ES2326750T3 - 5-carboxiamido pirazoles y (1,2,4) triazoles como agentes antivirales. - Google Patents
5-carboxiamido pirazoles y (1,2,4) triazoles como agentes antivirales. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, solvato o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la cual: X es C(R8) o N; R8 es H; halo, CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, -SH, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C6) o -N(alquilo C1-C6)2; Y es C(O) o S(O)2; R1 es -CO2R9, -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9SO2R10, -NR9SO2NR9R10, -C(O)N(R9)OR10, -NR9C (O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, -C(O)NR9SO2R10, -C(O)NR9NR9R10, -CN,-NR9C(O)CF3, -NR9SO2CF3, -CH=NOR21, -C(O)NR9CN, -C(O)NR9(CR19R20)1-12R11, -C(O)N((R19R20)1-12R11)2, -NR9C(O)NR9(CR19R20)1-12CO2R9, H, -OH, hidroxialquilo C1-C6, alquilo C1-C6, tetrazolilo no sustituido, tetrazolilo sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, cicloalquilo, halo y arilo, tienilo no sustituido, tienilo sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, cicloalquilo, halo y arilo; R2 es cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo o cicloalquilo, donde cada miembro de R2 está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R12; R3 es H o alquilo C1-C6; R4 es H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R5 es H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R6 es cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo o cicloalquilalquilo, donde cada miembro de R2 está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R12; R7 es H o alquilo C1-C6; o R6 y R7, cuando están unidos al mismo nitrógeno, son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo de cinco a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S (además de dicho nitrógeno unido), donde dicho anillo de cinco a siete miembros está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R18; cada R9 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R12; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R12; o R9 y R10 cuando están unidos al mismo nitrógeno son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de cinco a dieciséis miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales (además de dicho nitrógeno unido) seleccionados de N, O o S, donde dicho anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R18; R11 es -NR13SO2R14, -CO2R13, -OR13, -C(O)NR13R14, -NR13R14 o -C(O)NR13(CR19R20)1-12CO2R21; cada R12 es independientemente halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -CN, -CF3, -OR13, -SR13, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)OR13, -OC(O)R13, -OC(S)R13, -C(O)NR13R14, -C(S)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -C(S)NR13OR14, -C(O)NR13NR13R14, -C (S)NR13NR13R14, -C(S)NR13OR14, -C(O)SR13, -NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(S)R14, -NR13C(O)OR14, -NR13C (S)OR14, -OC(O)NR13R14, -OC(S)NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -NR13C(S)NR13R14, -NR13C(O)NR13OR14, -NR13 C(S)NR13OR14, -(CR19R20)1-6OR13, -(CR19R20)1-6SR13, -SO2R13, -S(O)1-2NR13R14, -N(R13)SO2R14, -N(R13)SO2 NR13R14, -S(O)1-2NR13OR14, -OCF3, -SCF3, -C(=NR13)NR14, -C(O)NR13(CH2)1-10NR13R14, -C(O)NR13(CH2)1-10 OR14, -C(S)NR13(CH2)1-10NR13R14, -C(S)NR13(CH2)1-10OR14, haloalquilo, =O, =S, NO2, -C(O)C(O)R13, -C(O) CH2C(O)R13, metiléndioxi o etiléndioxi, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R15; cada R13 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R13, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R15; cada R14 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R14, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R15; o R13 y R14, cuando está unidos al mismo nitrógeno, son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo de cinco a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S (además de dicho nitrógeno unido), donde dicho anillo de cinco a siete miembros está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R18; cada R15 es independientemente halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -CN, -CF3, -OR16, -SR16, -C(O)R16, -C(S)R16, -C(O)OR16, -C(S)OR16, -OC(O)R16, -OC(S)R16, -C(O)NR16R17, -C(S)NR16R17, -C(O)NR16OR17, -C(S)NR16OR17, -C(O)NR16NR16R17, -C (S)NR16NR16R17, -C(S)NR16OR17, -C(O)SR16, -NR16R17, -NR16C(O)R17, -NR16C(S)R17, -NR16C(O)OR17, -NR16C (S)OR17, -OC(O)NR16R17, -OC(S)NR16R17, -NR16C(O)NR16R17, -NR16C(S)NR16R17, -NR16C(O)NR16OR17, -NR16 C(S)NR16OR17, -(CR19R20)1-6OR16, -(CR19R20)1-6SR16, -SO2R16, -S(O)1-2NR16R17, -N(R16)SO2R17, -S(O)1-2NR16 OR17, -OCF3, -SCF3, -C(=NR16)NR17, -C(O)NR16(CH2)1-10NR16R17, -C(O)NR16(CH2)1-10OR17, -C(S)NR16 (CH2)1-10NR16R17, -C(S)NR16(CH2)1-10OR17, haloalquilo, =O, =S, NO2, -C(O)C(O)R16, -C(O)CH2C(O)R16, metiléndioxi o etiléndioxi, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R18; cada R16 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R16 está sustituido opcionalmente con 1-3 R18; cada R17 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R16 está sustituido opcionalmente con 1-3 R18; o R16 y R17, cuando están unidos al mismo nitrógeno, son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo de cinco a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S (además de dicho nitrógeno unido), donde dicho anillo de cinco a siete miembros está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R18; cada R18 es halo, =O, =S, NO2, alquilo, -OR21, -CN, -NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -C(O)NR21R22, -CF3, -N(R21) C(O)R22, -(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-fenilo, fenilo o bencilo, donde dicho fenilo o bencilo está sustituido opcionalmente con 1-3 R23; cada R19 es independientemente H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; cada R20 es independientemente H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; cada R21 es independientemente H o alquilo; cada R22 es independientemente H o alquilo; y cada R23 es independientemente halo, -NO2, alquilo, -OR21, -CN, -NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -C(O)NR21R22, -CF3 o -N(R21)C(O)R22.
Description
5-carboxiamido pirazoles y
[1,2,4]triazoles como agentes antivirales.
Esta invención se refiere a la inhibición de la
replicación del virus de la hepatitis C (VHC). En particular, la
invención se refiere a compuestos pirazol y [1,2,4]triazol
sustituidos, a composiciones que contienen estos compuestos y a
métodos para inhibir la ARN polimerasa dependiente de ARN del VHC y
tratar la hepatitis C y enfermedades relacionadas utilizando estos
compuestos y composiciones.
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de
ARN de una sola hebra sentido (+) de la familia Flaviviridae. Su
genoma de 9,6 kb codifica 10 proteínas aproximadamente, incluyendo
las proteínas estructurales de la cápsida y la envoltura, así como
las proteínas no estructurales NS3 (proteasa y helicasa) y NS5B
(polimerasa). La ARN polimerasa dependiente de ARN vírica (RdRp) es
responsable de la generación del molde de ARN de hebra negativa
intermedio y de la síntesis del ARN genómico de hebra positiva de la
progenie (Ishii y col., Hepatology, 1227 (1999)). La RdRp es
utilizada únicamente en la replicación de los virus de ARN y tiene
especificidades de molde muy estrictas. Por tanto, los enzimas ARN
polimerasas dependientes de ARN, incluyendo la RdRp del VHC, son
dianas ideales para fármacos antivirales.
El VHC ha sido implicado como agente causante
principal de la hepatitis no A, no B (HNANB), particularmente en la
HNANB asociada a la sangre (BB-HNANB) (ver, la
Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 89/04669
y la Publicación de la Solicitud de Patente Europea Nº EP 381 216).
La HNANB debe ser distinguida de otros tipos de enfermedades
hepáticas inducidas por virus tales como el virus de la hepatitis A
(VHA), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis
delta (VHD), citomegalovirus (CMV) y el virus de
Epstein-Barr (VEB), así como de otras formas de
enfermedades hepáticas tales como alcoholismo y cirrosis biliar
primaria.
El VHC ha demostrado ser capaz de establecer una
infección persistente y ha sido implicado en la cirrosis del hígado
y en la inducción de carcinoma hepatocelular. Se cree que el VHC ha
infectado al 3% aproximadamente de la población mundial.
Actualmente el pronóstico de los pacientes que padecen infección por
VHC es malo. La infección por VHC es más difícil de tratar que
otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión
asociadas con la infección por VHC. Los datos actuales indican una
tasa de supervivencia menor del 50% a los cuatro años tras el
diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados de carcinoma
hepatocelular reseccionable localizado tienen una tasa de
supervivencia a los cinco años del 10-30%, mientras
que los diagnosticados de carcinoma hepatocelular localizado no
reseccionable tienen una tasa de supervivencia a los cinco años
menor del 1%.
Las terapias existentes para el VHC son
limitadas y se conocen únicamente unos pocos inhibidores de la ARN
polimerasa dependiente de ARN del VHC. Existe por tanto la necesidad
de identificar inhibidores adicionales de la RdRp del VHC y de
identificar las características estructurales requeridas para una
actividad inhibidora potente de la RdRp del VHC.
Compuestos para el tratamiento de la infección
por VHC están descritos en WO 02/08198 (imidazolinas), WO
2004/005264 (imidazoles) y WO 2005/092863 (derivados de
4-carboxi pirazol), siendo este último documento
publicado únicamente después de la fecha de prioridad de la presente
invención.
La presente invención proporciona una nueva
clase de inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp)
del VHC, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de
estos inhibidores y métodos para el tratamiento o la prevención del
VHC o para el alivio de uno o más de los síntomas de la hepatitis C
utilizando uno o más de tales compuestos o composiciones. La
presente invención describe compuestos que tienen la estructura
general mostrada en la Fórmula (I):
o una sal, solvato o éster de los
mismos farmacéuticamente aceptables, en la
cual:
- \quad
- X es C(R^{8}) o N;
- \quad
- R^{8} es H; halo, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -SH, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
- \quad
- Y es C(O) o S(O)_{2};
- \quad
- R^{1} es -CO_{2}R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}C(O)R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}NR^{9}R^{10}, -C(O)N(R^{9})OR^{10}, -NR^{9}C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}C(O)OR^{10}, -C(O)NR^{9}SO_{2}R^{10}, -C(O)NR^{9}NR^{9}R^{10}, -CN, -NR^{9}C(O)CF_{3}, -NR^{9}SO_{2}CF_{3}, -CH=N-OR^{21}, -C(O)NR^{9}CN, -C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}R^{11}, -C(O)N((R^{19}R^{20})_{1-12}R^{11})_{2}, -NR^{9}C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}CO_{2}R^{9}, H, -OH, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, tetrazolilo no sustituido, tetrazolilo sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, cicloalquilo, halo y arilo, tienilo no sustituido, tienilo sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, cicloalquilo, halo y arilo;
- \quad
- R^{2} es cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo o cicloalquilo, donde cada miembro de R^{2} está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{12};
- \quad
- R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{6} es cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo o cicloalquilalquilo, donde cada miembro de R^{2} está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{12};
- \quad
- R^{7} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7}, cuando están unidos al mismo nitrógeno, son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo de cinco a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S (además de dicho nitrógeno unido), donde dicho anillo de cinco a siete miembros está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- cada R^{9} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{12};
- \quad
- cada R^{10} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{12}; o R^{9} y R^{10} cuando están unidos al mismo nitrógeno son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de cinco a dieciséis miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales (además de dicho nitrógeno unido) seleccionados de N, O o S, donde dicho anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- R^{11} es -NR^{13}SO_{2}R^{14}, -CO_{2}R^{13}, -OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14} o -C(O)NR^{13}(CR^{19}R^{20})_{1-12}CO_{2}R^{21};
- \quad
- cada R^{12} es independientemente halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -CN, -CF_{3}, -OR^{13}, -SR^{13}, -C(O)R^{13}, -C(S)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -C(S)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -OC(S)R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -C(S)NR^{13}OR^{14}, -C(O)NR^{13}NR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}NR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}OR^{14}, -C(O)SR^{13}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)R^{14}, -NR^{13}C(S)R^{14}, -NR^{13}C(O)OR^{14}, -NR^{13}C(S)OR^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -OC(S)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(S)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}OR^{14}, -NR^{13}C(S)NR^{13}OR^{14}, -(CR^{19}R^{20})_{1-6}OR^{13}, -(CR^{19}R^{20})_{1-6}SR^{13}, -SO_{2}R^{13}, -S(O)_{1-2}NR^{13}R^{14}, -N(R^{13})SO_{2}R^{14}, -N(R^{13})SO_{2}NR^{13}R^{14}, -S(O)_{1-2}NR^{13}OR^{14}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -C(=NR^{13})NR^{14}, -C(O)NR^{13}(CH_{2})_{1-10}NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}(CH_{2})_{1-10}OR^{14}, -C(S)NR^{13}(CH_{2})_{1-10}NR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}(CH_{2})_{1-10}OR^{14}, haloalquilo, =O, =S, NO_{2}, -C(O)C(O)R^{13}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{13}, metiléndioxi o etiléndioxi, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{15};
- \quad
- cada R^{13} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R^{13}, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{15};
- \quad
- cada R^{14} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R^{14}, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{15}; o R^{13} y R^{14}, cuando está unidos al mismo nitrógeno, son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo de cinco a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S (además de dicho nitrógeno unido), donde dicho anillo de cinco a siete miembros está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- cada R^{15} es independientemente halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -CN, -CF_{3}, -OR^{16}, -SR^{16}, -C(O)R^{16}, -C(S)R^{16}, -C(O)OR^{16}, -C(S)OR^{16}, -OC(O)R^{16}, -OC(S)R^{16}, -C(O)NR^{16}R^{17}, -C(S)NR^{16}R^{17}, -C(O)NR^{16}OR^{17}, -C(S)NR^{16}OR^{17}, -C(O)NR^{16}NR^{16}R^{17}, -C(S)NR^{16}NR^{16}R^{17}, -C(S)NR^{16}OR^{17}, -C(O)SR^{16}, -NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)R^{17}, -NR^{16}C(S)R^{17}, -NR^{16}C(O)OR^{17}, -NR^{16}C(S)OR^{17}, -OC(O)NR^{16}R^{17}, -OC(S)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(S)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)NR^{16}OR^{17}, -NR^{16}C(S)NR^{16}OR^{17}, -(CR^{19}R^{20})_{1-6}OR^{16}, -(CR^{19}R^{20})_{1-6}SR^{16}, -SO_{2}R^{16}, -S(O)_{1-2}NR^{16}R^{17}, -N(R^{16})SO_{2}R^{17}, -S(O)_{1-2}NR^{16}OR^{17}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -C(=NR^{16})NR^{17}, -C(O)NR^{16}(CH_{2})_{1-10}NR^{16}R^{17}, -C(O)NR^{16}(CH_{2})_{1-10}OR^{17}, -C(S)NR^{16}(CH_{2})_{1-10}NR^{16}R^{17}, -C(S)NR^{16}(CH_{2})_{1-10}OR^{17}, haloalquilo, =O, =S, NO_{2}, -C(O)C(O)R^{16}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{16}, metiléndioxi o etiléndioxi, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- cada R^{16} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R^{16} está sustituido opcionalmente con 1-3 R^{18};
- \quad
- cada R^{17} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R^{16} está sustituido opcionalmente con 1-3 R^{18}; o R^{16} y R^{17}, cuando están unidos al mismo nitrógeno, son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo de cinco a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S (además de dicho nitrógeno unido), donde dicho anillo de cinco a siete miembros está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- cada R^{18} es halo, =O, =S, NO_{2}, alquilo, -OR^{21}, -CN, -NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21}, -C(O)OR^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -CF_{3}, -N(R^{21})C(O)R^{22}, -(CH_{2})_{1-4}-O-(CH_{2})_{1-4}-fenilo, fenilo o bencilo, donde dicho fenilo o bencilo está sustituido opcionalmente con 1-3 R^{23};
- \quad
- cada R^{19} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada R^{20} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada R^{21} es independientemente H o alquilo;
- \quad
- cada R^{22} es independientemente H o alquilo; y
- \quad
- cada R^{23} es independientemente halo, -NO_{2}, alquilo, -OR^{21}, -CN, -NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21}, -C(O)OR^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -CF_{3} o -N(R^{21})C(O)R^{22}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representados por la Fórmula (I),
solos o en combinación con uno o más de otros agentes adecuados
descritos en la presente, así como composiciones farmacéuticas que
contienen los mismos, son útiles para el tratamiento o la prevención
de la infección por VHC, de la infección por VIH, del SIDA (Síndrome
de Inmunodeficiencia Adquirida) y de enfermedades relacionadas.
La presente invención describe compuestos
pirazol y [1,2,4]triazol sustituidos que están representados
por la fórmula estructural I o una sal, solvato o éster de los
mismos farmacéuticamente aceptable, donde los diferentes restos se
describieron anteriormente.
En una realización, X es C(R^{8}).
En una realización, X es C(R^{8}) y
R^{8} es H o NH_{2}.
En otra realización, X es N.
En otra realización, Y es C(O).
En otra realización, R^{3} es H o CH_{3} y
R^{7} es H o CH_{3}.
En otra realización, R^{2} es cicloalquilo,
arilo o aralquilo, donde dicho cicloalquilo, arilo o aralquilo está
sustituido opcionalmente con 1-2 restos R^{12}. En
otra realización, R^{2} es fenilo, ciclohexilo, bencilo o
adamantanilo, donde dicho fenilo, ciclohexilo, bencilo o
adamantanilo está sustituido opcionalmente con 1-2
restos R^{12}. En otra realización, cada R^{12} es
independientemente -OR^{13}, alquilo, halo o CF_{3}; y R^{13}
es alquilo; cicloalquilalquilo; aralquilo; arilo sustituido
opcionalmente con -NH_{2}; o heteroaralquilo sustituido
opcionalmente con alquilo. En otra realización, R^{13} es bencilo;
ciclopentilpentilo; ciclohexilmetilo; ciclobutilmetilo;
ciclopropilmetilo; alquilo C_{1}-C_{6};
tienilmetilo; fenilo sustituido opcionalmente con -NH_{2} o
N-pirazolilmetilo que está sustituido opcionalmente
con 1-2 grupos metilo.
En otra realización R^{6} es cicloalquilo,
arilo o heteroarilo, donde dicho cicloalquilo, arilo o heteroarilo
está sustituido opcionalmente con 1-2 restos
R^{12}. En otra realización, R^{6} es ciclohexilo, ciclopentilo,
fenilo o piridilo, donde dicho ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo o
piridilo está sustituido opcionalmente con 1-2
restos R^{12}. En otra realización, cada R^{12} es
independientemente -OR^{13}, -NHR^{13}, -SR^{13},
metiléndioxi o un heterociclilo de seis miembros; R^{13} es
alquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo o arilo, donde dicho arilo
está sustituido opcionalmente con 1-2 R^{15}; y
R^{15} es halo o alquilo. En otra realización R^{13} es
bencilo; ciclopentilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopropilmetilo;
alquenilo C_{1}-C_{6}; fenilo o fenilo
sustituido con halo y metilo.
En otra realización, R^{1} es
-C(O)NR^{9}R^{10},
-NR^{9}C(O)R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10},
-NR^{9}SO_{2}NR^{9}R^{10},
-C(O)N(R^{9})OR^{10},
-NR^{9}C(O)NR^{9}R^{10},
-NR^{9}C(O)OR^{10},
-C(O)NR^{9}SO_{2}R^{10},
-C(O)NR^{9}NR^{9}R^{10}, -CN,
-NR^{9}C(O)CF_{3}, -NR^{9}SO_{2}CF_{3},
-CH=NOR^{21},
-C(O)NR^{9}CN, -C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}R^{11}, -C(O)N((R^{19}R^{20})_{1-12}R^{11})_{2}, -NR^{9}C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}CO_{2}R^{9}, tetrazolilo no sustituido o sustituido o -CO_{2}R^{21}. En otra realización, R^{9} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{10} es H, arilo, alquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterociclilo, donde cada miembro de R^{10}, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-2 restos R^{12}. En otra realización, R^{12} es halo, -CN, -CF_{3}, -OR^{13}, -C(O)OR^{13}, -NR^{13}R^{14}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; R^{13} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{14} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
-C(O)NR^{9}CN, -C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}R^{11}, -C(O)N((R^{19}R^{20})_{1-12}R^{11})_{2}, -NR^{9}C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}CO_{2}R^{9}, tetrazolilo no sustituido o sustituido o -CO_{2}R^{21}. En otra realización, R^{9} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{10} es H, arilo, alquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterociclilo, donde cada miembro de R^{10}, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-2 restos R^{12}. En otra realización, R^{12} es halo, -CN, -CF_{3}, -OR^{13}, -C(O)OR^{13}, -NR^{13}R^{14}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; R^{13} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{14} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
En otra realización, R^{9} es H; y R^{10} es
alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo, tienilo,
bencilo, benzotienilo, pirazolilo, quinolinilo, tetrazolilo,
tienilmetilo, piridilmetilo, naftilmetilo, fenetilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, ciclopropilo, indanilo, ciclohexilmetilo,
ciclopropilmetilo, piperidinilo, donde cada miembro de R^{10}
está sustituido opcionalmente con 1-2 restos
seleccionados independientemente del grupo que consta de fenilo,
bencilo, metilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OH, -OCH_{3},
-CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3}, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-N(CH_{3})_{2} y -NO_{2}.
En otra realización, R^{1} es -CO_{2}H,
tetrazolilo, -C(O)NHCN, -C(O)NHR^{30},
-C(O)NH-tetrazolilo,
-C(O)NH-(I-naftil)etilo o
-NHSO_{2}R^{30}; y R^{30} es fenilo sustituido opcionalmente
con 1-2 restos seleccionados del grupo que consta
de
-OCH_{3}, F, Cl, Br, I, OH y CO_{2}H.
-OCH_{3}, F, Cl, Br, I, OH y CO_{2}H.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (II):
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (II), en los que R^{32} es H,
halo, CF_{3} o metilo.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (II), en los que R^{31} es
t-butilo; fenilo; ciclopentilo; ciclohexilo;
ciclobutilo; ciclopropilo; tienilo; fenilo sustituido con -NH_{2};
o N-pirazolilo sustituido opcionalmente con
1-2 grupos metilo.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (II-a):
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (III):
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (III-a):
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (III-b):
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (IV):
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (IV), en los que R^{34} es H,
halo, CF_{3} o metilo.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (IV), en los que R^{33} es
fenilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo o alilo.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (IV-a):
En la Tabla 1 siguiente se muestran compuestos
representativos de la presente invención.
\newpage
Los compuestos preferidos incluyen los
compuestos 1-18.
Según se utilizaron anteriormente, y a lo largo
de esta descripción, se comprende que los términos siguientes, a no
ser que se indique de otro modo, tendrán los significados
siguientes:
"Paciente" incluye humanos y animales.
"Mamífero" indica humanos y otros animales
mamíferos.
"Alquilo" indica un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser lineal o ramificado y que contiene de 1
aproximadamente a 20 átomos de carbono en la cadena
aproximadamente. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1
aproximadamente a 12 átomos de carbono en la cadena
aproximadamente. Grupos alquilo más preferidos contienen de 1
aproximadamente a 6 átomos de carbono en la cadena aproximadamente.
Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales
como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo
lineal. "Alquilo inferior" indica un grupo que tiene de 1
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena aproximadamente,
que puede ser lineal o ramificado. El "alquilo" puede estar
sin sustituir o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada
sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consta
de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitantes
de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
"Alquenilo" indica un grupo hidrocarburo
alifático que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que contiene de 2 aproximadamente a 15 átomos de carbono en la
cadena aproximadamente. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2
aproximadamente a 12 átomos de carbono en la cadena
aproximadamente; y más preferiblemente de 2 aproximadamente 6 átomos
de carbono en la cadena aproximadamente. Ramificado significa que
uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o
propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal.
"Alquenilo inferior" indica de 2 aproximadamente a 6 átomos de
carbono en la cadena aproximadamente, que puede ser lineal o
ramificada. El "alquenilo" puede estar sin sustituir o
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes, siendo cada sustituyente seleccionado
independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, arilo,
cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no
limitantes de gru-
pos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
pos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquileno" indica un grupo difuncional
obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del grupo
alquilo que se definió anteriormente. Ejemplos no limitantes de
alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
"Alquinilo" indica un grupo hidrocarburo
alifático que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que contiene de 2 aproximadamente a 15 átomos de carbono en la
cadena aproximadamente. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2
aproximadamente a 12 átomos de carbono aproximadamente en la
cadena; y más preferiblemente de 2 aproximadamente a 4 átomos de
carbono en la cadena aproximadamente. Ramificado significa que uno
o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo,
están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo
inferior" indica de 2 aproximadamente a 6 átomos de carbono en
la cadena aproximadamente, la cual puede ser lineal o ramificada.
Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen
etinilo, propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. El "alquinilo" puede estar sin
sustituir o puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada
sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consta de
alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" indica un sistema de anillos
aromáticos monocíclico o multicíclico que contiene de 6
aproximadamente a 14 átomos de carbono aproximadamente,
preferiblemente de 6 aproximadamente a 10 átomos de carbono
aproximadamente. El grupo arilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de
anillos", que pueden ser iguales o diferentes, y que son según
se define en la presente. Ejemplos no limitantes de grupos arilo
adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" indica un sistema de anillos
aromáticos monocíclico o multicíclico que contiene de 5
aproximadamente a 14 átomos en el anillo aproximadamente,
preferiblemente de 5 aproximadamente a 10 átomos en el anillo
aproximadamente, en el cual uno o más de los átomos del anillo son
un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o
azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos
contienen de 5 aproximadamente a 6 átomos en el anillo
aproximadamente. El "heteroarilo" puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de
anillos" que pueden ser iguales o diferentes y que son según se
definen en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre
raíz del heteroarilo indica que está presente al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como átomo del anillo.
Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser oxidado
opcionalmente para dar el correspondiente N-óxido. Ejemplos no
limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo,
furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas
N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo,
triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo, etcétera. El término "heteroarilo" se refiere
también a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por
ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, etcétera.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el
alquilo son según se describieron previamente. Los aralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el
resto parental es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo
alquil-arilo en el cual el alquilo y el arilo son
según se describieron previamente. Los alquilarilos preferidos
contienen un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un
grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con el resto
parental es a través del arilo.
"Cicloalquilo" indica un sistema de anillos
no aromáticos mono o multicíclico que contiene de 3 aproximadamente
a 10 átomos de carbono aproximadamente, preferiblemente de 5
aproximadamente a 10 átomos de carbono aproximadamente. Los anillos
cicloalquilo preferidos contienen de 5 aproximadamente a 7 átomos en
el anillo aproximadamente. El cicloalquilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de
anillos", que pueden ser iguales o diferentes, y son según se
definieron anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos
monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, etcétera. Ejemplos no limitantes de
cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen
1-decalinilo, norbornilo, adamantilo, etcétera.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto
cicloalquilo, según se definió anteriormente, unido a través de un
resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo central parental.
Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen
ciclohexilmetilo, adamantilmetilo, etcétera.
"Cicloalquenilo" indica un sistema de
anillos no aromáticos mono o multicíclico que contiene de 3
aproximadamente a 10 átomos de carbono aproximadamente,
preferiblemente de 5 aproximadamente a 10 átomos de carbono
aproximadamente, que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo
preferidos contienen de 5 aproximadamente a 7 átomos en el anillo
aproximadamente. El cicloalquenilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de
anillos", que pueden ser iguales o diferentes, y que son según
se definieron anteriormente. Ejemplos no limitantes de
cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo,
ciclohexenilo,
ciclohepta-1,3-dienilo, etcétera. Un
ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es
norbomilenilo.
"Cicloalquenilalquilo" indica un resto
cicloalquenilo, según se definió anteriormente, unido a través de un
resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo central parental.
Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen
ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo, etcétera.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente del sistema de anillos"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o
no aromáticos que, por ejemplo, sustituye a un hidrógeno disponible
del sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos
pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos
seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales
o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que
consta de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo.
"Sustituyente del sistema de anillos" puede significar también
un resto individual que sustituye simultáneamente a dos hidrógenos
disponibles de dos átomos de carbono adyacentes (un H de cada
carbono) en un sistema de anillos. Ejemplos de tal resto son
metiléndioxi, etiléndioxi, -C(CH_{3})_{2}-,
etcétera, que forman restos tales como, por ejemplo:
"Heteroarilalquilo" significa un resto
heteroarilo, según se definió anteriormente, unido a través de un
resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo central parental.
Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen
2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo, etcétera.
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillos no aromáticos saturados monocíciclico o multicíclico que
contiene de 3 aproximadamente a 10 átomos en los anillos
aproximadamente, preferiblemente de 5 aproximadamente a 10 átomos
en los anillos aproximadamente, en el cual uno o más de los átomos
del sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por
ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. En el
sistema de anillos no están presentes átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes. Los heterociclilos preferidos contienen de 5
aproximadamente a 6 átomos en los anillos aproximadamente. El
prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo
significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno
o azufre, respectivamente, como átomo del anillo. Cualquier -NH en
un anillo del heterociclilo puede existir protegido tal como, por
ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(Cbz),
-N(Tos), etcétera; tales protecciones son también
consideradas parte de esta invención. El heterociclilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema
de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se
definen en la presente. El átomo de nitrógeno o de azufre del
heterociclilo puede ser oxidado opcionalmente para dar el N-óxido,
S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no
limitantes de anillos de heterociclilo monocíclico adecuados
incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona,
etcétera. "Heterociclilo" puede significar también un resto
individual (por ejemplo, carbonilo) que sustituye simultáneamente a
dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono de un
sistema de anillos. Un ejemplo de tal resto es pirrolidona:
"Heterociclilalquilo" significa un resto
heterociclilo, según se definió anteriormente, unido a través de un
resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo central parental.
Ejemplos no limitantes de heterociclilalquilos adecuados incluyen
piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, etcétera.
"Heterociclenilo" indica un sistema de
anillos no aromáticos monocíclico o multicíclico que contiene de 3
aproximadamente a 10 átomos en el anillo aproximadamente,
preferiblemente de 5 aproximadamente a 10 átomos en el anillo
aproximadamente, en el cual uno o más de los átomos del sistema de
anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene
al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble
enlace carbono-nitrógeno. En el sistema de anillos
no están presentes átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los
anillos de heterociclenilo preferidos contienen de 5
aproximadamente a 6 átomos en el anillo aproximadamente. El prefijo
aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclenilo significa
que está presente como átomo del anillo al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente. El heterociclenilo
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
del sistema de anillos, donde "sustituyente del sistema de
anillos" es según se definió anteriormente. El átomo de
nitrógeno o de azufre del heterociclenilo puede ser oxidado
opcionalmente para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o
S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de grupos
heterociclenilos adecuados incluyen
1,2,3,4-tetrahidropiridina,
1,2-dihidropiridilo,
1,4-dihidropiridilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridina,
1,4,5,6-tetrahidropirimidina,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
dihidroimidazol, dihidrooxazol, dihidrooxadiazol, dihidrotiazol,
3,4-dihidro-2H-pirano,
dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo,
7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo,
dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, etcétera.
"Heterociclenilo" puede significar también un resto individual
(por ejemplo, carbonilo) que sustituye simultáneamente a dos
hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono de un sistema de
anillos. Un ejemplo de tal resto es pirrolidinona:
"Heterociclenilalquilo" indica un resto
heterociclenilo, según se definió anteriormente, unido a través de
un resto alquilo (definido anteriormente) a un núcleo central
parental.
Debe indicarse que en los sistemas de anillos
que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos
hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no
hay grupos N o S en carbonos adyacentes a otro heteroátomo. Así, por
ejemplo, en el anillo:
no hay ningún -OH unido
directamente a los carbonos marcados como 2 y
5.
Debe indicarse también que formas tautómeras
tales como, por ejemplo, los restos:
son consideradas equivalentes en
ciertas realizaciones de esta
invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo
alquinil-alquilo en el cual el alquinilo y el
alquilo son según se describieron previamente. Los alquinilalquilos
preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo
inferior. El enlace con el resto parental es a través del alquilo.
Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen
propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y el
alquilo son según se describieron previamente. Los heteroaralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y
quinolin-3-ilmetilo. En enlace con
el resto parental es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquilo en el cual el alquilo es según se definió
previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen un alquilo
inferior. Ejemplos no limitante de grupos hidroxialquilo adecuados
incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)-, en el cual los
diferentes grupos son según se describieron previamente. El enlace
con el resto parental es a través del carbonilo. Los acilos
preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de
grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo
aril-C(O)-, en el que el grupo arilo es según
se describió previamente. El enlace con el resto parental es a
través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados
incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O-, en el que el grupo alquilo es según se
describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto
parental es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O-, en el que el grupo arilo es según se
describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi
adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto parental
es a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquil-O-, en el que el grupo aralquilo es según
se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos
aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenometoxi. El enlace con el resto parental
es a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S-, en el que el grupo alquilo es según se
describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio
adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto
parental es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S-, en el que el grupo arilo es según se
describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio
adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto
parental es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S-, en el que el grupo aralquilo es según
se describió previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo
aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con el resto parental
es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO. Ejemplos no limitantes
de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo. El enlace con el resto parental es a través del
carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O). Ejemplos no
limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto parental
es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-C(O). Un ejemplo
no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace con el resto parental es a través del
carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2}). Los grupos preferidos son
aquellos en los cuales el grupo alquilo es un alquilo inferior. El
enlace con el resto parental es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2}). El enlace con el resto
parental es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno
más hidrógenos del átomo designado están sustituidos con una
selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia
normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y
que la sustitución tenga como resultado un compuesto estable.
Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles
únicamente si tales combinaciones tienen como resultado compuestos
estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable"
se indica un compuesto que es suficientemente robusto para
subsistir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción hasta un
grado útil de pureza, y para ser formulado como un agente
terapéutico eficaz.
El término "sustituido opcionalmente"
indica la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
El término "purificado", "en forma
purificada" o "en forma aislada y purificada", aplicado a un
compuesto, se refiere al estado físico de dicho compuesto después
de ser aislado a partir de un proceso sintético o de una fuente
natural o de una combinación de los mismos. Por tanto, el término
"purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada
y purificada", aplicado a un compuesto, se refiere al estado
físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de un
proceso o procesos de purificación descritos en la presente o que
son bien conocidos por el técnico experto, con una pureza
suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas
estándar descritas en la presente o bien conocidas por el técnico
experto.
Debe indicarse también que se asume que
cualquier carbono así como cualquier heteroátomo con valencias no
satisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos y las tablas de
la presente, tiene un número suficiente de átomo(s) de
hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional de un compuesto se
denomina "protegido", significa que el grupo está en forma
modificada para impedir reacciones colaterales no deseadas en el
lugar protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los
grupos protectores adecuados será reconocidos por las personas con
experiencia habitual en la técnica así como por referencia libros
de texto estándar tales como, por ejemplo, T.W. Greene y col.,
Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New
York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) está presente más de una vez en
cualquier constituyente o en la Fórmula (I), su definición en cada
aparición es independiente de su definición en cualquier otra
aparición.
Según se utiliza en la presente, el término
"composición" tiene la intención de incluir un producto que
contiene los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente
o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas. Los compuestos de la
invención pueden ser transformados en sus profármacos y
solvatos.
Una discusión de profármacos está proporciona en
T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel
Delivery Systems (1987) 14 del A.C.S. Symposium Series y
en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B.
Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press.
El término "profármaco" indica un compuesto (por ejemplo, el
precursor de un fármaco) que es transformado in vivo para dar
lugar a un compuesto de Fórmula (I) o a una sal, hidrato o solvato
del compuesto farmacéuticamente aceptable. La transformación puede
tener lugar por diferentes mecanismos (por ejemplo, mediante
procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, mediante
hidrólisis en la sangre. Una discusión de la utilización profármacos
está proporcionada por T. Higuchi y W. Stella,
"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14
del A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug
Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and
Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o
una sal, hidrato o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptable
contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede
comprender un éster formado por la sustitución del átomo de
hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoiloximetilo(C_{2}-C_{12}),
1-(alcanoiloxi)etilo de 4 a 9 átomos de carbono,
1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo
de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo de 3 a 6
átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo de 4 a 7 átomos
de carbono,
1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)-etilo
de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo de
3 a 9 átomos de carbono,
1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo de 4 a 10 átomos de
carbono, 3-ftalidilo,
4-crotonolactonilo,
gamma-butirolacton-4-ilo,
di-N,N-(alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilo(C_{2}-C_{3})
(tal como \beta-dimetilaminoetilo),
carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{2}),
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{2})
y piperidino-, pirrolidino- o
morfolinoalquilo(C_{2}-C_{3}),
etcétera.
De manera similar, si un compuesto de Fórmula
(I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede ser
formado mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo
alcohol con un grupo tal como, por ejemplo,
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6})metilo,
1-(alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}))etilo,
1-metil-1-(alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}))etilo,
alcoxicarboniloxi(C_{1}-C_{6})metilo,
N-alcoxicarbonilaminometilo(C_{1}-C_{6}),
succinoilo, alcanoilo(C_{1}-C_{6}),
a-aminoalcanilo(C_{1}-C_{4}),
arilacilo y \alpha-aminoacilo o
\alpha-aminoacil-\alpha-aminoacilo,
donde cada grupo \alpha-aminoacilo es
seleccionado independientemente de los L-aminoácidos
existentes en la naturaleza, P(O)(OH)_{2},
-P(O)(O
alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2} o glicosilo
(el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de
la forma hemiacetal de un carbohidrato), etcétera.
Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un
grupo funcional amina, un profármaco puede ser formado mediante la
sustitución de un átomo de hidrógeno del grupo amina con un grupo
tal como, por ejemplo, R-carbonilo,
RO-carbonilo, NRR'-carbonilo, donde
R y R' son cada uno de ellos independientemente
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), bencilo, o
R-carbonilo es un
\alpha-aminoacilo natural o
-C(OH)C(O)OY^{1}, donde Y^{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo,
-C(OY^{2})Y^{3}, donde Y^{2} es
alquilo(C_{1}-C_{4}) e Y^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
carboxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{4}) o
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo,
-C(Y^{4})Y^{5} donde Y^{4} es H o metilo e
Y^{5} mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})amino
morfolino, piperidin-1-ilo o
pirrolidin-1-ilo, etcétera.
Uno o más compuestos de la invención pueden
existir en forma no solvatada así como en forma solvatada con
solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol,
etcétera, y se desea que la invención abarque las formas solvatadas
y no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de
un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente.
Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y
covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el
solvato podrá ser aislado, por ejemplo cuando se incorporen una o
más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido
cristalino. "Solvato" incluye solvatos en fase de solución y
solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados
incluyen etanolaos, metanolatos, etcétera. "Hidrato" es un
solvato en el que la molécula de solvente es H_{2}O.
Uno o más compuestos de la invención pueden ser
convertidos opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos
es conocida de manera general. Así, por ejemplo, M. Caira y col., J.
Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)
describen la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol
en acetato de etilo así como a partir de agua. Preparaciones
similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos, etcétera, están
descritas por E.C. van Tonder y col., AAPS PharmSciTech.,
5(1), artículo 12 (2004); y A.L. Bingham y col., Chem.
Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico, no
limitante, implica la disolución del compuesto de la invención en
cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua, o
mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura
ambiente y el enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente
para formar cristales que son posteriormente aislados mediante
métodos estándar. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo,
espectroscopía I.R., muestran la presencia del solvente (o del
agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" tiene la intención de describir una
cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención
eficaz para inhibir las enfermedades anteriormente indicadas y
producir así el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o
preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar
sales que están también dentro del ámbito de esta invención. Se
comprende que la referencia a una compuesto de Fórmula (I) de la
presente incluye una referencia a las sales del mismo, a no ser que
se indique de otro modo. El término "sal(es)", según se
emplea en la presente, indica sales ácidas formadas con ácidos
inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases
inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula
(I) contiene un resto básico tal como, pero sin limitarse a,
piridina o imidazol, y un resto ácido tal como, pero sin limitarse
a, un ácido carboxílico, pueden formarse iones anfotéricos
("sales internas") y están incluidos dentro del término
"sal(es)" según se utiliza en la presente. Se prefieren
las sales farmacéuticamente aceptables (esto es, no tóxicas,
fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también
útiles. Pueden formarse sales de los compuestos de Fórmula (I)
mediante, por ejemplo, la reacción de un compuesto de Fórmula (I)
con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente,
en un medio tal como uno en el cual precipite la sal o en un medio
acuoso seguido por liofilización.
Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen
acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos,
boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos,
fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos,
maleatos, metanosulfonatos, naftalénsulfonatos, nitratos, oxalatos,
fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos,
tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (conocidos también como
tosilatos), etcétera. Adicionalmente, ácidos que son considerados
generalmente como adecuados para la formación de sales
farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos
básicos están descritos, por ejemplo, por P. Stahl y col., Camille
G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and
Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge y col.,
Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)
1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics
(1986) 33: 201-217; Anderson y col., The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The
Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su
página web). Estas descripciones se incorporan a la presente por
referencia.
Ejemplos de sales básicas incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio
y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de
calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas
orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil
aminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina,
etcétera. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser
cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior
(por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y
butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo,
dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo,
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo),
haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y
otros.
Todas estas sales ácidas y sales básicas tienen
la intención de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del
ámbito de la invención y todas las sales ácidas y básicas se
consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los fines de la invención.
Ésteres farmacéuticamente aceptables de los
presentes compuestos incluyen los grupos siguientes: (1) ésteres de
ácido carboxílico obtenidos mediante esterificación de los grupos
hidroxi, en los cuales el resto no carbonilo de la porción ácido
carboxílico del grupo éster es seleccionado de alquilo de cadena
lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo,
n-propilo, t-butilo o
n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo,
metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo
(por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido
opcionalmente con, por ejemplo, halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} o
amino); (2) ésteres sulfonato tales como alquil- o
aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de
aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo); (4) ésteres fosfonato y (5) ésteres
mono-, di- o trifosfato. Los ésteres fosfato pueden ser además
esterificados mediante, por ejemplo, un alcohol
C_{1-20} o un reactivo derivado del mismo, o
mediante un
2,3-diacil(C_{6-24})glicerol.
Los compuestos de Fórmula (I) y las sales,
solvatos, ésteres y profármacos de los mismos pueden existir en su
forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o un iminoéter).
Tales formas tautoméricas son todas ellas contempladas aquí como
parte de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener
centros asimétricos o quirales y, por tanto, existir en diferentes
formas estereoisoméricas. Se desea que todas las formas
estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula (I), así como
mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de
la presente invención. Además, la presente invención incluye todos
los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un
compuesto de Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo
fusionado, las formas cis y trans, así como mezclas, están incluidas
dentro del ámbito de la invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden ser
separadas en su diastereómeros individuales sobre la base de sus
diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los
expertos en la técnica tales como, por ejemplo, mediante
cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros
pueden ser separados convirtiendo la mezcla enantiomérica en una
mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto
ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un agente auxiliar
quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), la
separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo,
hidrolización) de los diastereómeros individuales en los
enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los
compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo,
biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta
invención. Los enantiómeros pueden ser también separados mediante la
utilización de una columna de HPLC quiral.
Es posible también que los compuestos de Fórmula
(I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas
formas están incluidas dentro del ámbito de la invención. Además,
por ejemplo, todas las formas cetoenol e
imina-enamina de los compuestos están incluidas en
la invención.
Todos los estereosiómeros (por ejemplo, los
isómeros geométricos, los isómeros ópticos, etcétera) de los
presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos,
ésteres y profármacos de los compuestos así como los de las sales,
solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden
existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes,
incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en
ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas,
atropisómeros y formas diastereoméricas, están contemplados dentro
del ámbito de esta invención, igual que lo están los isómeros
posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y
3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de
Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, las
formas cis y trans, así como las mezclas, están incluidas dentro
del ámbito de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas
cetoenol e imina-enamina de los compuestos están
incluidas en la invención). Los estereoisómeros individuales de los
compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo,
sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados,
por ejemplo, como racematos, o con todos los demás estereoisómeros o
con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la
presente invención pueden tener la configuración S o R según está
definido por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. La
utilización de los términos "sal", "solvato",
"éster", "profármaco", etcétera, tiene la intención de
aplicarse igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de
enantiómeros, estereosiómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros
posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la
invención.
La presente invención incluye también compuestos
de la presente invención marcados isotópicamente que son idénticos
a los aquí mencionados, excepto por el hecho de que uno o más átomos
han sido sustituidos por un átomo con una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado
normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser
incorporados a los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O,
^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl,
respectivamente.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) marcados
isotópicamente (por ejemplo, los marcados con ^{3}H y ^{14}C)
son útiles en ensayos de distribución en tejidos del compuesto y/o
del sustrato. Los isótopos tritiados (esto es, ^{3}H) y
carbono-14 (esto es, ^{14}C), son particularmente
preferidos por sus facilidad de preparación y su detectabilidad.
Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio
(esto es, ^{2}H) pueden producir ciertas ventajas terapéuticas
resultantes de su mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una
semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación
reducida) y por tanto pueden ser preferidos en algunas
circunstancias. Los compuestos de Fórmula (I) marcados
isotópicamente pueden ser preparados generalmente siguiendo
procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los
Ejemplos posteriores de la presente, sustituyendo un reactivo no
marcado isotópicamente por un reactivo apropiado marcado
isotópicamente.
Las formas polimórficas de los compuestos de
Fórmula (I) y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los
compuestos de Fórmula (I), están destinadas a ser incluidas en la
presente invención.
En tales ésteres, a no ser que se especifique de
otro modo, cualquier resto alquilo presente contiene preferiblemente
de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de
carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier
resto cicloalquilo presente en tales ésteres contiene
preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo
presente en tales ésteres comprende preferiblemente un grupo
fenilo.
De manera general, los compuestos de Fórmula (I)
pueden ser preparados mediante una variedad de métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante los
métodos esquematizados en los ejemplos descritos en la presente.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de
Fórmula (I) son útiles como inhibidores de la ARN polimerasa
dependiente de ARN del VHC. Por consiguiente, los presentes
compuestos son útiles para el tratamiento o la prevención de
enfermedades/condiciones que son tratables o prevenibles mediante
la inhibición de la ARN polimerasa dependiente de ARN del VHC. Los
presentes compuestos son por tanto útiles para tratar
enfermedades/condiciones tales como la infección por VHC, la
infección por VIH, el SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida) y enfermedades relacionadas. Los compuestos de Fórmula
(I) pueden ser también utilizados para la fabricación de un
medicamento para tratar enfermedades asociadas con la ARN polimerasa
dependiente de ARN del VHC.
Según se utilizan en la presente, las frases
"inhibidor de la ARN polimerasa dependiente del ARN del VHC",
"inhibidor de RdRp del VHC", "inhibidor de la ARN polimerasa
dependiente de ARN del VHC" e "inhibidor de RdRp del VHC"
se refieren a compuestos que son capaces de interaccionar con la ARN
polimerasa dependiente de ARN del VHC e inhibir su actividad
enzimática. Inhibir la actividad enzimática de la ARN polimerasa
dependiente de ARN del VHC significa reducir la capacidad de la
RdRp del VHC para incorporar ribonucleótidos a una hebra de ARN del
VHC en crecimiento. En algunas realizaciones preferidas, tal
reducción de la actividad RdRp del VHC es al menos del 50%, más
preferiblemente de al menos el 75% y aún más preferiblemente de al
menos el 90%. En otras realizaciones preferidas, la actividad RdRp
del VHC es reducida al menos un 95% y más preferiblemente al menos
un 99%. Los compuestos preferidos son aquellos que tienen un valor
de la CI_{50} menor de 100 nM (más preferiblemente menor de 50 nM;
muy preferiblemente menor de 20 nM).
Preferiblemente, tal inhibición es específica,
esto es, el inhibidor de RdRp del VHC reduce la capacidad de la
RdRp del VHC para incorporar ribonucleótidos a una cadena de ARN del
VHC en crecimiento, a una concentración que es menor que la
concentración del inhibidor que es requerida para producir otro
efecto biológico no relacionado. Preferiblemente, la concentración
del inhibidor requerida para una actividad inhibidora de la RdRp del
VHC es al menos 2 veces menor, más preferiblemente al menos 5 veces
menor, incluso más preferiblemente al menos 10 veces menor, y muy
preferiblemente al menos 20 veces menor, que la concentración
requerida para producir un efecto biológico no relacionado.
Los compuestos de la invención pueden ser
utilizados en métodos para inhibir la replicación del VHC en una
célula. Los métodos comprenden la puesta en contacto de una célula
que está infectada por VHC con al menos un compuesto de Fórmula (I)
o con una sal, solvato o éster del mismo farmacéuticamente aceptable
o con una composición de acuerdo con la invención. En algunas
realizaciones, la célula es un hepatocito. Sin embargo, el VHC es
capaz de replicarse en tipos celulares distintos de hepatocitos, y
los métodos de la invención son también eficaces en dichos otros
tipos celulares.
En algunas realizaciones, la célula es una
célula cultivada que es capaz de soportar la replicación del VHC.
Sistemas de cultivos celulares que soporten la replicación del VHC
pueden ser preparados mediante la infección de cultivos celulares
primarios o de líneas celulares, o mediante el cultivo de células
primarias de un paciente infectado de manera crónica. Ejemplos de
tales sistemas de replicación del VHC pueden encontrarse descritos
en, por ejemplo, Lohmann y col., Science 285:
110-113 (1999), Blight y col., Science 290: 1972
(2000) y Barenschlager y Lohmann, J. Gen. Virology 81:
8631-1648 (2000). En otras realizaciones, la célula
está localizada en un humano o en un animal.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona la utilización de al menos un compuesto de Fórmula (I) o
de una sal, solvato o éster del mismo farmacéuticamente aceptable,
para la fabricación de un medicamento para ser utilizado en la
profilaxis o el tratamiento de una infección por VHC.
Los compuestos de la invención pueden ser
utilizados en métodos para tratar o prevenir una enfermedad o
condición asociada con la infección por VHC, que comprenden la
administración a un mamífero infectado con VHC de una cantidad
terapéuticamente o profilácticamente eficaz de al menos un compuesto
o composición de acuerdo con la invención. La frase "enfermedad o
condición asociada con la infección por VHC", se refiere a
cualquier enfermedad o condición causada directamente o
indirectamente por la infección con VHC. Preferiblemente, el
mamífero es un humano.
El VHC se caracteriza por una variabilidad
genómica pronunciada, y la replicación del VHC da lugar a una rápida
producción de variantes del virus. Holland y col., Current Topics
in Microbiology and Immunology 176: 1-20 (1992)
describen que el VHC existe incluso en un paciente individual como
una multitud de microvariantes, un fenómeno que los autores
refieren como quasiespecies. Por tanto, los términos "virus de la
hepatitis C" y "VHC", según se utilizan en la presente,
tienen la intención de referirse a cualquiera de tales variantes del
virus, o a mezclas de las mismas.
La frase "cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz", según se utiliza en la presente, se
refiere a una cantidad suficiente para producir beneficio a un
mamífero o suficiente para producir cualquier cambio beneficioso de
cualquier síntoma o marcador asociado con la infección por VHC. La
frase "marcador asociado con la infección por VHC" se refiere
a cualquier medida biológica que se correlacione con la infección
por VHC y/o sea predictiva del pronóstico clínico. Tales marcadores
incluyen, sin limitación, virus activo y antígenos víricos.
El término "cantidad profilácticamente
eficaz", según se utiliza en la presente, se refiere a una
cantidad suficiente para prevenir o reducir la gravedad de los
síntomas del VHC en un mamífero expuesto a, o infectado por, VHC.
En algunas realizaciones, el tratamiento profiláctico incluye la
administración de un compuesto o composición de acuerdo con la
invención a un paciente que se ha encontrado que es portador del
VHC, pero no presenta síntomas de la enfermedad hepatitis C. El
tratamiento profiláctico incluye también la administración de un
compuesto o composición de acuerdo con la invención a un paciente
que muestre un estado de enfermedad mejorado, pero que sea todavía
portador del VHC y tenga riesgo de recurrencia de la enfermedad
sintomática.
La cantidad eficaz (por ejemplo,
terapéuticamente o profilácticamente) del inhibidor de RdRp del VHC
administrada será determinada empíricamente y estará basada en
consideraciones tales como el inhibidor particular utilizado, la
edad, el peso corporal y la condición del individuo, el efecto
deseado del tratamiento, la vía de administración, etcétera. Una
dosis típica varía de 0,1 mg/kg aproximadamente a 1.000 mg/kg por
dosis aproximadamente, que puede ser administrada de una a varias
veces al día. Una dosificación preferida es de 1 a 250 mg/kg por
dosis aproximadamente.
En general, la forma de dosificación oral humana
que contiene los ingredientes activos puede ser administrada 1 ó 2
veces al día. La cantidad y la frecuencia de la administración será
regulada de acuerdo con el criterio del médico asistente. Un
régimen de dosificación diaria generalmente recomendado para
administración oral puede variar de 1,0 miligramo aproximadamente a
1.000 miligramos al día aproximadamente, en una sola dosis o en
dosis divididas.
Para la administración de las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, los pesos
indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o
del equivalente básico del compuesto terapéutico derivado de la
sal.
En otra realización más, los compuestos de la
invención pueden ser utilizados en combinación (administrados al
mismo tiempo o secuencialmente) con uno o más agentes adicionales
para el tratamiento de las infecciones víricas, por ejemplo,
agentes antivirales o agentes inmunomoduladores. En algunas
realizaciones, el agente adicional es un inhibidor de RdRp del VHC,
de la helicasa del VHC, de la proteasa del VHC o de otra proteína
diana
del VHC.
del VHC.
Ejemplos de tales agentes antivirales y/o
inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de
Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) y
Levovirin^{TM} (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California),
VP 50406^{TM} (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania),
ISIS 14803^{TM} (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad,
California),
Heptazyme^{TM} (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497^{TM} (de Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachussetts), Thymosin^{TM} (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine^{TM} (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetilo (de Hoffman-La Roche, Nutley, New Jersey), interferón (tal como, por ejemplo, interferón alfa, conjugados de PEG-interferón alfa), etcétera. Los "conjugados de PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Conjugados de PEG-interferón alfa ilustrativos incluyen interferón alfa-2a (Roferon^{TM}, de Hoffman-La Roche, Nutley, New Jersey) en forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como el comercializado bajo la marca registrada Pegasys^{TM}), interferón alfa-2b (Intron^{TM}, de Schering-Plough Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como el comercializado bajo la marca registrada PEG-Intron^{TM}), interferón alfa-2c (Berofor Alpha^{TM}, de Boehringer Ingelheim, Alemania) o interferón consenso según está definido por la determinación de una secuencia consenso de interferones alfa existentes en la naturaleza (Intergen^{TM}, de Amgen, Thousand Oaks, California).
Heptazyme^{TM} (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497^{TM} (de Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachussetts), Thymosin^{TM} (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine^{TM} (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetilo (de Hoffman-La Roche, Nutley, New Jersey), interferón (tal como, por ejemplo, interferón alfa, conjugados de PEG-interferón alfa), etcétera. Los "conjugados de PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Conjugados de PEG-interferón alfa ilustrativos incluyen interferón alfa-2a (Roferon^{TM}, de Hoffman-La Roche, Nutley, New Jersey) en forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como el comercializado bajo la marca registrada Pegasys^{TM}), interferón alfa-2b (Intron^{TM}, de Schering-Plough Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como el comercializado bajo la marca registrada PEG-Intron^{TM}), interferón alfa-2c (Berofor Alpha^{TM}, de Boehringer Ingelheim, Alemania) o interferón consenso según está definido por la determinación de una secuencia consenso de interferones alfa existentes en la naturaleza (Intergen^{TM}, de Amgen, Thousand Oaks, California).
Según se describió anteriormente, esta invención
incluye por tanto combinaciones que contienen una cantidad de al
menos un compuesto de Fórmula (I) o de una sal, solvato o éster del
mismo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de uno o más de
los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente
(administrados juntos o de manera secuencial), donde las cantidades
de los compuestos/tratamientos tienen como resultado un efecto
terapéutico deseado.
Cuando se administra una terapia de combinación
a un paciente con necesidad de tal administración, los agentes
terapéuticos de la combinación, o la composición o composiciones
farmacéuticas que contienen los agentes terapéuticos, pueden ser
administrados en cualquier orden tal como, por ejemplo,
secuencialmente, al mismo tiempo, juntos, simultáneamente,
etcétera. Las cantidades de los diferentes agentes activos en tal
terapia de combinación pueden ser cantidades diferentes (diferentes
cantidades de dosificación) o cantidades iguales (las mismas
cantidades de dosificación). Así, con fines ilustrativos, un
compuesto de Fórmula (I) y un agente terapéutico adicional pueden
estar presentes en cantidades fijadas (cantidades de dosificación)
en una única unidad de dosificación (por ejemplo, una cápsula, una
tableta, etcétera). Un ejemplo comercial de tal unidad de
dosificación individual que contiene cantidades fijadas de dos
compuestos activos diferentes es VYTORIN® (disponible en Merck
Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New
Jersey).
\newpage
Si están formulados como una dosis fijada, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
en el rango de dosificación descrito en la presente y el otro agente
o tratamiento farmacéuticamente activo dentro de su rango de
dosificación. Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser también
administrados secuencialmente con agentes terapéuticos conocidos
cuando una formulación de combinación no es apropiada. La invención
no está limitada en cuanto a la secuencia de administración; los
compuestos de Fórmula (I) pueden ser administrados antes o después
de la administración del agente terapéutico conocido. Tales técnicas
están dentro de la capacidad de las personas expertas en la técnica
así como de los médicos asistentes.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden ser confirmadas mediante varios ensayos
farmacológicos. La actividad inhibidora de los presentes compuestos
frente a la ARN polimerasa dependiente de ARN del VHC puede ser
ensayada mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo
mediante la utilización de los métodos descritos en los
ejemplos.
Aunque es posible que el ingrediente activo sea
administrado solo, es preferible presentar el mismo como una
composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención
contienen al menos un ingrediente activo, según se definió
anteriormente, junto con uno o más portadores, adyuvantes o
vehículos del mismo aceptables y opcionalmente con otros agentes
terapéuticos (por ejemplo, agentes antivirales o inmunomoduladores).
Cada portador, adyuvante o vehículo debe ser aceptable en el
sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la
composición y no ser nocivo para el mamífero con necesidad de
tratamiento.
Por consiguiente, esta invención se refiere
también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un
compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato o éster del mismo
farmacéuticamente aceptable y al menos un portador, adyuvante o
vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de acuerdo
con la invención pueden contener, además del inhibidor de RdRp del
VHC, diluyentes, agentes de carga, sales amortiguadoras,
estabilizantes, solubilizantes y otros materiales bien conocidos en
la técnica, siempre que tales materiales no interfieran con la
eficacia de la actividad biológica del(los)
ingrediente(s) activo(s).
La presente invención describe también métodos
para preparar composiciones farmacéuticas que contienen al menos un
compuesto de la presente invención como ingrediente activo. En las
composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los
ingredientes activos serán administrados típicamente en mezcla con
materiales portadores, adyuvantes o vehículos seleccionados
adecuadamente con respecto a la forma de administración deseada,
esto es, tabletas orales, cápsulas (rellenas de sólidos, rellenas de
un semisólido o rellenas de un líquido), polvos para
reconstitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables,
jarabes, suspensiones, etcétera. Por ejemplo, para administración
oral en forma de tabletas o cápsulas, el componente farmacológico
activo puede ser combinado con cualquier vehículo inerte oral, no
tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón,
sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico,
sulfato cálcico, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas),
etcétera. Además, cuando se desee o sea necesario, pueden
incorporarse también a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes
desintegrantes y agentes coloreantes adecuados. Cuando sea
apropiado, pueden incluirse también agentes edulcorantes y
aromatizantes y conservantes. Los polvos y las tabletas pueden
contener del 5 aproximadamente al 95 por ciento de ingrediente
activo aproximadamente.
Aglutinantes adecuados incluyen almidón,
gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio,
carboximetil-celulosa, polietilén glicol y ceras.
Lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, ácido bórico,
benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etcétera. Los
desintegrantes incluyen almidón, metil-celulosa,
goma guar, etcétera.
Adicionalmente, las composiciones de la presente
invención pueden ser formuladas en forma de liberación mantenida
con el fin de proporcionar la liberación a velocidad controlada de
cualquiera del uno o más componentes o ingredientes activos para
optimizar los efectos terapéuticos, esto es, la actividad inhibidora
del VHC, etcétera. Las formas de dosificación adecuadas para
liberación mantenida incluyen tabletas estratificadas que contienen
capas con velocidades de desintegración variables o matrices
poliméricas de liberación controlada impregnadas con los
componentes activos y que tienen forma de tabletas o de cápsulas que
contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o
encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones en agua o en
agua-propilén glicol son útiles para inyecciones
parenterales. Pueden añadirse edulcorantes y pacificadores a las
soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en
forma líquida pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
Para la preparación de supositorios, se funde
primeramente una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla
de glicéridos de ácidos grasos como manteca de cacao, y el
ingrediente activo es dispersado homogéneamente en la misma
mediante agitación o una forma de mezclado similar. La mezcla
homogénea fundida es posteriormente vertida en moldes del tamaño
conveniente, se deja enfriar y de este modo solidificar.
Están también incluidas preparaciones en forma
sólida destinadas a ser convertidas, inmediatamente antes de su
utilización, en preparaciones en forma líquida para administración
oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser
también administrables transdérmicamente. Las composiciones
transdérmicas pueden estar en forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico
de tipo matriz o de tipo reservorio, que son convencionales en la
técnica para este fin. Otros ejemplos de formulaciones
farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en Remington: The
Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, ed. A. Gennaro,
Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Los compuestos de la invención pueden ser
formulados y administrados por cualquier vía conocida en la técnica,
incluyendo pero sin limitarse a, subcutánea, parenteral, oral,
sublingual, transdérmica, tópica o intrarrectal. En algunas
realizaciones, se prefiere la administración oral. En otras
realizaciones, se prefiere la administración subcutánea.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en forma de dosificación unidad. En tal forma, la preparación
es subdividida en dosis unidad del tamaño adecuado que contienen
cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una
cantidad eficaz para conseguir la finalidad deseada.
Otro aspecto de esta invención es un kit que
contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de Fórmula (I), o de una sal, solvato o éster del mismo
farmacéuticamente aceptable, y al menos un portador, adyuvante o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de esta invención es un kit que
contiene una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula (I) o de
una sal, solvato o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, y
una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional enumerado
anteriormente, donde las cantidades de los dos o más ingredientes
tienen como resultado el efecto terapéutico deseado.
La invención descrita en la presente está
ejemplificada por las preparaciones y ejemplos siguientes, que no
deben ser considerados como limitantes del ámbito de la descripción.
Rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas será obvias
para los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los compuestos de esta invención
pueden ser preparados a partir de materiales de partida conocidos o
fácilmente preparados, siguiendo métodos conocidos por los expertos
en la técnica y los ilustrados a continuación. Se contemplan todos
los estereoisómeros y formas tautoméricas de los compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1
Un procedimiento análogo puede ser encontrado en
J. Am. Chem. Soc. 1954, 5579.
A acetona anhidra (85 ml) se añadieron
2-acetamidofenol (10 g, 66 mmoles), carbonato de
potasio (9,5 g, 69 mmoles) y bromuro de bencilo (12,2 g, 71
mmoles). La reacción fue calentada a reflujo durante 16 horas y
enfriada posteriormente a temperatura ambiente. La acetona fue
eliminada bajo vacío, teniendo como resultado un sólido de color
naranja. La trituración/sonicación de este sólido con éter:hexanos,
1:1, produjo un producto puro (i, 12,8 g, 80%) como un sólido
beige. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, J= 7,0
Hz, 1 H), 7,6 (ancho, 1 H), 7,27-7,1 (m, 5 H),
6,88-6,78 (m, 3 H), 5,15 (s, 2 H), 2,00 (s, 3
H).
Al aminofenol bencilado i (6,0 g, 25 mmoles) en
etanol (25 ml) se añadió KOH acuoso 6 N (20 ml) y la mezcla fue
sometida a reflujo y agitada durante una noche. La reacción fue
enfriada a temperatura ambiente (nota 1), se añadió éter (250 ml) y
se separaron las capas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de
sodio y concentrada para dar lugar a un aceite de color marrón
claro que solidificaba lentamente a un sólido marrón
(2-benciloxi-fenilamina, 4,5 g,
90%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,46-7,32 (m, 5 H), 6,87 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 6,84
(d, J= 6,9 Hz, 1 H), 6,80-6,69 (m, 2 H), 5,10 (s, 2
H), 3,83 (ancho, 2 H). HRMS (electropulverización de modo positivo)
calculado para C_{13}H_{14}NO [M+H]^{+} 200,108,
encontrado 200,097.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 6,25 g (29,5 mmoles) de
3,5-pirazoldicarboxilato de dietilo (1) en 225 ml de
acetona se añadieron 11,7 g (36 mmoles) de carbonato de cesio,
seguido después de 10 minutos por la adición de 5,3 ml (36 mmoles)
de bromoacetato de t-butilo y la mezcla se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. Como el análisis mediante
TLC confirmó que la reacción había sido completa (R_{f} del
producto = 0,6 (hexanos:acetato de etilo 7:3)), la mezcla fue
filtrada y concentrada para dar cuantitativamente el éster
dietilílico del ácido
1-ter-butoxicarbonilmetil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(2) como un aceite claro según indicaba la RMN ^{1}H (conteniendo
trazas de bromoacetato de t-butilo). (\delta (300
MHz, CDCl_{3}) 7,14 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,29 (q, J= 7,1 Hz,
2 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 1,30 (s, 9 H), 1,27 (t, J= 7,1 Hz, 3
H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3 H)). Este material fue utilizado sin
purificación adicional en la reacción siguiente.
Según un procedimiento relacionado (Lee, H.H.,
Cain, B.F., Denny, W.A., Buckleton, J.S., Clark, G.R. J. Org. Chem.
1989, 54, 428-431) una solución de 9,6 g (29,4
mmoles) de triéster de pirazol (2) en 250 ml de tetrahidrofurano y
50 ml de agua fue enfriada a -10ºC y 30 ml (30 mmoles) de una
solución de LiOH 1 M enfriada fue añadida gota a gota. Se dejó
templar lentamente la mezcla de reacción hasta 0ºC, se agitó
posteriormente a 0ºC durante una hora adicional. La mezcla fue
luego diluida con 600 ml de acetato de etilo y acidificada hasta pH
= 1 con una solución de HCl 1 N. El extracto orgánico fue lavado
con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre
sulfato de sodio y evaporado hasta un residuo que fue
cromatografiado en gel de sílice (metanol al 1% en diclorometano,
seguido por diclorometano:metanol:ácido acético 90:9:1) para dar
4,66 g (53%) del éster 3-etílico del ácido
1-ter-butoxicarbonilmetil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(3) deseado, así como 2,3 g del triéster de partida recuperado (2).
RMN ^{1}H de 3 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (s, 1 H), 5,28
(s, 2 H), 4,42 (q, J= 7,1 Hz), 1,45 (s, 9 H), 1,40
(t, J= 7,2 Hz, 3 H).
(t, J= 7,2 Hz, 3 H).
Una muestra de 3,3 g (7,71 mmoles) del pirazol
monoácido 3 fue tratada con 25 ml de una solución de ácido
trifluoroacético (TFA):agua 98:2 y la mezcla de reacción fue agitada
a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue
posteriormente concentrada, recogida en acetonitrilo y concentrada
de nuevo para dar 1,4 g (rendimiento del 75%) del éster
3-etílico del ácido
1-carboximetil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(4) como un sólido blanco, que fue utilizado sin ninguna
purificación adicional en la etapa siguiente. RMN ^{1}H de 4 (300
MHz, DMSO) \delta 7,23 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,29 (q, J= 7,1
Hz, 2 H), 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3 H). MS calculado para
C_{9}H_{9}N_{2}O_{6} [M-H], 241,046,
encontrado 241,158.
A una solución de 1,10 g (4,54 mmoles) de
diácido 4 en 15 ml de DMF se añadieron 2,04 g (10,1 mmoles) de
(1S,2S)-(+)-2-benciloxiciclohexilamina
y 4,0 ml (23 mmoles) de diisopropiletilamina (DIEA). Después de
agitar durante 5 minutos, se añadieron 3,84 g (10,1 mmoles) de HATU
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla fue diluida posteriormente con 600 ml de acetato de
etilo, lavada con una solución de NaOH 0,1 N, agua (tres veces),
solución de HCl 0,1 N y solución acuosa saturada de cloruro de
sodio. El extracto orgánico fue posteriormente secado sobre sulfato
de sodio y concentrado para dar lugar a un sólido amarillento, que
fue cromatografiado en gel de sílice (metanol al 3% en
diclorometano) para producir 1,33 g (47%) del éster etílico del
ácido
5-(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-1-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-1H-pirazol-3-carboxílico
(6) como un sólido blanco. MS calculado para
C_{35}H_{45}N_{4}O_{6} [M+H]^{+} 617,334,
encontrado 617,448. Los espectros de RMN ^{1}H (en múltiples
solventes) para la diamida reflejaban un equilibrio de varios
conformantes que producían un ensanchamiento y la división de los
picos.
A una solución de 1,08 g (1,75 mmoles) del éster
de pirazol 5 (compuesto 48 de fórmula I) en 60 ml de
tetrahidrofurano y 15 ml de agua se añadieron 6,0 ml (6 mmoles) de
una solución de LiOH 1 M y la mezcla de reacción fue agitada
durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla fue
posteriormente concentrada, diluida con agua y acidificada a 0ºC
hasta pH=2 con una solución de HCl 1 N, cuando se formó un
precipitado blanco. El sólido blanco fue extraído por filtración,
lavado con agua y secado para producir 0,7 g (70%) de producto bruto
(90% de pureza), que fue cromatografiado en gel de sílice
(diclorometano:metanol:ácido acético, 90:9:1) para dar lugar a 0,377
g (rendimiento 37%) de ácido
5-(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-1-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-1H-pirazol-3-carboxílico
como un sólido blanco, según indicaba la RMN ^{1}H. MS calculado
para C_{33}H_{39}N_{4}O_{6}
[M-H]^{-} 587,287, encontrado 587,466. RMN
^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 8,47 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,09 (d,
J= 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,34-7,14 (m, 10
H), 5,37 (d, J= 16 Hz, 2 H), 5,18 (d, J= 16 Hz, 1 H),
4,59-4,45 (m, 4 H), 3,77 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H),
3,40 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 1,8-1,6
(m, 5 H), 1,35-1,17 (m, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 227 mg (0,386 mmoles) de ácido
5-(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-1-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-1H-pirazol-3-carboxílico
en 3 ml de dimetilformamida fue enfriada a 0ºC. A la solución fría
anterior se añadieron 0,606 ml (3,48 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina (DIEA), seguido por 441 mg
(1,16 mmoles) de HATU y 2,3 ml (1,16 mmoles) de una solución 0,5 M
de amonio en 1,4-dioxano. La mezcla resultante se
dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Como el análisis mediante
LC-MS indicaba que el producto deseado era el
componente principal, la mezcla de reacción fue diluida con acetato
de etilo, lavada con una solución de ácido cítrico 1 N,
posteriormente con una solución saturada de bicarbonato de sodio,
con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre
sulfato de sodio y evaporada hasta dejar un residuo. Este residuo
fue cromatografiado en gel de sílice (metanol al 5% en
diclorometano) para dar 88 mg (rendimiento del 38%) de la
3-amida
5-[(2-benciloxi-ciclohexil)-amida]
del ácido
1-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
como un sólido de color beige según indicaba la RMN ^{1}H;
LC-MS - calculado para
C_{33}H_{41}N_{5}O_{5} [M+H]^{+}
588,31, encontrado 588,3.
588,31, encontrado 588,3.
A una solución enfriada en hielo de 85 mg (0,145
mmoles) de la 3-amida
5-[(2-benciloxi-ciclohexil)-amida]
del ácido
1-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
en 1,5 ml de piridina se añadieron 0,02 ml (0,22 mmoles) de
oxicloruro de fósforo, y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante
2 horas. La mezcla fue posteriormente diluida con acetato de etilo,
lavada con una solución de HCl 1 N, secada sobre sulfato de sodio y
concentrada para dar 95 mg de un sólido verde que fue
cromatografiado en gel de sílice (metanol al 5% en diclorometano)
para producir 40 mg (rendimiento del 48%) de la
(2-benciloxi-ciclohexilamida) del
ácido
2-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-5-ciano-2H-pirazol-3-carboxílico
(compuesto 187) como un sólido de color blanco oscuro según
indicaba la RMN ^{1}H; LC-MS - calculado para
C_{33}H_{39}N_{5}O_{4} [M+H]^{+} 570,3, encontrado
570,2.
De acuerdo con una modificación de un
procedimiento de la literatura (Herr, R.J., Bioorg. Med.
Chem. 2002, 10, 3379-3393), a una
solución de 39 mg (0,068 mmoles) de la
(2-benciloxi-ciclohexil)-amida
del ácido
2-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-5-ciano-2H-pirazol-3-carboxílico
en 1 ml de tolueno y 1 ml de dimetilformamida, se añadieron 56 mg
(0,41 mmoles) de clorhidrato de trietilamina y 26 mg (0,41 mmoles)
de azida de sodio y la mezcla heterogénea resultante fue calentada
a 120ºC durante una noche. Como el análisis mediante
LC-MS indicaba que el producto deseado estaba
presente únicamente como un 70% de la mezcla, se añadieron 56 mg
(0,41 mmoles) de clorhidrato de trietilamina y 26 mg (0,41 mmoles)
de azida de sodio, y la mezcla de reacción resultante fue calentada
a 120ºC durante una noche. La mezcla fue posteriormente enfriada
hasta temperatura ambiente, diluida con agua y acetato de etilo,
acidificada con 2 ml de una solución concentrada de HCl y extraída
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron
lavados con agua, con solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados para dar 35
mg de un sólido beige que fue purificado mediante cromatografía de
fase reversa para dar lugar (después de la liofilización) a 19 mg
(rendimiento del 46%) de la
(2-benciloxi-ciclohexil)-amida
del ácido
2-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-5-(1H-tetrazol-5-il)-2H-pirazol-3-carboxílico
(compuesto 18) como un sólido blanco según indicaba la RMN ^{1}H;
LC-MS - calculado para
C_{33}H_{40}N_{8}O_{4} [M+H]^{+} 613,32; encontrado
613,3.
A continuación se muestran un esquema general y
los procedimientos experimentales para preparar los compuestos de
fórmulas 11, 13, 17, 19, 26, 30-33,
35-38, 41, 42, 44, 45, 47, 55, 58, 60, 61, 67, 71,
75, 78-80, 82, 84, 85, 87, 90, 91, 96, 97, 102, 106,
108, 112, 113, 118, 121, 124, 135, 144, 167, 172, 183, 196 y 205 de
la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(5 g, 32 mmoles) en 100 ml de ácido sulfúrico al 2% en metanol fue
sometida a reflujo durante 20 horas. La mezcla fue enfriada a
temperatura ambiente y añadida a bicarbonato de sodio saturado. La
mezcla fue extraída tres veces con acetato de etilo para obtener
3,59 g del producto del título después de secar sobre sulfato de
magnesio, filtrar y evaporar hasta sequedad. ESI M+1=171.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla en agitación del éster metílico del
ácido
5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(3,5 g, 20,5 mmoles) disuelto en 150 ml de acetona, se añadió
carbonato de cesio (8,01 g, 24,6 mmoles) seguido por la adición de
bromoacetato de ter-butilo (3,61 ml). Después de 5
horas, los sólidos fueron filtrados y la mezcla cromatografiada en
gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo al
10%/hexanos, para obtener 4,16 g del producto del título puro. ESI
M+1=286.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster metílico del ácido
2-ter-butoxicarbonilmetil-5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(3 g) en acetato de etilo (60 ml) y ácido acético (4,5 ml), fue
hidrogenada a 50 psi de hidrógeno en presencia de 1,5 g de paladio
al 10%/carbono durante 3 horas. La mezcla fue posteriormente
filtrada y evaporada para obtener 2,62 g del producto del título
puro. ESI M+1=256.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster metílico del ácido
5-amino-2-ter-butoxicarbonilmetil-2H-pirazol-3-carboxílico
(1 g, 3,92 mmoles) en 20 ml de diclorometano, se añadió trietilamina
(0,6 ml) seguido por dicarbonato de
di-ter-butilo (1 g). Después de
agitar durante 5 horas, la mezcla fue lavada con ácido clorhídrico 1
N, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para
obtener 0,53 g del producto del título. ESI M+1=356.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster metílico del ácido
5-ter-butoxicarbonilamino-2-ter-butoxicarbonilmetil-2H-pirazol-3-carboxílico
(0,5 g) disuelto en 25 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 5 ml de
hidróxido de litio 1 M. Después de agitar la mezcla de reacción a
60ºC durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 N y el producto
se extrajo con diclorometano. El extracto fue secado sobre sulfato
de magnesio, filtrado y evaporado para obtener 0,49 g del producto
del título. ESI M+1=286.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
5-ter-butoxicarbonilamino-2-carboximetil-2H-pirazol-3-carboxílico
(0,45 g, 1,57 mmoles) en 15 ml de
N,N-dimetilformamida se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,89 g, 4,71 mmoles), hidroxibenzotriazol (0,63 g, 4,71 mmoles) y
N-metilmorfolina (1 ml, 9,4 mmoles). La mezcla de
reacción fue agitada durante 4 horas, después de lo cual la mezcla
fue añadida a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y
extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo que
contenía el producto, fue lavada con solución saturada de
bicarbonato y posteriormente secada sobre sulfato de magnesio,
filtrada y evaporada para obtener 0,68 g de producto puro tras
cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente acetato de
etilo al 50%/hexanos. ESI M+1=660.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster
ter-butílico del ácido
{5-(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-1-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-1H-pirazol-3-il}-carbámico
(0,5 g) en 5 ml de diclorometano se añadió 1 ml de ácido clorhídrico
4 N/dioxano. Después de agitar durante 6 horas, la mezcla fue
evaporada hasta sequedad para obtener 0,41 g del producto del título
como sal clorhidrato. ESI M+1=560.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la
(2-benciloxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-amino-2-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-2H-pirazol-3-carboxílico
(40 mg, 0,067 mmoles) en 1 ml de piridina anhidra. Se añadió cloruro
de bencenosulfonilo (0,0085 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora. La mezcla fue añadida a una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio y extraída con diclorometano. El extracto de
diclorometano fue secado sobre sulfato de magnesio y filtrado. Se
obtuvieron 29 mg del compuesto del título tras cromatografía en capa
fina preparativa utilizando como eluyente acetato de etilo al
50%/hexanos. ESI M+1=700.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la
(2-benciloxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-amino-2-[(2-benciloxi-ciclohexilcarbamoil)-metil]-2H-pirazol-3-carboxílico
(0,05 g, 0,008 mmoles) en 1 ml de diclorometano y 0,033 ml de
trietilamina. Se añadió cloruro de benzoilo (0,014 ml) y se agitó la
mezcla de reacción durante 2 horas. ESI M+1=664.
De manera similar, se prepararon los
3-urea derivados tratando el compuesto con un
isocianato de alquilo o arilo adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora de los presentes
compuestos frente a la ARN polimerasa dependiente de ARN del VHC fue
ensayada de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud de
Patente de Estados Unidos US2004/038993, cuyo contenido se incorpora
a la presente por referencia; y de acuerdo con los métodos descritos
en Ferrari, E.; Wright-Minogue, J.; Fang, J.W.S.;
Baroudy, B.M.; Lau, J.Y.N.; Hong, Z. J. Virol. 1999, 73, 1649.
Brevemente, reacciones de 50 \mul que
contenían HEPES 20 mM (pH 7,3), DTT 7,5 mM, 20 unidades/ml de
RNasIN, 0,5 \mug/ml de oligoG_{12} biotinilado, 5 \mug/ml de
poliC, GTP 5 \muM, 20 \muCi/ml de [^{3}H]-GTP,
MgCl_{2} 10 mM, NaCl 60 mM, 100 \mug/ml de BSA y NS5B
(\Delta21) 50 nM, fueron incubadas a temperatura ambiente durante
tres horas en placas de 96 pocillos con o sin los compuestos de
ensayo. El ensayo fue finalizado mediante la adición de 50 \mul
de esferas SPA revestidas con estreptavidina, 10 mg/ml,
suplementadas con EDTA 100 mM, y se determinó la incorporación de
GTP marcado con un Contador de Centelleo TopCount. Los valores de
la CI_{50} fueron calculados a partir de experimentos individuales
utilizando 11 diluciones seriadas de 2 veces
(0,05-50 \muM), y los datos fueron considerados
fidedignos únicamente cuando el valor de la CI_{50} de un control
interno positivo estaba dentro del rango de la desviación
estándar.
En la Tabla 3 siguiente se muestran las
actividades inhibidoras de ARN polimerasa dependiente de ARN del VHC
de compuestos representativos. Los valores de la CI_{50} mayores
de 1 \muM son designados como de clase D. Los valores de la
CI_{50} entre 0,1 y 1 \muM son designados como de clase C. Los
valores de la CI_{50} entre 0,05 y 0,1 \muM son designados como
de clase B. Los valores de la CI_{50} menores de 0,05 \muM son
designados como de clase A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 3 se muestran los valores de la
CI_{50} de un grupo representativo, no limitante, de compuestos de
la invención:
Aunque la presente invención ha sido descrita
junto con las realizaciones específicas mostradas anteriormente,
muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de la misma
serán obvias para las personas con experiencia habitual en la
técnica.
Claims (42)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
o una sal, solvato o éster del
mismo farmacéuticamente aceptable, en la
cual:
- \quad
- X es C(R^{8}) o N;
- \quad
- R^{8} es H; halo, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -SH, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
- \quad
- Y es C(O) o S(O)_{2};
- \quad
- R^{1} es -CO_{2}R^{9}, -C(O)R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}C(O)R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}NR^{9}R^{10}, -C(O)N(R^{9})OR^{10}, -NR^{9}C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}C(O)OR^{10}, -C(O)NR^{9}SO_{2}R^{10}, -C(O)NR^{9}NR^{9}R^{10}, -CN,-NR^{9}C(O)CF_{3}, -NR^{9}SO_{2}CF_{3}, -CH=N-OR^{21}, -C(O)NR^{9}CN, -C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}R^{11}, -C(O)N((R^{19}R^{20})_{1-12}R^{11})_{2}, -NR^{9}C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}CO_{2}R^{9}, H, -OH, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, tetrazolilo no sustituido, tetrazolilo sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, cicloalquilo, halo y arilo, tienilo no sustituido, tienilo sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, cicloalquilo, halo y arilo;
- \quad
- R^{2} es cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo o cicloalquilo, donde cada miembro de R^{2} está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{12};
- \quad
- R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{6} es cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo o cicloalquilalquilo, donde cada miembro de R^{2} está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{12};
- \quad
- R^{7} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7}, cuando están unidos al mismo nitrógeno, son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo de cinco a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S (además de dicho nitrógeno unido), donde dicho anillo de cinco a siete miembros está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- cada R^{9} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{12};
- \quad
- cada R^{10} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{12}; o R^{9} y R^{10} cuando están unidos al mismo nitrógeno son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de cinco a dieciséis miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales (además de dicho nitrógeno unido) seleccionados de N, O o S, donde dicho anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- R^{11} es -NR^{13}SO_{2}R^{14}, -CO_{2}R^{13}, -OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14} o -C(O)NR^{13}(CR^{19}R^{20})_{1-12}CO_{2}R^{21};
- \quad
- cada R^{12} es independientemente halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -CN, -CF_{3}, -OR^{13}, -SR^{13}, -C(O)R^{13}, -C(S)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -C(S)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -OC(S)R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -C(S)NR^{13}OR^{14}, -C(O)NR^{13}NR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}NR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}OR^{14}, -C(O)SR^{13}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)R^{14}, -NR^{13}C(S)R^{14}, -NR^{13}C(O)OR^{14}, -NR^{13}C(S)OR^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -OC(S)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(S)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}OR^{14}, -NR^{13}C(S)NR^{13}OR^{14}, -(CR^{19}R^{20})_{1-6}OR^{13}, -(CR^{19}R^{20})_{1-6}SR^{13}, -SO_{2}R^{13}, -S(O)_{1-2}NR^{13}R^{14}, -N(R^{13})SO_{2}R^{14}, -N(R^{13})SO_{2}NR^{13}R^{14}, -S(O)_{1-2}NR^{13}OR^{14}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -C(=NR^{13})NR^{14}, -C(O)NR^{13}(CH_{2})_{1-10}NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}(CH_{2})_{1-10}OR^{14}, -C(S)NR^{13}(CH_{2})_{1-10}NR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}(CH_{2})_{1-10}OR^{14}, haloalquilo, =O, =S, NO_{2}, -C(O)C(O)R^{13}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{13}, metiléndioxi o etiléndioxi, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{15};
- \quad
- cada R^{13} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R^{13}, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{15};
- \quad
- cada R^{14} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R^{14}, excepto H, está sustituido opcionalmente con 1-4 restos R^{15}; o R^{13} y R^{14}, cuando está unidos al mismo nitrógeno, son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo de cinco a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S (además de dicho nitrógeno unido), donde dicho anillo de cinco a siete miembros está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- cada R^{15} es independientemente halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -CN, -CF_{3}, -OR^{16}, -SR^{16}, -C(O)R^{16}, -C(S)R^{16}, -C(O)OR^{16}, -C(S)OR^{16}, -OC(O)R^{16}, -OC(S)R^{16}, -C(O)NR^{16}R^{17}, -C(S)NR^{16}R^{17}, -C(O)NR^{16}OR^{17}, -C(S)NR^{16}OR^{17}, -C(O)NR^{16}NR^{16}R^{17}, -C(S)NR^{16}NR^{16}R^{17}, -C(S)NR^{16}OR^{17}, -C(O)SR^{16}, -NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)R^{17}, -NR^{16}C(S)R^{17}, -NR^{16}C(O)OR^{17}, -NR^{16}C(S)OR^{17}, -OC(O)NR^{16}R^{17}, -OC(S)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(S)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)NR^{16}OR^{17}, -NR^{16}C(S)NR^{16}OR^{17}, -(CR^{19}R^{20})_{1-6}OR^{16}, -(CR^{19}R^{20})_{1-6}SR^{16}, -SO_{2}R^{16}, -S(O)_{1-2}NR^{16}R^{17}, -N(R^{16})SO_{2}R^{17}, -S(O)_{1-2}NR^{16}OR^{17}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -C(=NR^{16})NR^{17}, -C(O)NR^{16}(CH_{2})_{1-10}NR^{16}R^{17}, -C(O)NR^{16}(CH_{2})_{1-10}OR^{17}, -C(S)NR^{16}(CH_{2})_{1-10}NR^{16}R^{17}, -C(S)NR^{16}(CH_{2})_{1-10}OR^{17}, haloalquilo, =O, =S, NO_{2}, -C(O)C(O)R^{16}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{16}, metiléndioxi o etiléndioxi, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- cada R^{16} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R^{16} está sustituido opcionalmente con 1-3 R^{18};
- \quad
- cada R^{17} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde cada miembro de R^{16} está sustituido opcionalmente con 1-3 R^{18}; o R^{16} y R^{17}, cuando están unidos al mismo nitrógeno, son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno unido para formar un anillo de cinco a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S (además de dicho nitrógeno unido), donde dicho anillo de cinco a siete miembros está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{18};
- \quad
- cada R^{18} es halo, =O, =S, NO_{2}, alquilo, -OR^{21}, -CN, -NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21}, -C(O)OR^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -CF_{3}, -N(R^{21})C(O)R^{22}, -(CH_{2})_{1-4}-O-(CH_{2})_{1-4}-fenilo, fenilo o bencilo, donde dicho fenilo o bencilo está sustituido opcionalmente con 1-3 R^{23};
- \quad
- cada R^{19} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada R^{20} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada R^{21} es independientemente H o alquilo;
- \quad
- cada R^{22} es independientemente H o alquilo; y
- \quad
- cada R^{23} es independientemente halo, -NO_{2}, alquilo, -OR^{21}, -CN, -NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21}, -C(O)OR^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -CF_{3} o -N(R^{21})C(O)R^{22}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es C(R^{8}).
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{8} es H o NH_{2}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es N.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y es C(O).
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es H o CH_{3} y R^{7} es H o CH_{3}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es cicloalquilo, arilo o aralquilo, donde dicho
cicloalquilo, arilo o aralquilo está sustituido opcionalmente con
1-2 restos R^{12}.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R^{2} es fenilo, ciclohexilo, bencilo o adamantanilo, donde
dicho fenilo, ciclohexilo, bencilo o adamantanilo está sustituido
opcionalmente con 1-2 restos R^{12}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que:
- \quad
- cada R^{12} es independientemente -OR^{13}, alquilo, halo o CF_{3}; y
- \quad
- R^{13} es alquilo; cicloalquilalquilo; aralquilo; arilo sustituido opcionalmente con -NH_{2}; o heteroaralquilo sustituido opcionalmente con alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{13} es bencilo; ciclopentilmetilo; ciclohexilmetilo;
ciclobutilmetilo; ciclopropilmetilo; alquilo
C_{1}-C_{6}; tienilmetilo; fenilo sustituido
opcionalmente con -NH_{2}; o N-pirazolilmetilo que
está sustituido opcionalmente con 1-2 grupos
metilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{6} es cicloalquilo, arilo o heteroarilo, donde dicho
cicloalquilo, arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con
1-2 restos R^{12}.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{8} es ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo o piridilo, donde
dicho ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo o piridilo está sustituido
opcionalmente con 1-2 restos R^{12}.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que:
- \quad
- cada R^{12} es independientemente -OR^{13}, -NHR^{13}, -SR^{13}, metiléndioxi, o un heterociclilo de seis miembros;
- \quad
- R^{13} es alquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo o arilo, donde dicho arilo está sustituido opcionalmente con 1-2 R^{15}; y
- \quad
- R^{15} es halo o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el
que R^{13} es bencilo; ciclopentilmetilo; ciclobutilmetilo;
ciclopropilmetilo; fenilo o fenilo sustituido con halo y metilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es -C(O)NR^{9}R^{10},
-NR^{9}C(O)R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10},
-NR^{9}SO_{2}NR^{9}
R^{10}, -C(O)N(R^{9})OR^{10}, -NR^{9}C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}C(O)OR^{10}, -C(O)NR^{9}SO_{2}R^{10}, -C(O)NR^{9}NR^{9}R^{10}, -CN, -NR^{9}C(O)CF_{3}, -NR^{9}SO_{2}CF_{3}, -CH=N-OR^{21}, -C(O)NR^{9}CN, -C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}R^{11}, -C(O)N((R^{19}R^{20})_{1-12}R^{11})_{2}, -NR^{9}C(O)NR^{9}
(CR^{19}R^{20})_{1-12}CO_{2}R^{9}, tetrazolilo no sustituido o sustituido, o -CO_{2}R^{21}.
R^{10}, -C(O)N(R^{9})OR^{10}, -NR^{9}C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}C(O)OR^{10}, -C(O)NR^{9}SO_{2}R^{10}, -C(O)NR^{9}NR^{9}R^{10}, -CN, -NR^{9}C(O)CF_{3}, -NR^{9}SO_{2}CF_{3}, -CH=N-OR^{21}, -C(O)NR^{9}CN, -C(O)NR^{9}(CR^{19}R^{20})_{1-12}R^{11}, -C(O)N((R^{19}R^{20})_{1-12}R^{11})_{2}, -NR^{9}C(O)NR^{9}
(CR^{19}R^{20})_{1-12}CO_{2}R^{9}, tetrazolilo no sustituido o sustituido, o -CO_{2}R^{21}.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que R^{9} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{10} es H, arilo, alquilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterociclilo, donde
cada miembro de R^{10}, excepto H, está sustituido opcionalmente
con 1-2 restos R^{12}.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que R^{12} es halo, -CN, -CF_{3}, -OR^{13},
C(O)OR^{13}, -NR^{13}R^{14}, -NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; R^{13} es H o
alquilo C_{1}-C_{6} y R^{14} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}.
18. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que:
- \quad
- R^{9} es H; y
- \quad
- R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo, tienilo, bencilo, benzotienilo, pirazolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tienilmetilo, piridilmetilo, naftilmetilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, indanilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilmetilo, piperidinilo, donde cada miembro de R^{10} está sustituido opcionalmente con 1-2 restos seleccionados independientemente del grupo que consta de fenilo, bencilo, metilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3}, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2} y -NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es -CO_{2}H, tetrazolilo, -C(O)NHCN,
-C(O)NHR^{30},
-C(O)NH-tetrazolilo,
-C(O)NH-(1-naftil)etilo o
-NHSO_{2}R^{30}; y R^{30} es fenilo sustituido opcionalmente
con 1-2 restos seleccionados del grupo que consta de
-OCH_{3}, F, Cl, Br, I, OH y CO_{2}H.
\newpage
20. El compuesto de la reivindicación 1,
representado por la Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que R^{32} es H, halo, CF_{3} o metilo.
22. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que R^{31} es t-butilo; fenilo; ciclopentilo;
ciclohexilo; ciclobutilo; ciclopropilo; tienilo; fenilo sustituido
con -NH_{2}; o N-pirazolilo sustituido
opcionalmente con 1-2 grupos metilo.
23. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 20-22, representado por la Fórmula
(II-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de la reivindicación 1,
representado por la Fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de la reivindicación 24,
representado por la Fórmula (III-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
26. El compuesto de la reivindicación 24,
representado por la Fórmula (III-b):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto de la reivindicación 1,
representado por la Fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la reivindicación 27, en el
que R^{34} es H, halo, CF_{3} o metilo.
29. El compuesto de la reivindicación 27, en el
que R^{33} es fenilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo o
alilo.
30. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 27-29, representado por la Fórmula
(IV-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
31. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado de la Tabla 1:
TABLA 1
\newpage
32. El compuesto de la reivindicación 31, donde
el compuesto es seleccionado de los compuestos que tienen el número
de compuesto 1-18.
33. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un portador,
adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
34. La composición farmacéutica de la
reivindicación 33, que contiene además uno o más agente(s)
antiviral(es) adicional(es).
35. La composición farmacéutica de la
reivindicación 34, que contiene además un interferón o interferón
pegilado.
36. La composición farmacéutica de la
reivindicación 35, en la que dicho agente antiviral adicional es
ribavirina y dicho interferón es interferón-\alpha
o interferón pegilado.
37. Un método in vitro para inhibir la
replicación del VHC en una célula con necesidad de ello, que
comprende la puesta en contacto de dicha célula con una cantidad
eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1.
38. La utilización de al menos un compuesto de
la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada al VHC en un
mamífero.
39. La utilización de la reivindicación 38, en
la que el medicamento va a ser administrado mediante administración
oral.
40. La utilización de la reivindicación 38, en
la que el medicamento va a ser administrado mediante administración
subcutánea.
41. Un compuesto de la reivindicación 1 para ser
utilizado como medicamento.
42. Un compuesto de la reivindicación 1 para el
tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada con el
VHC.
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