ES2430663T3 - Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de afecciones relacionadas con el estrés - Google Patents

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Akira Takahashi
Masaki Suzuki
Yuichi Nakamura
Yohji Sakurai
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Abstract

Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1)**Fórmula** donde R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo fenil-alquilo C1-C6 que puede teneruno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6,un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 substituido conhalógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 y un grupo ciano sobre un anillo de benceno y/o un grupo alquilo C1-C6; ungrupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6); o un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener uno o más grupos halofenilo; oR1 y R2 pueden formar un anillo de pirrolidina junto con el nitrógeno adyacente a R1 y R2, y el anillo de pirrolidinapuede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo halofenilo y un grupofenilo que tiene uno o más grupos alquilo C1-C6 substituidos con halógeno; R3 representa un grupo alquinilo C2-C6; un grupo amino que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6; un grupoalcoxi C1-C6; un grupo piperazinilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6; un grupo feniloxi; un grupomorfolinilo o un grupo pirrolidinilo; R4 representa cualquiera de los grupos representados por los siguientes (1) a (91).

Description

Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de afecciones relacionadas con el estrés
Campo técnico
La presente invención se relaciona con un nuevo compuesto heterocíclico.
Técnica anterior
En la sociedad moderna, las personas están expuestas a diversos estreses físicos o psicosociales en sus entornos y a relaciones humanas complicadas. Es sabido que, cuando dicho estrés se acumula hasta el punto de que una persona no puede hacerle frente, se destruye la función homeostática del cuerpo y de la mente y se desarrollan en consecuencia una extremadamente amplia variedad de enfermedades, incluyendo un trastorno neurótico, tal como depresión, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad; un trastorno de la alimentación, tal como bulimia y anorexia; úlcera gástrica y duodenal, síndrome del intestino irritable, hipertensión, enfermedad cardíaca isquémica, hiperventilación (síndrome de hiperventilación), asma, urticaria, alopecia areata, micción frecuente, zumbidos en los oídos y mareo.
El sistema hipotálamo-hipofisario-adrenal (eje HHA) o el sistema nervios simpáticos-médula adrenal se activan por estímulos procedentes del estrés. De igual modo, el sistema neuroendocrino responde al estrés.
Se ha elucidado que la reacción biológica al estrés está controlada por hormonas del estrés, representadas por la hormona liberadora de la corticotropina (CRH), neurotransmisores tales como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina y otros diversos neuropéptidos. De ellas, la CRH es la hormona principal del estrés, que media la respuesta al estrés a través del eje HHA. Se han llevado a cabo estudios clínicos sobre un antagonista de los receptores de CRH esperando un efecto terapéutico sobre diversas enfermedades relacionadas con el estrés; sin embargo, aún no se ha observado un efecto terapéutico suficiente.
Se identificó un péptido liberador de prolactina (PrRP) como ligando endógeno del receptor huérfano acoplado a proteína G, GPR10 (Nature 393 (1998) 272-276). El PrRP se expresa primariamente en el hipotálamo del cerebro, el bulbo raquídeo y el intestino, y hay presencia de células nerviosas productoras de PrRP en el núcleo solitario del bulbo raquídeo, la formación reticular ventrolateral del bulbo raquídeo y el hipotálamo. Un receptor PrRP, GPR10, está presente en el área postrema, la amígdala, el núcleo paraventricular y el núcleo supraóptico del hipotálamo en grandes cantidades. En base a la función nerviosa de los sitios en los que se expresa el GPR10, se sugiere que un antagonista del receptor puede ser útil como agente terapéutico para diversos trastornos, incluyendo trastornos relacionados con el estrés (EE.UU. 6.383.764 B1). Las células nerviosas PrRP del bulbo raquídeo son células nerviosas de noradrenalina A1 y A2 y se sugiere que las células nerviosas CRH y las células nerviosas de oxitocina se activan proyectando las células nerviosas PrRP en el núcleo paraventricular (Neuroscience Research 38 (2000), 223-230). Cuando se administra PrRP al ventrículo cerebral, se activan las células nerviosas CRH del núcleo paraventricular (Neuroscience Letter 285 (2000), 234-238) y se acelera la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y de oxitocina por la glándula pituitaria. Más aún, las células nerviosas PrRP del bulbo raquídeo y del hipotálamo se activan por estímulos de estrés (Endocrinology 142 (2001), 2032-2038). Todo esto sugiere que el PrRP está profundamente implicado en la respuesta al estrés del sistema neuroendocrino. Por otra parte, en el análisis extensivo de loci de rasgos cuantitativos (QTL) de genoma amplio de la rata en modelos de obesidad, dislipemia y diabetes, a saber, rata OLETF (quot;Otsuka·Long-Evans·Tokushima fatty·ratquot;), se identificó a Dmo 1 como uno de los loci génicos significativamente relacionados con fenotipos patológicos. Como resultado de un análisis detallado, se encontró un gen GPR10. Se vio que una parte del gen GPR10 estaba mutada en la rata OLETF y que la mutación estaba relacionada con la obesidad y la dislipemia en la rata de cepa diabética obesa. Con objeto de analizar la función del gen GPR10, se preparó una rata BN (Brown-Norway) congénica introduciendo un dominio GPR10 mutante, que es defectuoso en la transmisión de señal PrRP, en un fondo de rata BN normal. La rata congénica GPR10 mutante no exhibía obesidad o dislipemia en comparación con la rata BN normal, mientras que la rata mutante expresaba un fenotipo resistente al estrés y a la ansiedad. Los comportamientos de tipo antiestrés y antiansiedad de la rata congénica GPR10 mutante respaldan la implicación del receptor GPR10 en la respuesta al estrés, que se estima por el análisis histoquímico antes mencionado, y también respalda la posibilidad de que un antagonista GPR10 sirva como agente terapéutico para la depresión, el trastorno de ansiedad o diversos tipos de trastornos relacionados con el estrés (EE.UU. 2004216177 A1, Brain Research 1178 (2007), 114-124).
EE.UU. 2005/059823, WO 2006/100520 y WO 2005/105759 describen compuestos con núcleos de 5,6,7,8tetrahidropirido[1,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona para el tratamiento del estrés y de enfermedades relacionadas.
Resumen de la invención Problema que la invención ha de resolver
Es un objeto de la presente invención proporcionar un agente terapéutico para diversos tipos de trastornos relacionados con el estrés que tiene un nuevo mecanismo de acción, que suprime una respuesta excesiva al estrés en el sistema nervioso central, que produce pocas reacciones adversas en comparación con los fármacos antidepresivos y ansiolíticos conocidos y que es excelente en cuanto a seguridad.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado reiteradamente estudios intensivos con la intención de resolver el problema antes mencionado. Como resultado de ellos, han conseguido sintetizar un nuevo compuesto que tiene un efecto antagonista sobre los receptores GPR10. Se consiguió la presente invención en base a este descubrimiento.
La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico, que se muestra en los siguientes puntos, o una sal del mismo y un método para producirlos.
Punto 1. Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1)
donde R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo fenil-alquilo C1-C6 que puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 y un grupo ciano sobre un anillo de benceno y/o un grupo alquilo C1-C6; un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6); o un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener uno o más grupos halofenilo; o R1 y R2 pueden formar un anillo de pirrolidina junto con el nitrógeno adyacente a R1 y R2, y el anillo de pirrolidina puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo halofenilo y un grupo fenilo que tiene uno o más grupos alquilo C1-C6 substituidos con halógeno; R3 representa un grupo alquinilo C2-C6; un grupo amino que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6; un grupo piperazinilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6; un grupo feniloxi; un grupo morfolinilo o un grupo pirrolidinilo; R4 representa cualquiera de los grupos representados por los siguientes (1) a (91):
(1)
un grupo fenilo
(2)
un grupo naftilo
(3)
un grupo dihidroindenilo
(4)
un grupo fenil-alquilo C1-C6
(5)
un grupo piridilo
(6)
un grupo piridazinilo
(7)
un grupo triazolilo
(8)
un grupo pirimidinilo
(9)
un grupo imidazolilo
(10)
un grupo dihidropiridilo
(11)
un grupo quinolilo
(12)
un grupo isoquinolilo
(13)
un grupo tetrahidroquinolilo
(14)
un grupo dihidroquinolilo
(15)
un grupo imidazopiridilo
(16)
un grupo pirazolopiridilo
(17)
un grupo indolinilo
(18)
un grupo naftiridinilo
(19)
un grupo benzoimidazolilo
(20)
un grupo indolizinilo
(21)
un grupo tienilo 5 (22) un grupo benzotienilo
(23)
un grupo benzodioxolilo
(24)
un grupo benzofurilo
(25)
un grupo tienopiridilo
(26)
un grupo tienopirrolilo 10 (27) un grupo dihidrobenzotiazinilo
(28)
un grupo isoxazolilo
(29)
un grupo tetrahidrobenzoxazepinilo
(30)
un grupo indolilo
(31)
un grupo benzotiazolilo 15 (32) un grupo dihidrotienodioxinilo
(33)
un grupo pirrolidinilo
(34)
un grupo dihidrobenzoxazinilo
(35)
un grupo tetrahidroquinazolinilo
(36)
un grupo tetrahidroquinoxalinilo 20 (37) un grupo dihidrobenzodioxinilo
(38)
un grupo cromanilo
(39)
un grupo dihidropiridooxazinilo
(40)
un grupo tetrahidronaftilo
(41)
un grupo dihidrobenzofurilo 25 (42) un grupo dihidrobenzoxazolilo
(43)
un grupo tetrahidrobenzotienilo
(44)
un grupo tetrahidrociclopentapirazolilo
(45)
un grupo benzotriazolilo
(46)
un grupo dihidrobenzoimidazolilo 30 (47) un grupo dihidrobenzotiazolilo
(48)
un grupo isoindolinilo
(49)
un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo
(50)
un grupo dihidrobenzodioxepinilo
(51)
un grupo quinoxalinilo 35 (52) un grupo indazolilo
(53)
un grupo cinnolinilo
(54)
un grupo dihidroftalazinilo
(55)
un grupo dihidronaftiridinilo
(56)
un grupo hexahidroquinolinilo 40 (57) un grupo furopirrolilo
(58)
un grupo tienopirazinilo
(59)
un grupo imidazotiazolilo
(60)
un grupo xantenilo
(61)
un grupo piperidinilo 45 (62) un grupo pirrolilo
(63)
un grupo pirazolilo
(64)
un grupo tiazolilo
(65)
un grupo furilo
(66)
un grupo pirazinilo 50 (67) un grupo dihidropirazolilo
(68)
un grupo tiazolidinilo
(69)
un grupo tetrahidrofuranilo
(70)
un grupo tetrahidropiranilo
(71)
un grupo tiadiazolilo 55 (72) un grupo dihidropiridazinilo
(73)
un grupo tienilalquilo C1-C6
(74)
un grupo cicloalquilo C3-C8
(75)
un grupo alquilo C1-C6
(76)
un grupo benzodioxoliloxi 60 (77) un grupo feniltio-alquilo C1-C6
(78)
un grupo fenil-cicloalquilo C3-C8
(79)
un grupo fenoxi-alquilo C1-C6
(80)
un grupo fenil-alquenilo C2-C6
(81)
un grupo cicloalquil(C3-C8)alquenilo(C2-C6)
(82)
un grupo piridil-alquilo C1-C6
(83)
un grupo benzofuril-alquenilo C2-C6
(84)
un grupo dihidrobenzofuril-alquenilo C2-C6 5 (85) un grupo dihidrobenzodioxinil-alquenilo C2-C6
(86)
un grupo dihidrobenzodioxiniloxi-alquilo C1-C6
(87)
un grupo oxazolilo
(88)
un grupo dihidroindeniloxi-alquilo C1-C6
(89)
un grupo dihidropirimidinilo 10 (90) un grupo piridiloxi-alquilo C1-C6
(91) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6);
donde pueden estar presentes sobre el grupo alquilo C1-C6, el anillo de cicloalquilo, el anillo aromático o el anillo heterocíclico uno o más substituyentes seleccionados entre los siguientes (1-1) a (1-46):
15 (1-1) un átomo de halógeno (1-2) un grupo alquilo C1-C6 (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6 (1-4) un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno
20 (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno (1-6) un grupo ciano (1-7) un grupo alcoxi C1-C6 (1-8) un grupo alquiltío C1-C6 (1-9) un grupo imidazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6
25 (1-10) un grupo oxazolilo (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6 (1-12) un grupo triazolilo (1-13) un grupo benzoílo (1-14) un grupo piridilo
30 (1-15) un grupo oxo (1-16) un grupo fenilo que puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno y un átomo de halógeno (1-17) un grupo tienilo
35 (1-18) un grupo furilo (1-19) un grupo tiazolilo (1-20) un grupo triazolilalquilo C1-C6 (1-21) un grupo cicloalquiloxi C3-C8 (1-22) un grupo fenil-alquilo C1-C6
40 (1-23) un grupo fenoxi (1-24) un grupo cicloalquilo C3-C8 (1-25) un grupo pirazolilo (1-26) un grupo pirrolilo (1-27) un grupo alquenilo C2-C6
45 (1-28) un grupo pirrolidinilo que puede tener uno o más grupos oxo (1-29) un grupo dihidropirazolilo que puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo oxo y un grupo alquilo C1-C6 (1-30) un grupo hidroxi (1-31) un grupo tetrazolilo
50 (1-32) un grupo morfolinilo (1-33) un grupo pirimidinilo (1-34) un grupo homopiperazinilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6 (1-35) un grupo alcanoilamino C1-C6 (1-36) un grupo cicloalquil(C3-C8)carbonilamino
55 (1-37) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6 (1-38) un grupo tiomorfolino (1-39) un grupo piperidinilo (1-40) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) (1-41) un grupo amino que puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un
60 grupo alquilo C1-C6, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C8 (1-42) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6 (1-43) un grupo piperidinil-alquilo C1-C6 (1-44) un grupo alquilsulfonilo C1-C6 o una sal del mismo.
5 Punto 2. El compuesto heterocíclico según (1) representado por la fórmula general (1), donde R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo fenil-alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, un grupo
10 cicloalquilo C3-C8 y un grupo ciano sobre un anillo de benceno y/o un grupo alquilo C1-C6; un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6); o un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener un solo grupo halofenilo; o R1 y R2 pueden formar un anillo de pirrolidina junto con el nitrógeno adyacente a R1 y R2, y el anillo de pirrolidina puede tener un solo substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un grupo halofenilo y un grupo fenilo que tiene un solo grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno;
15 R3 representa un grupo alquinilo C2-C6; un grupo amino que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6; un grupo piperazinilo que puede tener un único grupo alquilo C1-C6; un grupo feniloxi; un grupo morfolinilo o un grupo pirrolidinilo; R4 representa cualquiera de los grupos representados por los siguientes (1) a (91):
20 (1) un grupo fenilo
(2)
un grupo naftilo
(3)
un grupo dihidroindenilo
(4)
un grupo fenil-alquilo C1-C6
(5)
un grupo piridilo 25 (6) un grupo piridazinilo
(7)
un grupo triazolilo
(8)
un grupo pirimidinilo
(9)
un grupo imidazolilo
(10)
un grupo dihidropiridilo 30 (11) un grupo quinolilo
(12)
un grupo isoquinolilo
(13)
un grupo tetrahidroquinolilo
(14)
un grupo dihidroquinolilo
(15)
un grupo imidazopiridilo 35 (16) un grupo pirazolopiridilo
(17)
un grupo indolinilo
(18)
un grupo naftiridinilo
(19)
un grupo benzoimidazolilo
(20)
un grupo indolizinilo 40 (21) un grupo tienilo
(22)
un grupo benzotienilo
(23)
un grupo benzodioxolilo
(24)
un grupo benzofurilo
(25)
un grupo tienopiridilo 45 (26) un grupo tienopirrolilo
(27)
un grupo dihidrobenzotiazinilo
(28)
un grupo isoxazolilo
(29)
un grupo tetrahidrobenzoxazepinilo
(30)
un grupo indolilo 50 (31) un grupo benzotiazolilo
(32)
un grupo dihidrotienodioxinilo
(33)
un grupo pirrolidinilo
(34)
un grupo dihidrobenzoxazinilo
(35)
un grupo tetrahidroquinazolinilo 55 (36) un grupo tetrahidroquinoxalinilo
(37)
un grupo dihidrobenzodioxinilo
(38)
un grupo cromanilo
(39)
un grupo dihidropiridooxazinilo
(40)
un grupo tetrahidronaftilo 60 (41) un grupo dihidrobenzofurilo
(42)
un grupo dihidrobenzoxazolilo
(43)
un grupo tetrahidrobenzotienilo
(44)
un grupo tetrahidrociclopentapirazolilo
(45)
un grupo benzotriazolilo
(46)
un grupo dihidrobenzoimidazolilo
(47)
un grupo dihidrobenzotiazolilo
(48)
un grupo isoindolinilo 5 (49) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo
(50)
un grupo dihidrobenzodioxepinilo
(51)
un grupo quinoxalinilo
(52)
un grupo indazolilo
(53)
un grupo cinnolinilo 10 (54) un grupo dihidroftalazinilo
(55)
un grupo dihidronaftiridinilo
(56)
un grupo hexahidroquinolinilo
(57)
un grupo furopirrolilo
(58)
un grupo tienopirazinilo 15 (59) un grupo imidazotiazolilo
(60)
un grupo xantenilo
(61)
un grupo piperidinilo
(62)
un grupo pirrolilo
(63)
un grupo pirazolilo 20 (64) un grupo tiazolilo
(65)
un grupo furilo
(66)
un grupo pirazinilo
(67)
un grupo dihidropirazolilo
(68)
un grupo tiazolidinilo 25 (69) un grupo tetrahidrofuranilo
(70)
un grupo tetrahidropiranilo
(71)
un grupo tiadiazolilo
(72)
un grupo dihidropiridazinilo
(73)
un grupo tienilalquilo C1-C6 30 (74) un grupo cicloalquilo C3-C8
(75)
un grupo alquilo C1-C6
(76)
un grupo benzodioxoliloxi
(77)
un grupo feniltio-alquilo C1-C6
(78)
un grupo fenil-cicloalquilo C3-C8 35 (79) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6
(80)
un grupo fenil-alquenilo C2-C6
(81)
un grupo cicloalquil(C3-C8)alquenilo(C2-C6)
(82)
un grupo piridil-alquilo C1-C6
(83)
un grupo benzofuril-alquenilo C2-C6 40 (84) un grupo dihidrobenzofuril-alquenilo C2-C6
(85)
un grupo dihidrobenzodioxinil-alquenilo C2-C6
(86)
un grupo dihidrobenzodioxiniloxi-alquilo C1-C6
(87)
un grupo oxazolilo
(88)
un grupo dihidroindeniloxi-alquilo C1-C6 45 (89) un grupo dihidropirimidinilo
(90)
un grupo piridiloxi-alquilo C1-C6
(91)
un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6);
donde pueden estar presentes sobre el grupo alquilo C1-C6, el anillo de cicloalquilo, el anillo aromático o el anillo 50 heterocíclico de 1 a 4 substituyentes seleccionados entre los siguientes (1-1) a (1-46):
(1-1) un átomo de halógeno (1-2) un grupo alquilo C1-C6 (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6
55 (1-4) un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno (1-6) un grupo ciano (1-7) un grupo alcoxi C1-C6 (1-8) un grupo alquiltío C1-C6
60 (1-9) un grupo imidazolilo que puede tener un único grupo alquilo C1-C6 (1-10) un grupo oxazolilo (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener un único grupo alquilo C1-C6 (1-12) un grupo triazolilo (1-13) un grupo benzoílo (1-14) un grupo piridilo (1-15) un grupo oxo (1-16) un grupo fenilo que puede tener un único substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un grupo
5 alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno y un átomo de halógeno (1-17) un grupo tienilo (1-18) un grupo furilo (1-19) un grupo tiazolilo
10 (1-20) un grupo triazolil-alquilo C1-C6 (1-21) un grupo cicloalquiloxi C3-C8 (1-22) un grupo fenil-alquilo C1-C6 (1-23) un grupo fenoxi (1-24) un grupo cicloalquilo C3-C8
15 (1-25) un grupo pirazolilo que puede tener un único grupo alquilo C1-C6 (1-26) un grupo pirrolilo (1-27) un grupo alquenilo C2-C6 (1-28) un grupo pirrolidinilo que puede tener un único grupo oxo (1-29) un grupo dihidropirazolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente
20 en un grupo oxo y un grupo alquilo C1-C6 (1-30) un grupo hidroxi (1-31) un grupo tetrazolilo (1-32) un grupo morfolinilo (1-33) un grupo pirimidinilo
25 (1-34) un grupo homopiperazinilo que puede tener un único grupo alquilo C1-C6 (1-35) un grupo alcanoilamino C1-C6 (1-36) un grupo cicloalquil(C3-C8)carbonilamino (1-37) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6 (1-38) un grupo tiomorfolino
30 (1-39) un grupo piperidinilo (1-40) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) (1-41) un grupo amino que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C8 (1-42) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6
35 (1-43) un grupo piperidinil-alquilo C1-C6 (1-44) un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (1-45) un grupo adamantil-alquilo C1-C6 (1-46) un grupo carbamoílo que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6
40 o una sal del mismo.
Punto 3. El compuesto heterocíclico según (2) representado por la fórmula general (1), donde R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo fenil-alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alcoxi C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6
45 substituido con halógeno sobre un anillo de benceno y/o un grupo alquilo C1-C6; un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6); o un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener un único grupo monohalofenilo; o R1 y R2 pueden formar un anillo de pirrolidina junto con el nitrógeno adyacente a R1 y R2, y el anillo de pirrolidina puede tener un único substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un grupo halofenilo y un grupo fenilo que tiene un único grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno;
50 R3 representa un grupo alquinilo C2-C6; un grupo amino que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6; un grupo morfolinilo o un grupo pirrolidinilo; R4 representa cualquiera de los grupos representados por los siguientes (1) a (90):
(1)
un grupo fenilo 55 (4) un grupo fenil-alquilo C1-C6
(5)
un grupo piridilo
(11)
un grupo quinolilo
(12)
un grupo isoquinolilo
(13)
un grupo tetrahidroquinolilo 60 (16) un grupo pirazolopiridilo
(19)
un grupo benzoimidazolilo
(21)
un grupo tienilo
(22)
un grupo benzotienilo
(23)
un grupo benzodioxolilo
(24)
un grupo benzofurilo
(25)
un grupo tienopiridilo
(30)
un grupo indolilo 5 (37) un grupo dihidrobenzodioxinilo
(40)
un grupo tetrahidronaftilo
(57)
un grupo furopirrolilo
(63)
un grupo pirazolilo
(65)
un grupo furilo 10 (77) un grupo feniltio-alquilo C1-C6
(79)
un grupo fenoxi-alquilo C1-C6
(80)
un grupo fenil-alquenilo C2-C6
(88)
un grupo dihidroindeniloxi-alquilo C1-C6
(90)
un grupo piridiloxi-alquilo C1-C6;
15 donde pueden estar presentes sobre el grupo alquilo C1-C6, el anillo de cicloalquilo, el anillo aromático o el anillo heterocíclico de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre los siguientes (1-1) a (1-46):
(1-1) un átomo de halógeno 20 (1-2) un grupo alquilo C1-C6
(1-5) un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno
(1-6) un grupo ciano
(1-7) un grupo alcoxi C1-C6
(1-9) un grupo imidazolilo que puede tener un único grupo alquilo C1-C6 25 (1-10) un grupo oxazolilo
(1-15) un grupo oxo
(1-17) un grupo tienilo
(1-27) un grupo alquenilo C2-C6
(1-46) un grupo carbamoílo que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 30
o una sal del mismo.
Punto 4. El compuesto heterocíclico según (3) representado por la fórmula general (1), donde R4 representa
cualquiera de los grupos (1) a (90) siguientes: 35
(1) un grupo fenilo que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo oxazolilo, un grupo carbamoílo que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 y un grupo imidazolilo
40 (4) un grupo fenil-alquilo C1-C6 que puede tener un único átomo de halógeno
(5)
un grupo piridilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-C6
(11)
un grupo quinolilo que puede tener un único átomo de halógeno
(13)
un grupo tetrahidroquinolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente 45 en un grupo alquilo C1-C6 y un grupo oxo
(16)
un grupo pirazolopiridilo
(19)
un grupo bencimidazolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6
(21)
un grupo tienilo que puede tener un único substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un grupo 50 alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-6 y un átomo de halógeno
(22)
un grupo benzotienilo
(23)
un grupo benzodioxolilo
(24)
un grupo benzofurilo que puede tener un único substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un
átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-C6 55 (25) un grupo tienopiridilo
(30)
un grupo indolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6
(37)
un grupo dihidrobenzodioxinilo
(40)
un grupo tetrahidronaftilo 60 (57) un grupo furopirrolilo que puede tener un único grupo alquilo C1-C6
(63)
un grupo pirazolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo tienilo y un grupo alquilo C1-C6
(65)
un grupo furilo que puede tener un único átomo de halógeno
(77)
un grupo feniltio-alquilo C1-C6 que puede tener un único átomo de halógeno
(79)
un grupo fenoxi-alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno y un grupo ciano
(80)
un grupo fenil-alquenilo C2-C6 que puede tener un único átomo de halógeno 5 (88) un grupo dihidroindeniloxi-alquilo C1-C6
(90)
un grupo piridiloxi-alquilo C1-C6
o una sal del mismo.
10 Punto 5. El compuesto heterocíclico según cualquiera de (1) a (4) representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo para uso como agente farmacéutico.
Punto 6. Uso del compuesto heterocíclico según cualquiera de (1) a (4) o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el estrés.
15 Punto 7. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto heterocíclico según cualquiera de (1) a (4) o una sal del mismo como principio activo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Punto 8. La composición farmacéutica según (7) para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el estrés.
20 Punto 9. La composición farmacéutica según (8) para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el estrés seleccionadas entre el grupo consistente en trastornos del sistema respiratorio, trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos endocrinos y metabólicos, trastornos del sistema nervioso, trastornos de la alimentación, trastornos óseos y musculares, dermatopatías, trastornos del sistema urinario,
25 trastornos otorrinolaringológicos, trastornos de la cavidad oral, trastornos oftálmicos y trastornos ginecológicos.
Punto 10. La composición farmacéutica según (9) para tratar o prevenir los trastornos de la alimentación.
Punto 11. Un método de producción de una composición farmacéutica, consistente en mezclar el compuesto 30 heterocíclico según cualquiera de (1) a (4) representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Punto 12. El compuesto heterocíclico según cualquiera de (1) a (4) o una sal del mismo para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el estrés. 35 Punto 13. Un método de producción de un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1)
40 donde R1, R2, R3 y R4 son los mismos que los de la fórmula (1) de la reivindicación 1, o una sal del mismo, consistente en hacer reaccionar un compuesto (2) o un derivado reactivo del mismo representado por la fórmula general (2)
donde R1, R2 y R3 son los mismos que los de la fórmula (1) de la reivindicación 1, o una sal del mismo, con un compuesto (3) o un derivado reactivo del mismo representado por la fórmula general (3)
10 Son ejemplos específicos de los grupos individuales mostrados en la fórmula general los siguientes. El término quot;inferiorquot; pretende significar un grupo de 1 a 6 (preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 3) átomos de carbono, a menos que se indique algo diferente.
Como ejemplos del grupo alquilo C1-C6, se incluyen, a menos que se especifique algo diferente, grupos alquilo
15 lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono), y más específicamente se incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, npentilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, isohexilo y 3metilpentilo, etc.
20 Como ejemplos del grupo alcoxi C1-C6, se incluyen, a menos que se especifique algo diferente, grupos alcoxi lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono), y más específicamente se incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi y 3-metilpentiloxi, etc.
25 Como ejemplos del átomo de halógeno, se incluyen, a menos que se especifique algo diferente, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Como ejemplos del grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno, se incluyen, a menos que se especifique algo diferente, los grupos alquilo C1-C6 ejemplificados anteriormente que están substituidos con 1 a 7, más 30 preferiblemente, 1 a 3, átomos de halógeno, y más específicamente se incluyen grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2,2difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2-clorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 5-cloropentilo, 6,6,6
35 trifluorohexilo, 6-clorohexilo y perfluorohexilo, etc.
Como ejemplos del grupo cicloalquilo C3-C8, se pueden incluir, a menos que se especifique algo diferente, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, etc.
40 Como ejemplos del grupo fenil-alquilo C1-C6, se incluyen, a menos que se especifique algo diferente, los grupos alquilo C1-C6 ejemplificados anteriormente (grupos alquilo lineales o ramificados preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono)) que tienen de 1 a 3 grupos fenilo, preferiblemente un solo grupo fenilo, y más específicamente se incluyen grupos bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, benzhidrilo, tritilo, 4fenilbutilo, 5-fenilpentilo y 6-fenilhexilo, etc.
45 Como ejemplos del grupo alquinilo C2-C6, se pueden incluir, a menos que se especifique algo diferente, grupos alquinilo lineales o ramificados de 2 a 6 átomos de carbono (preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono), y más específicamente se incluyen grupos etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo
Como ejemplos del grupo alcanoílo C1-C6, se pueden incluir, a menos que se especifique algo diferente, grupos alcanoílo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono), y más 5 específicamente se incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, terc-butilcarbonilo y hexanoílo, etc.
Como ejemplos del grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, se pueden incluir, a menos que se especifique algo diferente, los grupos alcoxi C1-C6 ejemplificados anteriormente y substituidos con 1 a 7, preferiblemente 1 a 3,
10 átomos de halógeno, y más específicamente se incluyen grupos fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, bromometoxi, dibromometoxi, diclorofluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, heptafluoropropoxi, heptafluoroisopropoxi, 3-cloropropoxi, 2cloropropoxi, 3-bromopropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 4,4,4,3,3-pentafluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, 2clorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentoxi, 5-cloropentoxi, 6,6,6-trifluorohexiloxi y 6-clorohexiloxi, etc.
15 Como ejemplos del grupo halofenilo, se pueden incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo fenilo substituido con 1 a 5 átomos de halógeno, preferiblemente 1 a 3 átomos de halógeno y más preferiblemente un solo átomo de halógeno.
20 Como ejemplos del grupo alquiltío C1-C6, se pueden incluir, a menos que se especifique algo diferente, grupos tío substituidos con alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono), y más específicamente se incluyen grupos metiltío, etiltío, n-propiltío, isopropiltío, n-butiltío, isobutiltío, tercbutiltío, sec-butiltío, n-pentiltío, 1-etilpropiltío, isopentiltío, neopentiltío, n-hexiltío, 1,2,2-trimetilpropiltío, 3,3dimetilbutiltío, 2-etilbutiltío, isohexiltío y 3-metilpentiltío.
25 Como ejemplos del grupo alquenilo C2-C6, se pueden incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono (preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono) y con 1 a 3 dobles enlaces, lo que incluye tanto la forma trans como la forma cis, y más específicamente se incluyen grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo,
30 1-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 2-penten-4ilo, 2-hexenilo, 1-hexenilo, 5-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3,3-dimetil-1-propenilo, 2-etil-1-propenilo, 1,3,5hexatrienilo, 1,3-hexadienilo y 1,4-hexadienilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidroindenilo, se pueden incluir un grupo (1-, 2-, 4-o 5-)-1,2-dihidroindenilo, etc.
35 Como ejemplos del grupo triazolilo, se pueden incluir grupos 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazolilo y 1,2,3-triazolilo, etc.
Como ejemplos del grupo imidazolilo, se pueden incluir un grupo (1-, 2-, 4-o 5-)imidazolilo, etc.
40 Como ejemplos del grupo dihidropiridilo, se pueden incluir grupos 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 3,4dihidropiridilo, 5,6-dihidropiridilo y 3,6-dihidropiridilo, etc.
Como ejemplos del grupo quinolilo, se pueden incluir grupos 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6quinolilo, 7-quinolilo y 8-quinolilo, etc.
45 Como ejemplos del grupo isoquinolilo, se pueden incluir grupos 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo y 8-isoquinolilo, etc.
Como ejemplos del grupo tetrahidroquinolilo, se pueden incluir un grupo (1-, 2-, 4-, 5-, 6-o 8-) (1,2,3,450 tetrahidroquinolilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidroquinolilo, se pueden incluir grupos 1,2-dihidroquinolilo, 3,4-dihidroquinolilo, 1,4dihidroquinolilo, 4a,8a-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroquinolilo, 7,8-dihidroquinolilo y 5,8-dihidroquinolilo, etc.
55 Como ejemplos del grupo imidazopiridilo, se pueden incluir grupos imidazo[1,2-a]piridilo e imidazo[1,5-a]piridilo, etc.
Como ejemplos del grupo pirazolopiridilo, se puede incluir un grupo pirazolo[1,5-a]piridilo.
Como ejemplos del grupo indolinilo, se puede incluir un grupo (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-)indolinilo.
60 Como ejemplos del grupo naftiridinilo, se pueden incluir grupos 1,8-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,5naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo y 2,5-naftiridinilo.
Como ejemplos del grupo benzotienilo, se pueden incluir grupos benzo[b]tienilo y benzo[c]tienilo. 5 Como ejemplos del grupo benzodioxolilo, se pueden incluir grupos benzo[d][1,3]dioxolilo y 3H-benzo[c][1,2]dioxolilo.
Como ejemplos del grupo benzofurilo, se puede incluir un grupo (2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-)benzofurilo.
10 Como ejemplos del grupo tienopiridilo, se pueden incluir grupos tieno[2,3-b]piridilo, tieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2b]piridilo, tieno[3,4-b]piridilo y tieno[3,4-c]piridilo, etc.
Como ejemplos del grupo tienopirrolilo, se pueden incluir grupos 4H-tieno[3,2-b]pirrolilo, 6H-tieno[2,3-bjpirrolilo, 4Htieno[2,3-b]pirrolilo, 4H-tieno[2,3-c]pirrolilo, 6aH-tieno[2,3-b]pirrolilo, 3H-tieno[3,4-b]pirrolilo, 4H-tieno[3,4-c]pirrolilo y 15 1H-tieno[3,4-b]pirrolilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidrobenzotiazinilo, se pueden incluir grupos 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazinilo, 3,4dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]tiazinilo, 3,4-dihidro-1H-benzo[d][1,2]tiazinilo, 2,4dihidro-1H-benzo[d][1,3]tiazinilo y 3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]tiazinilo, etc.
20 Como ejemplos del grupo isoxazolilo, se puede incluir un grupo (3-, 4-o 5-)isoxazolilo.
Como ejemplos del grupo tetrahidrobenzoxazepinilo, se pueden incluir grupos 1,2,3,5tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepinilo, 1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c][1,2]oxazepinilo y 1,2,4,525 tetrahidrobenzo[d][1,3]oxazepinilo, etc.
Como ejemplos del grupo indolilo, se pueden incluir grupos 1H-indolilo y 3H-indolilo.
Como ejemplos del grupo benzotiazolilo, se puede incluir un grupo benzo[d]tiazolilo.
30 Como ejemplos del grupo dihidrotienodioxinilo, se pueden incluir grupos 2,3-dihidrotieno[3,4-b] [1,4]dioxinilo, 3,4dihidrotieno[3,4-c][1,2]dioxinilo, 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrotieno[3,2-b][1,4]dioxinilo, 3,4dihidrotieno[3,2-c][1 2]dioxinilo y 3,4-dihidrotieno[2, 3-c][1,2]dioxinilo, etc.
35 Como ejemplos del grupo pirrolidinilo, se puede incluir un grupo (1-, 2-o 3-)pirrolidinilo.
Como ejemplos del grupo dihidrobenzoxazinilo, se pueden incluir grupos (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-) 3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1.4]oxazinilo y (1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-) 2,4-dihidro-1H-benzo[d][1.3]oxazinilo, etc.
40 Como ejemplos del grupo tetrahidroquinazolinilo, se pueden incluir grupos (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-) 1,2,3,4tetrahidroquinazolinilo y (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-) 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, etc.
Como ejemplos del grupo tetrahidroquinoxalinilo, se pueden incluir grupos (1-, 2-, 5-o 6-) 1,2,3,4tetrahidroquinoxalinilo y (1-, 2-, 5-o 6-) 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, etc.
45 Como ejemplos del grupo dihidrobenzodioxinilo, se pueden incluir grupos 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo y 3,4dihidrobenzo[c][1,2]dioxinilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidropiridodioxinilo, se pueden incluir grupos 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 50 3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-c][1,2]oxazinilo, 6,8-dihidro-5H-pirido[3,2-d][1,4]oxazinilo, 7,8-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,2]oxazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-e][1,3]oxazinilo, etc.
Como ejemplos del grupo tetrahidronaftilo, se puede incluir un grupo (1-o 2-) 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, etc.
55 Como ejemplos del grupo dihidrobenzofurilo, se puede incluir un grupo 2,3-dihidro-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-)benzofurilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidrobenzoxazolilo, se puede incluir un grupo (2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-) 2,3dihidrobenzoxazolilo, etc.
60 Como ejemplos del grupo tetrabenzotienilo, se pueden incluir grupos 4,5,6,7-tetrabenzo[c]tienilo y 4,5,6,7tetrabenzo[b]tienilo, etc.
Como ejemplos del grupo benzotriazolilo, se pueden incluir un grupo 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo.
5 Como ejemplos del grupo dihidrobenzoimidazolilo, se puede incluir un grupo (1-, 2-, 4-o 5-) 2,3-dihidro-1Hbenzoimidazolilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidrobenzotiazolilo, se puede incluir un grupo (2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-) 2,310 dihidrobenzotiazolilo, etc.
Como ejemplos del grupo tetrahidrobenzodiazepinilo, se pueden incluir grupos (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepinilo y (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-) 2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[e][1.4]diazepinilo, etc.
15 Como ejemplos del grupo dihidrobenzodioxepinilo, se pueden incluir grupos 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, 4,5-dihidro-3H-1,2-benzodioxepinilo y 3,5-dihidro-2H-1,4-benzodioxepinilo, etc.
Como ejemplos del grupo indazolilo, se puede incluir un grupo (1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-)indazolilo, etc.
20 Como ejemplos del grupo dihidroftalazinilo, se pueden incluir grupos 1,2-dihidroftalazinilo, 1,4-dihidroftalazinilo y 3,4dihidroftalazinilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidronaftilidilo, se pueden incluir grupos 7,8-dihidro-1,8-naftiridinilo, 5,6-dihidro-1,825 naftiridinilo, 5,8-dihidro-1,8-naftiridinilo, 1,4-dihidro-1,7-naftiridinilo, 3,4-dihidro-1,7-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1,7naftiridinilo, 5,6-dihidro-1,5-naftiridinilo, 5,8-dihidro-1,5-naftiridinilo y 7,8-dihidro-1,5-naftiridinilo, etc.
Como ejemplos del grupo hexahidroquinolinilo, se pueden incluir un grupo 1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolinilo, un grupo 1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolinilo, un grupo 1,5,6,7,8,8a-hexahidroquinolinilo, un grupo 1,4,6,7,8,8a30 hexahidroquinolinilo, un grupo 1,4,4a,7,8,8a-hexahidroquinolinilo, un grupo 1,4,4a,5,8,8a-hexahidroquinolinilo, un grupo 1,4,4a,5,6,8a-hexahidroquinolinilo y un grupo 1,4,4a,5,6,7-hexahidroquinolinilo, etc.
Como ejemplos del grupo furopirrolilo, se pueden incluir un grupo 4H-furo[3,2-b]pirrolilo, un grupo 5H-furo[2,3c]pirrolilo y un grupo 6H-furo[2,3-b]pirrolilo, etc.
35 Como ejemplos del grupo tienopirazinilo, se pueden incluir un grupo tieno[3,2-b]pirazinilo, un grupo tieno[3,4b]pirazinilo y un grupo tieno[2,3-b]pirazinilo, etc.
Como ejemplos del grupo imidazotiazolilo, se puede incluir un grupo (2-, 3-, 5-o 6-)imidazo[2,1-b]tiazolilo, etc. 40 Como ejemplos del grupo xantenilo, se puede incluir un grupo (1-, 2-, 3-o 4-) 9H-xantenilo, etc.
Como ejemplos del grupo piperidinilo, se puede incluir un grupo (1-, 2-, 3-o 4-)piperidinilo.
45 Como ejemplos del grupo pirrolilo, se puede incluir un grupo (1-, 2-o 3-)pirrolilo.
Como ejemplos del grupo pirazolilo, se pueden incluir un grupo 1H-pirazolilo, un grupo 3H-pirazolilo y un grupo 4Hpirazolilo.
50 Como ejemplos del grupo tiazolilo, se puede incluir un grupo (2-, 4-o 5-)tiazolilo.
Como ejemplos del grupo furilo, se puede incluir un grupo (2-o 3-)furilo.
Como ejemplos del grupo pirazinilo, se puede incluir un grupo 2-pirazinilo.
55 Como ejemplos del grupo dihidropirazolilo, se pueden incluir un grupo 2,3-dihidropirazolilo o un grupo 4,5dihidropirazolilo.
Como ejemplos del grupo tiazolidinilo, se puede incluir un grupo (2-, 3-, 4-o 5-)tiazolidinilo. 60 Como ejemplos del grupo tetrahidrofuranilo, se pueden incluir grupos 2-tetrahidrofuranilo y 3-tetrahidrofuranilo.
Como ejemplos del grupo tetrahidropiranilo, se puede incluir un grupo tetrahidro-2H-piranilo.
Como ejemplos del grupo tiadiazolilo, se pueden incluir grupos 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo.
Como ejemplos del grupo dihidropiridazinilo, se pueden incluir grupos 1,6-dihidropiridazinilo, 1,4-dhidropiridazinilo o 4,5-dihidropiridazinilo.
Como ejemplos del grupo tienil-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos tienilo (preferiblemente un solo grupo tienilo), y más específicamente se incluyen grupos (2-o 3-)tienilmetilo, 2-[(2-o 3-)tienil]etilo, 1-[(2-o 3-)tienil]etilo, 3-[(2-o 3-)tienil]propilo, 4-[(2-o 3)tienil]butilo, 5-[(2-o 3-)tienil]pentilo, 6-[(2-o 3-)tienil]hexilo, 1,1-dimetil-2-[(2-o 3)tienil]etilo y 2-metil-3-[(2-o 3)tienil]propilo, etc.
Como ejemplos del grupo benzodioxoliloxi, se pueden incluir grupos benzo[d][1,3]dioxoliloxi y 3Hbenzo[c][1,2]dioxoliloxi, etc.
Como ejemplos del grupo feniltío-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tienen de 1 a 2 grupos feniltío (preferiblemente un solo grupo feniltío).
Como ejemplos del grupo fenil-cicloalquilo C3-C8, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C3-C8 como se ha ejemplificado anteriormente que tiene de 1 a 2 grupos fenilo (preferiblemente un solo grupo fenilo), y más específicamente se incluyen grupos fenilciclopropilo, fenilciclobutilo, fenilciclopentilo, fenilciclohexilo, fenilcicloheptilo y fenilciclooctilo, etc.
Como ejemplos del grupo fenoxi-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 3 grupos fenoxi (preferiblemente un solo grupo fenoxi), y más específicamente se incluyen grupos fenoximetilo, 1-fenoxietilo, 2-fenoxietilo, 3-fenoxipropilo, 2-fenoxipropilo, 4-fenoxibutilo, 5fenoxipentilo, 4-fenoxipentilo, 6-fenoxihexilo, 2-metil-3-fenoxipropilo y 1,1-dimetil-2-fenoxietilo, etc.
Como ejemplos del grupo fenil-alquenilo C2-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquenilo C2-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (más preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 3 grupos fenilo (preferiblemente un solo grupo fenilo), y más específicamente se incluyen grupos estirilo, 3-fenil-2propenilo (nombre trivial: cinamilo), 4-fenil-2-butenilo, 4-fenil-3-butenilo, 5-fenil-4-pentenilo, 5-fenil-3-pentenilo, 6fenil-5-hexenilo, 6-fenil-4-hexenilo, 6-fenil-3-hexenilo, 4-fenil-1,3-butadienilo y 6-fenil-1,3,5-hexatrienilo, etc.
Como ejemplos del grupo cicloalquil(C3-C8)alquenilo(C2-C6), se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquenilo C2-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (más preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 3 grupos cicloalquilo C3-C8 (preferiblemente un solo grupo cicloalquilo C3-C8), y más específicamente se incluyen grupos 2-ciclopropiletenilo, 1-ciclobutiletenilo, 3-ciclopentilpropenilo, 4-ciclohexilbutenilo, 5-cicloheptilpentenilo y 6ciclooctilhexenilo, etc.
Como ejemplos del grupo piridil-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos piridilo (preferiblemente un solo grupo piridilo), y más específicamente se incluyen grupos (2-, 3-o 4-)piridilmetilo, 2-[(2-, 3-o 4-)piridil]etilo, 1-[(2-, 3-o 4-)piridil]etilo, 3-[(2-, 3-o 4)piridil]propilo, 4-[(2-, 3-o 4-)piridil]butilo, 1,1-dimetil-2-[(2-, 3-o 4-)piridil]etilo, 5-[(2-, 3-o 4-)piridil]pentilo, 6-[(2-, 3-o 4-)piridil]hexilo, 1-[(2-, 3-o 4-)piridil]isopropilo y 2-metil-3-[(2-, 3-o 4-)piridil]propilo, etc.
Como ejemplos del grupo benzofuril-alquenilo C2-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquenilo C2-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (más preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos benzofurilo (preferiblemente un solo grupo benzofurilo), y más específicamente se incluyen grupos 2-(4benzofuril)etenilo, 1-(4-benzofuril)etenilo, 3-(4-benzofuril)propenilo, 4-(4-benzofuril)butenilo, 5-(4-benzofuril)pentenilo y 6-(4-benzofuril)hexenilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidrobenzofuril-alquenilo C2-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquenilo C2-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (más preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos dihidrobenzofurilo (preferiblemente un solo grupo dihidrobenzofurilo), y más específicamente se incluyen un grupo 2-(2,3-dihidrobenzofuril)vinilo, un grupo 1-(2,3-dihidrobenzofuril)vinilo, un grupo 3-(2,3dihidrobenzofuril)propenilo, un grupo 4-(2,3-dihidrobenzofuril)butenilo, un grupo 5-(2,3-dihidrobenzofuril)pentenilo y un grupo 6-[2,3-dihidrobenzofuril)hexenilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidrobenzodioxinil-alquenilo C2-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquenilo C2-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (más preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos dihidrobenzodioxinilo (preferiblemente un solo grupo dihidrobenzodioxinilo), y más específicamente se incluyen un grupo 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil)vinilo, un grupo 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil)vinilo, un grupo 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil)propenilo, un grupo 4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil)butenilo, un grupo 5(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil)pentenilo y un grupo 6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil)hexenilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidrobenzodioxiniloxi, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, el grupo dihidrobenzodioxinilo ejemplificado anteriormente que está substituido con grupos oxi, y más específicamente se incluyen grupos 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxiniloxi y 3,4-dihidrobenzo[c][1,2]dioxiniloxi, etc.
Como ejemplos del grupo dihidrobenzodioxiniloxi-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos dihidrobenzodioxiniloxi (preferiblemente un solo grupo dihidrobenzodioxiniloxi), y más específicamente se incluyen grupos (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxiniloxi)metilo, 2-(2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxiniloxi)etilo, 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxiniloxi)propilo, 2-(2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxiniloxi)propilo, 4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxiniloxi)butilo, 5-(2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxiniloxi)pentilo y 6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxiniloxi)hexilo, etc.
Como ejemplos del grupo oxazolilo, se puede incluir un grupo (2-, 4-o 5-)oxazolilo.
Como ejemplos del grupo dihidroindeniloxi, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, el grupo dihidroindenilo ejemplificado anteriormente que está substituido con grupos oxi, y más específicamente se incluye un grupo (1-, 2-, 4-o 5-)-1, 2-dihidroindeniloxi.
Como ejemplos del grupo dihidroindeniloxi-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos dihidroindeniloxi (preferiblemente un solo grupo dihidroindeniloxi), y más específicamente se incluyen grupos (2,3-dihidro-1H-indeniloxi)metilo, 2-(2,3-dihidro-1Hindeniloxi)etilo, 3-(2,3-dihidro-1H-indeniloxi)propilo, 4-(2,3-dihidro-1H-indeniloxi)butilo, 5-(2,3-dihidro-1Hindeniloxi)pentilo y 6-(2,3-dihidro-1H-indeniloxi)hexilo, etc.
Como ejemplos del grupo dihidropirimidinilo, se pueden incluir grupos 2,3-dihidropirimidinilo, 4,5-dihidropirimidinilo y 2,5-dihidropirimidinilo, etc.
Como ejemplos del grupo piridiloxi-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos piridiloxi (preferiblemente un solo grupo piridiloxi), y más específicamente se incluyen grupos (piridiloxi)metilo, 2-(piridiloxi)etilo, 1-(piridiloxi)etilo, 3-(piridiloxi)propilo, 4-(piridiloxi)butilo, 5(piridiloxi)pentilo y 6-(piridiloxi)hexilo, etc.
Como ejemplos del grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 3 grupos alcoxi C1-C6 (preferiblemente un solo grupo alcoxi C1-C6) como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono), y más específicamente se incluyen grupos metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isobutoxietilo, 2,2dimetoxietilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 2-metoxi-1-etiletilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-isobutoxipropilo, 3-nbutoxipropilo, 4-n-propoxibutilo, 1-metil-3-isobutoxipropilo, 1,1-dimetil-2-n-pentiloxietilo, 5-n-hexiloxipentilo, 6metoxihexilo, 1-etoxiisopropilo y 2-metil-3-metoxipropilo.
Como ejemplos del grupo imidazolilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, se puede incluir un grupo imidazolilo que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un solo grupo alquilo C1-C6), y más específicamente se incluyen grupos 2-metil-1H-imidazolilo, 2-etil-1H-imidazolilo, 2-propil1H-imidazolilo, 2-butil-1H-imidazolilo, 2-pentil-1H-imidazolilo y 2-hexil-1H-imidazolilo, etc.
Como ejemplos del grupo oxadiazolilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, se puede incluir un grupo oxadiazolilo que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un solo grupo alquilo C1-C6), y más específicamente se incluyen grupos 5-metil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-etil-1,3,4-oxadiazolilo, 5propil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-butil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-pentil-1,3,4-oxadiazolilo y 5-hexil-1,3,4-oxadiazolilo, etc.
Como ejemplos de un grupo triazolil-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de cadena) como se ha ejemplificado anteriormente y que tiene de 1 a 2 (preferiblemente 1) grupos triazolilo como se ha ejemplificado anteriormente, y más específicamente se incluyen grupos [1,2,4-triazol-(3-o 5-)il]metilo, [1,2,3-triazol-(4-o 5)il]metilo, 2-[1,2,4-triazol-(3-o 5-)il]etilo, 1-[1,2,4-triazol-(3-o 5-)il]etilo, 3-[1,2,4-triazol-(3-o 5-)il]propilo, 4-[1,2,4triazol-(3-o 5-)il]butilo, 1,1-dimetil-2-[1,2,4-triazol-(3-o 5-)il]etilo, 5-[1,2,4-triazol-(3-o 5-)il]pentilo, 6-[1,2,4-triazol-(3-o 5-)il]hexilo, 1-[1,2,4-triazol-(3-o 5-)il]isopropilo y 2-metil-3-[1,2,4-triazol-(3-o 5-)il]propilo, etc.
Como ejemplos del grupo cicloalquiloxi C3-C8, se pueden incluir, a menos que se especifique algo diferente, grupos ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi, etc.
Como ejemplos del grupo pirrolidinilo que puede tener un grupo oxo, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo pirrolidinilo que tiene de 1 a 2 (preferiblemente 1) grupos oxo, y más específicamente se pueden incluir grupos (1-, 2-o 3-)pirrolidinilo, (2-o 3-)oxo-1-pirrolidinilo, (3-, 4-o 5-)oxo-2-pirrolidinilo y (2-, 4-o 5)oxo-3-pirrolidinilo.
Como ejemplos del grupo dihidropirazolilo que puede tener un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un grupo oxo y un grupo alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo dihidropirazolilo que tiene de 2 a 3 grupos substituyentes (preferiblemente 2 grupos substituyentes) seleccionados entre el grupo consistente en un grupo oxo y un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)), y más específicamente se incluyen un grupo 3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolilo, un grupo 3-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolilo, un grupo 5-oxo-3-propil-4,5-dihidro-1H-pirazolilo, un grupo 3-butil-5-oxo4,5-dihidro-1H-pirazolilo, un grupo 5-oxo-3-pentil-4,5-dihidro-1H-pirazolilo y un grupo 3-hexil-5-oxo-4,5-dihidro-1Hpirazolilo, etc.
Como ejemplos del grupo tetrazolilo, se puede incluir un grupo (1-o 5-)tetrazolilo.
Como ejemplos del grupo homopiperazinilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo homopiperazinilo que tiene de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 (preferiblemente un solo grupo alquilo C1-C6) como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)), y más específicamente se incluyen un grupo 1-homopiperazinilo, un grupo 2homopiperazinilo, un grupo 3-homopiperazinilo, un grupo 4-homopiperazinilo, un grupo 5-homopiperazinilo, un grupo 6-homopiperazinilo, un grupo 7-homopiperazinilo, un grupo 4-metil-1-homopiperazinilo, un grupo 4-etil-1homopiperazinilo, un grupo 4-n-propil-1-homopiperazinilo, un grupo 4-terc-butil-1-homopiperazinilo, un grupo 4-npentil-1-homopiperazinilo y un grupo 4-n-hexil-1-homopiperazinilo.
Como ejemplos del grupo alcanoilamino C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo amino substituido con un grupo alcanoílo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (grupos alcanoílo C1-C6 lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)), y más específicamente se incluyen grupos acetilamino, propionilamino, butirilamino, pentanoilamino, 2-metilpropionilamino y hexanoilamino, etc.
Como ejemplos del grupo cicloalquil(C3-C8)carbonilamina, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo amino que tiene grupos cicloalquil(C3-C8)carbonilo como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un solo grupo cicloalquil(C3-C8)carbonilo), y más específicamente se incluyen grupos ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, cicloheptilcarbonilamino y ciclooctilcarbonilamino, etc.
Como ejemplos del grupo morfolinil-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos
de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos morfolinilo (preferiblemente un solo morfolinilo), y más específicamente se incluyen grupos 2-morfolinilmetilo, 3-morfolinilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 2-(2-morfolinil)etilo, 2-(3-morfolinil)etilo, 2-(4morfolinil)etilo, 1-(2-morfolinil)etilo, 1-(3-morfolinil)etilo, 1-(4-morfolinil)etilo, 3-(2-morfolinil)propilo, 3-(3morfolinil)propilo, 3-(4-morfolinil)propilo, 4-(2-morfolinil)butilo, 4-(3-morfolinil)butilo, 4-(4-morfolinil)butilo, 5-(2morfolinil)pentilo, 5-(3-morfolinil)pentilo, 5-(4-morfolinil)pentilo, 6-(2-morfolinil)hexilo, 6-(3-morfolinil)hexilo, 6-(4morfolinil)hexilo, 3-metil-3-(2-morfolinil)propilo, 3-metil-3-(3-morfolinil)propilo, 3-metil-3-(4-morfolinil)propilo, 1,1dimetil-2-(2-morfolinil)etilo, 1,1-dimetil-2-(3-morfolinil)etilo y 1,1-dimetil-2-(4-morfolinil)etilo.
Como ejemplos del grupo piperidinil-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 2 grupos piperidinilo (preferiblemente un solo piperidinilo), y más específicamente se incluyen grupos [(1, 2, 3 o 4-)piperidinil]metilo, 2-[(1, 2, 3 o 4-)piperidinil]etilo, 1-[(1, 2, 3 o 4-)piperidinil]etilo, 3-(1, 2, 3
o 4-)piperidinil]propilo, 4-[(1, 2, 3 o 4-)piperidinil]butilo, 5-[(1, 2, 3 o 4-)piperidinil]pentilo, 6-[(1, 2, 3 o 4)piperidinil]hexilo, 1,1-dimetil-2-[(1, 2, 3 o 4-)piperidinil]etilo y 2-metil-3-[(1, 2, 3 o 4-)piperidinil]propilo.
Como ejemplos del grupo alquilsulfonilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)), y más específicamente se incluye un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono)) que tiene un resto de alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente, y más específicamente se incluyen grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo y 3-metilpentilsulfonilo, etc.
Como ejemplos del grupo adamantil-alquilo C1-C6, se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono)) como se ha ejemplificado anteriormente y que tiene de 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos adamantilo.
Como ejemplos del grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6), se puede incluir, a menos que se especifique algo diferente, un grupo alquilo C1-C6 como se ha ejemplificado anteriormente (grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono)) que tiene de 1 a 3 grupos cicloalquilo C3-C8 (preferiblemente un solo grupo cicloalquilo C3-C8), y más específicamente se incluyen grupos ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 3-ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclohexilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 5cicloheptilpentilo, 6-ciclooctilhexilo, 1,1-dimetil-2-ciclohexiletilo y 2-metil-3-ciclopropilpropilo, etc.
Se produce un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1) por diversos métodos, por ejemplo según las siguientes fórmulas de reacción 1 y 2.
Fórmula de reacción 1
Se produce un compuesto (1) por reacción de un compuesto (3) o un derivado reactivo del mismo modificado en el grupo carboxi y un compuesto (2) o un derivado reactivo del mismo modificado en el grupo imino.
[en la fórmula, R1, R2, R3 yR4 son como se ha definido anteriormente.]
Como ejemplos de un derivado reactivo preferido del compuesto (3) modificado en el grupo carboxi, se incluyen un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, una amida activada y un éster activado, etc. Como ejemplo preferido del derivado reactivo, se pueden mencionar un cloruro de ácido; una azida de ácido; un anhídrido mixto con un ácido, tal como un ácido fosfórico substituido, como ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido 5 dibencilfosfórico y ácido fosfórico halogenado, ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, un ácido sulfónico, tal como ácido metanosulfónico, un ácido carboxílico alifático, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentano, ácido isopentano, ácido 2-etilbutírico y ácido tricloroacético, o un ácido carboxílico aromático, tal como ácido benzoico; un anhídrido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol 4-substituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; o un éster activado, tal como éster
10 cianometílico, éster metoximetílico, éster dimetiliminometílico, éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentaclorofenílico y éster mesilfenílico, o un éster con un compuesto N-hidroxi, tal como N,N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, Nhidroxiftalimida y 1-hidroxi-1H-benzotriazol, etc. Estos derivados reactivos pueden ser arbitrariamente seleccionados entre los ejemplos anteriores dependiendo del compuesto (3) que se haya de usar.
15 En la reacción antes mencionada, cuando se usa el compuesto (3) en forma de ácido libre o de sal del mismo, la reacción es deseablemente llevada a cabo en presencia de un agente condensante. Como agente condensante, se puede usar una amplia variedad de agentes condensantes conocidos en este campo. Como ejemplos de los mismos, se incluyen N,N’-diciclohexilcarbodiimida, N-ciclohexil-N-morfolinoetilcarbodiimida, N-ciclohexil-N’-(4
20 dietilaminociclohexil)carbodiimida, N,N-dietilcarbodiimida, N,N-diisopropilcarbodiimida, N-etil-N’-(3dimetilaminopropil)carbodiimida o un clorhidrato de éstas; N,N-carbonilbis(2-metilimidazol); pentametilenceteno-Nciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno o 1-alcoxi-1-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro de fósforo; difenilfosforilazida; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior, tal como cloroformiato de etilo y cloroformiato de
25 isopropilo; trifenilfosfina; sal 2-etil-7-hidroxibenzisoxazolio; sal interna de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio; hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio; 1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1Hbenzotriazol; y un así llamado reactivo de Vilsmeier preparado por reacción entre N,N-dimetilformamida y cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo o similares. Más aún, la reacción es además deseablemente llevada a cabo en la copresencia del agente condensante y de un agente activador de la
30 esterificación, tal como N-hidroxisuccinimida y N-hidroxiftalimida y 1-hidroxi-1H-benzotriazol, etc.
Como ejemplos de un derivado reactivo preferido de un compuesto (2) modificado en el grupo imino, se incluyen un imino de base de Schiff, que se produce mediante la reacción entre un compuesto (2) y un compuesto de carbonilo, tal como aldehído, cetona o un tautómero de enamina; un derivado de sililo, que se produce por la reacción entre un
35 compuesto (2) y un compuesto de sililo, tal como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida y bis(trimetilsilil)urea; y un derivado que se produce por la reacción entre un compuesto (2) y tricloruro de fósforo, fosgeno o similar.
Esta reacción es normalmente llevada a cabo en un solvente habitual que no tenga ningún efecto adverso sobre la
40 reacción. Como solvente, se mencionan, por ejemplo, agua; un solvente alcohólico, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol y etilenglicol; un solvente cetónico, tal como acetona y metiletilcetona; un solvente etérico, tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico y diglime; un solvente éster, tal como acetato de metilo y acetato de etilo; un solvente polar no protónico, tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo; un solvente hidrocarbonado, tal como n-pentano, n-hexano, n-heptano y ciclohexano; un
45 solvente hidrocarbonado halogenado, tal como cloruro de metileno y cloruro de etileno; o un solvente orgánico distinto de éstos, o mezclas solventes de los mismos, etc.
Esta reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base. Como base, se puede usar una amplia variedad de bases inorgánicas y bases orgánicas conocidas en la técnica. Como ejemplos de la base inorgánica, se incluyen 50 un metal alcalino (v.g., sodio, potasio), un hidrógeno carbonato de un metal alcalino (v.g., hidrógeno carbonato de litio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio), un hidróxido de un metal alcalino (v.g., hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio), un carbonato de un metal alcalino (v.g., carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio), un alcóxido inferior de un metal alcalino (v.g., metóxido de sodio, etóxido de sodio) y un hidruro de un metal alcalino (v.g., hidruro de sodio, 55 hidruro de potasio). Como ejemplos de la base orgánica, se incluyen una trialquilamina (v.g., trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), etc. Además, cuando estas bases están en estado líquido, también pueden ser usadas como solvente. Estas bases son utilizadas solas o como mezcla de dos o más tipos. La cantidad
60 de la(s) base(s) que se ha de emplear es habitualmente de 0,1 a 10 moles y preferiblemente de 0,1 a 3 moles en base a 1 mol de compuesto (3).
Con respecto a la proporción del compuesto (3) en relación al compuesto (2) usados en la fórmula de reacción 2 La temperatura de reacción no está particularmente limitada; sin embargo, la reacción es habitualmente llevada a cabo enfriando, a temperatura ambiente o calentando. Preferiblemente, la reacción es llevada a cabo en condiciones de temperatura de desde la temperatura ambiente hasta 100°C durante 30 minutos a 30 horas, preferiblemente durante 30 minutos a 5 horas.
Fórmula de reacción 2
10 [en la fórmula, R1, R2, R3 yR4 son como se ha definido anteriormente.]
Se puede producir un compuesto (1) por reacción entre un compuesto (4) y un compuesto (5). La reacción es llevada a cabo en ausencia de solvente o en un solvente inerte, en presencia o ausencia de un compuesto básico y 15 en presencia de un agente condensante.
Como ejemplos del solvente inerte, se pueden incluir agua; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dietilenglicol metil éter y etilenglicol dimetil éter; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metiletilcetona;
20 y solventes polares, tales como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), triamida del ácido hexametilfosfórico y acetonitrilo, etc.
Como compuesto básico, se puede usar una amplia variedad de compuestos básicos conocidos en la técnica. Como ejemplos de los mismos, se pueden incluir un hidróxido de un metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido 25 de potasio, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; un carbonato de un metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y carbonato de litio; un metal alcalino, tal como sodio y potasio; una base inorgánica, tal como amida sódica, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcoholatos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio y etóxido de potasio; y una base orgánica, tal como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina,
30 trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazaciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno7 (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), etc.
Estos compuestos básicos son usados solos o como mezcla de dos o más tipos.
35 La cantidad que se ha de utilizar del/de los compuesto(s) básico(s) es normalmente de 0,5 a 10 veces mayor en moles con respecto al compuesto representado por la fórmula general (4), y preferiblemente de 0,5 a 6 veces mayor en moles.
Se puede llevar a cabo la reacción añadiendo, si es necesario, un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro de 40 potasio y yoduro de sodio, como acelerador de la reacción.
Con respecto a la proporción de un compuesto de fórmula general (4) en relación a un compuesto de fórmula general (5) en la fórmula de reacción 3 anterior, este último puede ser utilizado en una cantidad al menos 0,5 veces mayor en moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 5 veces mayor en moles, en relación al primero.
45 La reacción es normalmente llevada a cabo en condiciones de temperatura de 0°C a 200°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 150°C, y en general se completa en aproximadamente 1 a 30 horas.
Como agente condensante, se mencionan, por ejemplo, el ácido hexafluorofosfórico benzotriazol-150 iloxihis(dimetilamino)fosfonio y el hexafluorofosfato de bromotrifenilpirrolidinofosfonio.
Se produce un compuesto de fórmula general (2) para uso como material de partida, por ejemplo, a través de las etapas de las siguientes fórmulas de reacción 3!4!5!6, y se produce un compuesto de fórmula general (4), por ejemplo, a través de las etapas de las siguientes fórmulas de reacción 3!4!7!8 o a través de las etapas de las siguientes fórmulas de reacción 9!10!11, respectivamente.
En las fórmulas de reacción 3 a 11, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente y R5 representa un alcoxi inferior, R6 fenoxi, R7 un grupo N-protector y X un átomo de halógeno, etc. El grupo alcoxi inferior representado por 5 R5 y el átomo de halógeno representado por X son como se ha definido anteriormente.
Como ejemplos del grupo N-protector, se pueden incluir un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcanoílo inferior y un grupo alquilo inferior substituido con arilo, etc.
10 Como ejemplos del grupo alcoxicarbonilo inferior, se incluye un grupo alcoxicarbonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos específicos del mismo, se pueden incluir grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo, etc.
Como ejemplos del grupo alcanoílo inferior, se incluye un grupo alcanoílo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de 15 carbono. Como ejemplos específicos del mismo, se incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, terc-butilcarbonilo y hexanoílo, etc.
Como ejemplos del grupo alquilo inferior substituido con arilo, se puede incluir un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que está substituido con 1 a 3 grupos fenilo, tal como bencilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 320 fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, difenilmetilo y tritilo, etc. Como substituyentes sobre el grupo fenilo, se puede mencionar un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y que eventualmente tiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno y un grupo hidroxi como substituyentes, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 1,1-dimetil-225 hidroxietilo, 5,5,4-trihidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 1-hidroxiisopropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, difluorometilo, dibromometilo, 2
cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4,4,4-triclorobutilo, 4-fluorobutilo, 5cloropentilo, 3-cloro-2-metilpropilo, 5-bromohexilo, 5,6-diclorohexilo y 3-hidroxi-2-cloropropilo; un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y que eventualmente tiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno y un grupo hidroxi como substituyentes, tal como grupos metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi, 1-hidroxietoxi, 3hidroxipropoxi, 2,3-dihidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi, 1,1-dimetil-2-hidroxietoxi, 5,5,4-trihidroxipentiloxi, 5hidroxipentiloxi, 6-hidroxihexiloxi, 1-hidroxiisopropoxi, 2-metil-3-hidroxipropoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, clorometoxi, bromometoxi, fluorometoxi, yodometoxi, difluorometoxi, dibromometoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 4,4,4-triclorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 5-cloropentiloxi, 3-cloro-2metilpropoxi, 5-bromohexiloxi, 5,6-diclorohexiloxi y 3-hidroxi-2-cloropropoxi; y átomos de halógeno, tales como un átomo de flúor, un átomo de bromo, un átomo de cloro y un átomo de yodo, etc. Cuando el número de substituyentes es de 2 o más, estos substituyentes pueden ser de los mismos tipos o de tipos diferentes.
A continuación, se describirán más específicamente las fórmulas de reacción individuales.
Fórmula de reacción 3
Se puede producir un compuesto (8) por reacción entre un compuesto (6) y un compuesto (7). La reacción es llevada a cabo en ausencia de solvente o en un solvente inerte y en presencia o ausencia de un compuesto básico.
Como ejemplos del solvente inerte, se pueden incluir agua; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dietilenglicol metil éter y etilenglicol dimetil éter; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metiletilcetona; y solventes polares, tales como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), triamida del ácido hexametilfosfórico y acetonitrilo, etc.
Como compuesto básico, se puede usar una amplia variedad de compuestos básicos conocidos en la técnica. Como ejemplos de los mismos, se pueden incluir un hidróxido de un metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; un carbonato de un metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y carbonato de litio; un metal alcalino, tal como sodio y potasio; una base inorgánica, tal como amida sódica, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcoholatos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio y etóxido de potasio; una base orgánica, tal como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazaciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno7 (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), etc.
Estos compuestos básicos son utilizados solos o como mezcla de dos o más tipos.
La cantidad que se ha de utilizar del/de los compuesto(s) básico(s) es normalmente de 0,5 a 10 veces mayor en moles con respecto al compuesto representado por la fórmula general (6), y preferiblemente de 0,5 a 6 veces mayor en moles.
La reacción puede ser llevada a cabo añadiendo, si es necesario, un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro de potasio y yoduro de sodio, como acelerador de la reacción.
Con respecto a la proporción de un compuesto de fórmula general (6) en relación a un compuesto de fórmula general (7) en la fórmula de reacción 4 anterior, se puede usar el segundo en una cantidad al menos 0,5 veces mayor en moles que el primero, preferiblemente aproximadamente de 0,5 a 5 veces mayor en moles.
La reacción es normalmente llevada a cabo en condiciones de temperatura de 0°C a 200°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 150°C, y generalmente se completa en aproximadamente 1 a 30 horas.
Fórmula de reacción 4
Se puede producir un compuesto (11) por reacción de un compuesto (8) y un compuesto (9) para obtener un compuesto (10) y sometiendo el compuesto (10) a una reacción de ciclación. Se lleva a cabo la reacción en ausencia de solvente o en un solvente inerte y en presencia o ausencia de un compuesto básico.
Como ejemplos del solvente inerte, se pueden incluir agua; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dietilenglicol metil éter y etilenglicol dimetil éter; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metiletilcetona; y solventes polares, tales como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), triamida del ácido hexametilfosfórico y acetonitrilo, etc.
Como compuesto básico, se puede usar una amplia variedad de compuestos básicos conocidos en la técnica. Como ejemplos de los mismos, se pueden incluir un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y carbonato de litio; un metal alcalino, tal como sodio y potasio; una base inorgánica, tal como amida sódica, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcoholatos de metal alcalino, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio y etóxido de potasio; una base orgánica, tal como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazaciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno7 (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), etc.
Estos compuestos básicos son utilizados individualmente o como mezcla de dos o más tipos.
La cantidad que se ha de utilizar del/de los compuesto(s) básico(s) es normalmente de 0,5 a 10 veces mayor en moles que la del compuesto de fórmula general (8), y preferiblemente de 0,5 a 6 veces mayor en moles.
La reacción puede ser llevada a cabo añadiendo, si es necesario, un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro de potasio y yoduro de sodio, como acelerador de la reacción.
Con respecto a la proporción de un compuesto de fórmula general (8) en relación a un compuesto de fórmula general (9) en la fórmula de reacción 3 anterior, el segundo puede ser usado en una cantidad al menos 0,5 veces mayor en moles que el primero, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 5 veces mayor en moles.
La reacción es normalmente llevada a cabo en condiciones de temperatura de 0°C a 200°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 150°C, y generalmente se completa en aproximadamente 1 a 30 horas.
Fórmula de reacción 5
Se puede producir un compuesto (12) por reacción de un compuesto (11) y un compuesto (5). La reacción es llevada a cabo en las mismas condiciones de reacción que en la fórmula de reacción 2 anterior.
Fórmula de reacción 6
Se puede producir el compuesto (2) sometiendo el compuesto (12) a una reacción de eliminación de un grupo Nprotector.
Para la reacción de eliminación de un grupo N-protector, se puede aplicar un método habitual, tal como la hidrolisis y la hidrogenolisis.
La reacción de eliminación es normalmente llevada a cabo en un solvente habitual que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Como solvente, se mencionan, por ejemplo, agua; un solvente alcohólico, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol y etilenglicol; un solvente cetónico, tal como acetona y metiletilcetona; un solvente etérico, tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano y diglime; un solvente éster, tal como acetato de metilo y acetato de etilo; un solvente polar no protónico, tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y N-metilpirrolidona; un solvente hidrocarbonado halogenado, tal como cloruro de metileno y cloruro de etileno; o un solvente orgánico distinto de los anteriores, etc.
(i) Hidrolisis:
La hidrolisis es preferiblemente llevada a cabo en presencia de una base o de un ácido (incluyendo un ácido de Lewis).
Como base, se puede usar una amplia variedad de bases inorgánicas y bases orgánicas conocidas en la técnica. Como base inorgánica preferiblemente utilizada, se mencionan, por ejemplo, un metal alcalino (v.g., sodio, potasio), un metal alcalinotérreo (v.g., magnesio, calcio) e hidróxidos, carbonatos o hidrógeno carbonatos de éstos. Como base orgánica preferiblemente utilizada, se mencionan, por ejemplo, trialquilamina (v.g., trimetilamina, trietilamina), picolina y 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, etc.
Como ácido, se puede usar una amplia variedad de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos conocidos en la técnica. Como ácido orgánico preferiblemente utilizado, se mencionan, por ejemplo, un ácido graso, tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico, y un ácido trihaloacético, tal como ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético, etc. Como ácido inorgánico preferiblemente utilizado, se mencionan, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el cloruro de hidrógeno y el bromuro de hidrógeno. Como ácido de Lewis, se mencionan, por ejemplo, un complejo de trifluoruro de boro y éter, tribromuro de boro, cloruro de aluminio y cloruro Cuando se usa un ácido trihaloacético o un ácido de Lewis como ácido, la hidrólisis es preferiblemente llevada a cabo en presencia de un agente atrapador de cationes (v.g., anisol, fenol).
5 La cantidad de la base o del ácido que se ha de utilizar no está particularmente limitada, en la medida en que se requiera para la hidrolisis.
La temperatura de reacción es normalmente de 0 a 120°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 100°C y 10 más preferiblemente de la temperatura ambiente a 80°C. El tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 12 horas y más preferiblemente de 1 a 8 horas.
(ii) Hidrogenolisis:
15 Para la hidrogenolisis, se puede aplicar una amplia variedad de métodos conocidos en la técnica. Como método de hidrogenolisis, se mencionan, por ejemplo, la reducción química y la reducción catalítica.
Como ejemplos del agente reductor preferiblemente utilizado para la reducción química, se incluyen un hidruro (v.g., yoduro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y boro, cianoborohidruro de
20 sodio) o una combinación de un metal (v.g., estaño, zinc, hierro) o un compuesto metálico (v.g., cloruro de cromo, acetato de cromo) y de un ácido orgánico o un ácido inorgánico (v.g., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico).
Como ejemplos del catalizador preferiblemente utilizado para la reducción catalítica, se incluyen un catalizador de
25 platino (v.g., lámina de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino), un catalizador de paladio (v.g., paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbón, sulfato de paladio/bario, carbonato de paladio/bario), un catalizador de níquel (v.g., níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney), un catalizador de cobalto (v.g., cobalto reducido, cobalto Raney) y un catalizador de hierro (v.g., hierro reducido), etc.
30 Obsérvese que los ácidos antes mencionados para uso en una reducción química están en estado líquido y pueden ser también usados como solvente.
La cantidad del agente reductor que se ha de utilizar para la reducción química y la cantidad del catalizador que se 35 ha de utilizar para la reducción catalítica no están particularmente limitadas y se pueden emplear las cantidades habitualmente usadas.
La temperatura de reacción es normalmente de 0 a 120°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 100°C y más preferiblemente de la temperatura ambiente a 80°C. El tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 24 40 horas, preferiblemente de 30 minutos a 10 horas y más preferiblemente de 30 minutos a 4 horas.
Además, la reacción de eliminación del grupo N-protector antes mencionado no se limita a las condiciones de reacción antes mencionadas; por ejemplo, también se puede aplicar a la etapa de la reacción de eliminación la reacción descrita en T. W. Green, P. G M. Wuts, quot;Protective Groups in Organic Synthesisquot;, 4ª edición, John Wiley &
45 Sons; New York, 1991, p. 309.
Fórmula de reacción 7
Se puede producir el compuesto (13) sometiendo un compuesto (11) a una reacción de eliminación de un grupo N50 protector. Se puede llevar a cabo la reacción de eliminación en las mismas condiciones de reacción que en la reacción representada por la anterior fórmula de reacción 6.
Fórmula de reacción 8
55 Se produce el compuesto (4) por reacción de un compuesto (3) o su derivado reactivo modificado en un grupo carboxi y un compuesto (13) o su derivado reactivo modificado en un grupo imino. Se lleva a cabo la reacción en las mismas condiciones de reacción que en la reacción representada por la anterior fórmula de reacción 1.
Fórmula de reacción 9
60 Se produce el compuesto (15) por aminación de un compuesto (14). Se lleva a cabo la reacción en las mismas condiciones de reacción que en la reacción del Ejemplo de Referencia 21 (que se describirá más adelante).
Fórmula de reacción 10
Se puede producir el compuesto (16) mediante la reacción entre un compuesto (15) y un compuesto (7). Se puede llevar a cabo la reacción en las mismas condiciones de reacción que en la reacción de la fórmula de reacción 3.
Fórmula de reacción 11
Se puede producir el compuesto (4) obteniendo un compuesto (17) formado por la reacción entre un compuesto (16) y un compuesto (9) y sometiendo el compuesto (17) a una reacción de ciclación. Se lleva a cabo la reacción en las mismas condiciones de reacción que en la reacción de la fórmula de reacción 4.
Los compuestos usados como materias primas en cada una de las fórmulas de reacción pueden ser una sal, que se utiliza preferiblemente, y un compuesto deseado obtenido en cada reacción puede formar también una sal, que se utiliza preferiblemente. Como ejemplos de la sal preferiblemente utilizada, se incluyen sales preferibles del compuesto (1) según se ejemplifica a continuación.
Una sal preferible del compuesto (1) es una sal farmacológicamente aceptable. Como ejemplos de la misma, se incluyen una sal metálica, tal como una sal de metal alcalino (v.g., sal de sodio, sal de potasio) y una sal de metal alcalinotérreo (v.g., una sal de calcio, una sal de magnesio); una sal de una base inorgánica, tal como una sal de amonio, un carbonato de un metal alcalino (v.g., carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio), un hidrógeno carbonato de un metal alcalino (v.g., hidrógeno carbonato de litio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio) y un hidróxido de un metal alcalino (v.g., hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio); una sal de una base orgánica, tal como trialquil(inferior)amina (v.g., trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquil(inferior)morfolina (v.g., N-metilmorfolina), 1,5diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); una sal de un ácido inorgánico, tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato; y una sal de un ácido orgánico, tal como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluensulfonato y glutamato, etc.
Además, también se incluyen en cada una de las fórmulas generales los compuestos formados añadiendo un solvato (v.g., hidrato, etanolato) a una materia prima y el compuesto deseado mostrado en cada fórmula de reacción. Como solvato preferible, se menciona un hidrato.
Se puede aislar de la mezcla de reacción el compuesto deseado obtenido en cada una de las fórmulas de reacción anteriores y purificarlo, por ejemplo, enfriando la mezcla de reacción, sometiéndola a una operación de aislamiento, tal como filtración, concentración y extracción, para separar un producto de reacción bruto y sometiendo a una operación habitual de purificación, tal como cromatografía en columna y recristalización.
Los compuestos representados por la fórmula general (1) de la presente invención incluyen habitualmente isómeros tales como un isómero geométrico, un estereoisómero y un isómero óptico.
Además, la presente invención puede incluir un compuesto marcado con isótopos, que es idéntico al compuesto representado por la fórmula general (1), excepto por el hecho de que uno o más átomos están substituidos con uno
o más átomos que tienen una masa atómica o un número de masa específicos. Como ejemplos del isótopo que se ha de integrar en un compuesto según la presente invención, se pueden incluir isótopos del hidrógeno, del carbono, del nitrógeno, del oxígeno, del azufre, del flúor y del cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18Fy 36Cl, respectivamente. Un compuesto según la presente invención marcado con un isótopo específico, que incluye los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, por ejemplo un compuesto según la presente invención marcado con un radioisótopo tal como 3Hy 14C, es útil en un ensayo de distribución tisular de fármacos y/o un ensayo de distribución tisular de substratos. El isótopo tritiado (es decir, 3H) y el isótopo de carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferibles, ya que se preparan y detectan fácilmente. Más aún, si se usa en su lugar un isótopo más pesado, tal como hidrógeno pesado (es decir, 2H), mejora la estabilidad metabólica; por ejemplo, el tiempo medio in vivo aumenta o se reduce la dosis requerida. Debido a esto, se pueden esperar beneficios terapéuticos específicos. Se puede preparar, en general, un compuesto marcado con isótopos según la presente invención de acuerdo con la fórmula de reacción antes mencionada y/o el método descrito en los Ejemplos que se darán más adelante substituyendo un reactivo no marcado con isótopos con un reactivo marcado con isótopos de fácil adquisición.
Se utilizan un compuesto de fórmula general (1) y una sal del mismo en forma de una preparación farmacéutica general. Se prepara la preparación usando un diluyente o un excipiente habitualmente utilizados, tales como un rellenante, un agente expansor, un ligante, un agente humectante, un desintegrante, un surfactante y un lubricante.
La forma de dosificación de la preparación farmacéutica puede ser seleccionada entre diversas formas dependiendo del objetivo de la terapia. Como ejemplos típicos de la misma, se incluyen una tableta, una píldora, un polvo, un líquido, una suspensión, una emulsión, un gránulo, una cápsula, un supositorio y una inyección (líquido, suspensión, etc.), etc.
5 Cuando se forma una tableta con la preparación, se puede usar una amplia variedad de soportes convencionalmente conocidos en este campo. Como ejemplos de los mismos que pueden ser utilizados, se pueden incluir un excipiente, tal como lactosa, azúcar blanco, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y sílice; un ligante, tal como agua, etanol, propanol, jarabe simple, una solución de
10 glucosa, una solución de almidón, una solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona; un desintegrante, tal como almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminarano en polvo, hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de calcio, un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa; un agente supresor de la desintegración, tal como azúcar blanco, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; un promotor de la
15 absorción, tal como una base de amonio cuaternario y laurilsulfato de sodio; un agente humectante, tal como glicerina y almidón; un adsorbente, tal como almidón, lactosa, caolín, bentonita y sílice coloidal; y un lubricante, tal como talco purificado, un estearato, ácido bórico en polvo y polietilenglicol. Además, se puede recubrir una tableta con una película habitualmente empleada y se puede formar con ella una tableta con recubrimiento de azúcar, una tableta encapsulada en gelatina, una tableta con recubrimiento entérico, una tableta recubierta de película o una
20 tableta de doble capa y una tableta de múltiples capas, etc.
Cuando se forma una píldora con una preparación, se puede usar una amplia variedad de soportes convencionalmente conocidos en este campo. Por ejemplo, se pueden usar un excipiente, tal como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; un ligante, tal como goma arábiga en polvo,
25 tragacanto en polvo, gelatina y etanol, y un desintegrante, tal como laminarano y agar.
Cuando se forma un supositorio con una preparación, se puede usar una amplia variedad de soportes convencionalmente conocidos en este campo. Como ejemplos de los mismos, se pueden mencionar polietilenglicol, manteca de cacao, un alcohol superior, un éster de un alcohol superior, gelatina y un glicérido semisintetizado.
30 Se puede preparar una cápsula normalmente mezclando un principio activo con un soporte como se ha ejemplificado anteriormente y rellenando una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura y una cápsula blanda, con la mezcla según un método habitual.
35 Cuando se prepara la preparación como una inyección, preferiblemente se esterilizan un líquido, una emulsión y una suspensión y se hace que sean isotónicos con la sangre. Cuando una preparación adopta estas formas, se pueden usar todos los diluyentes habitualmente empleados en este campo. Por ejemplo, se pueden usar agua, alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado y éster de polioxietilensorbitán y ácido graso.
40 Obsérvese que, en este caso, una preparación farmacéutica puede contener una cantidad suficiente de sal, glucosa
o glicerina para preparar una solución isotónica, o se puede añadir un agente solubilizador general, un tampón y un agente calmante, etc. Además, si es necesario, una preparación farmacéutica puede contener un colorante, un conservante, un saborizante y un edulcorante, etc. y otros fármacos médicos.
45 La cantidad del compuesto de fórmula general (1) o de una sal del mismo contenida en una preparación farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitada y puede ser apropiadamente seleccionada dentro de un amplio margen; sin embargo, es normalmente de aproximadamente un 1 a un 70% en peso y preferiblemente de aproximadamente un 1 a un 30% en peso en una composición de la preparación.
50 El método de administración de una preparación farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitado. Se administra la preparación por un método seleccionado según la forma de dosificación, la edad y el sexo del paciente, otras afecciones y el grado de la enfermedad. Por ejemplo, en el caso de una tableta, una píldora, un líquido, una suspensión, una emulsión, un gránulo y una cápsula, la preparación es administrada por vía oral. En el
55 caso de una inyección, la preparación es inyectada por vía intravenosa sola o como mezcla con una reposición de fluidos habitualmente empleada, tal como glucosa y aminoácidos. Además, si es necesario, la preparación es individualmente inyectada intramuscular, subcutánea o intraperitonealmente. En el caso de un supositorio, la preparación es administrada por vía intrarrectal.
60 La dosis de la preparación farmacéutica de la presente invención es apropiadamente seleccionada dependiendo de la forma de dosificación, la edad y el sexo del paciente, otras afecciones y el grado de la enfermedad; sin embargo, puede ser normalmente de aproximadamente 0,1 a 10 mg por kg de peso al día en términos de cantidad de principio activo. Además, es deseable que el contenido en principio activo esté dentro del rango de aproximadamente 1 a 200
mg en una unidad de dosis de una preparación.
Se puede usar un compuesto según la presente invención en combinación con un fármaco médico (al que a partir de ahora se hará aquí referencia simplemente como un fármaco concomitante), tal como un agente terapéutico para la diabetes, un agente terapéutico para una complicación diabética, un agente hipolipemiante, un agente antihipertensor, un agente antiobesidad y un agente diurético, para obtener un aumento del efecto. El tiempo para la administración de un compuesto según la presente invención y un fármaco concomitante no está limitado y pueden ser administrados a un sujeto en el mismo momento y con un intervalo de tiempo. Además, se pueden integrar en un fármaco de combinación un compuesto según la presente invención y un fármaco concomitante. La dosis del fármaco concomitante puede ser apropiadamente seleccionada en base a la dosificación clínica. Más aún, la razón de mezcla de un compuesto según la presente invención y un fármaco concomitante puede ser apropiadamente seleccionada dependiendo del sujeto al que se han de administrar, la vía de administración, la enfermedad a la que se dirigen, el síntoma y la combinación, etc. Por ejemplo, cuando el sujeto al que se han de administrar es un humano, se puede usar el fármaco concomitante en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso en base al compuesto según la presente invención (1 parte en peso).
Obsérvese que los ejemplos del agente terapéutico para la diabetes incluyen una preparación de insulina (v.g., una preparación de insulina animal extraída de páncreas bovino y porcino, una preparación de insulina humana sintetizada en un proceso de ingeniería genética usando Escherichia coli o una levadura), un agente mejorador de la resistencia a la insulina (v.g., pioglitazona o un clorhidrato de la misma, troglitazona, rosiglitazona o un maleato de la misma, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011), un inhibidor de la ∀-glucosidasa (v.g., voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), un agente biguanida (v.g., metformina), un agente acelerador de la secreción de insulina (v.g., un agente de sulfonilurea, tal como tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida y glimepirida; repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida), un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) (v.g., sitagliptina o un fosfato de la misma, vildagliptina, alogliptina o un benzoato de la misma, denagliptina o una sal de ácido tosílico), GLP-1, un análogo de GLP-1 (exenatida, liraglutida, SUN-E7001, AVE010, BIM-51077, CJC1131), un inhibidor de la proteína tirosina fosfato (v.g., ácido vanádico) y un agonista #3 (v.g., GW-427353B, N5984).
Como ejemplos del agente terapéutico para una complicación diabética, se incluyen un inhibidor de la aldosa reductasa (v.g., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minarestat, fidarestat, ranirestat, SK-860, CT-112), un factor neurotrófico (v.g., NGF, NT-3, BDNF), un inhibidor de la PKC (v.g., LY-33353 1), un inhibidor de los AGE (v.g., ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766)), un agente eliminador de oxígeno activo (v.g., ácido tióctico) y un vasodilatador cerebral (v.g., tiaprida, mexiletina). Como ejemplos del agente hipolipemiante, se incluyen un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (v.g., pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o sus sales de sodio, un inhibidor de la escualeno sintasa y un inhibidor de la ACAT. Como ejemplos del agente antihipertensor, se incluyen un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (v.g., captopril, enalapril, alacepril, delapril, lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril), un antagonista de la angiotensina II (v.g., olmesartán, medoxomil, candesartán, cilexetil, losartán, eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán, tasosartán) y un antagonista del calcio (v.g., clorhidrato de nicardipina, clorhidrato de manidipina, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina, amlodipina).
Como ejemplos del agente antiobesidad, se incluyen un agente antiobesidad de acción central (v.g., fentermina, sibutramina, amfepramona, dexanfetamina, mazindol, SR-141716A), un inhibidor de la lipasa pancreática (v.g., orlistat), un supresor peptídico del apetito (v.g., leptina, CNTF (factor neurotrófico de los cuerpos ciliares)) y un agonista de la colecistoquinina (v.g., lintitript, FPL-15849). Como ejemplos del agente diurético, se incluyen un derivado de xantina (v.g., teobromina salicilato de sodio, teobromina salicilato de calcio), una preparación de tiazida (v.g., etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), una preparación de antialdosterona (v.g., espironolactona, triamtereno), un inhibidor de la anhidrasa carbónica (v.g., acetazolamida), una preparación de sulfonamida en clorobenceno (v.g., clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida y furosemida.
Como ejemplos preferibles del fármaco concomitante, se incluyen GLP-1, un análogo de GLP-1, un inhibidor de la ∀glucosidasa, un agente biguanida, un agente acelerador de la secreción de insulina y un mejorador de la resistencia a la insulina. Los fármacos concomitantes pueden ser usados en una combinación apropiada de dos o más de ellos.
Cuando se usa un compuesto según la presente invención en combinación con un fármaco concomitante, se puede reducir la dosis de estos fármacos medicamentosos dentro de un margen de seguridad en cuanto a reacciones adversas de los fármacos medicamentosos. En particular, se puede reducir el agente biguanida por debajo de una dosis general. Por consiguiente, se pueden prevenir de manera segura las reacciones adversas que causarían estos fármacos medicamentosos. Además, se pueden reducir las dosificaciones de v.g., un agente para las complicaciones diabéticas, un agente hipolipemiante o un agente antihipertensor. Como resultado, se pueden prevenir eficazmente las reacciones adversas que causarían estos fármacos medicamentosos.
El compuesto de la presente invención tiene un efecto antagonista del receptor GPR10 humano.
5 El compuesto de la presente invención tiene un fuerte efecto supresor sobre la defecación inducida por estrés en un modelo en rata de defecación inducida por estrés por restricción, que se usa como modelo del síndrome del intestino irritable, conocido como una de las enfermedades relacionadas con el estrés. Además, el compuesto de la presente invención tiene un fuerte efecto supresor sobre el comportamiento alimentario inducido por el estrés en un modelo en rata de comportamiento alimentario inducido por estrés por pellizcos en la cola, que se utiliza como modelo de
10 bulimia inducida por estrés.
El compuesto de la presente invención actúa de manera efectiva sobre una enfermedad relacionada con el estrés causada por una carga de estrés excesiva, incluyendo, por ejemplo, un trastorno del sistema respiratorio (v.g., asma bronquial, síndrome de hiperventilación), un trastorno gastrointestinal (v.g., síndrome del intestino irritable, atonía 15 gástrica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis, colitis ulcerativa), un trastorno del sistema cardiovascular (v.g., hipertensión esencial, hipotensión ortostática, arritmia, infarto de miocardio, angina de pecho), un trastorno endocrino/metabólico (v.g., obesidad, diabetes, hipertiroidismo), un trastorno del sistema nervioso (v.g., depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia, trastorno de conversión, trastorno disociativo, síndrome de estrés postraumático, dolor de cabeza de tipo migraña, disregulación 20 autonómica), un trastorno alimentario (v.g., bulimia nerviosa, anorexia nerviosa), un trastorno óseo/muscular (v.g., artritis reumatoide crónica, mialgia sistémica, irritación espinal, síndrome de tic, neurosis traumática), dermatopatía (v.g., dermatitis atópica, urticaria crónica, alopecia areata, prurito cutáneo), un trastorno del sistema urinario (v.g., enuresis, impotencia, cistitis hipersensible), un trastorno otorrinolaringológico (v.g., síndrome de Meniere, parestesia faringolaríngea, pérdida de audición, acúfenos, pérdida de voz, tartamudeo), un trastorno de la cavidad oral
25 (estomatitis, disodia oral, salivación anormal, síndrome neurótico de la prótesis dental), un trastorno oftálmico (v.g., glaucoma primario, vista cansada, tics palpebrales) y un trastorno ginecológico (v.g., dismenorrea, amenorrea, trastorno menstrual, trastorno menopáusico, frigidez).
Ejemplos
30 Para una mejor comprensión de la presente invención, se describirán a continuación Ejemplos de referencia, Ejemplos y Pruebas farmacológicas.
Ejemplo de referencia 1
35 Síntesis de etil-4-fenoxicarbonilamino-1-terc-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato
40 Se disolvió etil-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato (23,6 g) en cloruro de metileno (460 ml) y se añadieron piridina (13 ml) y clorocarbonato de fenilo (15 ml) enfriando a la temperatura del hielo, y se agitó la mezcla resultante durante una hora a la misma temperatura. Se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Después de lavar la capa orgánica secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada en este orden, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se
45 concentró a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo resultante, para obtener un precipitado por filtración. Se obtuvo el compuesto del título (10,57 g) como una substancia sólida incolora. Además, se concentró el filtrado a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo resultante por columna de gel de sílice de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 10:90 a 50:50). Se lavó el cristal bruto resultante con una mezcla solvente de éter dietílico-hexano, para obtener el compuesto del título (11,10 g) como una substancia sólida ligeramente
50 amarilla.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,32 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 3,02 (t, J=5,9Hz, 2H), 3,52 (t, J=5,9Hz, 2H), 4,18 (s ancho, 2H), 4,24 (c, J=7,1Hz, 2H), 7,13 (t, J=7,8Hz, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,37 (t, J=7,8Hz, 2H), 11,36 (s, 1H).
Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona
Se disolvió etil-4-fenoxicarbonilamino-1-terc-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato (5,0 g) en THF (50 ml) y se añadieron propargilamina (1,32 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) (0,2 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de confirmarse la producción de un intermediario 10 (urea) por TLC, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (5 ml) y se volvió a agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la solución de reacción ácido clorhídrico 6 N para neutralizarla y se concentró entonces la mezcla resultante. Se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo un precipitado por filtración. Se obtuvo el
15 compuesto del título (3,78 g) como un polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,48 (s, 9H), 2,18 (t, J=2,4Hz, 1H, 2,54 (t, 5,7Hz, 2H), 3,68 (t, J=5,7Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,69 (d, J=2,4Hz, 2H), 9,82 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo de referencia 3
Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino)-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidino-4-(3H)-ona
Se disolvió 6-(terc-butoxicarbonil)-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona (1,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (2,17 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) (0,76 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura 30 ambiente. Diez minutos después, se añadió (S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamina (0,93 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución de reacción a presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio al residuo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó a continuación sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por columna de gel de sílice de media
35 presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 20:80 a 90:10). Se obtuvo el compuesto del título (520 mg) como una substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,46 (s, 9H), 1,60 (d, J=6,7Hz, 3H), 2,30-2,61 (m, 3H), 3,44-3,71 (m, 2H), 4,15-4,36 (m, 2H), 4,88 (d, J=2,6Hz, 2H), 5,21-5,40 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,2Hz, 2H). 40
Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-3-propargil-2-(S)-[1-(4-clorofenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin4-(3H)-ona
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 3. Substancia amorfa incolora.
10 1H-RMN (CDCl3) ∃ppm: 1,47 (s, 9H), 1,57 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,35-2,60 (m, 3H), 3,50-3,70 (m, 2H), 4,15-4,35 (m, 2H), 4,85 (d, J=2,5H, 2H), 5,20-5,25 (m, 2H), 7,31 (s, 4H).
Ejemplo de referencia 5
15 Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-3-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona
Se disolvió etil-4-fenoxicarbonilamino-1-terc-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato (5,0 g) en THF (50
20 ml) y se añadieron dimetilhidrazina (1,46 ml) y DBU (0,2 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron dimetilhidrazina (0,73 ml) y DBU (0,2 ml) y se volvió a agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras confirmarse la producción de un intermediario (urea) por TLC, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (5 ml) y se volvió a agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la solución de reacción ácido clorhídrico 6 N para neutralizarla y se
25 concentró entonces la mezcla resultante. Se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 50:50 a 100:0). Se añadió éter dietílico a la substancia amorfa resultante, para obtener un precipitado por filtración. Se obtuvo el compuesto del título (3,34 g) como un polvo blanco.
30 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,48 (s, 9H), 2,48 (t, J=5,7Hz, 2H), 2,97 (s, 6H), 3,65 (t, J=5,7Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 9,20 (s ancho, 1H).
Ejemplo de referencia 6
35 Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3-dimetilamino-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Se disolvió 6-(terc-butoxicarbonil)-3-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona (1,0 g) en
tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (2,17 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) (0,76 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente. Diez minutos después, se añadió (S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamina (0,93 ml) y se volvió a agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se destiló la solución de reacción a presión reducida.
5 Se añadió al residuo una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 20:80 a 70:30). Se obtuvo el compuesto del título (990 mg) como una substancia amorfa incolora.
10 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,46 (s, 9H), 1,56 (d J=7,0Hz, 3H), 2,30-2,57 (m, 2H), 2,93-3,11 (m, 6H), 3,45-3,70 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 2H), 5,11-5,28 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,1Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 7
15 Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-3-dimetilamino-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamino]-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
20 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 6. Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,48 (s, 9H), 2,40-2,52 (m, 2H, 3,02 (s, 6H), 3,59 (t, J=5,7Hz, 2H), 4,20-4,25 (m, 2H), 4,63 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,01 (t, J=6,2Hz, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,57 (t, J=7,6Hz, 1H).
25 Ejemplo de referencia 8
Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-2-(S)-[1-(4-clorofenil)etilamino]-3-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-4-(3H)-ona
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 6. Substancia amorfa incolora.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,53 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,41-2,51 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,18-4,25 (m, 2H), 5,11-5,15 (m, 1H), 6,79 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 9
40 Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona
Se disolvió etil-4-fenoxicarbonilamino-1-terc-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato (3,0 g) en THF (30 ml) y se añadieron clorhidrato de O-metilhidroxilamina (3,2 g), trietilamina (5,35 ml) y DBU (0,3 ml) al solvente, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron clorhidrato de Ometilhidroxilamina (3,2 g) y trietilamina (5,35 ml) y se volvió a agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente 5 durante 6 horas. Tras confirmarse la producción de un intermediario (urea) por TLC, se añadió una solución 5 N de hidróxido de sodio (5 ml) y se volvió a agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la solución de reacción ácido clorhídrico 6 N y se neutralizó y concentró la mezcla resultante, para obtener un precipitado por filtración. Se disolvió el cristal bruto resultante en cloruro de metileno-metanol y se añadió acetato de etilo, para obtener un precipitado por filtración. Se purificó el cristal bruto resultante por cromatografía en columna
10 de gel de sílice de media presión (solvente: metanol:acetato de etilo = de 0:100 a 10:90). Se obtuvo el compuesto del título (2,21 g) como un polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,48 (s, 9H), 2,53 (t, J=5,7Hz, 2H), 3,67 (t, J=5,7Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 9,56 (s ancho, 1H).
15 Ejemplo de referencia 10
Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d)pirimidin-4-(3H)-ona
Se disolvió 6-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona (1,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) 25 (2,17 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) (0,76 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente. Diez minutos después, se añadió (S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamina (0,93 ml) y se volvió a agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se destiló la solución de reacción a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio al residuo y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre
30 sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 20:80 a 90:10). Se obtuvo el compuesto del título (788 mg) como una substancia amorfa ligeramente amarilla.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,43 (s, 9H), 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,31-2,60 (m, 2H), 3,39-3,64 (m, 2H), 3,85-4,40 (m, 5H), 35 5,13-5,31 (m, 1H), 5,61-6,00 (m, 1H), 7,40-7,58 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,3Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 11
Síntesis de 6-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxi-2-(S)-[1-(4-clorofenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-440 (3H)-ona
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10. Substancia amorfa incolora. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,57 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,35-2,60 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,15
Ejemplo de referencia 12
Síntesis de 2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Se disolvió 6-(terc-butoxicarbonil)-2-(S)-{(1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino)-3-dimetilamino-5,6,7,8
10 tetrahidropirido[4,3-D]pirimidin-4-(3H)-ona (990 mg) en cloruro de metileno (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) enfriando a la temperatura del hielo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Enfriando a la temperatura del hielo, se alcalinizó la mezcla de reacción con una solución de hidróxido de sodio y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Después de lavar la capa orgánica con solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, para obtener el compuesto del título (733 mg) como
15 una substancia amorfa incolora. Se usó el compuesto resultante en la siguiente reacción sin mayor purificación.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,56 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,25-2,50 (m, 2H), 2,92-3,12 (m, 8H), 3,57-3,73 (m, 2H), 5,12-5,29 (m, 2H), 6,83 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,2Hz, 2H).
20 Ejemplo de referencia 13
Síntesis de 2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
25 Se disolvió 6-(terc-butoxicarbonil)-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-4-(3H)-ona (788 mg) en cloruro de metileno (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) enfriando a la temperatura del hielo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Enfriando a la temperatura del hielo, se alcalinizó la mezcla de reacción con una solución de hidróxido de sodio y se extrajo la
30 mezcla con cloruro de metileno. Después de lavar la capa orgánica con solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, para obtener el compuesto del título (310 mg) como una substancia amorfa incolora. Se usó el compuesto resultante en la siguiente reacción sin mayor purificación.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,60 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,28-2,42 (m, 2H), 2,93-3,11 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 35 5,18-5,35 (m, 1H), 5,61 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,2Hz, 2H). No se observó H de amina.
Ejemplo de referencia 14
Síntesis de terc-butil-2,4-dioxo-3-(pirrolidin-1-il)-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidino-6(5H)-carboxilato 40
Bajo nitrógeno, se disolvió 1-terc-butil-3-etil-4-(fenoxicarbonilamino)-5,6-dihidropiridino-1,3-2M-dicarboxilato (6,14 g) en THF (50 ml) y se añadieron clorhidrato de 1-aminopirrolidina (2,31 g), trietilamina (6,58 ml) y 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,24 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se agitó la solución de reacción a 50°C durante 2 horas y a 68°C durante 3 horas. Tras confirmarse el 5 consumo de las materias primas por TLC o LC/MS, se añadió a la mezcla de reacción una solución 2 N de hidróxido de sodio (15,7 ml) a 0°C y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante dos días. A continuación, se agitó la solución a 50°C durante 3 horas y se volvió a añadir una solución 2 N de hidróxido de sodio (10 ml) a la misma temperatura. Se agitó la mezcla de reacción a 68°C durante 2 horas. Tras confirmarse que la reacción se había completado por TLC o LC/MS, se enfrío la solución hasta la temperatura ambiente, se añadieron ácido
10 clorhídrico 2 N (30 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró, concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice la solución, para obtener el terc-butil-2,4-dioxo-3-(pirrolidin-1-il)-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidino-6(5H)-carboxilato deseado en una cantidad de 3,19 g (rendimiento del 60%).
15 1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 11,10 (s ancho, 1H), 4,02 (s ancho, 2H), 3,50 (t ancho, J=5,68 Hz, 4H), 3,11 (t ancho, J=6,52 Hz, 2H), 2,37 (t ancho, J=5,68 Hz 2H), 1,84 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 15
20 Síntesis de 2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Se disolvió 6-(terc-butoxicarbonil)-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3
25 d]pirimidin-4-(3H)-ona (520 mg) en cloruro de metileno (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) enfriando hasta la temperatura del hielo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Enfriando hasta la temperatura del hielo, se alcalinizó la mezcla de reacción con una solución de hidróxido de sodio y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Después de lavar la capa orgánica con solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, para obtener el compuesto del título (402 mg) como una
30 substancia amorfa incolora. Se utilizó el compuesto resultante en la siguiente reacción sin mayor purificación.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,60 (d, J=6,8Hz, 3H), 2,30-2,57 (m, 3H), 2,96-3,18 (m, 2H), 3,63-3,79 (m, 2H), 4,87 (d, J=2,4Hz, 2H), 5,18-5,41 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,0Hz, 2H). No se observó H de amina.
35 Ejemplo de referencia 16
Síntesis de clorhidrato de 3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona
40 Se suspendió 6-(terc-butoxicarbonil)-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona (1,0 g) en ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (10 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se obtuvo un precipitado por filtración y se disolvió en etanol, y se destiló el solvente a presión reducida.
45 Se repitió esto tres veces, para obtener el compuesto del título (790 mg) como una substancia amorfa incolora. Se sometió el compuesto resultante a la siguiente reacción sin mayor purificación.
Ejemplo de referencia 17
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona
10 Se suspendió clorhidrato de 3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona (790 mg) en cloruro de metileno, se añadieron trietilamina (0,95 ml) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,42 ml) enfriando hasta la temperatura del hielo y se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y se concentró la mezcla resultante. Se añadió al residuo éter dietílico y se separó la materia insoluble por filtración, para obtener el compuesto del título (894 mg) como un polvo blanco. Se usó el compuesto resultante en la
15 siguiente reacción sin mayor purificación.
1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 2,46-2,60 (m, 2H), 2,90-3,12 (m, 1H), 3,41-3,92 (m, 2H), 3,94-4,38 (m, 2H), 4,38-4,64 (m, 2H, 7,43-7,58 (m, 4H), 11,41 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo de referencia 18
Síntesis de clorhidrato de 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona
25 Se suspendió 6-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona (1,0 g) en ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (10 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se destiló la solución de reacción a presión reducida. Se añadió metanol al residuo y se destiló el solvente a presión reducida. Se repitió esto tres veces, para obtener el compuesto del título (790 mg) como un polvo blanco. Se usó el
30 compuesto resultante en la siguiente reacción sin mayor purificación.
1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 2,62-2,72 (m, 2H), 3,22-3,35 (m, 2H), 3,68-3,79 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 9,56 (s ancho, 2H), 11,72 (s ancho, 1H).
35 Ejemplo de referencia 19
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona
Se suspendió clorhidrato de 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona (790 mg) en cloruro de metileno y se añadieron trietilamina (1,17 ml) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,43 ml) enfriando a la temperatura del hielo, y se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y se concentró la mezcla resultante. Se añadió éter dietílico al residuo y se obtuvo la materia insoluble por
1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 2,40-2,55 (m, 2H), 3,39-3,92 (m, 5H), 3,92-4,40 (m, 2H), 7,48 (d J=8,5Hz, 2H), 7,54 (d, 5 J=8,5Hz, 2H), 11,45 (s ancho, 1H).
Ejemplo de referencia 20
Síntesis de 1-(4-clorobenzoil)-4-piperidono-3-carboxilato de etilo 10
Se suspendió clorhidrato de 4-piperidono-3-carboxilato de etilo (10 g) en cloruro de metileno (250 ml), se añadieron trietilamina (16 ml) y cloruro de 4-clorobenzoílo (7,2 ml) y se agitó la mezcla resultante durante una hora enfriando a
15 la temperatura del hielo. Se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Después de lavar la capa orgánica con solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 33:67 a 50:50).
20 Se obtuvo el compuesto del título (15,95 g) como una substancia sólida incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,20-1,40 (m, 3H), 2,30-2,71 (m, 2H), 3,42-4,00 (m, 2H), 4,00-4,51 (m, 4H), 7,29-7,48 (m, 4H), 12,1 (s, 1H).
25 Ejemplo de referencia 21
Síntesis de etil-4-amino-1-(4-clorobenzoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato
30 Se disolvió 1-(4-clorobenzoil)-4-piperidono-3-carboxilato de etilo (15,9 g) en tolueno (200 ml), se añadieron acetato de amonio (12,0 g) y ácido acético (3,0 ml) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 5 horas mediante el uso de un aparato Dean-Stark. Se añadió a la solución de reacción una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con solución
35 salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se sometió el residuo resultante a fraccionación en columna de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 33:67 a 50:50). Se lavó el cristal bruto con éter dietílico, para obtener el compuesto del título (13,97 g) como un polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,07-1,36 (m, 3H), 2,25-2,52 (m, 2H), 3,31-3,98 (m, 2H), 4,01-4,49 (m, 4H), 7,30-7,48 (m, 40 4H). No se observó H de amina.
Síntesis de etil-4-fenoxicarbonilamino-1-(4-clorobenzoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato
Se disolvió etil-4-amino-1-(4-clorobenzoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato (7,0 g) en cloruro de metileno (140 ml), se añadieron piridina (6,0 ml) y clorocarbonato de fenilo (6,0 ml) enfriando a la temperatura del hielo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo la
10 mezcla con cloruro de metileno. Después de lavar la capa orgánica con una solución de ácido cítrico y solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se sometió el residuo resultante a fraccionación en columna de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 20:80 a 60:40). Se obtuvo el compuesto del título (8,35 g) como un polvo blanco.
15 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,20-1,44 (m, 3H), 2,98-3,23 (m, 2H), 3,38-3,94 (m, 2H), 4,06-4,54 (m, 4H), 7,13 (d, J=5,5Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,29-7,47 (m, 6H), 11,4 (s ancho, 1H).
Ejemplo de referencia 23
20 Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona
Se disolvió etil-4-fenoxicarbonilamino-1-(4-clorobenzoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxilato (200 mg) en THF (2
25 ml), se añadieron N,N-dimetilhidrazina (142 %l) y DBU (10 %l) y se agitó la mezcla resultante a 50°C durante 3 horas. Se añadió una solución 5 N de hidróxido de sodio (200 %l) y se volvió a agitar la mezcla resultante a 50°C durante la noche. Se añadió ácido acético (300 %l) a la solución de reacción para neutralizarla y se concentró entonces la solución de reacción. Se sometió el residuo resultante a fraccionación en columna de media presión (solvente: metanol:cloruro de metileno = de 0:100 a 7:93). Se obtuvo el compuesto del título (105 mg) como un polvo blanco.
30 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 2,47-2,69 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 3,53-4,02 (m, 2H), 4,04-4,51 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 4H), 9,03 (s ancho, 1H).
Ejemplo de referencia 24
35 Síntesis de (S)-terc-butil-4-oxo-3-(pirrolidin-1-il)-2-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3,4,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidino-6(5H)-carboxilato Bajo nitrógeno, se disolvió 2,4-dioxo-3-(pirrolidin-1-il)-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidino-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (1,5 g) en THF (50 ml) y se añadieron 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1 ml) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (2,96 g) a temperatura ambiente. Después de agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante un rato, se añadió (S)-1-(4-triclorofenil)etilamina (1,25 ml). Se agitó la
5 solución de reacción a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), para obtener el compuesto deseado (1,91 g, rendimiento del 84%).
10 1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 7,60 (d, J=8,24 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,24 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,24 Hz, 1H), 5,22 (dt, J=8,24, 7,00 Hz, 1H), 4,22-4,15 (m, 2H), 3,63-3,48 (m, 4H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,57 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 25
15 Síntesis de clorhidrato de 3-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-(1H,5H)-diona
20 Se disolvió 2,4-dioxo-3-(pirrolidin-1-il)-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidino-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (1,690 g) en cloruro de metileno (50 ml), se añadió HCl 4 N en acetato de etilo (10 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Precipitó una substancia sólida, que se filtró y secó para obtener el compuesto deseado cuantitativamente.
25 1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 11,40 (s ancho, 1H), 9,30 (s ancho, 2H), 4,00-3,50 (ancho, 2H), 3,28 (ancho, 2H), 3,12 (t ancho, J=6,54 Hz, 4H), 2,62 (ancho, 2H), 1,85 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 26
30 Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-(1H, 3H)-diona
Bajo nitrógeno, se disolvió clorhidrato de 3-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-(1H,5H)-diona
35 (1,370 g) en cloruro de metileno (20 ml) y se añadieron piridina (1 ml) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,64 ml) a 0°C. Después de agitar la solución a 0°C durante 45 minutos, se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente y se agitó la solución durante una hora y media. Se añadieron cloruro de metileno (10 ml) y piridina (1 ml) y se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se enfrió la solución de reacción hasta 0°C y se añadieron piridina (1 ml) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,6 ml), y se agitó la mezcla resultante a la misma
40 temperatura durante 2 horas y 50 minutos y se calentó a reflujo luego durante una hora. Tras confirmarse el consumo de las materias primas por TLC y LC/MS, se añadió agua. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. A continuación, se lavó la substancia sólida resultante con éter dietílico y acetato de etilo. Se recuperó la substancia sólida y se secó, para obtener el compuesto deseado en una cantidad de 1,03 g (rendimiento del 55%).
45 1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 11,2 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,36 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,36 Hz, 2H), 4,24 (ancho, 1H), 4,04 (ancho, 1H), 3,79 (ancho, 1H), 3,46 (ancho, 1H), 3,10 (ancho, 4H), 2,50 (ancho, 2H), 1,84 (ancho, 4H).
Síntesis de 3-etoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidino-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
5 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 14. 1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 11,6-11,4 (s ancho, 1H), 4,03 (c, J=7,08 Hz, 2H), 4,02 (ancho, 2H), 3,50 (t, J=5,68 Hz, 10 2H), 2,40 (t, J=5,68 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,22 (t, J=7,08 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 28
Síntesis de 3-etoxi-4-oxo-2-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3,4,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-6(5H)15 carboxilato de (S)-terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 24.
20 1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 7,61 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,16 Hz, 2H), 5,62 (d, J=7,68 Hz, 1H), 5,25 (dt, J=7,68, 5,36 Hz, 1H),4,34 (m, 2H), 4,24 (c, J=7,14 Hz, 2H), 3,60-3,49 (m, 2H), 2,52-2,40 (m, 2H), 3,11(d, J=5,36 Hz, 1H), 1,61 (d, J=5,36Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,41 (t, J=7,14 Hz, 3H).
25 Ejemplo de referencia 29
Síntesis de clorhidrato de 3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-(1H,5H)-diona
30 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 25.
1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 9,20 (s ancho, 2H), 4,05 (c, J=7,04 Hz, 2H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,29 (t, J=5,92 Hz, 2H), 2,64 (t ancho, J=5,92 Hz, 2H),1,23 (t, J=7,04 Hz, 3H). No se observó H de amina.
Síntesis de 3-dimetilamino-2-(3-fluoro-4-trifluorometilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
5 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12. Substancia amorfa incolora. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 2,41-2,45 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,04-3,06 (m, 3H), 3,68-3,69 (m, 2H), 4,63 (d, J=6,2Hz, 2H), 10 6,98 (t, J=6,0Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,57 (t, J=8,0Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 31
Síntesis de 2-(S)-[1-(4-clorofenil)etilamino]-3-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona 15
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12. Substancia amorfa incolora.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,53 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,35-2,48 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,03-3,09 (m, 2H), 3,633,72 (m, 2H), 5,09-5,17 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 32
25 Éster terc-butílico del ácido 3-(2-butinil)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
30 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,43 (d, J=8,22 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,22 Hz, 2H), 5,45 (d, J=6,84 Hz, 1H), 5,35 (cd, J=6,92, 6,84 Hz, 1H), 4,91 (dd, J=17,6, 2,42 Hz, 1H), 4,71 (dd, J=17,6, 2,42 Hz, 1H), 4,28 (d, J=17,12 Hz, 1H), 4,20 (d, J=17,12 Hz, 1H), 3,60 (ancho, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,47 (m ancho, 2H), 1,80 (t, J=2,42 Hz, 3H), 1,60 (d, J=6,92 Hz,
35 3H), 1,46 (s, 9H).
Éster terc-butílico del ácido 3-morfolin-4-il-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4Hpirido[4,3-d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
10 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,48 (s, 9H), 1,57 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,32-2,56 (m, 2H), 2,66-2,83 (m, 2H), 3,45-3,76 (m, 4H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,17-4,35 (m, 4H), 5,13-5,24 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,0Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,0Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 34
15 Éster terc-butílico del ácido 3-(3-butinil)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
20 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,59 (d, J=8,24 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 2H), 5,46 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,304,05 (m, 4H), 3,63 (ancho, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,60-2,40 (ancho, 2H), 1,98 (t, J=2,66 Hz, 1H), 25 1,57 (d, J=6,36 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 35
Éster terc-butílico del ácido 3-isopropoxi-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H30 pirido[4,3-d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
Ejemplo de referencia 36
Éster terc-butílico del ácido 4-oxo-3-fenoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,46 (s, 9H), 1,52 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,38-2,62 (m, 2H), 3,46-3,69 (m, 2H), 4,14-4,32 (m, 2H), 15 5,16-5,32 (m, 1H), 5,55 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,17 (dd, J=7,0Hz, 7,0Hz, 1H), 7,27-7,43 (m, 4H), 7,54 (d, J=8,0Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 37
20 Éster terc-butílico del ácido 2-[1-(4-clorofenil)propilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
25 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,94 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,35-2,58 (m, 2H), 3,47-3,69 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,11-4,30 (m, 2H), 4,89-4,96 (m, 1H), 5,62 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 4H). 30 Ejemplo de referencia 38 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,46 (s, 9H), 1,56 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,13-2,26 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,37-2,54 (m, 2H), 2,6840 2,86 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 2H), 3,43-3,65 (m, 2H), 4,12-4,27 (m, 4H), 5,10-5,22 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,42
Ejemplo de referencia 39
Éster terc-butílico del ácido 2-[2-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
10 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,46 (s, 9H), 1,78-2,02 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,23-2,45 (m, 2H), 2,46-2,60 (m, 1H), 3,40-3,57 (m, 1H), 3,58-3,69 (m, 1H), 3,71-3,86 (m, 4H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,15-4,37 (m, 2H), 5,12-5,21 (m, 1H), 7,17-7,32 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 40
Éster terc-butílico del ácido 2-[(R)-1-(4-clorofenil)propilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
25 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,94 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,35-2,58 (m, 2H), 3,47-3,69 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,11-4,30 (m, 2H), 4,89-4,96 (m, 1H), 5,62 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 41
30 Éster terc-butílico del ácido 4-oxo-3-(2-propinil)-2-[1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
35 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,46 (s, 9H), 1,60 (d, J=6,7Hz, 3H), 2,30-2,61 (m, 3H), 3,44-3,71 (m, 2H), 4,15-4,36 (m, 2H), 4,88 (d, J=2,6Hz, 2H), 5,21-5,40 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,2Hz, 2H).
Éster terc-butílico del ácido 3-dimetilamino-4-oxo-2-[1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
10 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,46 (s, 9H), 1,56 (d J=7,0Hz, 3H), 2,30-2,57 (m, 2H), 2,93-3,11 (m, 6H), 3,45-3,70 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 2H), 5,11-5,28 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,1Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 43
15 Éster terc-butílico del ácido 2-[1-(4-clorofenil)etilamino]-3-dimetilamino-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
20 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,53 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,41-2,51 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,18-4,25 (m, 2H), 5,11-5,15 (m, 1H), 6,79 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 4H). 25 Ejemplo de referencia 44 Éster terc-butílico del ácido 2-[1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,00-2,14 (m, 1H), 2,27-2,53 (m, 35 2H), 3,40-3,69 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,77 (dd, J=7,7, 7,7Hz, 1H), 5,71 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,12-7,35 (m, 4H).
Éster terc-butílico del ácido 2-[(S)-1-(4-clorofenil)propilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
10 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,94 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,35-2,58 (m, 2H), 3,47-3,69 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,11-4,30 (m, 2H), 4,89-4,96 (m, 1H), 5,62 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 46
15 Éster terc-butílico del ácido 2-[1-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluorobutilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4Hpirido[4,3-d]pirimidino-6-carboxílico
20 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,47 (s, 9H), 2,00-2,28 (m, 4H), 2,35-2,56 (m, 2H), 3,44-3,63 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16-4,32 (m, 2H), 5,01-5,15 (m, 1H), 5,65 (d, 8,1Hz, 1H), 7,20-7,38 (m, 4H). 25 Ejemplo de referencia 47 Éster terc-butílico del ácido 2-[1-(4-cianofenil)etilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,30-2,53 (m, 2H), 3,42-3,63 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,0735 4,24 (m, 2H), 5,15-5,29 (m, 1H), 5,80 (s ancho, 1H), 7,48 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,63 (d, 8,3Hz, 2H).
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-clorobencilamino)-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
10 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,48 (s, 9H), 2,54 (t ancho, J=5,5Hz, 2H), 3,61 (t, J=6,0Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,58 (d, J=6,0Hz, 2H), 5,75 (t ancho, J=6,0Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 49
15 Éster terc-butílico del ácido 3-metoxi-4-oxo-2-(4-trifluorometilbencilamino)-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
20 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,48 (s, 9H), 2,53 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,61 (t, J=6,0Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,69 (d, J=6,0Hz, 2H), 5,83 (t, J=6,0Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,0Hz, 2H). 25 Ejemplo de referencia 50 Éster terc-butílico del ácido 3-metoxi-2-[(S)-1-(4-metoxifenil)etilamino]-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,58 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,41-2,59 (m, 2H), 3,49-3,68 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 35 (s, 3H), 4,14-4,30 (m, 2H), 5,11-5,23 (m, 1H), 5,60 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H).
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-cianobencilamino)-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
10 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,47 (s, 9H), 2,50 (t, J=5,5Hz, 2H), 3,59 (t, J=5,5Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,70 (d, J=6,0Hz, 2H), 6,18 (t, J=6,0Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,0Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 52
15 Éster terc-butílico del ácido 2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
20 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,00-2,17 (m, 1H), 2,29-2,55 (m, 2H), 3,40-3,69 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,77 (dd, J=7,7, 7,7Hz, 1H), 5,71 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,14-7,37 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 53
Éster terc-butílico del ácido 3-metoxi-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)propilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,97 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,79-2,00 (m, 2H), 2,24-2,56 (m, 2H), 3,36-3,62 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,10-4,33 (m, 2H), 4,90-5,07 (m, 1H), 5,69 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,0Hz, 2H).
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-butinil)-2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4Hpirido[4,3-d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
10 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,91 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,84 (s, 3H), 1,95-2,16 (m, 1H), 2,26-2,52 (m, 2H), 3,39-3,65 (m, 2H), 4,07-4,36 (m, 2H), 4,78-4,84 (m, 2H), 4,92 (dd, J=7,3, 7,3Hz, 1H), 5,58 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 55
15 Éster terc-butílico del ácido 2-{[(4-clorofenil)ciclopropilmetil]amino}-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carboxílico
20 Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,37-0,56 (m, 2H), 0,58-0,71 (m, 2H), 1,41-1,27 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 2,29-2,52 (m, 2H), 3,42-3,66 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,12-4,31 (m, 2H), 4,37-4,46 (m, 1H), 5,85 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 4H).
25 Ejemplo de referencia 56
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-etoxibencilamino)-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,39-1,43 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,56 (s ancho, 2H), 3,54-3,67 (m, 2H), 3,96-4,06 (m, 5H), 4,23-4,33 (m, 2H), 4,48-4,53 (m, 2H), 5,56-5,65 (m, 1H), 6,88 (d, J=5,2Hz, 2H), 7,26 (d, J=5,2Hz, 2H).
3-Pirrolidin-1-il-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,59 (d, J=8,26 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,26 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,16 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 10 3,70-3,50 (m, 4H), 3,16-2,96 (m, 5H), 2,46-2,31 (m, 2H), 2,24-2,10 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,57 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 58
15 3-Etoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,6 (d, J=8,32 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,32 Hz, 2H), 5,59 (d, J=7,72 Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,33 (c, J=7,6Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 1,41 (t, J=7,16Hz, 3H), 1,60 (d, J=6,96 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 59
25 3-(2-Butinil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
30 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,59 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,49 (dd, J=8,16, 2,44 Hz, 2H), 5,42 (dd, J=6,8, 2,44 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,90 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4, 71 (d, J=17,3 Hz, 1H, 3,72 (d, J=16,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J=16,1 Hz, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,48-2,33 (m, 2H), 1,80 (t, J=2,44 Hz, 3H), 1,60 (d, J=6,8 Hz, 3H).
3-Isobutoxi-2-[(S)-1-(4-trilluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,05 (d, J=6,7Hz, 6H), 1,59 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,08-2,23 (m, 1H), 2,28-2,52 (m, 2H), 2,9510 3,10 (m, 2H), 3,64-3,77 (m, 2H), 3,90-4,08 (m, 2H), 5,16-5,28 (m, 1H), 5,60 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,3Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 61
15 2-[1-(4-Clorofenil)propilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,94 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,78-2,00 (m, 2H), 2,28-2,44 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,55-3,77 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,82-5,03 (m, 1H), 5,50-5,61 (m, 1H), 7,18-7,38 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 62
25 2-[(S)-1-(4-Clorofenil)etilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
30 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,58 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,32-2,53 (m, 2H), 2,95-3,13 (m, 2H), 3,61-3,80 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 5,11-5,26 (m, 1H), 5,56 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 4H).
2-[2-(4-Clorofenil)pirrolidin-1-il]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12. MS [M+H]+=361.
Ejemplo de referencia 64
2-[(R)-1-(4-Clorofenil)propilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d)pirimidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,94 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,78-2,00 (m, 2H), 2,29-2,52 (m, 2H), 2,91-3,11 (m, 2H), 3,59-3,79 (m, 20 2H), 4,04 (s, 3H), 4,88-4,99 (m, 1H), 5,59 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,18-7,37 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 65
2-[1-(4-Clorofenil)ciclopropilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona 25
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
30 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,30-1,39 (m, 4H), 2,44 (t, J=5,9Hz, 2H), 3,03 (t, J=5,9Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 7,20-7,31 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 66
35 3-Metoxi-2-[1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
Ejemplo de referencia 67
2-[(S)-1-(4-Clorofenil)etilamino]-3-(2-propinil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
10 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,57 (d, J=6,5Hz, 3H), 2,37-2,70 (m, 3H), 3,02-3,20 (m, 2H), 3,68-3,85 (m, 2H), 4,84 (d, J=2,2Hz, 2H), 5,17-5,32 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 4H).
15 Ejemplo de referencia 68 3-(3-Butinil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
20 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,57 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,92-1,98 (m, 1H), 2,28-2,54 (m, 2H), 2,57-2,77 (m, 2H), 2,92-3,08 (m, 2H), 3,57-3,74 (m, 2H), 3,97-4,19 (m, 2H), 5,17-5,32 (m, 1H), 5,40 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,41-7,63 (m, 4H).
25 Ejemplo de referencia 69
2-[1-(4-Clorofenil)-2-metilpropilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 2,00-2,17 (m, 1H), 2,25-2,52 (m, 2H), 2,9035 3,10 (m, 2H), 3,60-3,78 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,78 (dd, J=8,3, 8,3Hz, 1H), 5,69 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,11-7,34 (m, 4H).
2-[(S)-1-(4-Clorofenil)propilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
5 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,94 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,78-2,01 (m, 2H), 2,27-2,52 (m, 2H), 2,90-3,11 (m, 2H), 3,59-3,76 (m, 10 2H), 4,04 (s, 3H), 4,85-4,99 (m, 1H), 5,60 (d, J=8,0Hz 1H), 7,18-7,36 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 71
2-[1-(4-Clorofenil)-4,4,4-trifluorobutilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona 15
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,91-2,29 (m, 4H), 2,29-2,53 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,58-3,77 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,01-5,16 (m, 1H), 5,58 (d, 8,3Hz, 1H), 7,16-7,41 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 72
25 4-[1-(3-Metoxi-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)etil]benzonitrilo
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,59 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,21-2,51 (m, 2H), 3,58-3,76 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,27-4,45 (m, 2H), 5,14-5,28 (m, 1H), 5,56-5,72 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,54-7,70 (m, 2H).
2-[(S)-1-(4-Clorofenil)-2-metilpropilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
5 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,97-2,16 (m, 1H), 2,24-2,48 (m, 2H), 2,8810 3,08 (m, 2H), 3,57-3,77 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,78 (dd, J=8,3, 8,3Hz, 1H), 5,69 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,11-7,35 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 74
3-Metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)propilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona 15
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,97 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,81-2,00 (m, 2H), 2,22-2,52 (m, 2H), 2,88-3,11 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,92-5,08 (m, 1H), 5,64 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,0Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 75
25 3-(2-Butinil)-2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,91 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 2,00-2,17 (m, 1H), 2,17-2,47 (m, 2H), 2,87-3,06 (m, 2H), 3,54-3,73 (m, 2H), 4,77-4,86 (m, 2H), 4,93 (dd, J=7,3, 7,3Hz, 1H), 5,54 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,16-7,34 (m, 4H).
2-(4-Etoxibencilamino)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
5 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,42 (t, J=7,0Hz, 3H), 2,42-2,60 (m, 2H), 2,96-3,13 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,94-4,11 (m, 5H), 10 4,52 (d, J=5,4Hz, 2H), 5,50-5,65 (m, 1H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,18-7,32 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 77
Éster terc-butílico del ácido 3-isobutoxi-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,315 d]pirimidino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,61 (d, J=8,26 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,26 Hz, 2H), 5,63 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,23 (dc, J=7,6, 6,92 Hz, 1H), 4,24 (c, J=17,3 Hz, 2H), 4,07-3,98 (m, 2H), 3,61-3,45 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,59 (d, J=6,92 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,07 (d, J=6,06 Hz, 6H).
25 Ejemplo de referencia 78
Éster terc-butílico del ácido 2-((S)-1-ciclohexiletilamino)-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,88-1,31 (m, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,62-1,85 (m, 5H), 2,45-2,60 (m, 2H), 3,60 (t, J=5,7Hz, 2H), 35 3,90-4,02 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 5,22 (d, J=9,0Hz, 1H).
2-((S)-1-Ciclohexiletilamino)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
5 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12. 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,90-1,55 (m, 9H), 1,64-2,00 (m, 5H), 2,47 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,07 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,73 (s, 10 2H), 3,90-4,01 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,21 (d, J=8,9Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 80
Éster terc-butílico del ácido 2-((R)-1-ciclohexiletilamino)-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino15 6-carboxílico
Se llevó a cabo la síntesis del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 10.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,88-1,31 (m, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,62-1,85 (m, 5H), 2,45-2,60 (m, 2H), 3,60 (t, J=5,7Hz, 2H), 3,90-4,02 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 5,22 (d, J=9,0Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 81
25 2-((R)-1-Ciclohexiletilamino)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
30 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,90-1,55 (m, 9H), 1,64-2,00 (m, 5H), 2,47 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,07 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,90-4,01 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,21 (d, J=8,9Hz, 1H).
3-Metoxi-2-[2-(4-trifluorometilfenil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
5 Se obtuvo el compuesto del título del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 12. MS [M+H]+=359. 10
Ejemplo 1
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-ciano-2-fluorobenzoil)-3-propargil-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió 4-ciano-2-fluorobenzoato (658 mg) en DMF (20 ml) y se añadieron a la solución clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) (930 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (637,8 mg) 20 a 0°C. Después de agitar la solución de reacción a 0°C durante un rato, se añadió 2-(S)-{1-[4(trifluorometil)fenil]etilamino}-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona (1 g). Se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante durante 5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y se secó sobre sulfato de sodio. A continuación, se filtró y se concentró y se llevó a cabo la purificación por cromatografía en
25 columna (hexano:acetato de etilo = 1:1). Se disolvió la substancia purificada en cloruro de metileno (5 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 1 N en etanol (2 ml) y se concentró la mezcla resultante. Se lavó el residuo con éter dietílico:cloruro de metileno (1:1), para obtener el compuesto del título en una cantidad de 902,5 mg (rendimiento del 61%) como una substancia sólida blanca. Punto de fusión: 136-138°C.
30 Ejemplo 2
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-3-propargil-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió 2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-3-propargil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona (830 mg) en cloruro de metileno (40 ml) a 0°C. Se añadieron a la solución trietilamina (0,46 ml) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,28 ml). Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se 40 añadieron agua y una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo la mezcla resultante con cloruro de metileno y se secó sobre sulfato de sodio. Después de llevar a cabo una filtración y una concentración, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1). Se disolvió la substancia purificada en cloruro de metileno (10 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 1 N en etanol (2 ml) y se
Ejemplo 3
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-propargil-2-(S)-{1-[4-clorofenil]etilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,57 (d, J=1,8Hz, 3H), 2,35-2,75 (m, 3H), 3,45-4,70 (m, 4H), 4,75-4,95 (m, 2H), 5,20-5,30 15 (m, 2H), 7,20-7,50 (m, 8H).
Ejemplo 4
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-2-(3-fluoro-4-trifluorobencilamino)-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-420 (3H)-ona
Se disolvió 6-(4-clorobenzoil)-3-propargil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-2,4-diona (800 mg) en
25 tetrahidrofurano (16 ml), se añadieron hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (1,85 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) (0,71 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente. A los 10 minutos, se añadió 3-fluoro-4-trifluorometilbencilamina (0,90 ml) y se volvió a agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución de reacción a presión reducida. Se añadió al residuo una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo.
30 Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó a continuación sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 50:50 a 80:20), para obtener una substancia amorfa incolora (460 mg). Se combinó una substancia (860 mg) sintetizada por separado y se disolvió en etanol (15 ml) y se añadió ácido clorhídrico 1 N en etanol (2,50 ml). Después de concentrar, se añadió éter diisopropílico al residuo resultante para
35 formar un cristal. Se recristalizó el cristal bruto resultante con alcohol isopropílico. Se obtuvo el compuesto del título (367 mg) como un polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 2,36-2,46 (m, 1H), 2,46-2,75 (m, 2H), 3,35-4,06 (m, 2H), 4,16-4,66 (m, 2H), 4,72-4,76 (m, 2H), 4,85 (s ancho, 2H), 5,39-5,57 (m, 1H), 7,11-7,25 (m, 2H), 7,39 (s, 4H), 7,59 (t, 7,6Hz, 1H).
40 Síntesis de clorhidrato de 6-(4-ciano-2-fluorobenzoil)-3-dimetilamino-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 1,52 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,27-2,67 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 6H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,58-4,10 (m, 2H), 4,16-4,44 (m, 1H), 5,01-5,36 (m, 1H), 7,56-7,73 (m, 5H), 7,76-7,86 (m, 1H), 7,96-7,86 (m, 1H), 8,06-8,17 (m, 10 1H). No se observó HCl.
Ejemplo 6
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-3-dimetilamino-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-5,6,7,815 tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Polvo ligeramente amarillo; punto de fusión: 116-118°C (éter-acetato de etilo).
20 1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 1,54 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,33-2,52 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 1H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,25-4,40 (m, 1H), 5,25-5,50 (m, 1H), 7,45-7,53 (m, 4H), 7,63 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,70 (d, J=8,3Hz, 2H), 8,20-8,40 (m, 1H). No se observó HCl.
25 Ejemplo 7
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-3-dimetilamino-2-(3-fluoro-4-trifluorometilbencilamino)-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Polvo ligeramente amarillo; punto de fusión: 122-124°C (éter-acetato de etilo).
1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 2,40-2,55 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,40-3,60 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,0035 4,20 (m, 1H), 4,25-4,40 (m, 1H), 4,65-4,80 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,46-7,58 (m, 5H), 7,74 (t, J=7,9Hz, 1H), 8,70-9,00 (m, 1H). No se observó HCl.
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-2-(S)-[1-(4-clorofenil)etilamino]-3-dimetilamino-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Polvo ligeramente amarillo; punto de fusión: 121-123°C (éter-acetato de etilo).
10 1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 1,50 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,37-2,55 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 1H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,25-4,40 (m, 1H), 5,20-5,30 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,44-7,58 (m, 6H), 8,10-8,40 (m, 1H). No se observó HCl.
Ejemplo 9
15 Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-2-(S)-[1-(4-clorofenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)ona
20 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,56 (d, J=1,8Hz, 3H), 2,35-2,75 (m, 2H), 3,45-4,70 (m, 7H) 5,10-5,30 (m, 1H), 5,55-5,70 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 8H).
25 Ejemplo 10
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió 3-metoxi-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona (0,75 g) en cloruro de metileno (7 ml) y se añadieron diisopropilmetilamina 35 (0,45 ml) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,32 ml) mientras se agitaba enfriando a la temperatura del hielo. Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna de gel de sílice de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 0:100 a 50:50), para obtener una substancia
40 amorfa blanca (0,57 g).
Se disolvió el compuesto resultante en etanol y se añadió ácido clorhídrico 1 N en etanol (1,5 ml), y se concentró la mezcla resultante. Se disolvió el residuo resultante en una pequeña cantidad de etanol y se añadió éter, para formar un cristal. Se obtuvo el compuesto del título (0,49 g) como un cristal pulverulento blanco.
45 Punto de fusión: de 123 a 126°C.
Ejemplo 11
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-ciano-2-fluorobenzoil)-3-metoxi-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió a 3-metoxi-2-(S)-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamino}-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona (0,75 g) y 4-ciano-2-fluorobenzoato (0,40 g) en DMF (7 ml) diisopropilmetilamina (0,45 ml). Enfriando a la temperatura del hielo con agitación, se añadió hexafluorofosfato de O
15 (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (0,92 g). Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de 0:100 a 50:50). Se obtuvo una substancia amorfa blanca (1,04 g).
20 Se disolvió el compuesto resultante en etanol, se añadió ácido clorhídrico 1 N en etanol (2,5 ml) y se concentró la mezcla resultante. Se disolvió el residuo resultante en una pequeña cantidad de etanol y se añadió éter, para formar un cristal. Se obtuvo el compuesto del título (0,85 g) como un cristal pulverulento blanco.
25 Punto de fusión: de 120 a 122°C.
1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 1,54 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,24-2,45 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,67-3,91 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,27-4,39 (m, 1H), 5,20-5,33 (m, 1H), 7,58-7,72 (m, 5H), 7,76-7,84 (m, 1H), 7,97-8,50 (m, 1H), 8,24 (d, J=8,5Hz, 1H). No se observó HCl.
30 Se usaron materiales de partida correspondientes apropiados para producir los compuestos de los Ejemplos 122384 mostrados en la siguiente tabla del mismo modo que en los Ejemplos de referencia anteriores y que en los Ejemplos anteriores.
35 [Tabla 1]
Ejemplo
R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1)
12
-H -H -OCH3 -H -H 468
13
-H -H -Cl -H -H 472
14
-H -H -CF3 -H -H 506
15
-H -H -CN -H -H 463
16
-H -H -OCF3 -H -H 522
17
-H -H -CH3 -H -H 452
18
-H -H -F -H -H 456
19
-H -F -CF3 -H -H 524
20
-H -Cl -Cl -H -H 506
Ejemplo
R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1)
21
-H -H -Cl -H -H 486
22
-H -H -CF3 -H -H 520
23
-H -H -CH3 -H -H 466
24
-H -H -OCH3 -H -H 482
25
-H -H -F -H -H 470
26
-H -H -OCF3 -H -H 538
5
[Tabla 3]
Ejemplo
R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1)
27
-H -H -Cl -H -H 459
28
-H -H -CF3 -H -H 493
29
-H -H -OCF3 -H -H 509
30
-H -H -CH3 -H -H 439
31
-H -H -F -H -H 443
32
-H -F -CF3 -H -H 511
10
[Tabla 4]
Ejemplo
R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1)
33
-H -H -Cl -H -H 473
34
-H -H -CF3 -H -H 507
35
-H -H -CH3 -H -H 453
36
-H -H -OCH3 -H -H 469
37
-H -H -F -H -H 457
38
-H -H -OCF3 -H -H 523
Ejemplo
R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1)
39
-H -H -Cl -H -H 467
40
-H -H -CF3 -H -H 501
41
-H -H -OCF3 -H -H 517
42
-H -H -CH3 -H -H 447
43
-H -H -F -H -H 451
44
-H -F -CF3 -H -H 519
5
[Tabla 6]
Ejemplo
R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1)
45
-H -H -Cl -H -H 481
46
-H -H -CF3 -H -H 515
47
-H -H -CH3 -H -H 461
48
-H -H -OCH3 -H -H 477
49
-H -H -F -H -H 465
50
-H -H -OCF3 -H -H 531
10
[Tabla 7]
Ejemplo 51 52 53 54 55 56 57
R26 -H -F -H -H -H -H -H R27 -H -H -H -H -H -H -H R28 -CN -CN -CH3 -COCH3 -CF3 -OCF3 R29 -H -H -H -H -H -H -H R210 -H -H -H -H -H -H -H MS (M+1) 511 529 500 528 554 570 553
15
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
58
-H -H -CN -H -H 498
59
-F -H -CN -H -H 516
60
-H -H -CH3 -H -H 487
61
-H -H -COCH3 -H -H 515
62
-H -H -CF3 -H -H 541
63
-H -H -OCF3 -H -H 557
64
-H -H -H -H 540
5
[Tabla 9]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
65
-H -H -CN -H -H 506
66
-F -H -CN -H -H 524
67
-H -H -CH3 -H -H 495
68
-H -H -COCH3 -H -H 523
69
-H -H -CF3 -H -H 549
70
-H -H -OCF3 -H -H 565
71
-H -H -H -H 548
10
[Tabla 10]
-
N(CH3)2 536
-CH2C&CH 531
-
CH2C&CH 537
-OCH3 523
-
OCH3 529
-
N(CH3)2 506
-
CH2C&CH 501
-
OCH3 493
[Tabla 11]
512 50781 -CH2C&CH
82 -OCH3 499
83 -OCH3
485
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
84
-H -H -H -H -H 487
85
-H -H -CH3 -H -H 501
86
-H -H -Cl -H -H 521
87
-H -H -F -H -H 505
88
-H -H -OCH3 -H -H 517
89
-H -H -CF3 -H -H 555
90
-H -Cl -H -H -H 521
91
-H -CH3 -H -H -H 501
92
-H -H -CN -H -H 512
93
-H -CH3 -CH3 -H -H 515
94
-H -H -OCF3 -H -H 571
95
-F -H -CN -H -H 530
96
-H -CH3 -Cl -H -H 535
97
-H -Cl -CH3 -H -H 535
98
-H -H -OC2H5 -H -H 531
99
-H -H -SCH3 -H -H 533
100
-H -H -OCH(CH3)2 -H -H 545
5
[Tabla 13]
-H -H 554 102 -H -H -H -H 553
103 -H -H -H -H 554
104 -H -H -H -H 554
105 -H -H -H -H 569
537 107 537
108 531
109 538
110 538
556
112 586
[Tabla 15]
561 114 561
115 543
554 118
[Tabla 16]
507 121 544
122 527
123 543
124 554
125 489
126 538
[Tabla 17]
[Tabla 18]
502 135 502
136 523
137 526
138 555
527 140 532
551 142 539
143 542
144 542
145 489
146 588
147 538
[Tabla 20]
544 149 538
150 526
151 477 153
[Tabla 21]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
155
-H -H -H -H -H 512
156
-H -H -CH3 -H -H 526
157
-H -H -Cl -H -H 546
158
-H -H -F -H -H 530
159
-H -H -OCH3 -H -H 542
160
-H -H -CF3 -H -H 580
161
-H -Cl -H -H -H 546
162
-H -CH3 -H -H -H 526
163
-H -H -CN -H -H 537
164
-H -CH3 -CH3 -H -H 540
165
-H -H -OCF3 -H -H 596
166
-F -H -CN -H -H 555
167
-H -CH3 -Cl -H -H 560
168
-H -Cl -CH3 -H -H 560
169
-H -H -OC2H5 -H -H 556
170
-H -H -SCH3 -H -H 558
171
-H -H -OCH(CH3)2 -H -H 570
[Tabla 22]
-H -H 579
173 -H -H -H -H 578 174 -H -H
175 -H -H
-H -H 579
176 -H -H
-H -H 594
[Tabla 23]
562 178 562
179 556
180 563
181 563
581
183 611
[Tabla 24]
586 186
[Tabla 25]
532 192 569
193 564
194 552
195 568
196 579
197 514
563 199 595
200 597
201 567
202 581
514 204 565
[Tabla 27]
527 206 527
207 548
551 210
[Tabla 28]
576 213 564
214 567
215 567
216 514
613 218 563
569 220 563
221 551
222 502
223 609
224 543
225 543
[Tabla 30]
Ejemplo R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1) 226 -H -H -H -H -H466 227 -H -H -CH3 -H -H 480 228 -H -H -OCH3 -H -H 496 229 -H -H -CN -H -H 490 230 -H -H -CF3 -H -H 534 231 -H -H -Cl -H -H 500 232 -H -H -OCF3 -H -H 550 233 -H -Cl -Cl -H -H 536
234 -H -F -CF3 -H -H
[Tabla 31]
Ejemplo R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1) 235 -H -H -F -H -H498 236 -H -H -Cl -H -H 514 237 -H -H -CF3 -H -H 548 238 -H -H -OCH3 -H -H 510 239 -H -CF3 -H -CF3 -H 616
[Tabla 32]
Ejemplo
R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1)
240
-H -H -H -H -H 453
241
-H -H -CH3 -H -H 467
242
-H -H -OCH3 -H -H 483
243
-H -H -CN -H -H 478
244
-H -H -CF3 -H -H 521
245
-H -H -Cl -H -H 487
246
-H -H -OCF3 -H -H 537
247
-H -Cl -Cl -H -H 523
248
-H -F -CF3 -H -H 539
[Tabla 33]
Ejemplo R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1) 249 -H -H -F -H -H485 250 -H -H -Cl -H -H 501 251 -H -H -CF3 -H -H 535 252 -H -H -OCH3 -H -H 497 253 -H -CF3 -H -CF3 -H 603
Ejemplo
R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1)
254
-H -H -H -H -H 461
255
-H -H -CH3 -H -H 475
256
-H -H -OCH3 -H -H 491
257
-H -H -CN -H -H 486
258
-H -H -CF3 -H -H 529
259
-H -H -Cl -H -H 495
260
-H -H -OCF3 -H -H 545
261
-H -Cl -Cl -H -H 531
262
-H -F -CF3 -H -H 547
5
[Tabla 35]
Ejemplo
R21 R22 R23 R24 R25 MS (M+1)
263
-H -H -F -H -H 493
264
-H -H -Cl -H -H 509
265
-H -H -CF3 -H -H 543
266
-H -H -OCH3 -H -H 505
267
-H -CF3 -H -CF3 -H 611
10
[Tabla 36]
269 -N(CH3)2 472 270 -OCH3
271 -CH2C&CH
272 -N(CH3)2
273 -OCH3
[Tabla 37]
551 275 -OCH3 543
535276 -CH2C&CH
277 -N(CH3)2
540
278 -OCH3 527
279 -CH2C&CH
[Tabla 38]
281 -OCH3 593
537282 -CH2C&CH
283 -N(CH3)2 542
284 -OCH3 529
591 569286 -CH2C&CH
287 -N(CH3)2 574
288 -OCH3
561 535289 -CH2C&CH
[Tabla 40]
291 -OCH3
[Tabla 41]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 292 -H -H -H -H -H515 293 -H -H -CH3 -H -H 529 294 -H -H -Cl -H -H 549 295 -H -H -F -H -H533 296 -H -H -OCH3 -H -H 545 297 -H -H -CF3 -H -H 583 298 -H -Cl -H -H -H 549 299 -H -CH3 -H -H -H 529 300 -H -H -CN -H -H 540 301 -H -H -OCF3 -H -H 599 302 -F -H -CN -H -H 558 303 -H -CH3 -Cl -H -H 563 304 -H -Cl -CH3 -H -H 563 305 -H -H -OC2H5 -H -H 559 306 -H -H -SCH3 -H -H 561 307 -H -H -OCH(CH 3)2 -H -H 573 308 -H -H -H -H 582
309 -H -H -H -H 581
310 -H -H -H -H 582
311 -H -H -H -H 582
312 -H -H -H -H 597
565 293 565
559
582
[Tabla 43]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 363 -H -H -H -H -H495 364 -H -H -CH3 -H -H 509 365 -H -H -Cl -H -H 529 366 -H -H -F -H -H513 367 -H -H -OCH3 -H -H 525 368 -H -H -CF3 -H -H 563 369 -H -Cl -H -H -H 529 370 -H -CH3 -H -H -H 509 371 -H -H -CN -H -H 520 372 -H -CH3 -CH3 -H -H 523 373 -H -H -OCF3 -H -H 579 374 -F -H -CN -H -H 538 375 -H -CH3 -Cl -H -H 543 376 -H -Cl -CH3 -H -H 543 377 -H -H -OC2H5 -H -H 539 378 -H -H -SCH3 -H -H 541 379 -H -H -OCH(CH 3)2 -H -H 553 380 -H -H -H -H 562
381 -H -H -H -H 561
382 -H -H -H -H 562
383 -H -H -H -H 562 384 -H -H
[Tabla 44]
545
546
564
562
[Tabla 45]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 435 -H -H -H -H -H528 436 -H -H -CH3 -H -H 542 437 -H -H -Cl -H -H 562 438 -H -H -F -H -H546 439 -H -H -OCH3 -H -H 558 440 -H -H -CF3 -H -H 596 441 -H -Cl -H -H -H 562 442 -H -CH3 -H -H -H 542 443 -H -H -CN -H -H 553 444 -H -CH3 -CH3 -H -H 556 445 -H -H -OCF3 -H -H 612 446 -F -H -CN -H -H 571 447 -H -CH3 -Cl -H -H 576 448 -H -Cl -CH3 -H -H 576 449 -H -H -OC2H5 -H -H 572 450 -H -H -SCH3 -H -H 574 451 -H -H -OCH(CH 3)2 -H -H 586 452 -H -H -H -H 595
453 -H -H -H -H 594
454 -H -H -H -H 595 455 -H -H
456 -H -H
-H -H 610
[Tabla 46]
578 458 578
459 572
460 579
579
597
627
602
[Tabla 47]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
507
-H -H -H -H -H 473
508
-H -H -CH3 -H -H 487
509
-H -H -F -H -H 491
510
-H -H -OCH3 -H -H 503
511
-H -H -NHCOCH3 -H -H 530
512
-H -Cl -Cl -H -H 541
513
-F -H -CF3 -H -H 559
514
-Cl -H -H -H -H 507
515
-Cl -H -H -H -Cl 541
516
-H -OCH3 -H -H -H 503
517
-H -Cl -H -H -H 507
518
-H -CH3 -H -H -H 487
519
-H -CN -H -H -H 498
520
-H -F -H -H -H 491
521
-H -N(CH3)2 -H -H -H 516
522
-H -OC6H5 -H -H -H 565
523
-H -Cl -H -Cl -H 541
524
-H -CH3 -H -CH3 -H 501
525
-CH3 -CH3 -H -H -H 501
526
-Cl -Cl -H -H -H 541
527
-H -H -CN -H -H 498
528
-H -H -N(CH3)2 -H -H 516
529
-Cl -H -Cl -H -H 541
530
-CH3 -H -CH3 -H -H 501
531
-F -H -F -H -H 509
532
-H -OCH3 -OCH3 -H -H 533
533
-H -CH3 -CH3 -H -H 501
534
-H -F -F -H -H 509
535
-H -CF3 -F -H -H 559
536
-F -H -F -H -F 527
537
-H -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H 563
538
-H -F -F -F -H 527
539
-H -CF3 -H -H -H 541
540
-H -H -OC6H5 -H -H 565
541
-CN -H -H -H -H 498
542
-F -H -H -H -F 509
543
-F -F -H -H -H 509
544
-H -F -H -F -H 509
545
-Cl -H -F -H -H 525
546
-F -F -F -H -H 527
547
-H -OCF3 -H -H -H 557
548
-H -C6H5 -H -H -H 549
549
-H -OH -NHCOCH3 -H -H 546
550
-F -H -OCH3 -H -H 521
551
-F -H -H -Cl -H 525
552
-CF3 -H -F -H -H 559
553
-H -H -OC2H5 -H -H 517
554
-H -H -SCH3 -H -H 519
555
-SCH3 -H -H -H -H 519
556
-H -H -OCH(CH3)2 -H -H 531
557
-OCH3 -CH3 -OC6H5 -H -CH3 623
558
-H -H -C6H5 -H -H 549
559
-OCH3 -H -Cl -H -H 537
560
-OCH3 -H -H -Cl -H 537
561
-H -Cl -OCH3 -H -CH3 551
562
-H -H -SO2CH3 -H -H 551
563
-H -F -CF3 -H -H 559
564
-Cl -H -F -F -H 543
565
-Cl -H -Cl -F -H 559
566
-Cl -H -OCH3 -OCH3 -H 567
567
-Cl -H -H -SCH3 -H 553
568
-Cl -H -H -F -H 525
569
-H -H -N(C2H5)2 -H -H 544
570
-CH3 -H -OCH3 -H -H 517
571
-H -F -Cl -H -H 525
572
-H -H -CH=CH2 -H -H 499
573
-H -H -(CH2)3CH3 -H -H 529
574
-H -H -C(CH3)3 -H -H 529
575
-H -OCH3 -CH3 -H -H 517
576
-H -F -CH3 -H -H 505
577
-H -CH3 -Cl -H -H 521
578
-H -Cl -CH3 -H -H 521
579
-H -H -CH2OC6H5 -H -H
579
580
-H -H -(CH2)2CH3 -H -H 515
581
-H -H -OCH2C6H5 -H -H 579
582
-CH3 -OCH3 -H -H -H 517
583
-F -H -H -H -OCH3 521
584
-H -F -OCH3 -H -H 521
585
-F -H -Cl -H -H 525
586
-F -H -CH3 -H -H 505
587
-H -H -H -H 550
588
-H -H -H -H 550
-H -H -H -H550
591 -H
-H -H -H550
592 -H
-H -H -H554
593 -H
-H -H -H540
594 -CH3 -H
-H -H 585
595 -H
-H -H -H553
596 -H
-H -H -H551
597 -H
-H -H -H556
598 -CH3 -H
-H -H 583
599 -H -H
-H -H 612
600 -H -H
-H -H 556
601 -H -H
-H -H 538
602 -H -H
-H -H 539
603 -H -H
-H -H 540
604 -H -H
-H -H 539
605 -H -H
-H -H 540
606 -H -H
-H -H 574
607 -H -H
-H -H 558
608 -H -H
-H -H 559
609 -H -H
610 -H -H
-H -H 550
611 -H -H
-H -H 550
612 -H -H
-H -H 550
613 -H -H
-H -H 555 614 -H -H -H -H 553
-H -H -H -H553
616 -H
-H -H -H553
617 -H -H
-H -H 551 618
-H -H -H -H585 619 -H -H
-H -H 542
620 -H
-H -H -H539
621 -H -H
-H -H 540 622 -H -H -H -H 570
623 -H -H
-H -H 555
624 -H
-H -H -H613
625 -H
-H -H -H627
626 -H
-H -H -H -H539
-H -H -H -H539
629 -H
-H -H -H539
-H -H -H -H538 631 -H -H
-H -H 539 632 -H
-H -H -H540 633 -H
-H -H -H539 634
-H -H -H -H539 635 -H -H
-H -H 556 636 -H -H -H -H 572
[Tabla 48]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 637 -H -H -CH3 -H -H 501 638 -H -H -Cl -H -H 521 639 -H -H -F -H -H505 640 -H -H -OCH3 -H -H 517 641 -H -Cl -Cl -H -H 555
493 643 493
644 545
645 488
646 488
553
[Tabla 50]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 648 -H -H -H -H -H503 649 -H -H -CH3 -H -H 517 650 -H -H -Cl -H -H 537 651 -H -H -F -H -H521 652 -H -H -OCH3 -H -H 533 653 -H -H -CN -H -H 528 654 -H -F -H -H -H521
[Tabla 51]
547 657
[Tabla 52]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 659 -H -H -Cl -H -H 533 660 -H -OC2H5 -OC2H5 -H -H 587 661 -H -H -NHCOCH3 -H -H 556 662 -H -H -SO2CH3 -H -H 577 663 -H -H -H -H 568
664 -H -H
-H -H 564 665 -H -H -H -H 565
666 -H -H -H -H 565
[Tabla 53]
539 668 569
557
[Tabla 54]
Ejemplo R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 671 -H -H -H -H474 672 -C6H5 -H -H -H 550 673 -CH3 -H -H -H 488 674 -H -H -H -CH3 488 675 -H -H -H -F492 676 -H -C6H5 -H -H 550 677 -H -CH3 -H -H 488 678 -H -OCH3 -H -H 504 679 -H -F -H -H492 680 -H -Cl -H -H 508 681 -H -CN -H -H 499 682 -H -H -H543
683 -H
-H -H 543 684 -H -H -H 540
[Tabla 55]
Ejemplo
R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
685
-H -H -H -H 474
686
-OCH3 -H -H -H 504
687
-H -Cl -H -H 508
688
-H -Cl -Cl -H 542
689
-C6H5 -H -H -H 550
690
-H -C6H5 -H -H 550
691
-H -H -C6H5 -H 550
692
-H -H -H -CH3 488
693
-H -CH3 -H -H 488
694
-Cl -Cl -H -H 542
695
-H -CF3 -H -H 542
696
-H -OH -Cl -H 524
697
-H -H -CH3 -H 488
698
-H -OH -H -H 490
699
-OH -CH3 -H -H 504
700
-OH -H -Cl -H 524
701 -H -OCH3 -H -H 504 702 -H
-H -H 539 703 -H -H -H 551
-H -H -H551
705 -H -H
-H 556
-H -H -H543
[Tabla 56]
Ejemplo R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 707 -H -H -H -H474 708 -H -Cl -H -H 508 709 -H -C6H5 -H -H 550 710 -F -H -H -H492 711 -H -OH -CH3 -H 504 712 -CH3 -H -H -H 488 713 -CH3 -H -H 606
714 -H
-H -H 559
[Tabla 57]
553
717 537 719
[Tabla 58]
524 724 524
725 524
726 524
727 524
728 524
554
730 554 732
[Tabla 59]
Ejemplo R23 R24 R25 R26 R27 MS (M+1) 734 -H -H -H -H -H513 735 -H -H -Cl -H -OCH3 577 736 -H -H -H -H -OCH3 543 737 -CH3 -H -H -H -H 527 738 -H -H -OCH3 -H -H 543 739 -H -H -Cl -H -H 547 740 -CH3 -H -H -OCH3 -H 557
[Tabla 60]
513 742 569
527 744 527
745 513
[Tabla 61]
Ejemplo
R23 R24 R25 R26 R27 MS (M+1)
747
-H -H -CH3 -H -H 543
748
-Cl -H -H -H -H 563
749
-CH3 -H -H -H -H 543
750
-H -H -CF3 -H -H 597
751
-H -F -H -H -H 547
752
-H -H -H -H -H 529
753
-H -H -H -F -H 547
754
-H -H -H -OCH3 -H 559
755
-H -H -H -Cl -H 563
[Tabla 62]
529 757 529
758 563
759 529 512
Ejemplo
R23 R24 R25 R26 R27 MS (M+1)
760
-H -H -H -H -H 512
761
-H -H -OCH3 -H -H 542
762
-H -H -Cl -H -H 546
763
-H -H -F -H -H 530
764
-H -H -H -H -H 526
765
-H -H -CH3 -H -H 526
766
-H -H -OCF3 -H -H 596
767
-H -OCH3 -H -H -H 542
768
-H -Cl -H -H -H 546
769
-H -H -H -OCH3 -H 542
770
-H -H -H -Cl -H 546
771
-H -H -OCH3 -OCH3 -H 572
772
-H -CH3 -H -H -H 526
773
-H -H -H -CH3 -H 526
774
-H -H -H -OCH3 -H 556
775 776
-H -H -H -H -H -Cl -N(CH3)2 -H -H -H 555 560
777
-H -H -F -H -H 544
778
-H -H -OCH3 -H -H 556
779
-H -OCH3 -H -H -H 556
5
[Tabla 64]
526
[Tabla 65]
573 794 -H -H 562
795 -H -H 560
Ejemplo R23 R24 R25 MS (M+1) 796 -H -H -H 463 797 -CH3 -H -C6H5 553 798 -CF3 -H -C6H5 607 799 -CH3 -H -H 477 800 -CF3 -H -CH3 545 801 -CH3 -H -CH3 491 802 -CH3 -H
587
-H -H 560
[Tabla 67]
Ejemplo R23 R24 R25 MS (M+1) 804 -H -H -H 479 805 -CH3 -H -H 493 806 -Cl -H -H 513 807 -H -H -Cl 513 808 -H -H -C6H5 555 809 -OCH3 -H -H 509 810 -Cl -Cl -Cl 581 811 -H -CH3 -H 493 812 -H -H -COCH3 521 813 -H -H -OCH3 509 814 -H -H
556 815 -H -H 556
[Tabla 69]
540 821 540
540
540
570
[Tabla 70]
542 833 556
834 542
556
836 586 838
[Tabla 71]
Ejemplo R22 R24 MS (M+1) 844 -H -H 480 845 -H -CH3 494 846 -CH3 -CH3 508 847 -C6H5 -CH3 570 848 -CH3 638
-H 565 850
-H 563
-
H 549
[Tabla 72]
Ejemplo R22 R24 MS (M+1) 852 -H -H 480 853 -C6H5 -H 556 854 -CH3 -H 494 855 -H 557
-H 590 857 -H 562
858 -H 570
[Tabla 73]
860 530
861 530
[Tabla 74]
477 871 477
872 477
873 463
874 463
Ejemplo R22 R24 MS (M+1) 875 -CH3 -CF3 546 876 -CH3 -H 478 877 -H -C6H5 540 878 -CH3 -CH3 492 879 -C6H5 -CH3 554 880 -H -H 464 881 -H
570
[Tabla 76]
478 883 554
590 885 464
886 540
[Tabla 78]
[Tabla 79]
Ejemplo R21 R24 R25 MS (M+1) 894 -CH3 -H -C6H5 553 895 -CH3 -H -H 477 896 -H -H -H 463 897 -CH3 -H -CH3 491 898 -CH3 -H
543 899 -CH3 -H 559
Ejemplo R21 R24 R25 MS (M+1) 900 -CH3 -H -C6H5 553 901 -CH3 -H -H 477 902 -C2H5 -H -CH3 505 903 -C6H5 -H -H 539 904 -CH3 -H -CH3 491 905 -C(CH3)3 -H -CH3 533 906 -CH3 -H -C(CH3)3 533 907 -CH3 -H
908 -CH3 -H 543
[Tabla 81]
[Tabla 82]
525
[Tabla 83]
462
[Tabla 84]
514 956 528
957 528
958 528
959 542
960 528
528
962 542 964
[Tabla 85]
517
531
[Tabla 86]
584
1000 522 1002
[Tabla 87]
1011 513
1012 543 1014
451
[Tabla 88]
531
513
537
525
[Tabla 89]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 1069 -H -H -H -H -H 501 1070 -H -H -CH3 -H -H 515 1071 -H -H -Cl -H -H 535 1072 -H -H -F -H -H 519 1073 -H -H -OCH3 -H -H 531 1074 -H -H -CF3 -H -H 569 1075 -H -Cl -H -H -H 535 1076 -H -CH3 -H -H -H 515 1077 -H -H -CN -H -H 526 1078 -H -H -OCF3 -H -H 585 1079 -F -H -CN -H -H 544 1080 -H -CH3 -Cl -H -H 549 1081 -H -Cl -CH3 -H -H 549 1082 -H -H -OC2H5 -H -H 545 1083 -H -H -SCH3 -H -H 547 1084 -H -H -OCH(CH 3)2 -H -H 559 1085 -H -H -H -H 568
1086 -H -H -H -H 567
1087 -H -H -H -H 568
1088 -H -H -H -H 568
1089 -H -H -H -H 583
551 1091 551
1092 545
552
552
600
575
557
Ejemplo 1139 1140 1141 1142 1143
R26 -H -H -H -F -H R27 -H -H -H -H -H R28 -CH3 -Cl -CN -CN R29 -H -H -H -H -H R210 -H -H -H -H -H MS (M+1) 549 569 560 578 601
5
[Tabla 92]
586 1145 609
1146 609
592 1148 586
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 1149 -H -H -H -H -H 495 1150 -H -H -CH3 -H -H 509 1151 -H -H -Cl -H -H 529 1152 -H -H -F -H -H 513 1153 -H -H -OCH3 -H -H 525 1154 -H -H -CF3 -H -H 563 1155 -H -Cl -H -H -H 529 1156 -H -CH3 -H -H -H 509 1157 -H -H -CN -H -H 520 1158 -H -CH3 -CH3 -H -H 523 1159 -H -H -OCF3 -H -H 579 1160 -F -H -CN -H -H 538 1161 -H -CH3 -Cl -H -H 543 1162 -H -Cl -CH3 -H -H 543 1163 -H -H -OC2H5 -H -H 539 1164 -H -H -SCH3 -H -H 541 1165 -H -H -OCH(CH 3)2 -H -H 553 1166 -H -H
-H -H 562
1167 -H -H -H -H 561
1168 -H -H -H -H 562
1169 -H -H -H -H 562
1170 -H -H -H -H 577
545 1172 545
1173 539
1174 546
1175 546
1176 564
594 1178 569
1179 569
551
Ejemplo 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238
R26 -H -H -H -H -F -H -H -H -F -F -OCH3 -H -F -H -H -H -H -H -H R27 -H -H -H -Cl -H -CN -N(CH3)2 -CH3 -H -H -H -H -H -F -CH3 -Cl -H -H R28 -H -CH3 -OCH3 -Cl -CF3 -H -H -CH3 -F -H -Cl -N(C2H5)2 -OCH3 -CH3 -Cl -CH3 -OC2H5 -SCH3 R29 -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H R210 -H -H -H -H -H -H -H -H -F -F -H -H -H -H -H -H -H -H -H MS (M+1) 481 495 511 549 567 506 524 509 535 517 545 552 529 513 529 529 525 527 547
1239
-H -H -H 548
1240
-H -H -H 473
1241
-H -H -H 558
1242
-H -H -H
1243
-H -H -H 548
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1244
-H -H -CH3 -H -H 525
1245
-H -H -Cl -H -H 545
1246
-H -H -F -H -H 529
1247
-H -H -CN -H -H 536
5
[Tabla 97]
537 1249 541
1250 550
1251 520
532 1253 532
1254 532 1256
[Tabla 98]
Ejemplo 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325
R26 -H -H -H -H -F -H -H -F -OCH3 -H -F -H -H -H -H -H -H R27 -H -H -H -Cl -H -CN CH3 -H -H -H -H -F CH3 -Cl -H -H R28 -H -CH3 -OCH3 -Cl -CF3 -H -CH3 -F -Cl -CH=CH2 -OCH3 -CH3 -Cl -CH3 -OC2H5 -SCH3 R29 -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H R210 -H -H -H -H -H -H -H -F -H -H -H -H -H -H -H -H -H MS (M+1) 486 500 516 554 572 511 514 540 550 512 534 518 534 534 530 532 553
1326
-H -H -H 554
1327
-H -H -H 563
1328
-H -H -H 563
1330 555
1331 525
[Tabla 100]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1387
-H -H -H -H -H 541
1388
-H -H -CH3 -H -H 555
1389
-H -H -OCH3 -H -H 571
1390
-H -Cl -Cl -H -H 609
1391
-F -H -CF3 -H -H 627
1392
-H -CN -H -H -H 566
1393
-H -N(CH3)2 -H -H -H 584
1394
-H -CH3 -CH3 -H -H 569
1395
-F -H -F -H -F 595
1396 -F -H -H -H -F 577 1397 -OCH3 -H -Cl -H -H 605 1398 -H -H -N(C2H5)2 -H -H 612 1399 -H -H -CH=CH2 -H -H 567 1400 -F -H -OCH3 -H -H 589 1401 -H -F -CH3 -H -H 573 1402 -H -CH3 -Cl -H -H 589 1403 -H -Cl -CH3 -H -H 589 1404 -H -H -OC2H5 -H -H 585 1405 -H -H -SCH3 -H -H 587 1406 -H
-H -H 607
1407 -H -H -H 608
1408
-H -H -H 642
1409
-H -H -H 609
1410
-H -H -H 618
1411
-H -H -H 618
1412
-H -H -H 618
1413
-H -H -H 608
[Tabla 101]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1414
-H -H -CH3 -H -H 585
1415
-H -H -Cl -H -H 605
1416
-H -H -F -H -H 589
1417
-H -H -CN -H -H 596
597 1419 601
1420 610
1421 580
1422 592
1423 592
1424 592
1425 581
598 1427 597
1428 610
1429 638 1431
[Tabla 103]
Ejemplo R21 MS (M+1) 1475 -CH2C=CCH3 495 1476 -(CH2)2C&CH 495 1477 -OC2H5 487 1478 -OCH 2CH(CH3)2 515 1479
[Tabla 104]
Ejemplo
R21 MS (M+1)
1480
-(CH2)2C&CH 525
1481
-OC2H5 517
1482
-OCH2CH(CH3)2 545
[Tabla 106]
Ejemplo R21 MS (M+1) 1486 -CH2C&CCH3 472 1487 -OC2H5 464 1488 -OCH2CH(CH3)2 492 1489 -OCH(CH 3)2 478 1490
[Tabla 107]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1491
-H -H -H -H -H 439
1492
-H -H -CH3 -H -H 453
1493
-H -H -OCH3 -H -H 469
1494
-H -Cl -Cl -H -H 508
1495
-F -H -CF3 -H -H 525
1496
-H -CN -H -H -H 464
1497
-H -N(CH3)2 -H -H -H 482
1498
-H -CH3 -CH3 -H -H 467
1499
-F -H -F -H -F 493
1500
-F -H -H -H -F 475
1501
-OCH3 -H -Cl -H -H 503
1502
-H -H -N(C2H5)2 -H -H 510
1503
-H -H -CH=CH2 -H -H 465
1504
-F -H -OCH3 -H -H 487
1505
-H -F -CH3 -H -H 471
1506
-H -CH3 -Cl -H -H 487
1507
-H -Cl -CH3 -H -H 487
1508
-H -H -OC2H5 -H -H 483
1509
-H -H -SCH3 -H -H 485
1510
-H -H -H 505
1511
-H -H -H 506
1512
-H -H -H 507
1513
-H -H -H 516
1514
-H -H -H 516
1515
-H -H -H 516
1516
-H -H -H 506
[Tabla 108]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1517
-H -H -CH3 -H -H 483
1518
-H -H -Cl -H -H 503
1519
-H -H -F -H -H 487
1520
-H -H -CN -H -H 494
495 1522 499
1523 509
1524 478
1525 490
1526 490
1527 490
1528 479
496 1530 495
1531 508
1532 534 1534
538
508
493
509
496
[Tabla 110]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 1585 -H -H -H -H -H 467 1586 -H -H -CH3 -H -H 481 1587 -H -H -OCH3 -H -H 497 1588 -H -H -Cl -Cl -H 535 1589 -H -H -CF3 -H -F 553 1590 -H -H -H -CN -H 492 1591 -H -H -H -N(CH3)2 -H 510 1592 -H -H -CH3 -CH3 -H 495 1593 -F -H -F -H -F 521 1594 -F -H -H -H -F 503 1595 -H -H -Cl -H -OCH3 531 1596 -H -H -N(C2H5)2 -H -H 538 1597 -H -H -CH=CH2 -H -H 493 1598 -H -H -OCH3 -H -F 515 1599 -H -H -CH3 -F -H 499 1600 -H -H -Cl -CH3 -H 515 1601 -H -H -CH3 -Cl -H 515 1602 -H -H -OC2H5 -H -H 511 1603 -H -H -SCH3 -H -H 513 1604 -H -H
-H -H 533 1605 -H -H -H -H 534
1606 -H -H -H -H 568
1607
-H -H -H 535
1608
-H -H -H 544
1609
-H -H -H 544
1610
-H -H -H 544
1611
-H -H -H 534
[Tabla 111]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1612
-H -H -CH3 -H -H 511
1613
-H -H -Cl -H -H 531
1614
-H -H -F -H -H 515
1615
-H -H -CN -H -H 522
[Tabla 112]
523
527 1619
[Tabla 113]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1680
-H -H -H -H -H 435
1681
-H -H -CH3 -H -H 449
1682
-H -H -OCH3 -H -H 465
1683
-H -Cl -Cl -H -H 503
1684
-F -H -CF3 -H -H 521
1685
-H -CN -H -H -H 460
1686
-H -N(CH3)2 -H -H -H 478
1687
-H -CH3 -CH3 -H -H 463
1688
-F -H -F -H -F 489
1689
-F -H -H -H -F 471
1690
-OCH3 -H -Cl -H -H 499
1691
-H -H -N(C2H5)2 -H -H 506
1692
-H -H -CH=CH2 -H -H 461
1693
-F -H -OCH3 -H -H 483
1694
-H -F -CH3 -H -H 467
1695
-H -CH3 -Cl -H -H 483
1696
-H -Cl -CH3 -H -H 483
1697
-H -H -OC2H5 -H -H 479
1698 -H -H -SCH3 -H -H 481 1699 -H -H
-H -H 501 1700 -H -H -H -H 502
1701 -H -H -H -H 536
1702 -H -H -H -H 503
1703 -H -H -H -H 512
1704 -H -H -H -H 512
1705 -H
-H -H -H512
1706 -H -H
-H -H 501
1707 -H -H
-H -H 502
[Tabla 114]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1708
-H -H -CH3 -H -H 479
1709
-H -H -Cl -H -H 499
1710
-H -H -F -H -H 483
1711
-H -H -CN -H -H 490
491 1713 495
1714 504
1715 474
1716 486
1717 486
1718 486
1719 475
492 1721 491
1722 504
1723 530 1725
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 1776 -H -H -H -H -H 416 1777 -H -H -CH3 -H -H 430 1778 -H -H -OCH3 -H -H 446 1779 -H -Cl -Cl -H -H 484 1780 -F -H -CF3 -H -H 502 1781 -H -CN -H -H -H 441 1782 -H -N(CH3)2 -H -H -H 459 1783 -H -CH3 -CH3 -H -H 444 1784 -F -H -F -H -F 470 1785 -F -H -H -H -F 452 1786 -OCH3 -H -Cl -H -H 480 1787 -H -H -N(C2H5)2 -H -H 487 1788 -H -H -CH=CH2 -H -H 442 1789 -H -H -Cl -H -H 450 1790 -F -H -OCH3 -H -H 464 1791 -H -F -CH3 -H -H 448 1792 -H -CH3 -Cl -H -H 464 1793 -H -Cl -CH3 -H -H 464 1794 -H -H -OC2H5 -H -H 460 1795 -H -H -SCH3 -H -H 462 1796 -H -H -H 482
1797 -H -H -H 483
1798 -H -H -H 484
1799 -H -H -H 493
1800 -H -H -H 493
1801 -H -H -H 493
1802 -H -H -H 483
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1803
-H -H -CH3 -H -H 460
1804
-H -H -Cl -H -H 480
1805
-H -H -F -H -H 464
1806
-H -H -CN -H -H 471
5
[Tabla 118]
472 1808 476
1809 485
455 1811 467
1812 467
467
[Tabla 119]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 1870 -H -H -H -H -H 425 1871 -H -H -CH3 -H -H 439 1872 -H -H -OCH3 -H -H 455 1873 -H -Cl -Cl -H -H 494 1874 -F -H -CF3 -H -H 511 1875 -H -CN -H -H -H 450 1876 -H -N(CH3)2 -H -H -H 468 1877 -H -CH3 -CH3 -H -H 453 1878 -F -H -F -H -F 479 1879 -F -H -H -H -F 461 1880 -OCH3 -H -Cl -H -H 489 1881 -H -H -N(C2H5)2 -H -H 496 1882 -H -H -CH=CH2 -H -H 451 1883 -F -H -OCH3 -H -H 473 1884 -H -F -CH3 -H -H 457 1885 -H -CH3 -Cl -H -H 473 1886 -H -Cl -CH3 -H -H 473 1887 -H -H -OC2H5 -H -H 469 1888 -H -H -SCH3 -H -H 471 1889 -H -H -H 491
1890 -H -H -H 492
1891 -H -H -H 502
1892 -H -H -H 502
1893 -H
-H -H 502
1894 -H
-H -H 491
1895 -H -H
[Tabla 120]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1896
-H -H -CH3 -H -H 469
1897
-H -H -Cl -H -H 489
1898
-H -H -F -H -H 473
1899
-H -H -CN -H -H 480
[Tabla 121]
481 1901 485
1902 495
464 1904 476
1905 476 1907
[Tabla 122]
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 1964 -H -H -H -H -H 459 1965 -H -H -CH3 -H -H 473 1966 -H -H -OCH3 -H -H 489 1967 -H -Cl -Cl -H -H 527 1968 -F -H -CF3 -H -H 545 1969 -H -CN -H -H -H 484 1970 -H -N(CH3)2 -H -H -H 502 1971 -H -CH3 -CH3 -H -H 487 1972 -F -H -F -H -F 513 1973 -F -H -H -H -F 495 1974 -OCH3 -H -Cl -H -H 523 1975 -H -H -N(C2H5)2 -H -H 530 1976 -H -H -CH=CH2 -H -H 485 1977 -F -H -OCH3 -H -H 507 1978 -H -F -CH3 -H -H 491 1979 -H -CH3 -Cl -H -H 507 1980 -H -Cl -CH3 -H -H 507 1981 -H -H -OC2H5 -H -H 503 1982 -H -H -SCH3 -H -H 505 1983 -H -H -H -H 525
1984 -H -H
-H -H 526 1985 -H
1986 -H
-H -H 527
1987 -H
-H -H 536
1988 -H
-H -H 536
1989 -H
-H -H 536
1990 -H
-H -H 525
1991 -H
-H -H 526
[Tabla 123]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
1992
-H -H -CH3 -H -H 503
1993
-H -H -Cl -H -H 523
1994
-H -H -F -H -H 507
1995
-H -H -CN -H -H 514
[Tabla 124]
515 1998
539
499
[Tabla 125]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
2060
-H -H -H -H -H 465
2061
-H -H -CH3 -H -H 479
2062
-H -H -Cl -H -H 499
2063
-H -H -OCH3 -H -H 495
2064
-H -Cl -Cl -H -H 535
2065
-F -H -CF3 -H -H 551
2066
-H -CN -H -H -H 490
2067
-H -N(CH3)2 -H -H -H 508
2068
-H -CH3 -CH3 -H -H 493
2069
-F -H -F -H -F 519
2070
-F -H -H -H -F 501
2071
-OCH3 -H -Cl -H -H 529
2072
-H -H -N(C2H5)2 -H -H 536
2073
-H -H -CH=CH2 -H -H 491
2074
-F -H -OCH3 -H -H 513
2075
-H -F -CH3 -H -H 497
2076
-H -CH3 -Cl -H -H 523
2077
-H -Cl -CH3 -H -H 513
2078
-H -H -OC2H5 -H -H 509
2079
-H -H -SCH3 -H -H 511
2080
-H -F -OCH3 -H -H 513
2081
-F -H -Cl -H -H 517
2082
-F -H -CH3 -H -H 497
2083
-H -CN -H -F -H 508
2084
-H -F -CN -H -H 508
2085
-H -CN -F -H -H 508
2086
-H -H -H 531
2087
-H -H -H 532
2088
-H -H -H 566
2089
-H -H -H 533
2090
-H -H -H 542
2091
-H -H -H 542
2092
-H -H -H 542
2093
-H -H -H 532
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
2094
-H -H -CH3 -H -H 509
2095
-H -H -Cl -H -H 529
2096
-H -H -F -H -H 513
2097
-H -H -CN -H -H 520
5
[Tabla 127]
521 2099 525
2100 535
2101 504
2102 516
516 2104 516
2105 505 2107
Ejemplo R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1) 2171 -H -H -H -H -H 465 2172 -H -H -CH3 -H -H 479 2173 -H -H -OCH3 -H -H 495 2174 -H -Cl -Cl -H -H 534 2175 -F -H -CF3 -H -H 551 2176 -H -CN -H -H -H 490 2177 -H -N(CH3)2 -H -H -H 508 2178 -H -CH3 -CH3 -H -H 493 2179 -F -H -F -H -F 519 2180 -F -H -H -H -F 501 2181 -OCH3 -H -Cl -H -H 529 2182 -H -H -N(C2H5)2 -H -H 536 2183 -H -H -CH=CH2 -H -H 491 2184 -F -H -OCH3 -H -H 513 2185 -H -F -CH3 -H -H 497 2186 -H -CH3 -Cl -H -H 513 2187 -H -Cl -CH3 -H -H 513 2188 -H -H -OC2H5 -H -H 509 2189 -H -H -SCH3 -H -H 511 2190 -H -H -H 531
2191 -H -H -H 532
2192 -F -H -H 533
2193 -F -H -H 542
2194 -H -H -H 542
2195 -H -H -H 542
2196 -H -H -H 532
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
2197
-H -H -CH3 -H -H 509
2198
-H -H -Cl -H -H 529
2199
-H -H -F -H -H 513
2200
-H -H -CN -H -H 520
5
[Tabla 130]
521 2202 525
2203 535
2204 504
516 2206 516
2207 516 2209
536
[Tabla 131]
Ejemplo R21 MS (M+1) 2265 -CH2C&CCH3 453 2266 -(CH2)2C&CH 453 2267 -OC2H5 445 2268 -OCH2CH(CH3)2 473 2269 -OCH(CH3)2 459 2270 -CH2C&CH 439 2271
444 2272
[Tabla 132] [Tabla 133]
Ejemplo 2273 2274 2275 2276 2277
R21 -CH2C&CCH3 -(CH2)2C&CH -OCH(CH3)2 -CH2C&CH -N(CH3)2 MS (M+1) 447 447 453 433 438
212
Ejemplo R21 MS (M+1) 2279 -CH2C&CCH3 479 2280 -(CH2)2C&CH 479 2281 -OC2H5 471 2282 -OCH2CH(CH3)2 499 2283
485 2284
2285 525
[Tabla 134]
2287 458
2288 511 2290
[Tabla 135]
463 2298
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
2305
-H -CN -H -F -H 482
2306
-H -F -CN -H -H 482
2307
-H -CN -F -H -H 482
2308
-F -H -H -H -Cl 491
5
[Tabla 137]
470 2310 522
2311 526
2312 493
509 2314 526
2315 464
2316 475 2318
[Tabla 138]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
2321
-H -CN -H -F -H 495
2322
-H -F -CN -H -H 495
2323
-H -CN -F -H -H 495
2324
-F -H -H -H -Cl 504
[Tabla 139]
483 2326 506
522 2328 478 2330
[Tabla 140]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
2337
-H -CN -H -F -H 529
2338
-H -F -CN -H -H 529
2339
-H -CN -F -H -H 529
2340
-F -H -H -H -Cl 538
517 2342 540
2343 556
2344 512
2345 522
2346 569
2347 571
571 2349 571
2350 573
2351 574
2352 575
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
2353
-H -CN -H -F -H 515
2354
-H -F -CN -H -H 515
2355
-H -CN -F -H -H 515
2356
-F -H -H -H -Cl 542
5
[Tabla 143]
559 2358 503
2359 526
2360 542
498 2362 508
2363 552 2365
[Tabla 144]
Ejemplo
R26 R27 R28 R29 R210 MS (M+1)
2369
-F -H -H -H -Cl 525
2370
-H -CN -H -F -H 515
2371
-H -F -CN -H -H 515
2372
-H -CN -F -H -H 515
[Tabla 145]
504 2375
Ejemplo 2385
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto 10 objeto.
Polvo blanco (éter-acetato de etilo). Punto de fusión: 208-209°C.
Ejemplo 2386
Síntesis de 4-{3-metoxi-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6carbonil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
15 Polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,31-2,79 (m, 2H), 3,40-4,06 (m, 5H), 4,15-4,68 (m, 2H), 5,12-5,30 (m, 1H), 5,70 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,71 (d, J=8,1Hz, 2H).
Ejemplo 2387
Síntesis de clorhidrato de 4-{4-oxo-3-pirrolidin-1-il-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4Hpirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 30
Sólido blanco (sal).
Punto de fusión: 173,7°C. 35
Síntesis de clorhidrato de 3-fluoro-4-{4-oxo-3-pirrolidin-1-il-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Sólido.
Punto de fusión: 124,3°C.
15 Ejemplo 2389
Síntesis de 6-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-tritluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
25 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=6,8Hz, 3H), 2,35-2,66 (m, 2H), 3,57-3,93 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,25-4,53 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,16-5,32 (m, 1H), 5,60-5,82 (m, 1H), 6,88 (d, J=8,9Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,9Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,2Hz 30 2H), 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H).
Ejemplo 2390
Síntesis de 6-[2-(4-clorofenilsulfanil)acetil]-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H35 pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona 5 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,53-1,70 (m, 3H), 2,31-2,69 (m, 2H), 3,50-3,87 (m, 4H), 4,00-4,11 (m, 3H), 4,14-4,53 (m, 2H), 5,17-5,28 (m, 1H), 5,58-5,75 (m, 1H), 7,04-7,21 (m, 2H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,47 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,3Hz, 2H).
Ejemplo 2391
Síntesis de 6-[3-(4-clorofenil)propionil]-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 20
Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,60 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,30-2,55 (m, 2H), 2,60-2,81 (m, 2H), 2,86-3,02 (m, 2H), 3,47-3,70 25 (m, 1H), 3,77-3,94 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,11-4,52 (m, 2H), 5,15-5,32 (m, 1H), 5,68 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,10-7,22 (m, 4H), 7,48 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,0Hz, 2H).
Ejemplo 2392
30 Síntesis de 6-[(E)-3-(4-clorofenil)acriloil]-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
35 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
40 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,44-2,69 (m, 2H), 3,68-4,02 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,40-4,62 (m, 2H), 5,20-5,34 (m, 1H), 5,72 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,95 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,34 (d, J=6,6Hz, 2H), 7,38-7,46 (m, 4H), 7,60-7,67 (m, 3H).
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-3-etoxi-2-[(S)1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 7,97 (d, J=7,92 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,32 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,32 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (J=8,4 Hz, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,29-4,08 (m, 4H), 3,74 (ancho, 1H), 3,00 (ancho, 1H), 2,51-2,48 (m, 2H), 15 1,54 (d, J=7,12 Hz, 3H), 1,32 (ancho, 3H). No se observó H de sal HCl.
Ejemplo 2394
Síntesis de 3-metoxi-6-(4-metilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,320 d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,43-2,75 (m, 2H), 3,51-4,17 (m, 5H), 4,18-4,71 (m, 2H), 30 5,16-5,37 (m, 1H), 5,70 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,0Hz, 2H).
Síntesis de 3-metoxi-6-(4-trifluorometoxibenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,34-2,77 (m, 2H), 3,52-4,14 (m, 5H), 4,18-4,70 (m, 2H), 5,16-5,36 (m, 1H), 5,71 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,38-7,56 (m, 4H), 7,62 (d, J=8,1Hz, 2H).
15 Ejemplo 2396
Síntesis de 6-(4-cloro-3-metilbenzoil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 25 Polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,43-2,73 (m, 2H), 3,34-4,15 (m, 5H), 4,17-4,70 (m, 2H), 5,17-5,35 (m, 1H), 5,68 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,19 (dd, J=1,8Hz, 8,2Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,47 (d, J=8,2Hz, 2H), 30 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H).
Ejemplo 2397
Síntesis de 6-(4-cloro-2-metilbenzoil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H35 pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Polvo blanco.
5 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,22-2,28 (m, 3H), 2,32-2,73 (m, 2H), 3,25-4,90 (m, 7H), 5,15-5,36 (m, 1H), 5,69 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,15-7,29 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,61-7,64 (d, J=8,3Hz, 2H).
Ejemplo 2398
10 Síntesis de diclorhidrato de 3-etoxi-6-(tieno[2,3-b]piridino-2-carbonil)2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
15 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Sólido blanco. 20 Punto de fusión: 155-156,5°C.
Ejemplo 2399
25 Síntesis de clorhidrato de 4-{3-etoxi-4-oxo-2-[(S]-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carbonil}-3-fluorobenzonitrilo
30 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. Sólido blanco. 35 Punto de fusión: 121-122,1°C.
Síntesis de clorhidrato de 3-etoxi-6-(4-oxazol-5-ilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Sólido blanco.
Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,22 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,18 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,22 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,18 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 5,66 (d ancho, J=7,52 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,70-4,20 (ancho, 3H), 15 4,00-3,80 (ancho, 2H), 3,58 (ancho, 1H), 2,60 (ancho, 2H), 1,61 (d, J=6,96 Hz, 3H), 1,39 (ancho, 3H).
Ejemplo 2401
Síntesis de clorhidrato de 4-{3-etoxi-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,320 d]pirimidino-6-carbonil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Substancia amorfa blanca.
Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,71 (d ancho, J=8,02 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,3 Hz, 2H), 30 7,46 (d, J=8,02 Hz, 2H), 5,68 (d ancho, J=7,24 Hz, 1H), 5,25 (ancho, 1H), 4,59-4,10 (ancho, 3H), 4,00-3,80 (ancho, 2H), 3,49 (ancho, 2H), 2,63-2,48 (ancho, 2H), 1,61 (d, J=7,00 Hz, 3H), 1,40 (ancho, 3H).
Síntesis de diclorhidrato de 3-(2-butinil)-6-(4-imidazol-1-ilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa blanca.
Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,88 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 4H), 7,52 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 2H, CHCl3 solapante), 5,50 (d, J=6,68 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,88-4,83 (ancho, 1H), 4,69-4,65 (ancho, 1H), 4,32 (ancho, 1H), 15 4,00 (ancho, 1H), 3,85 (ancho, 1H), 3,60 (ancho, 1H), 2,65-2,50 (ancho, 2H), 1,79 (s ancho, 3H), 1,61 (d, J=6,92 Hz, 3H).
Ejemplo 2403
20 Síntesis de 6-(5-clorobenzofuran-2-carbonil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
25 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa beis.
30 1H-RMN (DMSO-D6) ∃ ppm: 1,54 (d, J=7,1Hz, 3H), 2,32-2,61 (m, 2H), 3,70-4,04 (m, 5H), 4,15-4,62 (m, 2H), 5,245,38 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (dd, J=2,2, 8,8Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,84 (s ancho, 1H), 8,20 (d, J=8,2Hz, 1H).
Síntesis de 3-metoxi-6-(5-metiltiofeno-2-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa beis.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,51-2,72 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,47-4,71 (m, 2H), 5,15-5,36 (m, 1H), 5,69 (d, J=7,4Hz, 1H), 6,71 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,21 (d, J=3,6Hz, 15 1H), 7,47 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,62 (d, 1=8,3Hz, 2H).
Ejemplo 2405
Síntesis de 6-(5-clorotiofeno-2-carbonil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H20 pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Substancia amorfa beis.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,45-2,71 (m, 2H), 3,72-3,85 (m, 1H), 3,86-3,97 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 30 4,46-4,69 (m, 2H), 5,18-5,35 (m, 1H), 5,71 (d, J=7,7Hz 1H), 6,88 (d, J=3,9Hz, 1H), 7,18 (d, J=3,9Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,1Hz, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 4-{3-(2-butinil)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4Hpirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil}-3-fluorobenzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa blanca.
Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,62-7,59 (m, 2H), 7,54-7,40 (m, 5H), 5,52 (d, J=6,92 Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 4,97-4,57 (m, 3H), 4,17-4,10 (m, 1H), 4,00-3,70 (ancho, 1H), 3,43 (ancho, 1H), 2,70-2,46 (m, 2H), 1,81-1,79 (m, 15 3H), 1,61 (d, J=6,92 Hz, 3H). Se observaron dos isómeros debido a los rotámeros amida.
Ejemplo 2407
Síntesis de clorhidrato de 4-{3-(2-butinil)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H20 pirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Sólido blanco.
Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,70 (d ancho, J=7,64 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,53-7,48 (m, 4H), 5,51
30 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,00-4,50 (ancho, 2H), 4,21 (ancho, 1H), 4,00 (ancho, 1H), 3,90-3,80 (ancho, 1H), 3,60-3,40 (ancho, 1H), 2,80-2,40 (ancho, 2H), 1,79 (s ancho, 3H), 1,61 (d, J=6,96 Hz, 3H). Forma de sal: se observó la 1H RMN como picos anchos.
Síntesis de clorhidrato de 3-(2-butinil)-6-(4-metilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Sólido blanco.
Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,60 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,32 (d, J=7,64Hz, 2H), 7,18 (d, J=7,64 Hz, 2H), 5,47 (d, J=6,28 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,88-4,82 (ancho, 1H), 4,67 (ancho, 1H), 4,32 (ancho, 1H), 15 3,98 (ancho, 1H), 3,81 (ancho, 1H), 3,56 (ancho, 1H), 2,65-2,46 (ancho, 2H), 2,36 (s ancho, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,60 (d, J=6,92 Hz, 3H).
Ejemplo 2409
20 Síntesis de clorhidrato de 3-(2-butinil)-6-(4-clorobenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
25 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Sólido blanco.
30 Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,61 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,37 (s, 4H), 5,49 (d, J=6,84 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,89-4,83 (ancho, 1H), 4,72-4,65 (ancho, 1H), 4,27 (ancho, 1H), 3,96 (ancho, 1H), 3,82 (ancho, 1H), 3,54 (ancho, 1H), 2,70-2,40 (ancho, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,60 (d, J=6,96 Hz, 3H).
Síntesis de clorhidrato de 3-(2-butinil)-6-(4-oxazol-5-ilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Sólido blanco.
Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,52-7,48 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 5,49 (d, J=6,68 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,94-4,83 (ancho, 1H), 4,66 (ancho, 1H), 4,31 (ancho, 1H), 15 4,00 (ancho, 1H), 3,84 (ancho, 1H), 3,58 (ancho, 1H), 2,58 (ancho, 2H), 1,79 (ancho, 3H), 1,61 (d, J=6,92 Hz, 3H).
Ejemplo 2411
Síntesis de clorhidrato de 3-(2-butinil)-6-(pirazolo[1,5-a]piridino-2-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]20 5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 8,43 (d, J=7,04 Hz, 1H), 7,71-7,52 (m, 5H), 7,29-7,15 (m, 1H), 7,00-6,84 (m, 2H), 6,50 30 (ancho, 1H), 6,00-5,80 (ancho, 1H), 4,97-4,58 (m, 4H), 4,27-3,98 (m, 2H), 3,37 (ancho, 1H), 3,20-2,70 (m, 1H), 2,001,50 (ancho, 6H). Se observaron dos isómeros debido a los rotámeros amida. No se observó H de la sal HCl.
Síntesis de clorhidrato de 3-(2-butinil)-6-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolino-6-carbonil)-2-[(S)-1-(4trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Sólido amarillo.
Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,61 (d, J=8,15 Hz, 3H), 7,49 (d, J=8,15 Hz, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,04 Hz, 1H), 5,48 (d, J=6,80 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,86 (d ancho, J=17,14 Hz, 1H), 4,68 (d ancho, J=17,14 Hz, 15 1H), 4,35 (ancho, 2H), 4,00-3,70 (ancho, 2H), 2,98 (t, J=7,50 Hz, 2H), 2,65 (t, J=7,50 Hz, 2H), 2,65-2,49 (ancho, 2H), 1,79 (s ancho, 3H), 1,60 (d, J=6,92 Hz, 3H).
Ejemplo 2413
20 Síntesis de 6-(4-cloro-3-metoxibenzoil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
25 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo I, se sintetizó el compuesto objeto.
Polvo blanco.
30 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,1Hz, 3H), 2,31-2,83 (m, 2H), 3,43-3,97 (m, 5H), 4,04 (s, 3H), 4,19-4,75 (m, 2H), 5,18-5,34 (m, 1H), 5,71 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,0Hz 1H), 7,03 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H).
Síntesis de 6-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,1Hz, 3H), 2,18-2,80 (m, 2H), 3,27-3,91 (m, 5H), 4,00-4,78 (m, 5H), 5,10-5,37 (m, 1H), 5,58-5,81 (m, 1H), 6,79-7,04 (m, 2H), 7,07-7,23 (m, 1H), 7,37-7,55 (m, 2H), 7,56-7,74 (m, 2H).
15 Ejemplo 2415
Síntesis de 3-metoxi-6-(tieno[2,3-b]piridino-2-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 25 Polvo beis.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,62 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,52-2,75 (m, 2H), 3,76-4,12 (m, 5H), 4,49-4,74 (m, 2H), 5,14-5,38 (m, 1H), 5,71 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,35 (dd, J=4,6, 8,1Hz 1H), 7,42-7 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H), 8,10 (dd, J=1,6, 30 8,1Hz 1H), 8,62 (dd, J=1,6, 4,6Hz, 1H).
Síntesis de 3-fluoro-4-(3-isobutoxi-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carbonil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,06-1,15 (m, 6H), 1,60 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,95-2,27 (m, 1H), 2,31-2,80 (m, 2H), 3,40-4,77 (m, 6H), 5,09-5,33 (m, 1H), 5,59-5,78 (m, 1H), 7,35-7,57 (m, 5H), 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H).
15 Ejemplo 2417
Síntesis de diclorhidrato de 3-(2-butinil)-6-(quinolino-7-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 25 Sólido amarillo.
Forma libre: 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 8,96 (ancho, 1H), 8,17 (d ancho, J=6,24 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (ancho, 1H), 7,61 (d, J=8,14 Hz, 3H), 7,50 (d, J=8,14 Hz, 2H), 7,46 (m, 1H), 5,48 (ancho, 1H), 5,37 (ancho, 1H), 5,00-4,80 30 (ancho, 1H), 4,63 (ancho, 1H), 4,33 (ancho, 1H), 4,04 (ancho, 1H), 3,91 (ancho, 1H), 3,61 (ancho, 1H), 2,58 (ancho, 2H), 1,78 (ancho, 3H), 1,61 (d, J=6,92 Hz, 3H).
Síntesis de 3-metoxi-6-(quinolino-3-carbonil)-2-[(S)-1-4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Polvo beis.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,59 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,37-2,91 (m, 2H), 3,45-4,22 (m, 5H), 4,26-4,82 (m, 2H), 5,18-5,37 (m, 1H), 5,72 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,55-7,70 (m, 3H), 7,73-7,83 (m, 1H), 7,90 (d, J=7,9Hz, 1H), 15 8,13 (d, J=8,6Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,98 (d, J=2,0Hz, 1H).
Ejemplo 2419
Síntesis de 6-(2,6-dimetoxipiridino-3-carbonil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H20 pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,27-2,83 (m, 2H), 3,24-4,11 (m, 11H), 4,12-4,79 (m, 2H), 5,09-5,37 30 (m, 1H), 5,68 (d, J=7,4Hz, 1H), 6,22-6,44 (m, 1H), 7,40-7,69 (m, 5H).
Ejemplo 2420
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-2-[1-(4-clorofenil)propilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-435 ona
Substancia amorfa incolora.
5 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,95 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,79-2,00 (m, 2H), 2,35-2,70 (m, 2H), 3,48-4,16 (m, 5H), 4,16-4,63 (m, 2H), 4,82-5,01 (m, 1H), 5,65 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,18-7,41 (m, 8H).
Ejemplo 2421
10 Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-2-[1-(4-clorofenil)propilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
15 Sólido blanco. Punto de fusión: 118,1-123,7°C.
20 Ejemplo 2422 Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-2-[(R)-1-(4-clorofenil)propilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
30 Sólido incoloro.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,95 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,79-2,00 (m, 2H), 2,32-2,71 (m, 2H), 3,50-4,17 (m, 5H), 4,17-4,66 (m, 2H), 4,81-5,01 (m, 1H), 5,65 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,18-7,41 (m, 8H).
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-2-[(R)-1-(4-clorofenil)propilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Sólido blanco. 10 Punto de fusión: 127-129,5°C.
Ejemplo 2424
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-(2-propinil)-2-[1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,315 d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto 20 objeto.
Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,60 (d, J=6,6Hz, 3H), 2,39-2,72 (m, 3H), 3,40-4,10 (m, 2H), 4,17-4,67 (m, 2H), 4,70-4,95 25 (m, 2H), 5,25-5,41 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,48 (d, J=8,1Hz 2H), 7,60 (d, J=8,1Hz, 2H).
Ejemplo 2425
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-dimetilamino-2-[1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,330 d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto 35 objeto.
Substancia amorfa incolora.
Ejemplo 2426
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-2-[1-(4-clorofenil)etilamino]-3-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin4-ona
10 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
15 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,54 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,37-2,70 (m, 2H), 2,82-3,12 (m, 6H), 3,39-4,02 (m, 2H), 4,10-4,66 (m, 2H), 5,06-5,18 (m, 1H), 6,83 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,36-7,44 (m, 4H).
Ejemplo 2427
20 Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-2-[1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin4-ona
25 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
30 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,60 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,32-2,75 (m, 2H), 3,30-4,15 (m, 5H), 4,17-4,70 (m, 2H), 5,12-5,32 (m, 1H), 5,72 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 4H), 7,47 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H).
Síntesis de 3-fluoro-4-{3-metoxi-4-oxo-2-[1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carbonil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,36-2,77 (m, 2H), 3,32-4,71 (m, 7H), 5,16-5,35 (m, 1H), 5,60-5,79 (m, 1H), 7,35-7,58 (m, 5H), 7,62 (d, J=8,3Hz, 2H).
15 Ejemplo 2429
Síntesis de clorhidrato de 3-(2-butinil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carbonil)-2-[(S)-1-(4trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 25 Sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 7,81 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,28Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,28 Hz, 2H), 7,49-7,44 (m, 2H), 6,27 (t, J=6,8Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,99-4,69 (m, 2H), 4,24 (d ancho, J=4,72 Hz, 1H), 3,94 (s ancho, 1H), 3,76 (ancho, 1H), 30 3,46 (s, 3H), 3,34 (t ancho, J=5,72Hz, 1H), 2,50-2,28 (m ancho, 2H), 1,81 (d, J=9,12Hz, 3H), 1,53 (d, J=7,04 Hz, 3H).
Síntesis de 6-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-2-[(S)-1-(4-clorofenil)etilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Polvo blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,49-1,61 (m, 3H), 2,37-2,64 (m, 2H), 3,57-3,93 (m, 2H), 3,97-4,12 (m, 3H), 4,25-4,56 (m, 2H), 4,63-4,81 (m, 2H), 5,07-5,27 (m, 1H), 5,55-5,74 (m, 1H), 6,78-6,96 (m, 2H), 7,10-7,42 (m, 6H).
15 Ejemplo 2431
Síntesis de 6-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-2-[(S)-1-(4-clorofenil)etilamino]-3-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
25 Polvo rosa claro.
Punto de fusión: 141,6-144,0°C.
30 Ejemplo 2432
Síntesis de clorhidrato de 4-{3-morfolin-4-il-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4Hpirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil}benzonitrilo
Polvo amarillo claro (etanol-éter). 5 Punto de fusión: 126-129°C.
Ejemplo 2433
10 Síntesis de 4-{3-(3-butinil)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino6-carbonil}benzonitrilo
15 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa amarilla.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,58 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,99 (s, 1H), 2,26-2,82 (m, 4H), 3,32-4,68 (m, 6H), 5,18-5,38 (m, 1H), 5,55 (d, J=6,1Hz, 1H), 7,37-7,80 (m, 8H).
Ejemplo 2434
25 Síntesis de 3-(3-butinil)-6-(4-imidazol-1-ilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
30 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,58 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,99 (s, 1H), 2,29-2,83 (m, 4H), 3,39-4,19 (m, 4H), 4,19-4,69 (m, 2H), 5,19-5,40 (m, 1H), 5,57 (d, J=5,9Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 2H), 7,35-7,67 (m, 8H), 7,89 (s, 1H).
Síntesis de 4-{3-(3-butinil)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino6-carbonil}-3-fluorobenzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,62-7,41 (m, 7H), 5,53 (d, J=6,12 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,70-4,40 (ancho, 1H), 4,21-3,87 (m, 4H), 3,45 (ancho, 1H), 2,76-2,48 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,58 (d, J=6,96 Hz, 1H).
15 Ejemplo 2436
Síntesis de 6-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-3-(2-propinil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. Polvo beis. Punto de fusión: 202,6-204,2°C.
Síntesis de 6-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-2-[(S)-1-(4-clorofenil)etilamino]-3-(2-propinil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Polvo blanco.
Punto de fusión: 185,2-186,8°C.
15 Ejemplo 2438
Síntesis de 3-(3-butinil)-6-(4-oxazol-5-ilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
25 Sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,94 (s, 1H), 7,69 (d ancho, J=7,76 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,24 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,24 Hz, 2H), 7,50 (d, J=7,76 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 5,51 (d, J=5,92 Hz, 1H), 5,29 (ancho, 1H), 4,57-4,48 (ancho, 2H), 4,313,58 (ancho, 4H), 2,82-2,46 (ancho, 4H), 1,98 (ancho, 1H), 1,58 (d, J=7,64 Hz, 3H).
30 Síntesis de 3-(3-butinil)-6-(4-clorobenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,58 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,98 (s, 1H), 2,25-2,80 (m, 4H), 3,35-4,66 (m, 6H), 5,16-5,38 (m, 1H), 5,54 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,27-7,66 (m, 8H).
15 Ejemplo 2440
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-2-[(S)-1-(4-clorofenil)propilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
Sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,95 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,74-1,97 (m, 2H), 2,57 (s ancho, 2H), 3,31-4,12 (m, 5H), 4,12-4,67 (m, 2H), 4,81-4,99 (m, 1H), 5,67 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,15-7,51 (m, 8H).
30
Ejemplo 2441
35
Síntesis ded]pirimidin-4-ona 6-(4-clorobenzoil)-2-[1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3
Substancia amorfa amarilla.
5 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,97-2,19 (m, 1H), 2,55 (s ancho, 2H), 3,304,64 (m, 7H), 4,77 (dd, J=8,3, 8,3Hz, 1H), 5,78 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,13-7,44 (m, 8H).
Ejemplo 2442
10 Síntesis de clorhidrato de 6-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-3-dimetilamino-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
15 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Polvo blanco.
20 1H-RMN (DMSO-d6) ∃ ppm: 1,53 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,13-2,47 (m, 2H), 2,84-3,03 (m, 6H), 3,30-3,70 (m, 2H), 4,01-4,28 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 5,12-5,36 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,19-7,38 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,2Hz, 2H), 8,16 (d, J=8,7Hz, 1H).
25 Ejemplo 2443
Síntesis de 3-(3-butinil)-6-(4-metilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
35 Substancia amorfa blanca.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,57 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,97 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,42-2,80 (m, 4H), 3,31-4,69 (m, 6H), 5,155,35 (m, 1H), 5,54 (d, J=6,1Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,3Hz, 2H).
40 Síntesis de 6-(benzo[1,3]dioxolo-5-carbonil)-3-(2-butinil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa blanca.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,60 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,34-2,74 (m, 2H), 3,49-4,03 (m, 2H), 4,37 (s ancho, 2H), 4,52-4,73 (m, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 5,24-5,42 (m, 1H), 5,50 (d, J=6,8Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (d, J=7,9 Hz, 15 1H), 6,86-7,03 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,2 Hz, 2H).
Ejemplo 2445
Síntesis de 3-(2-butinil)-6-(4-fluorobenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,320 d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Substancia amorfa blanca.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,60 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,33-2,72 (m, 2H), 3,33-4,04 (m, 2H), 4,17-5,00 (m, 4H), 30 5,25-5,44 (m, 1H), 5,50 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,00-7,16 (m, 2H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,61 (d, J=8,2 Hz, 2H).
Síntesis de 3-(2-butinil)-6-(quinolino-3-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,35-2,79 (m, 2H), 3,40-4,20 (m, 2H), 4,20-5,01 (m, 4H), 5,24-5,41 (m, 1H), 5,51 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,53-7,68 (m, 3H), 7,68-7,90 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,3 15 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (d, J=2,1Hz, 1H).
Ejemplo 2447
Síntesis de 3-(2-butinil)-6-(3,4-dimetilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,320 d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 7,60 (d, J=8,24 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 5,46 (d, J=6,6 30 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,00-4,50 (ancho, 2H), 4,36-4,26 (ancho, 1H), 3,96 (ancho, 1H), 3,85-3,50 (ancho, 2H), 2,702,40 (ancho, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,78 (s, 3H), 1,60 (d, J=6,92 Hz, 3H).
Síntesis de 3-(2-butinil)-6-(4-metoxibenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa blanca.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,60 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,37-2,73 (m, 2H), 3,53-4,00 (m, 5H), 4,39 (s ancho, 2H), 4,54-4,94 (m, 2H), 5,25-5,42 (m, 1H), 5,49 (d, J=6,8Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,49 15 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,2Hz, 2H).
Ejemplo 2449
Síntesis de 3-(2-butinil)-6-(quinolino-2-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H20 pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Substancia amorfa amarilla.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,50-1,70 (m, 3H), 1,70-1,88 (m, 3H), 2,50-2,84 (m, 2H), 3,68-4,18 (m, 2H), 4,39-5,03 (m, 30 4H), 5,26-5,57 (m, 2H), 7,40-7,92 (m, 8H), 8,00-8,18 (m, 1H), 8,18-8,32 (m, 1H).
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-2-[1-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluorobutilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,92-2,29 (m, 4H), 2,60 (s ancho, 2H), 3,37-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,18-4,66 (m, 2H), 5,02-5,20 (m, 1H), 5,63 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,33-7,46 (m, 4H).
15 Ejemplo 2451
Síntesis de 6-(4-etoxibenzoil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 25 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,42 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,60 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,34-2,72 (m, 2H), 3,52-3,93 (m, 2H), 3,93-4,20 (m, 5H), 4,41 (s ancho, 2H), 5,17-5,38 (m, 1H), 5,79 (d, J=7,2Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,7Hz, 2H), 30 7,47 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,2Hz, 2H).
Síntesis de 6-(3,4-dimetilbenzoil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,37-2,75 (m, 2H), 3,33-4,14 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,14-4,69 (m, 2H), 5,18-5,35 (m, 1H), 5,75 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,47 (d, 15 J=8,2Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,2Hz, 2H).
Ejemplo 2453
Síntesis de 4-{1-[6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidin-220 ilamino]etil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,60 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,52 (s ancho, 2H), 3,31-4,14 (m, 5H), 4,14-4,75 (m, 2H), 5,11-5,32 30 (m, 1H), 5,75 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,38 (s, 4H), 7,46 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,3Hz, 2H).
Síntesis de 6-(5-clorofuran-2-carbonil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa de color amarillo claro.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,43-2,75 (m, 2H), 3,70-4,03 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,44-4,74 (m, 2H), 5,18-5,34 (m, 1H), 5,72 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,28 (d, J=3,5Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,5Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,62
15
(d, J=8,2Hz, 2H).
Ejemplo 2455
20
Síntesis deilamino]etil}benzonitrilo 4-{1-[6-(2,6-difluorobenzoil)-3-metoxi-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,28-2,70 (m, 2H), 3,37-3,56 (m, 1H), 3,72-3,93 (m, 1H), 3,93-4,21 30 (m, 4H), 4,50-4,74 (m, 1H), 5,13-5,36 (m, 1H), 5,78 (d, J=7,1Hz, 1H), 6,83-7,04 (m, 2H), 7,29-7,51 (m, 3H), 7,57-7,71
(m, 2H).
Ejemplo 2456
35 Síntesis de 3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-6-(4-vinilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Substancia amorfa incolora.
5 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,57 (s ancho, 2H), 3,30-4,68 (m, 7H), 5,12-5,38 (m, 2H), 5,72 (d, J=7,4Hz, 1H), 5,75 (dd, J=17,6, 0,5Hz, 1H), 6,72 (dd, J=17,6, 10,9Hz, 1H), 7,29-7,52 (m, 6H), 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H).
Ejemplo 2457
10 Síntesis de 6-(3-fluoro-4-metilbenzoil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
15 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,58-1,70 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,56 (s ancho, 2H), 3,35-4,16 (m, 5H), 4,16-4,68 (m, 2H), 5,12-5,38 (m, 1H), 5,72 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,98-7,30 (m, 3H), 7,47 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,1 Hz, 2H).
Ejemplo 2458
25 Síntesis de 6-(1H-benzoimidazol-2-carbonil)-3-(3-butinil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
30 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,47-1,63 (m, 3H), 1,99 (t, J=2,6Hz, 1H), 2,41-2,88 (m, 4H), 3,80-4,27 (m, 3H), 4,51-4,73 (m, 1H), 4,73-4,98 (m, 1H), 5,18-5,65 (m, 3H), 7,19-7,42 (m, 2H), 7,42-7,67 (m, 5H), 7,75-7,90 (m, 1H), 10,74-11,21 (m, 1H).
Síntesis de 6-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxino-6-carbonil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,33-2,69 (m, 2H), 3,32-4,08 (m, 5H), 4,17-4,62 (m, 6H), 5,13-5,34 (m, 1H), 5,72 (dd, J=7,3, 7,3Hz, 1H), 6,78-7,03 (m, 3H), 7,47 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,3Hz, 2H).
15 Ejemplo 2460
Síntesis de 3-metoxi-6-(5-metoxibenzofuran-2-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
25 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,62 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,42-2,77 (m, 2H), 3,71-4,11 (m, 8H), 4,70 (s ancho, 2H), 5,16-5,35 (m, 1H), 5,74 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,94-7,09 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H).
30 Síntesis de 3-metoxi-6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolino-6-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,31-2,72 (m, 4H), 2,79-3,04 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,45-4,18 (m, 5H), 4,18-4,70 (m, 2H), 5,15-5,37 (m, 1H), 5,74 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,91-7,11 (m, 2H), 7,18 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,2 15 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,2Hz, 2H).
Ejemplo 2462
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-2-(4-clorobencilamino)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,320 d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Polvo blanco (etanol-éter).
Punto de fusión: 113-117°C. 30
Ejemplo 2463
Síntesis de clorhidrato de 3-fluoro-4-{3-morfolin-4-il-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil}benzonitrilo 35
Polvo blanco (éter-acetato de etilo). 5 Punto de fusión: 132-135°C.
Ejemplo 2464
10 Síntesis de 3-metoxi-6-(1-metil-5-tiofen-2-il-1H-pirazolo-3-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
15 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=6,9Hz, 3H), 2,41-2,75 (m, 2H), 3,68-4,25 (m, 8H), 4,42-4,93 (m, 2H), 5,13-5,34 (m, 1H), 5,70 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,66-6,88 (m, 1H), 7,03-7,23 (m, 2H), 7,34-7,52 (m, 3H), 7,61 (d, J=8,2Hz, 2H).
Ejemplo 2465
25 Síntesis de 3-metoxi-6-(4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrolo-5-carbonil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
30 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa de color amarillo claro.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,44-2,70 (m, 2H), 3,71-3,99 (m, 5H), 4,05 (s, 3H), 4,43-4,73 (m, 2H), 5,17-5,34 (m, 1H), 5,73 (d, J=7,7Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,40-6,48 (m, 1H), 7,43 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,3Hz, 2H).
Síntesis de 3-(3-butinil)-6-(4-fluorobenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,58 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,98 (t, J=2,6Hz, 1H), 2,30-2,79 (m, 4H), 3,34-4,70 (m, 6H), 5,16-5,37 (m, 1H), 5,53 (d, J=5,9Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,34-7,54 (m, 4H), 7,60 (d, J=8,2Hz, 15 2H).
Ejemplo 2467
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-metoxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H20 pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Polvo blanco (etanol-éter).
Punto de fusión: 105-108°C. 30
Ejemplo 2468
Síntesis de 4-(2-(3-metoxi-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidin-6il)-2-oxoetoxi)benzonitrilo 35
Substancia amorfa incolora.
5 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,48-1,73 (m, 3H), 2,34-2,63 (m, 2H), 3,50-3,93 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,19-4,57 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,09-5,35 (m, 1H), 5,60-5,81 (m, 1H), 6,9,1-7,11 (m, 2H), 7,47 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,52-7,72 (m, 4H).
Ejemplo 2469
10 Síntesis de 4-[2-((S)-1-ciclohexiletilamino)-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil]-3fluorobenzonitrilo
15 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,85-1,52 (m, 9H), 1,63-1,87 (m, 5H), 2,43-2,73 (m, 2H), 3,37-4,85 (m, 8H), 5,29 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,36-7,48 (m, 1H), 7,48-7,61 (m, 2H).
Ejemplo 2470
25 Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-2-((S)-1-ciclohexiletilamino)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
30 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,85-1,52 (m, 9H), 1,53-1,92 (m, 5H), 2,35-2,79 (m, 2H), 3,38-4,14 (m, 6H), 4,16-4,73 (m, 2H), 5,28 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,29-7,51 (m, 4H).
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-2-[(R)-2-(4-trifluorometilfenil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,77-2,23 (m, 3H), 2,23-2,75 (m, 3H), 3,39-4,07 (m, 7H), 4,12-4,67 (m, 2H), 5,26 (t, J=7,1Hz, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 7,56 (d, J=8,2Hz, 2H).
15 Ejemplo 2472
Síntesis de 4-[2-((R)-1-ciclohexiletilamino)-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil]-3fluorobenzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
25 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,85-1,52 (m, 9H), 1,63-1,87 (m, 5H), 2,43-2,73 (m, 2H), 3,37-4,85 (m, 8H), 5,29 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,36-7,48 (m, 1H), 7,48-7,61 (m, 2H).
30 Ejemplo 2473
Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-2-((R)-1-ciclohexiletilamino)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto
objeto. Substancia amorfa incolora. 5 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,85-1,52 (m, 9H), 1,53-1,92 (m, 5H), 2,35-2,79 (m, 2H), 3,38-4,14 (m, 6H), 4,16-4,73 (m, 2H), 5,28 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,29-7,51 (m, 4H).
Ejemplo 2474
10 Síntesis de 6-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-3-metoxi-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
15 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Sólido blanco.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,47-2,74 (m, 2H), 3,75-4,03 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,47-4,74 (m, 2H), 5,16-5,35 (m, 1H), 5,76 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,50-7,66 (m, 3H), 7,73-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 2475
25 Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-2-[2-(4-trifluorometilfenil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
30 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,77-2,23 (m, 3H), 2,23-2,75 (m, 3H), 3,39-4,07 (m, 7H), 4,12-4,67 (m, 2H), 5,26 (t, J=7,1Hz, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 7,56 (d, J=8,2Hz, 2H).
Síntesis de 3-{4-oxo-3-(2-propinil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino6-carbonil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,61 (d, J=6,6Hz, 3H), 2,26-2,80 (m, 3H), 3,31-4,63 (m, 4H), 4,83 (s ancho, 2H), 5,18-5,43 (m, 2H), 7,34-7,80 (m, 8H).
15 Ejemplo 2477
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-3-metoxi-2-(4-trifluorometilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto. Polvo blanco (etanol-éter). Punto de fusión: 109-112°C.
Síntesis de 6-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-propinil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,50-1,70 (m, 3H), 2,33-2,77 (m, 3H), 3,39-3,59 (m, 1H), 3,72-3,91 (m, 1H), 4,01-4,27 (m, 2H), 4,43-4,95 (m, 2H), 5,19-5,45 (m, 2H), 6,79-7,01 (m, 2H), 7,27-7,45 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H), 7,56-7,78 (m, 15 2H).
Ejemplo 2479
Síntesis de 2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-6-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxino-6-carbonil)-3-metoxi-5,6,7,820 tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,99-2,20 (m, 1H), 2,33-2,72 (m, 2H), 3,4630 3,95 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,15-4,58 (m, 5H), 4,77 (dd, J=8,3, 8,3Hz, 1H), 5,73 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,89-7,03 (m, 4H),
7,10-7,38 (m, 4H).
Ejemplo 2480
35 Síntesis de 4-(2-{2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidin6-il}-2-oxo-etoxi)benzonitrilo
Substancia amorfa incolora.
5 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,98-2,20 (m, 1H), 2,31-2,63 (m, 2H), 3,473,92 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,18-4,54 (m, 2H), 4,62-4,86 (m, 3H), 5,62-5,86 (m, 1H), 6,88-7,08 (m, 2H), 7,10-7,38 (m, 4H), 7,48-7,65 (m, 2H).
10 Ejemplo 2481
Síntesis de 2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-6-(4-imidazol-1-ilbenzoil)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
20 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,96-2,20 (m, 1H), 2,31-2,73 (m, 2H), 3,304,17 (m, 5H), 4,17-4,66 (m, 2H), 4,78 (dd, J=8,4, 8,4Hz, 1H), 5,80 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,07-7,38 (m, 6H), 7,43 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,89 (s, 1H).
Ejemplo 2482
Síntesis de 3-fluoro-4-{3-metoxi-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)propilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carbonil}benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
35 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,97 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,88-1,99 (m, 2H), 2,26-2,73 (m, 2H), 3,24-3,52 (m, 1H), 3,62-4,20 (m, 5H), 4,39-4,74 (m, 1H), 4,88-5,08 (m, 1H), 5,60-5,80 (m, 1H), 7,34-7,56 (m, 5H), 7,56-7,79 (m, 2H).
40 Síntesis de 2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-3-metoxi-6-(pirazolo[1,5-a]piridino-2-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidro3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,98-2,20 (m, 1H), 2,44-2,76 (m, 2H), 3,704,20 (m, 5H), 4,45-4,88 (m, 3H), 5,63-5,84 (m, 1H), 6,71-6,92 (m, 2H), 7,03-7,37 (m, 5H), 7,54 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,43 15 (d, J=6,7Hz, 1H).
Ejemplo 2484
Síntesis de clorhidrato de 3-dimetilamino-6-(2,4,6-trifluorobenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,820 tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Polvo blanco (etanol-éter).
Punto de fusión: 104-106°C. 30
Ejemplo 2485
Síntesis de clorhidrato de 3-dimetilamino-6-(4-metilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona 35
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto
objeto. Polvo blanco (etanol-éter). 5 Punto de fusión: 106-109°C.
Ejemplo 2486
Síntesis de 4-{3-(2-butinil)-2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,310 d]pirimidino-6-carbonil}-3-fluorobenzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 15 objeto.
Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,91 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,90-2,21 (m, 1H), 2,2120 2,77 (m, 2H), 3,20-4,28 (m, 3H), 4,38-4,97 (m, 4H), 5,66 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,12-7,35 (m, 4H), 7,35-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 2487
Síntesis de 2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-3-metoxi-6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolino-625 carbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 30 objeto.
Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,87 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,7Hz, 3H), 2,00-2,18 (m, 1H), 2,39-2,73 (m, 4H), 2,8035 3,00 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,50-4,20 (m, 5H), 4,20-4,63 (m, 2H), 4,77 (dd, J=8,4, 8,4Hz, 1H), 5,75 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,24-7,41 (m, 4H).
Síntesis de 3-(2-butinil)-6-(4-clorobenzoil)-2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,91 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,83 (s, 3H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,28-2,78 (m, 2H), 3,27-4,61 (m, 4H), 4,79 (s ancho, 2H), 4,92 (dd, J=7,3, 7,3 Hz, 1H), 5,63 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 15 7,37 (s, 4H).
Ejemplo 2489
Síntesis de 2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-6-(isoquinolino-3-carbonil)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H20 pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Substancia amorfa de color amarillo claro.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,89 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,97-2,22 (m, 1H), 2,47-2,80 (m, 2H), 3,5630 4,20 (m, 5H), 4,30-4,70 (m, 2H), 4,80 (dd, J=8,3, 8,3Hz, 1H), 5,58-5,84 (m, 1H), 7,10-7,39 (m, 4H), 7,58-7,80 (m,
2H), 7,80-8,18 (m, 3H), 9,25 (s, 1H).
Ejemplo 2490
35 Síntesis de 4-[2-(4-etoxibencilamino)-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil]-3fluorobenzonitrilo
Substancia amorfa incolora.
5 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,42 (t, J=7,0Hz, 3H), 2,45-2,76 (m, 2H), 3,35-3,56 (m, 1H), 3,84-4,21 (m, 7H), 4,38-4,72 (m, 3H), 5,58-5,78 (m, 1H), 6,76-6,96 (m, 2H), 7,12-7,32 (m, 2H), 7,34-7,61 (m, 3H).
Ejemplo 2491
10 Síntesis de 6-(4-clorobenzoil)-2-(4-etoxibencilamino)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
15 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
20 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,42 (t, J=7,0Hz, 3H), 2,67 (s ancho, 2H), 3,30-4,18 (m, 7H), 4,18-4,72 (m, 4H), 5,52-5,70 (m, 1H), 6,79-6,97 (m, 2H), 7,18-7,34 (m, 2H), 7,34-7,44 (m, 4H).
Ejemplo 2492
25 Síntesis de 4-(2-{2-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-metilpropilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidin6-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi)benzonitrilo
30 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto.
Substancia amorfa incolora.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 0,86 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,68 (s, 6H), 1,97-2,20 (m, 1H), 2,20-2,52 (m, 2H), 3,35-3,76 (m, 1H), 3,86-4,16 (m, 4H), 4,16-4,39 (m, 1H), 4,43-4,74 (m, 2H), 5,59-5,78 (m, 1H), 6,88 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,21-7,59 (m, 4H).
Síntesis del éster metílico del ácido 4-{3-(3-butinil)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil}benzoico
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se sintetizó el compuesto objeto. 10 Substancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,58 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,98 (s, 1H), 2,28-2,80 (m, 4H), 3,30-3,68 (m, 1H), 3,68-4,37 (m, 7H), 4,37-4,75 (m, 1H), 5,13-5,40 (m, 1H), 5,51 (d, J=5,9Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,2Hz, 4H), 7,60 (d, J=8,2Hz, 2H), 8,07 (d, 15 J=7,8Hz, 2H).
Ejemplo 2494
Síntesis de 4-{3-(3-butinil)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino20 6-carbonil}-N,N-dimetilbenzamida
Se disolvió éster metílico del ácido 4-{3-(3-butinil)-4-oxo-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-3,5,7,8-tetrahidro-4H
25 pirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil}benzoico (360 mg) en MeOH (6 ml) y se añadió una solución 5N de NaOH (0,65 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Se acidificó la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno y acetato de etilo sucesivamente y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio. Se filtró la capa orgánica y se concentró a presión reducida, para obtener el ácido bruto (0,40 g). Se suspendió el ácido bruto en cloruro de metileno (12 ml) y se añadieron a la suspensión
30 HOBT (0,15 g), WSC (0,19 g), clorhidrato de dimetilamina (0,11 g) y trietilamina (0,18 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Se apagó la solución de reacción con NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice de media presión (solvente: acetato de etilo:hexano = de
2:3 a 0:100). Se obtuvo el compuesto del título (0,24 g) como una substancia amorfa incolora.
35 1H-RMN (CDCl3) ∃ ppm: 1,58 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,98 (s, 1H), 2,27-2,83 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,34-3,70 (m, 1H), 3,70-4,70 (m, 5H), 5,18-5,37 (m, 1H), 5,56 (d, J=6,1Hz, 1H), 7,34-7,56 (m, 6H), 7,60 (d, J=8,2Hz, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 2-[(S)-1-(4-clorofenil)etilamino]-3-metoxi-6-(tieno[2,3-b]piridino-2-carbonil)-5,6,7,8tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Polvo blanco (etanol-éter).
Punto de fusión: 125-129°C.
15 Ejemplo 2496
Síntesis de clorhidrato de 4-(2-{2-[(S)-1-(4-clorofenil)etilamino]-3-metoxi-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidin-6-il}-2-oxoetoxi)benzonitrilo
20 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto objeto. 25 Polvo blanco (etanol-éter). Punto de fusión: 102-105°C.
Ejemplo 2497
30 Síntesis de 6-(3-cloro-4-metilbenzoil)-2-[(S)-1-(4-clorofenil)etilamino]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona
35
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto objeto.
40
Polvo blanco (etanol-éter).
Ejemplo 2498
5 Síntesis de clorhidrato de 4-[2-(4-clorobencilamino)-3-dimetilamino-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carbonil]-3-fluorobenzonitrilo
10 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto objeto. Polvo blanco (etanol-éter). 15 Punto de fusión: 128-132°C.
Ejemplo 2499
Síntesis de clorhidrato de 4-[2-(4-clorobencilamino)-3-dimetilamino-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,320 d]pirimidino-6-carbonil]benzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto 25 objeto.
Polvo blanco (etanol-éter).
Punto de fusión: 124-127°C. 30
Ejemplo 2500
Síntesis de clorhidrato de 2-[(S)-1-(4-clorofenil)etilamino]-3-dimetilamino-6-(2,4,6-trifluorobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona 35
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto objeto.
Polvo blanco (etanol-éter). Punto de fusión: 113-117°C.
Ejemplo 2501
Síntesis de clorhidrato de 4-{2-[(S)-1-(4-clorofenil)etilamino]-3-dimetilamino-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carbonil}-3-fluorobenzonitrilo
10 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto objeto. 15 Polvo blanco (etanol-éter). Punto de fusión: 122-126°C.
Ejemplo 2502
20 Síntesis de clorhidrato de 4-[3-dimetilamino-4-oxo-2-(4-trifluorometilbencilamino)-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carbonil]-3-fluorobenzonitrilo
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto
objeto.
Polvo blanco (etanol-éter). 30
Punto de fusión: 127-130°C.
Ejemplo 2503
35 Síntesis de clorhidrato de 4-[3-dimetilamino-4-oxo-2-(4-trifluorometilbencilamino)-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3d]pirimidino-6-carbonil]benzonitrilo
Polvo blanco (etanol-éter). 5 Punto de fusión: 127-131°C.
Ejemplo 2504
10 Síntesis de clorhidrato de 3-dimetilamino-6-(2,4,6-trifluorobenzoil)-2-(4-trifluorometilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
15 Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, se sintetizó el compuesto objeto. Polvo blanco (etanol-éter). 20 Punto de fusión: 119-121°C.
Ejemplo 2505
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-2-{[(4-clorofenil)ciclopropilmetil]amino}-3-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidro25 3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, se sintetizó el compuesto 30 objeto.
Polvo blanco (etanol-éter).
Punto de fusión: 115-119°C. 35
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-3-pirrolidin-1-il-2-[(S)-1-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, se sintetizó el compuesto objeto.
10 Polvo blanco (etanol-éter).
Punto de fusión: 110-113°C.
15 Ejemplo 2507
Síntesis de clorhidrato de 6-(4-clorobenzoil)-2-[(S)-1-(4-clorofenil)etilamino]-3-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-3Hpirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Utilizando un material de partida apropiado y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, se sintetizó el compuesto objeto.
25 Polvo blanco (etanol-éter).
Punto de fusión: 106-110°C.
Estudio farmacológico 1
30 Actividad inhibitoria sobre la unión de [3H]-PrRP a GPR10
Se cultivaron células de riñón embrionario humano, células HEK 293, que expresaban el receptor GPR10 humano en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con un 10% de suero bovino fetal y un 1% de penicilina35 estreptomicina a 37°C, en condiciones de un 5% de dióxido de carbono gaseoso. Se retiró el medio y se recuperaron las células en tampón fosfato para preparar una suspensión celular. Se homogeneizó la suspensión celular sobre hielo mediante un homogeneizador de células ultrasónico (Microson™ tipo XL200) y se centrifugó a 40.000 g durante 10 minutos a 4°C. Después de desechar el sobrenadante, se añadió Tampón A (HEPES 20 mM, EDTA 10 mM, 1 %l/ml de cóctel inhibidor de proteasas, pH 7,4) a la pella. Se suspendió la pella mediante el homogeneizador de
40 células ultrasónico y se centrifugó luego la suspensión a 40.000 g durante 10 minutos a 4°C. Después de repetir esta operación una vez más, se desechó el sobrenadante, se añadió Tampón B (HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,4) a la pella y se suspendió la pella mediante el homogeneizador ultrasónico. Se guardó esto en un congelador a -80°C como fracción de membranas celulares hasta su uso en un ensayo de unión.
45 Se analizó la fracción de membranas de células HEK 293 que expresaban el receptor por modificación de los métodos de C. J. Langmead et al. (véase Langmead CJ, Szekeres PG, Chambers JK, Ratcliffe SJ, Jones DNC, Hirst WD et al., Characterization of the binding of [125I]-human prolactin releasing peptide (PrRP) to GPR10, a novel G protein coupled receptor. Br J Pharmacol 2000; 131: 683-688.). Se añadieron a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos 150 %l de tampón de ensayo (HEPES 20 mM, EDTA 10 mM, 1 %l/ml de cóctel de agentes inhibidores de proteasas, pH 7,4), 20 %l de fracción de membranas celulares, 10 %l de compuesto de ensayo y [3H]-PrRP (concentración final 1 nM) y se incubó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Tras completarse la reacción, utilizando un cosechador de células, se filtró el producto de la muestra de fracción de membranas celulares bajo aspiración mediante una placa de filtro de fibra de vidrio (Unifilter; GF/B) previamente tratada con un 0,5% de polietilenimina. Se lavó el filtro con un tampón Tris-ácido clorhídrico 50 mM (pH 7,4) tres veces. Después de secar el filtro en una secadora (50°C) durante aproximadamente 3 horas, se añadieron a cada pocillo 40 %l de cóctel de centelleo líquido (MicroScint-O) y se midió la radiactividad mediante un contador de centelleo (Packard Topcount). Se consideró la radiactividad en presencia de una cantidad excesiva de PrRP no marcado (concentración final: 100 nM) como unión no específica.
Se calculó el índice de inhibición de la unión en base a la fórmula de cálculo:
100 -(radiactividad cuando se añade un compuesto -radiactividad de la unión no específica) ∋ (radiactividad cuando se añade un solvente -radiactividad de la unión no específica) ( 100
Se calculó el valor de la CI50 en base a la reacción dependiente de concentración usando un programa de análisis no lineal, y se calculó el valor de Ki utilizando la fórmula de Cheng-Prussoff.
En la Tabla 146 se muestran los resultados.
[Tabla 146]
Resultados de la prueba farmacológica 1
Compuestos de ensayo Valor Ki (nM)
Compuesto del Ejemplo 1 5 Compuesto del Ejemplo 2 29 Compuesto del Ejemplo 3 42 Compuesto del Ejemplo 5 8 Compuesto del Ejemplo 6 17 Compuesto del Ejemplo 8 25 Compuesto del Ejemplo 9 28 Compuesto del Ejemplo 10 17 Compuesto del Ejemplo 11 15 Compuesto del Ejemplo 63 16 Compuesto del Ejemplo 86 25 Compuesto del Ejemplo 92 11 Compuesto del Ejemplo 95 5 Compuesto del Ejemplo 104 20 Compuesto del Ejemplo 121 17 Compuesto del Ejemplo 163 10 Compuesto del Ejemplo 166 6 Compuesto del Ejemplo 2386 2 Compuesto del Ejemplo 2389 8 Compuesto del Ejemplo 2390 8 Compuesto del Ejemplo 2391 134 Compuesto del Ejemplo 2392 12 Compuesto del Ejemplo 2396 20 Compuesto del Ejemplo 2402 6 Compuesto del Ejemplo 2403 12 Compuesto del Ejemplo 2404 10 Compuesto del Ejemplo 2405 15 Compuesto del Ejemplo 2406 2 Compuesto del Ejemplo 2407 8 Compuesto del Ejemplo 2409 16 Compuesto del Ejemplo 2410 10 Compuesto del Ejemplo 2411 20 Compuesto del Ejemplo 2412 8 Compuesto del Ejemplo 2414 18 Compuesto del Ejemplo 2415 9 Compuesto del Ejemplo 2416 33 Compuesto del Ejemplo 2417 17 Actividad antagonista sobre GPR10 utilizando células HEK293 que expresan el GPR10 humano.
Compuesto del Ejemplo 2418
8
Compuesto del Ejemplo 2419
7
Compuesto del Ejemplo 2421
44
Compuesto del Ejemplo 2430
15
Compuesto del Ejemplo 2431
207
Compuesto del Ejemplo 2432
36
Compuesto del Ejemplo 2433
5
Compuesto del Ejemplo 2434
9
Compuesto del Ejemplo 2435
2
Compuesto del Ejemplo 2438
26
Compuesto del Ejemplo 2441
37
Compuesto del Ejemplo 2442
140
Compuesto del Ejemplo 2443
41
Compuesto del Ejemplo 2444
42
Compuesto del Ejemplo 2446
28
Compuesto del Ejemplo 2447
41
Compuesto del Ejemplo 2448
23
Compuesto del Ejemplo 2449
24
Compuesto del Ejemplo 2450
121
Compuesto del Ejemplo 2451
9
Compuesto del Ejemplo 2452
4
Compuesto del Ejemplo 2454
48
Compuesto del Ejemplo 2456
6
Compuesto del Ejemplo 2457
8
Compuesto del Ejemplo 2458
245
Compuesto del Ejemplo 2459
10
Compuesto del Ejemplo 2460
14
Compuesto del Ejemplo 2461
16
Compuesto del Ejemplo 2462
98
Compuesto del Ejemplo 2463
3
Compuesto del Ejemplo 2464
20
Compuesto del Ejemplo 2465
10
Compuesto del Ejemplo 2468
6
Compuesto del Ejemplo 2469
56
Compuesto del Ejemplo 2470
108
Compuesto del Ejemplo 2472
61
Compuesto del Ejemplo 2474
15
Compuesto del Ejemplo 2475
34
Compuesto del Ejemplo 2476
9
Compuesto del Ejemplo 2477
39
Compuesto del Ejemplo 2478
9
Compuesto del Ejemplo 2479
42
Compuesto del Ejemplo 2481
31
Compuesto del Ejemplo 2482
8
Compuesto del Ejemplo 2483
13
Compuesto del Ejemplo 2484
6
Compuesto del Ejemplo 2487
24
Compuesto del Ejemplo 2489
26
Compuesto del Ejemplo 2490
237
Compuesto del Ejemplo 2494
201
Compuesto del Ejemplo 2495
3
Prueba farmacológica 2
Se evaluó la actividad antagonista de los compuestos de ensayo sobre la movilización del calcio intracelular inducida por PrRP usando células HEK293 que expresan GPR10.
Se mantuvieron células HEK293 que expresan el GPR10 humano en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con un 10% de suero bovino fetal, un 1% de penicilina-estreptomicina y HEPES 20 mM a 37°C en una incubadora con un 5% de CO2. Se pusieron células HEK293 que expresan GPR10 en placas de cultivo de 96 pocillos revestidas de poli-D-lisina y se cultivaron durante 18-24 h antes de la prueba a una densidad de 3 ( 104 células/pocillo. Se incubaron las células con Fluo-8 2,5 nM durante 1 h a temperatura ambiente en Tampón de Registro que contenía un 1% de seroalbúmina bovina, un 0,01% de Pluronic F-127 y HEPES 20 mM, Solución Salina Tamponada Equilibrada de Hanks, pH 7,4. Se incubaron las células con los compuestos de ensayo durante 15 min. a temperatura ambiente y se añadió luego PrRP (concentración final, 1 nM) al medio. Se monitorizaron los cambios en la fluorescencia dependiente del calcio intracelular usando un lector de placas de imagen de fluorescencia (FDSS3000, Hamamatsu Photonics K.K.). Se midió la fluorescencia de Fluo-8 con excitación a 490 nm y emisión a 520 nm. Se calculó la intensidad de fluorescencia dependiente del calcio restando la intensidad basal (intensidad media durante 30 s antes de la estimulación con el agonista) del pico de intensidad durante 60 s tras la estimulación con PrRP, y se determinaron luego los valores de la CI50 mediante un programa de ajuste de curva no lineal, GraphPad Prism 5.
Se vio por los valores de la CI50 que los compuestos de ensayo tienen actividad antagonista del receptor GPR10.
En la Tabla 147 se muestran los resultados.
[Tabla 147]
Resultados de la prueba farmacológica 2
Compuestos de ensayo CI50 (nM)
Compuesto del Ejemplo 1 42 Compuesto del Ejemplo 2 378 Compuesto del Ejemplo 3 1722 Compuesto del Ejemplo 5 46 Compuesto del Ejemplo 6 187 Compuesto del Ejemplo 8 253 Compuesto del Ejemplo 9 204 Compuesto del Ejemplo 10 140 Compuesto del Ejemplo 11 34 Compuesto del Ejemplo 63 686 Compuesto del Ejemplo 86 3710 Compuesto del Ejemplo 92 156 Compuesto del Ejemplo 95 227 Compuesto del Ejemplo 104 158 Compuesto del Ejemplo 121 1684 Compuesto del Ejemplo 163 648 Compuesto del Ejemplo 166 298 Compuesto del Ejemplo 2386 140 Compuesto del Ejemplo 2389 678 Compuesto del Ejemplo 2390 1140 Compuesto del Ejemplo 2391 3896 Compuesto del Ejemplo 2392 5793 Compuesto del Ejemplo 2396 2225 Compuesto del Ejemplo 2402 99 Compuesto del Ejemplo 2403 824 Compuesto del Ejemplo 2404 1128 Compuesto del Ejemplo 2405 8793 Compuesto del Ejemplo 2406 78 Compuesto del Ejemplo 2407 207 Compuesto del Ejemplo 2409 2440 Compuesto del Ejemplo 2410 665 Compuesto del Ejemplo 2411 776 Compuesto del Ejemplo 2412 259 Compuesto del Ejemplo 2417 780 Compuesto del Ejemplo 2418 286 Compuesto del Ejemplo 2419 228 Compuesto del Ejemplo 2421 1570 Compuesto del Ejemplo 2430 1183 Compuesto del Ejemplo 2431 3600 Compuesto del Ejemplo 2432 238 Compuesto del Ejemplo 2433 62 Compuesto del Ejemplo 2435 68 Actividad inhibitoria de la defecación en rata inducida por estrés por restricción.
Compuesto del Ejemplo 2441
4494
Compuesto del Ejemplo 2446
2794
Compuesto del Ejemplo 2449
3350
Compuesto del Ejemplo 2451
1285
Compuesto del Ejemplo 2452
1031
Compuesto del Ejemplo 2463
187
Compuesto del Ejemplo 2484
216
Prueba farmacológica 3
Se usaron ratas Wistar macho (8-10 semanas de edad, Japan SLC Co., Ltd.) para la prueba. Las ratas fueron albergadas en varios grupos, a razón de cinco por grupo, bajo un ciclo de luz-obscuridad de 12 h (luces encendidas desde las 07:00 hasta las 19:00), con libre acceso al alimento y al agua en las jaulas que las albergaban. Todos los experimentos fueron realizados en una habitación a prueba de sonidos. Las ratas fueron transportadas a una habitación a prueba de sonidos para su adaptación al menos 1 hora antes del experimento. Se realizó la prueba de defecación inducida por estrés por restricción usando un método modificado descrito por K. Miyata et al. (Keiji Miyata, Takeshi Kamato, Akito Nishida, Hiroyuki Ito, Hidenobu Yuki, Mayumi Yamano, et al., Role of the serotonin 3 receptor in stress-induced defecation, J of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 261 (1): 297-303). Las ratas fueron estresadas poniéndolas en los compartimentos individuales de una jaula resistente inoxidable (Natsume Seisakusho Co., Ltd.; KN-468, W265 ( L95 ( H200 mm) durante 1 h. Se prepararon los compuestos de ensayo en el momento suspendiéndolos en goma arábiga al 5%/solución salina usando un mortero de ágata y se administraron oralmente (5 ml/kg de peso corporal) 1 ó 2 h antes del estímulo de restricción. Se recogieron las heces inducidas por el estrés por restricción y se hizo un recuento de las mismas. Se calculó el índice de inhibición de los compuestos de ensayo (%) como 1 -(heces en el grupo de ensayo-número medio de heces en el grupo del vehículo) ( 100.
Se confirmó que los compuestos de ensayo tenían una actividad inhibitoria de la defecación inducida por estrés por restricción en rata.
Prueba farmacológica 4
Actividad inhibitoria del comportamiento alimentario inducido por estrés por pellizcos en la cola en rata
Se usaron ratas Wistar macho (7-9 semanas de edad, Japan SLC Co., Ltd.) para la prueba. Las ratas fueron albergadas en varios grupos, a razón de cinco por grupo, bajo un ciclo de luz-obscuridad de 12 h (luces encendidas desde las 07:00 hasta las 19:00), con libre acceso al alimento y al agua en las jaulas que las albergaban. Todos los experimentos fueron realizados en una habitación a prueba de sonidos. Las ratas fueron transportadas a una habitación a prueba de sonidos para su adaptación al menos 1 hora antes del experimento. Se llevó a cabo la prueba de comportamiento alimentario inducida por pellizcos en la cola usando un método parcialmente modificado descrito por D.A. Czech et al. (D.A. Czech, A.E. Klosterman y K.T. Le Sueur, NG-nitro-L-arginine metil ester reduces stress-related feeding in the rat tail-pinch model, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 60 (1), pp. 91-96, 1998). Se dispersaron generosamente por el suelo alimentos extrusionados previamente pesados (Oriental Yeast Co., Ltd., CRF-1) y las ratas fueron entonces suavemente depositadas en el centro de la jaula individualmente. Se sujetó la cola de la rata con una almohadilla de uretano y se aplicó entonces el estímulo del pellizco en la cola durante 5-10 min. con una presión constante a 3 cm de la punta de la cola mediante un sistema de control de estímulo de presión (Yamashita Technology Science Co., Ltd.).
Al finalizar la prueba, se retiró a la rata de la jaula y se pesó entonces todo el alimento que quedaba. Se calculó la cantidad de ingesta de alimento restando el peso del alimento del alimento previamente pesado en cada jaula.
Se prepararon en el momento los compuestos de ensayo suspendiéndolos en goma arábiga al 5%/agua y se administraron oralmente (5 ml/kg de peso corporal) 1 ó 2 h antes del estímulo del pellizco en la cola.

Claims (13)

  1. Se confirmó que los compuestos de ensayo tenían una actividad inhibitoria del comportamiento alimentario inducido por estrés por pellizcos en la cola en rata.
    1. Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1)
    10 halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 y un grupo ciano sobre un anillo de benceno y/o un grupo alquilo C1-C6; un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6); o un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener uno o más grupos halofenilo; o R1 y R2 pueden formar un anillo de pirrolidina junto con el nitrógeno adyacente a R1 y R2, y el anillo de pirrolidina puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo halofenilo y un grupo fenilo que tiene uno o más grupos alquilo C1-C6 substituidos con halógeno;
    15 R3 representa un grupo alquinilo C2-C6; un grupo amino que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6; un grupo piperazinilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6; un grupo feniloxi; un grupo morfolinilo o un grupo pirrolidinilo; R4 representa cualquiera de los grupos representados por los siguientes (1) a (91):
    20 (1) un grupo fenilo
    (2)
    un grupo naftilo
    (3)
    un grupo dihidroindenilo
    (4)
    un grupo fenil-alquilo C1-C6
    (5)
    un grupo piridilo 25 (6) un grupo piridazinilo
    (7)
    un grupo triazolilo
    (8)
    un grupo pirimidinilo
    (9)
    un grupo imidazolilo
    (10)
    un grupo dihidropiridilo 30 (11) un grupo quinolilo
    (12)
    un grupo isoquinolilo
    (13)
    un grupo tetrahidroquinolilo
    (14)
    un grupo dihidroquinolilo
    (15)
    un grupo imidazopiridilo 35 (16) un grupo pirazolopiridilo
    (17)
    un grupo indolinilo
    (18)
    un grupo naftiridinilo
    (19)
    un grupo benzoimidazolilo
    (20)
    un grupo indolizinilo 40 (21) un grupo tienilo
    (22)
    un grupo benzotienilo
    (23)
    un grupo benzodioxolilo
    (24)
    un grupo benzofurilo
    (25)
    un grupo tienopiridilo 45 (26) un grupo tienopirrolilo
    (27)
    un grupo dihidrobenzotiazinilo
    (28)
    un grupo isoxazolilo
    (29)
    un grupo tetrahidrobenzoxazepinilo
    (30)
    un grupo indolilo 50 (31) un grupo benzotiazolilo
    (32)
    un grupo dihidrotienodioxinilo
    (33)
    un grupo pirrolidinilo
    (34)
    un grupo dihidrobenzoxazinilo
    (35)
    un grupo tetrahidroquinazolinilo
    (36)
    un grupo tetrahidroquinoxalinilo
    (37)
    un grupo dihidrobenzodioxinilo
    (38)
    un grupo cromanilo
    (39)
    un grupo dihidropiridooxazinilo
    (40)
    un grupo tetrahidronaftilo
    (41)
    un grupo dihidrobenzofurilo
    (42)
    un grupo dihidrobenzoxazolilo
    (43)
    un grupo tetrahidrobenzotienilo
    (44)
    un grupo tetrahidrociclopentapirazolilo
    (45)
    un grupo benzotriazolilo
    (46)
    un grupo dihidrobenzoimidazolilo
    (47)
    un grupo dihidrobenzotiazolilo
    (48)
    un grupo isoindolinilo
    (49)
    un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo
    (50)
    un grupo dihidrobenzodioxepinilo
    (51)
    un grupo quinoxalinilo
    (52)
    un grupo indazolilo
    (53)
    un grupo cinnolinilo
    (54)
    un grupo dihidroftalazinilo
    (55)
    un grupo dihidronaftiridinilo
    (56)
    un grupo hexahidroquinolinilo
    (57)
    un grupo furopirrolilo
    (58)
    un grupo tienopirazinilo
    (59)
    un grupo imidazotiazolilo
    (60)
    un grupo xantenilo
    (61)
    un grupo piperidinilo
    (62)
    un grupo pirrolilo
    (63)
    un grupo pirazolilo
    (64)
    un grupo tiazolilo
    (65)
    un grupo furilo
    (66)
    un grupo pirazinilo
    (67)
    un grupo dihidropirazolilo
    (68)
    un grupo tiazolidinilo
    (69)
    un grupo tetrahidrofuranilo
    (70)
    un grupo tetrahidropiranilo
    (71)
    un grupo tiadiazolilo
    (72)
    un grupo dihidropiridazinilo
    (73)
    un grupo tienil-alquilo C1-C6
    (74)
    un grupo cicloalquilo C3-C8
    (75)
    un grupo alquilo C1-C6
    (76)
    un grupo benzodioxoliloxi
    (77)
    un grupo feniltio-alquilo C1-C6
    (78)
    un grupo fenil-cicloalquilo C3-C8
    (79)
    un grupo fenoxi-alquilo C1-C6
    (80)
    un grupo fenil-alquenilo C2-C6
    (81)
    un grupo cicloalquil(C3-C8)alquenilo(C2-C6)
    (82)
    un grupo piridil-alquilo C1-C6
    (83)
    un grupo benzofuril-alquenilo C2-C6
    (84)
    un grupo dihidrobenzofuril-alquenilo C2-C6
    (85)
    un grupo dihidrobenzodioxinil-alquenilo C2-C6
    (86)
    un grupo dihidrobenzodioxiniloxi-alquilo C1-C6
    (87)
    un grupo oxazolilo
    (88)
    un grupo dihidroindeniloxi-alquilo C1-C6
    (89)
    un grupo dihidropirimidinilo
    (90)
    un grupo piridiloxi-alquilo C1-C6
    (91)
    un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6);
    donde pueden estar presentes sobre el grupo alquilo C1-C4, el anillo de cicloalquilo, el anillo aromático o el anillo heterocíclico uno o más substituyentes seleccionados entre los siguientes (1-1) a (1-46):
    (1-1) un átomo de halógeno (1-2) un grupo alquilo C1-C6 (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6 (1-4) un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno (1-6) un grupo ciano (1-7) un grupo alcoxi C1-C6 (1-8) un grupo alquiltío C1-C6 (1-9) un grupo imidazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6 (1-10) un grupo oxazolilo (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6 (1-12) un grupo triazolilo (1-13) un grupo benzoílo (1-14) un grupo piridilo (1-15) un grupo oxo (1-16) un grupo fenilo que puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno y un átomo de halógeno (1-17) un grupo tienilo (1-18) un grupo furilo (1-19) un grupo tiazolilo (1-20) un grupo triazolilalquilo C1-C6 (1-21) un grupo cicloalquiloxi C3-C8 (1-22) un grupo fenil-alquilo C1-C6 (1-23) un grupo fenoxi (1-24) un grupo cicloalquilo C3-C8 (1-25) un grupo pirazolilo (1-26) un grupo pirrolilo (1-27) un grupo alquenilo C2-C6 (1-28) un grupo pirrolidinilo que puede tener uno o más grupos oxo (1-29) un grupo dihidropirazolilo que puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo oxo y un grupo alquilo C1-C6 (1-30) un grupo hidroxi (1-31) un grupo tetrazolilo (1-32) un grupo morfolinilo (1-33) un grupo pirimidinilo (1-34) un grupo homopiperazinilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6 (1-35) un grupo alcanoilamino C1-C6 (1-36) un grupo cicloalquil(C3-C8)carbonilamino (1-37) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6 (1-38) un grupo tiomorfolino (1-39) un grupo piperidinilo (1-40) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) (1-41) un grupo amino que puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C8 (1-42) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6 (1-43) un grupo piperidinil-alquilo C1-C6 (1-44) un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (1-45) un grupo adamantil-alquilo C1-C6 (1-46) un grupo carbamoílo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6
    o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto heterocíclico según la reivindicación 1 representado por la fórmula general (1), donde R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo fenil-alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 y un grupo ciano sobre un anillo de benceno y/o un grupo alquilo C1-C6; un grupo cicloalquilo(C3-C8)alquilo(C1-C6); o un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener un solo grupo halofenilo; o R1 y R2 pueden formar un anillo de pirrolidina junto con el nitrógeno adyacente a R1 y R2, y el anillo de pirrolidina puede tener un solo substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un grupo halofenilo y un grupo fenilo que tiene un solo grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno; R3 representa un grupo alquinilo C2-C6; un grupo amino que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6; un grupo piperazinilo que puede tener un solo grupo alquilo C1-C6; un grupo feniloxi; un grupo
    (1)
    un grupo fenilo
    (2)
    un grupo naftilo
    (3)
    un grupo dihidroindenilo
    (4)
    un grupo fenil-alquilo C1-C6
    (5)
    un grupo piridilo
    (6)
    un grupo piridazinilo
    (7)
    un grupo triazolilo
    (8)
    un grupo pirimidinilo
    (9)
    un grupo imidazolilo
    (10)
    un grupo dihidropiridilo
    (11)
    un grupo quinolilo
    (12)
    un grupo isoquinolilo
    (13)
    un grupo tetrahidroquinolilo
    (14)
    un grupo dihidroquinolilo
    (15)
    un grupo imidazopiridilo
    (16)
    un grupo pirazolopiridilo
    (17)
    un grupo indolinilo
    (18)
    un grupo naftiridinilo
    (19)
    un grupo benzoimidazolilo
    (20)
    un grupo indolizinilo
    (21)
    un grupo tienilo
    (22)
    un grupo benzotienilo
    (23)
    un grupo benzodioxolilo
    (24)
    un grupo benzofurilo
    (25)
    un grupo tienopiridilo
    (26)
    un grupo tienopirrolilo
    (27)
    un grupo dihidrobenzotiazinilo
    (28)
    un grupo isoxazolilo
    (29)
    un grupo tetrahidrobenzoxazepinilo
    (30)
    un grupo indolilo
    (31)
    un grupo benzotiazolilo
    (32)
    un grupo dihidrotienodioxinilo
    (33)
    un grupo pirrolidinilo
    (34)
    un grupo dihidrobenzoxazinilo
    (35)
    un grupo tetrahidroquinazolinilo
    (36)
    un grupo tetrahidroquinoxalinilo
    (37)
    un grupo dihidrobenzodioxinilo
    (38)
    un grupo cromanilo
    (39)
    un grupo dihidropiridooxazinilo
    (40)
    un grupo tetrahidronaftilo
    (41)
    un grupo dihidrobenzofurilo
    (42)
    un grupo dihidrobenzoxazolilo
    (43)
    un grupo tetrahidrobenzotienilo
    (44)
    un grupo tetrahidrociclopentapirazolilo
    (45)
    un grupo benzotriazolilo
    (46)
    un grupo dihidrobenzoimidazolilo
    (47)
    un grupo dihidrobenzotiazolilo
    (48)
    un grupo isoindolinilo
    (49)
    un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo
    (50)
    un grupo dihidrobenzodioxepinilo
    (51)
    un grupo quinoxalinilo
    (52)
    un grupo indazolilo
    (53)
    un grupo cinnolinilo
    (54)
    un grupo dihidroftalazinilo
    (55)
    un grupo dihidronaftiridinilo
    (56)
    un grupo hexahidroquinolinilo
    (57)
    un grupo furopirrolilo
    (58)
    un grupo tienopirazinilo
    (59)
    un grupo imidazotiazolilo
    (60)
    un grupo xantenilo
    (61)
    un grupo piperidinilo
    (62)
    un grupo pirrolilo
    (63)
    un grupo pirazolilo
    (64)
    un grupo tiazolilo
    (65)
    un grupo furilo
    (66)
    un grupo pirazinilo
    (67)
    un grupo dihidropirazolilo
    (68)
    un grupo tiazolidinilo
    (69)
    un grupo tetrahidrofuranilo
    (70)
    un grupo tetrahidropiranilo
    (71)
    un grupo tiadiazolilo
    (72)
    un grupo dihidropiridazinilo
    (73)
    un grupo tienil-alquilo C1-C6
    (74)
    un grupo cicloalquilo C3-C8
    (75)
    un grupo alquilo C1-C6
    (76)
    un grupo benzodioxoliloxi
    (77)
    un grupo feniltio-alquilo C1-C6
    (78)
    un grupo fenil-cicloalquilo C3-C8
    (79)
    un grupo fenoxi-alquilo C1-C6
    (80)
    un grupo fenil-alquenilo C2-C6
    (81)
    un grupo cicloalquil(C3-C8)alquenilo(C2-C6)
    (82)
    un grupo piridil-alquilo C1-C6
    (83)
    un grupo benzofuril-alquenilo C2-C6
    (84)
    un grupo dihidrobenzofuril-alquenilo C2-C6
    (85)
    un grupo dihidrobenzodioxinil-alquenilo C2-C6
    (86)
    un grupo dihidrobenzodioxiniloxi-alquilo C1-C6
    (87)
    un grupo oxazolilo
    (88)
    un grupo dihidroindeniloxi-alquilo C1-C6
    (89)
    un grupo dihidropirimidinilo
    (90)
    un grupo piridiloxi-alquilo C1-C6
    (91)
    un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6);
    donde pueden estar presentes sobre el grupo alquilo C1-C6, el anillo de cicloalquilo, el anillo aromático o el anillo heterocíclico de 1 a 4 substituyentes seleccionados entre los siguientes (1-1) a (1-46):
    (1-1) un átomo de halógeno (1-2) un grupo alquilo C1-C6 (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6 (1-4) un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno (1-6) un grupo ciano (1-7) un grupo alcoxi C1-C6 (1-8) un grupo alquiltío C1-C6 (1-9) un grupo imidazolilo que puede tener un solo grupo alquilo C1-C6 (1-10) un grupo oxazolilo (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener un solo grupo alquilo C1-C6 (1-12) un grupo triazolilo (1-13) un grupo benzoílo (1-14) un grupo piridilo (1-15) un grupo oxo (1-16) un grupo fenilo que puede tener un solo substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno y un átomo de halógeno (1-17) un grupo tienilo (1-18) un grupo furilo (1-19) un grupo tiazolilo (1-20) un grupo triazolil-alquilo C1-C6 (1-21) un grupo cicloalquiloxi C3-C8 (1-22) un grupo fenil-alquilo C1-C6 (1-23) un grupo fenoxi (1-24) un grupo cicloalquilo C3-C8 (1-25) un grupo pirazolilo que puede tener un solo grupo alquilo C1-C6 (1-26) un grupo pirrolilo (1-27) un grupo alquenilo C2-C6 (1-28) un grupo pirrolidinilo que puede tener un solo grupo oxo (1-29) un grupo dihidropirazolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo oxo y un grupo alquilo C1-C6 (1-30) un grupo hidroxi (1-31) un grupo tetrazolilo (1-32) un grupo morfolinilo (1-33) un grupo pirimidinilo (1-34) un grupo homopiperazinilo que puede tener un solo grupo alquilo C1-C6 (1-35) un grupo alcanoilamino C1-C6 (1-36) un grupo cicloalquil(C3-C8)carbonilamino (1-37) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6 (1-38) un grupo tiomorfolino (1-39) un grupo piperidinilo (1-40) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) (1-41) un grupo amino que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C8 (1-42) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6 (1-43) un grupo piperidinil-alquilo C1-C6 (1-44) un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (1-45) un grupo adamantil-alquilo C1-C6 (1-46) un grupo carbamoílo que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6
    o una sal del mismo.
  3. 3. El compuesto heterocíclico según la reivindicación 2 representado por la fórmula general (1), donde R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo fenil-alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alcoxi C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno sobre un anillo de benceno y/o un grupo alquilo C1-C6; un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6); o un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener un solo grupo monohalofenilo; o R1 y R2 pueden formar un anillo de pirrolidina junto con el nitrógeno adyacente a R1 y R2, y el anillo de pirrolidina puede tener un solo substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un grupo halofenilo y un grupo fenilo que tiene un solo grupo alquilo C1-C6 substituido con halógeno; R3 representa un grupo alquinilo C2-C6, un grupo amino que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo morfolinilo o un grupo pirrolidinilo; R4 representa cualquiera de los grupos representados por los siguientes (1) a (90):
    (1)
    un grupo fenilo
    (4)
    un grupo fenil-alquilo C1-C6
    (5)
    un grupo piridilo
    (11)
    un grupo quinolilo
    (12)
    un grupo isoquinolilo
    (13)
    un grupo tetrahidroquinolilo
    (16)
    un grupo pirazolopiridilo
    (19)
    un grupo benzoimidazolilo
    (21)
    un grupo tienilo
    (22)
    un grupo benzotienilo
    (23)
    un grupo benzodioxolilo
    (24)
    un grupo benzofurilo
    (25)
    un grupo tienopiridilo
    (30)
    un grupo indolilo
    (37)
    un grupo dihidrobenzodioxinilo
    (40)
    un grupo tetrahidronaftilo
    (57)
    un grupo furopirrolilo
    (63)
    un grupo pirazolilo
    (65)
    un grupo furilo
    (77)
    un grupo feniltio-alquilo C1-C6
    (79)
    un grupo fenoxi-alquilo C1-C6
    (80)
    un grupo fenil-alquenilo C2-C6
    (88)
    un grupo dihidroindeniloxi-alquilo C1-C6
    (90)
    un grupo piridiloxi-alquilo C1-C6;
    donde pueden estar presentes sobre el grupo alquilo C1-C6, el anillo de cicloalquilo, el anillo aromático o el anillo (1-1) un átomo de halógeno (1-2) un grupo alquilo C1-C6 (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno (1-6) un grupo ciano (1-7) un grupo alcoxi C1-C6 (1-9) un grupo imidazolilo que puede tener un solo grupo alquilo C1-C6 (1-10) un grupo oxazolilo (1-15) un grupo oxo (1-17) un grupo tienilo (1-27) un grupo alquenilo C2-C6 (1-46) un grupo carbamoílo que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6
    o una sal del mismo.
  4. 4. El compuesto heterocíclico según la reivindicación 3 representado por la fórmula general (1), donde R4 representa cualquiera de los grupos (1) a (90) siguientes:
    (1)
    un grupo fenilo que puede tener de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 substituido con halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo oxazolilo, un grupo carbamoílo que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 y un grupo imidazolilo
    (4)
    un grupo fenil-alquilo C1-C6 que puede tener un solo átomo de halógeno
    (5)
    un grupo piridilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-C6
    (11)
    un grupo quinolilo que puede tener un solo átomo de halógeno
    (13)
    un grupo tetrahidroquinolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6 y un grupo oxo
    (16)
    un grupo pirazolopiridilo
    (19)
    un grupo bencimidazolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6
    (21)
    un grupo tienilo que puede tener un solo substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un átomo de halógeno
    (22)
    un grupo benzotienilo
    (23)
    un grupo benzodioxolilo
    (24)
    un grupo benzofurilo que puede tener un solo sustituyente seleccionado entre el grupo consistente en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-C6
    (25)
    un grupo tienopiridilo
    (30)
    un grupo indolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6
    (37)
    un grupo dihidrobenzodioxinilo
    (40)
    un grupo tetrahidronaftilo
    (57)
    un grupo furopirrolilo que puede tener un solo grupo alquilo C1-C6
    (63)
    un grupo pirazolilo que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo tienilo y un grupo alquilo C1-C6
    (65)
    un grupo furilo que puede tener un solo átomo de halógeno
    (77)
    un grupo feniltio-alquilo C1-C6 que puede tener un solo átomo de halógeno
    (79)
    un grupo fenoxi-alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno y un grupo ciano
    (80)
    un grupo fenil-alquenilo C2-C6 que puede tener un solo átomo de halógeno
    (88)
    un grupo dihidroindeniloxi-alquilo C1-C6
    (90)
    un grupo piridiloxi-alquilo C1-C6
    o una sal del mismo.
  5. 5. El compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 representado por la fórmula general (1)
    o una sal del mismo para uso como agente farmacéutico.
  6. 6.
    Uso del compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que incluye el compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1
  8. 8.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 7 para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el
    estrés. 5
  9. 9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8 para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el estrés seleccionadas entre el grupo consistente en trastornos del sistema respiratorio, trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos endocrinos y metabólicos, trastornos del sistema nervioso, trastornos de la alimentación, trastornos óseos y musculares, dermatopatías, trastornos del sistema urinario,
    10 trastornos otorrinolaringológicos, trastornos de la cavidad oral, trastornos oftálmicos y trastornos ginecológicos.
  10. 10.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 9 para tratar o prevenir los trastornos de la alimentación.
  11. 11.
    Un método de producción de una composición farmacéutica, consistente en mezclar el compuesto heterocíclico
    15 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. El compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo para prevenir o
    tratar enfermedades relacionadas con el estrés. 20
  13. 13. Un método de producción de un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1)
    25 donde R1, R2, R3 y R4 son los mismos que los de la fórmula (1) de la reivindicación 1, o una sal del mismo, consistente en hacer reaccionar un compuesto (2) o un derivado reactivo del mismo representado por la fórmula general (2)
    donde R1, R2 y R3 son los mismos que los de la fórmula (1) de la reivindicación 1, o una sal del mismo, con un compuesto (3) o un derivado reactivo del mismo representado por la fórmula general (3)
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