (MH)⁺;

(S) 또는 (R) -1-(5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 219) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 219를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.28 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.62-5.52 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.9 (MH)⁺;

(1S, 2S) 또는 (1R, 2R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 220a) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (1S, 2S) 또는 (1R, 2R)일 수 있음]

화합물 220a를 실시예-26의 단계-3으로부터 수득된 순수 거울상 이성질체-1을 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.03 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H),1.74-1.71 (m,1H), 1.15-1.09 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 471.0 (MH)⁺;

(1R, 2R) 또는 (1S, 2S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((1R,2R)-2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 220b) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (1R, 2R) 또는 (1S, 2S)일 수 있음]

화합물 60b를 실시예-27의 단계-4로부터 수득된 순수 거울상 이성질체-2를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.16 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.76-1.72 (m,1H), 1.15-1.00 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 471.0 (MH)⁺;

(S) 또는 (R)-1-(2-에톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 221) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 221을 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.69 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.00 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.43 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60-4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 523.1(MH)⁺; 및

(S) 또는 (R)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 222) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 222를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.40 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 412.1 (MH)⁺.

실시예-85: 1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 223)의 제조

실시예-73에 대하여 설명된 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.67 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 491.31 (MH)⁺.

실시예-86: 실시예-66에 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다:

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 224)

ESI-MS (m/z) 519.19 (MH)⁺

라세미 화합물 224의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 224a 및 224b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 224a)

키랄 HPLC RT = 5.09분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 519.19 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 224b)

키랄 HPLC RT: 6.23분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 519.19 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 225)

ESI-MS (m/z) 485.24 (MH)⁺

라세미 화합물 225의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 225a 및 225b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 225a)

키랄 HPLC RT: 4.64분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.57 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 485.17 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 225b)

키랄 HPLC RT: 5.24분

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.57 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 485.17 (MH)⁺.

실시예-87: 실시예-71에 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다.

(±)-1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-에톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 226)

ESI-MS (m/z) 549.02 (MH)⁺

라세미 화합물 226의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 226a 및 226b를 수득하였다:

1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-에톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 226a)

키랄 HPLC RT = 4.63분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.79 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.03 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.60-4.52 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.53-1.40 (m, 4H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.41-0.25 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 548.98 (MH)⁺;

1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-에톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 226b)

키랄 HPLC RT = 5.53분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.79 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.03 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.61-4.51 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.53-1.40 (m, 4H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.39-0.26 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 549.32 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 227)

ESI-MS (m/z) 472.30 (MH)⁺

라세미 화합물 227의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 227a 및 227b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 227a)

키랄 HPLC RT = 7.64분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.35-4.23 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 471.97 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 227b)

키랄 HPLC RT = 8.83분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.55 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s,2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.11-1.98 (m,1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 471.97 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 228)

ESI-MS (m/z) 484.30 (MH)⁺

라세미 화합물 228의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 228a 및 228b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 228a)

키랄 HPLC RT = 4.69분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.71 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.63-0.53 (m, 1H), 0.27-0.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 484.36 [(MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 228b)

키랄 HPLC RT = 5.64

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.71 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.27-0.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 484.36 (MH)⁺.

실시예-88: 실시예-32에서 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다:

(±)-7-(1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민. ESI-MS (m/z) 299.34 (MH)⁺ 및

(±)-7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민. GS-MS (m/z) 290.17(M)⁺.

실시예-89: 실시예-66에 대하여 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다:

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 229)

ESI-MS (m/z) 554.20 (MH)⁺

라세미 화합물 229의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 229a 및 229b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 229a)

키랄 HPLC RT = 4.71분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 4.79-4.64 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.94-1.75 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 554.30 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 229b)

키랄 HPLC RT = 6.11분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.81-4.63 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.94-1.75 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 554.20 (MH)⁺;

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 230)

ESI-MS (m/z) 546.20 (MH)⁺

라세미 화합물 230의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 230a 및 230b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 230a)

키랄 HPLC RT = 4.34분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.63 (s, 1H, D2O 교환가능), 10.00 (s, 1H, D2O 교환가능 9.14 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 5.21 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.44 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 546.20 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 230b)

키랄 HPLC RT = 5.31분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.64 (s, 1H, D2O 교환가능), 10.00 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.14 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 5.21 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.44 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 546.20 (MH)⁺;

(±)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 231)

ESI-MS (m/z) 511.98 (MH)⁺

라세미 화합물 231의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 231a 및 231b를 수득하였다:

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 231a)

키랄 HPLC RT = 6.76분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-_d6) δ 10.48 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.93 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.20 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 512.00 (MH)⁺;

1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 231b)

키랄 HPLC RT = 8.57분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.48 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.93 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.20 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 511.99 (MH)⁺.

실시예-90: (±)-2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산의 제조

단계-1: 에틸 2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: THF (20 mL) 중 에틸 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (600 mg, 2.140 mmol)의 (-78℃) 냉각 및 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.21 mL, 3.21 mmol)를 적가하고, 그 후 상기 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 메틸 요오다이드 (0.294 mL, 4.71 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 온도에서 2시간 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL), 이어서 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물 (550 mg, 87%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.60 (s, 1H), 5.26 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.37 (q , J = 6.5 Hz, 2H) , 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 295.1 (MH)⁺.

단계-2: 2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산: 에탄올 (15 mL) 중 에틸 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (550 mg, 1.96 mmol)의 교반 용액에, 물 ( 3mL)에 용해시킨 NaOH (157 mg, 3.92 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발시키고, 잔사를 물 (3 mL)로 희석시키고, 수성 염산 용액 (10%)으로 산성화하고, 침전된 고형물을 여과 제거하고, 건조시켜 표제 화합물 (500 mg, 96%)을 백색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 5.31 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 267.21 (MH)⁺.

실시예-91: 실시예-80에 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다:

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 232)

ESI-MS (m/z) 493.30 (MH)⁺

라세미 화합물 232의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 232a 및 232b를 수득하였다:

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 232a)

키랄 HPLC RT = 5.35분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.69 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.30 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 232b)

키랄 HPLC RT = 5.98분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.69 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.30 (MH)⁺;

(±)-1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 233)

ESI-MS (m/z) 458.04 (MH)⁺

라세미 화합물 233의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 233a 및 233b를 수득하였다:

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 233a)

키랄 HPLC RT = 6.60분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.60 (s,1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.55 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.2 (MH)⁺;

1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 233b)

키랄 HPLC RT = 8.21분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H),1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H).ESI-MS (m/z) 458.4 (MH)⁺.

실시예-92: N2-(티아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2,5-디아민의 제조.

단계-1: N-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일) 티아졸-2-아민: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 8.83 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (5.75 g, 17.66 mmol)을 첨가하고, 내용물을 질소로 30분 동안 퍼지하고, 이어서 티아졸-2-아민 (1.32 g, 13.24 mmol), 잔트포스 (0.511 g, 0.883 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (0.808 g, 0.883 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.850 g (33%)의 표제 화합물을 무색 검으로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.32 (s, 1H), 9.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 291.21 (MH)⁺.

단계-2: N2-(티아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2, 5-디아민: 25℃에서 에탄올 (10 mL) 중 N-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 (0.3 g, 1.03 mmol)의 교반 용액에 SnCl_2.2H₂O(0.933 g, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, 10% NaOH로 염기성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.120 g (45%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H, s와 중복, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.25 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 261.15 (MH)⁺.

실시예-93: N-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일) 아세트아미드의 제조.

단계-1: 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민: MeOH 중 암모니아 용액 (7 N, 150 mL, 1.05 mol) 및 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸) 피리딘 (15 g, 66.2 mmol)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 물 (100 mL)로 희석시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시켜 11 g (80%)의 표제 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 208.33 (MH)⁺.

단계-2: N-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일) 아세트아미드: 디클로로메탄 (20 mL) 중 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2 g, 9.66 mmol)의 교반 용액에 DMAP (1.29 g, 10.62 mmol), Et₃N (2.69 mL, 19.31 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.758 mL, 10.62 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 탄산칼륨 수용액 (1 M)으로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 1.1 g (46%)의 표제 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.73 (s, 1H), 9.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 249.80 (MH)⁺.

단계-3: N-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일) 아세트아미드: 25℃에서 에탄올 (7 mL) 중 N-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.7 g, 2.81 mmol)의 의 교반 용액에 SnCl₂.2H₂O(2.134 g, 11.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, 10% NaOH로 염기성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 300 mg (49%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 1.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 220.20 (MH)⁺.

실시예-94: (R)-N2-(1-메톡시프로판-2-일)-N2-메틸-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2, 5-디아민의 제조.

단계-1: tert-부틸 (R)-(1-메톡시프로판-2-일) (메틸) 카르바메이트: 0℃에서 THF (30 mL) 중 (R)-tert-부틸 (1-하이드록시프로판-2-일) 카르바메이트 (3.00 g, 17.12 mmol)의 교반 용액에 NaH (광유 중 60%) (2.74 g, 68.5 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. MeI (4.28 ml, 68.5 mmol)를 상기 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)의 적가에 의해 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 2.0 g (57%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.34-4.10 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 204.92 (MH)⁺.

단계-2: (R)-1-메톡시-N-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 (1-메톡시프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (2.0 g, 9.84 mmol)의 교반 용액에 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4 M, 24.60 mL, 98 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC에서 모니터링되는 바와 같은 반응의 완료 후, 반응 매스를 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 공동증류하여 1.0 g (73%)의 (R)-1-메톡시-N-메틸프로판-2-아민을 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

단계-3: (R)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-N-메틸-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민: DMF (10 mL) 중 (R)-1-메톡시-N-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (1.017 g, 7.28 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (3.02 g, 21.85 mmol) 및 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸) 피리딘 (1.650 g, 7.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC에서 모니터링되는 바와 같은 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 1.0 g (47%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 293.93 (MH)⁺.

단계-4: (R)-N2-(1-메톡시프로판-2-일)-N2-메틸-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2, 5-디아민: 에탄올:물 (5:1; 24 mL) 중 (R)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-N-메틸-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1.0 g, 3.41 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (1.90 g, 34.1 mmol) 및 NH₄Cl (1.824 g, 34.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하고, 합한 여과액을 농축시켜 0.5 g (58%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 264.21 (MH)⁺.

실시예-95: 6-(메톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민

단계-1: 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민에탄올:물:THF (2:2:1, 150 mL) 중 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (10.0 g, 44.1 mmol)의 용액에 NH₄Cl (16.53 g, 309 mmol) 및 철 분말 (17.26 g, 309 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 베드에서 여과시키고, 여과액 베드를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시켜 8.0 g (92%)의 표제 생성물을 갈색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 197.26 (MH)⁺.

단계-2: 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-(디-tert-부틸옥시카르보닐)아민: 피리딘 ( 70 mL) 중 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (7.00 g, 35.6 mmol)의 교반 용액에 DMAP (0.218 g, 1.781 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (12.40 mL, 53.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 8.0 g (56%)의 표제 생성물을 무색 검으로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 18H); ESI-MS (m/z) 396.99 (MH)⁺.

단계-3: 5-(트리플루오로메틸)-6-비닐피리딘-3-( 디-tert-부틸옥시카르보닐 )아민: 질소 하에 톨루엔 (80 mL) 중 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-(디-tert-부틸옥시카르보닐)아민 (8.0 g, 20.16 mmol)의 교반 용액에 트리부틸(비닐)스탄난 (12.79 g, 40.3 mmol) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (1.415 g, 2.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 6 g (77%)의 표제 생성물을 담황색 고형물로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 18H).

단계-4: 5-( 디-tert-부틸옥시카르보닐 )아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데하이드 (5)

아세톤:CH₃CN, H₂O(1:1:1) (180 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-6-비닐피리딘-3-(디-tert-부틸옥시카르보닐 )아민 (6.0 g, 15.45 mmol)의 교반 용액에 NaIO₄ (9.91 g, 46.3 mmol) 및 OsO₄ (0.39 g, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 5.5 g (92%)의 표제 생성물을 무색 검으로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.08 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 18H); ESI-MS (m/z) 390.94 (MH)⁺.

단계-5: (5-(디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올: 메탄올 (70 mL) 중 5-(디-tert-부틸옥시카르보닐 )아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데하이드 (5.5 g, 14.09 mmol)의 용액에 NaBH₄ (0.800 g, 21.13 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 4.5 g (81%)의 표제 생성물을 무색 검으로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 6.0, 1.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 18H); ESI-MS (m/z) 393.04 (MH)⁺.

단계-6: (5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올:디클로로메탄 (10 mL) 중 (5-(디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올 (600 mg, 1.52 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 6.09 mL, 24.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 포화 NaHCO₃ (100 mL)으로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 200 mg (85%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 193.26 (MH)⁺.

단계-7: 6-(메톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민: THF (10 mL) 중 (5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올 (192 mg, 1.00 mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 48 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 요오도메탄 (0.068 ml, 1.093 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응물을 포화 NH₄Cl (10 mL)로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 150 mg (73%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.24 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 207.01(MH)⁺.

실시예-96: 실시예-83에 설명된 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 상응하는 중간체로부터 제조하였다:

1-(6-((S)-2-아미노프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-((S 또는 R)-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 하이드로클로라이드 (화합물 234) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음].

화합물 234를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 3H), 5.49 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ESI-MS (m/z) 485.4 (MH)⁺ (유리 염기);

1-(7-((S 또는 R)-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 235) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음].

화합물 235를 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.00 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53-5.46 (m, 1H), 3.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 513.2 (MH)⁺;

(S 또는 R)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(티아졸-2-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 236) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 236을 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.07 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 509.91 (MH)⁺;

(S 또는 R)-N-(5-(3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레이도)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 237) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 237을 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 10.34 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 469.30 (MH)⁺;

(S 또는 R)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(메톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 238) [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음]

화합물 238을 실시예-83의 단계-5 중간체 (피크-2 산)를 사용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.37 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 456.29 (MH)⁺.

실시예-97: 6-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민의 제조

단계-1: 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민: 아세토니트릴 (100 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (5.4 g, 33.3 mmol)의 용액에 NBS (5.93 g, 33.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (25 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 6.5 g (81%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 241.08 (MH)⁺.

단계-2: 5-브로모-2-(1H-테트라졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘: 아세트산 (15 mL) 중 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2.5 g, 10.37 mmol)의 용액에 NaN₃ (0.776 g, 11.93 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (1.90 mL, 11.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 잔사를 포화 NaHCO₃ (20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (25 mL×4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 0.6 g (20%)의 표제 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 294.96 (MH)⁺.

단계-3: 6-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민: 25℃에서 DMSO (5 mL) 중 5-브로모-2-(1H-테트라졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.400 g, 1.360 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (0.564 g, 4.08 mmol), 프롤린 (0.063 g, 0.544 mmol), CuI (0.052 g, 0.272 mmol) 및 염화암모늄 (0.291 g, 5.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 매스를 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL×4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (40:60)를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (0.087 g, 0.378 mmol, 27.8%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 231.20 (MH)⁺.

실시예-98: (S 또는 R)-1-(6-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 239)의 제조 [입체화학을 잠정적으로 할당할 경우 이것은 (S) 또는 (R)일 수 있음].

단계-1: tert-부틸 (S 또는 R)-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: 25℃에서 t-BuOH (34.1 mL, 357 mmol) 중 (S 또는 R)-7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산 (6.0 g, 23.78 mmol)의 교반 용액에 DPPA (5.62 ml, 26.2 mmol) 및 Et₃N (9.94 ml, 71.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 5.5 g (71%)의 표제 생성물을 무색 검으로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.59-1.50 (m, 12H); ESI-MS (m/z) 224.24 (MH)⁺.

단계-2: (S 또는 R)-7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: DCM (20 mL) 중 단계 1 중간체 (4.2 g, 12.99 mmol)의 교반 용액에 TFA (15.01 mL, 195 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHCO₃ (100 mL)으로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 3.3 g (68%)의 표제 생성물을 무색 검으로 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 5.53 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.9, Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 223.92 (MH)⁺.

단계-3: (S 또는 R)-1-(6-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아: 실시예-71에 설명된 절차에 따라 단계-2 중간체를 6-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민과 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.77 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 480.3 (MH)⁺.

실시예-99: 7-(2-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민

단계-1: tert-부틸 (7-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: THF (20 mL) 중 tert-부틸 (7-포르밀-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (3.50 g, 11.93 mmol)의 (-78℃) 냉각 및 교반 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (26.2 mL, 26.2 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙냉 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (2.20 g, 55.0%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 6.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.92-5.62 (m, 2H), 5.07-4.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.68-2.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 336.34 (MH)⁺.

단계-2: tert-부틸 (7-(2-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)카르바메이트: DCM (20 mL) 중 단계-1 중간체 (2.0 g, 5.96 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 디에틸아연 (59.6 mL, 59.6 mmol, 헥산 중 1 M), 이어서 디요오도메탄 (4.81 mL, 59.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 그 후 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 원하는 생성물 (0.45 g, 21.60%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.16 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 6.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.34 (m, 1H), 0.79-0.68 (m, 1H), 0.44-0.30 (m, 1H), 0.33-0.18 (m, 1H), 0.05 - -0.17 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 350.28 (MH)⁺.

단계-3: 1-(6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)-2-사이클로프로필에탄올: DCM (5.0 mL) 중 단계-2 중간체 (0.38 g, 1.087 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 염산 (5.44 mL, 21.75 mmol, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 중탄산나트륨 용액 (3 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 70% EtOA)에 의해 표제 화합물 (0.20 g, 74%)로 정제하였다. ESI-MS (m/z) 250.14 (MH)⁺.

단계-4: 7-(2-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민: THF (5 mL) 중 단계-3 중간체 (0.22 g, 0.882 mmol)의 (0℃) 냉각 및 교반 용액에 NaH (0.039 g, 0.971 mmol)를 일부씩 첨가하고, 그 후 상기 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 THF (1 mL) 중 요오도메탄 (0.066 mL, 1.059 mmol)의 용액을 상기 교반 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후 0℃에서 추가 3시간 동안 계속하여 교반시켰다. 반응 매스를 에틸 아세테이트 (5 mL), 이어서 물 (2 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 여과시켰다. 여과액을 회전 증발시키고, 조 매스를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제로서 헥산 중 70% EtOA)로 정제하여 표제 화합물 (0.08 g, 0.304 mmol, 34%)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.03 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.36-5.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.53-1.34 (m, 1H), 0.74-0.60 (m, 1H), 0.46-0.30 (m, 1H), 0.24-2.21 (m, 1H), 0.12 - -0.02 (m, 1H), -0.08 - -0.16 (m, 1H).

실시예-100: 실시예-66에 설명된 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:

(±)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(2-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 240)

ESI-MS (m/z) 519.36 (MH)⁺

라세미 화합물 240의 키랄 분리를 키랄 컬럼을 사용하여 실시하여 하기 이성질체 240a 및 240b를 수득하였다.

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(2-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 240a)

키랄 HPLC RT = 6.50분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.67 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.22-2.06 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 0.78-0.70 (m, 1H), 0.41-0.29 (m, 1H), 0.27-0.21 (m, 1H), 0.09-0.02 (m, 1H), -0.06 - -0.14 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 519.06 (MH)⁺;

1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(2-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 240b)

키랄 HPLC RT = 7.69분

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.67 (s, 1H, D2O 교환가능), 9.10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.22-2.06 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 0.78-0.70 (m, 1H), 0.42-0.29 (m, 1H), 0.28-0.21 (m, 1H), 0.09-0.02 (m, 1H), -0.06 - -0.15 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 519.07 (MH)⁺.

실시예-101: MALT1의 생화학적 분석

MALT1 저해제의 생화학적 효력을 전장 MALT1 효소를 이용한 형광 기반의 분석법을 사용하여 테스트하였다. 분석 원리는 아르기닌 잔기 뒤에서의 MALT1에 의한 우선 절단을 이용한다. 따라서, 이용되는 기질은 테트라펩티드 (Ac-Leu-Arg-Ser-Arg-AMC; 카탈로그 번호 SMAMC013, 에스엠 바이오케미칼즈(SM Biochemicals))이며, 이것은 활성 MALT1에 의해 절단되어 형광성인 AMC를 방출한다. MALT1 프로테아제 저해제의 첨가시에, 단백질 분해 활성 (및 이에 따른 AMC 형광)은 용량 의존적 방식으로 감소된다. 효소 반응의 동역학적 특성화는 반응의 미카엘리스(Michaelis) 상수, Km(대략 130 μM)의 결정에 의해 측정하였다. 분석용 완충제는 50 mM MES, 150 mM NaCl, 0.1%(w/v) CHAPS, 1 M 암모늄 시트레이트 및 10 mM DTT (pH = 7)로 이루어졌다. 상기 분석을, 블랙 마이크로타이터 스퀘어 웰 플레이트(black microtiter square well plate)(옵티플레이트(Optiplate) 384-F, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 384웰 플레이트 포맷용으로 확립하였다. 테스트 화합물을 10 mM의 스톡 농도로 100% DMSO에 용해시켰다. 먼저 연속 희석물을 100% DMSO에서 만들었다. DMSO의 최종 농도는 0.5 중량%였다.

MALT1 저해제에 의한 MALT1 프로테아제 활성의 저해 정도의 결정을 위하여, 10 μl의 테스트 화합물 용액들을 10 μl의 MALT1 전장 단백질 (100~300 ng의 단백질 / 웰)과 함께 실온에서 2시간 동안 예비인큐베이션하였다. 이것에 이어서 10 μl의 기질을 100 μM의 최종 농도로 첨가하였다(추가 4~12시간 동안). 분석 신호의 증가는 이 기간에 걸쳐 선형이었으며, 효소 함량의 증가에 비례하였다. 전형적으로 테스트 화합물의 최종 농도는 다른 3.16 및 3 연속 희석물에서 10000 nM 내지 0.03 nM의 범위였다. 반응에 대한 양성 대조군은 효소 및 DMSO를 함유하였으며(테스트 화합물을 전혀 포함하지 않음), 100% 효소 활성을 갖는 것으로 간주되었고(0% 저해), 완충제 및 DMSO만을 함유하는 음성 대조군(효소를 전혀 포함하지 않음)은 효소 활성을 갖지 않는 것으로 간주되었다(100%의 저해율). 형광을 스펙트라 맥스(Spectra Max) 플레이트 판독기(몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))에서 기록하였으며, 이때 형광 여기는 360 nm에서 기록하고 방사는 460 nm에서 기록하였다. 하기 식에 따라 기준으로서 양성 대조군 및 음성 대조군을 사용하여 형광 단위를 저해 백분율로 환산하였다.

양성 대조군 = 효소 + 기질 + DMSO를 함유하는 반응물

음성 대조군 = 기질 + DMSO를 함유하지만 효소는 없는 반응물

개개의 화합물의 IC₅₀ 값을 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)(미국 소재의 그래프 패드 소프트웨어, 인크(Graph Pad software, Inc))을 이용한 비선형 회귀 분석(Non Linear Regression Analysis)으로 계산하였다.

본 발명의 실시 형태에 따른 화합물의 Malt 1 저해 IC₅₀ 값이 하기 표 1에 제공되어 있다: IC₅₀이 1 nM 내지 50 nM인 화합물을 군 A 하에 그룹화하고, IC₅₀이 51 nM 내지 100 nM인 화합물을 군 B 하에 그룹화하고, IC₅₀이 101 nM 내지 500 nM인 화합물을 군 C 하에 그룹화한다.

[표 1]

실시예-102: NF-κB 리포터 분석

NF-κB 리포터 분석을 수행하여 MALT1 저해 매개된 NF-κB 전사 활성 감소에 대하여 스크리닝하였다. 이 목적을 위하여, MALT1을 HEK-293-NF-κB-Luc 세포주에서 안정하게 과다발현시켰다. 세포를 폴리-D-라이신 코팅된 96웰 플레이트에서, 선발 마커를 함유하는 배양 배지(DMEM + 10% FBS + 50 μg/ml의 하이그로마이신 + 500 μg/ml의 게네티신)에 접종하고, 하룻밤 부착되게 하였다. 다음날, 세포를 24시간 동안 다양한 농도의 테스트 화합물로 처리하였다. 테스트 화합물을 이용한 24시간의 처리 후, 배지를 각각의 웰로부터 제거하고, 브라이트 글로(Bright Glo)^TM (미국 소재의 프로메가(Promega)) 기질을 첨가하고, 주위 온도에서 추가 10분 동안 인큐베이션하였다. 발광을 NF-κB 리포터 활성의 검출을 위하여 측정하였다. RLU(상대 발광 단위)는 NF-κB 활성에 정비례하였다. NF-κB 활성의 저해율(%)을 하기 식에 따라 단독의 0.1% DMSO를 포함하는 배지를 함유하는 샘플에 대하여 계산하였다:

본 발명의 화합물의 NF-κB 저해 IC₅₀ 값이 하기 표 2에 제공되어 있다: IC₅₀이 1 nM 내지 100 nM인 화합물을 군 A 하에 그룹화하고, IC₅₀이 101 nM 내지 500 nM인 화합물을 군 B 하에 그룹화하고, IC₅₀이 501 nM 내지 1500 nM인 화합물을 군 C 하에 그룹화한다.

[표 2]

실시예-103: 항암 분석 (14일)

96웰 플레이트에서 배양 배지(IMDM + 20% FBS)에 접종한 OCI-Ly-10 세포 (UHN, 캐나다)를 다양한 농도의 테스트 화합물로 처리하였다. 세포를 14일의 기간 동안 처리하였으며(세포 컨플루언시(confluency)에 따라 13 내지 15일), 이때 5일째마다 새롭게 처리하였다. 첫 번째 처리 후, 모든 후속 처리를 위하여, 세포를 원심분리하고, 이미 사용한 배지는 제거하고, 테스트 화합물을 함유하는 신선 배지를 첨가하였다. 세포 생존성을 제조업자의 지시에 따라 CCK-8 키트(중국 소재의 도진도 래보러토리즈(Dojindo Laboratories))를 사용하여 평가하였다. 플레이트를 비색계에서 판독하고, 흡광도를 탐지하였다. (450 nm에서의 탐지; 650 nm에서 배경 보정). 저해율(%)을 하기 식에 따라 단독의 0.1% DMSO를 포함하는 배지를 함유하는 샘플에 대하여 계산하였다:

본 발명의 화합물의 Ly-10(14d) 저해 IC₅₀ 값이 하기 표 3에 제공되어 있다:IC₅₀이 0.1 nM 내지 25 nM인 화합물을 군 A 하에 그룹화하고, IC₅₀이 26 nM 내지 100 nM인 화합물을 군 B 하에 그룹화하고, IC₅₀이 101 nM 내지 250 nM인 화합물을 군 C 하에 그룹화하고, IC₅₀이 251 nM 내지 500 nM인 화합물을 군 D 하에 그룹화하고, IC₅₀이 501 nM 내지 1500 nM인 화합물을 군 E 하에 그룹화한다.

[표 3]

본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참고 문헌은, 각각의 참고 문헌이 개별적으로, 그리고 구체적으로 참고로 포함되는 것으로 지시되고 본원에 그 전체가 개시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 설명의 맥락에서(특히 하기 청구범위의 맥락에서) 단수형 용어("a", "an" 및 "the") 및 용어 "적어도 하나" 및 유사 지시 대상의 사용은, 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 또는 문맥에 의해 명백하게 반박되는 것이 아닌 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 하나 이상의 아이템의 목록 뒤에 오는 "적어도 하나"(예를 들어, "A 및 B 중 적어도 하나")라는 용어의 사용은, 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 또는 문맥에 의해 명백하게 반박되는 것이 아닌 한, 열거된 아이템(A 또는 B)으로부터 선택되는 하나의 아이템 또는 열거된 아이템(A 및 B) 중 둘 이상의 임의의 조합을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. "포함하는", "갖는", "포함하고 있는", 및 "함유하는"이라는 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 개방형 용어(즉, "포함하고 있지만 한정되는 것은 아닌"을 의미함)로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 기재는, 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 단순히 그 범위 내에 있는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서의 역할을 하는 것으로 의도되며, 각각의 별개의 값은 마치 이것이 본원에 개별적으로 기재되는 것처럼 본 명세서 내에 포함된다. 본원에 개시된 모든 방법은, 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 또는 문맥에 의해 달리 명백하게 반박되는 것이 아닌 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의, 그리고 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 의도되며, 달리 주장되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서에서의 어떠한 언어도, 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실행에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명의 바람직한 실시 형태가 본원에 개시되어 있으며, 이는 본 발명을 실시하기 위한 본 발명자에게 공지된 최상의 모드를 포함한다. 전술한 설명을 읽을시에 이러한 바람직한 실시 형태의 변화가 당업자에게 자명해질 수 있다. 본 발명자는, 적절할 경우 숙련자가 이러한 변화를 이용할 것으로 예상하며, 본 발명자는 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 것과 달리 실시될 것으로 생각한다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용되는 바와 같은 본원에 첨부된 청구범위에 기재된 요지의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 게다가, 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 또는 문맥에 의해 달리 명백하게 반박되는 것이 아닌 한, 상기에 기술된 요소들의, 모든 가능한 변화에서의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.

Claims (36)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
   [화학식 I]
   

   

   
   [여기서,
   R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며;
   R²는
   a) 알킬, 또는 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, -OR⁴, -C(=O)OH, -SO₂(알킬), -C(=O)O(알킬), -NR⁵R^5a, -NR⁵C(=O)R⁶, -C(=O)R⁶, 및 -C(=O)NR⁵R^5a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬,
   b) 사이클로알킬, 또는 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환 알킬, -OR⁴, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -C(=O)R⁶,및 -C(=O)NR⁵R^5a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬,
   c) 사이클로알케닐,
   d) 시아노,
   e) 치환 또는 비치환 아릴,
   f) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
   g) 헤테로사이클릴, 또는 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 중 어느 하나에서 치환된 헤테로사이클릴로서, 헤테로사이클릴이 고리 탄소 원자에서 치환될 경우 이것은 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환 알킬, 사이클로알킬, -OR⁴, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -C(=O)NR⁵N^5a, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R⁵, 및 -N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클릴 기가 고리 질소에서 치환될 경우 이것은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO₂(알킬), -C(=O)R⁶,C(=O)O(알킬), -C(=O)N(H)R⁵, 및 -C(=O)N(알킬)R⁵로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된, 헤테로사이클릴,
   h) -NR^aR^b (여기서, R^a 및 R^b는 수소, 사이클로알킬, 및 알킬, 또는 옥소 (=O), 할로겐, 사이클로알킬, -OR⁴, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되며;
   R³은
   a) 헤테로아릴, 또는 할로겐, 시아노, -COOR^4b, -OR^4a, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 니트로, -SO₂알킬, -SO₂NH(알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(CF₃), -SO₂N(알킬)₂, -NHSO₂(알킬), -COR⁶, -CON(H)OH, -CONR⁵R^5a, -N(R⁵)COR^5a, 및 -NR⁵R^5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
   b) 아릴, 또는 할로겐, 시아노, -COOR^4b, -OR^4a, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 니트로, -SO₂알킬, -SO₂NH(알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(CF₃), -SO₂N(알킬)₂, -NHSO₂(알킬), -COR⁶, -CONR⁵R^5a, -CO(NH)OH, -N(R⁵)COR^5a, -NR⁵R^5a, 및 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,
   c) 헤테로사이클릴, 또는 옥소 (=O) 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴, 및
   d)

   

   (여기서, X는 할로겐이며, 고리 A는 S, O, 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자(들)를 포함하는 복소환식 고리로서, 이는 옥소 (=O) 기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며;
   R⁴는 수소, 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되며;
   R^4a는
   a) 수소, 알킬, 및 사이클로알킬, 및
   b) 할로겐, -O-알킬, -NR⁵R^5a, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬로부터 선택되며;
   R^4b는 수소 및 알킬로부터 선택되며;
   R⁵ 및 R^5a는 각각 독립적으로
   a) 수소, 알킬, 및 사이클로알킬,
   b) -O-알킬, -NH₂, 및 -CONH₂로 치환된 알킬,
   c) 헤테로아릴, 및
   d) 알킬로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
   R⁶은 알킬, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬로부터 선택되며;
   알킬 기가 치환될 경우, 이것은 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR⁷, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR⁸R^8a, -NR⁸C(=O)R⁹, 및 -C(=O)NR⁸R^8a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;
   아릴 기가 치환될 경우, 이것은 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -OR⁷, -NR⁸R^8a, -NR⁸C(=O)R⁹, -C(=O)R⁹, -C(=O)NR⁸R^8a, -SO₂-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;
   헤테로아릴 기가 치환될 경우, 이것은 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR⁷, -NR⁸R^8a, -NR⁷C(=O)R⁹, -C(=O)R⁹, -C(=O)NR⁸R^8a, -SO₂-알킬, -C(=O)OH, 및 -C(=O)O-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;
   헤테로사이클릴 기가 치환될 경우, 이것은 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로 원자 중 어느 하나에서 치환되고, 이것이 고리 탄소 원자에서 치환될 경우, 이것은 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 퍼할로알킬, -OR⁷,-C(=O)NR⁸R^8a, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R⁸, 및 -N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며; 헤테로사이클 기가 고리 질소에서 치환될 경우, 이것은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO₂(알킬), -C(=O)R⁹,및 -C(=O)O(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되고; 헤테로사이클 기가 고리 황에서 치환될 경우, 이것은 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기(들)로 치환되며;
   R⁷은 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며;
   R⁸ 및 R^8a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며;
   R⁹는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택됨].
2. 제1항에 있어서, R¹은 수소 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 수소, 메틸, 에틸, 및 -CF₃으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 다음으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
   a) 알킬, 또는 할로겐, 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, -OR⁴, -NR⁵R^5a, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬,
   b) 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 알킬로 치환된 사이클로알킬,
   c) 사이클로알케닐,
   d) 치환 또는 비치환 아릴,
   e) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
   f) 헤테로사이클릴, 또는 고리 탄소 원자에서 할로겐, -OR⁴, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴, 및
   g) -NR^aR^b (여기서, R^a 및 R^b는 사이클로알킬, 및 알킬, 또는 사이클로알킬, OR⁴, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택됨).
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 다음으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
   

   

   
   

   

   .
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³는 다음으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
   a) 할로겐, 시아노, -OR^4a, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
   b) 할로겐, 시아노, -OR^4a, COOR^4b, 치환 또는 비치환 알킬, 및 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
   c) 옥소 (=O) 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴, 및
   d)

   

   (여기서, X는 염소이며, 고리 A는 N을 포함하는 복소환식 고리로서, 이는 옥소 (=O) 기로 선택적으로 치환됨).
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R³는 다음으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
   

   

   
   

   

   
   

   
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 수소 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R^4a는 알킬, 또는 할로겐, -O-알킬, -NR⁵R^5a, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R^4b는 알킬인, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R^5a는 각각 독립적으로 알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되며;
    R²는
    a) 알킬, 또는 할로겐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR⁴, -NR⁵R^5a, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬,
    b) 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 알킬로 치환된 사이클로알킬,
    c) 사이클로알케닐,
    d) 치환 또는 비치환 아릴,
    e) 치환 또는 비치환 헤테로아릴,
    f) 헤테로사이클릴, 또는 고리 탄소 원자에서 할로겐, -OR⁴, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴, 및
    g) -NR^aR^b (여기서, R^a 및 R^b는 사이클로알킬, 및 알킬, 또는 사이클로알킬, OR⁴, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되며;
    R³은
    a) 할로겐, 시아노, -OR^4a, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
    b) 할로겐, 시아노, -OR^4a, COOR^4b, 치환 또는 비치환 알킬, 및 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
    c) 옥소 (=O) 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴, 및
    d)

    

    (여기서, X는 염소이며, 고리 A는 N을 포함하는 복소환식 고리로서, 이는 옥소 (=O) 기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹은 수소, 메틸, 에틸, 및 -CF₃으로부터 선택되며;
    R²는
    

    

    
    

    

    로부터 선택되며;
    R³은
    

    

    
    

    

    
    

    

    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로 [5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 1);
    1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 2);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 3);
    1-(5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 4);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아 (화합물 5);
    1-(5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2 메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 6);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 7);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 8);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 9);
    1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 10);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 11);
    1-(2-시아노피리딘-4-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 12);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2,7-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 13);
    1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(2,7- 디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 14);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 15);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 16);
    1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 17);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 18);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 19);
    1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 20);
    1-(5-클로로-2-옥소인돌린-7-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 21);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 22);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 23);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 24);
    1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-에틸-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 25);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-에틸-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 26);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 27);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-모르폴리노티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 28);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 29);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 30);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-에틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 31);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 32);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(2-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 33);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1,2-디메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 34);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 35);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 36);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 37);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 38);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 39);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(피페리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 40);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 41);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 42);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((2,3-디메톡시프로필)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 43);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 44);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 45);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((1,3-디메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 46);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 47);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 48);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 49);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 50);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 51);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(3-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 52);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 53);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 54);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-((2-메톡시프로필)(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 55);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 56);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 57);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 58);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 59);
    1-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 60);
    1-(5-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 61);
    1-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 62);
    1-(3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 63);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 64);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 65);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 66);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 67);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(2- 메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 68);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 69);
    1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 70);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 71);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 72);
    1-(5-클로로-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 73);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 74);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 75);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 76);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 77);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 78);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 79);
    1-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 80);
    1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 81);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 82);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 83);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시(페닐)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 84);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 85);
    1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 86);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 87);
    1-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 88);
    1-(5-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 89);
    1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 90);
    1-(5-클로로-2-메톡시-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 91);
    1-(5-클로로-6-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 92);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 93);
    1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 94);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 95);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 96);
    1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 97);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 98);
    1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 99);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메틸)아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 100);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 101);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 102);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 103);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 104);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 105);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 106);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 107);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 108);
    1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 109);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(디메틸아미노)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 110);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 111);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-모르폴리노티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 112);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 113);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 114);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 115);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-에틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 116);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 117);
    1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 118);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 119);
    1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 120);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 121);
    1-(5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 122);
    1-(5-클로로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 123);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 124);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 125);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 126);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 127);
    1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 128);
    1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 129);
    1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (화합물 130);
    1-(5-클로로-2-메톡시-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 131);
    1-(5-클로로-2-메톡시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 132);
    1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아 (화합물 133);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 134);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 135);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 136);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로푸란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 137);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 138);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 139);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 140);
    1-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 141);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 142);
    1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 143);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 144);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 145);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 146);
    1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 147);
    1-(5-클로로-6-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 148);
    1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 149);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 150);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 151);
    메틸 3-클로로-5-(3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레이도)벤조에이트 (화합물 152);
    1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 153);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 154);
    1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 155);
    1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 156);
    1-(7-(sec-부틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아 (화합물 157);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 158);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 159);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 160);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 161);
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 162);
    1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 163);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 164);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 165);
    1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 166);
    1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-에톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 167);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 168);
    1-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 169);
    1-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(3,5-디클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 170);
    1-(3-시아노-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 171);
    1-(3-시아노-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 172);
    1-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 173);
    1-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 174);
    1-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 175);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(메톡시메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 176);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 177);
    1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 178);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 179);
    1-(2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸사이클로프로필)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 180);
    1-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 181);
    1-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 182);
    1-(3-클로로-4-(3-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 183);
    1-(5-클로로-2-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 184);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 185);
    1-(5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 186);
    1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 187);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 188);
    1-(5-클로로티오펜-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 189);
    1-(5-클로로티오펜-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 190);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 191);
    1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 192);
    1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 193);
    1-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 194);
    1-(5-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-사이클로프로필-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 195);
    1-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 196);
    1-(5-클로로-6-(이속사졸-4-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 197);
    1-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 198);
    1-(3-클로로-4-(피라진-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 199);
    1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 200);
    1-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 201);
    1-(3-클로로-4-(피리미딘-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 202);
    1-(3-클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 203);
    1-(3-클로로-4-(옥사졸-5-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 204);
    1-(5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 205);
    1-(5-(디플루오로메틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 206);
    1-(3-(디플루오로메틸)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 207);
    1-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 208);
    1-(5-클로로-2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 209);
    1-(4-(1H-피라졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 210);
    1-(3-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 211);
    1-(5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 212);
    1-(6-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 213);
    1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 214);
    1-(3-클로로-4-(1H-이미다조l-1-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 215);
    1-(3-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 216);
    1-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 217);
    1-(5-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 218);
    1-(5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 219);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(2-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 220);
    1-(2-에톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 221);
    1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 222);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 223);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 224);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로부틸(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 225);
    1-(7-(사이클로프로필(메톡시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(2-에톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 226);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 227);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(사이클로프로필(디메틸아미노)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 228);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로필)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 229);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 230);
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 231);
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 232);
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-에틸-7-(1-메톡시에틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 233);
    1-(6-((S)-2-아미노프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 하이드로클로라이드 (화합물 234);
    1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 235);
    1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(티아졸-2-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 236);
    N-(5-(3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레이도)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 237);
    1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-3-(6-(메톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (화합물 238);
    1-(6-(1H-테트라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 239); 및
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(2-사이클로프로필-1-메톡시에틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아 (화합물 240).
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
16. 대상체에서 MALT1을 통하여 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암, 염증 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 알러지성 또는 자가면역 질환 또는 장애인 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 암은 림프종 또는 백혈병인 방법.
19. 제17항에 있어서, 상기 암은 ABC-DLBCL 타입의 림프종, MALT1을 수반하는 GCB-DLBCL 타입의 림프종의 하위세트, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 피부 T 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 췌장암, CARD11 돌연변이를 갖는 만성 림프구성 백혈병, 호지킨(Hodgkin's lymphoma) 림프종 및 비-호지킨 림프종, 또는 MALT1을 수반하는 급성 골수성 백혈병의 하위세트인 방법.
20. 제17항에 있어서, 상기 암은 형질 세포를 수반하는 생식 세포 종양 및 신생물, 교모세포종을 포함하는 뇌종양, 간 선종, 수모세포종, 중피종, 상이한 타입의 흑색종 및 다발성 골수종, 투명 세포 암종, 또는 폐, 유방, 방광, 피부, 뇌, 결장, 위, 자궁 경부, 난소, 자궁, 전립선, 간, 및 신장의 선암종인 방법.
21. 제17항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 건선, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, BENTA 질환, 궤양성 대장염, 췌장염, 류마티스 열, 또는 류마티스 관절염인 방법.
22. 제17항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 강직성 척추염, 염증성 장질환, 크론병(Crohn's disease), 위염, 셀리악병, 통풍, 장기 또는 이식 거부 반응, 만성 동종이식 거부 반응, 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환, 베체트병(Behcet's disease), 포도막염, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, 피부근염, 다발성 근염을 초래하는 골격근의 염증, 중증 근무력증, 그레이브스병(Grave's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto thyroiditis), 수포성 질환, 혈관염 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반증(Hennoch-Schonlein Purpura), 또는 면역-복합 혈관염인 방법.
23. 제17항에 있어서, 상기 알러지성 또는 자가면역 질환 또는 장애는 쇼그렌 증후군(Sjoren's syndrome), 천식, 기관지염, 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
24. 제17항에 있어서, 상기 알러지성 또는 자가면역 질환 또는 장애는 낭포성 섬유증, 호흡 곤란 및 부전을 초래하는 폐를 수반하는 호흡기 질환인 방법.
25. 제24항에 있어서, 호흡 곤란 및 부전은 폐기종, 폐부종, 폐색전 및 원발성 폐고혈압, 및 베릴륨(Berylium) 중독으로 인한 폐 섬유증을 의미하는 방법.
26. 필요로 하는 대상체에서 MALT1을 통하여 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
27. 제26항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암, 염증 또는 염증성 질환 또는 장애, 또는 알러지성 또는 자가면역 질환 또는 장애인 용도.
28. 제27항에 있어서, 상기 암은 림프종 또는 백혈병인 용도.
29. 제27항에 있어서, 상기 암은 ABC-DLBCL 타입의 림프종, MALT1을 수반하는 GCB-DLBCL 타입의 림프종의 하위세트, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 피부 T 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 췌장암, CARD11 돌연변이를 갖는 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종, 또는 MALT1을 수반하는 급성 골수성 백혈병의 하위세트인 용도.
30. 제27항에 있어서, 상기 암은 형질 세포를 수반하는 생식 세포 종양 및 신생물, 교모세포종을 포함하는 뇌종양, 간 선종, 수모세포종, 중피종, 상이한 타입의 흑색종 및 다발성 골수종, 투명 세포 암종, 또는 폐, 유방, 방광, 피부, 뇌, 결장, 위, 자궁 경부, 난소, 자궁, 전립선, 간, 및 신장의 선암종인 용도.
31. 제27항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 건선, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, BENTA 질환, 궤양성 대장염, 췌장염, 류마티스 열, 또는 류마티스 관절염인 용도.
32. 제27항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 강직성 척추염, 염증성 장질환, 크론병, 위염, 셀리악병, 통풍, 장기 또는 이식 거부 반응, 만성 동종이식 거부 반응, 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환, 베체트병, 포도막염, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, 피부근염, 다발성 근염을 초래하는 골격근의 염증, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 수포성 질환, 혈관염 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반증, 또는 면역-복합 혈관염인 용도.
33. 제27항에 있어서, 상기 알러지성 또는 자가면역 질환 또는 장애는 쇼그렌 증후군, 천식, 기관지염, 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 용도.
34. 제27항에 있어서, 상기 알러지성 또는 자가면역 질환 또는 장애는 낭포성 섬유증, 호흡 곤란 및 부전을 초래하는 폐를 수반하는 호흡기 질환인 용도.
35. 제34항에 있어서, 호흡 곤란 및 부전은 폐기종, 폐부종, 폐색전 및 원발성 폐고혈압, 및 베릴륨 중독으로 인한 폐 섬유증을 의미하는 용도.
36. 필요로 하는 대상체에서 MALT1을 통하여 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 용매화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.