CN1671710A - 用作抗病毒药物的吡唑并[1,5－a]嘧啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制丙型肝炎病毒复制。具体地说，本发明实施方案提供抑制HCVRNA依赖性多聚酶活性的化合物和方法。本发明还提供预防和治疗HCV感染的组合物和方法。
Description
交叉参考相关申请
本申请要求保护2002年6月4日申请的美国临时专利申请号60/385,837的权益。
发明领域
本发明涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制。具体地说，本发明涉及抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶的化合物和方法。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒科(Flaviviridae)正链RNA病毒。其9.6kb基因组编码大约10种蛋白，包括结构性衣壳蛋白和包膜蛋白以及非结构性蛋白NS3(蛋白酶和解旋酶)和NS5B(聚合酶)。Ishii etal.，Hepatology，1227(1999)指出，病毒性RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)产生中间负链RNA模板以及合成子代正链基因组RNA。作者指出，RdRp仅用于复制RNA病毒并且具有非常严格的模板特异性。作者推断RNA依赖性RNA聚合酶(包括HCV RdRp)是抗病毒药物的理想靶。
HCV是人类主要致病原，全世界大约3％的人感染了HCV。Bressanelli et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96：13034-13039(1999)指出，HCV长期感染者可发展为慢性肝炎，从而导致肝硬化和肝细胞癌。
HCV的现有治疗方法有限，仅仅知道几种HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。因此需要鉴定另外的HCV RdRp抑制剂以及鉴定有效HCV RdRp抑制活性必需的结构特征。
发明概要
本发明提供用于预防或治疗HCV感染的化合物和方法。具体地说，本发明实施方案提供抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的化合物和方法。
一方面，本发明实施方案提供新型式(I)HCV RdRp抑制剂或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR8、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R8、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R8、杂芳基、芳基、卤基、氨基、甲酰基、杂环烯基、杂环基烷基、CH(N)OH、CH(N)OR8、羟烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R8独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、酰氧基烷基、酰氧基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：酰氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟烷基、氰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、-C(R6)(R6)CO2H、-CH2CH2CH(R6)CO2H、-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CO2烷基、-SO2芳烷基、-SO2氟代烷基、-CH(R6)CONH2、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、氨基烷基、烷硫基烷基、氨基甲酰基、羟基和-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基(thio)、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、三氟甲基、羧基烷基氨基、烷基氨基、羧基、链烯基、烷氧基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳烷基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
G3可不存在，或者独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被取代。
一方面，本发明实施方案提供新型式(I)HCV RdRp抑制剂或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被取代。
一方面，本发明的特征为式(V)化合物或其药物学上可接受的盐，
其中：
R9为芳基或杂芳基，其各自独立任选被取代；
R10为OH、杂芳基、NHR或NR2R3；
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；而且
-NR2R3一起构成α-或β-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H和-CH(R6)CO2H。
另一方面，本发明的特征为式(VI)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
R9为芳基或杂芳基，其各自独立任选被取代；
R10为OH、杂芳基、NHR或NR2R3；
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；而且
-NR2R3一起构成α-或β-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H和-CH(R6)CO2H。
另一方面，NR2R3一起构成α-或β-氨基酸。
另一方面，本发明实施方案提供药用组合物，其包含至少一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐，以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
再一方面，本发明实施方案提供一种抑制HCV在细胞中复制的方法，该方法包括使HCV感染细胞与至少一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐接触。
再一方面，本发明实施方案提供至少一种式(I)化合物在制备预防或治疗HCV感染药物上的用途。
再一方面，本发明实施方案提供一种预防或治疗HCV感染的方法，该方法包括对人或动物受治疗者给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐。
发明详述
本发明实施方案提供抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶活性的化合物和方法。本发明还提供预防或治疗HCV感染的组合物和方法。本文涉及的专利和科技文献为本领域技术人员已知知识。因此，本文引用的专利、申请和参考文献通过引用结合到本文中，其引用程度如同单独指出每一具体引用结合一样。如有矛盾，以本公开技术为准。
针对本发明目的，使用下列定义：
术语“HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂”和“HCV RdRp抑制剂”是指具有本文定义结构的化合物，所述化合物能够与HCVRNA依赖性RNA聚合酶相互作用并且抑制其酶活性。抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶活性是指降低HCV RdRp使核核糖核苷掺入增长HCV RNA链的能力。在一些优选实施方案中，这种HCV RdRp活性的降低至少50％、更优选至少75％、进一步优选至少90％。在其它优选实施方案中，HCV RdRp活性降低至少95％、更优选至少99％。
具体优选这种抑制是特异性的，即HCV RdRp抑制剂降低HCVRdRp使核糖核苷掺入增长HCV RNA链的浓度低于产生另一种无关生物效应所需要的抑制剂浓度。HCV RdRp抑制活性所需要的抑制剂浓度为产生一种非相关性生物效应所需要的浓度的优选至少1/2、更优选至少1/5、进一步优选至少1/10、最优选至少1/20。
本文使用的术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”是指具有1-12个碳原子、优选1-8个碳原子、更优选1-6个碳原子的直链和支链脂肪烃基，其可任选被1-3个取代基取代。就本发明目的而言，脂肪烃基连接分子其余部分的碳原子为饱和碳原子时，使用术语“烷基”。然而，烷基其它碳原子可存在不饱和现象。因此，烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基、己基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁烯基和3-甲基-丁烯-2-基。
就本发明目的而言，当脂肪烃基连接分子其余部分的碳原子构成碳-碳双键部分时，使用术语“链烯基”。链烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。就本发明目的而言，当脂肪烃基连接分子其余部分的碳原子构成碳-碳三键时，使用术语“链炔基”。链炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
本文使用的术语“环烷基”包括饱和及部分不饱和环烃基团，其具有3-约12个碳、优选3-约8个碳、更优选3-约6个碳，其中环烷基还可任选被取代。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
“芳基”为包含1-3个芳族环的C6-C14芳族基团，其可任选被取代。优选芳基为C6-C10芳基。芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。“芳烷基”或“芳基烷基”包括共价连接的芳基和烷基，芳基和烷基中任何一个基团可独立任选被取代或非取代。优选芳烷基为C6-C10芳基(C1-C6)烷基，其包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。
本文使用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子、优选5、6、9或10个环原子的基团；在环排列中，其具有6、10或14对共享电子；而且除碳原子外，还具有1-4个选自N、O和S的杂原子。杂芳基包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基。“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”包括共价连接的烷基和杂芳基，两者之中任意一个基团可独立任选被取代或非取代。优选杂芳烷基为C6-C14杂芳基(C1-C6)烷基，其包括但不限于吡啶基甲基、噻唑基甲基等。
本文使用的术语“杂环基”指饱和或部分不饱和、稳定的5-至7-元杂单环基团或7-至10-元杂双环基团，并且除碳原子外具有1-3个选自N、O和S的杂原子(其中氮和硫杂原子可任选被氧化并且所述氮原子可任选被季铵化)，并且包括任何双环基团(其中任何上文定义的杂环与苯环稠合)。所述杂环可于任何产生稳定结构的杂原子或碳原子与其侧基连接。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、1，3-氧氮杂环戊烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮杂庚因基、氧氮杂庚因基、硫氮杂庚因基和吗啉基。
本文使用的术语“部分不饱和”指在环原子间包括至少1个双键或三键的环。术语“部分不饱和”包括多个不饱和位点的环，但不包括本文定义的芳基或杂芳基。
术语“部分不饱和杂环基”指稳定的5-至7-元杂单环基团或7-至10-元杂双环基团，其在环原子之间包括至少一个双键。所述术语包括多个不饱和位点的环，但不包括本文定义的芳基或杂芳基。除碳原子外，杂环基具有1-3个选自N、O和S的杂原子(其中氮和硫杂原子可任选被氧化并且所述氮原子可任选被季铵化)，并且包括任何双环基团(其中任何上文定义的杂环与苯环稠合)。所述杂环可于任何产生稳定结构的杂原子或碳原子与其侧基连接。这类部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢苯并噻吩、四氢吲哚和四氢苯并呋喃。
术语“杂环烯基”指其中环碳和环外碳构成碳-碳双键(例如，本文化合物表中的化合物449)的杂环基，碳-碳双键再连接目的核心结构。命名-CH(N)OH和-CH(N)OR是指其中碳和氮原子经双键连接因而分别构成肟或肟烷基醚的基团。
本文使用的“(被)取代(的)”环烷基芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基为一个具有1-4个、优选1-3个、更优选1-2个非氢取代基的基团。合适的取代基包括但不限于卤基、羟基、氧代、硝基、氟代烷基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、氟代烷氧基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、(芳基)烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、氨基烷基、羟烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、羧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、酰基、酰氧基、氰基和脲基。
本文使用的术语“(被)取代(的)”是指指定部分的一个或多个氢被置换，前提条件是不超过原子的正常化合价，以及前提条件是取代产生稳定化合物。
术语“稳定的化合物”和“稳定结构”是指其稳定程度足以承受获得有效纯度的分离过程而且可配制成有效治疗药物的化合物。
本文使用的术语“卤素”或“卤基”是指氯、溴、氟或碘。
本文使用的术语“酰基”是指烷基羰基取代基或芳基羰基取代基。
术语“酰氨基”和“酰胺基”是指于氮原子连接的酰胺基。术语“氨基甲酰基”是指于羰基碳原子连接的酰胺基。另外，酰氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子可被取代。术语“磺酰氨基”是指通过硫原子或氮原子连接的磺酰胺取代基。除非另有说明，否则术语“氨基”是指包括NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基和环氨基的基团。
本文使用的术语“脲基”是指取代或非取代的脲基团。
本文使用的术语“药物学上可接受的”是指适合生物学系统(例如细胞、细胞培养物、组织或有机体)的无毒物质。
一方面，本发明实施方案提供新型式(I)HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环的C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被取代。
取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基优选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤基，优选Cl、Br或F；羟基；硝基；氟代烷基，优选(氟)1-5(C1-C6)烷基、更优选(氟)1-5(C1-C6)烷基，包括例如CH2F、CF3、CH2CH2F和CF2CF3；烷基，优选C1-C6烷基、更优选C1-C4烷基；链烯基，优选C2-C8链烯基、更优选C2-C6链烯基；链炔基，优选C2-C8链炔基、更优选C2-C6链炔基；环烷基，优选C3-C8环烷基、更优选C3-C6环烷基；(环烷基)烷基，优选C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、更优选C3-C6环烷基(C1-C6)烷基；芳基，优选C6-C14芳基、更优选C6-C10芳基，包括例如苯基和萘基；(芳基)烷基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷基、更优选C6-C10芳基(C1-C4)烷基，包括例如苄基和苯乙基；杂芳基；(杂芳基)烷基，优选杂芳基(C1-C6)烷基、更优选杂芳基(C1-C4)烷基；(杂芳基)烷氧基，(例如，(呋喃基)烷氧基、(噻吩基(thiophenyl))烷氧基、(吡啶基)烷氧基等)；(杂芳基)烷基氨基，(例如，(呋喃基)烷基氨基、(噻吩基)烷基氨基、(吡啶基)烷基氨基等)；(杂芳基)烷硫基，(例如，(呋喃基)烷硫基、(噻吩基)烷硫基、(吡啶基)烷硫基等)；烷基氨基(例如，(C1-C6)烷基氨基)；杂芳氧基(例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡啶基氧基等)；杂芳基氨基(例如，呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡啶基氨基等)；杂芳硫基，(例如，呋喃基硫基、噻吩基硫基、吡啶基硫基等)；饱和或部分不饱和杂环基；(杂环基)烷基；(杂环基)氧基；(杂环基)氨基；(杂环基)硫基；(杂环基)烷氧基；(杂环基)烷硫基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基，包括例如甲氧基和乙氧基；(芳基)烷氧基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、更优选C6-C10芳基(C1-C4)烷氧基，包括例如苄氧基；芳氧基，优选C6-C10芳氧基，包括例如苯氧基；氨基，包括NH2；烷基氨基，优选C1-C6烷基氨基、更优选C1-C4烷基氨基，包括例如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二烷基氨基，优选二(C1-C6)烷基氨基、更优选二(C1-C4)烷基氨基，包括例如二甲基氨基和二乙基氨基；芳基氨基，优选C6-C14芳基氨基、更优选C6-C10芳基氨基，包括例如苯基氨基；二芳基氨基，优选二(C6-C14)芳基氨基、更优选二(C6-C10)芳基氨基，包括例如二苯基氨基；(芳基)烷基氨基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、更优选C6-C10芳基(C1-C4)烷基氨基，包括例如苄基氨基；以及二(芳基)烷基氨基，优选二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、更优选二(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基氨基，包括例如二苄基氨基；酰氨基，包括链烷酰氨基，优选C1-C6链烷酰氨基、更优选C1-C4链烷酰氨基，包括例如乙酰氨基和丙酰氨基；芳基酰氨基，优选C6-C14芳基酰氨基、更优选C6-C10芳基酰氨基，包括例如苯甲酰氨基；以及芳基链烷酰氨基，优选C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、更优选C6-C10芳基(C1-C4)链烷酰氨基，包括例如苯乙酰氨基；氨基甲酰基，包括-C(O)NH2；烷基氨基甲酰基，优选C1-C6烷基氨基甲酰基或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基，包括例如甲基氨基甲酰基和二甲基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基，优选(C6-C10)芳基氨基甲酰基或二(C6-C10)芳基氨基甲酰基，包括例如苯基氨基甲酰基和二苯基氨基甲酰基；以及芳烷基氨基甲酰基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基或二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基，包括例如苄基氨基甲酰基和二苄基氨基甲酰基；氨基烷基，优选氨基(C1-C6)烷基；羟烷基，优选羟基(C1-C6)烷基；烷氧羰基，优选(C1-C6)烷氧羰基，包括例如甲氧羰基和乙氧羰基；芳氧羰基，优选(C6-C10)芳氧羰基，包括例如苯氧羰基；芳烷氧羰基，优选(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基，包括例如苄氧羰基；羧基；烷硫基，优选C1-C6烷硫基、更优选C1-C4烷硫基，包括例如甲硫基；芳硫基，优选C6-C10芳硫基，包括例如苯基硫基和甲苯基硫基；芳烷硫基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基，包括例如苄基硫基；烷基亚磺酰基，优选C1-C6烷基亚磺酰基、更优选C1-C4烷基亚磺酰基，包括例如甲基亚磺酰基；芳基亚磺酰基，优选C6-C10芳基亚磺酰基，包括例如苯亚磺酰基和甲苯亚磺酰基；芳烷基亚磺酰基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，包括例如苄基亚磺酰基；烷基磺酰基，优选C1-C6烷基磺酰基、更优选C1-C4烷基磺酰基，包括例如甲磺酰基；芳基磺酰基，优选C6-C10芳基磺酰基，包括例如苯磺酰基和甲苯磺酰基；芳烷基磺酰基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基，包括例如苄基磺酰基；烷基磺酰氨基，优选C1-C6烷基磺酰氨基、更优选C1-C4烷基磺酰氨基，包括例如甲磺酰氨基；芳基磺酰氨基，优选C6-C10芳基磺酰氨基，包括例如苯基磺酰氨基和甲苯基磺酰氨基；芳烷基磺酰氨基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基，包括例如苄基磺酰氨基；酰基，包括烷酰基，优选C1-C6烷酰基，包括例如乙酰基；芳酰基，优选C6-C10芳酰基，包括例如苯甲酰基；以及芳烷酰基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基，包括例如苯基乙酰基；酰氧基，包括例如乙酰氧基；氰基以及脲基。环烷基的一个或多个碳原子以及杂环基的一个或多个碳原子或者杂原子也可任选被氧代基取代。前缀或后缀“芳”指芳基。
在一些实施方案中，G2和G3中至少一个为如上所述任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，G2和G3中至少一个为取代的苯基。在一些实施方案中，G2和G3中至少一个为被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂环基、卤基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基。在某些优选实施方案中，G2和G3各自为如上所述任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，当G2和G3位于C7和C9位时，优选G2和G3不都为非取代的苯基。在其它实施方案中，当G2和G3位于C7和C9位时，G2或G3为取代的苯基。在其它实施方案中，当G2和G3位于C7和C9位时，G2和G3都为独立取代的苯基。
在一些实施方案中，G2和G3中至少一个为-W-Cy，其中Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，任何所述基团可任选被如上所述取代。在某些实施方案中，Cy为芳基，优选C6-C10芳基，其可为非取代或者任选被取代。在一些优选实施方案中，Cy为非取代的苯基或者为被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂环基、卤基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基。
在某些其它实施方案中，Cy为环烷基，优选C5-C6环烷基，其中的环烷基可为非取代或者任选被取代。在一些优选实施方案中，Cy为非取代的C5-C6环烷基，或者为被1-2个取代基取代的C5-C6环烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂环基、卤基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基。
在一些实施方案中，G1的杂环基任选如上所述被取代。在一些实施方案中，G2或G3的杂环基任选如上所述被取代。
在其它实施方案中，Cy为芳烷基，优选C6-C10芳基(C1-C6)烷基，其中芳烷基的芳基部分任选如上所述被取代。在一些优选实施方案中，Cy为苄基或苯乙基，或者为取代的苄基或苯乙基，其中苯环被1-2个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂环基、卤基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基。
在Cy的上述每个实施方案中，W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基。在一些优选实施方案中，W为N(R)，其中R为氢或C1-C6烷基。在一些优选实施方案中，W为NH或NCH3。
在一些实施方案中，G1选自OH、-C(O)OH和杂芳基。所述杂芳基优选为酸性杂芳基，包括例如四唑基。
在一些其它实施方案中，G1为-C(O)NR2R3，其中-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸。在这些实施方案中，R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H，其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，且R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基。R6取代基可为(R)或(S)构型。在一些实施方案中，-NR2R3一起形成天然的氨基酸。在一些其它实施方案中，-NR2R3一起形成非天然的氨基酸。
人们知道，在邻近环氮原子的位上，包含羟基取代基的杂芳环可以羟基或酮基互变异构形式存在，或者以二者的混合物形式存在。例如，C3位上为羟基取代基的式(I)化合物可以羟基互变异构体(1)或酮基互变异构体(2)存在：
类似地，C7位上为羟基取代基的式(I)化合物可以羟基互变异构体(3)或酮基互变异构体(4)存在：
应当知道，式(I)化合物的所有互变异构形式以及它们的任何比例所有可能的混合物都属于后面说明的本发明范畴。
此外应当知道，本发明还包括式(I)化合物的所有水合物、脱水合物和溶剂化物形式。
在一些实施方案中，G1连接于C3位，而G2和G3分别连接于C9和C7位。因此，这些实施方案的化合物具有以下结构式(II)：
其中G1、G2和G3同前，且R4和R5独立选自氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基和氰基。在一些优选实施方案中，R4和R5都为氢。
在一些其它实施方案中，G1连接于C3位，而G2和G3分别连接于C8和C7位。因此，这些实施方案的化合物具有以下结构式(III)：
其中G1、G2和G3同前，且R4和R5独立选自氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基和氰基。在一些优选实施方案中，R4和R5都为氢。
在其它实施方案中，G1连接于C4位，而G2和G3分别连接于C9和C8位。因此，这些实施方案的化合物具有以下结构式(IV)：
其中G1、G2和G3同前，且R4和R5独立选自氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基和氰基。在一些优选实施方案中，R4和R5都为氢。
结构式(II)-(IV)说明了某些优选实施方案。但是其它部位异构体也可能存在并且属于本发明范畴。
术语“任选(被)取代(的)”是指任选被具体的基、基团取代。
本文使用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产品，以及特定量的特定成分直接或间接组合获得的任何产品。
本文还设想了本发明化合物的前体药物和溶剂化物。本文使用的术语“前体药物”是指药物前体的化合物，其在给予受治疗者后在体内通过代谢或化学过程转化为式I化合物或其盐和/或溶剂化物。前体药物的论述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)A.C.S.Symposium Series，14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，两者通过引用结合到本文中。
“溶剂化物”指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理络合。所述物理缔合涉及不同程度的离子结合和共价结合(包括氢合)。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格时，所述溶剂化物能够分离。“溶剂化物”包括液相溶剂化物和可分离溶剂化物。合适溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”指溶剂分子为H2O的溶剂化物。
式I化合物形成的盐(例如，药物学上可接受的盐)也属于本发明范畴。除非另有说明，否则本文提及式I化合物时，应当理解为包括其盐。本文使用的术语“盐”指用无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及用无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式I化合物包含碱性部分(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如，但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，并且所述两性离子属于本文使用的术语“盐”的范畴。尽管其它盐也是有益的，但是优选药物学上可接受(即，无毒性、生理学上可接受)的盐。式I化合物的盐可以例如如下形成：在介质(例如一种盐在其中发生沉淀或水介质)中，使式I化合物与一定量的酸或碱(例如，等量)反应，然后冻干获得。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑姆酸盐(即1，1-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提及的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。此外，适于与碱性药用化合物形成药用盐的常规酸参见，例如S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)
66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)
33 201-217；Anderson et al，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；inThe Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.ontheir Website)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20thEd.，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000。这些公开文献通过引用结合到本文中。
碱性盐的实例包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、有机碱(例如，有机胺)的盐例如，苄星青霉素、二环己基胺、海巴明(由N，N-二(去氢枞酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺以及氨基酸盐(例如精氨酸、赖氨酸等)。含碱性氮基团可与试剂季铵化，所述试剂例如，低级烷基卤(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烃硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如，苄基和苯乙基溴)以及其它试剂。
所有这样的酸性盐和碱性盐都是本发明范畴的药物学上可接受的盐。就本发明目的而言，所有酸性盐和碱性盐等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物和其盐、溶剂化物以及前体药物可以它们的互变异构形式(例如，酰胺或亚氨基醚)存在。本文所有这样的互变异构形式属于本发明的组成部分。
本发明包括本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物和前体药物以及前体药物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如，由于不同取代基上的不对称碳可存在的立体异构体，包括对映体(即使不存在不对称碳，其也可存在)、旋转异构体形、阻转异构体和非对映体。本发明化合物的各种立体异构体可例如基本上不含其它异构体或者可为混合物(例如，为消旋体或者与所有其它立体异构体或其它选定立体异构体的混合物)。本发明的手性中心可具有S或R构型，参见IUPAC 1974 Recommendations。使用的术语“盐”、“溶剂化物”和“前体药物”等同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变体、消旋体或前体药物的盐、溶剂化物和前体药物。
其它实施方案为以下结构式的化合物(包括其盐、前体药物、组合物和方法)，其中的变量同本文定义：
另一方面，本发明实施方案提供药用组合物，其包含结构式(I)-(IV)的任一结构式的HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
优选G1、G2、G3、W、Cy、R、R2、R3、R4和R5同本发明第一方面中的定义。本发明化合物可按照本领域熟知的任何方法制备，并且可制备成任何给药路径的剂型，这些给药路径包括但不限于肠胃外、口服、舌下、透皮、局部或直肠内给药。在一些实施方案中，优选口服给药。
载体特性取决于给药路径。除HCV RdRp抑制剂外，本发明组合物可包含稀释剂、充填剂、盐缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其它物质，前提条件是这样的物质不干扰有效成分的生物学活性的有效性。根据给药路径，组合物可为任何适宜的形式，包括例如供口服的片剂、胶囊剂或液体剂，或肠胃外给药的溶液剂或混悬剂。药物学上可接受制剂的制备参见例如Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，20 th Ed.，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams& Wilkins，2000。
在一些实施方案中，本发明药用组合物也包括治疗病毒感染的一种或多种其它药物，包括例如，抗病毒药物或免疫调节药物。在某些实施方案中，另一种药物为HCV RdRp、HCV解旋酶、HCV蛋白酶或另外的HCV靶蛋白的抑制剂。在某些其它实施方案中，另一种药物为广谱抗病毒药物或免疫调节药物，例如，利巴韦林、干扰素或其衍生物。
再一方面，本发明实施方案提供抑制HCV在细胞中复制的方法。该方法包括使HCV感染细胞与本发明化合物或组合物接触。在一些实施方案中，所述细胞为肝细胞。然而，HCV能够在除肝细胞外的细胞类型中复制，因此本发明方法对这样的细胞类型也有效。
在某些实施方案中，细胞是能够支持HCV复制的培养细胞。支持HCV复制的细胞培养体系可通过感染原代细胞培养物或细胞系制备，或者通过培养采自慢性感染哺乳动物的原代细胞制备。这样的HCV复制体系实例可参见例如Lohmann et al.，Science 285：110-113(1999)，Blight et al.，Science 290：1972(2000)，以及Barenschlager和Lohmann，J.Gen.Virology 81：8631-1648(2000)。在某些其它实施方案中，所述细胞位于人或动物受治疗者体内。优选动物为哺乳动物。在一些实施方案中，所述动物为灵长类动物。
再一方面，本发明实施方案提供至少一种式(I)化合物在制备预防或治疗HCV感染药物上的用途。
再一方面，本发明实施方案提供治疗或预防HCV感染疾病或病症的方法，该方法包括对被HCV感染的人或动物受治疗者给予治疗或预防有效量的至少一种本发明化合物或组合物。“HCV感染疾病或病症”是指因HCV感染从而直接或间接导致的任何疾病或病症。优选所述动物为哺乳动物。在一些实施方案中，所述动物为灵长类动物。
HCV的特征为显著基因组变异性，并且HCV复制导致迅速产生病毒变异体。Holland et al.Current Topics in Microbiology andImmunology 176：1-20(1992)指出，即使在一个患者体内HCV作为一群微小变异体存在，作者称之为准种现象。因此，本文使用的术语“丙型肝炎病毒”和“HCV”是指任何这样的病毒变异体或其混合型。
本文使用的术语“治疗有效量”是指对受治疗者足以产生作用的剂量或者是对HCV感染伴有的任何症状或标志足以产生任何有益变化的剂量。“HCV感染伴有的标志”是指与HCV感染有关和/或预示临床预后的任何生物学指标。这样的标志包括但不限于活性病毒和病毒抗原。
本文使用的术语“预防有效量”是指足以预防或缓解接触或感染HCV的人或动物受治疗者的HCV症状程度的剂量。在一些实施方案中，预防性治疗包括对携带HCV、但是没有丙型肝炎症状的人或动物受治疗者给予本发明化合物或组合物。预防性治疗也包括对疾病状况有所改善、但仍然携带HCV并且有症状性复发危险的人或动物受治疗者给予本发明化合物或组合物。
根据经验确定给予HCV RdRp抑制剂的有效(例如，治疗或预防)剂量，并应考虑以下因素：使用的具体抑制剂、患者的年龄、体重以及个体状况、需要达到的治疗效果、给药路径等。通常剂量范围为约0.1mg/kg/剂-100mg/kg/剂，其可每天一次至几次给予。
在一些实施方案中，本发明这方面的方法进一步包括给予治疗病毒感染的一种或多种其它药物(例如，抗病毒药物或免疫调节药物)。在某些实施方案中，另一种药物为HCV RdRp、HCV解旋酶、HCV蛋白酶或另外的HCV靶蛋白的抑制剂。在某些其它实施方案中，另一种药物为广谱抗病毒药物或免疫调节药物，例如，利巴韦林、干扰素或其衍生物。
另一种药物或多种药物可与HCV RdRp抑制剂同时给予或不同时间给予。序贯或交替的治疗方案也属于本发明范畴。
实施例
化学合成法
用CDCl3或DMSO-d6作为溶剂，在Mercuryplus 400MHz NMRSpectrometer(Varian)上获得NMR光谱。用Agilent 1100 SeriesLC/MSD(四极、API-ES(Atmospheric Pressure Interface Electrospray))以毛细管电压3500V和阳模运行获得LC-MS数据。
反相色谱法提纯，用C18反相柱，溶剂梯度：含0.1％三氟醋酸的水-95∶5乙腈∶水，流速20mL/分钟。利用UV(Gilson，254nm)或质谱(Agilent 1100 series LC/MSD model SL)信号收集样品。
正相硅胶色谱分析在Biotage仪器上进行，用Quad UV System(P/N07052)，利用KP-SIL 32-63um柱、60A，闪筒12+M或25+M。
实施例使用的缩写
AcOH 乙酸
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟
磷酸盐
Hex 己烷
HPLC 高效液相色谱法
mCPBA 间氯过苯甲酸
MeOH 甲醇
Pyr 吡啶
RT 室温
THF 氢呋喃
TLC 薄层色谱法
根据流程1的合成路径，制备其中G1为-C(O)-OH的式(I)典型化合物。
流程1
实施例1：7-联苯-4-基-5-(4-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯
步骤1：5-(4-氯苯基)-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯
将4-氯苯甲酰基乙酸甲酯(2.13g，10mmol)和5-氨基-3-吡唑羧酸乙酯(1.55g，10mmol)在冰醋酸中的混合物加热至回流20小时。反应形成发光沉淀物。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释后过滤。用乙酸乙酯洗涤沉淀物，获得乳白色发光固体(1.92g，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(bs，1H)，7.87(d，2H，J＝6.4Hz)，7.67(d，2H，J＝6.4Hz)，6.55(s，1H)，6.21(s，1H)，4.34(q，2H，J＝6.8Hz)，1.35(t，3H，J＝6.8Hz)。
MS理论值C15H13ClN3O3[M+H]+318.057，实测值318.0。
步骤2：7-氯-5-(4-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯
向5-(4-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.92g，6.04mmol)和N，N-二乙基苯胺(2.4mL，15.1mmol)的悬浮液加入磷酰氯(6mL)。加热反应混合物至回流3小时。冷却时反应混合物凝固。将反应混合物溶于二氯甲烷后浓缩。所得固体溶于二氯甲烷，依次用冷水(3×100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(1×100mL)和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥后浓缩。经柱色谱法(SiO2，1％乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯，获得黄色固体(1.53g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(s，1H)，4.53(q，2H，J＝7.2Hz)，1.49(t，3H，J＝6.8Hz)。
MS理论值C15H12Cl2N3O2[M+H]+336.023，实测值336.0。
步骤3：7-联苯-4-基-5-(4-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯
向含7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯(50mg，0.15mmol)、4-(苯基)苯基硼酸(36mg，0.18mmol)、碳酸钠(35mg，0.33mmol)和四(三苯基膦)钯(17mg，0.015mmol)的反应管加入甲苯(5mL)和水(1mL)。抽空反应管后用氩气冲洗。加热反应混合物至回流过夜。冷却反应混合物后，用乙酸乙酯(10mL)和水(15mL)稀释。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。经柱色谱法(SiO2，二氯甲烷)提纯，获得浅黄色固体(53mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，2H，J＝6.4Hz)，8.12(d，2H，J＝6.8Hz)，7.81(d，2H，J＝6.4Hz)，7.68(d，2H，J＝7.2Hz)，7.55-7.40(m，8H)，7.31(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.8Hz)，4.49(q，2H，J＝7.2Hz)，1.47(t，3H，J＝6.8Hz)。
MS理论值C27H21ClN3O2[M+H]+454.12，实测值454.0。
实施例2：5-(4-氯苯基-7-(2-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯
向含7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯(50mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(17mg，0.015mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)的反应管加入0.5M 2-氯苯基碘化锌的THF(0.38mL，0.19mmol)。抽空反应管后用氩气冲洗。加热反应混合物至60℃过夜。冷却反应混合物后，用乙酸乙酯(10mL)和饱和氯化铵溶液(10mL)稀释。分离有机层，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。经柱色谱法(SiO2，二氯甲烷)提纯，获得浅黄色固体(51mg，66％，纯度80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.45(m，6H)，7.40(s，1H)，7.30(s，1H)，4.45(q，2H，J＝6.8Hz)，1.43(t，3H，J＝6.8Hz)。
MS理论值C21H16Cl2N3O2[M+H]+412.05，实测值412.0。
实施例3：5-(4-氯苯基-7-(2-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸
向5-(4-氯-苯基-7-(2-氯-苯基)-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯(50mg，0.12mmol)的四氢呋喃(3mL)于室温加入苄基三甲基氢氧化铵(含2.2M的甲醇溶液，222μL，0.49mmol)。搅拌反应物1.5小时，然后加入对甲苯磺酸树脂(275mg，～4.5当量)。搅拌反应混合物1小时。过滤混合物后浓缩。经HPLC制备色谱法提纯，获得乳白色固体(25mg，54％)。该化合物相当于表1的化合物106。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.45(bs，1H)，8.33(d，2H，J＝6.4Hz)，7.99(s，1H)，7.80-7.6(m，6H)，7.25(s，1H)。
MS理论值C19H12Cl2N3O2[M+H]+384.02，实测值384.0。
实施例4：合成吡唑并[1，5a]嘧啶基氨基衍生物
步骤1：
将7-氯吡唑并[1，5a]嘧啶(0.05mmol)、胺(0.05mmol)和碳酸钾(0.1mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物于60℃搅拌16小时。
将该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释。所得混合物用水(×2)和饱和盐水萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后浓缩。
MS(+，30V)理论值C23H21ClN4O2[M+H]+421.14，实测值421.2。
步骤2：
向吡唑并[1，5a]嘧啶氨基化合物(0.05mmol)在THF(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物加入1M LiOH(200μl，0.2mmol)，于室温搅拌16h。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应物后酸化至pH 2，然后移入分液漏斗，分离溶液层。用饱和盐水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩。
其中氨基为DL-α-甲基苄胺(化合物78)时：MS(+，30V)理论值C21H17ClN4O2[M+H]+393.10，实测值393.0。
实施例5：合成氨基和苯氨基吡唑并[1，5a]嘧啶衍生物
步骤1：
将7-氯吡唑并[1，5a]嘧啶(0.05mmol)、苯胺(0.05mmol)和碳酸钾(0.1mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物于60℃搅拌16h。
冷却反应物至室温，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。所得混合物用水(×2)和饱和盐水萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后浓缩。
MS(+，30V)理论值C21H17ClN4O2[M+H]+393.10，实测值393.0。
步骤2：
X＝H(化合物76)时：MS(+，30V)理论值C19H13ClN4O2[M+H]+365.07，实测值365.0。
实施例6：合成6，7-二芳基吡唑并[1，5a]嘧啶羧酸盐
步骤1：
于室温、氩气氛下，向苄基4-氯苯基酮(230mg，1mmol)溶于干燥甲苯(10mL)的溶液滴加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMFDMA)(159μl，1.2mmol)。12h后，加入DMFDMA(4μl，0.03mmol)，加热混合物至50℃ 24h。在其后的5天内，每天加入DMFDMA(4μl，0.03mmol)，每天将温度升温约15℃。反应于第5天完成(TLC监测)，除去溶剂，获得红/棕色油烯胺酮(285mg，100％)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.35(s，1H)，7.38(m，2H)，7.25(m，6H)，7.16(m，2H)，2.8(s，6H)。
MS(+，30V)理论值C17H16ClNO[M+H]+286.09，实测值286.05。
步骤2：
向烯胺酮化合物(285mg，1mmol)在乙酸(10mL)中的混合物加入3-氨基-5-甲氧羰基-吡唑(141mg，1mmol)。加热反应物至118℃，并于118℃搅拌16h。浓缩反应混合物。所得的吡唑并嘧啶产物经柱色谱法(SiO2，5％乙酸乙酯/DCM)提纯，获得白色固体(335mg，89％)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.66(s宽峰，1H)，7.44(m，2H)，7.35(m，6H)，7.17(m，2H)，3.98(s，3H)。
MS(+，30V)理论值C20H14ClN3O2[M+H]+364.08，实测值364.05。
步骤3：
向7-(4-氯-苯基)-6-苯基-吡唑并[1，5]嘧啶-2-羧酸甲酯(98mg，0.27mmol)的THF(5mL)加入苄基三甲基氢氧化铵(40wt.％的甲醇溶液)(491μl，1.1mmol)，于室温搅拌混合物16h。TLC(DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1)显示反应完成。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，用1N HCl酸化至pH2。将反应物移入分液漏斗，分离溶液层，有机层用盐水(×1)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。吡唑并嘧啶产物经PREP-LC提纯，获得浅黄色固体(46mg，49％)。该产物相当于表1的化合物236。
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.74(s，1H)，7.49(s，4H)，7.28(m，6H)。
MS(+，30V)理论值C19H11ClN3O2[M+H]+350.08，实测值350.05。
实施例7：合成6，7-二芳基吡唑并[1，5a]嘧啶四唑
步骤1：
于室温、氩气氛下，向苄基3-苯氧基苯基酮(523mg，1.8mmol)的无水甲苯(5mL)滴加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(524μl，2.54mmol)。加热反应混合物至60℃ 16h。TLC显示反应完成。除去溶剂，获得红/棕色油烯胺酮(617mg，100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39(s，1H)，7.25(m，12H)，6.99(dd，2H)，2.75(s宽峰，6H)。
MS(+，30V)理论值C23H21NO2[M+H]+344.16，实测值344.05。
步骤2：
向烯胺酮化合物(150mg，0.44mmol)在乙酸(5mL)中的混合物加入3-氨基吡唑-4-甲腈(48mg，0.44mmol)。加热反应物至118℃，并于118℃搅拌16h。浓缩反应混合物。吡唑并嘧啶产物经柱色谱法(SiO2，5％乙酸乙酯/DCM)提纯，获得白色固体(117mg，68％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.82(s，1H)，8.38(s，1H)，7.45(m，4H)，7.31(m，3H)，7.15(m，4H)，6.85(t，1H)，6.78(dd，2H)。
MS(+，30V)理论值C25H16N4O[M+H]+389.13，实测值389.05。
步骤3：
向吡唑并嘧啶腈(102mg，0.26mmol)在二甲苯(5mL)中的混合物加入叠氮三丁基锡(144μl，0.52mmol)。所得混合物于氩气氛下加热至110℃ 60h。然后蒸发溶剂，加入乙腈(10mL)，用己烷(8×10mL)洗涤溶液。乙腈相用无水硫酸钠干燥后浓缩，获得所需的吡唑嘧啶锡保护的四唑黄色树胶(187mg，98％)。
将黄色树胶溶于甲醇(5mL)。向所得溶液加入盐酸(1.0M的二乙醚溶液)(1mL，1mmol)，于室温搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(×2)和盐水(×1)洗涤。有机层用硫酸钠干燥后浓缩。残余物用己烷研磨，获得游离四唑产物黄色固体(10.7mg，10％)。该产物相当于表1的化合物250。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.85(s，1H)，8.75(s，1H)，7.4(m，6H)，7.28(m，1H)，7.15(m，5H)，6.95(t，1H)，6.82(dd，2H)。
MS(+，30V)理论值C23H17N7O[M+H]+432.15，实测值432.05。
实施例8：合成5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
向25.8g(164mmol)的5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸溶于250mL无水甲醇(MeOH)的溶液滴加入10.3mL(141mmol)的亚硫酰氯，回流加热所得混合物过夜，然后冷却至室温并浓缩，获得27.6g(98％产率)固体5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ6.08(s，1H)，3.91(s，3)。
将10.25g(60mmol)的5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶于75mL乙酸(AcOH)和75mL四氢呋喃(THF)中。经真空和氩气循环后，加入2.05g(20％重量)的碳载钯(Pd/C 10wt％)，将该混合物再次脱气，充入氢气球氢。于室温、氩气氛下，搅拌反应混合物2天。经薄层色谱法(TLC)分析显示原料已完全转化为产物。然后浓缩该混合物，将所得的紫色油溶于300mL乙醚，滤出微细分散的紫色杂质，蒸发乙醚滤液，获得7.23g(85％产率)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯乳白色固体(1HNMR显示)；经1H NMR确认它的结构。
实施例9：合成2-{[5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
向10mg(0.023mmol)的5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于1mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入0.016mL(0.068mmol)二异丙基乙胺(DIEA)、6.3mg(0.025mmol)L-丝氨酸-(tBu)OtBu盐酸盐、少量晶体二甲基氨基吡啶(DMAP催化剂)和10.3mg(0.027mmol)HATU，所得混合物于室温搅拌3h。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥后浓缩，获得3-叔丁氧基-2-{[5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯，该产物不需进一步提纯直接用于下一个步骤。
用1mL三氟醋酸(TFA)∶H2O(95∶5)处理样品3-叔丁氧基-2-{[5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯，于室温搅拌所得溶液1.5h，然后加入2mL乙腈∶水(1∶1)猝灭反应。浓缩混合物后冻干，获得11.2mg(93％产率，2个步骤)所需的固体2-{[5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸，其1H NMR光谱显示与它的结构一致。
对应化合物260：LC-MS理论值C28H21ClN4O5[M+H]+：529.12；
实测值：529.1。
实施例10：合成7-氧代-5-苯基-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸和5-(2-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
将0.56mL(3.22mmol)的3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯和0.50g(3.22mmol)的5-氨基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯溶于4mL乙酸(HOAc)的溶液回流加热4h，在此期间形成沉淀物。滤出沉淀物，用乙酸乙酯洗涤后干燥，获得0.51g(56％产率)7-氧代-5-苯基-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯固体(1H NMR显示)；LC-MS-理论值C15H13N3O3[M++H]+：284.1，实测值：284.1。
向50mg(0.18mmol)7-氧代-5-苯基-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯溶于4mL乙醇(EtOH)的溶液加入26mg(0.40mmol)氢氧化钾(KOH)，回流加热所得混合物60h。然后用4M HCl溶于二氧杂环己烷的溶液酸化反应混合物，用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥后浓缩，获得所需的7-氧代-5-苯基-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C13H9N3O3[M++H]+：256.06，实测值：256.1。对应于化合物619。
根据相同的合成顺序，起始原料为3-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯，用5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯进行环化从而制备5-(2-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(化合物620)。
实施例11：合成6-(4-苄氧基-苯基)-7-异丁基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照上述方法，对结构类似的化合物用本文介绍的方法转化，合成6-(4-苄氧基-苯基)-7-异丁基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5a]嘧啶(410)。用类似的方法合成7位修饰的其它化合物。
实施例12：合成7-异丙基-6-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
根据上述方法，用商售2-甲基-戊烷-3-酮，对结构类似的化合物经前述方法转化合成7-异丙基-6-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(390)。按照相同的合成顺序合成7-乙基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(392)、7-环己基-6-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(391)和7-环己基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(394)。
实施例13：合成6-(4-苄氧基-苯基)-7-(四氢-噻喃-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照改进的文献方法(Helv.Chim.Acta 1997，80，1528)，向2.0g(17.2mmol)四氢-噻喃-4-酮和3.69g(18.9mmol)的1-异氰基甲磺酰基-4-甲基-苯溶于100mL的1，2-二甲氧基乙烷(DME)的冰冷溶液加入34.4mL(34.4mmol)的叔丁醇钾(1M的叔丁醇溶液)，所得混合物于室温搅拌3h。用二乙醚稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥后浓缩，获得2.05g(93％产率)所需的四氢-噻喃-4-甲腈(经1H NMR显示)。
将1.97g(15.5mmol)四氢-噻喃-4-甲腈溶于5mL乙醇(EtOH)的溶液加入6.2g(155mmol)氢氧化钠(NaOH)溶于30mL的EtOH和15mL水的溶液中，回流加热所得混合物4h。冰浴冷却反应混合物，用浓盐酸酸化至pH＝2后浓缩，过滤沉淀物，获得1.36g(60％)所需的棕色结晶固体四氢-噻喃-4-羧酸(经1H NMR显示)。
向1.36g(9.32mmol)四氢-噻喃-4-羧酸溶于25mL二氯甲烷(DCM)的冰冷溶液滴加入1.1mL(12.6mmol)草酰氯，所得混合物于0℃搅拌2h。然后加入2μL二甲基甲酰胺(DMF催化剂)，反应混合物于室温搅拌2h，浓缩后获得1.43g(93％)所需的棕色油四氢-噻喃-4-碳酰氯(经1H NMR显示)。该产物不需进一步提纯直接用于下一个步骤：制备6-(4-苄氧基-苯基)-7-(四氢-噻喃-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(见后，化合物375)。
实施例14：合成6-(4-苄氧基-苯基)-7-(四氢-吡喃-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
用相同的实验流程方法合成6-(4-苄氧基-苯基)-7-(四氢-吡喃-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
实施例15：合成6-(4-苄氧基-苯基)-7-吗啉-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
向15g(90.3mmol)的4-羟基苯基乙酸甲酯溶于25mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液加入32.4g(99.3mmol)碳酸铯，然后加入13.4mL(112.9mmol)苄基溴(BnBr)，所得的非均匀混合物于室温搅拌72h。过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤固体，浓缩合并的有机萃取物获得残余物，将其用硅胶进行层析(含25％己烷的二氯甲烷)，获得19.1g(83％产率)所需的(4-苄氧基-苯基)-乙酸甲酯(经1H NMR显示)；
LC-MS-理论值C16H16O3[M++H]+：257.11，实测值：257.2。
按照改进的文献方法(Wasserman，H.H.；Ives，J.L.J.Org.Chem.1985，50，3573-3580)，将1.0g(3.9mmol)(4-苄氧基-苯基)-乙酸甲酯溶于4mL甲苯的溶液用氩气冲洗。向所述溶液加入0.842mL g(5.5mmol)甲氧基二(二甲基氨基)甲烷，于65℃、氩气氛下，将所得混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，获得1.21g所需的2-(4-苄氧基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯(经1H NMR显示，含微量原料)。该产物不需进一步提纯直接用于下一个步骤。
将1.21g(3.9mmol)的2-(4-苄氧基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯和0.422g(3.9mmol)的5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈溶于5mL 乙酸(HOAc)的溶液回流加热过夜，在此期间形成沉淀物。冷却反应混合物至室温，用20％乙酸乙酯溶于己烷的溶液稀释后过滤，获得0.86g(65％，2个步骤)6-(4-苄氧基-苯基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(黄褐色固体，经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C20H14N4O2[M++H]+：343.11，实测值：343.1。
将0.86g(2.5mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈、1.0mL(6.3mmol)N，N-二乙基苯胺和2mL(21.5mmol)磷酰氯(POCl3)的浆液回流加热7h，反应混合物在此期间变为橄榄色。冷却混合物至室温，倒入冰中，用二氯甲烷/氯仿萃取。合并的萃取物依次用水(3次)、饱和碳酸氢钠溶液(2次)和盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩获得残余物，将其用硅胶进行层析(二氯甲烷)，获得0.637(70％产率)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C20H13ClN4O[M++H]+：361.07，实测值：361.1。
向5mL微波容器中的50mg(0.138mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于2mL二甲基甲酰胺的溶液依次加入25mg(0.18mmol)碳酸钾和15mg(0.166mmol)吗啉，将混合物在微波合成器(Emrys系，Personal Chemistry，300W)中于160℃加热5分钟。LC-MS分析显示形成产物后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水(2次)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩获得残余物，其经反相色谱法用Gilson提纯，冻干后获得所需的6-(4-苄氧基-苯基)-7-吗啉-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(纯度90％，经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C24H21N5O2[M++H]+：412.17，实测值：412.1。
按照改进的文献方法(Herr，R.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3379-3393)，向35mg(0.085mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-吗啉-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于1.5mL甲苯和0.5mL二甲基甲酰胺的溶液加入71mg(0.513mmol)盐酸三乙胺(Et3N-HCl)和33mg(0.513mmol)叠氮化钠，回流加热所得的非均匀混合物72h，在此期间，每24h向反应混合物加入71mg(0.513mmol)盐酸三乙胺(Et3N-HCl)和33mg(0.513mmol)叠氮钠。然后冷却混合物至室温，过滤后浓缩残余物，其经反相色谱法提纯，冻干后获得15mg(38％产率)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-吗啉-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(370)(固体，经1H-NMR显示)。(LC-MS理论值C24H22N8O2[M+H]+455.18；实测值455.2。
实施例16：合成7-环己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈
向5g(19mmol)的(4-碘-苯基)-乙酸溶于50mL甲醇(MeOH)的溶液滴加入3.5mL(48mmol)亚硫酰氯(SOCl2)，所得混合物于室温搅拌36h，然后薄层色谱法(TLC)分析显示形成产物。浓缩混合物，获得4.5g(86％产率)的(4-碘-苯基)-乙酸甲酯(浅米色油，经1H NMR显示)。
将2.88mL(20.5mmol)二异丙胺(iPr2NH)溶于50mL四氢呋喃(THF)的溶液用氩气冲洗，然后冷却至-78℃。向该溶液滴加入8.2mL(20.5mmol)正丁基锂(nBuLi)2.5M溶于己烷的溶液，所得混合物于-78℃搅拌20分钟，然后滴加入4.5g(16.3mmol)(4-碘-苯基)-乙酸甲酯溶于25mL THF的溶液。将混合物升温至室温40分钟，然后再次冷却至-78℃，滴加入2.62mL(19.6mmol)环己烷碳酰氯，将所得混合物升温至室温，于室温、氩气氛下搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液在冰上猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩，获得7g勃艮第油，将其用硅胶进行层析(Biotage；含10％乙酸乙酯的己烷)，获得5.06g(80％产率)所需的3-环己基-2-(4-碘-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(浅黄色固体，经1HNMR显示，1∶2.6酮型∶烯醇型)。LC-MS-理论值C16H19IO3[M++H]+：387.04，实测值：387.0。
按照改进的文献方法(Collins，I.et al J.Med.Chem.2002，45，1887-1900)，向5.06g(13.1mmol)的3-环己基-2-(4-碘-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯溶于80mL 二甲亚砜(DMSO)的溶液加入1.53g(26.2mmol)氯化钠(NaCl)溶于5.8mL水(H2O)的溶液，所得混合物于150℃加热3h，在此期间形成白色固体。冷却反应混合物至室温，倒入500mL水，用乙酸乙酯完全萃取。合并的有机萃取物用水(3次)、盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩，获得4.13g(96％产率)所需的1-环己基-2-(4-碘-苯基)-乙烷酮(黄色固体，经1H NMR显示，含少量杂质)。该产物不需进一步提纯直接用于下一个步骤。
按照改进的文献方法(Wasserman，H.H.；Ives，J.L.J.Org.Chem.1985，50，3573-3580)，将4.13g(12.6mmol)的1-环己基-2-(4-碘-苯基)-乙烷酮溶于20mL甲苯的溶液用氩气冲洗。向该溶液加入2.7mL(17.6mmol)甲氧基二(二甲基氨基)甲烷，于70℃、氩气氛下搅拌所得混合物过夜。浓缩反应混合物，获得5.07g粗制的1-环己基-3-二甲基氨基-2-(4-碘-苯基)-丙烯酮(经1H NMR显示，含微量原料)。该产物不需进一步提纯直接用于下一个步骤。
将2.55g(6.32mmol最大量)粗制的1-环己基-3-二甲基氨基-2-(4-碘-苯基)-丙烯酮和0.98g(6.32mmol)的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于30mL乙酸(HOAc)的溶液回流加热66h，在此期间形成沉淀物。滤出沉淀物后抛弃，浓缩乙酸滤出液至固体残余物，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗涤残余物后干燥，获得1.67g(55％产率)的7-环己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(浅黄色固体)。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，7.86-7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1-7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，4.46(q，2H，J＝7.2Hz)，3.31-3.21(m，1H)，2.62-2.41(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.74-1.66(m，3H)，1.44(t，3H，J＝7.2Hz)，1.41-1.21(m，3H)。
将1.66g(4.1mmol最大量)粗制的1-环己基-3-二甲基氨基-2-(4-碘-苯基)-丙烯酮和0.44g(4.1mmol)的5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈溶于20mL乙酸(HOAc)的溶液回流加热66h，在此期间形成微细分散的沉淀物。不能滤出沉淀物后，浓缩反应混合物获得棕色残余物，将其用硅胶进行层析(Biotage；含2％乙酸乙酯的二氯甲烷)，获得1.09g(62％产率)黄色固体7-环己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈。
1H NMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.39(s，1H)，7.88-7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07-7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，3.28-3.21(m，1H)，2.59-2.47(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.75-1.65(m，3H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，1.39-1.20(m，3H)。
实施例17：合成7-环己基-6-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸、7-环己基-6-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶和6-(4-苄基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
将60mg(0.126mmol)的7-环己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯、29mg(0.19mmol，1.5当量)的3-甲氧基苯基硼酸、5mg(0.0063mmol，5mol％)Pd催化剂和80mg(0.378mmol，3当量)磷酸钾的混合物加入旋转试管(carousel tube)。真空和氩气循环后，加入1，4-二氧杂环己烷(3mL)，于80℃、氩气氛下将所得混合物加热14h。因为LC-MS分析显示仍然存在未反应的原料，所以加入29mg(0.19mmol，1.5当量)的3-甲氧基苯基硼酸、10mg(0.012mmol，10mol％)Pd催化剂和80mg(0.378mmol，3当量)磷酸钾，并继续加热24h。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，经小型赛力特硅藻土垫过滤，硫酸钠干燥后蒸发，获得棕色残余物(粗制的偶联产物)，将其用硅胶进行层析(Biotage；洗脱梯度为含2％-5％乙酸乙酯的二氯甲烷)，获得47mg(82％产率)所需的7-环己基-6-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C28H29N3O3[M++H]+：456.22，实测值：456.2。
向47mg(0.103mmol)的7-环己基-6-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯溶于3mL四氢呋喃的溶液加入0.62mL(0.62mmol)1M LiOH溶液，回流加热所得混合物过夜。然后用1M HCl溶液酸化反应混合物至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物后浓缩获得残余物，其经反相色谱法提纯，冻干后获得15mg(34％产率)7-环己基-6-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(446)固体(1H NMR显示，纯度90％)；LC-MS-理论值C26H25N3O3[M++H]+：428.19，实测值：428.2。
将65mg(0.15mmol)的7-环己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈、45mg(0.225mmol，1.5当量)的4-(甲磺酰基)苯基硼酸、6mg(0.0075mmol，5mol％)Pd催化剂和95mg(0.45mmol，3当量)磷酸钾的混合物加入旋转试管。真空和氩气循环后，加入1，4-二氧杂环己烷(3mL)，于80℃、氩气氛下将所得混合物加热14h。因为LC-MS分析显示仍存在未反应的原料，所以加入45mg(0.225mmol，1.5当量)的4-(甲磺酰基)苯基硼酸、12mg(0.015mmol，10mol％)Pd催化剂和95mg(0.45mmol，3当量)磷酸钾，继续加热24h。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过小型赛力特硅藻土垫过滤，硫酸钠干燥后蒸发获得棕色残余物(粗制的偶联产物)，将其用硅胶进行层析(Biotage；洗脱梯度为含2％-10％乙酸乙酯的二氯甲烷)，获得42mg(62％产率)所需的7-环己基-6-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C26H24N4O2S[M++H]+：457.16，实测值：457.1。
向42mg(0.092mmol)的7-环己基-6-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于1mL甲苯和1.2mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液加入76mg(0.55mmol)盐酸三乙胺(Et3N-HCl)和36mg(0.55mmol)叠氮化钠，所得的非均匀混合物于120℃加热72h，其间每24h向反应混合物加入76mg(0.55mmol)盐酸三乙胺(Et3N-HCl)和36mg(0.55mmol)叠氮化钠。然后将混合物冷却至室温，过滤后浓缩至残余物，其经反相色谱法提纯，冻干后经1H-NMR显示获得7mg(15％产率)的7-环己基-6-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶白色固体(纯度90％，化合物443)；LC-MS理论值C26H25N7O2S[M++H]+500.18；实测值500.2。
按照改进的文献方法(Suzuki，A.et al Tetrahedron Lett.1986，27，6369-6372)，将57mg(0.12mmol)的7-环己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯和5mg(0.006mmol，5mol％)Pd催化剂加入旋转试管。真空和氩气循环后，依次加入四氢呋喃(THF)(2mL)、0.29mL(0.144mmol，1.2当量)0.5M B-苄基-9-BBN溶于THF的溶液和0.12mL(0.36mmol，3当量)3N NaOH溶液，氩气氛下回流加热所得混合物过夜。因为LC-MS分析显示仍存在未反应的原料，所以依次加入0.12mL(0.06mmol)B-苄基-9-BBN、5mg(0.006mmol，5mol％)Pd催化剂和0.12mL(0.36mmol)3N NaOH溶液，继续加热24h。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，硫酸钠干燥，用小型赛力特硅藻土垫过滤后蒸发，获得棕色残余物(粗制的偶联产物)，将其用硅胶进行层析(Biotage；含2％乙酸乙酯的二氯甲烷)，经1H NMR显示获得36mg(68％产率)所需的6-(4-苄基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(包含微量杂质)；LC-MS-理论值C28H29N3O2[M++H]+：440.23，实测值：440.2。
向36mg(0.082mmol)的6-(4-苄基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯溶于3mL四氢呋喃的溶液加入0.5mL(0.5mmol)1MLiOH溶液，回流加热所得混合物过夜。然后用1M HCl溶液将反应混合物酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，浓缩后获得残余物，其经反相色谱法提纯，冻干后经1H NMR显示获得7mg(21％产率)6-(4-苄基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸固体(纯度90％，化合物444)；LC-MS-理论值C26H25N3O2[M++H]+：412.19，实测值：412.3。
实施例18：合成7-环己基-6-(4-呋喃-3-基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
按照改进的文献方法(Savarin C.；Liebeskind，L.S.Org.Lett.2001，3，2149-2152)，将24mg(0.05mmol)的7-环己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯、7mg(0.06mmol，1.2当量)3-呋喃基硼酸、3mg(0.0025mmol，5mol％)Pd(PPh3)4和12mg(0.06mmol，1.2当量)噻吩-2-羧酸铜(CuTC)的混合物加入Schlenk烧瓶。真空和氩气循环后，加入四氢呋喃(1.2mL)，于室温、氩气氛下将所得混合物搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，通过小型赛力特硅藻土垫过滤，硫酸钠干燥后蒸发，获得28mg黄色油(粗制的偶联产物)，该物质不再提纯用于下一步反应；LC-MS-理论值C25H25N3O3[M++H]+：416.19，实测值：416.2。
将上述残余物溶于四氢呋喃(2mL)，加入0.3mL(0.3mmol，5当量)1M LiOH溶液，回流加热所得混合物过夜。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1N HCl溶液酸化至pH 2。用盐水洗涤有机萃取物，硫酸钠干燥后蒸发获得残余物，其经反相色谱法提纯，冻干后经1H-NMR显示获得4mg(20％产率)7-环己基-6-(4-呋喃-3-基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(445)白色固体(纯度90％)；LC-MS理论值C23H21N3O3[M++H]+：388.16，实测值：388.1。
实施例19：合成7-环己基-6-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照制备相关中间体的相同实验步骤，合成这个程序的原料，只是用碘(I)代替苄氧基(OBn)。
将800mg(1.95mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于5mL二氯甲烷(DCM)的溶液冷却至-78℃。向上述冷却溶液加入2.93mL(2.93mmol)1M三氯化硼(BCl3)的DCM溶液，所得混合物于-78℃搅拌90分钟。因为薄层色谱法(TLC)分析显示仍存在原料，所以加入额外的三氯化硼(BCl3)(3当量)，用5mL甲醇于-78℃猝灭反应。将混合物升温至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，用DCM萃取该混合物。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得754mg乳白色固体，将其用硅胶进行层析(含5％乙酸乙酯的DCM)，获得560mg(90％产率)所需的7-环己基-6-(4-羟基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(白色固体)。
LC-MS-理论值C19H18N4O[M++H]+：319.15，实测值：319.1。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.38(s，1H)，7.20-7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00-6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，5.43(s，1H，OH)，3.34-3.28(m，1H)，2.58-2.44(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.74-1.68(m，3H)，1.41-1.18(m，3H)。
将50mg(0.157mmol)的7-环己基-6-(4-羟基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈、43mg(0.235mmol)乙酸铜(Cu(OAc)2)、48mg(0.314mmol)的3-甲氧基苯基硼酸、0.025mL(0.31mmol)吡啶(pyr)和5mL DCM的水绿色混合物于室温搅拌68h，搅拌的同时混合物暴露于空气中。反应混合物经赛力特硅藻土过滤，同时用乙酸乙酯和氯仿洗涤赛力特硅藻土垫。将合并的有机滤出液浓缩至绿色固体残余物，其在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水(3次)、盐水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得74mg棕色残余物，将其用硅胶进行层析(Biotage；DCM)，经1H-NMR显示获得38mg(58％产率)所需的7-环己基-6-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈无色油；LC-MS-理论值C26H24N4O2[M++H]+：425.19，实测值：425.1。
按照本文介绍的实验方法，将7-环己基-6-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈转化为相应的四唑，即7-环己基-6-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(301)。
实施例20：合成7-环己基-6-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
向40mg(0.13mmol)的7-环己基-6-(4-羟基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈在3mL四氢呋喃(THF)中的冰冷混合物依次加入74mg(0.52mmol)的(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-甲醇、136mg(0.52mmol)三苯基膦(PPh3)和0.102mL(0.52mmol)偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，将混合物升温至室温，于室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，将残余物加样于硅胶，用色谱法分析(Biotage；含10％乙酸乙酯的DCM)，经1uH-NMR显示获得所需的7-环己基-6-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈；LC-MS-理论值C25H25N5OS[M++H]+：444.18，实测值：444.2。
按照本文介绍的实验方法，将7-环己基-6-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈转化为相应的四唑，即7-环己基-6-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(358)。
实施例21：合成7-环己基-3-(1H-四唑-5-基)-6-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶
向53mg(0.17mmol)的7-环己基-6-(4-羟基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于3mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入72mg(0.22mmol)碳酸铯(Cs2CO3)和0.034mL(0.22mmol)的3-(三氟甲基)-苄基溴，所得的非均匀混合物于室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，浓缩合并的有机萃取物，将所得残余物加样于硅胶，用色谱法分析(Biotage；DCM)，获得65mg(80％产率)所需的7-环己基-6-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C27H23F3N4O[M++H]+：477.18，实测值：477.1。
用本文介绍的方法，将7-环己基-6-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈转化为相应的四唑，即7-环己基-3-(1H-四唑-5-基)-6-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(331)。
实施例22：合成6-溴-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
将3.0g(23.8mmol)环己基甲基酮和4.56g(26.2mmol)叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(Bredereck氏试剂)的混合物于60℃搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，获得4.0g(93％产率)1-环己基-3-二甲基氨基-丙烯酮(橙色油，经1H NMR显示)。该产物不需提纯用于下一步反应。
经加液漏斗向1.18g(6.51mmol)的1-环己基-3-二甲基氨基-丙烯酮溶于8mL二氯甲烷的冰冷溶液滴加入1.04g(6.51mmol)溴。于0℃搅拌反应混合物0.5h，然后滴加入0.9mL(6.51mmol)三乙胺在10mL乙醚中的混合物。于0℃搅拌该混合物1h，升温至室温。溶液沉淀出浅黄色固体，过滤分离该固体。然后浓缩滤出液，获得1.69g的2-溴-1-环己基-3-二甲基氨基-丙烯酮(棕色固体，经1H NMR显示)。该产物不需提纯用于下一步反应。
向1.69g(6.50mmol)的2-溴-1-环己基-3-二甲基氨基-丙烯酮和1.01g(6.50mmol)的3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在6mL乙醇中的混合物加入1.0mL 30％溴化氢溶于乙酸的溶液，回流加热所得混合物1h。然后将反应混合物冷却至室温，浓缩获得残余物，将其用硅胶进行层析(洗脱梯度为二氯甲烷-含25％乙酸乙酯的二氯甲烷)，获得620mg(27％，2个步骤的产率)的6-溴-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1H NMR显示)(δ8.70(s，1H)，8.49(s，1H)，4.44(q，J＝6.8Hz，2H)，2.70-2.57(b，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.59-1.42(m，4H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H))；
LC-MS-理论值C15H18BrN3O2[M++H]+：352.06，实测值：352.0。
实施例23：合成7-环己基-6-(4-甲硫基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸和7-环己基-6-呋喃-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
将14mg(0.085mmol)的4-甲硫基-苯基硼酸、2mg(0.0028mmol)Pd催化剂和45mg(0.213mmol)磷酸钾的混合物加入4mL管形瓶。向该混合物加入含25mg(0.077mmol)6-溴-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的1.5mL 1，4-二氧杂环己烷，所得混合物用氩气冲洗，于80℃(油浴)搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，经小型赛力特硅藻土垫过滤后蒸发(savant)，获得残余物(粗制的偶联产物)。将该残余物溶于1mL四氢呋喃(THF)，用0.5mL(0.5mmol)1MLiOH溶液处理，所得混合物于室温搅拌过夜。因为薄层色谱法(TLC)分析显示反应未完成，所以将该混合物于55℃(沙浴)震荡15h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1M HCl溶液将其酸化至pH＝2。分离有机层后浓缩(savant)，获得的残余物经反相色谱法(用Gilson)提纯，冻干后获得14mg(56％总产率)7-环己基-6-(4-甲硫基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(472)(固体，经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C20H21N3O2S[M++H]+：368.14，实测值：368.2。
用相同的实验步骤合成7-环己基-6-呋喃-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(465)(固体，经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C17H17N3O3[M++H]+：312.13，实测值：312.1。
实施例24：合成7-环己基-6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸和7-环己基-6-(4-甲亚磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
向14mg(0.038mmol)的7-环己基-6-(4-甲硫基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸溶于2mL氯仿的浑浊溶液加入9mg(1.5当量)m-氯过苯甲酸(mCPBA)，浑浊溶液变清澈。于室温搅拌5分钟后，TLC显示反应完成，浓缩该混合物，所得残余物经反相色谱法(用Gilson)提纯，冻干后获得10mg(69％产率)固体7-环己基-6-(4-甲亚磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(491)，经LC-MS-显示理论值C20H21N3O3S[M++H]+：384.13，实测值：384.2。
注意：用2.2当量的mCPBA，按照相同的实验方法获得7-环己基-6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(493)。
实施例25：2-{[7-环己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸
经前面另一部分介绍的Suzuki反应获得7-环己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(461)。所述化合物的分析数据如下。
δCDCl3 8.66(s，1H)，8.51(s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，3.26(m，1H)，2.59-2.53(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.75-1.68(m，3H)，1.40-1.22(m，3H)。
LC-MS理论值C19H18FN3O2[M++H]+：340.15；实测值：340.1。
向15.0mg(0.044mmol)的7-环己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸溶于2mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入0.019mL(0.132mmol)二异丙基乙胺(DIEA)、少量催化剂二甲基氨基吡啶(DMAP催化剂)、17.4mg(0.053mmol)H-Tyr(tBu)-OtBu.HCl和20mg(0.053mmol)HATU，所得混合物于室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N氢氧化钠溶液(2次)和盐水洗涤。分离的有机层用硫酸钠干燥后浓缩，获得3-(4-叔丁氧基-苯基)-2-{[7-环己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯，该产物不需再提纯用于下一步反应。
用1mL 95∶5的三氟醋酸(TFA)∶H2O处理粗制的样品3-(4-叔丁氧基-苯基)-2-{[7-环己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯，所得溶液于室温搅拌1h。然后用2mL 1∶1的乙腈∶水猝灭反应混合物，然后浓缩，残余物经反相色谱法提纯，冻干后获得10mg(45％，2个步骤的产率)所需的2-{[7-环己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸(505)(固体，经1H NMR显示)；LC-MS理论值C28H27FN4O4[M++H]+：503.2；实测值：503.2。
注意：当第二个去保护步骤使用甲酯或乙酯时，通常使用LiOH水溶液介导皂化作用以产生所需的羧酸。
实施例26：合成N-[7-环己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-C-苯基-甲磺酰胺
向20mg(0.059mmol)的7-环己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸溶于2mL二氯甲烷(DCM)的溶液依次加入少量催化剂DMAP(催化剂)、12mg(0.071mmol)甲苯磺酰胺和0.071mL(0.071mmol)1M二环己基碳二亚胺(DCC)的DCM溶液。于室温搅拌反应混合物过夜，浓缩获得残余物，其经反相色谱法(Gilson)提纯，冻干后获得15mg(51％产率)所需的N-[7-环己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-C-苯基-甲磺酰胺(533)(固体，经1H NMR显示)；LC-MS理论值C26H25FN4O3S[M++H]+：493.16；实测值：493.1。
实施例27：合成6-(4-苄氧基-苯基)-3-溴-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸
将0.718g(1.97mmol)的2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-3-二甲基氨基-丙烯酮和0.28g(1.97mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶于20mL乙酸(HOAc)的溶液回流加热过夜。冷却反应混合物至室温，浓缩获得残余物，将其用硅胶进行层析(含5％乙酸乙酯的二氯甲烷)，获得0.643g(74％产率)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(米色固体，经1H NMR显示)。
向50mg(0.113mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯溶于2mL二氯甲烷(DCM)的冰冷溶液加入21mg(0.118mmol)N-溴代琥珀酰胺(NBS)溶于1mL DCM的溶液，将所得混合物升温至室温，并于室温搅拌过夜。浓缩反应混合物获得残余物，将其用硅胶进行层析(含5％乙酸乙酯的二氯甲烷)，获得7mg(11％产率)的6-(4-苄氧基-苯基)-3-溴-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯无色油(经1H NMR显示为，纯度90％)；LC-MS-理论值C27H26BrN3O3[M++H]+：520.12，实测值：520.0。
利用前述方法将6-(4-苄氧基-苯基)-3-溴-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯皂化为羧酸(477)。
实施例28：合成[6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-甲醇
将4.37g(12mmol)的2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-3-二甲基氨基-丙烯酮和1.0g(12mmol)的1H-吡唑-3-基胺溶于40mL乙酸(HOAc)的溶液回流加热过夜。冷却反应混合物至室温后浓缩，获得米色固体残余物，将其用硅胶进行层析(含2％乙酸乙酯的二氯甲烷)，获得3.38g(74％产率)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(白色固体，经1H NMR显示)。
向300mg(0.78mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于2mL二甲基甲酰胺(DMF)和1mL二氯甲烷(DCM)的冰冷溶液加入0.085mL(0.9mmol)磷酰氯(POCl3)，将所得混合物升温至室温，于室温搅拌混合物4h，此时薄层色谱法(TLC)分析显示原料完全转化为产物。将反应混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，硫酸钠干燥后蒸发，获得335mg的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(436)(米色固体，经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C26H25N3O2[M++H]+：412.19，实测值：412.1。
向4.4mg(0.115mmol)硼氢化钠(NaBH4)溶于2mL甲醇(MeOH)的搅拌溶液加入35mg(0.104mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛溶于3mL四氢呋喃(THF)的溶液，所得混合物于室温搅拌30分钟，此时TLC分析显示原料完全转化为产物。加入饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，冻干后获得20mg白色固体(47％产率)[6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-甲醇(479)(经1H NMR显示，纯度85％(含少量原料))；LC-MS-理论值C26H27N3O2[M+H]+：414.21，实测值：414.2。
实施例29：合成N-[6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-环丙烷甲酰胺和N-[6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-乙磺酰胺
向25mg(0.109mmol)硝酸铜二水合物(Cu(NO3)2-2.5H2O)在1.5mL乙酸和3mL乙酸酐中的混合物于35℃分批(15分钟内)加入40mg(0.104mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，所得混合物于35℃搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥后蒸发，获得43mg紫色残余物，将其用硅胶进行层析(Biotage；二氯甲烷)，经1H NMR显示获得18mg(41％)乳白色残余物的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(纯度90％)；LC-MS-理论值C25H24N4O3[M++H]+：429.18，实测值：429.2。
向18mg(0.042mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于3mL乙酸乙酯(EtOAc)的溶液加入40mg(0.21mmol)氯化亚锡(SnCl2)，于80℃、氩气氛下搅拌所得混合物8h，此时TLC分析显示仅有75％的原料转化为产物。因此，加入40mg(0.21mmol)氯化亚锡(SnCl2)，反应混合物于80℃加热8h，此时TLC分析显示原料完全转化为产物。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，冻干后经1H NMR显示获得6mg(36％产率)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基胺(黄色固体)；LC-MS-理论值C25H26N4O[M++H]+：399.21，实测值：399.2。
向30mg(0.075mmol)的6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基胺溶于2mL乙腈(CH3CN)的溶液加入0.018mL(0.225mmol)吡啶(pyr)，然后加入16mg(0.2mmol)环丙基碳酰氯或19mg(0.15mmol)乙磺酰氯和1mg二甲基氨基吡啶(DMAP)，所得混合物于60℃搅拌过夜。LC-MS分析显示形成产物后，浓缩反应混合物，获得的残余物经反相色谱法提纯，冻干后获得17mg(49％产率)黄色固体N-[6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-环丙烷甲酰胺(415)或者17mg(46％产率)黄色固体N-[6-(4-苄氧基-苯基)-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-乙磺酸酰胺(421)，LC-MS-显示理论值C29H30N4O2[M++H]+：467.24，实测值：467.2；理论值C27H30N4O3S[M++H]+：491.2，实测值：491.2。
实施例30：合成2-{[7-环己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸
向1.04(4mmol)的2-溴-1-环己基-3-二甲基氨基-丙烯酮和0.676g(4mmol)的5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于10mL乙醇的溶液加入0.65mL含30％溴化氢的乙酸溶液，回流加热所得混合物1h。将反应混合物冷却至室温，浓缩获得棕色残余物，用含30％乙酸乙酯的己烷将其声波震荡获得沉淀物，过滤沉淀物，然后用乙酸乙酯洗涤两次。蒸发合并的有机萃取物，获得1.32g橙色固体，将其用硅胶进行层析(洗脱梯度：首先用二氯甲烷，然后用含2％-10％乙酸乙酯的二氯甲烷)，经1H NMR显示获得0.756g(52％)6-溴-7-环己基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯黄色固体；LC-MS-理论值C16H20BrN3O2[M++H]+：366.07，实测值：366.1。
将187mg(0.5mmol)的6-溴-7-环己基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯、105mg(0.75mmol，1.5当量)的4-氟苯基硼酸、20mg(0.025mmol，5mol％)Pd催化剂和318mg(1.5mmol，3当量)磷酸钾的混合物加入旋转试管。真空和氩气循环后，加入1，4-二氧杂环己烷(7mL)，于80℃、氩气氛下，将所得混合物加热14h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，经小型赛力特硅藻土垫过滤，硫酸钠干燥后蒸发，获得棕色残余物，将其用硅胶进行层析(洗脱梯度：含2％、5％-10％乙酸乙酯的二氯甲烷)，经1H NMR显示获得0.178g(94％)的7-环己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯乳白色固体；LC-MS-理论值C22H24FN3O2[M++H]+：382.19，实测值：382.1。
向178mg(0.46mmol)7-环己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯溶于9mL四氢呋喃的溶液加入2.8mL(2.8mmol)1MLiOH溶液，回流加热混合物15h。因为TLC分析显示还存在原料，所以加入2.8mL(2.8mmol)1M LiOH溶液，继续回流60h。然后冷却反应混合物至室温，浓缩后用水稀释，用10％HCl溶液酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥后蒸发，经1H NMR显示获得156mg(96％产率，90％纯度)米色固体7-环己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(515)；LC-MS-理论值C20H20FN3O2[M++H]+：354.15，实测值：354.2。
将36mg(0.1mmol)的7-环己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸溶于2mL二甲基甲酰胺的溶液于0℃冷却。向上述冷却溶液依次加入0.053mL(0.3mmol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、38mg(0.1mmol)HATU、37mg(0.11mmol)的2-氨基-3-(4-叔丁氧基-苯基)-丙酸叔丁酯和少量催化剂4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，将所得混合物升温至室温，并于室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得的残余物用2mL 95∶5的三氟醋酸(TFA)∶水处理，于室温搅拌2.5h。加入10mL 1∶1乙腈∶水的溶液猝灭混合物，浓缩获得残余物，其经反相色谱法(用Gilson)提纯，冻干后经1H-NMR显示获得8mg(16％，2个步骤)白色固体2-{[7-环己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸(纯度92％，化合物517)。(LC-MS理论值C29H29FN4O4[M+H]+517.22；实测值517.2)。
实施例31：合成4′-氯-2-{4-[7-环己基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-苯氧基甲基}-联苯-4-羧酸
将250mg(1.09mmol)的4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯、204mg(1.31mmol)的4-氯苯基硼酸、1.06g(3.27mmol)碳酸铯(CS2CO3)和PdCl2(dppf)催化剂(5mol％)的混合物用氩气冲洗。向该混合物加入3mL 1，4-二氧杂环己烷，将反应混合物加热至80℃过夜。然后冷却混合物至室温，经赛力特硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯清洗。用盐水洗涤滤出液，硫酸钠干燥后浓缩获得残余物，将其用硅胶进行层析(含5％乙酸乙酯的己烷)，经1H NMR显示获得191mg(67％)所需的4′-氯-2-甲基-联苯-4-羧酸甲酯油；LC-MS理论值C15H13ClO2[M++H]+：261.07，实测值：261.1。
向191mg(0.73mmol)的4′-氯-2-甲基-联苯-4-羧酸甲酯溶于4mL四氯化碳(CCl4)的溶液加入9.7mg(0.04mmol)过氧化苯甲酰，然后加入124mg(0.696mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，回流加热反应混合物6h。冷却混合物至室温，用二氯甲烷稀释，水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，获得132mg(53％)油状2-溴甲基-4′-氯-联苯-4-羧酸甲酯，其不需进一步提纯直接用于下一步反应。
1H NMRδCDCl3 8.10(s，1H)，7.91-7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22-7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.87(s，3H)。
首先用碳酸铯在二甲基甲酰胺(DMF)中进行7-环己基-6-(4-羟基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈与2-溴甲基-4′-氯-联苯-4-羧酸甲酯的烷化，然后按照前述实验方法，获得4′-氯-2-[4-(3-氰基-7-环己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-苯氧基甲基]-联苯-4-羧酸甲酯。用前述方法将该化合物转化为其相应的四唑，即4′-氯-2-{4-[7-环己基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-苯氧基甲基}-联苯-4-羧酸甲酯(475)。最后，按照标准的LiOH皂化方案获得4′-氯-2-{4-[7-环己基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-苯氧基甲基}-联苯-4-羧酸(490)。
实施例32：合成5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸
向5.0g(21.9mmol)的4-苄氧基-苯甲酸在25mL二氯甲烷(DCM)中的混合物依次滴加入10mL(114mmol)草酰氯和5μL二甲基甲酰胺(DMF催化剂)，回流加热反应混合物3h，浓缩获得5.32g(98％)所需的黄色固体4-苄氧基-苯甲酰氯(经1H NMR显示)。该产物不需进一步提纯直接用于下一个步骤。
将0.35mL(2.5mmol)二异丙胺(iPr2NH)溶于7mL四氢呋喃(THF)的溶液用氩气冲洗，冷却至-78℃。向该溶液滴加入1mL(2.5mmol)2.5M正丁基锂(nBuLi)的己烷溶液，于-78℃搅拌所得混合物20分钟，然后滴加入0.33mL(2mmol)环己基乙酸甲酯。将该混合物升温至室温40分钟，然后再次冷却至-78℃，滴加入0.592g(2.4mmol)的4-苄氧基-苯甲酰氯溶于8mL THF的溶液，将所得混合物升温至室温，于室温、氩气氛下搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液在冰上猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩，获得0.83g黄色固体残余物，将其用硅胶进行层析(Biotage；含25％己烷的二氯甲烷)，1H NMR显示获得0.306g(42％产率)所需的3-(4-苄氧基-苯基)-2-环己基-3-氧代-丙酸甲酯白色固体；LC-MS-理论值C23H26O4[M++H]+：367.18，实测值：367.2。
将274mg(0.747mmol)的3-(4-苄氧基-苯基)-2-环己基-3-氧代-丙酸甲酯、106mg(0.747mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯、15mg(10mol％)对甲苯磺酸一水合物(PTSA)和10mL甲苯的混合物回流加热88h。然后浓缩反应混合物至残余物，将残余物加样于硅胶，用色谱法分析(Biotage；洗脱梯度为含2％-20％乙酸乙酯的二氯甲烷)，经1HNMR显示获得55mg(16％产率)所需的固体5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯；LC-MS-理论值C27H27N3O4[M++H]+：458.2，实测值：458.2。
经已知的LiOH皂化方案，将该物质转化为5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(55％产率，化合物538)；LC-MS-理论值C26H25N3O4[M++H]+：444.18，实测值：444.2。
实施例33：合成5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-2-(1H-四唑-5-基)-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮
将在密封管中的1.0g(7mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶于10mL甲醇(MeOH)的溶液用氨水(NH3)饱和，将密封管的混合物于室温搅拌过夜。因为薄层色谱法(TLC)分析显示反应未完成，所以将该混合物于80℃加热1天。然后冷却反应混合物，打开密封管，蒸发溶剂，获得0.9g所需的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(经1H NMR显示)；LC-MS-理论值C4H6N4O[M++H]+：127.05，实测值：127.2。
按照本文介绍的方法制备3-(4-苄氧基-苯基)-2-环己基-3-氧代-丙酸甲酯。
将1.0g(2.7mmol)的3-(4-苄氧基-苯基)-2-环己基-3-氧代-丙酸甲酯、340mg(2.7mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺、51mg(10mol％)对甲苯磺酸一水合物(PTSA)和15mL甲苯的混合物回流加热72h。然后浓缩反应混合物至残余物，将其用硅胶进行层析(Biotage；洗脱梯度为含15％乙酸乙酯的二氯甲烷-含6％甲醇的二氯甲烷)，获得残余物，其经反相色谱法(Gilson)进一步提纯，冻干后获得22mg(2％产率)所需的5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸酰胺(经1H-NMR显示)；LC-MS理论值C26H26N4O3[M++H]+：443.2，实测值：443.2。
向22mg(0.05mmol)的5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸酰胺在1mL二氯甲烷(DCM)中的混合物加入0.04mL(0.3mmol)三乙胺(Et3N)，冰浴冷却所得混合物。然后加入0.021mL(0.15mmol)三氟醋酸酐((CF3CO)2O)，其间该混合物变均匀，搅拌2.5h。加入水猝灭反应混合物，浓缩获得残余物，其经反相色谱法提纯，冻干后获得3mg(14％产率)所需的5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲腈，LC-MS显示理论值C26H24N4O2[M++H]+：425.19，实测值：425.2。
用前述(叠氮化钠、盐酸三乙胺)实验方法，将该物质转化为相应的四唑，即5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-2-(1H-四唑-5-基)-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮(551)(54％产率)；LC-MS-理论值C26H25N7O2[M++H]+：468.21，实测值：468.2。
实施例34：合成5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸
向22mg(0.048mmol)的5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯在3mL四氢呋喃(THF)中的冰冷混合物依次加入0.008mL(0.192mmol)甲醇(MeOH)、50mg(0.192mmol)三苯基膦(PPh3)和0.038mL(0.192mmol)偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，将该混合物升温至室温，于室温搅拌2h，此时薄层色谱法(TLC)分析显示原料完全反应。然后浓缩反应混合物，将残余物加样于硅胶，用色谱法分析(Biotage；洗脱梯度为二氯甲烷(DCM)-含10％乙酸乙酯的DCM)，经1H-NMR显示获得24mg所需的5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(含少量杂质)。
注意：用烷化的方法(硫酸二甲酯，用乙腈作溶剂)也可获得5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。
用已知的LiOH皂化方案将5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯转化为相应的酸，即5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(329)；LC-MS-理论值C27H27N3O4[M++H]+：458.2，实测值：458.2。
实施例35：合成2-{[5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
向71mg(0.16mmol)的5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于4mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液加入0.053mL(0.48mmol)的4-甲基-吗啉、14mg(0.164mmol)的5-氨基四唑，当溶液变为黄色时，加入100mg(0.192mmol)PYBOP，所得混合物于室温搅拌41h。浓缩反应混合物获得残余物，其经反相色谱法提纯，获得29mg(35％产率)所需的固体5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-[N-(1H-四唑-5-基)]-甲酰胺(540)(经1H-NMR显示)；LC-MS理论值C27H26N8O3[M++H]+：511.21；实测值：511.1。
向67mg(0.15mmol)的5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于3mL DMF的溶液依次加入0.13mL(0.75mmol)二异丙基乙胺(DIEA)、少量催化剂二甲基氨基吡啶(DMAP催化剂)、50mg(0.195mmol)的2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸叔丁酯盐酸盐和74mg(0.195mmol)HATU，所得混合物于室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N氢氧化钠溶液(2次)和盐水洗涤。分离的有机层用硫酸钠干燥后浓缩，获得的残余物用3mL 95∶5的三氟醋酸(TFA)∶水处理，于室温搅拌2h，加入1∶1的乙腈∶水猝灭反应。浓缩所得混合物获得残余物，其经反相色谱法提纯，冻干后获得14mg(17％)所需的白色固体2-{[5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸(544)(经1H-NMR显示)；LC-MS理论值C29H30N4O6[M++H]+：531.22；实测值：531.2。
实施例36：合成5-(4-苄氧基-苯基)-6-(2-环己基-乙基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸和6-(2-环己基-乙基)-5-呋喃-3-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸
经加液漏斗向7.0g(175mmol)氢化钠(NaH 60％矿物油分散液)和10.45g(88.5mmol)碳酸二乙酯(CO(OEt)2)在100mL甲苯中的回流混合物滴加入10g(44.3mmol)的1-(4-苄氧基-苯基)-乙烷酮在20mL甲苯中的混合物，氩气氛下将所得混合物回流加热1h。然后冷却反应混合物至0℃，加入40mL乙酸猝灭反应，其间形成黄色沉淀物，加入水使其溶解。分离的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩，将获得的残余物用硅胶进行层析(含10％己烷的二氯甲烷)，获得9.2g(70％产率)所需的3-(4-苄氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(经1H NMR显示)。
向2g(6.7mmol)的3-(4-苄氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯溶于12mL乙醇的溶液(稍加热使其完全溶解)滴加入7mL(7mmol)叔丁醇钾(1MKOtBu的叔丁醇溶液)，其间形成沉淀物。于室温搅拌反应混合物20分钟，然后加入二乙醚，过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤后干燥，获得2.2g(98％产率)所需的3-(4-苄氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯钾盐(经1H NMR显示)。
将100mg(0.3mmol)的3-(4-苄氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯钾盐、86mg(0.45mmol)的2-环己基乙基溴和17mg(0.1mmol)碘化钾(KI)在1mL二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物(在4mL管形瓶中)于80℃沙浴震荡过夜。然后浓缩该混合物获得残余物，其经反相色谱法(Gilson)提纯，冻干后获得85mg(70％产率)的2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-4-环己基-丁酸乙酯(固体)，LC-MS-显示理论值C26H32O2[M++H]+：409.23，实测值：409.2。
将71mg(0.171mmol)的2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-4-环己基-丁酸乙酯、24mg(0.171mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯、7mg(20mol％)对甲苯磺酸一水合物(PTSA)和3mL氯苯的混合物于120℃加热过夜。然后浓缩反应混合物获得残余物，其经反相色谱法(Gilson)提纯，冻干后获得所需的5-(4-苄氧基-苯基)-6-(2-环己基-乙基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(固体)，LC-MS-显示理论值C29H31N3O4[M+H]+：486.23，实测值：486.2。然后用已知的LiOH皂化方案将该物质转化为5-(4-苄氧基-苯基)-6-(2-环己基-乙基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(559)(10％，2个步骤的产率)；LC-MS-理论值C28H29N3O4[M++H]+：472.22，实测值：472.2。
注意：按照相同的合成顺序，用商售的3-呋喃-3-基-3-氧代-丙酸乙酯获得6-(2-环己基-乙基)-5-呋喃-3-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(612)。
实施例37：合成4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸
按照改进的文献方法(J.Org.Chem.2002，67，1699-1702)，将2.74g(18mmol)的4-羟基-苯甲酸甲酯、4.9g(27mmol)乙酸铜(Cu(OAc)2)、6.84g(36mmol)的3-三氟甲基-苯氧基-硼酸、2.92mL(36mmol)吡啶(pyr)和120mL DCM的水绿色混合物于室温搅拌68h，搅拌的同时混合物暴露于空气中。反应混合物通过赛力特硅藻土过滤，同时用乙酸乙酯和氯仿洗涤赛力特硅藻土垫。浓缩合并的有机滤出液至绿色固体残余物，将其在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水(3次)和盐水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发，获得4.6g棕色残余物，将其用硅胶进行层析(Biotage；1；1的己烷∶DCM)，获得3.56(67％产率)所需的浅黄色油4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(经1H-NMR和19F-NMR显示)；LC-MS-理论值C15H11F3O3[M++H]+：297.07，实测值：297.1。
将3.56g(12mmol)的4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯和15mL(60mmol)4N氢氧化钠(NaOH)溶液在45mL四氢呋喃(THF)和15mL甲醇(MeOH)中的混合物于50℃加热25h，此时薄层色谱法分析显示原料完全转化为产物。浓缩反应混合物，用2N HCl溶液酸化，同时将烧瓶置于冰浴中，此时形成白色的沉淀物。过滤固体后干燥，获得3.02g(89％)所需的4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸白色固体(经1HNMR和19F-NMR显示)。
根据上述流程，用4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸经转化(根据合成5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(538)时介绍)，合成6-环己基-7-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(543)。化合物543：LC-MS-理论值C26H22F3N3O4[M++H]+：498.16，实测值：498.1。
实施例38：合成6-环己基-7-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸
向2.28g(15mmol)的4-羟基-苯甲酸甲酯溶于30mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入5.38g(16.5mmol)碳酸铯(Cs2CO3)和2.75mL(18mmol)的3-(三氟甲基)-苄基溴，所得的非均匀混合物于室温搅拌过夜。过滤反应混合物后浓缩，用水稀释后用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水和盐水洗涤后浓缩，获得4.75g所需的4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸甲酯(经1H NMR和19F-NMR显示，包含少量残余物3-(三氟甲基)-苄基溴)。
该产物不需进一步提纯，用于合成6-环己基-7-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(545)，其根据上述流程介绍，同样经过前述合成5-(4-苄氧基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸的标准转化从而合成545。
实施例39：合成6-环己基-5-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸、5-(4-苄基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸和5-(4-(3-三氟甲氧基苯基)-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸
根据制备相关中间体的相同实验方法合成上述序列的产物，只是用2-呋喃基代替4-溴-苯基。将芳基溴化合物用作合成的中间体，用以下一些代表性反应将其转化。
将42mg(0.1mmol)的5-(4-溴-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯、21mg(0.15mmol)的3，5-二甲基-异噁唑硼酸、7.3mg(0.01mmol)Pd催化剂和63mg(0.3mmol)磷酸钾在1mL1，4-二氧杂环己烷中的混合物于95℃沙浴震荡过夜。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，通过小型赛力特硅藻土垫过滤，硫酸钠干燥后蒸发，获得残余物，其经反相色谱法(Gilson)提纯，获得所需的6-环己基-5-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(固体)，LC-MS-显示理论值C25H26N4O4[M++H]+：447.19，实测值：447.3。然后用已知的LiOH皂化方案，将该产物转化为6-环己基-5-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(591)(37％，2个步骤的产率)；LC-MS-理论值C24H24N4O4[M++H]+：433.18，实测值：433.1。
按照改进的文献方法(Suzuki，A.et al Tetrahedron Lett.1986，27，6369-6372)，将43mg(0.1mmol)的5-(4-溴-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯、7.3mg(0.01mmol)Pd催化剂、0.4mL(0.2mmol)0.5M B-苄基-9-BBN的THF溶液和63mg(0.3mmol)磷酸钾的混合物用氩气净化，加入1mL 1，4-二氧杂环己烷，所得混合物于80℃沙浴震荡过夜。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，通过小型赛力特硅藻土垫过滤，硫酸钠干燥后蒸发，获得残余物，其经反相色谱法(Gilson)提纯，获得所需的5-(4-苄基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(固体)，LC-MS-显示理论值C27H27N3O3[M++H]+：442.21，实测值：442.2。然后经LiOH皂化，将该物质转化为5-(4-苄基-苯基)-6-环己基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(581)(33％，两个步骤的产率)；LC-MS-理论值C26H25N3O3[M++H]+：428.19，实测值：428.2。
实施例40：合成6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸和6-环己基-5-(3-氟-苯基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸
向0.92g(23mmol)氢化钠(NaH 60％的矿物油分散液)(先用己烷洗涤，真空干燥)在25mL 1，2-二甲氧基乙烷(DME)中的冰冷悬浮液加入0.9g(5.76mmol)环己基乙酸甲酯，所得混合物于0℃搅拌20分钟。然后加入1.2g(8.56mmol)的2-糠酸乙酯，回流加热反应混合物过夜。然后将其冷却至0℃，加入1M HCl溶液至pH＝3猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩，将获得的棕色油用硅胶进行层析(Biotage；含10％己烷的二氯甲烷)，获得1.1g(76％产率)所需的2-环己基-3-呋喃-2-基-3-氧代-丙酸甲酯(1H NMR显示)。
将1.1g(4.4mmol)的2-环己基-3-呋喃-2-基-3-氧代-丙酸甲酯、0.592g(4.2mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯、76mg(0.4mmol，10mol％)对甲苯磺酸一水合物(PTSA)和50mL氯苯的混合物于120℃加热过夜。然后浓缩反应混合物至残余物，将其用硅胶进行层析(含7％甲醇的二氯甲烷)，获得0.46g(32％产率)所需的6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(1H NMR显示)；LC-MS-理论值C18H19N3O4[M++H]+：342.14，实测值：342.3。
用熟知的LiOH皂化方案，将6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯转化为6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(595)(产率77％)。LC-MS-理论值C17H17N3O4[M++H]+：328.13，实测值：328.1。1H NMR(DMSO-d6)δ8.06-8.05(d，J＝2Hz，1H)，6.99-6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，6.80-6.78(d的d，J＝3.6Hz，J＝2Hz，1H)，6.39(s，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.25-2.16(m，2H)，1.77-1.75(m，2H)，1.66-1.65(m，1H)，1.59-1.55(m，2H)，1.25-1.20(m，3H)。
注意：按照上述相同的合成流程，用3-氟-苯甲酸甲酯获得6-环己基-5-(3-氟-苯基)-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(598)；环化产率稍有提高(54％)。
实施例41：合成2-[(6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸
向8.2mg(0.025mmol)的6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于2mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入0.009mL(0.05mmol)二异丙基乙胺(DIEA)、少量晶体二甲基氨基吡啶(DMAP催化剂)、7mg(0.027mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐和11mg(0.03mmol)HATU，所得混合物于室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N氢氧化钠溶液(2次)和盐水洗涤。分离的有机层用硫酸钠干燥后浓缩获得残余物，其经反相色谱法(Gilson)提纯，获得所需的2-[(6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸甲酯(606)。然后用熟知的LiOH皂化方案，将该化合物转化为2-[(6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸(599)(39％，两个步骤的产率)；LC-MS理论值C28H27N5O5[M++H]+：514.2；实测值：514.2。
注意：所述流程方案适用于这一系列的大多数酰胺，然而，在一些情况下，为方便起见，利用如下的酰胺化方案：向酸溶于四氢呋喃(THF)的溶液加入4当量胺(R-NH2)，接着加入2当量1-羟基苯并三唑(HOBt)和4当量PS-碳二亚胺树脂，所得混合物于室温搅拌过夜。然后用4当量MP-碳酸树脂和4.8当量PS-TsOH树脂处理反应混合物，于室温继续搅拌4h。然后过滤混合物，用THF洗涤，浓缩合并的THF萃取物从而获得粗制的偶联产物。
第二步(去保护)，对于含甲酯或乙酯的胺构建块运用典型的LiOH水溶液介导的皂化方案，而包含叔丁酯或醚的胺构建块运用典型的(95∶5)TFA∶水的去保护方案。
实施例42：合成N-(6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羰基)-C-苯基-甲磺酰胺
向20mg(0.06mmol)的6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于2mL二氯甲烷(DCM)的溶液依次加入少量催化剂DMAP(催化剂)、12mg(0.071mmol)甲苯磺酰胺和0.071mL(0.071mmol)1M二环己基碳二亚胺(DCC)溶液溶于DCM的溶液。反应混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩获得残余物，其经反相色谱法(Gilson)提纯，冻干后获得5mg(17％产率)所需的N-(6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-C-苯基-甲磺酰胺(616)(固体)，LC-MS显示理论值C24H24N4O5S[M++H]+：481.15；实测值：481.1。
注意：用该方案也可合成N-(6-环己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(617)。
实施例43：测定HCV RNA依赖性RNA聚合酶活性
概述
用RNA均聚物(polyC)与生物素化oligoG12引物络合，通过闪烁近似测定法(SPA)测定HCV RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)。引物可直接加入未经变性和退火工序的模板。该测定专门测量[3H]标记的GTP掺入PolyG的百分率。生物素化G12使涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒能够捕获[3H]标记的产物。
从C-末端去除55个氨基酸的部分(包含21个氨基酸的疏水域)，从而修饰本测定中使用的HCV NS5B RdRp。将HCV NS5B RdRp蛋白提纯为E.coli表达的多聚组氨酸(His6)融合蛋白，然后通过特定的蛋白水解除去His-标记。
测定于室温(～22℃)在96孔板中进行50分钟。不需要预先温育。向存在或不存在受试化合物的RNA底物加入酶开始反应。为了中止反应，向各孔加入含100mM EDTA的50μl涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒(10mg/mL)，将平板于室温震荡温育15分钟。收获后过滤洗涤，用TopCount Scintillaion/Luminescence Counter计数各孔的放射性。
测定条件：在20mM Hepes pH 7.3、7.5mM DTT、20单位/mLRNasin、0.5ug/mL oligo(G)12、5μg/mL Poly(C)、0.5μM GTP、1μCi/mL3H-GTP、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/mL BSA和6nM NS5BCT55酶中，50μl反应量于室温温育50分钟。
原料
缓冲液：
1X
1升
Hepes(pH7.3) 20mM 20mL 1M
MgCl2 10mM 10mL 1M
NaCl 60mM 12mL 5M
BSA 100μg/mL 100mg
RNAse-不含H20 至1升
无菌滤器。贮藏缓冲液，4℃
RNA模板：
在20mM Hepes pH 7.3中制备5mg/mL贮藏溶液。向5mg聚胞嘧啶核苷酸[Sigma，#P4903]加入缓冲液(4mL)，检查溶液的OD260吸收度，并运用转换率(1 OD260＝40μg/mL)定量。然后将溶液校正为5mg/mL缓冲液，等分试样并于-80℃贮藏。
RNA引物：
在20mM Hepes pH 7.3中制备引物的0.5mg/mL贮藏溶液。检查溶液的OD260吸收度，并运用转换率(1 OD260＝32μg/mL)定量，然后等分试样并于-80℃贮藏。
GTP底物：
在20mM Hepes pH 7.3中制备贮藏溶液(2mM)，然后等分试样并于-80℃贮藏。
NS5BΔCT55 RdRp：
将HCV NS5BΔCT55(采自1b BK菌株)提纯为E.coli表达的多聚组氨酸(His6)融合蛋白。通过从C-末端去除55氨基酸蛋白(包含21个氨基酸的疏水域)从而对该蛋白进行修饰，His6-标记与该蛋白于C-末端稠合。提纯后，通过特定的蛋白水解去除His6-标记。该蛋白的M.W.为60323。对于工作母液，将酶以1∶10的比率从53μM稀释为5.4μM，然后等分试样并于-80℃贮藏。每次反应需要酶6nM。
酶贮藏缓冲液：
25mM Hepes(pH7.5)、5mM DTT、0.6M NaCl、15％丙三醇、0.1％辛基葡糖苷、2mg/L亮抑酶肽，100μM PMSF。
缓冲液贮藏于-20℃。
乙酸锌对照抑制剂：
以含16、8、4和2mM的100％DMSO制备50X乙酸锌贮藏溶液。贮藏溶液贮藏于4℃。
滤板洗涤缓冲液：
将200mL的20X SSC缓冲液和80mL的1M Hepes pH 7.3加入milli-QR水至4升。溶液贮藏于室温。
仪器和供应商
TopCount.NXT Microplate Reader [Packard，A991200]
Mach 3U Harvester 96 [TomTec，96-3]
Microtest U Bottom Tissue Culture Plate [Falcon，353077]
Unifilter-96，GF/B白色微量板 [Packard，6005177]
Nunc聚丙烯微量板 [Nunc，442587]
TopSeal-A：96-孔微量板密封膜 [Packard，6005185]
微型轨道震动器 [Bellco，7744-08096]
化学品
RNA均聚物/Poly(C) [Sigma，#P4903]
生物素-Oligo(G)12 [Oligo，Etc.，EO-1/22/98]
未标记GTP [Novagen，69176-1]
[3H]标记的GTP [Amersham，TRK314]
1M Hepes(pH7.3) [USB，16924]
0.5M EDTA(pH8.0) [GibcoBRL，15575-012]
DTT[二硫苏糖醇] [GibcoBRL，15508-013]
MgCl2 [Sigma，M1028]
BSA(V部分) [Boehringer Mannheim，100350]
RNaseIN [Promega，N2515]
亮抑酶肽 [Sigma，L9783]
正辛基葡糖苷 [Boehringer Mannheim，1359088]
PMSF [Sigma，7626]
5M NaCl [GibcoBRL，24740-011]
丙三醇 [GibcoBRL，15514-011]
涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒 [Amersham，RPNQ0007]
PBS(w/o Mg++和Ca++) [GibcoBRL，14190-144]
DMSO [Sigma，D5879]
ZnOAc [Sigma，Z0625]
不含水Rnase [USB，US70783]
20X SSC缓冲液 [GibcoBRL，15557-044]
测定方法
稀释受试化合物
以含1mg/mL的100％DMSO浓度制备贮藏溶液。用多通道吸移器，在96-孔聚丙烯微量板[Nunc]中连续稀释化合物，具体如下：
(1)向B、E和H行加入15μl DMSO；向C、D、F和G行加入20μlDMSO。向A行加入未稀释的化合物12，然后将5μl各化合物从A行移入B行，吹打混合10-12次。再将5μl从行B移入C行直至H行，产生7个连续的贮藏稀释液。
(2)将1μl每种稀释液(50×)移入测定平板(如下所述)，产生最终浓度为20、5、1，0.2、0.05、0.01、0.002和0.0005μg/mL。
测定设置：1平板
酶/RNA混合物(700μl总量，5μl/反应)
660μl 1X缓冲液
7μl 5mg/mL模板polyC
7μl 0.5mg/mL引物oligorG12
3.5μl 40U/μl RNAsin
10μl 1M DTT
8μl 5.3μM酶(10X，最后6nM)
核苷酸混合物(2mL总量，20μl/反应)：
2.0mL 1X缓冲液
30μl 1M DTT
5μl 1mCi/mL[3H]-GTP
1.3μl 2mM冷GTP
反应混合物：
24μl 1X缓冲液
20μl 核苷酸混合物
1μl 化合物
5μl 酶
方案
(1)将24μl 1X缓冲液加入96-孔板(Microtest U Bottom Tissue CulturePlate，Falcon)的每孔中。
(2)便于添加，将1X缓冲液、DTT、未标记的GTP和3H-GTP混合。将20μl所述核苷酸混合物的1X缓冲液加入每孔中。
(3)以一式三份向每孔中加入1μl每种受试化合物的稀释液，酶/RNA和RNA对照孔例外。所述对照孔加入1μl 100％DMSO。
(4)以一式二份向各孔中加入1μl每种乙酸锌对照抑制剂的贮藏溶液。对于最终浓度是320、160、80和40μM的，使用50X乙酸锌贮藏溶液为16、8、4和2mM。
(5)便于添加，将1X缓冲液、DTT、RNasin、生物素-Oligo(G)12和polyC混合，然后于室温温育15分钟。加入酶后混合，向每孔加入5μl酶/RNA/缓冲液混合物，RNA对照孔例外。向RNA对照孔加入5μl RNA/1X缓冲液混合物。
(6)将平板在微型轨道震动器(Bellco)上震荡1分钟，以便彻底混合该反应成分。将平板于室温(～22℃)温育50分钟。
(7)向每孔加入50μl抗生物素蛋白SPA珠粒(含100mM EDTA的10mg/mL的PBS w/o Mg++和Ca++)以中止反应。然后与步骤(5)一样，于室温再次震荡平板15分钟以便混合珠粒。
(8)用收集器(Tomtec)移入滤板(Unifilter-96 GF/B白色微量板，Packard)收获平板，用滤板冲洗缓冲液洗涤平板。将平板于37℃干燥30分钟。然后，将粘性衬垫带(购买获得)用于Unifilter板底部。顶部用TopSeal微量板密封膜覆盖。
(9)用TopCount Scintillation/Luminescence Counter计数各孔的放射性。
本发明HCV RdRp抑制剂的代表数据见表1。
实施例43：HCV NS5BRNA依赖性RNA聚合酶的高通量测定
我们采用的HCV NS5B RdRp的闪烁近似测定法(SPA)，用RNA均聚物(polyC)与生物素化oligoG12引物络合。所述引物可直接加入未经变性和退火工序的模板。所述测定专门测量[3H]标记的GTP掺入PolyG的掺入率。生物素化G12使涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒能够捕获[3H]标记的产物。
将该测定使用的NS5B酶、NS5BCT21-His和NS5BCT55提纯为E.coli表达的多聚组氨酸(His6)融合蛋白。通过从C-末端去除21个氨基酸疏水域，修饰NS5BCT21-His蛋白。His6-标记于C-末端与蛋白稠合，置换删除的疏水域。通过从C-末端去除55个氨基酸部分(包含21个氨基酸的疏水域)，修饰NS5BCT55蛋白，而且His6-标记于N-末端与蛋白稠合。提纯后，通过特定的蛋白水解去除His-标记。
本测定的底物是RNA均聚物模板(polyC)与生物素化引物(oligoG12)的复合物。[3H]-GTP聚合成polyG，polyG与PolyC模板互补。
本测定于室温(～22℃)在96孔板上进行3小时。不需预温育。将RNA底物和酶在存在或不存在受试化合物下混合开始反应。加入EDTA至最终浓度50mM中止反应。然后向各孔加入涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒(0.5mg)，收获后过滤洗涤，用TopCountScintillation/Luminescence Counter计数各孔的放射性。
测定条件：50μl反应量于室温3小时。20mM Hepes(pH7.3)、7.5mM DTT、10mM MgCl2、121mM NaCl、100μg/ml BSA、2％DMSO、0.05％丙三醇、5μM GTP、1.0μCi[3H]-GTP、0.25μg poly(C)/0.025μgoligo(G)12、1个单位的RNaseIN和0.05μM NS5BDCT21-His或者NS5BDCT55。
原料
酶缓冲液：
1X 1.25X 5X母液
Hepes(pH7.3)， 20mM 25mM 100mM
MgCl2 10mM 12.5mM 50mM
NaCl 120mM 150mM 600mM
反应缓冲液：
1X 1.25X 5X母液
Hepes(pH7.3)， 20mM 25mM 100mM
MgCl2 10mM 12.5mM 50mM
BSA 100μg/ml 125μg/ml 500μg/ml
缓冲液于4℃贮藏
底物和酶于-80℃贮藏。
NS5BCT21-His酶贮藏缓冲液：
50mM Hepes(pH7.3)、5mM DTT、0.5M NaCl、20％丙三醇、200ng/ml抗蛋白酶、100ng/ml亮抑酶肽、50μM PMSF。
缓冲液于-20℃贮藏。
NS5BCT55酶贮藏缓冲液：
25mM Hepes(pH7.5)、10mM β-氢硫基乙醇、0.6M NaCl、15％丙三醇、0.1％辛基葡糖苷、2mg/L亮抑酶肽、100μM PMSF。
缓冲液于-20℃贮藏。
测定方法
(1)将9μl不含水Rnase加入96孔板(Microtest U Bottom TissueCulture Plate，Falcon)的各孔中。
(2)便于添加，将不含水Rnase、5X反应缓冲液(含BSA)、DTT、冷的GTP和3H-GTP混合。将20μl核苷酸混合物的1.25x反应缓冲液加入到每孔中。
(3)便于添加，将不含水Rnase、5X酶缓冲液(含NaCl)、DTT、RNaseIN、Oligo(G)12和polyC混合，于室温温育15分钟。加入酶后混合，将20μl酶/RNA混合物的1.25x酶缓冲液加入到各孔中，RNA对照孔例外。将20ul酶贮藏缓冲液/RNA混合物的1.25x酶缓冲液加入到RNA对照孔中。
(4)将1μl每种受试化合物[100％DMSO、100μg/ml]加入到各孔中，酶/RNA和RNA对照孔例外。所述对照孔加入1μl 100％的DMSO。
(5)将平板在微型轨道震动器(Bellco)上轻轻震动1分钟，以彻底混合反应成分，然后于室温温育3小时。
(6)为了中止反应，向每孔加入50μl抗生物素蛋白SPA珠粒(0.5mg，重悬浮于含100mM EDTA的PBS w/o Mg++和Ca++中)。然后如上再次震荡以混合珠粒，并于室温温育15分钟。
(7)然后用收集器(Tomtec)收集平板，洗涤后移入滤板。用TopCountScintillation/Luminescence Counter计数每孔放射性。
表1.对HCV RdRp
1
的抑制作用
A＝＞10μM、B＝1-10μM、C＝＜1μM
所有氮原子具有三价；其中化学键未明确表征，氢键为假定键。
为了清楚理解本发明，尽管前述发明在一定程度上已经作了较为详细的描述，但这些具体实施方案应视为是说明而不是限制本发明。本领域技术人员根据本发明公开内容可以知道，可对本发明进行不脱离本发明和随后的权利要求书的实质范围的各种形式和细节方面的改变。
Claims (38)
1.一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR8、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R8、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R8、杂芳基、芳基、卤基、氨基、甲酰基、杂环烯基、杂环基烷基、CH(N)OH、CH(N)OR8、羟烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R8独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、酰氧基烷基、酰氧基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或者C1-C6烷基，而R3选自：酰氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟烷基、氰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、-C(R6)(R6)CO2H、-CH2CH2CH(R6)CO2H、-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CO2烷基、-SO2芳烷基、-SO2氟代烷基、-CH(R6)CONH2、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、氨基烷基、烷硫基烷基、氨基甲酰基、羟基和-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或者氰基取代；而且
G2独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、三氟甲基、羧基烷基氨基、烷基氨基、羧基、链烯基、烷氧基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳烷基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
G3可不存在，或者独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环的C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或者杂环基的环部分可任选被取代。
2.权利要求1的化合物，其中G1为-C(O)-OH。
3.权利要求1的化合物，其中G1为四唑基。
4.权利要求1的化合物，其中G2和G3至少一个为苯基，所述苯基被1-2个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、卤基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基和(杂环基)烷硫基。
5.一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-或β-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3独立选自环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环的C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代，前提条件是当G2和G3位于C7和C9时，G2和G3不都是非取代的苯基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、氨基甲酰基、C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
6.一种以下结构式(II)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，前提条件是G2和G3不都是非取代的苯基；
R4为氢、烷基、卤基、或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或者杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
7.一种以下结构式(II)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2具有结构式-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
G3选自环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或者杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
8.一种以下结构式(III)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或者杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
9.一种以下结构式(IV)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
10.一种药用组合物，其包含至少一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环的C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代，前提条件是当G2和G3位于C7和C9位时，G2和G3不都是非取代的苯基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被取代。
11.权利要求10的药用组合物，其中G1为-C(O)-OH。
12.权利要求10的药用组合物，其中G1为四唑基。
13.权利要求10的药用组合物，其中G2和G3中至少一个为被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、卤基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基以及(杂环基)烷硫基。
14.一种药用组合物，其包含至少一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环的C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代，前提条件是当G2和G3位于C7和C9位时，G2和G3不都是非取代的苯基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
15.一种药用组合物，其包含以下结构式(II)化合物或其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基，前提条件是G2和G3不都是非取代的苯基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
16.一种药用组合物，其包含至少一种以下结构式(II)化合物或其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N((R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2具有结构式-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
G3选自环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、氨基甲酰基、C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
17.一种药用组合物，其包含至少一种以下结构式(III)化合物或其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-G10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
18.一种药用组合物，其包含至少一种以下结构式(IV)化合物或其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
19.一种抑制HCV在细胞中复制的方法，该方法包括使被HCV感染的细胞与至少一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐接触：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环的C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被取代。
20.权利要求19的方法，其中G1为-C(O)-OH。
21.权利要求19的方法，其中G1为四唑基。
22.权利要求19的方法，其中G2和G3中至少一个为被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、卤基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基和(杂环基)烷硫基。
23.一种抑制HCV在细胞中复制的方法，该方法包括使被HCV感染的细胞与至少一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐接触：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环的C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
24.一种抑制HCV在细胞中复制的方法，该方法包括使被HCV感染的细胞与至少一种以下结构式(II)化合物或其药物学上可接受的盐接触：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
25.一种抑制HCV在细胞中复制的方法，该方法包括使被HCV感染的细胞与至少一种以下结构式(II)化合物或其药物学上可接受的盐接触：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2具有结构式-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
G3选自环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
26.一种抑制HCV在细胞中复制的方法，该方法包括使被HCV感染的细胞与至少一种以下结构式(III)化合物或其药物学上可接受的盐接触：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
27.一种抑制HCV在细胞中复制的方法，该方法包括使被HCV感染的细胞与至少一种以下结构式(IV)化合物或其药物学上可接受的盐接触：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
28.一种治疗或预防HCV相关疾病或病症的方法，该方法包括对被HCV感染的人或动物受治疗者给予至少一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环的C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被取代。
29.权利要求28的方法，其中G1为-C(O)-OH。
30.权利要求28的方法，其中G1为四唑基。
31.权利要求28的方法，其中G2和G3中至少一个为被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、卤基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基和(杂环基)烷硫基。
32.一种治疗或预防HCV相关疾病或病症的方法，该方法包括对被HCV感染的人或动物受治疗者给予至少一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G1连接于吡唑环的C3或C4位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，而且
G2和G3集聚性连接于嘧啶环的C7、C8和C9位中的任何两位，而另一位任选被烷基、链烯基、链炔基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
33.一种治疗或预防HCV相关疾病或病症的方法，该方法包括对被HCV感染的人或动物受治疗者给予至少一种以下结构式(II)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
34.一种治疗或预防HCV相关疾病或病症的方法，该方法包括对被HCV感染的人或动物受治疗者给予至少一种以下结构式(II)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2具有结构式-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
G3选自环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
35.一种治疗或预防HCV相关疾病或病症的方法，该方法包括对被HCV感染的人或动物受治疗者给予至少一种以下结构式(III)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，
其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
36.一种治疗或预防HCV相关疾病或病症的方法，该方法包括对被HCV感染的人或动物受治疗者给予至少一种以下结构式(IV)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
G1选自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、杂芳基以及饱和或部分不饱和杂环基，其中
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R2和R3独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；或者
R2和R3一起构成5-或6-元杂芳族环或者饱和或部分不饱和杂环；或者
-NR2R3一起构成α-、β-或γ-氢基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3选自：-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；
其中R6选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-CH2R7，其中R7选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；
G2和G3独立选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基以及-W-Cy，其中
W选自O、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基，并且
Cy选自环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；
R4为氢、烷基、卤基或氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且
R5为氢、烷基、卤基、氟代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
在G1、G2或G3中，任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基的环部分可任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷基氨基、(杂芳基)烷硫基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、饱和或部分不饱和杂环基、(杂环基)烷基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基、(杂环基)烷氧基、(杂环基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6链烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)链烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
37.一种以下结构式(V)化合物或其药物学上可接受的盐，
其中：
R9为芳基或杂芳基，其各自独立任选被取代；
R10为COOH、杂芳基、CONHR或CONR2R3；
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；并且
-NR2R3一起构成α-或β-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3具有选自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H和-CH(R6)CO2H的结构式。
38.一种以下结构式(VI)化合物或其药物学上可接受的盐，
其中：
R9为芳基或杂芳基，其各自独立任选被取代；
R10为COOH、杂芳基、CONHR或CONR2R3；
每个R独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及饱和或部分不饱和杂环基；并且
-NR2R3一起构成α-或β-氨基酸，其中R2为氢或C1-C6烷基，而R3具有选自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H和-CH(R6)CO2H的结构式。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |