JP4762995B2 - 抗ウイルス物質としての置換5−カルボキシアミドピラゾールおよび置換[1,2,4]トリアゾール - Google Patents
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Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)複製の阻害に関する。特に、本発明は、置換ピラゾール化合物および置換[1,2,4]トリアゾール化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を用いてHCV RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害するための方法ならびにこれらの化合物および組成物を用いてC型肝炎および関連障害を処置する方法に関する。この出願は、2004年10月29日出願の米国仮特許出願第60/623,173号による優先権の利益を主張している。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、フラビウイルス科に属するプラスセンス一本鎖RNAウイルスである。その9.6kbのゲノムは、構造タンパク質であるカプシドタンパク質および外被タンパク質、ならびに非構造タンパク質であるNS3(プロテアーゼおよびヘリカーゼ)およびNS5B(ポリメラーゼ)を含め、約10種のタンパク質をコードする。ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)は、中間体であるマイナス鎖RNA鋳型の生成およびその結果のポジティブ鎖ゲノムRNAの合成の両方を担う(非特許文献1)。RdRpは、RNAウイルスの複製にのみ使用され、非常に厳密な鋳型特異性を有する。したがって、HCV RdRpを含め、RNA依存性RNAポリメラーゼ酵素は、抗ウイルス薬の理想的な標的である。
本発明は、新規のクラスのHCV RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)インヒビター、これらのインヒビターのうちの1種以上を含む薬学的組成物、および1種以上のそのような化合物もしくは組成物を用いたHCVの処置方法もしくは予防方法、または1種以上のそのような化合物もしくは組成物を用いたC型肝炎の症状のうちの1つ以上の改善方法を提供する。本発明は、式I:
Xは、C(R8)またはNであり;
R8は、H、ハロ、CF3、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、−OH、−SH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、または−N(C1〜C6アルキル)2であり;
Yは、C(O)またはS(O)2であり;
R1は、
R2は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであって、ここで、R2の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
R3は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R4は、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり;
R5は、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり;
R6は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、R2の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであるか;あるいは、R6およびR7は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R9は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Hを除く各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
各R10は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Hを除く各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されているか;あるいは、R9およびR10は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜16員の単環式、二環式または三環式の環を形成し、該単環式、二環式または三環式の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
R11は、−NR13SO2R14、−CO2R13、−OR13、−C(O)NR13R14、−NR13R14または−C(O)NR13(CR19R20)1〜12CO2R21であり;
各R12は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
各R13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Hを除くR13の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されており;
各R14は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Hを除くR14の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されているか;あるいは、R13およびR14は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R15は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
各R16は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、R16の各メンバーは、必要に応じて、1個〜3個のR18で置換されており;
各R17は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、R16の各メンバーは、必要に応じて、1個〜3個のR18で置換されているか;あるいは、R16およびR17は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、ここで、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R18は、ハロ、=O、=S、NO2、アルキル、−OR21、−CN、−NR21R22、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR21R22、−CF3、−N(R21)C(O)R22、−(CH2)1〜4−O−(CH2)1〜4−フェニル、フェニルまたはベンジルであり、該フェニルまたはベンジルは、必要に応じて、1個〜3個のR23で置換されており;
各R19は、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり;
各R20は、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり;
各R21は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R22は、独立して、Hまたはアルキルであり;そして
各R23は、独立して、ハロ、−NO2、アルキル、−OR21、−CN、−NR21R22、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR21R22、−CF3または−N(R21)C(O)R22である。
本発明は、種々の部分が上記に記載された、構造式Iによって表される置換ピラゾール化合物および置換[1,2,4]トリアゾール化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼに対する本化合物の阻害活性を、米国特許出願US2004/038993(この米国特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される)に開示された方法、およびFerrari,E.;Wright−Minogue,J.;Fang,J.W.S.;Baroudy,B.M.;Lau,J.Y.N.;Hong,Z.J.Virol.1999,73,1649に記載される方法に従ってアッセイした。
Claims (36)
- 式I:
Xは、C(R8)またはNであり;
R8は、H、ハロ、CF3、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、−OH、−SH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、または−N(C1〜C6アルキル)2であり;
Yは、C(O)またはS(O)2であり;
R1は、
R2は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであって、ここで、R2の各メンバーは、必要に応じて1個〜4個のR12部分で置換されており;
R3は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R4は、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり;
R5は、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり;
R6は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、R6の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであるか;あるいは、R6およびR7は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R9は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Hを除く各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
各R10は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Hを除く各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されているか;あるいは、R9およびR10は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜16員の単環式、二環式または三環式の環を形成し、該単環式、二環式または三環式の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
R11は、−NR13SO2R14、−CO2R13、−OR13、−C(O)NR13R14、−NR13R14または−C(O)NR13(CR19R20)1〜12CO2R21であり;
各R12は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
各R13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Hを除くR13の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されており;
各R14は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Hを除くR14の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されているか;あるいは、R13およびR14は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R15は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
各R16は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであって、ここで、R16の各メンバーは、必要に応じて、1個〜3個のR18で置換されており;
各R17は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、R 17 の各メンバーは、必要に応じて、1個〜3個のR18で置換されているか;あるいは、R16およびR17は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、ここで、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R18は、ハロ、=O、=S、NO2、アルキル、−OR21、−CN、−NR21R22、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR21R22、−CF3、−N(R21)C(O)R22、−(CH2)1〜4−O−(CH2)1〜4−フェニル、フェニルまたはベンジルであり、該フェニルまたはベンジルは、必要に応じて、1個〜3個のR23で置換されており;
各R19は、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり;
各R20は、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり;
各R21は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R22は、独立して、Hまたはアルキルであり;そして
各R23は、独立して、ハロ、−NO2、アルキル、−OR21、−CN、−NR21R22、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR21R22、−CF3または−N(R21)C(O)R22である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物であって、XがC(R8)である、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、R8が、HまたはNH2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、XがNである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、YがC(O)である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R3が、HまたはCH3であり、R7が、HまたはCH3である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R2が、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、該シクロアルキル、アリールまたはアラルキルは、必要に応じて1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、R2が、フェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルであり、該フェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルは、必要に応じて1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
- 請求項8に記載の化合物であって、ここで:
各R12は、独立して、−OR13、アルキル、ハロまたはCF3であり;そして
R13は、アルキル;シクロアルキルアルキル;アラルキル;必要に応じて−NH2で置換されたアリール;または、必要に応じてアルキルで置換されたヘテロアラルキルである、
化合物。 - 請求項9に記載の化合物であって、R13が、ベンジル;シクロペンチルメチル;シクロヘキシルメチル;シクロブチルメチル;シクロプロピルメチル;C1〜C6アルキル;チエニルメチル;必要に応じて−NH2で置換されたフェニル;または、必要に応じて1個〜2個のメチル基で置換されたN−ピラゾリルメチルである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R6が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
- 請求項11に記載の化合物であって、前記R6が、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルであり、該シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルは、必要に応じて、1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、ここで:
各R12は、独立して、−OR13、−NHR13、−SR13、メチレンジオキシまたは6員のヘテロシクリルであり;
R13は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはアリールであり、該アリールは、必要に応じて、1個〜2個のR15で置換されており;そして
R15は、ハロまたはアルキルである、
化合物。 - 請求項13に記載の化合物であって、R13が、ベンジル;シクロペンチルメチル;シクロブチルメチル;シクロプロピルメチル;C1〜C6アルケニル;フェニル;またはハロおよびメチルで置換されたフェニルである、化合物。
- 請求項15に記載の化合物であって、R9が、HまたはC1〜C6アルキルであり;そして、前記R10が、H、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、Hを除くR10の各メンバーは、必要に応じて1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、R12が、ハロ、−CN、−CF3、−OR13、−C(O)OR13、−NR13R14、−NO2、C1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり;R13は、HまたはC1〜C6アルキルであり;そして、R14は、HまたはC1〜C6アルキルである、化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、ここで:
R9はHであり;そして
R10は、C1〜C6アルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンジル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、キノリニル、テトラゾリル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ナフチルメチル、フェネチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、インダニル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、ピペリジニルであり、R10の各メンバーは、フェニル、ベンジル、メチル、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−OH、−OCH3、−CO2H、−CO2CH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2および−NO2からなる群から独立して選択される1個〜2個の部分で必要に応じて置換されている、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1が、−CO2H、テトラゾリル、−C(O)NHCN、−C(O)NHR30、−C(O)NH−テトラゾリル、−C(O)NH−(1−ナフチル)エチルまたは−NHSO2R30であり;そして、R30は、−OCH3、F、Cl、Br、I、OHおよびCO2Hからなる群から選択される1個〜2個の部分で必要に応じて置換されたフェニルである、化合物。
- 請求項27に記載の化合物であって、化合物番号1〜18の化合物から選択される、化合物。
- 薬学的組成物であって、少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物。
- 請求項29に記載の薬学的組成物であって、さらに1種以上のさらなる抗ウイルス物質を含む、薬学的組成物。
- 請求項30に記載の薬学的組成物であって、さらにインターフェロンまたはPEG化インターフェロンを含む、薬学的組成物。
- 請求項31に記載の薬学的組成物であって、前記さらなる抗ウイルス物質がリバビリンであり、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、薬学的組成物。
- HCV複製の阻害を必要とする細胞においてHCV複製を阻害するための組成物であって、有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- HCV関連障害の処置または予防を必要とする哺乳動物においてHCV関連障害を処置または予防するための組成物であって、治療有効量の少なくとも1種の請求項29に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 請求項34に記載の組成物であって、経口投与に適している、組成物。
- 請求項34に記載の組成物であって、皮下投与に適している、組成物。
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