KR20170007311A - 신규 피라졸로 피리미딘 유도체 및 malt1 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

신규 피라졸로 피리미딘 유도체 및 malt1 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 MALT1 단백질분해 및/또는 자가단백질분해 활성과 일반적으로 상호작용하며, 특히 상기 활성을 억제할 수 있는 화학식 I의 신규 피라졸로-피리미딘 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다. 본 발명은 추가로 상기 신규 피라졸로-피리미딘 유도체의 합성, 특히 MALT1 단백질분해 및/또는 자가단백질분해 활성과의 상호작용에 의한 의약으로서의 그의 용도를 기재한다.
<화학식 I>
Figure pct00129

여기서
R1은 할로겐, 시아노, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음); C1-C6 알킬, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되고/거나 상기 임의적인 치환기 중 2개가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 1 - 2개의 O 원자를 포함하는 환화 또는 스피로시클릭 4 - 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 C3-C6 시클로알킬; C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐; N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨); Rg; 또는 N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 카르보닐이고;
R은 Ra에 의해 2회 이상 독립적으로 치환된 페닐, Rb에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 2-피리딜, Rc에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 3-피리딜, 또는 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이다.

Description

신규 피라졸로 피리미딘 유도체 및 MALT1 억제제로서의 그의 용도 {NOVEL PYRAZOLO PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MALT1 INHIBITORS}
본 발명은 MALT1 단백질분해 및/또는 자가단백질분해 활성과 일반적으로 상호작용하며, 특히 상기 활성을 억제할 수 있는 신규 피라졸로-피리미딘 유도체를 기재한다. 본 발명은 추가로 상기 신규 피라졸로-피리미딘 유도체의 합성, 특히 MALT1 단백질분해 및/또는 자가단백질분해 활성과의 상호작용에 의한 의약으로서의 그의 용도를 기재한다.
발명의 분야
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 광범위한 질환 또는 장애, 특히 MALT1-관련 질환 또는 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 이는 자가면역 장애 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 또는 혈관염성 상태, 조혈 기원의 암 또는 고형 종양, 예를 들어 만성 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종 및 다른 B 세포 림프종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
면역 반응에 영향을 미치는데 있어서 MALT1 (점막 연관 림프성 조직 림프종 전위 단백질 1)의 본질적인 역할은 수많은 공개물에 기재되어 있다. 예를 들어, 루디 베야에르트(Rudi Beyaert) 등 (WO 2009/065897)은 MALT1 단백질분해 및/또는 자가단백질분해 활성의 억제제로서의 특정 화합물을 기재하고 있다.
BCL10 및 MALT 1 결핍 마우스에서의 연구는 항원 수용체로부터 전사 인자 NFkB까지의 신호전달 캐스케이드에서의 그의 본질적인 역할을 시사하는 것으로 보인다. 더욱이 BCL10 및 MALT 1의 과다발현을 초래하거나 구성적 활성 융합 단백질 API2-MALT1을 생산하는 염색체 전위는 NFkB의 비제어되며 자극-독립적인 활성화를 유발하는 것으로 나타난다. MALT1의 단백질분해 활성의 억제제는 전임상 림프종 모델에서 활성과 함께 기재된 바 있다 (Vincendeau et al. Int. J. Hematol. Oncol. 2013, 2, 409).
더욱이, 특정 공개물은 선천성 세포 수용체 예컨대 덱틴 수용체에 의해 촉발된 신호전달 캐스케이드에서 및 많은 세포 유형에서의 G-단백질 커플링된 수용체에 의해 촉발된 신호전달 캐스케이드에서 MALT1 및 그의 단백질분해 기능의 중요한 역할을 시사하는 것으로 나타난다.
따라서, 유익한 약리학적 특성을 포함하는 강력한 MALT1 억제제를 발견 및 개발하는 것이 요망되는 것으로 보인다.
본 발명은 MALT1의 강력한 억제제로서의 화학식 I에 따른 신규 피라졸로-피리미딘 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재하며, 이는 따라서 광범위한 질환 또는 장애, 특히 MALT1-관련 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이는 자가면역 장애 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 또는 혈관염성 상태를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이는 추가로 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 지연형 또는 즉시형 과민성 및 아나필락시스에 의해 유발된 상태, 급성 또는 만성 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환, 조혈 기원의 암 또는 고형 종양, 예를 들어 만성 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종 및 다른 B 세포 림프종을 포함할 수 있다.
보다 특히, 실시양태 1에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
R1은 할로겐, 시아노, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음); C1-C6 알킬, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되고/거나 상기 임의적인 치환기 중 2개가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 1 - 2개의 O 원자를 포함하는 환화 또는 스피로시클릭 4 - 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 C3-C6 시클로알킬; C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐; N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨); Rg; 또는 N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 카르보닐이고; 여기서
Rg는 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
R은 Ra에 의해 2회 이상 독립적으로 치환된 페닐, Rb에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 2-피리딜, Rc에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 3-피리딜, 또는 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이고; 여기서
Ra는 서로 독립적으로 할로겐; 시아노; -COOC1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 할로겐에 의해 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노에 의해, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고/거나;
2개의 Ra는 이들이 결합되어 있는 고리 원자와 함께 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있으며, 임의의 이러한 고리는 C1-C6 알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환되고;
Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 할로겐; 옥소; 히드록실; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 카르보닐; 페닐; N,N-디-C1-C6 알킬 아미노; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 모노- 또는 디-N-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨); O-Rh; 또는 Rh이고; 여기서
Rh는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릴 고리이며, 상기 고리는 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환된다.
그의 가장 넓은 실시양태 (실시양태 1)에서 본 발명은 발명의 내용란의 섹션에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 2는
R1이 할로겐이고;
R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
R이 Rb에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 2-피리딜, Rc에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 3-피리딜, 또는 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이고;
Rb, Rc 및 Rd가 실시양태 1에 정의된 바와 같은 것인
실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 3은
R1이 시아노이고;
R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
R이 Rb에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 2-피리딜, Rc에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 3-피리딜, 또는 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이고;
Rb, Rc 및 Rd가 실시양태 1에 정의된 바와 같은 것인
실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 4는
R1이 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
R이 Rb에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 2-피리딜, Rc에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 3-피리딜, 또는 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이고;
Rb, Rc 및 Rd가 실시양태 1에 정의된 바와 같은 것인
실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 5는
R1이 클로로이고, 나머지 치환기가 실시양태 1 또는 2에 정의된 바와 같은 것인
실시양태 1 또는 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 6은
R1이 클로로이고;
R이 Rb에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 2-피리딜이고, 나머지 치환기가 실시양태 2에 정의된 바와 같은 것인
실시양태 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 7은
R1이 클로로이고;
R이 Rc에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 3-피리딜이고; 나머지 치환기가 실시양태 2에 정의된 바와 같은 것인
실시양태 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 8은
R1이 클로로이고;
R이 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이고; 나머지 치환기가 실시양태 2에 정의된 바와 같은 것인
실시양태 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 9는
R이 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이고; 나머지 치환기가 실시양태 4에 정의된 바와 같은 것인
실시양태 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 10은 할로겐이 그의 경우와 독립적으로 플루오로 및 클로로로부터 선택된 것인 실시양태 1, 5, 6, 7, 8 또는 9의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 11은 R1이 플루오로인 실시양태 1 또는 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 12는 R1이 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-알킬인 실시양태 1, 4 또는 9의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 13은 R1이 메틸인 실시양태 1, 4 또는 9의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 14는 치환기 Rb, Rc 및/또는 Rd가 서로 독립적으로 할로겐; 시아노; C1-C6 알콕시; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 모노- 또는 디-N-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨)인 실시양태 5, 6, 7, 8, 또는 9의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 15는
R1이 할로겐, 시아노, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음); C1-C6 알킬, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 상기 임의적인 치환기 중 2개가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 1 - 2개의 O 원자를 포함하는 환화 또는 스피로시클릭 4 - 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 C3-C6 시클로알킬; C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐; 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴; Rg; 또는 N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 카르보닐이고; 여기서
Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
R이 Ra에 의해 2회 이상 독립적으로 치환된 페닐이고; 여기서
Ra가 서로 독립적으로 할로겐; 시아노; -COOC1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 할로겐에 의해 또는 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노에 의해, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고/거나;
2개의 Ra가 이들이 결합되어 있는 고리 원자와 함께 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하며, 임의의 이러한 고리가 C1-C6 알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 것인
실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 16은
R1이 할로겐이고;
R이 Ra에 의해 2회 이상 독립적으로 치환된 페닐이고; 여기서
Ra가 서로 독립적으로 할로겐; 시아노; -COOC1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 플루오로에 의해 또는 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노에 의해, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
나머지 치환기가 실시양태 1에 정의된 바와 같은 것인
실시양태 1 또는 15의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 17은 R1이 클로로인 실시양태 15 또는 16의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 18은 R1이 플루오로인 실시양태 15 또는 16의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 19는 R1이 메틸인 실시양태 15의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 20은 R1이 시아노인 실시양태 15의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 21은 특히
(S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시 에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아;
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸 프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
(S)-1-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노피리딘-3-일) 우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-클로로피리딘-4-일)우레아;
(S)-메틸 3-클로로-5-(3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 우레이도) 벤조에이트;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(2-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메틸시클로프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(2-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 우레아;
1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(3-시아노-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)우레아;
1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-2-(1H-피라졸-1-일)-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 우레아;
1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아;
1-(3-클로로-4-(3-(히드록시메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-클로로-7-이소-프로필 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(3,5-디클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)우레아;
1-(5-클로로-2-옥소인돌린-7-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로-메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아;
1-(5-클로로-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(7-(tert-부틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아;
1-(7-(sec-부틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아;
1-(2-클로로-7-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로-메틸)피리딘-4-일)우레아;
(R)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로-메틸)피리딘-4-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-시클로부틸피라졸로[1,5-a]-피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시-에톡시)-에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시에톡시)-에틸)-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시에톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일)우레아;
(R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시-에톡시)-에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,4-디옥산-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시프로판-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시프로판-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(R)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일)우레아;
(R)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(메톡시(페닐)메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸) 시클로부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸)시클로부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-메톡시페닐)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(테트라히드로푸란-3-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(메톡시메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(이소프로폭시메틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(푸란-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,3-디메톡시프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(벤질옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
tert-부틸 2-(2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린-4-카르복실레이트;
1-(7-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)-N,N-디메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-카르복스아미드;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸시클로프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸) 시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(7-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
1-(2-클로로-7-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-(디메틸아미노) 에톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((4-메틸모르폴린-3-일) 메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메틸피페리딘-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-((R)-2-메톡시-프로폭시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(5-메틸테트라히드로푸란-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노) 시클로프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아;
1-(2-클로로-7-(메톡시(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2- (트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-(메톡시메틸) 테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(디플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시-에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-시아노-7-(1-메톡시-에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시에톡시) 에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((1R,2R)-1,2-디메톡시-프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시 에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-(((R)-테트라히드로-푸란-3-일)옥시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-(((S)-테트라히드로-푸란-3-일)옥시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-(((S)-테트라히드로-푸란-3-일)메톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-(((R)-테트라히드로-푸란-3-일)메톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-시아노피리딘-4-일)우레아;
1-(2-클로로-7-(2-(메톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아;
1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸-아미노) 시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시-에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
(S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-히드록시-에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(2-클로로-7-(1-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸모르폴린-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-3-(2-클로로-7-이소프로필 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(6-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메틸아미노) 에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
2-(3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥시드;
(R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노) 에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노) 에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-3-일) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-메틸-1-(메틸-아미노) 프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸모르폴린-3-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
(R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시 에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 및
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
로부터 선택된 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 22는
R1이 플루오로이고;
R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
R이 Rb에 의해 1회 이상 치환된 2-피리딜이고;
Rb가 서로 독립적으로 할로겐; 옥소; 히드록실; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 카르보닐; 페닐; N,N-디-C1-C6 알킬 아미노; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 모노- 또는 디-N-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨); O-Rh; 또는 Rh이고; 여기서
Rh가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릴 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 것인
실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 23은
R1이 플루오로이고;
R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
R이 Rc에 의해 1회 이상 치환된 3-피리딜이고;
Rc가 서로 독립적으로 할로겐; 옥소; 히드록실; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 카르보닐; 페닐; N,N-디-C1-C6 알킬 아미노; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 모노- 또는 디-N-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨); O-Rh; 또는 Rh이고; 여기서
Rh가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릴이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 것인
실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 24는
R1이 플루오로이고;
R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
R이 Rd에 의해 1회 이상 치환된 4-피리딜이고;
Rd가 서로 독립적으로 할로겐; 옥소; 히드록실; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 카르보닐; 페닐; N,N-디-C1-C6 알킬 아미노; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 모노- 또는 디-N-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨); O-Rh; 또는 Rh이고; 여기서
Rh가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릴이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 것인
실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 25는 치료 유효량의 실시양태 1 내지 24 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태 26은 치료 유효량의 실시양태 1 내지 24 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
실시양태 27은 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 24 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MALT1 활성을 조정하는 방법에 관한 것이다.
실시양태 28은 의약으로서 사용하기 위한, 특히 MALT1 억제제로서 작용하는 의약으로서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 24 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 이는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1- 6알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 용어 "C1- 4알킬렌", "C1- 3알킬렌 및 "C1- 2알킬렌"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1 - 6알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌 및 n-헥실렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알콕시"는 알킬-O-에서 알킬이 상기 본원에 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬"은 1개 이상의 할로겐에 의해 치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬"은 1개 이상의 히드록시에 의해 치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 2,3-디히드록시-프로필 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "디 C1-6 알킬아미노"는 화학식 -N(Ra)-Ra의 모이어티에서 각각의 Ra가 상기 정의된 바와 동일하거나 상이할 수 있는 C1- 6알킬인 것을 지칭한다. 그와 유사하게 용어 "모노 C1-6 알킬아미노"는 화학식 -N(H)-Ra의 모이어티에서 Ra가 상기 정의된 바와 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬인 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 시클로알킬은 또한 카르보시클릭 고리로서 지칭될 수 있고, 그 반대의 경우 존재하는 탄소 원자의 수를 추가적으로 지칭할 수 있다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭하고; 이는 특히 클로로를 지칭할 수 있고; 이는 또한 특히 플루오로를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 포화 또는 부분 불포화이며, 바람직하게는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 (폴리시클릭 고리의 경우에 특히 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리)이며; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자가 헤테로원자인 (따라서 나머지 고리 원자는 탄소임) 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 결합 고리 (즉 분자에 연결된 고리)는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 용어 헤테로시클릴은 헤테로아릴을 제외한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
치환된 헤테로시클릴은 1-4개, 예컨대 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된 헤테로시클릴 기이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5-10원 고리계 (예를 들어, 5-7원 모노사이클 또는 8-10원 비사이클) 또는 5-7원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 및 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하며, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 54H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적인 융합된 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기를 함유하는 헤테로아릴 기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이다. 게다가, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되어 있는 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
치환된 아릴은 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, C1-C4-알케닐옥시, C1-C4-알키닐옥시, 할로겐, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-C4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대 1, 또는 2, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환된 아릴 기이며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 히드록시에 의해 임의로 치환된 피리딘 또는 피리딜 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜-은 각각 히드록시-피리딘 또는 히드록시-피리딜을 지칭하고, 그의 호변이성질체 형태 예컨대 각각 피리돈 또는 피리돈-일을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 옥소에 의해 임의로 치환된 피리딘 또는 피리딜 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜-은 각각 피리돈 또는 피리돈-일을 지칭하며, 그의 호변이성질체 형태 예컨대 각각 히드록시-피리딘 또는 히드록시-피리딜을 포함할 수 있으며, 단 상기 호변이성질체 형태는 수득가능할 수 있다. 옥소에 의해 임의로 치환된 피리딘 또는 피리딜은 추가로 각각 피리딘-N-옥시드 또는 피리딜-N-옥시드를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라, 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외한 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 이용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 생성되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) MALT1에 의해 매개되거나, 또는 (ii) MALT1 활성과 연관되거나, 또는 (iii) MALT1의 (정상적 또는 비정상적) 활성을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키는데 효과적이거나; 또는 (2) MALT1의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) MALT1의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (4) MALT1의 단백질 수준을 조정하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, MALT1의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 MALT1의 발현을 부분적으로 또는 완전히 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 호전을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 발병 또는 발달시키거나 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 (R)- 또는 (S)- 배위에서 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 1종의 형태, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 고정상을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (제한 없이 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (제한 없이 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장되어 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는, 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물의 합성은 반응식 1에 개략된 바와 같이 수행된다:
<반응식 1>
Figure pct00002
말로네이트 모노-에스테르의 이음이온을 사용한 활성화 산, 예를 들어 이미다졸리드로서 활성화된 것의 처리는 후처리 후에 β-케토에스테르 2를 제공한다. 유기 용매 예컨대 에탄올 중 승온에서 C1 등가물, 예를 들어 디메틸포름아미드-디메틸아세탈 또는 트리에틸 오르토포르미에이트와의 축합에 이은 아미노피라졸과의 고리화-축합은 치환된 피라졸로-피리미딘 3을 제공한다. 키랄 산이 단계 1에 사용되는 경우에, 치환 패턴에 따라, 부분적 라세미화가 반응 순서 동안 발생할 수 있다. 이 경우에 최종 생성물은 전형적으로 실시예 119에 제시된 바와 같이 키랄 크로마토그래피에 의해 높은 거울상이성질체 순도로 정제될 수 있다.
에스테르의 탈보호는 산 4를 제공한다. 산 4의 쿠르티우스 재배열은 중간체 이소시아네이트를 제공하며, 이는 적절한 아닐린 또는 아미노피리딘과 원 포트 반응에서 반응하여 최종 생성물을 형성할 수 있다.
아미노피라졸, 예컨대 3-아미노-5-클로로피라졸의 합성은 하기 (반응식 2)와 같이 수행될 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00003
샌드마이어 조건 하에 아미노피라졸의 처리는 3-클로로피라졸을 제공한다. 니트로화는 N-니트로피라졸을 제공하며, 가열 시 목적 3-클로로-5-니트로피라졸로 재배열한다. 철, 주석 또는 염화주석을 사용한 니트로 기의 환원은 최종적으로 목적 3-아미노-5-클로로피라졸 10을 제공한다.
본 발명에 사용된 아닐린 및 아미노피리딘은 하기 경로를 사용하여 제조될 수 있다:
<반응식 3>
Figure pct00004
치환된 파라-니트로-클로로벤젠 또는 p-니트로클로로피리딘은 불활성 용매 예컨대 DMF 중 친핵체로 처리하여, 치환 생성물 12를 제공한다. 이 경우에 친핵체는 탈양성자화 알콜, 아민, 락탐 또는 헤테로사이클, 예를 들어 1,2,3 트리아졸의 음이온일 수 있다. 최종적으로 산성 매질 중 주석 또는 철을 사용한 니트로 치환기의 환원은 목적 아미노페닐- 또는 아미노피리딜-유도체 13을 제공한다.
대안적으로, 아닐린 또는 아미노피리딘은 적합한 아릴 산의 쿠르티우스 재배열을 통해 제조될 수 있다 (반응식 4):
<반응식 4>
Figure pct00005
t-부탄올 중 디페닐 포스포릴 아지드 및 염기를 사용한 산 14의 처리는 t-부톡시-카르보닐-보호된 아미노 화합물 15를 제공하며, 이는 산성 조건 하에 HCl 또는 TFA를 사용하여 탈보호되어 목적 아닐린/아미노피리딘 16을 제공할 수 있다.
특정 아미노피리딘 및 아닐린은 반응식 5에 따라 아릴 할라이드와 보론산의 팔라듐-촉매화 커플링에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 5>
Figure pct00006
본 발명의 피리돈은 일반적으로 히드록시피리딘의 알킬화를 통해 제조된다 (반응식 6):
<반응식 6>
Figure pct00007
탄산칼륨과 같은 염기 및 알킬할라이드를 사용한 히드록시피리딘 19의 처리는 피리돈 20 및 알콕시피리딘 22의 형성으로 이어진다. 반응물의 치환 패턴에 따라 1종 또는 다른 반응 생성물에 대한 선택성이 달성될 수 있다. 생성물의 분리 후, 각각의 화합물은 표준 철 또는 주석 매개되는 환원 방법을 사용하여 환원되어 아미노피리돈 21, 뿐만 아니라 아미노-알콕시피리딘 23을 제공할 수 있다.
실험 섹션
약어
Ac2O 아세트산 무수물
AcOEt 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
bs 넓은 단일선
BuLi n-부틸리튬
CaCl2 염화칼슘
CCl4 사염화탄소
CDI 카르보닐디이미다졸
CHCl3 클로로포름
CH3CN 아세토니트릴
CO2 이산화탄소
Cs2CO3 탄산세슘
d 이중선
DAST 디에틸아미노 황트리플루오라이드
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
h 시간
HCl 염산
hept. 칠중선
H2O 물
H2SO4 황산
HCHO 포름알데히드
HCOOH 포름산
HNO3 질산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공
iPrOH 이소프로판올
IST 인터내셔널 소르벤트 테크놀로지 (공급업체)
K2CO3 탄산칼륨
KNO3 포타슘 니트로퍼옥소산
KOH 수산화칼륨
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiAlH4 수소화알루미늄리튬
LiCl 염화리튬
LiOH 수산화리튬
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
MnO2 이산화망가니즈
m 다중선
M 몰
min 분
N 노르말
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
Na2CO3 탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaIO4 과아이오딘산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 목탄 상 팔라듐
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
pTsOH 파라-톨루엔술폰산
q 사중선
RT 실온
Rt 체류 시간
s 단일선
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
TBME tert-부틸메틸 에테르
tBuOH tert-부탄올
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
분석 방법
UPLC 방법
방법 B1: 빠른 4: 워터스(Waters) UPLC; 칼럼: 액퀴티(Acquity) HSS T3 1.8 μm, 2.1*50 mm, 60℃에서, 용리액 A: H2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: CH3CN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.5분 내 10에서 95% B, 유량: 1 ml/분.
방법 B2: 방법 LCMS_2_분_최종_분석: 워터스 UPLC; 칼럼: 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1*50 mm, 60℃에서, 용리액 A: H2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: CH3CN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.4분 내 5%에서 98% B, 유량: 1 ml/분.
방법 B3: 방법 LCMS_2_분_모니터링: 워터스 UPLC; 칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Expresse) C18 2.1 x 30 mm, 2.7 μm, 60℃에서, 용리액 A: H2O + 0.05% TFA, B: CH3CN + 0.04% TFA, 구배: 1.4분 내 2%에서 98% B, 유량: 1 ml/분.
방법 B4: 방법 LCMS_짧은: 워터스 UPLC; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 μm, 35℃에서, 용리액 A: H2O + 0.1% TFA, B: CH3CN + 0.1% TFA, 구배: 1.5분 내 5%에서 100% B, 유량: 0.6 ml/분.
방법 B5: 방법 LCMS_2_분_극성: 워터스 UPLC; 칼럼: 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1*50 mm, 50℃에서, 용리액 A: H2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: CH3CN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.4분 내 2%에서 98% B, 유량: 1.2 ml/분.
방법 B6: 방법 LCMS_스펙트럼: 워터스 UPLC; 칼럼: 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1*50 mm, 50℃에서, 용리액 A: H2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: CH3CN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.4분 내 5%에서 98% B, 유량: 1.2 ml/분.
방법 B7: 방법 LCMS_10_분: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1*50mm, 60℃에서, 용리액 A: H2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: CH3CN + 0.04% HCOOH, 구배: 9.4분 내 5%에서 98% B, 유량: 1 ml/분.
HPLC 방법
방법 C1: HPLC 산 QC: 워터스 엑스-브리지(Waters X-Bridge) C18, 2.5 μm, 3*50 mm, 40℃에서, 용리액 A: H2O + 0.1% TFA; B: CH3CN +0.1% TFA. 구배 8.6분 내 10에서 98% B 1.4분 유지, 유량: 1.4 ml/분.
방법 C2: 빠른 산: 워터스 엑스-브리지 C18, 2.5 μm, 3*30 mm, 40℃에서, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA; B: CH3CN+0.1% TFA. 구배 3분 내 10에서 98% B 0.5분 유지, 유량: 1.4 ml/분.
GC/MS 방법
방법 D1: 기체크로마토그래프 피니간 포커스(Finnigan Focus) GC (써모 일렉트론 코포레이션(Thermo Electron Corporation)) 단일 사중극자 질량 분석기, EI, 칼럼 제브론(Zebron) ZB-5ms, 15mm, 0.25 mm i.D., 0.25 μm 필름 두께, 5% 폴리실라릴렌, 95% 폴리디메틸실록산.
정제용 방법
방법 A1: HPLC, 워터스 선파이어 C18 OBD, 5 μm, 30*100mm, 용리액 A: H2O+0.1% TFA, B: CH3CN +0.1% TFA.
방법 A2: HPLC, 워터스 엑스-브리지 C18 OBD, 5 μm, 30*100mm, 용리액 A: H2O+7.3mM NH4OH, B: CH3CN+7.3mM NH4OH.
방법 A3: 마슈레-나겔 뉴클레오실(Macherey-Nagel Nucleosil) 100-10 C18, 5 μm, 40*250mm, 용리액 A: H2O+0.1% TFA, B: CH3CN +0.1% TFA.
방법 A4: HPLC, 워터스 엑스-브리지 C18 OBD, 10 μm, 19*150mm, 용리액 A: H2O, B: CH3CN.
방법 A5: 타르(Thar) SFC 200, 하기 칼럼 중 1종을 사용한 CO2 / MeOH로의 용리:
- 프린센톤(Princenton) PPU 250x30 mm, 100Å, 5 μm,
- 프린센톤 4-EP 250x30 mm, 60Å, 5 μm,
- 레프로실(Reprosil) 디NH2 250x30 mm, 100Å, 5 μm,
- 프린센톤 실리카 250x30 mm, 60Å, 5 μm,
- 워터스 아틀란티스 힐릭 실리카(Waters Atlantis Hilic Silica) 250x30 mm, 5 μm.
파트 A: 아미노피라졸의 합성
A1: 5-클로로-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00008
a) 5-클로로-1H-피라졸
질소 분위기 하에 CH3CN (1 L) 중 1H-피라졸-5-아민 (23.6 g, 284 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl (140 ml, 1420 mmol, 32%) 및 염화구리 (56.3 g, 568 mmol)를 첨가하였다. 이소펜틸 니트라이트 (80 ml, 568 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2일 동안 교반하였다. 이소펜틸 니트라이트 (20 ml, 0.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 5.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화암모늄 (1 L, 25%)에 천천히 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / TBME 1:0에서 4:6)에 의해 정제하여 5-클로로-1H-피라졸을 수득하였다. M/z = 103/105 [M+H]+, Rt = 0.48분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 13.00 (bs, 1H), 7.79 (t, 1H), 6.29 (t, 1H), 이소아밀 알콜: 4.28 (t, 1H), 3.41 (q, 2H), 1.30 (q, 2H), 0.85 (d, 6H).
b) 5-클로로-1-니트로-1H-피라졸
AcOH (5.10 ml, 89 mmol) 중 5-클로로-1H-피라졸 (3.88 g, 35.2 mmol)의 용액에 90% 수성 HNO3 (5.10 ml, 35.2 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, Ac2O (12.92 ml, 137 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 및 AcOEt에 붓고, Na2CO3 (33.6 g, 317 mmol)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-클로로-1-니트로-1H-피라졸을 수득하였다. M/z = 146/148 [M-H]-, Rt = 0.71분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 8.91 (d, 1H), 6.90 (d, 1H).
c) 5-클로로-3-니트로-1H-피라졸
오토클레이브에서, 5-클로로-1-니트로-1H-피라졸 (5.44 g, 35.0 mmol)을 건조 아니솔 (70 ml) 중에 용해시키고, 반응기를 밀봉하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 현탁액을 초음파처리하고, 연화처리하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 헹구어 5-클로로-3-니트로-1H-피라졸을 수득하였다. M/z = 146/148 [M-H]-, Rt = 0.60분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 7.29 (s, 1H).
d) 5-클로로-1H-피라졸-3-아민
MeOH (389 ml) 중 5-클로로-3-니트로-1H-피라졸 (4.345 g, 29.2 mmol)의 용액에 조심스럽게 실온에서 32% 수성 HCl (57.3 ml, 583 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, SnCl2 (27.6 g, 146 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 30% 수성 NaOH 용액을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 0℃로 밤새 냉각시킨 후, 염을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 AcOEt 및 물로 헹구었다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 5-클로로-1H-피라졸-3-아민을 수득하였다. M/z = 118/120 [M+H]+, Rt = 0.36분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 11.54 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.20 (s, 1H).
파트 B: 카르복실산 화합물의 합성
B1: (R)-2-메톡시-3-메틸부탄산
Figure pct00009
a) (R)-벤질 2-히드록시-3-메틸부타노에이트
DMF (50 ml) 중 D-알파-히드록시이소발레르산 (5 g, 42.3 mmol)에 벤질브로마이드 (6.00 ml, 50.8 mmol) 및 DBU (6.38 ml, 42.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt/물에 녹였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 9/1)에 의해 정제하여 (R)-벤질 2-히드록시-3-메틸부타노에이트를 수득하였다. M/z = 209 [M+H]+, Rt = 0.95분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.29 (m, 5H), 5.35 (d, 1H), 5.14 (d, 2H), 3.87 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
b) (R)-벤질 2-메톡시-3-메틸부타노에이트
-20℃에서 THF (150 ml) 중 (R)-벤질 2-히드록시-3-메틸부타노에이트 (7.8 g, 37.5 mmol)에 NaH (1.80 g, 44.9 mmol, 60% 오일 분산액)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 디메틸술페이트 (4.26 ml, 44.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 117시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et3N으로 켄칭하고, 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 수성 상을 TBME로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/ AcOEt: 1/0에서 9/1)에 의해 정제하여 (R)-벤질 2-메톡시-3-메틸부타노에이트를 수득하였다. M/z = 223 [M+H]+, Rt = 1.15분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.30 (m, 5H), 5.26-5.10 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
c) (R)-2-메톡시-3-메틸부탄산
AcOEt (100 ml) 중 (R)-벤질 2-메톡시-3-메틸부타노에이트 (3.4 g, 15.30 mmol)에 Pd/C (0.81 g, 10% Pd)를 첨가하였다. 혼합물을 H2-기체로 퍼징하고, 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, AcOEt로 세척하고, 용매를 증발시켜 (R)-2-메톡시-3-메틸부탄산을 수득하였다. M/z = 133 [M+H]+, Rt = 0.54분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.63 (s, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
B2: (S)-2-메톡시-3-메틸부탄산
Figure pct00010
(S)-2-메톡시-3-메틸부탄산을 D-알파-히드록시이소발레르산 대신 L-알파-히드록시이소발레르산을 사용하여 절차 B1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.6 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.95 (dtd, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
B3: (S)-2-(2-메톡시에톡시)프로판산
Figure pct00011
0℃에서 DMF (60 ml) 중 NaH (3.19 g, 80 mmol, 60% 오일 분산액)의 현탁액에 2-메톡시에탄올 (2.75 ml, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, (R)-2-브로모프로판산 (1.5 ml, 16.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 농축시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-2-(2-메톡시에톡시)프로판산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.56 (bs, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.26 (d, 3H).
유사하게 하기 산을 제조하였다:
Figure pct00012
B11: 2,3-디메톡시프로판산
Figure pct00013
a) 메틸 2,3-디히드록시프로파노에이트
실온에서 MeOH (40 ml) 중 메틸 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (3 ml, 20.7 mmol) 및 1N HCl (25.9 ml, 25.9 mmol)의 용액을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 수성 상을 2-메틸테트라히드로푸란으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 2,3-디히드록시프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.38 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 2H).
b) 메틸 2,3-디메톡시프로파노에이트
DCM (10 ml) 중 메틸 2,3-디히드록시프로파노에이트 (500 mg, 4.16 mmol), 메틸 아이오다이드 (5.21 ml, 83 mmol) 및 산화은 (9.65 g, 41.6 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 메틸 2,3-디메톡시프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.02 (dd, 1H), 3.67 (d, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
c) 2,3-디메톡시프로판산
THF (3 ml) 중 메틸 2,3-디메톡시프로파노에이트 (190 mg, 1.28 mmol)의 용액에 NaOH (0.96 ml, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 pH를 2-3으로 조정하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2,3-디메톡시프로판산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.74 (bs, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
B12: 2,4-디메톡시부탄산
Figure pct00014
a) 3-메톡시디히드로푸란-2(3H)-온
건조 CHCl3 (43.4 ml) 중 알파-히드록시-부티로락톤 (1.33 g, 13.03 mmol), 메틸 아이오다이드 (8.15 ml, 130 mmol) 및 산화은 (9.7 g, 41.9 mmol)의 용액을 광의 부재 하에 63℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켜 3-메톡시디히드로푸란-2(3H)-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.31 (tdd, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.41 (d, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H).
b) 2,4-디메톡시부탄산
H2SO4 (0.022 ml, 0.413 mmol)를 MeOH (10 ml) 중 3-메톡시디히드로푸란-2(3H)-온 (1.6 g, 13.78 mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트 (2.92 g, 27.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 THF (28.3 ml) 중에 용해시키고, 2M 수성 LiOH (8.50 ml, 17.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물 및 AcOEt를 첨가하였다. 분리된 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시키고, AcOEt로 추출하고, 유기 상을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켜 2,4-디메톡시부탄산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.74 (dd, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H).
B13: 5-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실산
Figure pct00015
AcOEt (150 ml) 중 5-메틸-2-푸로산 (2.15 g, 16.54 mmol)에 Pd/C (0.880 g)를 첨가하였다. 현탁액을 H2 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, AcOEt로 세척하고, 여과물을 증발시켜 5-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.50 (s, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.01 (dp, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
B14: 2-메톡시-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
Figure pct00016
a) 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로프-2-엔-1-올
-78℃에서 THF (146 ml) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (5.0 g, 43.8 mmol)의 용액에 THF 중 1N 비닐마그네슘 브로마이드 (52.6 ml, 52.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기 층을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로프-2-엔-1-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.86-5.77 (m, 1H), 5.19-5.03 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.69 (tdt, 1H), 3.23 (ddd, 2H), 1.63 (ddq, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H).
b) 4-(1-메톡시알릴)테트라히드로-2H-피란
-78℃에서 THF (217 ml) 중 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로프-2-엔-1-올 (4.93 g, 34.7 mmol)에 NaH (2.77 g, 69.3 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 디메틸 술페이트 (6.63 ml, 69.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Et3N (9.66 ml, 69.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4N HCl을 사용하여 산성화시키고, Et2O로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 7/3)에 의해 정제하여 4-(1-메톡시알릴)테트라히드로-2H-피란을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.63 (ddd, 1H), 5.33-5.16 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.39-3.21 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.44 (dt, 1H), 1.29-1.12 (m, 2H).
c) 2-메톡시-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
CCl4 (12.8 ml), CH3CN (12.8 ml), 물 (17.1 ml) 중 4-(1-메톡시알릴)테트라히드로-2H-피란 (1 g, 6.40 mmol)에 NaIO4 (5.20 g, 24.32 mmol) 및 삼염화루테늄 (0.027 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, CHCl3으로 헹구고, 여과물을 CHCl3으로 추출하고, 유기 상을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 2-메톡시-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.70 (s, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.41 (dddd, 4H).
B15: 1-(디메틸아미노)시클로프로판카르복실산
Figure pct00017
1-아미노시클로프로판카르복실산 (5.2g, 48.9 mmol)에 H2O 중 37% 포름알데히드 (10 ml, 134 mmol)를 첨가하고, 포름산 (13 ml, 332 mmol)을 적가하였다. 환류 하에 2시간 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 37% 수성 HCl (5 ml, 58.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (3 ml) 및 Et2O (20 ml)로 처리하고, 현탁액을 여과하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 1-(디메틸아미노)시클로프로판카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.92 (s, 6H), 1.70 (t, 2H), 1.45 (t, 2H).
B16: 2-(메톡시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실산
Figure pct00018
a) 에틸 2-(메톡시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트
-78℃에서 THF (173 ml) 중 디이소프로필아민 (5.93 ml, 41.6 mmol)의 용액에 헥산 중 10 M BuLi (4.16 ml, 41.6 mmol)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 -78℃에서 LDA의 새로이 제조된 용액에 THF (173 ml) 중 (S)-에틸 테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 (5.0 g, 34.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로(메톡시)메탄 (2.90 ml, 38.1 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 층을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 1/3)에 의해 정제하여 에틸 2-(메톡시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.08 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.59 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.18 (m, 3H).
b) 2-(메톡시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실산
THF (49.4 ml) / MeOH (24.7 ml)/ 물 (24.7 ml) 중 에틸 2-(메톡시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 (3.72 g, 19.8 mmol)의 용액에 LiOH 1수화물 (0.91 g, 21.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 녹이고, 1M 수성 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-(메톡시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.40 (bs, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.58 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 4H).
파트 C: 베타-케토에스테르의 합성
C1: (S)-tert-부틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트
Figure pct00019
0℃에서 THF (200 ml) 중 (S)-2-메톡시프로판산 (10.0 g, 96 mmol)의 용액에 CDI (17.13 g, 106 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, 0℃에서 THF (200 ml) 중 3-(tert-부톡시)-3-옥소프로판산 (22.2 ml, 144 mmol)의 용액에 THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (139 ml, 279 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 아실 이미다졸 용액에 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 (25 ml)으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하고, 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 100/0에서 70/30)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트를 수득하였다. M/z = 203 [M+H]+, Rt = 0.91분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (q, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, 3H).
유사하게 하기 케토에스테르를 제조하였다:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
C43: (S)-tert-부틸 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-옥소펜타노에이트
Figure pct00025
0℃에서 THF (100 ml) 중 Boc-N-Me-L-알라닌 (5.0 g, 24.6 mmol)의 용액에 CDI (4.39 g, 27.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (35.7 ml, 71.3 mmol)를 0℃에서 THF (100 ml) 중 3-(tert-부톡시)-3-옥소프로판산 (5.68 ml, 36.9 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 아실 이미다졸 용액에 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 시트르산 (100 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성 층을 AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 7/3)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-옥소펜타노에이트를 수득하였다. M/z = 302 [M+H]+, Rt = 1.23분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.41-4.32 및 4.18-4.10 (m, 1H) 3.53-3.28 (m, 2H), 2.80 및 2.74 (2s, 3H), 1.40 및 1.34 (2s, 18H), 1.24-1.17 (m, 3H).
C44: (R)-tert-부틸 4-메톡시-5-메틸-3-옥소헥사노에이트
Figure pct00026
아르곤 하에 0℃에서 THF (50 ml) 중 (R)-2-메톡시-3-메틸부탄산 (2.0 g, 15.1 mmol)의 용액에 CDI (2.78 g, 16.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (25.0 ml, 49.9 mmol)를 THF (50 ml) 중 3-(tert-부톡시)-3-옥소프로판산 (3.68 ml, 22.7 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 0℃에서 아실 이미다졸 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 10% 수성 시트르산 (200 ml) 및 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 98/2)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-메톡시-5-메틸-3-옥소헥사노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.48 (d, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.88 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
C45: (S)-tert-부틸 3-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00027
a) (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산
물 (10 ml, 7.63 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 ml) 중 10% NaHCO3 용액 중 (S)-모르폴린-3-카르복실산 (1.0 g, 7.63 mmol) 및 Boc2O (1.77 ml, 7.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 AcOEt를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 1M 수성 시트르산 (12 ml)을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, AcOEt로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산을 수득하였다. M/z = 232 [M+H]+, Rt = 0.70분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.94 (bs, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.79 (ddd, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.39-2.97 (m, 2H), 1.38 (d, 9H).
b) (S)-4-tert-부틸 3-메틸 모르폴린-3,4-디카르복실레이트
0℃에서 MeOH (10 ml) 중 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (1.31 g, 5.66 mmol)의 혼합물에 헥산 중 2M 트리메틸실릴-디아조메탄 (8.0 ml, 16.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 7/3)에 의해 정제하여 (S)-4-tert-부틸 3-메틸 모르폴린-3,4-디카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 246 [M+H]+, Rt = 0.89분 (UPLC 방법 B2).
c) (S)-tert-부틸 3-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)모르폴린-4-카르복실레이트
-78℃에서 아르곤 하에, 건조 THF (10 ml) 중 tert-부틸 아세테이트 (2.32 ml, 17.1 mmol)의 용액을 THF / 헵탄 / 에틸벤젠 (7.49 ml, 15.0 mmol) 및 건조 THF (10 ml) 중 2M LDA의 혼합물에 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 건조 THF (10 ml) 중 (S)-4-tert-부틸 3-메틸 모르폴린-3,4-디카르복실레이트 (1.05 g, 4.28 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 4/1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 330 [M+H]+, Rt = 1.11분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.56 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.81-3.50 (m, 5H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 18H).
C46: (4S,5R)-tert-부틸 4,5-디메톡시-3-옥소헥사노에이트
Figure pct00028
a) (2S,3R)-2,3-디히드록시부탄산
0.5M 수성 H2SO4 (40 ml, 20 mmol) 중 L-트레오닌 (2.2 g, 18.5 mmol)의 용액에 0℃에서 물 (15 ml) 중 아질산나트륨 (4.14 g, 60 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOH에 녹이고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 결빙시키고, 동결건조시켜 (2S,3R)-2,3-디히드록시부탄산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 4.01 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
b) (2S,3R)-메틸 2,3-디히드록시부타노에이트
0℃에서 MeOH (35 ml) 중 (2S,3R)-2,3-디히드록시부탄산 (1.90 g, 15.8 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (2.89 ml, 39.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여 (2S,3R)-메틸 2,3-디히드록시부타노에이트를 수득하였다. M/z = 135 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.09 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.31 (d, 3H).
c) (2S,3R)-메틸 2,3-디메톡시부타노에이트
DCM (100 ml) 중 (2S,3R)-메틸 2,3-디히드록시부타노에이트 (1.70 g, 12.7 mmol), 메틸 아이오다이드 (15.85 ml, 253 mmol) 및 산화은 (17.6 g, 76 mmol)의 용액을 실온에서 암실에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여 (2S,3R)-메틸 2,3-디메톡시부타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.07 (d, 3H).
d) (4S,5R)-tert-부틸 4,5-디메톡시-3-옥소헥사노에이트
-78℃에서, 건조 THF (0.9 ml) 중 tert-부틸 아세테이트 (0.33 ml, 2.47 mmol)의 용액을 건조 THF (0.9 ml) 및 THF/헵탄/에틸벤젠 중 2M LDA (1.08 ml, 2.16 mmol)의 혼합물에 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 건조 THF (0.9 ml) 중 (2S,3R)-메틸 2,3-디메톡시부타노에이트 (100 mg, 0.62 mmol)의 용액에 캐뉼라 삽입하여 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 HCl에 붓고, AcOEt로 추출하고, 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 9/1)에 의해 정제하여 (4S,5R)-tert-부틸 4,5-디메톡시-3-옥소헥사노에이트를 수득하였다. M/z = 247 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 물에 의해 가려진 1개의 CH3.
C47: (S)-tert-부틸 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트
Figure pct00029
a) (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트
0℃에서 MeOH (29 ml) 중 N-Me-Boc-Val-OH (2.0 g, 8.65 mmol)의 혼합물에 헥산 중 2M 트리메틸실릴디아조메탄 (8.65 ml, 17.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 4/1)에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트를 수득하였다. M/z = 246 [M+H]+, Rt = 1.15분 (UPLC 방법 B2).
b) (S)-tert-부틸 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트
-78℃에서 아르곤 하에, 건조 THF (10 ml) 중 tert-부틸 아세테이트 (2.20 ml, 16.3 mmol)의 용액을 THF/헵탄/에틸벤젠 중 2M LDA (7.13 ml, 14.3 mmol) 및 건조 THF (10 ml)의 혼합물에 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 건조 THF (10 ml) 중 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트 (1.0 g, 4.1 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 9/1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트를 수득하였다. M/z = 330 [M+H]+, Rt = 1.34분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.29-3.95 (d, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.68+2.61 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 18H), 0.87 (dd, 3H), 0.77 (dd, 3H).
파트 D: C-치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성
D1: (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00030
a) (S)-tert-부틸 2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (12.4 ml, 94 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트 (18.9 g, 94 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH (100 ml) 중 5-클로로-1H-피라졸-3-아민 (11.0 g, 94 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 100/0에서 70/30)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 312-314 [M+H]+, Rt = 1.31분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.26 (q, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
b) (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
실온에서 DCM (75 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 (15.0 g, 48.1 mmol)의 용액에 TFA (74 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. Et2O를 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 증발 건조시켜 (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. M/z = 256-258 [M+H]+, Rt = 0.57분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.40 (q, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
D2: 2-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00031
2-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 (S)-tert-부틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트 대신 tert-부틸 4-메톡시-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 사용하여 화합물 D1에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. M/z = 270-272 [M+H]+, Rt = 0.77분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.80 (s, 6H).
D3: 2-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00032
2-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 (S)-tert-부틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트 대신 tert-부틸 3-(1-메틸시클로프로필)-3-옥소프로파노에이트를 사용하여 D1에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 단계 a)를 80℃에서 41시간 동안 수행하였다. M/z = 252 [M+H]+, Rt = 0.75분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.7 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.10 (t, 2H), 0.91 (t, 2H).
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
D46: (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00039
a) 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트
에틸 이소부티릴아세테이트 (9.0 g, 56.9 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (18.9 ml, 114 mmol) 및 Ac2O (10.7 ml, 114 mmol)를 135℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 (16mbar/60℃) 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 시스/트랜스 혼합물로서 수득하였다. M/z = 215 [M+H]+, Rt = 0.93 및 0.99분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.84 및 7.66 (2s, 1H), 4.27-4.06 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 6H), 1.03-0.98 (m, 6H).
b) (에틸 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
EtOH (130 ml) 중 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (11.8 g, 55.1 mmol) 및 5-클로로-1H-피라졸-3-아민 (6.15 g, 52.3 mmol)을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 9/1)에 의해 정제하여 (에틸 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 268-270 [M+H]+, Rt = 1.27분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.36 (t, 3H).
c) 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
에틸 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 (10.5 g, 39.3 mmol)를 EtOH (100 ml) 중에 용해시키고, 2N NaOH (39.3 ml, 79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. EtOH를 증발시키고, AcOEt를 첨가하고, 혼합물을 1M 수성 HCl을 사용하여 산성화시켜 백색 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 AcOEt로 처리하고, 수성 포화 NaHCO3으로 추출하였다. 수성 상을 분리하고, pH=2로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 차가운 AcOEt로 세척하여 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. M/z = 240-242 [M+H]+, Rt = 0.83분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.83 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 1.51 (d, 6H).
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00040
Figure pct00041
[a] 단계 c)를 40℃에서 THF/ 물 중 LiOH 1수화물로 수행하였음
D57: 2-클로로-7-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00042
a) tert-부틸 3-((6-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
tert-부틸 3-((6-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트 대신 tert-부틸 3-(4-(tert-부톡시)-2,4-디옥소부틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 사용하여 화합물 D1 단계 a)에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. M/z = 453-455 [M+H]+, Rt = 1.36분 (UPLC 방법 B2).
b) tert-부틸 2-클로로-7-(모르폴린-3-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
1,4-디옥산 중 4N HCl (1.0 ml, 4.0 mmol) 중 tert-부틸 3-((6-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 tert-부틸 2-클로로-7-(모르폴린-3-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 353-355 [M+H]+, Rt = 0.72분 (UPLC 방법 B2).
c) tert-부틸 2-클로로-7-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
MeOH (4.5 ml) 중 tert-부틸 2-클로로-7-(모르폴린-3-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 (70 mg, 0.18 mmol)에 37% 수성 포름알데히드 (40 μl, 0.54 mmol) 및 AcOH (15 μl, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, NaBH(OAc)3 (57 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 37% 수성 포름알데히드 (40 μl, 0.54 mmol)를 첨가하고, 30분 교반한 후, NaBH(OAc)3 (57 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 IST 카트리지 상에서 건조시켜 용매의 제거 후 tert-부틸 2-클로로-7-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 367-369 [M+H]+, Rt = 0.78분 (UPLC 방법 B2).
d) 2-클로로-7-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
2-클로로-7-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 (S)-tert-부틸 2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-클로로-7-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 사용하여 화합물 D1 단계 b)에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. M/z = 311-313 [M+H]+, Rt = 0.43분 (UPLC 방법 B2).
D58: (S)-2-클로로-7-(1-메틸피페리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00043
(S)-2-클로로-7-(1-메틸피페리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 tert-부틸 3-(4-(tert-부톡시)-2,4-디옥소부틸)모르폴린-4-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 화합물 D57에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 단계 a)를 80℃에서 밤새 수행하였다. M/z = 295-297 [M+H]+, Rt = 0.57분 (UPLC 방법 B2).
D59: (S)-7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00044
a) (S)-tert-부틸 7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (2.77 ml, 20.8 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-옥소펜타노에이트 (6.28 g, 20.8 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH (25 ml) 중 5-클로로-1H-피라졸-3-아민 (2.45 g, 20.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 7/3)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 411-413 [M+H]+, Rt = 1.53분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s,1H), 7.03 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.55 (s, 9H),1.40-0.83 (m, 9H).
b) (S)-7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
(S)-tert-부틸 7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 (680 mg, 1.66 mmol) 및 TFA (2.55 ml, 33 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 2N 수성 Na2CO3 (10 ml)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.429 mg, 1.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 1N 수성 시트르산 (pH 4-5)을 사용하여 산성화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 (S)-7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. M/z = 355-357 [M+H]+, Rt = 1.00분 (UPLC 방법 B1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.05-5.94 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.26+0.88 (2s, 9H)
D60: (R)-2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00045
a) (R)-tert-부틸 2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.19 ml, 8.51 mmol) 및 (R)-tert-부틸 4-메톡시-5-메틸-3-옥소헥사노에이트 (1.96 g, 8.51 mmol)의 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 진공 하에 건조시켰다. 이어서, EtOH (35 ml) 중 5-클로로-1H-피라졸-3-아민 (500 mg, 4.25 mmol)의 용액을 사전에 수득한 중간체에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 45시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 AcOEt/물에 녹였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 9/1)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 340-342 [M+H]+, Rt = 1.40분 (UPLC 방법 B2).
b) (R)-2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
DCM (10 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 (1.2 g, 2.97 mmol)의 용액에 TFA (9.1 ml, 119 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 (R)-2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. M/z = 284-286 [M+H]+, Rt = 0.81분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 0.68 (d, 3H).
D61: (S)-7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00046
a) (S)-tert-부틸 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.66 ml, 4.94 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 4.94 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH (5 ml) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.48 g, 4.94 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 8/2)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 292 [M+H]+, Rt = 1.19분 (UPLC 방법 B1).
b) (S)-7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
DCM (5 ml) 중 (S)-tert-부틸 7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 (1.07 g, 3.67 mmol)의 용액에 TFA (5.66 ml, 73.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 Et2O에 녹이고, 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, HV 하에 건조시켜 (S)-7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 염기성화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (S)-7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산의 또 다른 배치를 수득하였다. M/z = 236 [M+H]+, Rt = 0.50분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.47 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
D62: (S)-2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00047
a) (S)-tert-부틸 2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.31 ml, 9.89 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트 (0.40 g, 1.98 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH (6.6 ml) 중 5-플루오로-1H-피라졸-3-아민 (0.30 mg, 2.97 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 9/1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 296 [M+H]+, Rt = 1.21분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.20 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
b) (S)-2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
DCM (5 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.67 g, 2.25 mmol)의 용액에 TFA (3.47 ml, 45.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔에 녹이고, 공증발시켰다. 잔류물을 Et2O에 녹이고, 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, HV 하에 건조시켜 (S)-2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. M/z = 240 [M+H]+, Rt = 0.57분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.63 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
D63: 2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00048
a) tert-부틸 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린-4-카르복실레이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.21 ml, 9.11 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)모르폴린-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.822 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH (6.1 ml) 중 5-클로로-1H-피라졸-3-아민 (321 mg, 2.73 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 tBuOH (6.1 ml) 중에 다시 용해시키고, 반응 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 5-클로로-1H-피라졸-3-아민 (321 mg, 2.73 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 4/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였다. 키랄 분석은 입체중심의 본질적으로 완전한 라세미화를 나타내었으며, 이는 이전 단계에서 이미 발생된 바 있을 수 있다. M/z = 439-441 [M+H]+, Rt = 1.36분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.75 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 0.88 (bs, 9H).
b) 2-클로로-7-(모르폴린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
1,4-디옥산 (3 ml) 중 tert-부틸 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (275 mg, 0.63 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl의 용액 (1.57 ml, 6.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM (3 ml) 중에 다시 용해시켰다. TFA (0.96 ml, 12.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔에 녹이고, 공증발시켰다. 잔류물을 Et2O에 녹이고, 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, HV 상에서 건조시켜 2-클로로-7-(모르폴린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. M/z = 283-285 [M+H]+, Rt = 0.48분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 4H), 3.79 (m, 2H).
c) 7-(4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
실온에서 THF (2 ml) / 2N 수성 Na2CO3 (2 ml) 중 2-클로로-7-(모르폴린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 Boc2O (0.2 ml, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 결빙시키고, 동결건조시켜 7-(4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. M/z = 383-385 [M+H]+, Rt = 0.88분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 0.83 (bs, 9H).
D64: (S)-7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-2-메틸프로필)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00049
(S)-7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-2-메틸프로필)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 단계 a)에서 (S)-tert-부틸 3-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로파노일)모르폴린-4-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트를 사용하여 D63과 유사하게 제조하였다. M/z = 383-385 [M+H]+, Rt = 1.20분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.57 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 0.77 (d, 3H).
파트 E: 아닐린, 아미노-피리딘 및 피리돈의 합성
E1: 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00050
a) 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘
THF (5 ml) 중 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.0 g, 4.41 mmol) 및 K2CO3 (1.22 g, 8.83 mmol)의 용액에 2H-1,2,3-트리아졸 (0.31 ml, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 100/0에서 50/50)에 의해 정제하여 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 수득하였다. M/z = 260 [M+H]+, Rt = 0.88분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.37 (s, 2H).
b) 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
실온에서 MeOH 중 1.25M HCl (48 ml, 59 mmol) 중 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (770 mg, 2.97 mmol)의 용액에 염화주석 (II) (2.82 g, 14.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 4N 수성 NaOH를 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 100/0에서 0/100)에 의해 정제하여 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 수득하였다. M/z = 230 [M+H]+, Rt = 0.64분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.08 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.39 (s, 2H).
E2: 5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure pct00051
5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민을 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘를 사용하여 E1에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 단계 a)를 밤새 수행하였다. M/z = 192 [M+H]+, Rt = 0.35분 (UPLC 방법 B1).
E3: 5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure pct00052
5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민을 2H-1,2,3-트리아졸 대신 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸를 사용하여 E1에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 단계 a)를 밤새 수행하고, 단계 b)를 EtOH 중 1.25 N HCl로 밤새 수행하였다. M/z = 210 [M+H]+, Rt = 0.65분 (UPLC 방법 B2).
E4: 5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure pct00053
a) (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄올
실온에서 N2 분위기 하에 DCM (70 ml) 중 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (5.92 g, 23.6 mmol)에 무수 CaCl2 (10.5 g, 94 mmol), 이어서 0℃에서 NaBH4 (3.57 g, 94 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF (70.0 ml)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 (70 ml)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 28시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 리튬 염을 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 수집하고, THF로 세척하였다. 여과물을 물 및 AcOEt로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄올을 수득하였다. M/z = 222/224/226 [M+H]+, Rt = 0.70분 (UPLC 방법 B2).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 8.47 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.53 (d, 2H)
b) 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드
N2 분위기 하에 DCM (250 ml) 중 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄올 (5.24 g, 22.1 mmol)에 MnO2 (19.2 g, 22.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, MnO2 (3.85 g, 44.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, MnO2 (1.92 g, 22.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MnO2를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/TBME 1/0에서 3/7)에 의해 정제하여 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드를 수득하였다. Rt = 1.02분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.19 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
c) 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘
N2 분위기 하에 DCM (75 ml) 중 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드 (2.96 g, 12.8 mmol)에 EtOH (0.075 ml, 1.27 mmol)를 첨가하고, 실온에서 DAST (3.74 ml, 25.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘을 수득하였다. Rt = 1.02분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 19F NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm: -117.02/-116.88 (d, 2F).
d) 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
아르곤 하에 DMF (5 ml) 중 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘 (1.30 g, 5.0 mmol) 및 K2CO3 (1.38 g, 10.0 mmol)에 1H-1,2,3-트리아졸 (0.38 ml, 6.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 빙냉수로 희석하고, AcOEt로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/TBME 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 및 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘의 혼합물을 수득하였다. M/z = 275/277 [M+H]+, Rt = 0.92-0.93분 (UPLC 방법 B2).
e) tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트
5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 및 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (1.09 g, 3.96 mmol)의 혼합물에 tert-부틸카르바메이트 (0.93 mg, 7.93 mmol), Xantphos (206 mg, 0.36 mmol), Cs2CO3 (2.58 g, 7.93 mmol) 및 Pd2dba3 (109 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 1,4-디옥산 (50 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 DCM 및 물로 희석하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/TBME 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. M/z = 312/313 [M+H]+, Rt = 1.02분 (UPLC 방법 B2).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 10.16 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 1.52 (s, 9H).
f) 5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
tert-부틸 (5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.68 g, 2.13 mmol)에 1,4-디옥산 중 4N HCl (5.3 ml, 21.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 수성 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. M/z = 212/213 [M+H]+, Rt = 0.55분 (UPLC 방법 B2).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 8.08 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.14 (bs, 2H), 19F NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm: -113.89/-114.03 (d, 2F).
E5: 5-클로로-6-에톡시피리딘-3-아민
Figure pct00054
a) tert-부틸 (5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)카르바메이트
tBuOH (10 ml) 중 5-클로로-6-에트옥시니코틴산 (0.40 mg, 1.98 mmol)에 DPPA (0.51 ml, 2.38 mmol) 및 Et3N (0.55 ml, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (시클로헥산/AcOEt 100/0에서 80/20)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. M/z = 273-275 [M+H]+, Rt = 1.27분 (UPLC 방법 B1).
b) 5-클로로-6-에톡시피리딘-3-아민
MeOH (5 ml) 중 tert-부틸 (5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (0.42 g, 1.0 mmol)에 1,4-디옥산 중 4N HCl (1.27 ml, 5.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. Et2O를 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하고, Et2O로 헹구어 5-클로로-6-에톡시피리딘-3-아민을 수득하였다. M/z = 173-175 [M+H]+, Rt = 0.75분 (UPLC 방법 B1).
E6: 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00055
a) 2-메톡시-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
0℃에서 THF (5 ml) 중 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 8.83 mmol)에 소듐 메톡시드 (1.80 ml, 9.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물 중에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, HV 하에 건조시켜 2-메톡시-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 수득하였다. M/z = 223 [M+H]+, Rt = 1.11분 (UPLC 방법 B3).
b) 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
AcOH (30 ml) 중 2-메톡시-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.84 g, 8.28 mmol)에 실온에서 철분말 (4.63 g, 83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 및 수성 포화 NaHCO3에 녹이고, 초음파처리하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 DCM으로 세척하고, 이원 시스템을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 수득하였다. M/z = 193 [M+H]+, Rt = 0.76분 (UPLC 방법 B3), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
E7: 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드
Figure pct00056
a) 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드
1,4-디옥산 (12 ml) 중 2-클로로-5-니트로-3-트리플루오로메틸피리딘 (0.56 g, 2.48 mmol) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (0.60 g, 4.96 mmol)에 Cs2CO3 (0.81 g, 2.48 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 이어서, Xantphos (287 mg, 0.50 mmol) 및 Pd2(dba)3 (114 mg, 0.124 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 140℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 100/0에서 50/50)에 의해 정제하여 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드를 수득하였다. M/z = 312 [M+H]+, Rt = 0.87분 (UPLC 방법 B2).
b) 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드
실온에서 EtOH 중 1.25N HCl (17.5 ml, 21.9 mmol) 중 2-(5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (0.34 g, 1.09 mmol)에 염화주석 (II) (1.04 g, 5.46 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 1N NaOH로 처리하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 1/0에서 9/1)에 의해 정제하여 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드를 수득하였다. M/z = 282 [M+H]+, Rt = 0.65분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.02 (bs, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.44 (m, 2H).
E8: 3-아미노-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00057
a) 1-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
0℃에서 건조 DMF (30 ml) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-올 (1.97 g, 9.46 mmol) 및 K2CO3 (2.62 g, 18.9 mmol)에 아이오도메탄 (0.89 ml, 14.2 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. M/z = 223 [M+H]+, Rt = 0.68분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.89 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H).
b) 3-아미노-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
EtOH (30 ml) 중 1-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (1.41 g, 6.33 mmol)에 7M 수성 NH4Cl (9.0 ml, 63 mmol) 및 철분말 (1.06 g, 19.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반 하에 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 뜨거운 EtOH로 헹구고, 여과물을 증발 건조시켰다. Et2O를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 초음파처리와 함께 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 증발 건조시켜 3-아미노-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. M/z = 193 [M+H]+, Rt = 0.64분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.55 (bs, 2H), 3.49 (s, 3H).
E9: 3-아미노-5-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00058
a) 5-클로로-1-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온
0℃에서 DMF (200 ml) 중 5-클로로-2-히드록시-3-니트로피리딘 (15.0 g, 86 mmol)에 NaH (4.13 g, 103 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (8.06 ml, 129 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 5-클로로-1-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. M/z = 189-191 [M+H]+, Rt = 0.55분 (UPLC 방법 B4).
b) 3-아미노-5-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온
MeOH (300 ml) 중 5-클로로-1-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온 (14.6 g, 78 mmol)에 EtOH 중 라니-니켈 (4 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발 건조시켜 3-아미노-5-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. M/z = 159-161 [M+H]+, Rt = 0.51분 (UPLC 방법 B4).
E10: 5-아미노-3-클로로-1-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00059
a) 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘
발연 HNO3 (136 ml)에 0℃에서 H2SO4 (111 ml) 및 2,3,6-트리클로로피리딘 (24.2 g, 133 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 100℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하여 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘을 수득하였다. Rt = 1.07분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06 (s, 1H).
b) 3,6-디클로로-5-니트로피리딘-2(1H)-온
건조 tBuOH (80 ml) 중 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘 (7.00 g, 30.8 mmol)에 KOH (5.18 g, 92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류 고체를 AcOEt와 2N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 AcOEt를 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 여과물을 HV 하에 증발시켜 3,6-디클로로-5-니트로피리딘-2(1H)-온 및 5,6-디클로로-3-니트로피리딘-2(1H)-온의 혼합물을 수득하였다. M/z = 207/209/211 [M-H]-, Rt = 0.57-0.65분 (UPLC 방법 B2).
c) 3-클로로-5-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
건조 THF (120 ml) 중 1H-피라졸 (2.68 g, 39.4 mmol)에 -10℃에서 NaH (1.62 g, 40.4 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3,6-디클로로-5-니트로피리딘-2(1H)-온 및 5,6-디클로로-3-니트로피리딘-2(1H)-온 (2.51 g, 9.85 mmol)의 혼합물을 조금씩 첨가한 다음, THF (60 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물로 조심스럽게 켄칭하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류 고체를 AcOEt와 2N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 DCM을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 여과물을 HV 하에 증발시켜 3-클로로-5-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 및 5-클로로-3-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온의 혼합물을 수득하였다. M/z = 241/243 [M+H]+, Rt = 0.61-0.66분 (UPLC 방법 B2).
d) 3-클로로-1-메틸-5-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
건조 DMF (50 ml) 중 3-클로로-5-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 및 5-클로로-3-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (3.12 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 K2CO3 (3.01 g, 21.78 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 아이오도메탄 (1.02 ml, 16.33 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙냉수에 붓고, 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 HV 하에 50℃에서 건조시켰다. 고체를 DCM 중에 현탁시키고, 연화처리하고, 초음파처리하고, 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 2개의 후속 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (첫 번째: 헥산/TBME 1/0에서 0/1, 두 번째: DCM/TBME 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 3-클로로-1-메틸-5-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. M/z = 255/257 [M+H]+, Rt = 0.96분 (UPLC 방법 B2).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 8.83 (s, 1H) 8.59 (m, 1H) 7.95 (m, 1H), 6.67 (m, 1H) 4.10 (s, 3H)
e) 5-아미노-3-클로로-1-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
EtOH (18 ml) 중 3-클로로-1-메틸-5-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (682 mg, 2.68 mmol)을 수성 7M 수성 NH4Cl (3.83 ml, 26.8 mmol)에 이어서 철분말 (450 mg, 8.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 고체를 Et2O로 처리하고, 연화처리하고, 초음파처리하고, 현탁액을 여과하고, 여과물을 증발시켜 5-아미노-3-클로로-1-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. M/z = 225/227 [M+H]+, Rt = 0.78분 (UPLC 방법 B2).
1H NMR (600MHz, DMSO d6) δ ppm: 7.99 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.60 (bs, 2H), 3.86 (s, 3H).
E11: 5-클로로-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure pct00060
a) 3-클로로-6-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
0℃에서 DMF (10 ml) 중 NaH (97 mg, 2.42 mmol; 미네랄 오일 중 60%)에 1-메틸피롤리딘-3-올 (229 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 2.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 DMF (5 ml) 중 NaH (97 mg, 2.42 mmol; 미네랄 오일 중 60%)에 2H-1,2,3-트리아졸 (157 mg, 2.20 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 교반한 후, 활성화된 2H-1,2,3-트리아졸을 0℃에서 이전 반응 혼합물 중에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A4)에 의해 정제하여 3-클로로-6-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘을 수득하였다. M/z = 325-327 [M+H]+, Rt = 0.56분 (UPLC 방법 B2).
b) 5-클로로-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
5-클로로-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민을 3-클로로-1-메틸-5-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 대신 3-클로로-6-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘을 사용하여 E10 단계 e)와 유사하게 제조하였다. M/z = 295-297 [M+H]+, Rt = 0.49분 (UPLC 방법 B2).
E12: 5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴
Figure pct00061
a) 2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로벤조니트릴
DMF (20 ml) 중 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (2.37 g, 14.3 mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (1.18 g, 14.3 mmol) 및 K2CO3 (3.94 g, 28.5 mmol)을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A4)에 의해 정제하여 2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로벤조니트릴을 수득하였다. M/z = 230 [M+H]+, Rt = 0.69분 (UPLC 방법 B5).
b) 5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴
EtOH (75 ml) 중 2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로벤조니트릴 (741 mg, 3.23 mmol)을 H-큐브(H-Cube)® (Pd/C 카트리지, 30℃, 40 막대, 1ml/분)를 통해 수소화시켰다. 생성된 용액을 증발 건조시켜 5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴을 수득하였다. M/z = 200 [M+H]+, Rt = 0.48분 (UPLC 방법 B6).
E13: 3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린
Figure pct00062
a) 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸
DMF (145 mL) 중 2H-1,2,3-트리아졸 (2.0 g, 29 mmol)에 실온에서 NaH (1.16 g, 29 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (4.6 g, 26.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헵탄/AcOEt: 90/10에서 50/50)에 의해 정제하여 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸을 수득하였다. M/z = 225-227 [M+H]+, Rt = 0.95분 (UPLC 방법 B3).
b) 3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린
EtOH (130 mL) 중 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (2.24 g, 9.97 mmol)에 실온에서 2N 수성 HCl (67 mL) 및 염화주석 (II) (9.5 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 85℃에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진한 수성 NaOH 용액에 0℃에서 첨가하고, TBME/EtOH (9/1)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/AcOEt: 90/10에서 25/75)에 의해 정제하여 3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린을 수득하였다. M/z = 195-197 [M+H]+, Rt = 0.88분 (UPLC 방법 B3).
E14: 3,5-디클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린
Figure pct00063
3,5-디클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린을 3-클로로-4-플루오로니트로-벤젠 대신 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠을 사용하여 절차 E13 단계 a) 및 b)와 유사하게 제조하였다. 단계 a)를 밤새 수행하였다. M/z = 229-231 [M+H]+, Rt = 0.93분 (UPLC 방법 B3).
E15: 4-(4-아미노-2-클로로페닐)피리미딘-2-아민
Figure pct00064
프로판올 (8 ml)에 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (320 mg, 1.26 mmol), 2-아미노-4-클로로피리미딘 (164 mg, 1.26 mmol) 및 수성 1M Na2CO3 (3.8 ml, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, PdCl2(PPh3)2 (44 mg, 0.063 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/AcOEt)에 의해 정제하여 4-(4-아미노-2-클로로페닐)피리미딘-2-아민을 수득하였다. M/z = 221 [M+H]+, Rt = 0.54분 (UPLC 방법 B2).
E16: (1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올
Figure pct00065
a) 에틸 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
DMF (15 ml) 중 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1g, 5.70 mmol), 에틸 3-메틸피라졸-3-카르복실레이트 (0.88 g, 5.70 mmol) 및 K2CO3 (0.95 g, 6.84 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 헹구고, HV 하에 건조시켜 에틸 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 310-312 [M+H]+, Rt = 1.05분 (UPLC 방법 B2).
b) 에틸 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
AcOH (50 ml) 중 에틸 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.23 mmol)에 철분말 (1.80 g, 32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 처리하고, 여과하였다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 에틸 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 280-282 [M+H]+, Rt = 0.90분 (UPLC 방법 B2).
c) (1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올
THF (15 ml) 중 에틸 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.81 g, 2.90 mmol)에 THF 중 2M LiAlH4 (2.17 ml, 4.35 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올을 수득하였다. M/z = 238-240 [M+H]+, Rt = 0.61분 (UPLC 방법 B2).
E17: tert-부틸 ((1-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00066
tert-부틸 ((1-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트를 에틸 3-메틸피라졸-3-카르복실레이트 대신 tert-부틸 ((1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트를 사용하여 E16 단계 a) 및 b)와 유사하게 제조하였다. 단계 b)를 실온에서 밤새 수행하였다. M/z = 323-325 [M+H]+, Rt = 0.90분 (UPLC 방법 B2).
E18: tert-부틸 ((1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00067
tert-부틸 ((1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트를 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 대신 2,3-디클로로-5-니트로피리딘을 사용하고, 에틸 3-메틸피라졸-3-카르복실레이트 대신 tert-부틸 ((1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트를 사용하여 E16 단계 a) 및 b)에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 단계 b)를 실온에서 밤새 수행하였다. M/z = 324-326 [M+H]+, Rt = 0.81분 (UPLC 방법 B2).
E19: (1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올
Figure pct00068
a) 5-클로로-7-니트로인돌린-2-온
0℃에서 H2SO4 (20 ml) 중 5-클로로 옥스인돌 (1.0 g, 5.97 mmol)에 H2SO4 (20 ml) 중 KNO3 (0.72 g, 7.16 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 현탁액을 여과하고, 물로 헹구고, HV 하에 건조시켜 5-클로로-7-니트로인돌린-2-온을 수득하였다. M/z = 211 [M-H]-, Rt = 0.76분 (UPLC 방법 B2).
b) 7-아미노-5-클로로인돌린-2-온
AcOH (80 ml) 중 5-클로로-7-니트로인돌린-2-온 (1.2 g, 5.64 mmol)에 철분말 (3.15 g, 56.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 처리하고, 여과하였다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 에틸 7-아미노-5-클로로인돌린-2-온을 수득하였다. M/z = 183-185 [M+H]+, Rt = 0.62분 (UPLC 방법 B2).
E20: (1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올
Figure pct00069
a) 3-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로피리딘
1,4-디옥산 (10.5 ml) 중 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (0.30 g, 1.56 mmol)에 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.32 g, 1.56 mmol), 물 (2.4 ml) 및 K2CO3 (1.29 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 하에, Pd(PPh3)4 (90 mg, 0.078 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 20분 동안 교반하였다. 물 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/AcOEt 85/15에서 15/85)에 의해 정제하여 3-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로피리딘을 수득하였다. M/z = 239-241 [M+H]+, Rt = 0.85분 (UPLC 방법 B2).
b) 5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-아민
5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-아민을 G32 단계 b)에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. M/z = 209-211 [M+H]+, Rt = 0.60분 (UPLC 방법 B2).
E21: 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure pct00070
a) 3-클로로-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
THF (5 ml) 중 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (1.0g, 5.18 mmol) 및 K2CO3 (1.43 g, 10.4 mmol)의 용액에 2H-1,2,3-트리아졸 (0.360 ml, 6.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 불완전하였기 때문에, 추가의 2H-1,2,3-트리아졸 (0.300 ml, 5.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 고체를 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 7/3)에 의해 정제하여 3-클로로-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘을 수득하였다. Rt = 0.75분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.39 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.33 (s, 2H).
b) 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
실온에서 MeOH 중 1.25M HCl (35.5 ml, 44 mmol) 중 3-클로로-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (500 mg, 2.22 mmol)의 용액에 염화주석 (II) (2.1 g, 11.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 혼합물을 1N 수성 NaOH로 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. M/z = 196-198 [M+H]+, Rt = 0.50분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.20 (d, 2H).
E22: 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민
Figure pct00071
a) tert-부틸 (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바메이트
tBuOH (30 ml) 중 2-(디플루오로메틸)이소니코틴산 (500 mg, 2.89 mmol)의 용액에 DPPA (0.75 ml, 3.47 mmol)에 이어서 Et3N (1.21 ml, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 AcOEt에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다. M/z = 245 [M+H]+, Rt = 0.96분 (UPLC 방법 B1).
b) 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민
MeOH (1 ml) 중 tert-부틸 (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바메이트 (125 mg, 0.51 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl의 용액 (2.56 ml, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, HV 상에서 건조시켜 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민을 수득하였다. M/z = 145 [M+H]+, Rt = 0.19분 (UPLC 방법 B1).
E23: 5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민
Figure pct00072
a) 3-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-니트로피리딘
열선총 건조시킨 플라스크에서 아르곤 하에 실온에서, CH3CN (100 ml) 중 3-클로로-5-니트로피리딘-2-올 (1.0g, 5.73 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 NaH 60% (619 mg, 15.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)-아세트산 (1.0 ml, 9.74 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (50 ml)의 적가로 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척 (3회)하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/TBME: 1/0에서 8/2)에 의해 정제하여 3-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-니트로피리딘을 수득하였다. Rt = 0.99분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.84 (t, 1H).
b) 5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민
실온에서 AcOH (5 ml) 중 3-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-니트로피리딘 (454 mg, 2.02 mmol)의 용액에 철분말 (1.13 g, 20.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, DCM 중에 구축된 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민을 수득하였다. M/z = 195-197 [M+H]+, Rt = 0.82분 (UPLC 방법 B2).
E24: 5-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-아민
Figure pct00073
a) 2-((5-클로로-3-니트로피리딘-2-일)옥시)-N,N-디메틸에탄아민
0℃에서 THF (20 ml) 중 5-클로로-3-니트로피리딘-2-올 (1.0g, 5.61 mmol), 2-디메틸아미노)에탄올 (0.63 ml, 6.18 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.79 g, 6.74 mmol)의 용액에 DEAD (1.0 ml, 6.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 2-디메틸아미노)에탄올 (0.63 ml, 6.18 mmol), 트리페닐포스핀 (1.79 g, 6.74 mmol) 및 DEAD (1.0 ml, 6.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/AcOEt: 4/6에서 0/1)에 이어서 정제용 HPLC (방법 A4)에 의해 정제하여 2-((5-클로로-3-니트로피리딘-2-일)옥시)-N,N-디메틸에탄아민을 수득하였다. M/z = 246-248 [M+H]+, Rt = 0.47분 (UPLC 방법 B2).
b) 5-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-아민
EtOH (4 ml) 및 포화 수성 NH4Cl (1 ml) 중 2-((5-클로로-3-니트로피리딘-2-일)옥시)-N,N-디메틸에탄아민 (235 mg, 0.96 mmol) 및 철 (534 mg, 9.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH + 0.1% NH3: 1/0에서 4/6)에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-아민을 수득하였다. M/z = 216-218 [M+H]+, Rt = 0.44분 (UPLC 방법 B2), 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 7.34 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.76 (s, 6H).
파트 F: 헤테로방향족 산의 합성
F1: 5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산
a) 메틸 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트
실온에서 THF (5 ml) 및 MeOH (5 ml) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (1.0 g, 3.70 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (0.85 g, 7.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 1/0에서 8/2)에 의해 정제하여 메틸 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트를 수득하였다. Rt = 1.08분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
b) 메틸 5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트
DMF (3 ml) 중 메틸 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트 (200 mg, 0.70 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸 (65 mg, 0.92 mmol) 및 Cs2CO3 (252 mg, 0.78 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여 메틸 5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트를 수득하였다. M/z = 273 [M+H]+, Rt = 1.01분 (UPLC 방법 B1).
c) 5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산
EtOH (3 ml) 중 메틸 5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트 (75 mg, 0.276 mmol)의 용액에 2M 수성 NaOH (0.15 ml, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 2-3으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산을 수득하였다. M/z = 257 [M-H]-, Rt = 0.42분 (UPLC 방법 B1).
F2: 2-(디플루오로메틸)이소니코틴산
Figure pct00075
THF (5 ml) 중 에틸 2-(디플루오로메틸)이소니코티네이트 (835 mg, 4.15 mmol)의 교반 용액에 물 중 LiOH 2M (2.59 ml, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 1N 수성 HCl (pH 4)에 녹이고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (10회). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 2-(디플루오로메틸)이소니코틴산을 수득하였다. M/z = 174 [M+H]+, Rt =0.42분 (UPLC 방법 B2).
실시예 1: (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00076
밀봉된 바이알에 들은 1,4-디옥산 (5 ml) 중 (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (380 mg, 1.49 mmol)의 용액에 DPPA (0.38 ml, 1.78 mmol) 및 Et3N (0.62 ml, 4.46 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (681 mg, 2.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0에서 80/20)에 의해 정제한 다음, 생성물을 MeOH 중에 침전시키고, 여과하여 (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 482-484 [M+H]+, Rt = 4.41분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.43 (q, 1H), 1.59 (d, 3H).
실시예 2: (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아
Figure pct00077
1,4-디옥산 (10 ml) 중 (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (1.3 g, 4.78 mmol)의 용액에 DPPA (1.24 ml, 5.74 mmol) 및 Et3N (3.33 ml, 23.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (1.55 g, 9.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 0/1)에 의해 정제하였다. 이어서, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 용해될 때까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아를 수득하였다. M/z = 415-417 [M+H]+, Rt = 4.18분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.38 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.41 (q, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
실시예 3: (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아
Figure pct00078
1,4-디옥산 (5 ml) 중 (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (70 mg, 0.274 mmol)의 용액에 DPPA (0.071 ml, 0.329 mmol) 및 Et3N (0.19 ml, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-아미노-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (52.6 mg, 0.274 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 포화 수성 NaHCO3으로 추출하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 0/1)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 다시 정제하고, 분획을 합하고, AcOEt 및 포화 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, HV 하에 건조시켜 (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아를 수득하였다. M/z = 445-447 [M+H]+, Rt = 4.32분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.59 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.06 (bs, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.38 (q, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
실시예 4: (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00079
1,4-디옥산 (8 ml) 중 (R)-2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (70 mg, 0.165 mmol)의 아르곤 하의 용액에 DPPA (0.044 ml, 0.199 mmol) 및 Et3N (0.115 ml, 0.827 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (45.5 mg, 0.199 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 디페닐 포스포릴 아지드 (0.044 ml, 0.199 mmol) 및 Et3N (0.115 ml, 0.827 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 SFC (방법 A5)에 의해 정제하고, 분획을 동결건조시켜 (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 510-512 [M+H]+, Rt = 5.42 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.54 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 1.08 (d, 3H), 0.81 (d, 3H).
실시예 5: (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00080
1,4-디옥산 (8 ml) 중 (R)-2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (70 mg, 0.165 mmol)의 아르곤 하의 용액에 DPPA (0.044ml, 0.199 mmol) 및 Et3N (0.115 ml, 0.827 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민 (38.8 mg, 0.199 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디페닐 포스포릴 아지드 (0.044 ml, 0.199 mmol) 및 Et3N (0.115 ml, 0.827 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 SFC (방법 A5)에 의해 정제하고, 분획을 동결건조시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 A2)에 의해 다시 정제하고, 분획을 동결건조시켜 (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 476-478 [M+H]+, Rt = 4.70 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 1.08 (d, 3H), 0.81 (d, 3H).
실시예 6: (S)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아
Figure pct00081
1,4-디옥산 (5 ml) 중 (S)-7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (100 mg, 0.425 mmol)의 용액에 DPPA (0.110 ml, 0.510 mmol) 및 Et3N (0.296 ml, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (138 mg, 0.850 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. AcOEt 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 0/1)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 다시 정제하고, 분획을 합하고, AcOEt 및 포화 수성 NaHCO3으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, HV 상에서 건조시켜 (S)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아를 수득하였다. M/z = 395 [M+H]+, Rt = 3.54분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (q, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
실시예 7: (S)-1-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아
Figure pct00082
아르곤 하에 1,4-디옥산 (3 ml) 중 (S)-2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (140 mg, 0.556 mmol)의 용액에 DPPA (0.144 ml, 0.667 mmol) 및 Et3N (0.23 ml, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (135 mg, 0.834 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 1/9)에 의해 정제하였다. 생성물을 뜨거운 MeOH 중에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 원심분리하고, 모액을 제거하여 고체를 수득하였다. 이어서, 생성물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 추가로 정제하고, 분획을 합하고, DCM 및 포화 수성 NaHCO3으로 추출하고, 유기 층을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시키고, HV 상에서 건조시켜 (S)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아를 수득하였다. M/z = 399 [M+H]+, Rt = 3.90분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.34 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.32 (q, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
실시예 8: (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노피리딘-3-일)우레아
Figure pct00083
1,4-디옥산 (0.8 ml) 중 (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (50 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DPPA (0.051 ml, 0.228 mmol) 및 Et3N (0.079 ml, 0.569 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-아미노니코티노니트릴 (67.8 mg, 0.569 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노피리딘-3-일)우레아를 수득하였다. M/z = 372-374 [M+H]+, Rt =3.18분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (q, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
실시예 1과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
[a]: 쿠르티우스 반응을 밤새 수행하였음.
[b]: 정제용 키랄 분리 (정제용 타르(Thar) SFC 200, 키랄팩(Chiralpack) IA, 30x250 mm, CO2/EtOH 70/30, 120 g/분)에 의한 두 거울상이성질체의 혼합물의 정제에 의해 수득된 생성물.
[c]: 정제용 키랄 분리 (MG II 정제용 SFC, 키랄팩 AD-H, 250x30 mm, 20 μm, CO2/EtOH 6/4, 50 ml/분)에 의한 두 거울상이성질체의 혼합물의 정제에 의해 수득된 생성물.
실시예 112: 1-(5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00109
a) tert-부틸 (2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)카르바메이트
tBuOH (5 ml) 중 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (200 mg, 0.835 mmol)의 용액에 DPPA (0.198 ml, 0.918 mmol) 및 Et3N (0.58 ml, 4.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc: 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)카르바메이트를 수득하였다. M/z = 311-313 [M+H]+, Rt = 1.22분 (UPLC 방법 B1).
b) 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-아민
메탄올 (3 ml) 중 tert-부틸 (2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)카르바메이트 (90 mg, 0.290 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.36 ml, 1.45 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-아민을 수득하였다. M/z = 211-213 [M+H]+, Rt = 0.87분 (UPLC 방법 B1).
c) 1-(5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
1,4-디옥산 (3 ml) 중 5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (60 mg, 0.232 mmol)의 용액에 DPPA (0.060 ml, 0.279 mmol) 및 Et3N (0.065 ml, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-아민 (58.8 mg, 0.279 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 1/0에서 0/1, 이어서 DCM/MeOH 1/0에서 9/1)에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 2회 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 AcOEt /포화 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1-(5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 466-468 [M+H]+, Rt = 2.45분 (HPLC 방법 C2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.00 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.79 (hept., 1H), 1.48 (d, 6H).
실시예 113: (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00110
AcOEt (2 ml) 중 (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(벤질옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아 (20 mg, 0.036 mmol) 및 팔라듐 펄만 촉매 (0.50 mg, 3.58 μmol)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 정제하여 (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-히드록시에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 468-470 [M+H]+, Rt = 3.90분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.68 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.79 (q, 1H), 1.56 (d, 3H).
실시예 114: (S)-1-(2-클로로-7-(1-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아
Figure pct00111
a) (S)-1-(7-(1-(벤질옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아
디옥산 (3 ml) 중 (S)-7-(1-(벤질옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (500 mg, 1.34 mmol)의 용액에 디페닐 포스포릴 아지드 (443 mg, 1.61 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 ml, 4.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (435 mg, 2.68 mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc: 100/0에서 0/100)에 의해 정제하여 (S)-1-(7-(1-(벤질옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아를 수득하였다. M/z = 491-493 [M+H]+, Rt = 1.31분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.56 (q, 1H), 4.51 (q, 2H), 1.62 (s, 3H).
b) (S)-1-(2-클로로-7-(1-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아
THF (5 ml) 중 (S)-1-(7-(1-(벤질옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아 (140 mg, 0.285 mmol) 및 팔라듐 펄만 촉매 (4.0 mg, 29 μmol)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 정제하였다. EtOAc 및 수성 NaHCO3을 생성물을 함유하는 분획에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 1/0에서 8/2)에 의해 정제하여 ((S)-1-(2-클로로-7-(1-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아를 수득하였다. M/z = 401-403 [M+H]+, Rt = 0.99분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.55 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77-6.61 (m, 1H), 5.76 (q, 1H), 1.52 (d, 3H).
실시예 115: 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00112
DCM (0.27 ml) 중에 용해시킨 tert-부틸 2-(2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (124 mg, 0.082 mmol)에 TFA (63.1 μl, 0.819 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 분리된 수성 상을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=8-9로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 DCM / 포화 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 475-477 [M+H]+, Rt = 1.46분 (HPLC 방법 C2), 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.76 (td, 1H), 3.07-2.76 (m, 4H).
실시예 116: 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸모르폴린-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00113
MeOH (236 μl) 중 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아 (14 mg, 0.024 mmol)의 용액에 아세트산 (2.70 μl, 0.047 mmol) 및 37% 수성 포름알데히드 (5.26 μl, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, NaBH(OAc)3 (15.0 mg, 0.071 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 DCM/포화 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸모르폴린-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 489-491 [M+H]+, Rt = 1.48분 (HPLC 방법 C2), 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.13 (ddd, 1H), 3.81 (td, 1H), 3.07 (dt, 1H), 2.76 (ddt, 1H), 2.33 (td, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (dd, 1H).
실시예 117: 1-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00114
a) tert-부틸 ((1-(2-클로로-4-(3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 ((1-(2-클로로-4-(3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트를 (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 대신 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산를 사용하고, 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 tert-부틸 ((1-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. M/z = 559-561 [M+H]+, Rt = 1.17분 (UPLC 방법 B2).
b) 1-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
DCM (2 ml) 중 tert-부틸 ((1-(2-클로로-4-(3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트 (86 mg, 0.154 mmol)에 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 정제하여 1-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 459-461 [M+H]+, Rt = 3.09분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.81 (p, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.50 (d, 6H).
실시예 118: 1-(6-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00115
1-(6-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 tert-부틸 ((1-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트 대신 tert-부틸 ((1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트를 사용하여 실시예 117에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. M/z = 460-462 [M+H]+, Rt = 2.97분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.82 (p, 1H), 3.69 (s, 2H), 1.50 (d, 6H).
실시예 119: (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00116
a) (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)에틸)(메틸)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)에틸)(메틸)카르바메이트를 (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 대신 (S)-7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산를 사용하고, 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. M/z = 547-549 [M+H]+, Rt = 1.28분 (UPLC 방법 B1).
b) (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
MeOH (3 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (215 mg, 0.393 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.098 ml, 0.393 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, AcOEt / 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 0/1, 이어서 DCM/MeOH 1/0에서 8/2)에 의해 정제하여 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. 키랄 분석은 일부 라세미화가 합성 동안 발생하였음을 나타내었다.
거울상이성질체의 혼합물을 정제용 키랄 분리 (키랄팩 AD-H, 250x4.6 mm, 5 μm, 헵탄 / EtOH / MeOH 60/20/20, 1 mL/분)에 의해 분리하여 (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 447-449 [M+H]+, Rt = 2.42분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.34 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.75 (q, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.49 (d, 3H).
실시예 120: 2-(3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥시드
Figure pct00117
a) 1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아
1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아를 (S)-2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 대신 2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산를 사용하고, 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. M/z = 399-401 [M+H]+, Rt = 1.19분 (UPLC 방법 B2).
b) 2-(3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥시드
DCM (1ml) 중 1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아 (40 mg, 0.100 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (17.31 mg, 0.100 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. mCPBA (6.92 mg, 0.040 mmol)를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 정제하였다. 분획을 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥시드를 수득하였다. M/z = 413-415 [M+H]+, Rt = 2.14분 (HPLC 방법 C2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.58 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.85 (p, 1H), 1.49 (d, 6H).
실시예 121: (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00118
DMF (6 ml) 중 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아 (329 mg, 0.736 mmol) (실시예 119에 기재된 바와 같이 수득됨)의 용액에 K2CO3 (203 mg, 1.471 mmol)을 첨가한 다음, DMF (1 ml) 중 아이오도메탄 (0.046 ml, 0.736 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 아이오도메탄 (0.015 ml, 0.245 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, AcOEt로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 0/1, 이어서 DCM/MeOH 1/0에서 8/2)에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물을 수득하였다. 두 이성질체의 혼합물을 정제용 키랄 분리 (키랄팩 IC, 250x4.6 mm, 5 μm, 헵탄 / EtOH 60/40 + 0.05% 디에틸아민, 1 ml/분)에 의해 분리하여 (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 461-463 [M+H]+, Rt = 0.67분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.46 (q, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.43 (d, 3H).
실시예 122: (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00119
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노)에틸)-피라졸로- [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 정제용 키랄 분리 (키랄팩 IC, 250x4.6 mm, 5 μm, 헵탄/EtOH 60/40 + 0.05% 디에틸아민, 1 ml/분)에 의한 두 이성질체의 혼합물의 정제에 의해 실시예 121에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 461-463 [M+H]+, Rt = 0.68분 (UPLC 방법 B1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.49 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.46 (q, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.43 (d, 3H).
실시예 123: 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00120
a) tert-부틸 3-(2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린-4-카르복실레이트
아르곤 하에 실온에서 1,4-디옥산 (2.5 ml) 중 7-(4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (289 mg, 0.755 mmol)의 혼합물에 DPPA (0.195 ml, 0.906 mmol)에 이어서 Et3N (0.32 ml, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민 (222 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였다. M/z = 575-577 [M+H]+, Rt = 1.11분 (UPLC 방법 B2).
b) 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
실온에서 1,4-디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (163 mg, 0.283 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl의 용액 (0.71 ml, 2.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 0/1)에 의해 정제한 다음, 정제용 HPLC (방법 A1)에 의해 다시 정제하였다. 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기 카트리지 (IST) 상에서 건조시키고, 증발시키고, HV 상에서 건조시켜 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 475-477 [M+H]+, Rt = 2.53분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.54 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.92 (t, 1H), 물 피크에 의해 가려진 2개의 NH.
실시예 124: (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-메틸-1-(메틸아미노)프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00121
1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-메틸-1-(메틸아미노)프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 단계 a)에서 7-(4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 대신 (S)-7-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-2-메틸프로필)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산를 사용하여 실시예 119에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 단계 a) 상의 혼합물을 단계 b)에 대해 100℃에서 및 2.5시간 동안 교반하였다. M/z = 475-477 [M+H]+, Rt = 2.77분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.03 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.87 (bs, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (hept., 1H), 1.09 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).
실시예 125: 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸모르폴린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00122
THF (1.5 ml) 중 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아 (50 mg, 0.105 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (55.2 mg, 0.21 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.041 ml, 0.21 mmol)에 이어서 메틸 아이오다이드 (0.013 ml, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 1/0에서 35/65)에 의해 정제하였다. 생성물을 MeOH 중에 연화처리하고, 실온에서 1시간 동안 유지하고, 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 고체 생성물을 HV 상에서 건조시켜 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸모르폴린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 수득하였다. M/z = 489-491 [M+H]+, Rt = 2.59분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (bs, 1H), 9.95 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).
실시예 126: (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00123
(R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸)피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 정제용 키랄 분리 (키랄셀 OJ-H, 10x50 cm, 20 μm, n-헵탄/(EtOH/MeOH 1/1), 85/15에서 7/3, 1 ml/분)에 의한 두 거울상이성질체의 혼합물의 정제에 의해 수득하였다. 생성물을 차가운 CH3CN (1.4 ml) 및 물 (0.14 ml) 중에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 최대 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 냉장고에서 주말에 걸쳐 유지하였다. 고체를 여과하고, HV 상에서 건조시켜 순수 생성물을 수득하였다. M/z = 478-480 [M+H]+, Rt = 4.01분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.43 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.15 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
실시예 127: (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
Figure pct00124
(S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아를 정제용 키랄 분리 (키랄셀 OJ-H, 10x50 cm, 20 μm, n-헵탄/(EtOH/MeOH 1/1), 85/15에서 7/3, 1 ml/분)에 의한 두 거울상이성질체의 혼합물의 정제에 의해 수득하였다. M/z = 478-480 [M+H]+, Rt = 4.00분 (HPLC 방법 C1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.41 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.16 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
생물학적 / 약리학적 섹션
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 제공된 시험 검정에 나타내어진 바와 같이 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 MALT1에 감수성인 특성, 예를 들어 MALT1 단백질분해 및/또는 자가단백질분해 활성의 억제를 나타내며, 따라서 요법을 위해 나타내어진다.
검정:
MALT1 생화학적 검정:
시험 화합물의 IC50 값은 MALT1의 C-도메인 (아미노산 329-824)을 사용하는 효소 활성 검정으로 결정되었다. 판독 파라미터는 효소 활성에 비례하는 시간 경과에 따른 형광 수명의 증가이다.
검정은 기질의 절단 상태에 감수성인 형광 수명 프로브로서 단일 형광단 PT14로 표지된 짧은 펩티드 기질을 이용한다 (PT14: 6-(9-옥소-9H-아크리딘-10-일)-헥사노에이트, 어세이메트릭스(AssayMetrics), 영국). 펩티드 기질은 하기 서열을 갖는다: Ac-Trp-Leu-Arg-Ser-Arg^Cys(PT14)-NH2 (제품 번호 BS-9117, 바이오신탄(Biosyntan), 독일, N-말단에서 C-말단, 좌측으로부터 우측으로 3 문자 코드, Ac: 아세틸 기, Cys(PT14): 말레이미드 기를 통해 시스테인 술프히드릴 기에 접합된 형광단 PT14를 갖는 시스테인 잔기; 펩티드의 C-말단은 아미드화되고; 상기 표기된 기질 서열 내에서, ^는 절단가능한 결합을 나타냄). 검정 완충제는 pH 7.5에서의 200 mM 트리스(Tris)/HCl, 0.8 M Na 시트레이트, 100 μM EGTA, 100 μM DTT 및 0.05% (w/v) CHAPS로 이루어진다. 효소적 반응의 동역학적 특징화는 40 μM의 미카엘리스(Michaelis) 상수 (KM) 및 34 s-1의 kcat 값의 결정으로 이어진다. 검정은 흑색 마이크로타이터 둥근 웰 플레이트 (제품 번호 95040020, 써모 일렉트론 Oy, 핀란드)를 사용하는 384-웰 플레이트 포맷에 대해 확립되었다. 시험 화합물을 100% (v/v) DMSO 또는 90% (v/v) DMSO 및 10% (v/v) H2O를 함유하는 혼합물 중에 100 mM의 스톡 농도에서 용해시켰다. 시험 화합물의 연속 희석물은 100% (v/v) DMSO 또는 90% (v/v) DMSO 및 10% (v/v) H2O를 함유하는 혼합물을 사용하여 제조하였다.
화합물 억제의 측정을 위해, 0.25 μl의 시험 화합물을 384-웰 플레이트의 웰에서 12.5 μl의 효소와 혼합하고, 실온 (22℃)에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 12.5 μl의 기질을 첨가하고, 효소적 반응이 실온 (22℃)에서 60분 동안 진행되도록 하였다. 총 검정 부피는 25.25 μl였고, 효소 및 기질에 대한 최종 검정 농도는 각각 2.5 nM 및 1 μM이었다. 시간 경과에 따른 검정 신호에서의 증가는 보고된 검정 조건에서 적어도 60분 동안 선형이며, 적어도 2.5 nM까지의 활성 효소의 농도에 대해 정비례한다. DMSO 함량은 0.9 내지 1% (v/v)였다. 시험 화합물의 최종 검정 농도는 3.16의 희석 배율을 사용하는 연속 희석물 시리즈에서 전형적으로 100 μM 내지 1 nM 범위였다 (즉 반-로그 희석 단계). 대조군으로서, 반응을 다중 웰에서 시험 화합물 대신 오직 DMSO만을 첨가함으로써 수행하여, 비억제된 효소적 반응 (즉 0% 억제)을 유발하거나, 또는 DMSO와 혼합된 효소의 부재 하에 검정 완충제를 첨가하였으며, 이는 완전히 억제된 반응 (즉 100% 억제)과 동등하였다. 형광 수명은 405 nm에서의 형광 여기 및 450 nm에서의 방출 기록을 갖는 마이크로타이터 플레이트 판독기 예컨대 테칸 울트라 에볼루션(TECAN Ultra Evolution) FLT 기기를 사용하여 기록하였다. 형광 수명은 상기 언급된 대조군을 참조 (0 및 100% 억제에 대해)로서 사용하여 백분율 억제로 변형될 수 있다. IC50 값은 비-선형 회귀 분석 소프트웨어 (오리진(Origin), 오리진랩 코포레이션(OriginLab Corporation), 미국)를 사용하여 백분율 억제 대 억제제 농도의 플롯으로부터 계산되었다. 데이터는 하기 방정식을 특징으로 하는 4 파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 피팅하였다:
y = A2+ (A1- A2)/ (1+ (x/ IC50)^ p)
여기서 y는 억제제 농도, x에서의 %-억제이다. A1은 가장 낮은 억제 값이고, A2 최대 억제 값이다. 지수, p는 힐 계수이다.
HEK293에서의 cIAP2-MALT1-구동 NF카파B 리포터 유전자 검정 (RGA)
융합 단백질 cIAP2-MALT1은 B 세포 림프종의 MALT-유형에서의 구동 구성적 NF-kB 활성화이다. NF-kB 신호전달에 대한 MALT1 억제제의 활성을 모니터링하기 위해, 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포주로 이루어진 기계론적 모델이 확립되었으며, 여기서 활성화된 cIAP2-MALT1 융합 단백질은 구성적으로 발현되며, 반딧불이 루시페라제 리포터 유전자는 NF-kB 반응 요소의 제어 하에 있다. 루시페라제 유전자 발현의 억제는 루시페라제 활성 검출 검정을 사용하여 측정된다. 간략하게, 1.8x10^4개 세포/90ul/웰을 멸균, 백색-벽, 투명-바닥 조직-배양-처리된 96-웰 마이크로플레이트 (코스타(Costar), 카탈로그-번호 3903)에서 시딩한다. 37℃에서 밤새 인큐베이션 한 후, DMSO 중에 초기에 제조된 10 μL의 10x 3배 연속 화합물 희석물, 이어서 세포 배양 배지 중 1:100 중간 희석물을 액체 취급 로보틱스 (벨로시티 브라보(Velocity Bravo) 11, 애질런트(Agilent))를 사용하여 세포에 첨가하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 웰에서 화합물 출발 농도는 10μM이고, 최종 비히클 농도는 0.1% DMSO이다. 24시간 화합물 인큐베이션 후, 세포 생존율을 포스페이트-완충 염수 중에 용해된 10 μl 135 μg/ml 레자주린 소듐 염 (시그마(SIGMA) 카탈로그-번호 R7017)의 첨가 후 3시간 째에 제1 단계에서 평가한다. 다목적 마이크로플레이트 판독기 (예를 들어 인피니트(Infinite) M200프로, 테칸) 상의 540/590nm의 여기/방출 파장에서의 감소된 레자주린의 정량화 후, 세포를 루시페라제 발현 수준의 정량화에 적용한 후, 70 μL 원글로우(ONEGlow) (프로메가(Promega), 카탈로그-번호 E6120) 균질 검정 완충제와 함께 실온에서 20분 동안 인큐베이션한다. 광 방출을 다목적 마이크로플레이트 판독기 (예를 들어 인피니트 M200프로, 테칸) 상에서 발광 검출 방식으로 기록한다. 미가공 데이터를 엑셀(Excel) 분석 주형을 사용하여 프로세싱한다. NF-kB 활성에 대한 특정한 시험 화합물 농도의 효과는 감소된 레자주린 신호 (상대 형광 단위)를 갖는 분열의 수단에 의해 세포 생존율에 대해 정규화된 루시페라제 신호 (상대 광 단위)로서 표현된다. 비히클-처리된 세포에 대해 수득된 값은 100%로서 설정된다. 절대 (비히클 대조군 대비 50% 감소) 및 상대 (변곡점) IC50 값 (μM)은 4-파라미터 곡선-피팅 (엑스엘핏(XLfit), V4.3.2)을 사용하여 결정된다. 또한, 가장 높은 화합물 농도에서의 % 정규화된 NF-kB 신호 및 % 세포 생존율을 시험하였다.
Jurkat 세포에서의 인간 IL2 프로모터 리포터 유전자 검정 (RGA)
형질감염된 Jurkat 클론 K22 290_H23을 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청, 50 μM 2-메르캅토에탄올 및 1 mg/ml 제네티신으로 보충된 RPMI 1640 중에 증식시켰다. 세포 농도는 배양 동안 1 x 10e6 /ml를 초과해서는 안된다. 세포는 30회 계대를 초과해서는 안된다. 검정 전에 세포를 세척하고, 2 x 10e6 세포 /ml의 농도로 제조하였다.
화합물 희석물은 2 x-농축된 용액으로서 제조된 다음, 세포에의 첨가에 의해 ½ 희석되었다. 250 μl의 화합물 희석물 및 250 μl의 세포를 96-딥 웰 플레이트의 웰에서 함께 혼합하였다. 세포 / 화합물 프리믹스를 직접 딥 웰 플레이트에서 37℃ 및 5% CO2에서 30분 인큐베이션하였다.
화합물로의 세포의 사전-인큐베이션 후, 세포를 1 μg/ml에서의 3 μg/ml + PMA에서의 항-CD28 mAb (클론 15E8)로 자극하였다. 양쪽 공동-자극제를 10 x-농축된 용액에서의 배양 배지 중에서 희석하였다. 10 μl의 공동-자극제를 백색 96-웰 플레이트에 피펫팅하고, 100 μl의 세포/화합물 믹스를 즉시 이중으로 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 5.5 시간 동안 자극하였다.
세포 자극 후, 50 μl의 브라이트라이트플러스(BriteLitePlus) 시약 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 각 웰에 첨가하고, 생물방광을 왈락 엔비전 판독기 (퍼킨 엘머)로 측정하였다.
상기 기재된 검정을 사용하여 하기 IC50을 결정하였다:
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
유용성
상기 제공된 시험 검정에서 얻은 결과에 따라, 본 발명의 화합물이 하기로부터 선택된 질환 또는 장애 (적응증)의 치료에 유용할 수 있는 것으로 고려된다:
조절이상 NF-kB 활성화, 특히 자가면역 / 면역학적 및 염증성 장애, 알레르기성 장애, 호흡기 장애 및 종양학 장애를 특징으로 하는 상태 및 장애.
상기 자가면역 및 염증성 장애는 특히 관절염, 강직성 척추염, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 위염, 췌장염, 크론병, 복강 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 열, 통풍, 기관 또는 이식 거부, 급성 또는 만성 이식편-대-숙주 질환, 만성 동종이식편 거부, 베체트병, 포도막염, 건선, 피부염, 아토피성 피부염, 피부근염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군 및 수포성 장애 (예를 들어 심상성 천포창), 항체-매개 혈관염 증후군, 예컨대 ANCA-연관 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반증 및 면역-복합 혈관염 (감염 또는 암에 대해 원발성 또는 속발성)으로부터 선택될 수 있다.
상기 종양학 장애는 특히 암종, 육종, 림프종, 백혈병 및 배세포 종양, 예를 들어 선암종, 방광암, 투명 세포 암종, 피부암, 뇌암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 방광암, 뇌 종양, 유방암, 위암, 배세포 종양, 교모세포종, 간 선종, 호지킨 림프종, 간암, 신장암, 폐암, 난소암, 피부 종양, 전립선암, 신세포 암종, 위암, 수모세포종, 비-호지킨 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 피부 T-세포 림프종, 흑색종, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 다발성 골수종, 형질 세포 신생물, 악성 흑자 흑색증 및 말단 흑자 흑색종으로부터 선택될 수 있다.
상기 알레르기성 장애는 특히 접촉성 피부염, 복강 질환, 천식, 집 먼지 응애에 대한 과민성, 화분 및 관련 알레르겐, 베릴륨중독증으로부터 선택될 수 있다.
상기 호흡기 장애는 특히 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭성 섬유증, 폐 부종, 폐 색전증, 폐렴, 폐 사르코이드증, 규폐증, 폐 섬유증, 호흡 부전, 급성 호흡 곤란 증후군, 원발성 폐고혈압 및 기종으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염성 상태, 알레르기성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 또는 만성 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 조혈 기원의 암 또는 고형 종양, 만성 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종 또는 다른 B 세포 림프종의 치료에 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 Card11, MALT 림프종에서의 활성화 돌연변이를 갖는, BENTA 질환, 베릴륨중독증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 다발성 경화증, 다발근염, 건선, ABC-DLBCL의 치료에 유용할 수 있다.
조합
본 발명의 화합물은 동시에 또는 이전 또는 이후에, 1종 이상의 다른 치료제와 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서 투여되거나, 또는 예를 들어 아주반트로서 다른 약물 예를 들어 면역억제제 또는 면역조정제 또는 예를 들어 동종이식편 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 다른 항염증제, 또는 화학요법제, 예를 들어 악성 세포 항증식제와 함께 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; IL-1베타 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은 PI3키나제 억제제인 공동-작용제와 조합된다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은 BTK (브루톤 티로신 키나제)에 영향을 미치는 공동-작용제와 조합된다.
종양성 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물은 B-세포 조정제, 예를 들어 리툭시맙, Btk 또는 Syk 억제제, PKC, PI3 키나제, PDK, PIM, JAK 및 mTOR의 억제제 및 BH3 모방체와 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 이용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은, 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하는 것을 의미하며, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 단일 본체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 개별 본체로서 동시에, 공동으로 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 MALT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물 중에 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 그 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00128

    여기서
    R1은 할로겐, 시아노, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음); C1-C6 알킬, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되고/거나 상기 임의적인 치환기 중 2개가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 1 - 2개의 O 원자를 포함하는 환화 또는 스피로시클릭 4 - 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 C3-C6 시클로알킬; C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐; N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨); Rg; 또는 N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 카르보닐이고; 여기서
    Rg는 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
    R은 Ra에 의해 2회 이상 독립적으로 치환된 페닐, Rb에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 2-피리딜, Rc에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 3-피리딜, 또는 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이고; 여기서
    Ra는 서로 독립적으로 할로겐; 시아노; -COOC1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 할로겐에 의해 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노에 의해, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고/거나;
    2개의 Ra는 이들이 결합되어 있는 고리 원자와 함께 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있으며, 임의의 이러한 고리는 C1-C6 알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환되고;
    Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 할로겐; 옥소; 히드록실; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 카르보닐; 페닐; N,N-디-C1-C6 알킬 아미노; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 모노- 또는 디-N-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨); O-Rh; 또는 Rh이고; 여기서
    Rh는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릴 고리이며, 상기 고리는 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
    Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
    R이 Rb에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 2-피리딜, Rc에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 3-피리딜, 또는 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이고;
    Rb, Rc 및 Rd가 제1항에 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 클로로이고, 나머지 치환기가 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R이 Rb에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 2-피리딜이거나;
    또는 R이 Rc에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 3-피리딜이거나;
    또는 R이 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 4-피리딜이고; 여기서 Rb, Rc 및 Rd가 제1항에 정의된 바와 같고, 나머지 치환기가 제2항에 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐, 시아노, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음); C1-C6 알킬, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 상기 임의적인 치환기 중 2개가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 1 - 2개의 O 원자를 포함하는 환화 또는 스피로시클릭 4 - 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 C3-C6 시클로알킬; C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐; 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴; Rg; 또는 N,N-디-C1-C6 알킬 아미노 카르보닐이고; 여기서
    Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
    R이 Ra에 의해 2회 이상 독립적으로 치환된 페닐이고; 여기서
    Ra가 서로 독립적으로 할로겐; 시아노; -COOC1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 할로겐에 의해 또는 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노에 의해, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고/거나;
    2개의 Ra가 이들이 결합되어 있는 고리 원자와 함께 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하며, 임의의 이러한 고리가 C1-C6 알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R이 Ra에 의해 2회 이상 독립적으로 치환된 페닐이고; 여기서
    Ra가 서로 독립적으로 할로겐; 시아노; -COOC1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 플루오로에 의해 또는 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노에 의해, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    나머지 치환기가 제1항에 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 특히
    (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시 에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아;
    (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸 프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
    (S)-1-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노피리딘-3-일) 우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-클로로피리딘-4-일)우레아;
    (S)-메틸 3-클로로-5-(3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 우레이도) 벤조에이트;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메틸시클로프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 우레아;
    1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(3-시아노-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)우레아;
    1-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-2-(1H-피라졸-1-일)-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 우레아;
    1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아;
    1-(3-클로로-4-(3-(히드록시메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-클로로-7-이소-프로필 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(3,5-디클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)우레아;
    1-(5-클로로-2-옥소인돌린-7-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로-메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아;
    1-(5-클로로-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(7-(tert-부틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아;
    1-(7-(sec-부틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로-메틸)피리딘-4-일)우레아;
    (R)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로-메틸)피리딘-4-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-시클로부틸피라졸로[1,5-a]-피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시-에톡시)-에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시에톡시)-에틸)-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시에톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일)우레아;
    (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시-에톡시)-에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,4-디옥산-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시프로판-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시프로판-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (R)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일)우레아;
    (R)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(메톡시(페닐)메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸) 시클로부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸)시클로부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-메톡시페닐)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(테트라히드로푸란-3-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(메톡시메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(이소프로폭시메틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일)우레아;
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(푸란-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,3-디메톡시프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(벤질옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    tert-부틸 2-(2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린-4-카르복실레이트;
    1-(7-(3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    2-클로로-6-(3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레이도)-N,N-디메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-카르복스아미드;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸시클로프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(1-메틸시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸) 시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(7-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-(디메틸아미노) 에톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((4-메틸모르폴린-3-일) 메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메틸피페리딘-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-((R)-2-메톡시-프로폭시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(5-메틸테트라히드로푸란-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노) 시클로프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-(디플루오로메틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-(메톡시(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2- (트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-(메톡시메틸) 테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(디플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시-에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-시아노-7-(1-메톡시-에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시에톡시) 에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((1R,2R)-1,2-디메톡시-프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시 에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-(((R)-테트라히드로-푸란-3-일)옥시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-(((S)-테트라히드로-푸란-3-일)옥시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-(((S)-테트라히드로-푸란-3-일)메톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-(((R)-테트라히드로-푸란-3-일)메톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-메틸-7-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-시아노피리딘-4-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-(2-(메톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아;
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸-아미노) 시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시-에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)우레아;
    (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-히드록시-에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(2-클로로-7-(1-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸모르폴린-2-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-3-(2-클로로-7-이소프로필 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(6-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-이소프로필 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(메틸아미노) 에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    2-(3-(2-클로로-7-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥시드;
    (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노) 에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(디메틸아미노) 에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(모르폴린-3-일) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(2-메틸-1-(메틸-아미노) 프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(4-메틸모르폴린-3-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아;
    (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시 에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 및
    (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1,2-디메톡시에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 플루오로이고;
    R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시 또는 Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
    Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
    R이 Rb에 의해 1회 이상 치환된 2-피리딜이고;
    Rb가 서로 독립적으로 할로겐; 옥소; 히드록실; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 카르보닐; 페닐; N,N-디-C1-C6 알킬 아미노; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 모노- 또는 디-N-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨); O-Rh; 또는 Rh이고; 여기서
    Rh가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릴 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R1이 플루오로이고;
    R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
    Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
    R이 Rc에 의해 1회 이상 치환된 3-피리딜이고;
    Rc가 서로 독립적으로 할로겐; 옥소; 히드록실; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 카르보닐; 페닐; N,N-디-C1-C6 알킬 아미노; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 갖는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 모노- 또는 디-N-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨); O-Rh; 또는 Rh이고; 여기서
    Rh가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 헤테로시클릴이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R1이 플루오로이고;
    R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록실, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, N-모노-C1-C6 알킬 아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노, Rg 또는 페닐에 의해 다시 임의로 치환될 수 있음)이고; 여기서
    Rg가 N 및 O로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 치환되고;
    R이 Rd에 의해 1회 이상 치환된 4-피리딜이고;
    Rd가 서로 독립적으로 할로겐; 옥소; 히드록실; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시 카르보닐; 페닐; N,N-디-C1-C6 알킬 아미노; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 모노- 또는 디-N-C1-C6 알킬아미노 카르보닐에 의해 임의로 치환됨); O-Rh; 또는 Rh이고; 여기서
    Rh가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로시클릴이며, 상기 고리가 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
  14. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MALT1 활성을 조정하는 방법.
  15. 제1항 내지 제1항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 특히 MALT1 억제제로서 작용하는 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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