JP4663733B2 - 抗ウイルス物質としての置換５−オキソピラゾールおよび置換［１，２，４］トリアゾール - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の阻害に関する。特に、本発明は、置換ピラゾール化合物および置換［１，２，４］トリアゾール化合物、これらの化合物を含む組成物、そして、これらの化合物および組成物を用いてＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害するための方法ならびにこれらの化合物および組成物を用いてＣ型肝炎および関連障害を処置する方法に関する。この出願は、２００４年１０月２９日出願の米国仮特許出願第６０／６２３，１８２号による優先権の利益を主張している。

（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科に属するプラスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。その９．６ｋｂのゲノムは、構造タンパク質であるカプシドタンパク質および外被タンパク質、ならびに非構造タンパク質であるＮＳ３（プロテアーゼおよびヘリカーゼ）およびＮＳ５Ｂ（ポリメラーゼ）を含め、約１０種のタンパク質をコードする。ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は、中間体であるマイナス鎖ＲＮＡ鋳型の生成およびその結果のポジティブ鎖ゲノムＲＮＡの合成の両方を担う（非特許文献１）。ＲｄＲｐは、ＲＮＡウイルスの複製にのみ使用され、非常に厳密な鋳型特異性を有する。したがって、ＨＣＶ ＲｄＲｐを含め、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ酵素は、抗ウイルス薬の理想的な標的である。

ＨＣＶは、非Ａ型非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液が関連するＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因物質と示唆されている（特許文献１および特許文献２を参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝疾患、例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝疾患、例えば、アルコール症および原発性胆汁性肝硬変（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）と区別されるべきである。

ＨＣＶは、持続感染を確立し得ることが示されており、肝臓の硬変、および肝細胞癌の誘発と関係付けられてきた。世界人口の約３％がＨＣＶに感染していると考えられている。ＨＣＶ感染症に罹った患者の予後は、現在のところ良くない。ＨＣＶ感染症は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新のデータは、硬変との診断の４年後での５０％未満の生存率を示している。限局性の切除可能な肝細胞癌と診断された患者については、５年生存率が１０％〜３０％であり、限局性の切除不可能な肝細胞癌と診断された患者については、５年生存率が１％未満である。
国際公開第８９／０４６６９号パンフレット 欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書 Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．、１９９９年、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１２２７

ＨＣＶのための既存の治療は限られており、ほんの数種のＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビターが、知られているのみである。したがって、さらなるＨＣＶ ＲｄＲｐインヒビターを同定する必要性、および強力なＨＣＶ ＲｄＲｐ阻害活性に必要な構造的特徴を同定する必要性がある。

（発明の要旨）
１．本発明は、新規のクラスのＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）インヒビター、これらのインヒビターのうちの１種以上を含む薬学的組成物、および１種以上のそのような化合物もしくは組成物を用いたＨＣＶの処置方法もしくは予防方法、または１種以上のそのような化合物もしくは組成物を用いたＣ型肝炎の症状のうちの１つ以上の改善方法を提供する。本発明は、式Ｉ：

で示される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのエステルを開示しており、ここで：
Ｘは、Ｃ（Ｒ^８）またはＮであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり；
Ｒ^１は、−ＣＯ_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＮ、または非置換もしくは置換のテトラゾリルであり；
Ｒ^２は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、Ｒ^２の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１２部分で置換されており、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^６は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、Ｒ^２の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１２部分で置換されており；
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか；あるいは、Ｒ^６およびＲ^７は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５員〜７員の環を形成し、この５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
各Ｒ^９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除く各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１２部分で置換されており；
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除く各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１２部分で置換されており；あるいは、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５員〜１６員の単環式、二環式または三環式の環を形成し、この単環式、二環式または三環式の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
各Ｒ^１２は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、

メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１５部分で置換されており；
各Ｒ^１３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除くＲ^１３の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１５部分で置換されており；
各Ｒ^１４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除くＲ^１４の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１５部分で置換されており；あるいは、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５員〜７員の環を形成し、この５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
各Ｒ^１５は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、

メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
各Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであって、ここで、Ｒ^１６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８で置換されており；
各Ｒ^１７は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ^１６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８で置換されており；あるいは、Ｒ^１６およびＲ^１７は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５員〜７員の環を形成し、この５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
各Ｒ^１８は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ_２、アルキル、−ＯＲ^２０、−ＣＮ、−ＮＲ^１９Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＣＦ_３、または−Ｎ（Ｒ^１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０であり；
各Ｒ^１９は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；そして
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたはアルキルである。

単独の式Ｉによって表される化合物、または本明細書で開示される１種以上の他の適切な物質と組み合せた式Ｉによって表される化合物、ならびに同化合物を含む薬学的組成物は、ＨＣＶ感染、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害を処置または予防するのに有用である。

（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、種々の部分が上記に記載された、構造式Ｉによって表される置換ピラゾール化合物および置換［１，２，４］トリアゾール化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物を開示する。

１つの実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ^８）である。

１つの実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ^８）であり、Ｒ^８は、Ｈである。

別の実施形態において、Ｘは、Ｎである。

別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｏ）である。

別の実施形態において、Ｒ^２は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、このアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されている。別の実施形態において、Ｒ^２は、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピリジルまたはチエニルであり、このフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピリジルまたはチエニルは、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されている。別の実施形態において、各Ｒ^１２は、独立して、−ＯＲ^１３、ＣＦ_３、ハロ、アルキル、５員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０またはであり、このアルキルは、必要に応じて、−ＳＯ_２Ｒ^１６で置換されており、このアリールは、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１５部分で置換されており；Ｒ^１３は、必要に応じてハロで置換されたアルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ^１５は、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^１６、−ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０またはハロであり；そして、Ｒ^１６は、アルキルまたはアリールである。別の実施形態において、各Ｒ^１２は、独立して、−Ｏ−（必要に応じてハロで置換されたフェニル）；ＣＦ_３；ハロ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ；チエニル；−（ＣＨ_２）ＳＯ_２−フェニル；または、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＳＯ_２ＣＨ_３および−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１つもしくは２つの部分で必要に応じて置換されたフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^６は、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、このシクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されている。別の実施形態において、Ｒ^６は、シクロヘキシル、フェニル、−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニルまたはベンゾチアゾリルであり、このＲ^６の各メンバーは、必要に応じて、１〜２個のＲ^１２部分で置換されている。別の実施形態において、各Ｒ^１２は独立して、−ＯＲ^１３、または−ＮＲ^１９Ｒ^２０であり、Ｒ^１３は、アラルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１３はベンジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０または非置換テトラゾリルである。別の実施形態において、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは非置換テトラゾリルである。

別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供する：

別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物であって、Ｒ^２がアリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換された化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物であって、上記Ｒ^２のアリールまたはヘテロアリールが１個〜２個のＲ^１２部分で置換されており、Ｒ^１２部分のうちの１つがオルト位にある化合物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａの化合物を提供する：

別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供する：

別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物であって、Ｒ^２がアリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換された化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物であって、このＲ^２のアリールまたはヘテロアリールが、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されており、このＲ^１２部分のうちの１つが、オルト位にある化合物を提供する。

本発明の代表的な化合物は、以下の表１に示される。

好ましい化合物としては、化合物９、１０、１９、３２、３６、５０、５３、５８および６６が挙げられる。

上記およびこの開示をとおして使用されるように、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、直鎖状もしくは分枝状であり得、かつその鎖に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを有する基を意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状であり得る鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なっていてもよい、１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含み、かつ直鎖状または分枝状であり得、かつその鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖に約２個〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、その鎖に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状または分枝状であり得る鎖中の、約２個〜６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なっていてもよい、１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル（３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ）、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニル（ｄｅｃｅｎｙｌ）が挙げられる。

「アルキレン」とは、上記に規定されるアルキル基からの水素原子１個の除去によって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含み、かつ直鎖状または分枝状であり得、かつその鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖に約２個〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、その鎖に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状または分枝状であり得る鎖中の、約２個〜６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル（ｂｕｔｙｎｙｌ）および３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なっていてもよい、１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。

「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子；好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、、本明細書中で規定されるとおりの１つ以上の「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、それらの環原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄のいずれか１種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、、本明細書中で規定されるとおりの１つ以上の「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語根（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前にくるアザ、オキサまたはチアという接頭語は、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ピローリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分飽和されたヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。

「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが、先に記載されるとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分との結合は、アルキルを通じてである。

「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが、先に記載されるとおりであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを通じてである。

「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、、本明細書中で規定されるとおりの１つ以上の「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切な単環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コア（ｐａｒｅｎｔ ｃｏｒｅ）に結合した上記に規定されるとおりのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。

「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、単環式もしくは多環式の非芳香族の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、、本明細書中で規定されるとおりの１つ以上の「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切な単環式のシクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式のシクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニルエニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌｅｎｙｌ）である。

「シクロアルケニルアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。

「環系置換基」とは、芳香族環系もしくは非芳香族環系に結合している置換基であって、例えば、その環系上で利用可能な水素を置換する、置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なり得、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じかまたは異なり得、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各々の炭素上の１つのＨ）を同時に置換する、単一の部分を意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などであり、これらは例えば以下を形成する：

「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、その環系中の原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄のいずれか１種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の飽和非芳香族環系を意味する。この環系に存在する酸素原子および／または硫黄原子で、隣接するものはない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前にくるアザ、オキサまたはチアとの接頭語は、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨが、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得、そのような保護もまた、本発明の一部であると見なされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定されるとおりの１つ以上の「環系置換基」によって、必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）を意味し得る。そのような部分の例は、ピロリドンである：

「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。

「ヘテロシクレニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｙｌ）」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、環系中の原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子のいずれか１種もしくは組み合せであり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合もしくは炭素−窒素の二重結合を含む、単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味する。この環系に存在する酸素原子および／または硫黄原子で、隣接するものはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根の前にくるアザ、オキサまたはチアといった接頭語は、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて、１つ以上の環系置換基によって置換され得、ここで、「環系置換基」は、上記に規定されるとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）を意味し得る。そのような部分の例は、ピロリジノンである：

「ヘテロシクレニルアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのヘテロシクレニル部分を意味する。

本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、そして、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基もＳ基もないことに留意されるべきである。したがって、例えば、環：

において、２および５と記された炭素に直接的に結合する−ＯＨはない。

また、例えば、部分：

などの互変異性体形態は、本発明の特定の実施形態において均等であると考えられることにも留意されるべきである。

「アルキニルアルキル」とは、アルキニルおよびアルキルが先に記載されるとおりである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを通じてである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されるとおりである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通じてである。

「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に規定されるとおりである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」とは、種々の基が先に記載されるとおりである、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」とは、アリール基が先に記載されるとおりである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイル（１−ｎａｐｈｔｈｏｙｌ）が挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル基が先に記載されるとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。

「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載されるとおりである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。

「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が先に記載されるとおりである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ、および１−もしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。

「アルキルチオ」とは、アルキル基が先に記載されるとおりである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通じてである。

「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載されるとおりである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通じてである。

「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が先に記載されるとおりである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を通じてである。

「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。

「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。

「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。

「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを通じてである。

「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを通じてである。

用語「置換（されている）」とは、既存の状況下における指定された原子の通常の原子価を上回らないこと、および、その置換の結果として安定した化合物が得られることを条件として、指定された原子上の１つ以上の水素が、示される基からの選択物により置換されていることを意味する。置換基および／または変動要素（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組み合せは、そのような組み合せの結果として、安定した化合物が得られる場合にのみ許容し得る。「安定した化合物」または「安定した構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への配合に耐えるに十分に頑強な化合物を意味する。

用語「必要に応じて置換されている」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。

化合物についての用語「精製（された）」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」は、上記化合物の、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製（された）」、「精製した形態で」または「単離および精製した形態で」は、上記化合物の、本明細書中に記載される精製プロセスまたは当業者に周知であるプロセスから得られた後の、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付けられ得るのに十分な純度の物理的状態をいう。

また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の満たされていない原子価を有する炭素およびヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることに留意されるべきである。

化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは、その化合物が反応に供される場合の保護された部位における望ましくない副反応を排除するように、その基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識されており、かつ標準的な教本、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することにより認識される。

任意の変動要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、任意の構成成分もしくは式Ｉにおいて、１回より多く存在する場合、その各出現箇所での規定は、他のすべての出現箇所における規定から独立している。

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに直接的もしくは間接的に、特定量の特定成分の組合せから生ずるあらゆる生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で想定される。プロドラッグについての検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変化して式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生ずる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変化は、種々の機序により（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセスにより）、例えば、血液中の加水分解などを通じて起こり得る。プロドラッグの使用についての検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。

例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子の、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（４−ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルもしくはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどの基との置換によって形成されるエステルを含み得る。

同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２もしくはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去により生ずるラジカル）などの基による置換により形成され得る。

式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアミン基中の水素原子の、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基による置換により形成され得、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか；あるいは、Ｒ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（ここで、Ｙ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（ここで、Ｙ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（ここで、Ｙ^４は、Ｈもしくはメチルであり、Ｙ^５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などである。

本発明の１種以上の化合物が、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）とともに非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含め、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合は、溶媒和物は単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の１種以上の化合物が、必要に応じて、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。それゆえ、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物、ならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様な調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）に本発明の化合物を、周囲温度より高い温度にて溶解させ、結晶を形成させるのに十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準的な方法によりその結晶を単離する工程を包含する。分析手法、例えば、Ｉ．Ｒ．分光法は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。

「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患を阻害するのに有効な、したがって、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生ずるのに有効な本発明の化合物量もしくは組成物量を記載することを意味する。

式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これらの塩もまた、本発明の範囲内にある。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、特に示さない限り、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書中で使用されるような用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基と、媒質（例えば、塩を沈殿させる媒質）もしくは水性媒質中で反応させ、凍結乾燥させることによって形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられている酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；および、Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）により検討されている。これらの開示内容は、参考として本明細書中に援用される。

例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの物質で四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）され得る。

すべてのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的について、対応する化合物の遊離形態と均等であると見なされる。

本化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルコキシ、またはアミノで必要に応じて置換されたフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、その溶媒和物、そのエステルおよびそのプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドエーテルもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのそのような互変異性体形態が、本発明の一部として本明細書中で企図される。

式（Ｉ）の化合物は、不斉中心もしくはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物が、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の両方ならびにそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。

ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別晶出によって、それらの物理化学的差異に基づいて、個々のジアステレオ異性体へと分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはモッシャー酸塩化物などのキラル補助物）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。

式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得、すべてのそのような形態を本発明の範囲内に包含することも可能である。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる。

本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含め、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオ異性体形態を含む））が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内にあることが企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の両方ならびにそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も、本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体から実質的に独立していてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他のすべての立体異性体ともしくは他の特定の立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるとおりのＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまることが意図される。

本発明はまた、１つ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて本明細書中に記載される化合物と同一である、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌ）が挙げられる。

同位体で標識された式（Ｉ）の特定の化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識された化合物）が、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、^１４Ｃ）が、それらの調製および検出の容易性のゆえに特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い原子同位体での置換は、代謝安定性が増すこと（例えば、インビボ半減期の増大または投薬の必要性の低減）から生じる特定の治療上の利点を与え得、したがって、ある状況において好まれ得る。一般的には、同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例において開示される手順と類似した手順に従い、同位体で標識された適切な試薬を同位体で標識されていない試薬の代わりに使用することにより調製され得る。

式の化合物の多形体、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体が、本発明に含まれることが意図される。

一般的に、式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法により、例えば、本明細書中に開示される実施例に示されるような方法により調製され得る。

本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式Ｉの化合物は、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビターとして有用である。したがって、本化合物は、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによって処置または予防され得る疾患／状態の処置または予防に有用である。本化合物は、したがって、ＨＣＶ感染、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害などの疾患／状態を処置するのに有用である。式Ｉの化合物はまた、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼと関連する障害を処置するための薬剤の製造に使用され得る。

本明細書中で使用される場合、「ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビター」、「ＨＣＶ ＲｄＲｐインヒビター」、「ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのインヒビター」および「ＨＣＶ ＲｄＲｐのインヒビター」といった語句は、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害し得る化合物をいう。ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの酵素活性を阻害するとは、成長中のＨＣＶ ＲＮＡ鎖へリボヌクレオチドを組み込むＨＣＶ ＲｄＲｐの能力を低下させることを意味する。一部の好ましい実施形態において、ＨＣＶ ＲｄＲｐ活性のそのような低下は、少なくとも５０％、より好ましくは、少なくとも７５％、さらにより好ましくは、少なくとも９０％である。他の好ましい実施形態において、ＨＣＶ ＲｄＲｐ活性は、少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％低下する。好ましい化合物は、１００ｎＭ未満（より好ましくは、５０ｎＭ未満；最も好ましくは、２０ｎＭ未満）のＩＣ_５０値を有する化合物である。

好ましくは、そのような阻害は特異的である、すなわち、ＨＣＶ ＲｄＲｐインヒビターは、別の無関係な生物学的作用を生ずるのに必要なインヒビター濃度よりも低い濃度で、成長中のＨＣＶ ＲＮＡ鎖にリボヌクレオチドを組み込むＨＣＶ ＲｄＲｐの能力を低下させる。好ましくは、ＨＣＶ ＲｄＲｐ阻害活性に必要なインヒビター濃度は、無関係な生物学的作用を生ずるのに必要な濃度よりも、少なくとも２倍低く、より好ましくは、少なくとも５倍低く、更により好ましくは、少なくとも１０倍低く、最も好ましくは、少なくとも２０倍低い。

別の局面において、本発明は、細胞においてＨＣＶ複製を阻害する方法に関する。この方法は、ＨＣＶに感染している細胞を、本発明に従う、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのエステル、あるいは組成物と接触させる工程を包含する。一部の実施形態において、この細胞は、肝細胞である。しかしながら、ＨＣＶは、肝細胞以外の細胞種において複製し得、本発明の方法はまた、そのような他の細胞種においても有効である。

一部の実施形態において、この細胞は、ＨＣＶの複製を支持し得る培養細胞である。ＨＣＶ複製を支持する細胞培養系は、初代細胞培養物もしくは細胞株の感染、または慢性的に感染した患者からの初代細胞の培養により調製され得る。そのようなＨＣＶ複製系の例は、例えば、Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３（１９９９），Ｂｌｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９０：１９７２（２０００）、そして、Ｂａｒｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ ａｎｄ Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８１：８６３１−１６４８（２０００）に記載されているのが見出され得る。他の実施形態において、この細胞は、ヒトまたは動物中にある。

さらなる局面において、本発明は、ＨＣＶ感染の予防または処置に使用するための医薬の調製のための少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのエステルの使用を提供する。

さらなる局面において、本発明は、ＨＣＶ感染と関連する疾患または状態を処置または予防する方法を提供し、この方法は、ＨＣＶに感染した哺乳動物に、治療または予防有効量の少なくとも１種の本発明に従う化合物または組成物を投与する工程を包含する。「ＨＣＶ感染と関連する疾患または状態」という語句は、ＨＣＶの感染によって直接的もしくは間接的に引き起こされるあらゆる疾患もしくは状態をいう。好ましくは、哺乳動物はヒトである。

ＨＣＶは、顕著なゲノムの可変性によって特徴付けられ、ＨＣＶ複製は、ウイルス変種の急速な発生をもたらす。Ｈｏｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７６：１−２０（１９９２）は、ＨＣＶが個々の患者中でさえ、著者らが準種（ｑｕａｓｉｓｐｅｃｉｅｓ）と呼ぶ現象である微小変種（ｍｉｃｒｏｖａｉａｎｔ）の群として存在することを教示している。したがって、用語「Ｃ型肝炎ウイルス」および「ＨＣＶ」は、本明細書中で使用される場合、任意のそのようなウイルス変種またはそれらの混合物をいうことが意図される。

「有効量」または「治療有効量」といった語句は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物に利益をもたらすのに十分な量、またはＨＣＶ感染と関連する何らかの症状もしくはマーカーに関する何らかの有益な変化をもたらすのに十分な量をいう。「ＨＣＶ感染と関連するマーカー」という語句は、ＨＣＶ感染と相互に関連し、かつ／または、臨床予後を予測する、任意のあらゆる生物学的尺度をいう。そのようなマーカーとしては、活性ウイルスおよびウイルス抗原が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「予防有効量」とは、本明細書中で使用される場合、ＨＣＶに曝露されたかまたは感染した哺乳動物において、ＨＣＶ症状の重篤度を予防または軽減するのに十分な量をいう。一部の実施形態において、予防処置は、ＨＣＶを有するがＣ型肝炎疾患の症状を示していないと見出された患者に、本発明に従う化合物または組成物を投与する工程を包含する。予防処置はまた、病状の改善を示すが、ＨＣＶを依然として有しており、症候性疾患の再発の恐れがある患者に、本発明に従う化合物または組成物を投与する工程を包含する。

投与されるＨＣＶ ＲｄＲｐインヒビターの有効量（例えば、治療有効量または予防有効量）は、経験的に決定され、そして使用される特定のインヒビター、個体の年齢、体重および状態、所望の処置効果、投与経路などといった考慮事項に基づく。典型的な用量は、１用量当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲に及び、１日に１回〜数回与えられ得る。好ましい投薬量は、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇである。

一般的に、活性成分を含むヒト経口投薬形態は、１日に１回または２回、投与され得る。投与量および投与頻度は、担当臨床医の判断に従って調整される。経口投与のための一般的に奨励される１日の投与レジメは、１用量または分割された用量で、１日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲に及び得る。

上記化合物の薬学的に受容可能な塩の投与に関し、上記に示された重量は、その塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量をいう。

さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ウイルス感染を処置するための１種以上のさらなる物質（例えば、抗ウイルス物質または免疫調節物質）と組み合せて（同時または逐次的に投与されて）使用され得る。一部の実施形態において、さらなる物質は、ＨＣＶ ＲｄＲｐ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶプロテアーゼまたは別のＨＣＶ標的タンパク質のインヒビターである。

そのような抗ウイルス物質および／または免疫調節物質の例としては、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎ^ＴＭ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＶＰ ５０４０６^ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＩＳＩＳ １４８０３^ＴＭ（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ^ＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ ４９７^ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ^ＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｍａｘａｍｉｎｅ^ＴＭ（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体など）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合しているインターフェロンα分子である。実例的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体としては、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商用名Ｐｅｇａｓｙｓ^ＴＭで販売されるようなＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ^ＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、商用名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ^ＴＭで販売されるようなＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ^ＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ^ＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）または天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって規定されるようなコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ^ＴＭ、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。

したがって、上記のように本発明は、ある量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのエステルと、ある量の１種以上の上記さらなる治療薬との（同時または逐次的に投与される）組み合わせを含み、ここで、この量の化合物／処置の量が、所望の治療効果をもたらすである。

併用療法を施すことを必要とする患者に対して併用療法を施す場合、その組み合わせの治療薬またはそれらの治療薬を含む薬学的組成物は、例えば、逐次的に、共に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などの任意の順序で投与され得る。そのような併用療法における種々の活性の量は、異なる量（異なる投薬量）または同じ量（同じ投薬量）であり得る。したがって、例示の目的では、式Ｉの化合物およびさらなる治療薬は、単一の投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）中に固定量（投薬量）で存在し得る。固定量の２種の異なる活性化合物を含むそのような単一の投薬単位の市販例には、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）がある。

固定用量として処方される場合、そのような併用生成物は、本明細書中に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、およびその投薬量範囲内の他の薬学的活性物質または処置を使用する。式Ｉの化合物はまた、併用処方物が不適切である場合、公知の治療薬と逐次的に投与され得る。本発明は、投与の順序に関して限定されない；式Ｉの化合物は、公知の治療薬の投与前かまたは投与後に投与され得る。そのような技術は、当業者ならびに主治医の技能の範囲内にある。

本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認され得る。ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに対する本化合物の阻害活性は、当該技術分野において公知の方法によって、例えば、実施例に記載されるような方法を使用することによってアッセイされ得る。

活性成分を単独で投与することは可能であるが、薬学的組成物として活性成分を与えるのが好ましい。本発明の組成物は、上記に規定されるとおりの少なくとも１種の活性成分を、１種以上の受容可能なそれらのキャリア、アジュバントまたはビヒクル、および必要に応じて他の治療薬（例えば、抗ウイルス物質または免疫調節物質）とともに含む。各キャリア、アジュバントまたはビヒクルは、組成物の他の成分と適合性であり、処置を必要とする哺乳動物に有害でないという意味で受容可能でなければならない。

したがって、本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのエステルと、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む薬学的組成物に関する。本発明に従う組成物は、ＨＣＶ ＲｄＲｐインヒビターに加えて、希釈剤、充填剤、塩類緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の物質を含み得る。但し、そのような物質が、活性成分の生物活性の有効性を妨げないことが条件である。

本発明はまた、活性成分として少なくとも１種の本発明の化合物を含む薬学的組成物を調製する方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、典型的に、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体を充填した、半固体を充填した、または液体を充填したカプセル剤）、構成用の粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤など）に関して適切に選択されるキャリア、アジュバントまたはビヒクル物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与に関し、活性薬物成分は、任意の薬学的に受容可能な無毒性の経口不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わされ得る。さらに、望ましい場合または必要な場合は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に組み込まれ得る。甘味剤、矯味矯臭剤および保存剤もまた、適宜、含み得る。粉剤および錠剤は、約５パーセント〜約９５パーセントの活性成分を含まれ得る。

適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。

さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適にするために、１種以上の任意の構成成分または活性成分の速度制御放出を提供する徐放形態で処方され得る。徐放に適した投薬形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、または活性成分を含浸させ、錠剤形態に成形した制御放出ポリマーマトリックス、または、そのような含浸もしくは封入した多孔性のポリマーマトリックスを含むカプセル剤が挙げられる。

液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。水または水−プロピレングリコール溶液は、非経口注射に有用である。甘味料および鎮静剤を、経口液剤、懸濁剤および乳剤に添加し得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与用の液剤も含み得る。

吸入に適したエアゾール調製物は、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る、液剤および粉末形態の固形剤を含み得る。

坐剤を調製することに関し、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、カカオ脂）などの低融点ワックスをまず溶解させ、攪拌または同様に混合することにより、活性成分をワックス中に均一に分散させる。次いで、この融解した均一混合物を、好都合な大きさの型に流し入れ、冷却させ、それにより凝固させる。

また、使用の直前に、経口かまたは非経口の投与用に、液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態をとり得、この目的について当該技術分野においては従来行われるように、マトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに含まれ得る。薬学的に受容可能な処方物の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に見出され得る。

本発明の化合物は処方され得、そして、当該技術分野において公知の任意の経路（皮下、非経口、経口、舌下、経皮、局所または直腸内を含むが、これらに限定されない）により投与し得る。一部の実施形態においては、経口投与が好ましい。他の実施形態においては、皮下投与が好ましい。

好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。そのような形態で、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む適切な大きさの単位用量に再分割される。

本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのエステル、ならびに少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含むキットである。

本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのエステル、ならびにある量の少なくとも１種のさらなる上記治療薬を含み、これら２種以上の成分の量が、所望の治療効果をもたらす、キットである。

本明細書中に開示される本発明が、以下の調製および実施例により例示されるが、これらは本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似した構造が、当業者に明らかとなる。

一般に、本発明の化合物は、当業者に公知である方法および以下に例示する方法に従って、公知かまたは容易に調製される出発物質から調製され得る。本化合物のすべての立体異性体および互変異性体形態が想定される。

（調製実施例１）

（１−エトキシカルボニルメチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３））
２０ｍＬの無水エタノール中の１．６０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩１と２．２１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のジエチルオキサルアセテートナトリウム塩２との懸濁液を、約２日間、室温（ｒｔ）にて攪拌した。この反応混合物を濃縮して油状残留物にし、５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、１．９９ｇ（８０％）の橙がかった褐色の固体を得た。３：２の酢酸エチル：ヘキサンからの再結晶化により、オフホワイトの結晶性固体として１．１ｇ（４３％）の所望の３（^１Ｈ ＮＭＲによって示されるようにＲ_ｆ＝０．１８（ジクロロメタン中の５％メタノール））を得た。

（調製実施例２）

３０ｍＬ中のテトラヒドロフラン中の２．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１）の氷冷溶液に、１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４溶液を滴下し、生じた混合物を、室温にて２時間、攪拌した。この反応混合物を、０℃に冷却し、１０ｍｌの水、１０ｍＬの３Ｍ水酸化ナトリウム溶液、そして３０ｍＬの水を逐次的に加えることによってクエンチした。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、固体の残留物を得た。酢酸エチルからの再結晶化により、０．６７の出発物質１を白色固体として得た。濾液を濃縮し、生じた残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ法（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で分離して、^１Ｈ ＮＭＲによって示されるように、１．２１ｇ（４８％）の所望の生成物２（Ｒ_ｆ＝０．５（ヘキサン中の３０％酢酸エチル））を白色固体として得た。

１０ｍＬのトルエン中の１．２１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノール（２）と０．５ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ）の三臭化リンとの混合物を、予熱した油浴中で還流にて１０分間、加熱した。次いで、この反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルおよびブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、^１Ｈ ＮＭＲによって示されるように、２−ブロモメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル（３）を白色固体として得た。

（実施例１）

２ｍＬのアセトニトリル中の５０ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）の１−エトキシカルボニルメチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１）の溶液に、１５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＭＰ−カーボネートレジンを加え、続いて４７ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）の１−ブロモメチル−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンを加え、この反応物をｒｔにて一晩中、振盪した。次いで、この反応混合物を３０ｍｇのチオフェノールレジンで２時間処理し、濾過し、濃縮して、粗１−エトキシカルボニルメチル−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２）を得た。

１ｍＬのテトラヒドロフランおよび０．２ｍＬの水中の１−エトキシカルボニルメチル−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２）の氷冷溶液に、０．２１ｍＬ（０．２１ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＬｉＯＨ溶液を加え、この混合物をｒｔまで２時間、温めた。次いで、この反応混合物を、０．２５ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
５８．５ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）の１−カルボキシメチル−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３）を粗生成物として得た。

５ｍＬのテトラヒドロフラン中の５８．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−カルボキシメチル−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３）の溶液に、１２３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミン、４０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および５００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＰＳ−カルボジイミドレジンを加え、この混合物をｒｔにて一晩中、振盪した。次いで、得られた混合物を２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＭＰ−カーボネートレジンおよび２２５ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＰＳ−ＴｓＯＨレジンで処理し、ｒｔにて４時間、振盪した。得られた混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（２×２ｍＬ）で洗浄し、合わせたテトラヒドロフラン抽出物を濃縮して、粗１−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４）を得、これをさらなる精製なしに次の反応で使用した。

１ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４）の溶液に、０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＬｉＯＨ溶液を加え、この反応混合物をｒｔにて一晩中、攪拌した。次いで、この反応混合物を０．５５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを、Ｇｉｌｓｏｎを用いた逆相クロマトグラフィにより精製して、^１Ｈ ＮＭＲによって示されるように、２５ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ、４段階で収率２４％）の１−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物１１）を固体として得た（凍結乾燥後）。

２ｍＬのテトラヒドロフラン中の５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の１−エトキシカルボニルメチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの氷冷混合物に、４９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のネオペンチルアルコール、１０８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加え、続いて０．０８１ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を加え、この混合物をｒｔまで温め、ｒｔにて一晩中、攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ法（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により分離して、４６ｍｇ（７０％）の５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。Ｃ_１５Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ^＋＋Ｈ］についてのＬＣ−ＭＳ計算値：３１３．２；実測値３１３．２。

５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの１−［（（１Ｓ，２Ｓ）２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸への変換を、化合物９のテトラゾールの調製（ＨＡＴＵカップリング反応）およびアルキル化反応による化合物９のアナログの調製（ＬｉＯＨ鹸化反応）に記載されている公知の手順によって完了した。

（実施例３）

１−［（（１Ｓ，２Ｓ）２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２）の調製を、アルキル化反応による化合物９アナログの合成（１−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゼンを用いた１のアルキル化、ＬｉＯＨを用いた鹸化、ＨＡＴＵを使用した２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミンとのカップリング）で使用された同じ順序により成し遂げた。実験の詳細については、対応する３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシピラゾールの調製を参照されたい。

１００ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）の１−［（（１Ｓ，２Ｓ）２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２）の氷冷サンプルを、５ｍＬの９５：５ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ溶液で処理し、得られた混合物を、ｒｔにて１．５時間攪拌し、次いで、５ｍＬの１：１ アセトニトリル：水の溶液の添加によりクエンチした。この混合物を濃縮して、６６ｍｇ（８６％）の粗１−［（（１Ｓ，２Ｓ）２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３）を得、これを、さらなる精製なしに次の反応で使用した。

１ｍＬのテトラヒドロフラン中の１３ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３）の氷冷混合物に、４ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のピリジン−３−イル−メタノール、１７ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加え、続いて０．０１３ｍＬ（０．０６４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を加え、この混合物をｒｔまで温め、ｒｔにて一晩中、攪拌した。次いで、０．３ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＬｉＯＨ溶液を加え、得られた混合物を、ｒｔにて一晩中、攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを、Ｇｉｌｓｏｎを用いた逆相クロマトグラフィにより精製して、７ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ、２段階で収率４２％）の１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物６５）を得た（凍結乾燥後）。Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５［Ｍ^＋＋Ｈ］についてのＬＣ−ＭＳ計算値：４６５．２；実測値：４６５．２。

（実施例４）

２ｍＬのジメチルホルムアミド中の２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物９）の溶液を、０℃にて冷却した。上記の冷やした溶液に、０．４９３ｍＬ（２．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を加え、続いて３５９ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および１．８９ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中０．５Ｍ アンモニア溶液を加えた。得られた混合物を、ｒｔまで温め、ｒｔにて一晩中、攪拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析が、所望の生成物が主要成分であることを示したので、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ クエン酸溶液で洗浄し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、黄色油状体を得た。（Ｒｆ＝０．２６（ジクロロメタン中の５％メタノール））。粗生成物１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドを、さらなる精製なしに次の反応で使用した。Ｃ_３３Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋についてのＬＣ−ＭＳ計算値６０７．２５；実測値６０７．２。

３ｍＬのピリジン中の３１０ｍｇ（最大が０．３３ｍｍｏｌ）の１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドの氷冷溶液に、０．０７１ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを加え、得られた混合物を、０℃にて２．５時間、攪拌した。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＬＣ−ＭＳによる分析が、いくらかの出発物質がまだ存在することを示したので、この反応を同じ実験条件の下で繰り返し、出発物質の完全な消費後に後処理をし、３：１ ヘキサン：酢酸エチルでシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いたクロマトグラフィにより精製して、７１ｍｇ（収率３７％）のＮ−（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−２−［３−シアノ−５−（４’トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］アセトアミドを得た。Ｃ_３３Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋についてのＬＣ−ＭＳ計算値５８９．２３；実測値５８９．２。

文献の手順（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，３３７９−３３９３）を修正したものに従い、２ｍＬのトルエン中の３１ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−２−［３−シアノ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドの溶液に、４３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の塩酸トリエチルアミンを加え、２１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムおよび得られた不均一な混合物を、１２５℃にて６０時間、加熱した。次いで、この混合物をｒｔまで冷却し、濾過し、濃縮し、その残留物をＧｉｌｓｏｎを使用した逆相クロマトグラフィにより精製して、^１Ｈ−ＮＭＲによって示されるように、７ｍｇ（収率２１％）のＮ−（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（化合物６６）を固体として得た。（Ｃ_３３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ−Ｈ］⁻についてのＬＣ−ＭＳ計算値６３０．２５；実測値６３０．０）。

（実施例５）

ＳａｖａｒｉｎおよびＬｉｅｂｅｓｋｉｎｄ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，２１４９−２１５２）による手順に従い、４０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）の１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、１０ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、１．２当量）のチオフェン−３−ボロン酸、４ｍｇ（０．００３２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４および１５ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、１．２当量）の銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（ＣｕＴＣ）の混合物を、Ｓｃｌｅｎｋフラスコに入れた。減圧およびアルゴンを繰り返した後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下でｒｔにて１４時間、攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブラインで洗浄し、小型のセライトパッドに通して濾過し、硫酸アトリウムで乾燥させ、エバポレートして、４３ｍｇの褐色の残留物（粗カップリング生成物）を得た。

上記残留物を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、０．３２５ｍＬ（０．３２５ｍｍｏｌ、５当量）の１Ｍ ＬｉＯＨ溶液を加え、得られた混合物を、ｒｔにて１７時間、攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２まで酸性化した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートさせて、３８ｍｇの褐色の残留物を得、Ｇｉｌｓｏｎを使用した逆相クロマトグラフィにより精製して、^１Ｈ−ＮＭＲによって示されるように、９ｍｇ（全体の収率２４％）の１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（２−チオフェン−３−イル−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物５８）を白色固体（純度８５％）として得た。（ＬＣ−ＭＳはＭ＋１イオンを示す−計算値５４６．２；実測値５４６．１）。

（実施例６）
３７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌの１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、１５ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ、１．５当量）の４−フメトキシフェニルボロン酸、３ｍｇ（０．００３２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｄ触媒、および４２ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ、３当量）のリン酸カリウムの混合物を、回転チューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ ｔｕｂｅ）に入れた。減圧およびアルゴンを繰り返した後、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下で８５℃にて１４時間、加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、小型のセライトパッドに通じて濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、褐色の残留物（粗カップリング生成物）を得た。

上記残留物をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）に溶解させ、０．４ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ、６．６当量）の１Ｍ ＬｉＯＨ溶液を加え、得られた混合物を、ｒｔにて１５時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２まで酸性化した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、褐色の残留物を得、これを、Ｇｉｌｓｏｎ装置を使用した逆相クロマトグラフィにより精製して、^１Ｈ−ＮＭＲによって示されるように、８ｍｇ（全体的な収率２３％）の１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物５０）を白色固体（純度９５％）として得た（凍結乾燥後）。（ＬＣ−ＭＳはＭ＋１イオンを示す−計算値５７０．２５；実測値５７０．２）。

（ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性についてのアッセイ）
ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに対する本化合物の阻害活性を、その内容が本明細書中に参考として援用される米国特許出願第２００４／０３８９９３号に開示される方法；そして、Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｅ．；Ｗｒｉｇｈｔ−Ｍｉｎｏｇｕｅ，Ｊ．；Ｆａｎｇ，Ｊ．Ｗ．Ｓ．；Ｂａｒｏｕｄｙ，Ｂ．Ｍ．；Ｌａｕ，Ｊ．Ｙ．Ｎ．；Ｈｏｎｇ，Ｚ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９９，７３，１６４９に記載される方法に従ってアッセイした。

簡潔に説明すると、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、７．５ｍＭ ＤＴＴ、２０単位／ｍｌ ＲＮａｓＩＮ、０．５μｇ／ｍｌ ビオチン化オリゴＧ_１２、５μｇ／ｍｌ ポリＣ、５μＭ ＧＴＰ、２０μＣｉ／ｍｌ ［^３Ｈ］−ＧＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、６０ｍＭ ＮａＣｌ、１００μｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび５０ｎＭ ＮＳ５Ｂ（デルタ２１）を含む５０μｌの反応物を、室温にて３時間、試験化合物を含む９６ウエルプレートまたは試験化合物を含まない９６ウエルプレートでインキュベートした。１００ｍＭ ＥＤＴＡを補った５０μｌの１０ｍｇ／ｍｌストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの添加によってアッセイを終了し、そして標識されたＧＴＰの取り込みをＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒによって決定した。ＩＣ_５０値を、１１個の２倍系列希釈物（０．０５〜５０μＭ）を使用した１回の実験から算出し、データを、正の内部コントロールのＩＣ_５０値が標準偏差範囲内にある場合にのみ、信頼し得ると考えた。

代表的な化合物についてのＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害活性を、以下の表２に示す。

本発明を上記に提示した具体的な実施形態と関連させて記載したが、それらの多くの代替、修正、および他の変更が、当業者に明らかとなる。すべてのそのような代替、修正、および他の変更は、本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。

Claims (31)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのエステルであって、該エステルは、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステル、および一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステルからなる群から選択され、ここで：
   Ｘは、Ｃ（Ｒ^８ ）であり；
   Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり；
   Ｒ^１は、−ＣＯ_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＮ、または非置換もしくは置換のテトラゾリルであり、ここで該置換のテトラゾリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ _２ 、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ _２ 、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ _１ Ｙ _２ Ｎ−、Ｙ _１ Ｙ _２ Ｎ−アルキル−、Ｙ _１ Ｙ _２ ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ _１ Ｙ _２ ＮＳＯ _２ −および−ＳＯ _２ ＮＹ _１ Ｙ _２ からなる群から選択される置換基で置換されており、ここで、Ｙ _１ およびＹ _２ は、同じかまたは異なり得、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
   Ｒ^２は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、Ｒ^２の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１２部分で置換されており；
   Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
   Ｒ^６は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、Ｒ ^６ の各メンバーは、必要に応じて１個〜４個のＲ^１２部分で置換されており；
   Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか；あるいは、Ｒ^６およびＲ^７は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５員〜７員の環を形成し、該５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
   各Ｒ^９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除く各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１２部分で置換されており；
   各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除く各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１２部分で置換されているか；あるいは、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５員〜１６員の単環式、二環式または三環式の環を形成し、該単環式、二環式または三環式の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
   各Ｒ^１２は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
   

   

   メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１５部分で置換されており；
   各Ｒ^１３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除くＲ^１３の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１５部分で置換されており；
   各Ｒ^１４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除くＲ^１４の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ^１５部分で置換されているか；あるいは、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５員〜７員の環を形成し、該５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
   各Ｒ^１５は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
   

   

   メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
   各Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであって、ここで、Ｒ^１６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８で置換されており；
   各Ｒ^１７は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ^１６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８で置換されているか；あるいは、Ｒ^１６およびＲ^１７は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５員〜７員の環を形成し、該５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ^１８部分で置換されており；
   各Ｒ^１８は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ_２、アルキル、−ＯＲ^２０、−ＣＮ、−ＮＲ^１９Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＣＦ_３、または−Ｎ（Ｒ^１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０であり；
   各Ｒ^１９は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；そして
   各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたはアルキルである、
   化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのエステル。
2. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^８がＨである、化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^３が、ＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^７が、ＨまたはＣＨ_３である、化合物。
4. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^２が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１個〜２個のＲ^１２部分で置換されている、化合物。
5. 請求項４に記載の化合物であって、Ｒ^２が、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピリジルまたはチエニルであり、該フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピリジルまたはチエニルは、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されている、化合物。
6. 請求項５に記載の化合物であって、各Ｒ^１２が、独立して、−ＯＲ^１３、ＣＦ_３、ハロ、アルキル、５員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０またはアリールであり、該アルキルは、必要に応じて、−ＳＯ_２Ｒ^１６で置換されており、該アリールは、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１５部分で置換されており；Ｒ^１３は、必要に応じてハロで置換された、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ^１５は、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^１６、−ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０またはハロであり；そして、Ｒ^１６はアルキルである、化合物。
7. 請求項６に記載の化合物であって、前記各Ｒ^１２が、−Ｏ−（必要に応じてハロで置換されたフェニル）；ＣＦ_３；ハロ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ；チエニル；−（ＣＨ_２）ＳＯ_２−フェニル；または、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＳＯ_２ＣＨ_３および−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個もしくは２個の部分で必要に応じて置換されたフェニルである、化合物。
8. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^６が、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されている、化合物。
9. 請求項８に記載の化合物であって、Ｒ^６が、シクロヘキシル、フェニル、−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニルまたはベンゾチアゾリルであって、ここで、Ｒ^６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されている、化合物。
10. 請求項９に記載の化合物であって、Ｒ^１２が、−ＯＲ^１３または−ＮＲ^１９Ｒ^２０であり、Ｒ^１３がアラルキルである、化合物。
11. 請求項１０に記載の化合物であって、前記Ｒ^１３がベンジルである、化合物。
12. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^１が、−ＣＯ_２Ｒ^２０または非置換テトラゾリルである、化合物。
13. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^１が、−ＣＯ_２Ｈまたは非置換テトラゾリルである、化合物。
14. 請求項１に記載の化合物であって、式ＩＩ：
    

    

    によって表される、化合物。
15. 請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ^２が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されている、化合物。
16. 請求項１５に記載の化合物であって、前記アリールまたはヘテロアリールが、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されており、該Ｒ^１２部分のうちの１つがオルト位にある、化合物。
17. 請求項１に記載の化合物であって、式ＩＩ−ａ：
    

    

    によって表される、化合物。
18. 請求項１に記載の化合物であって、式ＩＩＩ：
    

    

    によって表される、化合物。
19. 請求項１８に記載の化合物であって、Ｒ^２が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されている、化合物。
20. 請求項１９に記載の化合物であって、前記アリールまたはヘテロアリールが、１個〜２個のＲ^１２部分で置換されており、該Ｒ^１２部分のうちの１つがオルト位にある、化合物。
21. 請求項１に記載の化合物であって、表１：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される、化合物。
22. 請求項２１に記載の化合物であって、化合物９、１０、１９、３２、３６、５０、５３、５８および６６から選択される、化合物。
23. 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物。
24. 請求項２３に記載の薬学的組成物であって、１種以上のさらなる抗ウイルス物質をさらに含む、薬学的組成物。
25. 請求項２４に記載の薬学的組成物であって、前記１種のさらなる抗ウイルス物質がリバビリンである、薬学的組成物。
26. 請求項２４に記載の薬学的組成物であって、インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンをさらに含む、薬学的組成物。
27. 請求項２６に記載の薬学的組成物であって、前記さらなる抗ウイルス物質がリバビリンであり、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、薬学的組成物。
28. Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の阻害を必要とする細胞においてＣ型肝炎ウイルス複製を阻害するための組成物であって、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
29. ＨＣＶ関連障害の処置または予防を必要とする哺乳動物においてＨＣＶ関連障害を処置または予防するための組成物であって、治療有効量の請求項２３に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
30. 請求項２８に記載の組成物であって、経口投与に適している、組成物。
31. 請求項２８に記載の組成物であって、皮下投与に適している、組成物。